JPS58128386A - 光学活性なラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に式（１） 〔式中、Ｂｚｌはベンジル基を示す。〕で示される光学
活性なシスー／、３−ジベンジルへキサヒドロ−／Ｈ−
フロ［、ｙ、＋−ｄ］イミダゾールーλ、グージオン（
以下ラクトンと略称する）の製造方法に関するものであ
り、さらに詳しくは一般式（ｎ） 〔式中、ＢＺＩ　ｔｄ前述と同一。Ｒは低級アルキル基
を示す。〕 で示される光学活性なシス−イミダゾリジンジカルボン
酸モノエステル誘導体（以下ハーフェステル類と略称す
る）の低級アルコキシカルボニル基を還元し、閉環する
ことにより前記の光学活性なラクトン（１）　’ｅ製造
する方法に関するものである。

一般式（Ｕ）において低級アルキル基とはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の０１−６アル
キルを意味する。

本発明によって得られる光学活性なラクトン（Ｉ）はビ
オチンおよびその細限薬品の重要な中間体である。

本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、経済的でかつ工
業的に容易な操作で光学活性なラクトン（１）　’ｅ高
収率で合成する方法を見い出した。

以下に本発明方法について詳述する。

光学活性なハーフェステル類（■）の低級アルコキシカ
ル永ニル基を選択的に還元する方法としては、一般に低
級アルコキシカルボニル基金選択的に還元することがで
きる還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム等を用いる事
により実施することができる。反応溶媒としては、反応
の進行を妨げない溶媒であれば特に制限はないが、通常
よく用いられるものとして、テトロヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒があげられる。

還元反応終了後、反応液を中性ま之は酸性としたのち、
クロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出するが、
このとき閉環反応がおこり光学活性なラクトン（１）　
’！ｒ−得ることができる。光学活性なラクトン（１）
　’＋収率良く得るには、還元反応後、反応液を酸性と
することが好凍しい。

本発明方法により得られる光学活性なラクトン（１）は
１ＩａＳ、ＪａＲ配位をもつものであり、光学活性なｄ
−ビオチンに変換することができる。

ｋとえば、その−例を示すと反応式（Ａ）のとおりであ
る。

反応式（蜀 （式中、Ｒ、Ｂｚｌげ前述の通りであり、Ｒは低級アル
キル基全示し、ｘＨａ〕Ｉ　Ｂｒｌ　１のハ　゛ロゲン
原子を示す０） すなわち本発明目的化合物光学活性なラクトン体（１）
　？相当するチオラクトン体く匍に誘導する。

次にグリニヤール反応により側鎖を導入して得られるア
ルコール体（ＩＶ）全脱水、水素添加して化合物（Ｖ）
？得る。この化合物（Ｖ）をハロゲン化水素にてチオフ
ァニウム塩（Ｖｌ）とし、マロン酸ジエチルと反応して
化合物（ロ）としたのち、加水分解、脱炭酸、Ｎｌ、　
Ｎ３−ジベンジル基を除去する事により光学活性なｄ−
ビオチン（４）全得る事ができるＯ したがって本発明によって得られる光学活性なラクトン
（１）に特別の光学分割工程を経由する事なく、しかも
途中でラセミ化する事なく光学活性なｄ−ビオチン（至
）に導くことができ、この事はｄ−ビオチン（５）の極
めて有利な工業的磐造法を可能とするものである。

本発明の反相化合物である光学活性なハーフェステル類
（ＩＩ）はたとえば、一般式（ト）（式中、Ｒは低級ア
ルキル基を示す。Ｂｚｌ　ｄベンジル基金示す。） で示されるシス−イミダゾリジンジカルボン酸ジエステ
ル類（以下ジエステル類と略称する）にビッグ　リヴア
ー　エステラーゼ（ＰｌｇＬｉｖｅｒＥｓｔｅｒａｓｅ
　、豚肝臓由来のエステラーゼ）を作用させ生方水分解
することにより得られる。

さらに詳しく述べるならば、一般式図）で示されるジエ
ステル類ｆｐＨ，２〜１０、好オしくけｐＨｊ−、Ｓ’
に調整した水溶液又は緩衝溶液に懸濁するか溶解し、ジ
エステル類に対してビッグリヴアー　エステラーゼ（Ｐ
ｉｇ　Ｔ、１ｖｅｒ　１ｐｓｔｅｒａｓｅ　）を好まし
くけ０．００７〜０．１重量比添加し、０〜ざＯＣ１好
捷しくに１０−弘ＯＣで攪拌することにより反応が進行
し、通常／時間〜数日間で反応が光子する。

上述、水溶液とは硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、
クエン酸等の有機酸、氷酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン等の有機を添加した水溶液を意味する。緩衝溶
液とはリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム、リン
酸二水素カリウム−リン酸二水素ナトリウム、フタル酸
水素カリウム−塩酸、グリシン−塩化ナトリウム−水酸
化ナトリウム等の一般的緩衝溶液？意味し、反応を防げ
るもの以外は特に制限（・よない。

又、必要に応じメタノール、エタノール、ｎ−プロパツ
ール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ールの如きアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンの如きエーテル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒、トリ
エチルアミン、ピリジン等のアミン系ｆｉ４Ｇ　、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒
、又、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノラ
ウレート等の如き界面活性剤を添加する事も出来る。

ジエステル類（りＯはシスー／、３−ジベンジルコーオ
キソイミダゾリジンーｔ、Ｊ−ジカルボン酸とメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール
、ｎ−ブタノール、を−ブタノール、ｎ−ペンタノール
、あるいｉｎ−ヘキサノールを硫酸の存在下に脱水反応
を行なう事によって対応するジエステル類（鱒として合
成することができる。

以下に実施例ケもって本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらにより限定されない事は勿論のことで
ある。

参考例／ シスー／、３−ジベンジルー２−オキソイミダゾリジン
ーグ、ｊ−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造法 シスー／、３−ジベンジルーコーオキソイミダゾリジン
ーダ、Ｓ−ジカルボン酸３Ａ；、’ｌＦ、。

ベンゼン、！；００ｍ５　　タタは係エタノールグＳ−
１濃硫酸３．ｏ　ｇからなる反応液ｐ７０時間還流旭冷
ａ　＋　、　ＦＦ　ＩＫｆｌｉｉ　＆素−、’；　４　
ＮａＯＨ７に−＊の１１直で洗浄した０ その後減圧濃縮し、得られた残渣？ｒ−９３％エタノー
ルで再結晶した。

ｍ、ｐ　　７ｇ−７ａｃ　のシ：Ｘ−／、、？−ジヘン
ジル−２−オキソイミダゾリジン−！、ｊ−ジカルボン
酸ジエチルエステルを得た。

他のジエステル類も同様に合成し、た。

参考例１ ０９７Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨざ、０）、５−Ｏｔｄ
中にシスー／、３−ジベンジルー２−オキソイミダゾリ
ジン−４Ｊ−ジカルボン酸ジメチルエステル、！ｔ００
　ｆ１％Ｉを懸７蜀し、これにビッグリヴアー　エステ
ラーゼ（Ｐｉｇ　Ｌｉｖｅｒ　ｌｊ；５ｔｅｒａｓｅ　
）／　０１ｖ（、／、ｔｏｏ　ｕｎｉｔａ　、　ＳＩＧ
ＭＡ社品）を添加した。この反応液を室温Ｖこで、？Ｏ
時間ｆｉ拌り、りのちクロロホルム７！Ｏｓｔ！？加え
、希硫酸にてｐｌ（，２に調整し分液した０クロロホル
ム層？水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち
溶媒を留去し、（＋ｓ＋、、ｔＲ）　−／、、？−ジベ
ンジルー５−メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−グーカルボン酸侵、り”ｆ　ｆ−得た。

融　　点　　／４ｔ／　〜／ｉ　ｒ 〔α〕　も０　　＋　　＋２．０°　（０＝／　　、０
ＨＧ）３）０ 〔α〕　　　−２八乙０（Ｃ＝／　、ＤＭＦ　）６５ 又、上記ハーフェステル体にベンゼンにてコ回再結晶す
る事により 融　　　点　　　　／グデ　〜　／ｓｏＣ０ 〔α’）　　　−，２７，ぶ０（０＝／　、　ＤＭＦ）
６５ 全示した。

実施例／ 水素化硼素リチウム９３■とテトラヒドロ７ラン３−の
混合物にＩＩ　ｍｌのテトラヒドロフラン中に上記反応
にて得た再結晶する前の（＜ＺＳ。

３Ｒ）−／、、、？−ジベンジルー５−メトキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−＜２−カルボン酸−
！りＯ■全溶解した溶液全室温にて滴下した。次にこの
反応液全２時間還流したのち、テトラヒドロフランを留
去した０残渣に冷却下メタノールｑ耐を徐々に加え次に
濃塩酸ｏ、３　ｇを加えた。

この混合物を１時間還流し、次に減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト精製し／ｌ、５１１ｆの（＋
ａＳ　、ｊａＲ）　−／　、　Ｊ−ジベンジルへキサヒ
ドロ−／Ｈ−フロ［３，＜ｚ−ａ］イミダゾールーコ、
ｌ−ジオンを得たＯＨ虫　　点　　／１０〜／／ｊ０ご しα：］１）　　　　＋　４ｔ７．９°　　（０−、’
　　、ＤＥＣ，１３）参考例３ ０．７Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐａｇ、ｏ）、５ｏｙｙ中
にシスー／、３−ジベンジルースーオキソイミダゾリジ
ンーｑ、♂−ジカルボン酸　ジエチルエステル♂００り
９を懸濁し、これにＰｉｇＬｉｖｅｒ　Ｅｓｔｅｒａｓ
ｅ　／　０ｊｎｆ　（／、１００　ｕｎｉｔｓ　Ｓ工Ｇ
ＭＡ社品）を添加した０これを実施例／の方法と同様に
処理しくグＳ、５Ｒ）−／、ｙ−ジベンジル−、ターエ
トキシ力ルポニルーーーオキソイミダゾリジンーｌ−カ
ルボン酸’ｘｏｏ　＝ｐ　’ｉ得た〇融　　点　　１０
ｇ〜／／、２℃ 〔α〕　ゎ　　　＋　リ、ダ０　　　（ａ＝　／　、ｃ
＋ｎａ）３）実施例２ 参考例３で得たハーフェステル２４ｔｇｑを用いて実施
例／と同様に還元、閉環し／、！；９　ｔＲ９の（Ｍｓ
、　ＡａＲ）　−／　、　、ｙ−ジベンジルへキサヒド
ロ−／Ｈ−フロ［、、ｙ、＜ｚ−ａ〕イミダゾール−認
、ｙ−ジオンを得た。

融　　点　　１０ざ〜／ｌＯＣ 〔α〕　９　　　千　６．３°　（ａ＝ｉ　　、０ＨＯ
）３）参考例ｑ Ｏ，／　Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐ）（ざ、０）、２０−
中にシスー／、３−ジベンジルーコーオキソイミダゾリ
ジンーｔ、ｊ−ジカルボン酸ジｎ　−プロピルエステル
２００　ｓＰｆ懸濁し、これ［ＰｉｇＬｉｖｅｒ　Ｅｓ
ｔｅｒａｓｅ　ｌＩ’１１５７　（１’ｌＯｕｎｌｔｓ
　Ｓ工ＧＭＡ社品）を添加した。これを実施例／と同様
に処理し、（＜ｚｓ　、ｔＲ）−／　、、？−ジベンジ
ルーｊ−ｎ−プロピルオキシカルボニル−２−オキソた
０ 融　　点　　７Ｓ〜ｙｏｃ 〔α〕Ｄ　＋２．１０（Ｃ−＝＝／　、　ＯＨＣ！／３
）実施例３ 参考例ｑで得たハーフェステル／グＳ■を用いて、実施
例／と同様に還元、閉環しく　１ＩａＳ　。

Ａａ’ｆ（）　−／　、　３−ジベンジルへキサヒドロ
−／Ｈ−フロ［３＋４−ｃｉ〕イミダゾールーコ。

ｌ−ジオン１００ツを得た０ 融　　点　　７０７〜／１０Ｃ ０ 〔α〕　　　　　　−ト　３ｇ、２°　（Ｃ”　／　　
、　　０ＨＣｔ３）参考例Ｓ ０６７Ｍ−リン酸緩衝液（１）Ｈｇ、ｏ　）　ｙｓｖｔ
ｔ　。

メタノールＳ献からなる溶液中にシス−／。

３−ジベンジルーコーオキソイミダゾリジンーグ、５−
ジカルボン酸ジメチルエステルＪ００？ｆｆＰ　Ｔｈ懸
濁し、これにｐｉｇ　’Ｌｉｖｅｒ　Ｅｓｔｅｒａ＋３
ｅ　／　ＯＷ（／、ＷＯＯｕｎｉｔｓ　ＳＩＧＭＡ社品
）を添加した。これ全実施例／と同様に処理しくダＳ、
ぶ−）−ルーコーオキソイミダゾリジンーグ−カルボン
ｅ、？ｔｏｑ＋ｍた。

融点／ｊ、２〜／＜／にＣ 〔α〕２０　　＋コ１．２°　（０＝　／　、　０ＨＯ
７３）実施ケグ 参考例ぶて得たハーフェステル、２１１０　Ｍ９　Ｑ用
いて実施例／と同様に還元、閉環しく　１Ｉ−ａＳ　。

にａＲ）−／、、？−ジベンジルへキサヒドロ−／Ｈ−
フロ〔３，ｌ／−−ｄ〕イミダゾールーコ、ｑ−ジオン
／ｚ３■を得ンｔ□ 融　　点　　１０♂〜／１０Ｃ ［α’：］　Ｄ　　＋　ｓａ、７Ｃ（ｃ＝／、　ＣＨＯ
，／３）参考例に ０．７Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ♂、０　）　４（３ｙｎ
ｅ中にシスー／１．？−ジベンジルーコーオキソイミダ
ゾリジンー４７　、　、ｆｆ−ジカルボン酸ジｎ　−ブ
チルエステルｓｏｏ　ｔｎｆ全懸濁し、これにＰｉｇＬ
ＩＶｅｒ　ｌ５ｔｅｒａｓｅ　／　０”ｆ　（／　＋ｔ
００　ｕｎｉｔ８Ｓ工Ｃ）ＭＡ社品）を添加した。これ
を実施例／に準じ処理し、（４！Ｓ、５Ｒ）−／、３−
ジベンジル−Ｊ　−ｎ−プチルオキシ力ルポニルーーー
オキソイミダゾリジン−ダーカルボン酸を油水物として
得た。

［α〕　ゎ　　　　−１−＜ｔ、１０　　（ａ＝ｉ、ｓ
ｓ　　、　　ａＨａ）３）実施例Ｓ 参考例ｔで得たハーフェステル、２Ｊ４　ｌｖを用いて
実施例／と同様に還元、閉環しく　ＱａＳ。

、＜ａＲ）−／、、？−ジベンジルへキサヒドロ−／Ｈ
−フロ〔３，＜ｔ−ｄ〕イミダゾールーコ。

ｑ−ジオンｉｔｏ■を得た。

融　　点　　！０３〜１ｏｔｃ −７９゜

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、ＢＺＩはベンジル基？、Ｒｆｌ低級アルキル基
   を示す。〕 で示される光学活性なシス−イミダゾリジンジカルボン
   酸モノエステル誘導体の低級アルコキシカルボニル基を
   還元し、閉環することを特徴とする式 〔式中、Ｂｚｌに前述と同一。〕 で示される光学活性なシスー／、３−ジベンジルへキサ
   ヒドロ−／Ｈ−フロ〔、ｙ、ｙ−−ｄ’）イミダゾール
   −コツタージオンの製造方法（，２）還元剤として水素
   化ホウ素リチウムを用いる特許請求の範囲第１項の製造
   方法