JPS58121258A - Preparation of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound useful as an antidepressant, etc., by treating threo-3-(3,4-dimethylenedioxyphenyl)serine with a Lewis acid. CONSTITUTION:threo/erythro-3-(3,4-Methylenedioxyphenyl)serine acetate of formulaIis recrystallized from water or suspended in water and filtered to separate the threo and erythro forms and give the threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine of formulaIas a crystal, which is then treated with a Lewis acid to afford the aimed compound of formula II. The molar amount of the Lewis acid to be used is preferably 1-20 times of that of the compound of formulaI. EFFECT:The use of the Lewis acid permits the easy removal of the methylenedioxy group in spite of the existing hydroxyl, amino and carboxyl groups, and the aimed compound can be obtained.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はａ−（Ｓ、弘−ジヒドロキシフェニル）セリン
の製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing a-(S, H-dihydroxyphenyl)serine.

更に詳しくは式ｒｌ） で表わされるスレオ体とエリスロ体の混合物であるスレ
オ／エリスロー、？−（３，＊−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンの酢酸塩を、水から再結晶するか、あるい
は水に懸濁後テ取することによりスレオ−５−（３，＊
−メチレンジオキシフェニル）セリンを得、ついで、ル
イス化で処３ｖ！することを特徴とする式〔１）Ｆ で表わされるスレオ−５−（Ｓ、Ｕ−ジヒドロキシフェ
ニル）セリンの製造方法に関する。More specifically, threo/erythro is a mixture of threo and erythro bodies represented by the formula rl), ? The acetate of -(3,*-methylenedioxyphenyl)serine is recrystallized from water or suspended in water and then distilled.
-methylenedioxyphenyl)serine was obtained, and then treated with Lewisization 3v! The present invention relates to a method for producing threo-5-(S,U-dihydroxyphenyl)serine represented by formula [1)F.

本発明に係わる式ＣＭ〕 Ｒ で表わされるスレオ−，７−（，７，Ｑ−ジヒドロキシ
フェニルンセリン（以下ＤＯＰＢと略称する）は末梢性
起立性低血圧症の治療剤（特開昭５４−１０≠１１３号
公報）あるいは抗うつ剤（特開昭５６−２０７Ｑ７号公
報）として有用であることが知られている医薬品である
０ 従来ＤＯＰＢの製造方法としては、製造上の原料化合物
のカテコール部分を除去が容易なエトキシカルボニル基
あるいにベンジル基で保護した式（１） 〔式中、Ｒ１はエトキシカルボニル基あるいはベンジル
基？意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド体を用いグリシンあるい
はグリシン誘導体と縮合させ、場合によシスレオ体、エ
リスロ体の分離を行った後、保護基管除去しＤＯＰＢを
得るという方法である　［Ｏｈｅｍ、　　Ｂａｒ、、ｊ
Ｊ　　、／’７３１１（／り／ワ）、　　、ｒ、Ｃ！ｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、。Threo-,7-(,7,Q-dihydroxyphenylinserine (hereinafter abbreviated as DOPB) represented by the formula CM] R according to the present invention is a therapeutic agent for peripheral orthostatic hypotension (Japanese Patent Application Laid-open No. 1983-1973). 10≠113 Publication) or an antidepressant (Japanese Unexamined Patent Publication No. 10≠113 Publication) or an antidepressant (Japanese Unexamined Patent Publication No. 56-207Q7). is protected with an easily removable ethoxycarbonyl group or benzyl group (1) [In the formula, R1 means an ethoxycarbonyl group or a benzyl group.] Using a benzaldehyde compound represented by the formula (1), which is protected with an ethoxycarbonyl group or a benzyl group that is easy to remove, condensation with glycine or a glycine derivative is performed. After separating the cis-threo and erythro forms in some cases, the protective base tube is removed to obtain DOPB [Ohem, Bar, j
J, /'7311(/ri/wa), ,r,C! h
em, Soc.

ぶｊｌｒ（／？Ｑ？）　　、Ｃｈｅｍ、　　１３ｅｒ、
、　　１７　　、　　ｔりＪ（ｉｑ３リ　、　　Ｊ、Ａ
ｍ。Bujlr(/?Q?), Chem, 13er,
, 17, tri J (iq3ri, J, A
m.

Ｏｈｓｍ、　Ｂｏｏ、　、　ニアｊ　、　／ｊＪＪ　（
／９ｊす、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃ！ｈｉｍ、　Ａｃｔａ　。Ohsm, Boo, , Niaj, /jJJ (
/9j, He1v, C! Him, Acta.

！ｔ　、　／！７　（／９７！；）　’）。従来法での
原料化合物となる一般式〔■〕で表わされるベンズアル
デヒド誘導体は工業的にはバニリンのメチル基を除去す
るかあるいはへりオトロビンのメチレン基を除去する事
で得られる式ＣＦＤ Ｏ で表わされるプロトカテキュアルデヒドからカテコール
部分を保護することにより製造されている。! t, /! 7 (/97!;) '). The benzaldehyde derivative represented by the general formula [■], which is the raw material compound in the conventional method, is industrially represented by the formula CFD O obtained by removing the methyl group of vanillin or the methylene group of heliotrobin. It is produced by protecting the catechol moiety from protocatechualdehyde.

即ち、ＤＯＰＳを製造するには原料化合物となるベンズ
アルデヒド誘導体のカテコール部分の保護基の変更とい
う煩雑な操作を必要としているものである。That is, the production of DOPS requires a complicated operation of changing the protecting group of the catechol moiety of the benzaldehyde derivative serving as the raw material compound.

一方へレオトロピンとグリシンから式〔！〕で表わされ
る３−（，７，ｌＩ−メチレンジオキシフェニル）セリ
ンを得るという方法は既に知られているが〔薬学雑誌Ｈ
、２／Ｉ　（／９４７）　、　ｃａｎ、　ｙ。Formula from leotropin and glycine to one side [! ] The method of obtaining 3-(,7,lI-methylenedioxyphenyl)serine is already known [Pharmaceutical Journal H
, 2/I (/947), can, y.

ａｈａｍ１４／Ｊ　、　／９ｏｌ（ｚｖａ＋）　）、ス
レオ、エリスロの立体については全く不明である上に、
メチレンジオキシ基を除きＤＯＰＢに導びく方法につい
ては全く知られていない。aham14/J, /9ol(zva+)), threo, and erythro are completely unknown;
There is no known method for removing the methylenedioxy group and leading to DOPB.

かかる情況下、本発明者らはＤＯＰＢの経済的製遣方法
を鋭意検討した。その結果、ヘリオトロピンとグリシン
の縮合で生成する立体異性体（スレオ体、エリスｑ体）
の混合物である式［１）で表わされるスレオ／エリスロ
ーＪ−（３ｅ弘−メチレンジオキシフェニル）セリンの
酢酸基管水から再結晶するか、あるいは水に懸濁後戸取
することによりスレオ−３−（、ｙ、＜ｚ−メチレンジ
オキシフェニル）セリン〔ｌ″＋ｔ−得ることができる
という知見を得、さらに続いてルイス酸で処理すること
により水酸基、アミノ基、カルボキシル基が存在するに
もかかわらず、容易にメチレンジオキシ基を除去する事
ができ、ＤＯＰ８Ｑ得ることができるという知見を得、
本発明方法を完成するに散った〇 即ち、本発明方法はへりオトロピンのメチレン基をその
ｔｔカテコールの保護基として用い最後に除去すること
でＤＯＰＳを製造するという方法であり、従来知られて
いる方法がへりオトロピンのメチレン基を最初に除去し
、得られ念＜ＣＦ／）で表わされるプロトカテキュアル
デヒドのカテコール基を別の保護基で保護し直し、数工
程後に改ためて保護基を除去するという方法であるのに
比べ、経済性の極めて高い方法である。Under these circumstances, the inventors of the present invention have intensively investigated an economical method for producing DOPB. As a result, stereoisomers (threo form, eris q form) produced by the condensation of heliotropin and glycine
Threo/erythro J-(3e-methylenedioxyphenyl)serine, which is a mixture of We obtained the knowledge that 3-(,y,<z-methylenedioxyphenyl)serine [l''+t- can be obtained, and by further treatment with Lewis acid, hydroxyl group, amino group, and carboxyl group are present. Nevertheless, we obtained the knowledge that the methylenedioxy group could be easily removed and DOP8Q could be obtained.
In other words, the method of the present invention is a method of producing DOPS by using the methylene group of heliotropin as a protecting group for its tt catechol and finally removing it, which is a method known in the art. The method involves first removing the methylene group of heliotropin, reprotecting the catechol group of the resulting protocatechualdehyde with another protecting group, and removing the protecting group again after several steps. This method is extremely economical compared to other methods.

以下に本発明方法を具体的に説明する。The method of the present invention will be specifically explained below.

本発明方法は二工程から成っている。The method of the invention consists of two steps.

第一工程は式〔！〕で表わされるスレオ体とエリ１１体
の混合物であるスレオ／エリスローＪ−（３，＋−メチ
レンジオキシフェニル）セリンの酢酸塩を水から再結晶
するかあるいは水に懸濁後、戸数することによりスレオ
体、エリ１１体の分離を生じさせスレオ−Ｊ−（、？、
＋−メチレンジオキシフェニル）セリン（１：ｌ結晶と
して得るという工程である。The first step is the formula [! ] Recrystallize the acetate of threo/erythro J-(3,+-methylenedioxyphenyl)serine, which is a mixture of threo isomer and Eri-11 isomer represented by This causes the separation of Threo body and Eri 11 body, and Threo-J-(,?,
+-methylenedioxyphenyl)serine (1:1) in the form of crystals.

本工程では酢酸塩を用い通常の水からの再結晶あるいは
水への懸濁後の戸数であるにもかかわらず、酢酸がはず
れた遊離のアミノ酸として得ることができる。In this process, acetate is used, and although the amino acid is usually recrystallized from water or suspended in water, it can be obtained as a free amino acid from which acetic acid has been removed.

スレオ／エリスロの比率には特に制限がないがスレオ体
がエリ１１体に対し多い事が好ましいＯ 再結晶操作は通常の方法で実施すれば良い。There is no particular limit to the threo/erythro ratio, but it is preferable that the number of threo isomers is greater than the number of erythro isomers.

懸濁後−取するという操作にて分離を行なう場合には、
塩［ｌ／！１４〜／ｊ倍量の水を加えコＯＣ〜ｔｏｃＫ
加温攪拌後、Ｑ〜ＳＯＣに冷却ＩＦ取するか、室温付近
で攪拌後戸数することによ多スレオ−、ｙ−（、ｙ、＊
−メチレンジオキシフェニル）セリン〔！〕ｆ得ること
ができる。When separating by suspending and then removing,
Salt [l/! 14~/j Add twice the amount of water and mix.
After heating and stirring, take a cooling IF to Q ~ SOC, or stir at around room temperature and then stir for several times.
-methylenedioxyphenyl)serine [! ]f can be obtained.

第二工１１は式（”Ｉ）で表わされるスレオ−３−（、
ｙ、４Ａ−メチレンジオキシフェニル）セリンをルイス
酸で処理し、ＤＯＰＳを得る工程である。ルイス酸とし
ては塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第二鉄
、塩化第二スズ、塩化ホウ素、臭化ホウ素等を好ましい
例として挙げることができ、又ルイス酸とジメチルスル
フィドとのコンプレックスをルイス酸として用いて４良
い。ルイス酸はスレオ−、？−（、？、ダーメチレンジ
オ牛レジフェニルセリン［１）に対し７〜１０倍モル、
好ましくは１〜ｉｏ倍モル使用することにより実施する
ことができる。反応液にルイス酸の他に、メチルメルカ
プタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプタン、チ
オフェノール等のメルカプタンをルイス酸に対し７〜９
倍モル添加すると好ましい結果が得られることがある。The second process 11 is threo-3-(,
y, 4A-methylenedioxyphenyl) serine with a Lewis acid to obtain DOPS. Preferred examples of Lewis acids include aluminum chloride, aluminum bromide, ferric chloride, stannic chloride, boron chloride, and boron bromide, and complexes of Lewis acids and dimethyl sulfide can be cited as Lewis acids. 4 good for using. Lewis acid is threo-? -(,?, 7 to 10 times the mole of dermethylenedio bovine rephenylserine [1),
Preferably, it can be carried out by using 1 to io times the molar amount. In addition to the Lewis acid, mercaptans such as methyl mercaptan, ethyl mercaptan, butyl mercaptan, and thiophenol are added to the reaction solution at a ratio of 7 to 9 to the Lewis acid.
Preferable results may be obtained by adding twice the molar amount.

反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外は何を用
いても良いが、好ましい溶媒としてメチレンクロリド、
クロロホルム、ジクｑルエタン、クロルベンゼン等のハ
ロゲン化アルキル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香
族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステ
ル系溶媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化炭化水素系溶′媒、アセトン、メチルエ
チルケトン等のアセトン系溶媒ケ挙げることができる。As the reaction solvent, any solvent may be used except for those that inhibit the progress of the reaction, but preferred solvents include methylene chloride,
Halogenated alkyl solvents such as chloroform, dichloroethane, and chlorobenzene, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, and nitrated hydrocarbons such as nitromethane, nitroethane, and nitrobenzene. Examples include acetone-based solvents such as acetone and methyl ethyl ketone.

得られるＤＯＰｓａ必要に応じ水から再結晶することも
できる。The obtained DOPsa can also be recrystallized from water if necessary.

本発明方法はうセミ体及び光学活性体いずれをも包含す
るものである。The method of the present invention includes both the caricinal form and the optically active form.

本発明方法の原料化合物であるスレオ／エリスロー５−
（Ｓ、＊−メチレンジオキシフェニルセリン〔！〕の酢
酸塩はメタノール、エタノール等の溶媒中、グリシンと
グリシンに対しコ倍モルのへりオトロピンと１倍モルの
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基とを反応さ
せｔ後に、酢酸水にて処理することにより結晶として得
ることができる０ 次に実施例により本発明方法を説明する。末完９！１は
もとよりこれに限定されるものではない。Threo/erythro 5- which is a raw material compound for the method of the present invention
(S, *-Methylenedioxyphenylserine [!] acetate is prepared by mixing glycine with 1 times the mole of heliotropine and 1 times the mole of sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. with respect to glycine in a solvent such as methanol or ethanol. It can be obtained as a crystal by reacting it with a base and then treating it with aqueous acetic acid.Next, the method of the present invention will be explained with reference to examples. .

参考例 水酸化カリウムｔへ７ｇ、メタノール１０！！ｄを攪拌
下洛等し、それにグリシン３Ｊ、ＯＪ　ｇ加え溶雫し九
〇さらにヘリオトロピンｔｌＩｓｇ　！加え３０分間ｔ
コｔ：’−ｊｊｃで攪拌し几０反応後減圧下濃縮した６
残渣にメタノール３１ｊｄ１次いで酢酸３０１ｇを加え
３０分間ａＯＣ〜ダｊＣで攪拌した。さらに水１３５ｇ
、トルエンｔｏｏｏｇ　？加え１時間ダＯＣ−％−ダＳ
Ｃで攪拌後、更に１時間Ｑ〜ｊＣで攪拌しｆｔｏ析出し
た結晶をＦ１／１．シ、乾燥するとスレオ／エリスロー
、ｙ−（ｙ、ａ−メチレンジオキシフェニル）セリン・
酢酸塩ｒｙ、ｏ　ｇが得られた（収率ｔｑ、３−）　０ 融点ｔ４　ｌｔａ　Ｃ（分解点）であり、下記条件での
ＨｐＬＣ分析結果はスレオ：エリスロ＝ｌｊ：／ｊの比
率であつ几０ ＨＰＬＯ分析条件　力ラム：リクロモソルブＲＰ−／ｌ
、１０μ。Reference example: 7 g of potassium hydroxide, 10 methanol! ! Stir and dissolve d, add 3J of glycine and 3g of OJ, and add heliotropin tlIsg! Add for 30 minutes
6. Stirred at '-jjc and concentrated under reduced pressure after 0 reaction.
To the residue were added 31 g of methanol and then 301 g of acetic acid, and the mixture was stirred for 30 minutes at a C. Plus 135g of water
, toluene tooog? Add for 1 hour OC-%-DaS
After stirring at C, the crystals precipitated by stirring at Q~jC for another 1 hour were mixed with F1/1. When dried, threo/erythro, y-(y,a-methylenedioxyphenyl)serine,
Acetate salt ry,o g was obtained (yield tq, 3-) 0 melting point t4 lta C (decomposition point), and the HpLC analysis results under the following conditions were the ratio of threo:erythro=lj:/j.几0 HPLO analysis conditions Power ram: Licromosorb RP-/l
, 10μ.

ダ腸×ＪＯｅｓｓａ 移動相溶媒：０．α）ｊＭ　Ｐ工０Ｂ−７・アセトニト
リル（ｆ：／） 流　　量：　／　、　Ｏｄ／　ｍ　ｉ　ｎ検　　　出：
ＵＶ（Ｊｊ亭謁） 溶出時間　エリスロ体ニア、５分 スレオ体：　ｔ、ｊ分 又、上記塩をＦ取した母液からトルエン層を分液し、濃
縮することによりへりオドｑピンｚｚｇ’を回収するこ
とができた０ 実施例／ ■−／　水／１０！；　ｇにスレオ／エリスロー３（’
？　ｌ　”−メチレンジオキシフェニル）セリン・酢酸
塩ｚｓｇＹｒ加え加熱攪拌下還流し、溶鱗させた後冷却
し、１時間Ｏ−ＳＣで攪拌し念。析出した結晶？Ｆ取し
、乾燥スるとスレオ−３−（、？、ｌＩ−メチレンジｔ
キシフェニル）セリンダ１．３７　ｇが得られた。（収
車７コ、／％）ｏ融点ａｌｔａｃ（分解点）であり、前
記ＨＰＬＯ条件での分析結果はスレオ体１００−であっ
几。Dagu x JOessa Mobile phase solvent: 0. α)jMP0B-7・Acetonitrile (f:/) Flow rate: /, Od/min detection:
UV (Jj Tei Audience) Elution time Erythro body near, 5 minutes Threo body: t, j minutes Also, separate the toluene layer from the mother liquor from which the above salt has been removed and concentrate to recover heliodoqpin zzg'. I was able to do this 0 Example/■-/Wed/10! ; Threo/Erythro 3 ('
? l ''-methylenedioxyphenyl) serine acetate zsgYr was added, heated to reflux with stirring, melted, cooled, and stirred in O-SC for 1 hour. The precipitated crystals were collected and dried. threo-3-(,?,lI-methylenedit
1.37 g of (xyphenyl) cerinda were obtained. (Collected 7 cars, /%) The melting point is ALTAC (decomposition point), and the analysis result under the HPLO conditions is 100%.

■−１水コＯｇＶｃスレオ／エリスロー３−（Ｓ、Ｕ−
メチレンジオキシフェニル）セリン・酢酸基／ｇを加え
室温にて３０分攪拌した。析出した結晶を戸数し、乾燥
するとスレオ−３−（、ｙ、Ｉｆ−メチレンジオキシフ
ェニル）セリンｏ、ｅｓｇが得られた（収率ｓｔ、ｏ　
％　）。融点壷ユ／ｅｔ　Ｃ（分解点）であり前記１１
１１ＰＬＯ条件での分析結果はスレオ：エリスロ＝　？
Ｌ７　：　／、、？であった１、■　（１）−／またに
（υ−コで得られ念スレオ−５−（、ｙ、４ｔ−メチレ
ンジオキシフェニル）セリン／、３ｇにジクロルメタン
１ｊＩＩＩｊ１エチルメルカプタンへＪ−ｄｆ加え、次
に氷冷下撹拌しながら無水臭化アルミニウム７．７１ｇ
’？：加えた後、水冷下３時間、次に室温で／ｊ時間攪
拌し次。反応液に／　０　嘩ＨＱＪ　ｔ。■-1 Mizuko OgVc Threo/Erythro 3-(S, U-
Methylenedioxyphenyl)serine/acetic acid group/g was added and stirred at room temperature for 30 minutes. When the precipitated crystals were separated and dried, threo-3-(,y,If-methylenedioxyphenyl)serine o,esg was obtained (yield st, o
%). The melting point is C (decomposition point) and the above 11
The analysis results under 11PLO conditions are Threo:Erythro=?
L7: /,,? 1, ■ (1) -/Additionally (obtained with υ-co), J-df was added to dichloromethane 1jIIIj1 ethyl mercaptan to 3 g of threo-5-(,y,4t-methylenedioxyphenyl)serine/, , then add 7.71 g of anhydrous aluminum bromide while stirring under ice cooling.
'? : After addition, stirred for 3 hours under water cooling, then stirred at room temperature for /j hours. To the reaction solution / 0 HQJ t.

−を加えた後分液し、水層含水酸化ナトリウムにてｐＨ
を約３とした。析出した結晶をｐ取し、続いてこの結晶
ｆ／！１Ｍ１９のＬ−７スコルビン酸を加えた水３０−
より再結晶すると八／ｇのスレオ−ｓ　−（’　ｒダ−
ジヒドロキシフェニル）セリンが得られた。-, then separate the layers and adjust the pH of the aqueous layer with hydrated sodium oxide.
was set to about 3. The precipitated crystal was collected p, and then this crystal f/! Water with 1M19 L-7 Scorbic Acid 30-
When recrystallized from
dihydroxyphenyl)serine was obtained.

融点に、２コｔＣＣ分屏点）であった。The melting point was 2 tCC separation point).

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式 で表わされるスレオ−、ｙ−（３，＜＜−ジメチレンジ
オキシフェニル）セリンをルイス酸で処理することを特
徴とする式 で表わされるスレオ−、？−（３，ダージヒドロキシフ
ェニル）セリンの製造方法 （，２） Ｏ貸 で表わ膚れるスレオ体とエリスロ体の混合物でおるスレ
オ／エリスロー、７−（３，＋−メチレンジオ亭ジフェ
ニル）セリンの酢酸塩を、水から再結晶するか、あるい
に水に懸濁後炉取することにより、スレオ−Ｊ−（，７
，４１−メチレンジオ亭ジフェニル）セリンを得、つい
でルイス酸で処理することを特徴とする式で表わされる
スレオ−３−（ａ、ａ−ジヒドロキシフェニル）セリン
の製造法(1) A threo- represented by the formula, y-(3,<<-dimethylenedioxyphenyl)serine, which is characterized by being treated with a Lewis acid; -Production method of (3, dihydroxyphenyl) serine (,2) Threo/erythro, a mixture of threo and erythro forms expressed by O, acetic acid of 7-(3,+-methylene diophenyl) serine Threo-J-(,7
A method for producing threo-3-(a,a-dihydroxyphenyl)serine represented by the formula, which comprises obtaining ,41-methylenediodiotei-diphenyl)serine and then treating it with a Lewis acid.