JPS58116463A - Benzo-condensed heterocyclic antiulcer - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明はＨ２ヒスタミン受容体における選択的作用、胃
酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ縮合複素環化合物に関
する。 動物の体内において自然に生ずる物理的な活性化合物ヒ
スタミンは、その活性の作用中に少なくとも２つの異な
った別個の形式のある種の特定の受容体と結合しうると
考えられている。第１の形式のものはＨ１受容体と名づ
けられ（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ　、　Ｂｒ１ｔ　、
　Ｊ　、　Ｐｈａｒｉａｃ、第２７巻、４２７頁、１９
６６年）、この受容体におけるヒスタミンの作用はメピ
ラミン（ピリルアミン）のような従来の「抗ヒスタミン
」剤により遮断（拮抗）される。第２のヒスタミン受容
体は、Ｈ２受容体ト名ツケ６１ｎ　（Ｂ　１ａｃｋｓ　
、　Ｎａｔｕｒｅ　、第２３６巻、３８５負、１９７２
年）、この受容体におけるヒスタミン作用はシメチジン
のような薬剤により遮断される。Ｈ２受容体におけるヒ
スタミン作用の遮断により胃酸の分泌が抑制され、した
がってこの能力を儀える化合物は消化性潰瘍並びにスト
レス潰瘍および損傷による胃腸の出血を含む胃の酸性に
より生じ悪化する他の病状の治療に有用であることが知
られている。 シメチジンは、その商品化および患者における追跡薬理
調査により、持続作用が短かいこと、抗アンドロゲン作
用を有すること、また高冷患者に錯乱症状を誘引する傾
向のあることなどの制約を有する薬物であることがわか
った。もつとも、改良されたＨ２拮抗剤を見い出すため
にかなυ集中的な研究が続けられている。実際にシメチ
ジンよシも大きな活性を有する選択的Ｈ２拮抗剤が発見
されている。よく知られた新規Ｈ２拮抗剤には、構造式
： を有するラニチジン（米国特許第４１２８６５８号に開
示）、構造式： を有するチオチジン（米国特許第４１６５３７８号に開
示）、構造式： 〔式中、町は特に水素、メチルまたはメチロールを意味
する〕 で示される欧州特許明細書第２４５１０号に開示された
ような化合物、および構造式： ％式％ で示される英国特許第２０６７９８７号に開示の化合物
がある。 ここに本発明者らはＨ２受容体拮抗作用を備え、Ｃ式中
、ｋはモノ−またはジ−ハロゲン、アミノ１ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メルカプト、
低級アルキル、低級アルコキシ、アルカノイル、低級シ
クロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モ
ノーマタはジー低級アルキル置換アミノ、アルカノイル
アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、低級アルキル置換スルファモイル、フ
ェニルまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノま
たはニトロで置換された７エ二ル：　Ｘ　ｌｄ　５０２
　、　ＳＯ、Ｓ−！ｉタハＣ＝　０　；　Ａ　ハ、ＮＨ
２または。 なる群よシ選ばれたアミン（式中、ｍｌは水素またはＲ
２０Ｈ２（ただし、Ｋ２はモノ−またはジー低級アルキ
ルアミノ、モノまたはジ−Ｎ−低級アルキルアミノ低級
アルキル、（２−フリル）メチルアミノ、ベンジルアミ
ノ、低級シクロアルキルアミノ、１−ピロリジニル、１
−ピペリジニル、１−へキサヒドロアゼピニル、１−オ
クタヒドロアゾシニル、３−チアゾリジニル、４−モル
ホリニルまたは４−チオモルホリニル）；に３は水素ま
たは（１−ピペリジニル）メチル、ただしに３が（１−
ピペリジニル）メチルであるとき、１が水素ｉ１’１は
１〜４の整数である）を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
一連の新規化合物を見い出した。 「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロおよびブロモ
を意味する。「低級アルキル」および「低級アルコキシ
」なる語は次素鎖中の次素原子数が１〜６である基を意
味する。口氏級シクロアルキル」なる語は５〜７の炭素
原子を有する環状構造を意味する。「アルカノイル」な
る語は、ＲＣ〇−基（ただし、Ｋは１〜４の炭素原子を
有するアルキル基である）を意味する。 本発明化合物は、適宜のベンズイソチアゾールまたはそ
の誘導体、あるいは塩化イソインドリノンを所望のアミ
ンと次の反応式： 〔式中、Ｋ％ＸおよびＡは前記に同じ〕に従って反応さ
せることによシ容易に得られる。 該ベンズイソチアゾールおよび塩化イソインドリノンは
、公知の化合物であって容易に利用でき、また公知の方
法によって製造され得る。例えば、式： で示される化合物はプソイド塩化サッカリンであシ、５
ｔｅｐｈｅｎら（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、４９０〜４
９２．１９５７年）の方法によシ製造することができる
。弐Ａで示されるアミン類はＨ２受容体拮抗剤の分野で
は公知のものであシ、それらの製法は次の下記特許文献
中に各々記載されている。 米国特許第４１２８６５８号に開示 米国特許第２０２３１３３号に開示 〔式中、Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記に同じ〕で示される
アミン類は、以下の反応式にょシ製造することができる
（　Ｒ３が水素である場合を例に挙げて説明する）。 ０、ノ 別法として、イソインドールジオン反応体の製造は以下
のように行なってもよい。 −→ 本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸などの
無機および有機のいずれの酸とも医薬上許容される塩を
形成する。 本発明化合物はヒスタミンＨ２ｍ新作用を有し、胃酸の
分泌過多を起こす症状、例えば胃潰瘍まだは消化性潰瘍
、まだ胃の酸性によって誘引または悪化する症状、例え
ばストレス性潰瘍あるいは損傷による胃の激しい出血な
どの治療に用いることができる。 本発明化合物は経口または非経口的に、あるいは座薬に
よっても投与することができるが、最も好ましい経路は
経口によるものである。本発明化合物は塩基の形態で、
あるいは薬理上許容される塩として用いてよい。これら
は一般に医薬上許容される担体または希釈剤と共に医薬
組成物を提供する。 本発明化合物は所望によりその他の活性成分、例えば通
常の抗ヒスタミン類と共に投与することができる。経口
投与のためには該医薬組成物はカプセルまたは錠剤の形
態が通常量も都合がよく、徐放性錠剤であってもよい。 また該組成物は糖衣錠の形態をとってよいし、あるいは
シロップ状であってよい。 経口による通常の投与量は１日当シ約１００ｗｇ〜１．
２Ｆであって、投与量単位当り２０〜２００岬を含有す
る投与単位形態とされる。徐放性錠剤における通常の摂
取法は１日当９２〜３回であるのがよい。 非経口投与は断続的注射または連続的注入によるものが
よい。注射溶液は活性成分を１０〜１００岬／ｌｎｌ含
むものがよい。 本発明化合物のヒスタミンＨ２−拮抗作用は自然発生性
搏動を行なっているモルモット心臓の右心房においてヒ
スタミン誘引の正の経時的応答を抑制する能力、ならび
にラットの胃酸分泌テストのためのシャイ（Ｓｈａｙ）
の幽門結紮法の改良法のような他のより一般的な方法、
および非麻酔犬における胃酸分泌テストによって示され
る。つぎに本発明を実施例にもとづきさらに詳しく説明
し、ついでこのような試験方法およびいくつかの本発明
化合物についての結果を示す。 調製Ａ ３−クロロベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド
（ψ−塩化サツカリン） ステイーブンら（５ｔｅｐｈｅｎ　ｅＬ　ａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、ｌ　９５７’ｌＥ、４９０〜９２　）（７）
方法に従い、サッカリン（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド）１モルを五
塩化リン１．１モルと１７０℃にて１．５時間反応させ
る。 オキシ塩化リンを６０°／３０ｆｌで除去し、ψ−塩化
サツカリンと０−シアノベンゼン塩化スルホニルの黄色
結晶残渣をエーテルで処理し、０−シアノベンゼン塩化
スルホニルを溶解する。わずかに溶解するψ−塩化サツ
カリン（収率２８％）を集め、エーテルよシ結晶化して
、白色針状結晶を得る。融点１３２〜１３７℃。 調製Ｂ ３−クロロ−ＩＨ−イソインドール−１−オンの調製 英国特許第７０４５９５号の方法に従い、フタルイミド
の１４７重量部を五塩化リン２０８重量部および０−ジ
クロロベンゼン１５０重量部と攪拌しながら還流する。 １３０℃にて酸オレンジーイエロー溶液となシ、さらに
該溶液を１５０°Ｃで４時間攪拌する。生成するオキシ
塩化リンを内部温度が２０５℃になるまで還流下で留去
し、０−ジクロロベンゼンを一部真空で蒸留する。該０
−ジクロロベンゼンおよび該初期生成物を１０５°〜約
１４３℃（圧力１５　ｔｙｔＨｆ　）で除去して、殆ん
ど無色の留出物約５０重量部を得る。該溶液を再蒸留し
て無色の留出物（沸点１５９〜ｂ 闘）を得、７０〜７３℃で凝固させて微細な結晶を得る
。該生成物を乾燥シクロヘキサンより再結晶させ、標記
化合物を輝いた長い針状晶として得る。融点７７〜７８
℃。 実施例１ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−７ラニル］メチル］チオ］エチル］−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド クロロホルム１５０鱈中、２−［［ｔ５−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２−７ラニル］メチル］チオ］エチ
ルアミン２．ｌ　　（１０−■ｏｆ）の還流溶液に３−
クロロベンズイソチアゾール１゜１−ジオキシド２．０
２０　　（１０１ｍｏｌ）を徐々に添加する。該反応混
合物をさらに３０分間、還流し、室温まで冷却し、次い
で溶媒を回転エバポレーターで除去する。得られた油状
物質をシリｈゲルカラムクロマトグラフィーに付す。塩
化メチレン、ついで塩化メチレン：メタノール（９５：
　５）より溶出し、白色固体４２０１ｇ　（収率１２％
）を得る。該固体をエチルエーテル中に懸濁し、吸引濾
過によって分離した後、真空下に乾燥して、標記化合物
２７０ａａ（収率７％）を得る。融点９１〜９４℃。Ｉ
Ｒｃｓ−１３３００，１６１２，１５８５．１２７５．
１１５０．１１１９．７７５゜７４８．および７０７ｃ
ｒ’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＡａ　）２、　１９　　（６
Ｈ，ｓ　　）、２．８１　　（２Ｈ，ｔ　　、Ｊ＝６　
　　Ｈｚ）、３．３８（βＨ，Ｓ）、３．５４（４Ｈ，
ｍ　　）、３．　７０　　（２Ｈ，ｓ　　）、６．０８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、６．１５（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−４Ｈ２）、７．７０（５Ｈ，Ｉ）。 ”　　Ｃ（ＣＤＣＡａ　　）２８．５０．３０．５９゜
４２．０５，４５．０２．　５５．９８．　１０９゜４
９．１０９．９２，１２１．５６，１２１．７０、　１
２７，８９．　１３２．　６２．　１３３．　１２゜１
４２．６２，１５０．９６，１５１．８４および　１　
　５９．　　８５　　　：ＭＳ　　　　　ｌ　　　／ｅ
　　　３８０　　　（ＭＨ”　　　）　　　。 実施例２ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ〕プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−アミン１，１−ジオキシドクロロホルム９０ｄ中、
３−　［３−［（１・〜ピペリジニル）メチル］フェノ
キシ］プロピルアミン９９２ｍ！Ｊ　　（４１１０１）
の溶液を緩かに還流し、これにクロロホルム３０１ｄ中
、３−クロ０ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシド
８８０ｓａ（４，４−１ｏ１）の溶液を滴下する。滴下
後、該反応混合物をさらに１５分間還流し、室温まで冷
却した後、溶媒を真空中にて除去する。得られた残渣（
泡沫を塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
（９０：１０：１））を溶媒として用い、シリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、蒸発後、白色固体を得る。得
られた粗生成物を酢酸エチル中に懸濁し、濾過した後、
乾燥して標記化合物６２０１１Ｊ（収率３７．５％）を
得る。融点１３８〜１４０℃。 ＴＬＣ［シリカ／メタノール：アンモニウムヒドロキシ
ド　（９９：１）］　　ＲｆＯ，３３；ＩＲ（ＫＢｒ　
）３３００．１６１２．１２７１．１１５０．１１１８
．７７０，７４６ｃｍ−１；ＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳＯ）
９．４４［ＩＨ（Ｄ２０変換により除去）］、８．１３
　（ＩＨ，−）、７．８８　　　（３Ｈ，ｓ　　　）、
　　　７．　　１５　　　（ＩＨ，ｓ　　　＞、　　　
６．　　７９（３Ｈ，ブロード　ｓ　）、４．１８　（
２Ｈ，ｔ　）、３．６５　　（２Ｈ，ｔ　　）、３．２
６　　（２Ｈ，ｓ　　）。 ２．１０　（６Ｈ，ｍ　）および１．３０　（６Ｈ，ブ
ロー　ド　　Ｓ　ン　。　”　　ＣＮＭＲ（ｄ　　ｃ、
　　−ＤＭＳＯ）１６０．０６．　１５９．　１５．　
１４２．９８，１４１、　１２．　１３４．０３．　１
３３．６０．　１２９、　７１．　１２８．４２．　１
２３．５６．　１２１゜７１．１１５．５２，１１３．
４７．６５．７２゜６３．４５．５４．５７．４０．５
３．２８．６３．２６．２６　　および２４．６９゜実
施例３ ［４−［［［２−［（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−２−チア
ゾリル］グアニジンｓ＝、ｓ′−ジオキシド クロロホルム１００戴中、［４−［［［２−［アミノ］
エチル］チオ］メチル］−２−チアゾリル〕グアニジン
１．３ａ　　（６，６−−０１）の還流溶液にクロロホ
ルム５０戴中、３−クロロベンズイソチアゾール１．３
３１７　　（６，６１１０１）の溶液を２０分かけて添
加する。該混合物をさらに３０分間還流し続け、次いで
、室温になるまで放置プる。クロロホルムをデカンテー
ションして固体残渣を残し、これをメタノールおよび炭
層カリウムでトリチュレートする。メタノールを真空中
で除去し、残った物質をシリカゲルクロマトグラフィー
に付す。塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウ
ム（９０：１０：１）、次いで塩化メチレン：メタノー
ル：水酸化アンモニウム（６５：３５：１）により溶出
し粗生成物５４５１０（収率２０．８％）を得る。エタ
ノールより再結晶し、標記化合物を得る。融点２２５−
２３１℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ　）３４４０，３３８
０．３２７０゜１６１５．１４８０．１５３５．１４５
０．１２７５．１２６０．１１４５，１１１２．７７５
゜７４８および６５５ｃｍ−１；　ＮＭＲ（ｄ　６−Ｄ
ＭＳＯ）９．５１　［ＩＨ，ブロード　５（Ｄ２０変換
により消失）］、８．１５（ＩＨ，ｓ）、７．８５　（
３Ｈ，ｖｒ　）、６．７９　［４Ｈ，ブロード　５（Ｄ
２０変換により消失）］、６．０４　（ＩＨ。 ｓ）、３．６７（４Ｈ，ａ）、２．７６（２Ｈ。 ｔ　　　Ｊ−６Ｈ２）　　。 元素分析値　：Ｃｔ　ｔ　Ｈｌｓ　Ｎａ　０２　Ｓ３と
して計算値（％）：Ｃ，４２，４０：Ｈ：４．０７：Ｎ
、２１．２０ 実測値（％）：Ｃ，４２，２５；Ｈ，４，２３：Ｎ、２
０．８７ 実施例４ ３−　［［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フェノキシ］プロピル］アミノ］−１８イソインドール
−１−オン・二塩酸塩・１／４水和物 アルコール−遊離クロロホルム２０戴中、３−［３−［
（１−ピペリジニル）メチル］フェノキシ］プロピルア
ミン２４８１Ｇ　　（Ｉｍａｏｌ）の溶液を加熱還流し
、クロロホルム２０戴中、３−り０Ｏ−ＩＨ−イソイン
ドール−１−オン１６６ｍ１Ｊ（１ｇｉａｏｌ）の溶液
を１５分間かけて滴下する。該反応混合物をさらに１５
分間還流し、室温まで冷却して次いで、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで除去する。得られた残渣を塩化メチ
レン：メタノール（９５：　５）　、次いで塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム（９５：５　：０
．５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
油状物を得る。イソプロパツール性塩酸で処理し、次い
でアセトニトリル／エチルエーテルより再結晶し、ざら
に、真空中で乾燥して標記化合物６７−ｇ　（１４，７
％）を得る。融点２１１〜２１６℃。ＩＲ（ＫＢｒ　＞
３４１０　（ブロード）、２７４５．２４９５，１７７
０，１６４３，１２７０゜１２８０、１０４０．７１９
ｃｒ’　：　ＮＭＲ（ｄ　６−ＤＭＳＯ）８．５７　（
ＩＨ，■）、７．８７（３Ｈ，ｍ　）７．２２　（３Ｈ
，■）、６．８４（ＩＨ，Ｉ　　　）、　　　４．　　
１２　　　（６Ｈ，ｍ　　　）、　　　３．　　５０The present invention relates to novel benzo-fused heterocyclic compounds that selectively act on H2 histamine receptors and suppress gastric acid secretion. It is believed that the physically active compound histamine, which occurs naturally in the animal body, is capable of binding at least two different and distinct types of certain specific receptors during the exertion of its activity. The first type is named H1 receptor (Ash and 5child, Brlt,
J, Phariac, Volume 27, Page 427, 19
(66), the action of histamine at this receptor is blocked (antagonized) by conventional "antihistamine" agents such as mepyramine (pyrylamine). The second histamine receptor is the H2 receptor 61n (B 1acks
, Nature, Volume 236, 385 negative, 1972
), histamine action at this receptor is blocked by drugs such as cimetidine. Blockade of histamine action at H2 receptors inhibits gastric acid secretion, and compounds capable of this ability are therefore useful in the treatment of peptic ulcers and other conditions caused and exacerbated by gastric acidity, including stress ulcers and gastrointestinal bleeding due to injury. known to be useful. Cimetidine's commercialization and follow-up pharmacological studies in patients have shown that it is a drug that has limitations such as short duration of action, anti-androgenic effect, and tendency to induce confusion symptoms in hyperthermic patients. I understand. However, intensive research continues to find improved H2 antagonists. In fact, selective H2 antagonists with greater activity than cimetidine have been discovered. Well-known novel H2 antagonists include ranitidine (disclosed in U.S. Pat. No. 4,128,658), which has the structural formula: thiotidine (disclosed in U.S. Pat. No. 4,165,378), which has the structural formula: hydrogen, methyl or methylol] and compounds as disclosed in British Patent Specification No. 2,067,987 with the structural formula: be. Herein, the present inventors have provided H2 receptor antagonism, in the formula C, k is mono- or di-halogen, amino 1 nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, mercapto,
Lower alkyl, lower alkoxy, alkanoyl, lower cycloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, monomers are lower alkyl-substituted amino, alkanoylamino, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl,
Sulfamoyl, lower alkyl substituted sulfamoyl, phenyl or 7-enyl substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, cyano or nitro: X ld 502
, SO, S-! i Taha C = 0; A Ha, NH
2 or. Selected amines from the group consisting of (where ml is hydrogen or R
20H2 (where K2 is mono- or di-lower alkylamino, mono- or di-N-lower alkylamino lower alkyl, (2-furyl)methylamino, benzylamino, lower cycloalkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1
-piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 1-octahydroazocinyl, 3-thiazolidinyl, 4-morpholinyl or 4-thiomorpholinyl); 3 is hydrogen or (1-piperidinyl)methyl; −
piperidinyl)methyl, 1 means hydrogen i1'1 is an integer from 1 to 4)] and a series of new compounds which are pharmaceutically acceptable salts thereof have been found. The term "halogen" means fluoro, chloro and bromo. The terms "lower alkyl" and "lower alkoxy" refer to groups having from 1 to 6 atoms in the chain. The term "cycloalkyl" refers to a cyclic structure having from 5 to 7 carbon atoms. The term "alkanoyl" refers to the group RC0-, where K is an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms. The compound of the present invention can be prepared by reacting an appropriate benzisothiazole or its derivative, or isoindolinone chloride with a desired amine according to the following reaction formula: [wherein K%X and A are the same as above]. easily obtained. The benzisothiazole and isoindolinone chloride are known compounds that are easily available and can be produced by known methods. For example, the compound represented by the formula: is pseudosaccharin chloride, 5
tephen et al. (J, Chem, Soc, 490-4
92.1957). The amines represented by A are well known in the field of H2 receptor antagonists, and their production methods are described in the following patent documents. The amines disclosed in U.S. Pat. No. 4,128,658 and disclosed in U.S. Pat. No. 2,023,133 [wherein R2, R3 and n are the same as above] can be produced using the following reaction formula (where R3 is hydrogen (Explain the case using an example). Alternatively, the isoindoledione reactant may be prepared as follows. -→ The compounds of the present invention are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid,
Forms pharmaceutically acceptable salts with both inorganic and organic acids such as phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, and citric acid. The compound of the present invention has a new effect on histamine H2m, and can be used to treat conditions that cause hypersecretion of gastric acid, such as gastric ulcers, peptic ulcers, and conditions that are induced or worsened by gastric acidity, such as stress ulcers or severe gastric bleeding due to injury. It can be used for the treatment of Although the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally, or even by suppository, the most preferred route is orally. The compound of the present invention is in the form of a base,
Alternatively, it may be used as a pharmacologically acceptable salt. These generally provide pharmaceutical compositions together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The compounds of the invention can optionally be administered with other active ingredients, such as conventional antihistamines. For oral administration, the pharmaceutical compositions are usually conveniently in the form of capsules or tablets, and may also be sustained release tablets. The composition may also be in the form of a sugar-coated tablet or syrup. The usual oral dosage is about 100 wg to 1.5 g per day.
2F, in dosage unit form containing 20 to 200 caps per dosage unit. The usual intake method for sustained release tablets is preferably 92 to 3 times per day. Parenteral administration may be by intermittent injection or continuous infusion. Injectable solutions preferably contain 10 to 100 caps/lnl of active ingredient. The histamine H2-antagonistic activity of the compounds of the present invention has been demonstrated by their ability to inhibit histamine-induced positive time-course responses in the right atrium of spontaneously beating guinea pig hearts, as well as by the Shay test for gastric acid secretion tests in rats.
Other more common methods, such as a modified version of the pyloric ligation method,
and by gastric acid secretion tests in unanesthetized dogs. Next, the present invention will be explained in more detail based on Examples, and then such test methods and results for some compounds of the present invention will be shown. Preparation A 3-Chlorobenzisothiazole-1,1-dioxide (ψ-saccharin chloride) Stephen et al.
Chem. Soc,,l 957'lE, 490-92) (7)
According to the method, 1 mole of saccharin (1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide) is reacted with 1.1 moles of phosphorus pentachloride at 170° C. for 1.5 hours. Phosphorus oxychloride is removed at 60°/30 fl, and the yellow crystalline residue of ψ-saccharin chloride and 0-cyanobenzenesulfonyl chloride is treated with ether to dissolve the 0-cyanobenzenesulfonyl chloride. Slightly soluble ψ-saccharin chloride (yield 28%) is collected and crystallized from ether to obtain white needle-like crystals. Melting point: 132-137°C. Preparation B Preparation of 3-chloro-IH-isoindol-1-one Following the method of GB 704,595, 147 parts by weight of phthalimide are refluxed with stirring with 208 parts by weight of phosphorus pentachloride and 150 parts by weight of 0-dichlorobenzene. do. The acid orange-yellow solution was formed at 130°C, and the solution was further stirred at 150°C for 4 hours. The phosphorus oxychloride formed is distilled off under reflux until an internal temperature of 205 DEG C. and the 0-dichlorobenzene is partially distilled off in vacuo. Applicable 0
-dichlorobenzene and the initial product are removed at 105[deg.] to about 143[deg.]C (pressure 15 tytHf) to yield about 50 parts by weight of an almost colorless distillate. The solution is redistilled to obtain a colorless distillate (boiling point 159-73°C) and solidified at 70-73°C to obtain fine crystals. The product is recrystallized from dry cyclohexane to give the title compound as bright long needles. Melting point 77-78
℃. Example 1 N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-
2-7ranyl]methyl]thio]ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1゜1-dioxide in chloroform 150 cod, 2-[[t5-[(dimethylamino)methyl]-2- 7Ranyl]methyl]thio]ethylamine2. l (10-■of) to a refluxing solution of 3-
Chlorobenzisothiazole 1゜1-dioxide 2.0
20 (101 mol) is gradually added. The reaction mixture is refluxed for a further 30 minutes, cooled to room temperature and the solvent is removed on a rotary evaporator. The obtained oily substance is subjected to silica gel column chromatography. Methylene chloride, then methylene chloride:methanol (95:
5), 4201g of white solid (yield 12%)
). The solid is suspended in ethyl ether, separated by suction filtration and then dried under vacuum to give the title compound 270aa (7% yield). Melting point: 91-94°C. I
Rcs-13300, 1612, 1585.1275.
1150.1119.775°748. and 707c
r'; NMR (CDCAa) 2, 19 (6
H,s), 2.81 (2H,t, J=6
Hz), 3.38 (βH, S), 3.54 (4H,
m), 3. 70 (2H,s), 6.08
(IH, d, J-4Hz), 6.15 (IH, d, J-4H2), 7.70 (5H, I). " C (CDCAa) 28.50.30.59゜42.05, 45.02. 55.98. 109゜4
9.109.92, 121.56, 121.70, 1
27,89. 132. 62. 133. 12゜1
42.62, 150.96, 151.84 and 1
59. 85: MS l/e
380 (MH”). Example 2 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-
3-amine 1,1-dioxide in chloroform 90d,
3-[3-[(1.~Piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine 992m! J (41101)
The solution is gently refluxed, and a solution of 3-chloro0benzisothiazole 1,1-dioxide 880sa (4,4-1o1) in chloroform 301d is added dropwise thereto. After addition, the reaction mixture is refluxed for a further 15 minutes and, after cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo. The resulting residue (
The foam is chromatographed on silica gel using methylene chloride:methanol:ammonium hydroxide (90:10:1) as solvent and after evaporation a white solid is obtained. After suspending the obtained crude product in ethyl acetate and filtering,
After drying, the title compound 62011J (yield 37.5%) is obtained. Melting point: 138-140°C. TLC [Silica/methanol:ammonium hydroxide (99:1)] RfO, 33; IR (KBr
)3300.1612.1271.1150.1118
．． 770,746 cm-1; NMR (de-DMSO)
9.44 [IH (removed by D20 conversion)], 8.13
(IH,-), 7.88 (3H,s),
7. 15 (IH,s >,
6. 79 (3H, broad s), 4.18 (
2H,t ), 3.65 (2H,t ), 3.2
6 (2H,s). 2.10 (6H, m) and 1.30 (6H, broad spectrum) CNMR (dc,
-DMSO) 160.06. 159. 15.
142.98, 141, 12. 134.03. 1
33.60. 129, 71. 128.42. 1
23.56. 121°71.115.52,113.
47.65.72゜63.45.54.57.40.5
3.28.63.26.26 and 24.69° Example 3 [4-[[[2-[(1,2-benzisothiazole-
[4-[[[2-[amino]
To a refluxing solution of ethyl]thio]methyl]-2-thiazolyl]guanidine 1.3a (6,6--01) in chloroform 50, 3-chlorobenziisothiazole 1.3
Add the solution of 317 (6,61101) over 20 minutes. The mixture is continued to reflux for an additional 30 minutes and then allowed to warm to room temperature. Decant the chloroform to leave a solid residue, which is triturated with methanol and charcoal potassium. The methanol is removed in vacuo and the remaining material is subjected to silica gel chromatography. Elution with methylene chloride:methanol:ammonium hydroxide (90:10:1) followed by methylene chloride:methanol:ammonium hydroxide (65:35:1) affords crude product 54510 (20.8% yield). Recrystallize from ethanol to obtain the title compound. Melting point 225-
231℃ (decomposition), IR (KBr) 3440,338
0.3270°1615.1480.1535.145
0.1275.1260.1145,1112.775
°748 and 655 cm-1; NMR (d6-D
MSO) 9.51 [IH, broad 5 (disappeared due to D20 conversion)], 8.15 (IH, s), 7.85 (
3H, vr ), 6.79 [4H, broad 5(D
20 conversion)], 6.04 (IH. s), 3.67 (4H, a), 2.76 (2H. t J-6H2). Elemental analysis value: Ct t Hls Na 02 Calculated value (%) as S3: C, 42, 40: H: 4.07: N
, 21.20 Actual value (%): C, 42, 25; H, 4, 23: N, 2
0.87 Example 4 3-[[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]
phenoxy]propyl]amino]-18isoindol-1-one dihydrochloride quarter hydrate alcohol-free chloroform 3-[3-[
A solution of (1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine 2481G (Imaol) was heated to reflux, and a solution of 166 ml (1 giaol) of 3-ri0-IH-isoindol-1-one in 20 ml of chloroform was added for 15 minutes. drip. The reaction mixture was further diluted with 15
Reflux for a minute, cool to room temperature and remove the solvent on a rotary evaporator. The resulting residue was mixed with methylene chloride:methanol (95:5) and then with methylene chloride:methanol:ammonium hydroxide (95:5:0).
．． 5) was subjected to silica gel chromatography using
Obtain an oily substance. Treatment with isopropanolic hydrochloric acid, followed by recrystallization from acetonitrile/ethyl ether and drying on a colander in vacuo gave the title compound 67-g (14,7
%). Melting point: 211-216°C. IR (KBr >
3410 (Broad), 2745.2495,177
0,1643,1270°1280,1040.719
cr': NMR (d6-DMSO) 8.57 (
IH, ■), 7.87 (3H, m ) 7.22 (3H
, ■), 6.84 (IH, I ), 4.
12 (6H, m), 3. 50

【
２Ｈ，ブロード　５（０２０変換により消失）】、３．
２５　（２Ｈ，ｓ　＞、２．８３　（２Ｈ，ａ　）。 １．７０　（６Ｈ，ｍ　）。 元素分析値　：　０２　ａ　Ｈ２ｃａ　Ｃ２２Ｎａ　０
２・１／４Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，６０，７２：Ｈ，６，５４；Ｎ、９
．２４ 実測値（％）：Ｃ，６０，７７；Ｈ，６，４９；Ｎ、９
．　２２ 実施例５ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−二トロー１゜２−ペンスイッ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド・塩酸塩 クロロホルム処理アルミナ２５ｄ中、３−　［３−［（
１−ピペリジニル）メチル］フェノキシ］プロピルアミ
ン４９６ｓ　ｇ（２ｓａｏｌ）の穏’Ｐ　ｈ’　す連流
溶液にクロロホルム２５鱈中、６−ニトロブソイドサツ
カリルク０リド（特開昭４５−１４３０２号に開示の方
法により製造）４９２＋ｇ　　（２１１０１）を２０分
間かけて滴下する。該混合物を添加に引き続き１０分間
加熱し、次いで、ロータリーエバポレーターで蒸発させ
て油状泡沫を得る。 無水エタノールより結晶化させて粗生成物を得、これを
９５％エタノールより再結晶させて標記化合物２７２１
０（収率２７．５９％）を得る。融点２２３〜２２７℃
。ＪＲ（ＫＢｒ　）１６０３゜１５５０、　１３１８．
　１１７５ｃｔｌ。 元素分析値　：　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０５５−ＨＣＩとし
て 計算値（％）：Ｃ，５３，３７：Ｈ，５，９４：Ｎ、１
１．３２ 実測値（％）：Ｃ，５２，９３；Ｈ，５，３５：Ｎ、１
１．２４ 実施例６ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−アミノ−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジ°オキシド エタノール：水酸化アンモニウム（５：１）３０鱈中、
実施例５で得られた化合物１．９８０（４ｉｉ−ｏｌ）
の溶液に水１〇−中、塩化アンモニウム５４０霞Ｑ　　
（１０ｓａｏｌ）および硫化ナトリウム−水和物２．４
ｏ　　（１０ｓｓｏｌ）を溶解して作った硫化アンモニ
ウム溶液ｉｏ、ｔｇを加える。得られた溶液を加熱還流
し、窒素雰囲気下にて２０分間保持する。真空中にて該
溶媒を除去し、次いで水性重炭酸ナトリウム：塩化メチ
レンを加える。続いて、水性層を酢酸エチルで抽出し、
該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させて
、標記化合物９０５ｍｇ　（収率５２．８％−）を得る
。融点１９１〜１９３℃。ＩＲ（ＫＢｒ　）３３７０゜
１６１２．１２７５．１１３９ｃｍ−箇。 元素分析値　：　Ｃ２２Ｈ２ａ　Ｎａ　Ｏａ　５−ＨＣ
ＩＩとして 計算値（％）：Ｃ，６１，６６：Ｈ，６，５９；Ｎ、１
３．０７ 実測値（％）：Ｇ、６１．１１　：Ｈ，６，６０：Ｎ、
１２．８１ 実施例７ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−クロロ−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩・１
／２水和物 アルコール−遊離クロロホルム１０鱈中、３−［３−［
（１−ピペリジニル）メチル］フェノキシ１プロピルア
ミン２４８１ｇ　（１１１０１）の溶液にクロロホルム
２０戴中、６−クロロプツイドサツカリルクロリド（特
開昭４５−１４３０２号に記載の方法により製造）２３
６ｍｇ　　＜１＋ｎｏｌ）の溶液を滴下する。該反応混
合物を１時間還流し続け、室温まで冷却し、次に溶媒を
真空中で除去する。該残渣をエタノール中に溶解し、エ
ーテル性塩酸で処理する。エタノールより粗塩酸塩を結
晶化し、標記化合物１２８ｍｇ　（収率２５．９％）を
得る。融点２１０〜２１５℃。ＩＲ（ＫＢｒ　）２５０
０．１６４２．１２９０．１１６４ｉ３よび１１４５ｃ
ｍ−１゜ 元素分析値　：　Ｃ２２Ｈ２６０βＮ３０３Ｓ−ＨＣｌ
２．１／２Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，５３，５４：Ｈ，５，７２；Ｎ、８
゜５１ 実測値（％）：Ｃ，５３，７９：Ｈ，５，６２：Ｎ、８
．３３ 実施例８ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−フルオロ−１゜２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド Ａ、　　３−クロロ−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド（６−フルオロブソイ
ドサツカリル）クロライド６−フルオロ−サッカリン２
．　Ｏａ　　（１０ｓｓｏｌ）および０−ジクロロベン
ゼン１０戴中、五塩化リン２．　Ｉ　Ｑ　　（１０ｓｓ
ｏｌ）の混合物を加熱還流し、１時間保持する。反応混
合物を冷却し、次いで蒸発させて粗生成物を得、これを
精製せずに用いる。 Ｂ、　　Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ１７０ビル］−６−フルオロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド ３−　［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェノキ
シ］プロピルアミン２．ＯＱ　　（８−観ｏｆ）の還流
溶液を粗６−フルオロブソイドサツカリルクロライド２
．１９ｇ　（Ｉ　Ｏ園−０１）に滴下して処理する。該
反応混合物を１０分間遠流し続け、冷却して、溶媒を真
空中で除去する。該油状残渣をカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メチルエーテルでトリチュレートして、乾燥
し、標記化合物を得る。融点１３９〜１６３℃。Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ　）　３３００．１６４２，１４７９．１２７
３．１１４５および１１２２ｃ＋＋＋−１゜ 元素分析値　：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３０３Ｓとして計算値
（％）：Ｃ，６１，２３；Ｈ，６，０７；Ｎ、９．７３ 実測値（％）：Ｃ，６０，９９：Ｈ，６，００；Ｎ、９
．３４ 実施例９ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−５，６−ジクロロ−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド−塩
酸塩 りｎｏホルムで処理したアルミナ３０ｔｇ中、３−［３
７４，（１−ピペリジニル）メチル］フェノキシ］プロ
ピルアミン１．２４０　　（５ｓｓｏｌ）の還流溶液に
クロロホルム３０鱈中、５．６−シクロロプンイドサツ
カリルクロリド（特開昭４５−１４３０２号に開示の方
法により顎造）１．３５ｇ（５ｍｍｏｆ）を滴下する。 該混合物をさらに１０分間遠流し、室温まで冷却した後
、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去する。得ら
れた泡沫を無水エタノールから結晶化し、エタノール：
水：テトラヒドロフランより再結晶して、所望の標記化
合物を得る。融点２８１〜２８４℃。ＩＲ（ＫＢｒ　）
２９４２．１６２８．１２９８．１１７１ＣＩ−１゜ 元素分析値　：Ｃ２２Ｈ２５Ｃに２　Ｈａ　Ｏ３Ｓ・Ｈ
ＣＡとして 計算値（％）：Ｃ，５０，９２：Ｈ，５，０５：Ｎ、８
．１０ 実測値（％）：Ｃ，５０，８０；Ｈ，５，１７；Ｎ、８
．１５ 実施例１Ｏ Ｎ−［３−［３−［（１−ビ。ペリジニル）メチル］フ
ェノキシ］プロピル］−５−メチル−１゜２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド Ａ、　　３−クロｏ−５−メチル−１，２−ベンズイソ
チアゾール１．１・−ジオキシド５−メチル−１，２−
ベンズイソチアゾリン−３−オン１，１−ジオキシド１
．８０Ｇｌ　　（９，１３ｓｉｇｏｌ）および０−ジク
ロロベンゼン９．０．ｄ中、五塩化リン２．ｏｏＱ　（
９，５９ｓｉｏｌ）のスラリーを乾燥窒素下にて加熱す
る。約８５℃にて完全な溶液となる。１８０℃に昇温後
、この温度で２時間保持する。室温に冷却後、褐色溶液
を真空中、７０℃にて一部蒸発させ、形成されたオキシ
塩化リンを除去する。ペンタンを加え、−５℃に′【−
晩装置し、ガム状物を得る。５０戴のへキサンで３回デ
カンタ−ジョンおよびトリチュレートし、凝固せず、次
の工程に直接用い得るガム状物を得る。 Ｂ、　　Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ１１０ビル］−５−メチル−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド 乾燥クロロホルム５０．ｍ中、３−［３−［（１−ピペ
リジニル）メチル］フェノキシ］プロピルアミン１．３
３Ｑ　　（５，３６１１ｏ１）の還流溶液に乾燥窒素気
流上、乾燥クロロホルム２５−中、３−クロ０−５−メ
チル−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシ
ド１．２１ｇ　（５，６４■０１）の溶液を還流しなが
ら、４５分間かけて添加する。添加完了後、還流を１５
分ｗ４続け、透明褐色溶液が室温になるまで放置する。 真空中にて蒸発し、結晶化しない黄褐色固体を得る。塩
化メチレン／メタノーレル／水酸化アンモニウム（９５
１５１０，５）を溶媒としてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、褐色泡沫として、遊離メタノール塩
基１．２２０を得る。エーテルにてトリチュレートし、
乳白色の固体０．７３０を得る。融点１２０〜１２４℃
。 ＩＲ（−ＫＢｒ　）３３００．２９３８．１６２２゜１
５３０ｃｔｌ　：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）６．８〜８゜
０　（７Ｈ，ｉ　）、４．０５　（２Ｈ，ｔ　）、３．
７６　（２Ｈ，ｔ　＞、１．３７　（６Ｈ，ｓ　）、１
．４（６Ｈ，ｓ　）、２．０〜２．４（６Ｈ，ｍ）、２
゜５　　（３Ｈ，ｓ　　＞、ａ、４　　（２Ｈ，ｓ　　
）、３．６（２Ｈ，ｔ　　）、４．１　　（２Ｈ，ｔ　
　）、６．　７〜８゜０　　（７Ｈ，ｍ　　）、９．３
　　（ＩＨ，ｎ　　）　　。 元素分析値　：Ｃ２Ｈ２９Ｎ３０３　Ｓとして計算値（
％）：Ｃ，６４，６１：Ｈ，６，８４：Ｎ、９．８７ 実測値（％）：　Ｃ，６４，２５：Ｈ，６，８４；Ｎ、
９．５６ 実施例１１ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メヂル］フェ
ノキシ］プロピル１−５−クロロ−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド・塩酸塩 Ａ、３．５−ジクロロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド ５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン
１，１−ジオキシド１．５０ｇ　（６，８９１１０１）
および０−ジクロロベンゼン２５ｄ中、五塩化リン１．
５１９　　（７，２４ｉｓｏｌ）のスラリーを乾燥窒素
気流下に加熱する。８０℃にて塩化水素が発生し始める
。約９０℃にて完全な溶液を生ずる。昇温し、１８０〜
１８５℃に２時間保持する。室温まで冷却後、黄褐色溶
液を真空中、７０℃にて一部ストリップし、形成された
オキシ塩化リンを除去する。ペンタン１００−を冷却し
た残渣に加え、黄褐色固体０．７６７ｇを得る。融点１
３０〜１３６℃。ＩＲ（ＫＢｒ　）１５２８゜１３４４
、　１　１　７３ｃｍ−’　　：ＭＮＲ（ＤＭＳＯ中）
７．４７〜８．２８　（ｍ　）。 Ｂ、　　Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ」プロピル］−５−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド塩
酸塩 乾燥クロロホルム３０戴中、３−［３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ］プロピルアミン０．７００ｇ
　（２，８２ｇｍｏｌ）の還流溶液に乾燥窒素気流下、
乾燥クロロホルム１５鱈中、３゜５−ジクロロ−１，２
−ベンズイソチアゾール１゜１−ジオキシド０．６９９
ｏ　　（２，９６ａｓｏｆ）の溶液を還流させながら、
４５分間かけて加える。 添加完了後、還流を１５分間続け、透明黄褐色溶液を室
温まで放置する。真空中にて蒸発させ、黄色泡沫を得る
。塩化メチレン／アセトニトリルより結晶化して黄色固
体１．０３４９を得る。融点２４２〜２４５℃。エタノ
ールより再結晶し、黄色固体０．２５７ａを得る。融点
２４２〜２４４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ　＞２９５０．２５４０．１６２０　；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ中）１．８　（６Ｈ，ｓ　＞、２゜２　
（２Ｈ，ｔ　＞、２．９　（２Ｈ，ｎ　＞、３．３（２
Ｈ，ｎ　）、３．７　（２Ｈ，ｎ　）、４．２　（４Ｈ
，ｎ　）；６．９〜８１５　（７Ｈ，ｎ　）、９．９（
ＩＨ，ｎ　）；°１０．１　（ＩＨ，ｍ　）。 元素分析値　：Ｃ２２Ｈ２６Ｃ１，Ｎ５ｏ３Ｓ−ＨＣＬ
として 計算値（％）：　Ｃ，５４，５５：Ｈ，５，６２：Ｎ、
８．６７：ＣＡ、１４．６４ 実測値（％）：Ｃ，５４，５４；Ｈ，５，６１：Ｎ、８
．８２：ＣＡ：１４．９２ 実施例１２ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プＯビル］−５−メトキシ−１゜２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド・２／３
シユウ酸塩 Ａ、　　３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド５−メトキシ−１，２
−ベンズイソチアゾリン−３−オン１，１−ジオキシド
１．６０１１１　　（７゜５０４＋ｕｏｌ）および０−
ジクロ０ベンゼン９．０鱈中、五塩化リン１．６４Ｑ　
　（７，８７９ｖ＋＋ｏｌ）のスラリーを乾燥窒素気流
下に加熱する。１００℃で塩化水素が発生し始め、完全
な溶液が得られる。１８０℃まで昇温し、この温度で２
時間保持する。室温まで冷却後、該溶液を真空中、７０
℃にて一部蒸発させ、生じたオキシ塩化リンを除去する
。ペンタン５０鱈を添加し、室温で一晩攪拌して黄褐色
ガム状物を得る。ペンタン５０−で３回デカンテーショ
ンおよびトリチュレートを行ない、次いで濾過して淡黄
褐色固状物を得る。融点５０〜８５℃。ＩＲ（ＫＢｒ　
）１７２５　（ショルダー）１２９７．１３４０，１１
７５　：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）３．９＜８．出発物質）
、　４．０（ｓ）、７．２〜８．２（芳香性）、１２．
７（Ｓ、出発物質）。 Ｂ、　　Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）、メ
チル１フェノキシ１プロピル］−５−メトキシ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシ
ド・２／３シユウ酸塩・エタルレート 乾燥クロロホルム５０−中、３−　［３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ］プロピル７ミン１．３３ｏ
　（５，３５５論論０１）の乾燥クロ０小ルム２５鱈中
、３−クロロ−５−メトキシ−１゜２−ベンズイソチア
ゾール１，１−ジオキシド１゜３０ｇ　（５，６２３−
ｓｏｌ）の溶液を乾燥窒素気流下に還流させながら、４
５分間かけて添加する。 添加完了後、還流を４５分間続け、次いで、該溶液を室
温まで放置する。真空中にて蒸発させ、結晶化しない粘
着性の残渣を得る。塩化メチレン／メタノール／水酸化
アンモニウム（９５１５１０゜５）を溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化しない遊
離塩基１．７０３９を黄褐色泡沫として得る。エタノー
ル中、無水シュウ酸で処理し、標記化合物０．３０２０
を黄褐色固体として得る。融点１１４〜１２０℃（０よ
り）、２４０℃までで透明 ＩＲ（ＫＢｒ　＞２９６０．１６２０．１３３８゜１１
７０ｃｓ−’　；　ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ中）１．５（６Ｈ
，ｓ　＞、２．２　（２Ｈ，ｔ　）、２．７　（４Ｈ。 ｓ　）、　３．６　（２Ｈ，ｔ　）、　３．９　（３ｔ
−１，ｓおよび２Ｈ，ｓ　）、４．１　（２Ｈ，ｔ　）
６．９〜７．９　（７Ｈ，ｌ）、９．５　（ＩＨ，ｓ　
）、および１モルＥｔ　ＯＨ 元素分析値　：　Ｃ２ａ　Ｈ２９Ｎａ　Ｏａ　Ｓ・２／
３ＣＯ２ＨＯ２Ｈ５０Ｈとして 計算値（％）：Ｃ，５７，５４：Ｈ，６，６６；Ｎ、７
．６４ 実測値（％）：Ｃ，５７，３０；Ｈ，６，７３；Ｎ、７
．７１ 実施例１３ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−スルフ７モイルベンズイソチ
アゾール−３−アミン１．１−ジオキシド Ａ、　　６−スルファモイル−ベンズイソチアゾリン−
３−チオン１，１−ジオキシド ジグライム５０戴中、６−スルフ７モイルーサーカリン
５．２５ｏ　　（２０ａｉｏｌ）の混合物に五硫化リン
１３．４Ｑ　　（３０ｖＩｍｏ１）および重炭酸ナトリ
ウム６．７５ｇ　（８０ｇｍｏｔ）を加える。該混合物
を室温にて３０分間、放置し、次いで７０℃に加熱して
２時装置く。 該反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン次いで、エチ
ルエーテルで抽出する。該水性層を希水性塩酸で酸性と
し、塩化メチレンおよびエチルエーテルで再結晶する。 有機抽出層をすべて硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータ
リーエバポレーターで蒸発させて高真空下に置く。得ら
れたオレンジ色の固体をベンゼンでトリチュレートシ、
濾過し、次いで一晩乾燥して標記化合物を得る。融点２
５Ｏ〜２５２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ　＞３３５０゜
３２７５．１３３５．１１７８．１１５６および８４５
　ｃｒｌ　　。 元素分析値　：　Ｃｙ　Ｈ６Ｎ２０４８ａとして計算値
（％）：Ｃ，３０，２０；）１．２．１７：Ｎ、１０．
０７ 実測値（％）：Ｃ，３４，６４：Ｈ，３，６４；Ｎ、８
．０１ ８、　６−スルフ７モイルー３−チオメチルベンズイソ
チアゾール１．１−ジオキシドジメチルホルムアミド１
０戴中、上記Ａ２．８９　く１０す０１）の溶液にヨウ
化メチル９３７ｄ（１５ｓｓｏｌ）を加える。該反応混
合物を室温にて４０分開放置し、次いで水性重炭酸ナト
リウムおよび塩化メチレンに分配する。得られた沈澱を
濾別し、次いで酢酸エチルで抽出して標記化合物２９７
−ｇを得る。 次に水性層を酢酸エチルで抽出して塩化メチレン抽出層
と会わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー
エバポレーターで蒸発させてアルキル化した生成物２８
５−ｇを得る。融点２８０〜２８２℃。ＩＲ（ＫＢｒ　
）３３６５．３２３０゜１４８９．１３３２．１３２０
．１１６０および８２５　ｃｍ−１゜ 元素分析値　：　Ｃｏ　Ｈ８Ｎ２０ＩＬ　Ｓａとして計
算値（％）：Ｃ，３２，８６：Ｈ，２，７６；Ｎ、９．
５８ 実測値（％）：Ｃ，３４，６７；Ｈ，３，０６：Ｎ、９
．９１ Ｃ，Ｎ−［３−［３−［（１−ごペリジニル）メチル］
フェノキシ］プロピル」−６−スルファモイル−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシ
ド アルミナ処理したクロロホルム５〇−中、３−［３−［
（１−ピペリジニル）メチルＪフェノキシ］プロピルア
ミン３７２ｍＱ　（１，５−・１０１）の緩かに還流し
た溶液にクロロホルム：アセトニトリル（１：１）５０
−中、３−チオメチル−６−スルフ７モイルベンズイソ
チアゾール１．１−ジオキシド４３８ｓｏ　　（１，５
−−ｏｆ）の懸濁液を加える。 該反応混合物を１時間還流し続け、室温まで冷却し、次
いで溶媒を真空下に除去する。得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルでトリチュレートし、得られた黄色固状物
を濾過、乾燥（１００℃、高真空中）標記化合物４８２
１１Ｊを得る。融点１５５〜１５９℃。ＩＲ（ＫＢｒ　
＞　１６１２．１２８０．１１４０および８２２　Ｃ１
−盲。 元素分析値　：　Ｃ２２Ｈ２ｅ　Ｎ４０５８２として計
篩値（％）：Ｃ，５３，６４：Ｈ，５，７３：Ｎ、１１
．３９ 実測値（％）：Ｃ，５２，９６：Ｈ，５，７１；Ｎ、１
１．０２ 実施例１４ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−６−ブロモ−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド・塩酸塩 ６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ
）−オン１．１−ジオキシド４．ｏｏ。 （１５１ｉｏｌ）および０−ジクロロベンゼン５戴中、
五塩化リン３．５７ａ　　（１７−−０１）の混合物を
１時間かけて室温から１６０℃に昇温し、さらに１時間
この温度に保持する。冷却し、液体を真空中にて除去し
、次いで該残渣６−ブロモ−３−クロロベンズイソチア
ゾール１．１−ジオキシドをアセトニトリル中に懸濁し
、還流アセトニトリル中、３−［３−［（１−ピペリジ
ニル）メチル］フェノキシ］プロピルアミン３．７０　
　（１５ａｇｔｏｌ）の溶液に少しずつ加える。添加終
了後、１時間加熱還流を続け、その後、該反応混合物を
室温まで冷却する。溶液をデカンテーションして少量の
ガム状物と分け、該溶媒をロータリーエバポレーターで
除去する。得られた油状物質を無水エタノール中に溶解
し、これから標記化合物の沈澱を得る。 融点２１７〜２２０℃。ＩＲ（ＫＢｒ　＞１６２５゜１
２９０．１１６５．１１５０ｃｍ−１゜元素分析値　；
Ｃｚ２Ｈ２？ＢｒｃにＮ３０３Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４９，９６；Ｈ，５，１５：Ｎ、　
　７．９４ 実測値（％）：Ｃ，４９，７６：Ｈ，５，２１：Ｎ、　
　７．４６ 実施例１５ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル１フェ
ノキシ］プロピル］−５−フルオロ−１゜２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド・塩酸塩 Ａ、　　３−クロｏ−５−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１．１−ジオキシド５−フルオロ１．２−
ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド
゛１．８０ｇ　（８゜９４８ｓｉｏｌ）および０−ジク
ロロベンゼン９．０戴中、五塩化リン１．９６ｇ　（９
，４１２ｓｓｏｌ）のスラリーを窒素気流下に加熱する
。７０℃にて塩化水素が発生し始める。約１０５℃にて
完全な溶液となる。昇温し、２．５時Ｉ１１７５〜１８
５℃に保持する。室温まで冷却後、該溶液を７０℃輿空
中にて一部ストリップし、生成したオキシ塩化リンを除
去する。ペンタン８０−を撹拌しながら添加し、淡黄褐
色の固体０．９１ｇを得る。融点１４２〜１４７℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）１５４８゜１３５１、　１　１　７０ｃ
ｍ−’　　；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中　）７．７４〜８．５
３　（−）。 Ｂ、　　Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ］プロピル］−５−フルオロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド
塩酸塩 乾燥クロロホルム３５戴中、３−［３−［（１−ごペリ
ジニル）メチル］フェノキシ］プロピルアミン０．８７
００の還流溶液に乾燥窒素気流下、乾燥クロロホルム２
０鱈中、３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド０．８０８１７　　（
３，６７９ｉｖｏｌ）を還流しながら４５分間かけて添
加する。添加終了後、還流を１５分間続け、該溶液を室
温まで放置する。 真空中で蒸発させてオレンジ色の固体を得る。イソプロ
パツールより再結晶して、淡黄褐色の固体を得る。融点
２２４〜２２６℃（２００℃より軟化させた後）。ＩＲ
（ＫＢｒ　）２９５０．１６００、　１３０２．　１　
１　７１ｃｒ’　　；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）１．７６　
（６Ｈ，ｓ　）、２．２　（２Ｈ，ｔ　）。 ２、　　８　　　（２Ｈ，鵬　　）、３．３（３Ｈ，濡
　　）　　、　　３　。 ６　　（２Ｈ，ｔ　　）、　　４．　２　　（３Ｈ，ａ
　　）、　　７．０〜８．５　　＜７８．ｓ　　）、　
　１０．　１　　（ＩＨ，ｓ　　）、　　１０．６（１
Ｈ，ｉ）　　。 元素分析値　：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３０３Ｓ・ＨＣｆｆｉ
として 計算値（％）：Ｃ，５６，４６：Ｈ，５，８１；Ｎ、８
．９８　；Ｃ，ｇ、７．５８ 実測値（％）：　Ｃ，５６，２６，；　Ｈ，５，８７；
Ｎ、９．０４　：Ｃｆ、７．５０ 実施例１６ Ｎ−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）フェノキ
シ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−
アミン１．１−ジオキシド・塩酸塩 Ａ、　　３−（４−モルホリニルメチル）フェノール メタノール１５０１ｔｇ中、３−ヒドロキシベンズアル
デヒド１５Ｑ　　（０，１２３ａ＋ｏｌ　）の溶液にモ
ルホリン２６．５ｇ　（０，３０４ｓｏｌ　）を加える
。 次いでナトリウムボロハイドライド４．７Ｑ　　（０゜
１２４ａｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加する。 該溶液を１時間攪拌し、−晩装置する。次いで、該溶媒
をロータリーエバポレーターにて蒸発させ、残渣を冷水
２００ｆｆＪでトリチュレートする。濃ＨＣλで酸性と
した後、該溶液を酢酸エチルで抽出する。水性層を水酸
化アンモニウムでアルカリ性とし、再び酢酸エチル１０
０戴で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
て蒸発させる。 残渣をアセトニトリルより２回再結晶して生成物６．３
ｇを得る。融点１１３〜１１５℃。 元素分析値　：Ｃ＋　＋　Ｈｔ　５ＮＯ２として計算値
（％）：Ｃ，６８，３７：Ｈ，７，８２：Ｎ、７．２５ 実測値（％）：Ｃ，６８，１７：Ｈ，７，７３；Ｎ、７
．３５ ８、　　２−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）
フェノキシ］プロピル］−１日−イツインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン ５０％水素化ナトリウム１．５８１１１　　（０，０３
３１０１）にＤＭＦ１５−を加え、次いでＤＭＢ３０戴
中に溶解した３−（４−モルホリニルメチル）フェノー
ル６．３Ｑ　　（０，０３３ａｏｌ）を室温にて攪拌し
た該懸濁液に滴下する。該混合物を２０分間攪拌し、次
いで、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド９ｇ　
（０，０３３■０１）を該混合物に添加し攪拌する。透
明なコハク色の溶液が得られる。２時間後、この溶液を
氷水中に注ぎ、クロロホルム１００戴で抽出す◆。有機
層を５％Ｎａ　ＯＨ１００ｍで１回、次いで水１００戴
で１回洗浄し、ＭＯ８Ｏａで乾燥し、濾過した後蒸発さ
せる。該残渣をエーテル中に溶解し、再び水５Ｑｄで洗
浄する。つぎに有機層をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過した
後蒸発させる。残渣は速やかに白色固体を形成する。こ
れをアセトニトリルより再結晶する。融点９０〜９３℃
（収量３９ｇ）。 元素分析値　：　Ｃ２２Ｈ２ａ　Ｎ２０４として計算値
（％）：Ｃ，６９，４５：Ｈ，６，３６；Ｎ、　　７．
３７ 実測値（％）：Ｃ，６９，０７；Ｈ，６，４５；Ｎ、　
　７．　２１ ０、　３−［３−（４−モルホリニルメチル）フェノキ
シ１−１−プロパンアミン エタノール８５戴中、２−　［３−［３−（４−モルホ
リニルメチル）フェノキシ］プロピル］−１日−イツイ
ンドール−１，２（２Ｈ）−ジオン４．３５９　　（０
，Ｏｌｌｍｏｌ）の溶液をヒドラジン水和物７ｙｄｌ　
（０，１４ｉ　ｏｆ）に添加し、室温で２時間攪拌する
。得られた沈澱を濾別し、濾液を蒸発乾固させる。ベン
ゼンを加え、水を共沸蒸溜させる。次いでクロロホルム
を加え、得られた沈澱を濾別する。濾液をＭｇＳＯ４で
乾燥、濾過し、次いで蒸発させて低粘度の黄色液体１．
７ｇを得る。この粗生成物を次に精製せずに用いる。 Ｄ、　　Ｎ−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩 ３−クロ０ベンゾイソチアゾール１．１−ジオキシド１
．３７ａ　　（０，００６８ｍｏｌ）の溶液を緩やかに
還流したクロロホルム１５０ｄ中、３−［３−（４−モ
ルホリニルメチル）フェノキシ］−１−プロパンアミン
１．７０　　（０，００６８ｍ０１）に３０分間かけて
滴下する。添加終了後、還流を１５分間続け、次いで該
反応混合物を蒸発乾固する。残渣をエタノール−酢酸エ
チルで処理し、黄白色固体が形成される。融点２１℃（
分解）。 エタノールより粗生成物を再結晶し、化合物１゜７ｇを
得る。融点２１５℃（分解）。 元素分析値　：　Ｃ２ＩＨ２ａ　Ｃｆ’Ｎ３０４として
計算値（％）：Ｃ，５５，８０：Ｈ，５，８０：Ｎ、９
．３０ 実測値（％）：Ｃ，５５，９８；Ｈ，６，０３；Ｎ、９
．５５ 実施例１７ アミンの製法 実施例１６Ａ−Ｃの方法により、次式：で示される中間
体アミンを製造する。 （１）３−（３−アミツブＯボキシ）−Ｎ、Ｎ−ジプロ
ビルベンゼンメタンアミンニ塩醸塩Ｒ２Ｈニジプロピル
アミン アミンの融点：２００℃（分解） 元素分析値　：Ｃ＋５ＨａｏＣ１，Ｎ２０として計算値
（％）：Ｃ，５６，９７：Ｈ，８，９７：Ｎ、８．３１ 実測値（％）：Ｃ，５６，７８；Ｈ，８，６７；Ｎ、８
．２６ （２）３−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルベンゼンメタンアミン塩酸塩Ｒ２Ｈニジエチルアミン アミンの融点＝１４７℃（分解） 元素分析値　：　Ｃｒ　４Ｈ２ｓ　Ｃ１０Ｎ２０として
計算値（％）：Ｃ，５４，３７；Ｈ，８，４７：Ｎ、　
　９．　０６ 実測値（％）：Ｃ，５４，５８；Ｈ，８，２９：Ｎ、８
．９３ （３）３−　［３−（１−ピロリジニルメチル）フェノ
キシ］−１−プロパンアミン Ｒ２Ｈ：ビＯリジン アミンの融点：生成物は油状物 （４）３−　（３−アミツブＯボキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエ
チルベンゼンメタンアミン塩酸塩Ｒ２Ｈニジエチルアミ
ン アミンの融点：２０８〜２１０℃ 元素分析値　：Ｃ１２８２２Ｃ℃２Ｎ２０として計算値
（％）：Ｃ，５１，２５：Ｈ，７，８９；Ｎ、９．９６ 実測値（％）：Ｃ，５１，５７：Ｈ，７，７５：Ｎ、９
．９１ （５）３−（３−アミツブ０ボキシ）−Ｎ、Ｎ−ジブチ
ルベンゼンメタンアミン Ｒ２Ｈ：ｎ−ジブチルアミン アミンの融点：生成物は油状物 （６）３−　［３−（４−チオモルホニルメチル）フェ
ノキシ］−１−プロパンアミン Ｒ２Ｈ：チオモルホリン （７）３−　［３−（ヘキサヒドロ−１日−７ゼビンー
１−イルメチル）フェノキシ］−１−プロパンアミン Ｒ２Ｈ：ヘキサメチレンイミン 元素分析値　：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２０として計算値（％）
：Ｃ，７３，２５；Ｈ，９，９９：Ｎ、１０．６８ 実測値（％）：Ｃ，７３，０４；Ｈ，１０，１２：Ｎ、
１０．２７ （８）３−［３−（３−チアゾリジニルメチル）フェノ
キシ］−１−プ０バンアミンニ塩酸塩１／２水和物 Ｒ２Ｈ：チアゾリジン アミンの融点：塩の融点は１６０〜１６５℃、遊離塩基
は油状物 元素分析値　：Ｃｔ　３Ｈ２２Ｃｊ！２Ｎ２０Ｓ１／２
Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，４６，７０；Ｈ，６，９３：Ｎ、８
．３８ 実測値（％）：　Ｃ，４６，９２：Ｈ，６，３７；Ｎ、
８．０７ （９）３−　［３−［（オクタヒドロ−１（２Ｈ）−ア
ゾシニル）メチル］フェノキシ］−１−プロパンアミン Ｒ２Ｈ：ヘプタメチレンイミン （１０）３−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ−シクロヘ
キシルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩Ｒ２Ｈニジクロ
ヘキシルアミン アミンの融点：塩の融点は１８３〜１８７℃（１１）３
−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ−シクロペンチルベン
ゼンメタンアミン・二塩酸塩Ｒ２Ｈニジクロペンチルア
ミン アミンの融点：塩の融点は１８３〜１８５℃元素分析値
　：Ｃ１５Ｈ２６ＣＪ１２Ｎ２０として計算値（％’）
：Ｃ，５６，０７；Ｈ，８，１６；Ｎ、８．７２ 実測値（％）：Ｃ，５６，０３：Ｈ，８，０４：Ｎ、　
　８．　６３ （１２）Ｎ−［［３−（３−アミノプロポキシ）フェニ
ル］メチル］−２−フランメタンアミン・二塩酸塩 Ｒ２Ｈ：フルフリルアミン アミンの一点：塩の融点は２３８〜２４０℃元素分析値
　：Ｃ１５８２２Ｇｋ２　Ｎ２０２として 計算値（％）：Ｃ，５４，０６：Ｈ，６，６６：Ｎ、　
　８．　４１ 実測値（％）：Ｃ，５３，８８：Ｈ，６，５５；Ｎ、　
　８．　４６ （１３）３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−（フェニ
ルメチル）ベンゼンメタンアミン・二塩酸塩 Ｒ２Ｈ：ベンジルアミン アミンの一点：塩の融点２４８〜２５０℃元素分析値　
：Ｃｌ７８２４Ｇｋ２　Ｎ２０として計算値（％）：Ｃ
，５９，４７：Ｈ，７，０５；Ｎ、８．１６ 実測値（％’）：Ｃ，５９，１３：Ｈ，６，９０：Ｎ、
８．１６ （１４）３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ。 Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）ベンゼンメタンアミン Ｒ２Ｈニジイソブチルアミン アミンの融点：生成物は油状物 （１５）３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−プチルベ
ンゼンメタンアミンニ塩酸塩 Ｒ２Ｈ：ｎ−ブチルアミン アミンの融点：塩の融点は２３５〜２３９℃元素分析値
　：Ｃ盲ａ　Ｈ２ｓ　ＣＡ２　Ｎ２０として計算値（％
）：Ｃ，５４，３７：Ｈ，８，４７：Ｎ、９．０６ 実測値（％）：Ｃ，５４，２６：Ｈ，８，３４：Ｎ、９
．０２ （１６）３−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ−フェニル
アミノベンゼンメタンアミンニ塩酸塩Ｒ２Ｈニアニリン アミンの融点：塩の融点は１５７〜１６０℃元素分析値
　：ＣｔｓＨｚｚＮｚＣＡ２０として計算値（％）：Ｃ
，５５，３６：Ｈ，６，７４：Ｎ、８．５１ 実測値（％）：Ｃ，５８，１１：Ｈ，６，６２：Ｎ、８
．４０ （１７）３−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ−メチルベ
ンチルベンゼンメタンアミン Ｒ２Ｈ：Ｎ−メチル−Ｎ−アミルアミンアミンの融点：
生成物は油状物 （１８）３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−ブチル−
Ｎ−プロピルベンゼンメタンアミンＲ２Ｈ：ｎ−ブチル
−ｎ−プロピルアミンアミンの融点：生成物は油状物 （１９）３−（３−７ミノプ０ボキシ）−Ｎ＝ブチル〜
Ｎ−メチルベンゼンメタンアミンＲ２Ｈ：Ｎ−メチル−
〇−ブチルアミンアミンの―点：生成物は油状物 元素分析値　：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２０として計算値（％）
：Ｃ，７１，９５：Ｈ，１０，４７：Ｎ、１１．１９ 実測値（％）：Ｃ，７１，５３：Ｈ，１０，２２：Ｎ、
１０．５５ （２０）３−　（３−アミツブＯボキシ）−Ｎ。 Ｎ、−ジペンチルベンゼンメタンアミンＲ２Ｈ：Ｎ、Ｎ
−シアミルアミン アミンの融点：生成物は油状物 元素分析値　：　Ｃ２ｏ　Ｈａ　ｅ　Ｎ２０として計算
値（％”）：Ｃ，７４，９５；Ｈ，１１，３２：Ｎ、８
．７４ 実測値（％）：Ｃ，７４，９７：Ｈ，１０，８１ＳＮ、
８．４９ （２１＞３−　［４−（１−ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］−１−プロパンアミン 出発物質　　；ピペリジンおよび４−ヒトＤキシベンズ
アルデヒド アミンの融点：生成物は油状物 計算値（％）：Ｃ，７２，５４：Ｈ，９，７４：Ｎ、　
　１１．　２８ 実ＩＩＩ（％）：Ｃ，７２，３１：Ｈ，９，７８：Ｎ、
　　１１．　７２ 実施例１８〜３８ 実施例１６Ｄの方法を用い、下記の最終生成物を報道し
た。 実施例１８ Ｎ−［３−［３−（ジプロピルアミノ）］メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩 出発７ミン　：実施例１７（１） 融　　　　　点　　：　２０５〜２０８℃（分解）元素
分析値　：　Ｃ２ａ　Ｈｓ　２　Ｎａ　Ｏａ　ＳＣＪ！
とし計算値（％）：　Ｃ，５９，２７：Ｈ，６，９２；
Ｎ、９．０２ 実測値（％）：Ｃ，５９，３８；Ｈ，６，９６：Ｎ、８
．８７ 実施例１９ Ｎ−［３−［３−（ジエチルアミノ）］メチル］フェノ
キシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３
−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩出発アミン　：実施
例１７　（２） 融　　　　　点　　：　１８４〜１８７℃　（分解）元
素分析値　：Ｃ２ＩＨ２ｅ　Ｃ１！−Ｎ３０３　Ｓとし
て 計算値（％）：　Ｃ，５７，５９：Ｈ，６，４４；Ｎ、
９．　６０ 実測値（％）：　Ｃ，５７，７４；Ｈ，６，５４；Ｎ、
　　９．　３９ 実施例２Ｏ Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキ
シ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−
アミン１．１−ジオキシド塩酸塩１／３水和物 出発アミン　：実施例１７（３） 融　　　　　点　　＝　１９３〜１９５℃元素分析値　
：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３０３　・ＨＣ乏・１　／　２　Ｈ２
０として 計算値（％’）：　Ｃ，５７，０７：Ｈ，６，０６；Ｎ
、９．５０ 実測値（％）：Ｃ，５７，１４：Ｈ，５，９７：Ｎ、９
．４９ 実施例２１ Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）］メチル］フェノ
キシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３
−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩１／２水和物 出発アミン　：実施例１７（４） 融　　　　　点　　＝　１８８〜１９２℃　（分解）元
素分析値　：Ｃ１９８２４Ｃ！Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ・１／２
Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，５４，４７：Ｈ，６，０２：Ｎ、　
　１０．０３ 実測値（％）：Ｃ，５４，３２：Ｈ，５，７１：Ｎ、　
　１０．　１７ 実施例２２ Ｎ−［３−［３−（ジブチルアミノ）］メチル］フェノ
キシ］プＯビル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３
−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩１／２水和物 出発アミン　：実施例１７　（５） 融　　　　　点　　：　１５７℃　（分解）元素分析値
　：　Ｃ２５Ｈａ　６ＣβＮａ　Ｏａ　Ｓ・１／２Ｈ２
０として 計算値（％）：Ｃ，５９，６８：Ｈ，７，４１：Ｎ、８
．３５ 実測値（％）：Ｃ，５９，５７：Ｈ，７，１６：Ｎ、８
．４２ 実施例２３ Ｎ−［３−［３−［（４−チオモルホリニル）メチル］
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（６） 融　　　　　点　　＝　２０８〜２１２℃元素分析値　
：Ｃ２１８２６０λＮ３０３Ｓ２として 計算値（％）：Ｃ，５３，８９：Ｈ，５，６０；Ｎ、８
．９８ 実測値（％）：　Ｃ，５３，９３；Ｈ，５，６９：Ｎ、
８．７８ 実施例２４ Ｎ−［３−［３−［（ヘキサヒドロ−１日−アゼビン−
１−イル）メチル］フェノキシ１７０ビル］−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（７） 融　　　　　点　　：　１９０〜１９２℃元素分析値　
：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０３Ｓ−ＨＣＪｌとして 計算値（％）：Ｃ，５９，５２，；Ｈ，６，５２：Ｎ、
９．０６ 実測値（％）：Ｃ，５９，１１：Ｈ，６，７０：Ｎ、８
．８４ 実施例２５ Ｎ−［３−［３−［（３−チアゾリジニル）メチル］フ
ェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール
−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７　（８） 融　　　　　点　　：　１６２〜１６６℃元素分析値　
：　Ｃ２ｏ　Ｈ２ａ　ＣＡＮａ　Ｏａ　８２として 計算値（％）：Ｃ，５２，９１：Ｈ，５，３３：Ｎ、９
．２６ 実測値（％）：Ｃ，５２，９１：Ｈ，５，２２：Ｎ、９
．１０ 実施例２６ Ｎ−［３−［３−［（オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アゾ
シニル）メチル］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド塩
酸塩 出発アミン　：実施例１７（９） 融　　　　　点　　：　１６３〜１６５℃元素分析値　
：　Ｃ２ａ　Ｈａ　２　Ｃ１ｇＮａ　Ｏａ　Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６０，３０；Ｈ，６，７５：Ｎ、　
　８．　７９ 実測値（％）：Ｃ，６０，０３；Ｈ，６，８６；Ｎ、　
　８．　７４ 実施例２７ Ｎ−［３−［３−［（シクロへキシルアミノ）メチル］
フェノキシ１７０ビル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（１０） 融　　　　　点　　＝　１９８〜２０３℃元素分析値　
：　Ｃ２３Ｈ３ｏ　Ｃ乏Ｎａ　０３　Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，５９，６３：Ｈ，６，５２：Ｎ、　
　９．　０６ 実測値（％）：Ｃ，５９，４２；Ｈ，６，６３：Ｎ、８
．９７ 実施例２８ Ｎ−［３−［３−［（シクロペンチルアミノ）メチル１
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（１１） 融　　　　　点　　＝　１９８〜２０１℃元素分析値　
：　Ｃ２２Ｈ２ａ　ＣｆＮａ　０３　Ｓ（！：Ｌ／て 計算値（％）：Ｃ，５８，８２：Ｈ，６，２７：Ｎ、　
　９．　３４ 実測値（％）：Ｃ，５８，７７：Ｈ，６，４６；Ｎ、　
　９．　０８ 実施例２９ Ｎ−［３−［３−［［［（２−フラニル）メチル１アミ
ノ］メチル］フエノキシ］ブ０ビル］−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（１２） 元素分析値　：Ｃ２２Ｈ２４ＣＪｌＮｓ　Ｏｔ　Ｓとし
て 計算値（％）：Ｃ，５７，２０：Ｈ，５，２４：Ｎ、９
．　１０ 実測値（％）：Ｃ，５７，０２：Ｈ，５，２９：Ｎ、　
　８．　９９ 実施例３Ｏ Ｎ−［３−［３−［（ベンジルアミノ）メチルＪフェノ
キシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３
−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩・１／４水和物 出発アミン　：実施例１７（１３） 融　　　　　点　　＝　１１９℃　（分解）元素分析値
　：Ｃ２ａＨ２ｅＣＪＮａ０３Ｓ１／４Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，６０，４９：Ｈ，５，６１：Ｎ、８
．８２ 実測値（％）：Ｃ，６０，３８；Ｈ，５，６１：Ｎ、８
．５４ 実施例３１ Ｎ−［３−［３−［［ビス（２−メチルプロピル）アミ
ノコメチル１フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシド 出発アミン　：実施例１７（１４） 融　　　　　点　　：　１４１〜１４３℃元素分析値　
：　Ｃ２５Ｈａ　５　Ｎａ　Ｏａ　Ｓとして計算値（％
）：Ｃ，６５，６１：Ｈ，７，７１；Ｎ、９．１８ 実測値（％）：　Ｃ，６５，３９：Ｈ，７，６３：Ｎ、
９．１６ 実施例３２ Ｎ−［３−［３−［（ブチルアミノ）メチルＪフェノキ
シ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−
アミン１．１−ジオキシド塩酸塩・１／２水和物 出発アミン　：実施例１７（１５） 融　　　　　点　　：　９５〜１００℃元素分析値　：
Ｃ２１８２８Ｃ℃Ｎａ　Ｏａ　Ｓ・１／２Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，５６，４３；Ｈ，６，５４；Ｎ、９
．４０ 実測値（％）：Ｃ，５６，４７：Ｈ，６，４２：Ｎ、９
．１９ 実施例３３ Ｎ−［３−［３−［（フェニルアミノ）メチル１フエノ
キシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３
−アミン１．１−ジオキシド出発アミン　：実施例１７
（１６） 融　　　　　点　　：　１７７〜１８０℃元素分析値　
：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６
５，５４：Ｈ，５，５０：Ｎ、９．９７ 実測値（％）：Ｃ，６５，４０；Ｈ，５゜５９：Ｎ、９
．９４ 実施例３４ Ｎ−［３−［３−［（メチルペンチルアミノ）メチル１
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシ出発アミン　：実施例
１７　（１７） 融　　　　　点　　：　１１３〜１１５℃元素分析値　
：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６
４，３１：Ｈ，７，２７；Ｎ、９゜７８ 実測値（％）：Ｃ，６４，１７：Ｈ，７，２４；Ｎ、９
．５１ 実施例３５ Ｎ−［３−［３−［（プチルプロビルプミノ）メチル］
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシド 出発アミン　：実施例１７（１８） 融　　　　　点　　＝　１２４〜１２８℃８℃元素値　
：　Ｃ２ａ　Ｈ３ａ　Ｎａ　Ｏａ　Ｓとして計算値（％
）：Ｃ，６４，９８；Ｈ，７，５０：Ｎ、９．４７ 実測値（％）：Ｃ，６５，２１：Ｈ，７，４２：Ｎ、９
．７０ 実施例３６ Ｎ−［３−［３−［（ブチルメチルアミノ）メチル］フ
ェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール
−３−アミン１．１−ジオキシド出発アミン　：実施例
１７（１９） 融　　　　　点　　：　１１４〜１１６℃元素分析値　
：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６
３，５８；Ｈ，７，０３；Ｎ、１０．ｉｉ 実測値（％）：Ｃ，６３，６０；Ｈ，７，１２：Ｎ、１
０．１０ 実施例３７ Ｎ−［３−［３−［（ジベンチルアミノ）メチル］フェ
ノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−アミン１．１−ジオキシド出発アミン　：実施例１
７　（２０） 融　　　　　点　　：　１０９〜１１１℃元素分析値　
：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６
６，７７；Ｈ，８，０９；Ｎ、８．６５ 実測値（％）：Ｃ，６６，４４：Ｈ，８，０７；Ｎ、８
．４１ 実施例３８ Ｎ−［３−［４−［（１−ピペリジニル）メチルＪフェ
ノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン　：実施例１７（２１） 融　　　　　点　　：　２１１〜２１３・℃元素分析値
　：　Ｃ２２Ｈ２７Ｎａ　Ｏａ　５−ＨＣｆとして 計算値（％）：Ｃ，５８，７２；Ｈ，６，２７：Ｎ、９
．３４ 実測値（％）：Ｃ，５８，６６：Ｈ，６，３３；Ｎ、９
．３３ 参考例１ モルモット心房テストを下記の要領で実施した。 モルモットの右心房を酸素化した（９５％０２．５％Ｃ
０２）クレプスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈａｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ　）緩衝液（ＰＨ７，４）を含む温度調節
（３２℃）した組織浴（１０Ｊ）中にて１９張力（等張
漱］で支持する。該組織ｔ−１時間かけて安定化させる
。各収量＋力変換トランスデユーサ−（ｆｏｒｃｅｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ　ｔｒａｎ＠ｄｕｃｅｒ　）により歪ゲー
ジカップラーを通して記録する。上記組織浴中における
ヒスタミンに対する対照投与量応答曲線を得、その後、
該組織を３回洗浄して基礎照度に対して再び平衡にさせ
る。テスト化合物を所望の最終濃度で組織浴に添加する
。化合物の添加後３０分で新らしいヒヌタミン投与量応
答曲Ｍを得る。 ついで拮抗剤の存在下におけるヒスタミンに対する応答
を、対照の応答と比較する。新らたな組織を用いてテス
トを行なう拮抗剤の各濃度につきこの方法をくシ返す。 結果を標準方法により決定されるＨ２拮抗剤の見かけの
解離定数（ＰＡ２Ｊとして表わす。シメチジンをこのテ
ストの標準として用いる。 −これらの値はテストされた化合物のＫＢ値でめる。こ
のＫＢ値とＡ２値とは、ＫＢ値が唯一回の実験の結果を
表わすに対しＡ２値は３回のテストの結果を反映すると
いう点だけが異なる。 この結果から、本発明の化合物は著しく活性なＨ２拮抗
剤でろって、標準化合物シメチジンよりかなシ大きな活
性を示すことがわかる。 参考例２ ラットに２ける胃酸分泌テストをＳｈａ　ｙら（Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｌｈｏｌｏｇｙ、第２６巻、９０６〜９
１３頁（１９５４年〕〕の方法を修正した方法によシ行
なった結果をつぎに示す。 体重２００〜３００Ｌｉのオｙ、　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒラットを使用前２４時間水以外の食物を断つ。 しかしテスト中は水も与えない。Ｓｈａ　ｙらの方法に
従がって、ラットの体重を測定し麻酔し、ついで幽門結
紮する。治療薬または対照の賦形楽を十二指（ｉ、ｄ、
）から投与する。ラットを２匹／ケージの割合で箱に入
れ、結紮後４時間ＣＯ２で屠殺する。胃を除去、洗浄し
、ついで同容物を目盛りのついた遠ｊｕチューブにあけ
る。該チューブを２０分間２０００ＲＰＭにて速・０分
離し、胃液の容量を記録する。***物、食物または溶血
により明らかに汚染されたサンプルはいずれも除去する
。各部分標本ｔ−Ｎ↓、に＋のよびＣ／−濃度の分析の
ために凍結する。ｐｎを測定し、胃酸１−を０．ｌＮＮ
ａＯＨで滴定しｐＨ７，０〜７．４とする。滴定された
酸の分泌量をマイクロ当量として計算し、酸分泌量の抑
制率をつぎおように計算する。 抑制率（％）　　　　酸分泌量（対照楽投与）本発明の
いくつかの化合物および公知のＨ２拮抗剤ラニチジンと
チオチジンのテスト結果をつぎに示す。 この結果から本発明の化合物は、胃酸の分泌抑制にかな
シの効果を有することがわかる。 参考例３ つぎの方法にもとづき、本発明化合物についてイヌの胃
液の分泌を抑制する能力をテストした。 パプロフ小胃を有するメスの純系ピーグル大（体重７〜
１０〜）に水を任意に与えて一晩絶食させる。これに試
験薬物を経口投与する。３０分後食物を与えて胃酸分泌
を誘引する。ついで１５分毎に胃酸のサンプルを採取す
る。各サンプルの容量を測定し、部分標本をＱ、１ＮＮ
ａＯＨで中和滴定して酸の濃度を決定する。結果は全胃
酸分泌量の抑制率５０％（■Ｄ５ｏ）が得られる投与量
として記載した。 本発明のいくつかの化合物２よび公知のＨ２拮分泌の減
少においてきわめて低投与レベルで著しく活性を示し、
該レベルは公知のＨ２拮抗剤シメチジン２よびラニチジ
ンによシ同一の青酸分泌の減少が達成されるレベルよシ
低いことがわかる。 特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション 代地人升坤士　青白　葆はが２名 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年９月３０日■米国（ＵＳ）■
４３１８７９ 優先権主張　＠１９８２年６月１１日■イギリス（ＧＢ
）■８２／１７００２ ０発　明　者　ドナルド・ビイ・ストライクアメリカ合
衆国ペンシルベニア 州セント・デイビッズ・アイベ ン・アベニュー４４５番[
2H, Broad 5 (disappeared due to 020 conversion)], 3.
25 (2H,s >, 2.83 (2H,a). 1.70 (6H,m). Elemental analysis value: 02 a H2ca C22Na 0
Calculated value (%) as 2 1/4 H20: C, 60, 72: H, 6, 54; N, 9
．． 24 Actual value (%): C, 60,77; H, 6,49; N, 9
．． 22 Example 5 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-nitro 1°2-penswitchazol-3-amine 1.1-dioxide/hydrochloride chloroform treatment In alumina 25d, 3-[3-[(
1-Piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine (496 s g (2 saol)) was added to a continuous solution of 6-nitrobusoid saccharyl chloride (Japanese Patent Application Laid-open No. 14302/1983) in chloroform at 25 ml. 492+g (21101) (manufactured by the disclosed method) was added dropwise over 20 minutes. The mixture is heated for 10 minutes following addition and then rotary evaporated to give an oily foam. Crystallization from absolute ethanol gave a crude product, which was recrystallized from 95% ethanol to obtain the title compound 2721.
0 (yield 27.59%). Melting point 223-227℃
. JR (KBr) 1603゜1550, 1318.
1175ctl. Elemental analysis value: Calculated value (%) as C22H26N4055-HCI: C, 53, 37: H, 5, 94: N, 1
1.32 Actual value (%): C, 52,93; H, 5,35: N, 1
1.24 Example 6 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-amino-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-di°oxide ethanol :Ammonium hydroxide (5:1) in 30 cod,
Compound obtained in Example 5 1.980 (4ii-ol)
Ammonium chloride 540 Kasumi Q in a solution of 10% of water
(10 saol) and sodium sulfide hydrate 2.4
Add ammonium sulfide solution io, tg made by dissolving io (10 ssol). The resulting solution is heated to reflux and kept under nitrogen atmosphere for 20 minutes. Remove the solvent in vacuo and then add aqueous sodium bicarbonate:methylene chloride. The aqueous layer was subsequently extracted with ethyl acetate,
The organic layer is dried over magnesium sulfate and then evaporated to give 905 mg (yield 52.8%) of the title compound. Melting point: 191-193°C. IR (KBr) 3370° 1612.1275.1139 cm. Elemental analysis value: C22H2a Na Oa 5-HC
Calculated value as II (%): C, 61, 66: H, 6, 59; N, 1
3.07 Actual value (%): G, 61.11: H, 6, 60: N,
12.81 Example 7 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-chloro-1°2-benzisothiazol-3-amine 1.1-dioxide hydrochloride. 1
/dihydrate alcohol-free chloroform in 10 cod, 3-[3-[
A solution of 2481 g (1-piperidinyl)methyl]phenoxy-1propylamine (11101) in 20 ml of chloroform was added with 23 ml of 6-chloroptuidosaccharyl chloride (manufactured by the method described in JP-A-45-14302).
6 mg <1+nol) solution is added dropwise. The reaction mixture is kept at reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and then the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in ethanol and treated with ethereal hydrochloric acid. The crude hydrochloride was crystallized from ethanol to obtain 128 mg (yield 25.9%) of the title compound. Melting point: 210-215°C. IR(KBr)250
0.1642.1290.1164i3 and 1145c
m-1゜Elemental analysis value: C22H260βN303S-HCl
Calculated value (%) as 2.1/2H20: C, 53, 54: H, 5, 72; N, 8
゜51 Actual value (%): C, 53, 79: H, 5, 62: N, 8
．． 33 Example 8 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-fluoro-1°2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide A, 3-chloro -6-Fluoro-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide (6-fluorobusoidsaccharyl) chloride 6-fluoro-saccharin 2
．． phosphorus pentachloride in 10 sol of Oa (10 ssol) and 10 s of O-dichlorobenzene. IQ (10ss
Heat the mixture of ol) to reflux and hold for 1 hour. The reaction mixture is cooled and then evaporated to give the crude product, which is used without purification. B, N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy170vir]-6-fluoro-1,2-
Benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide 3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine2. The refluxing solution of OQ (8-views of
．． 19g (IOen-01) was dropped for treatment. The reaction mixture is kept centrifuging for 10 minutes, cooled and the solvent removed in vacuo. The oily residue is subjected to column chromatography, triturated with methyl ether and dried to give the title compound. Melting point 139-163°C. I.R.
(KBr) 3300.1642, 1479.127
3.1145 and 1122c+++-1° Elemental analysis value: Calculated value (%) as C22H26FN303S: C, 61,23; H, 6,07; N, 9.73 Actual value (%): C, 60,99: H ,6,00;N,9
．． 34 Example 9 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5,6-dichloro-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide-hydrochloride 3-[3
A refluxing solution of 74,(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine (1.240 (5 ssol)) in chloroform and 30 cod was added with 5.6-cyclopuniidosaccharyl chloride (as disclosed in JP-A-45-14302). Drip 1.35 g (5 mmof) of the jaw structure according to the method. The mixture is centrifuged for an additional 10 minutes, cooled to room temperature, and then the solvent is removed on a rotary evaporator. The resulting foam was crystallized from absolute ethanol:
Recrystallize from water:tetrahydrofuran to obtain the desired title compound. Melting point 281-284°C. IR (KBr)
2942.1628.1298.1171CI-1゜Elemental analysis value: 2Ha O3S・H in C22H25C
Calculated value as CA (%): C, 50, 92: H, 5, 05: N, 8
．． 10 Actual value (%): C, 50, 80; H, 5, 17; N, 8
．． 15 Example 1O N-[3-[3-[(1-bi.peridinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5-methyl-1°2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide A, 3 -Chloro-5-methyl-1,2-benzisothiazole 1.1-dioxide 5-methyl-1,2-
Benzisothiazolin-3-one 1,1-dioxide 1
．． 80Gl (9,13sigol) and 0-dichlorobenzene 9.0. In d, phosphorus pentachloride 2. ooQ (
A slurry of 9,59 siol) is heated under dry nitrogen. A complete solution is reached at about 85°C. After raising the temperature to 180°C, this temperature is maintained for 2 hours. After cooling to room temperature, the brown solution is partially evaporated in vacuo at 70° C. to remove the phosphorous oxychloride formed. Add pentane and heat to -5℃'[-
Incubate overnight to obtain a gum-like product. Decantation and trituration three times with 50 C of hexane yield a gum that does not coagulate and can be used directly in the next step. B, N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy-110vir]-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide dry chloroform 50. m, 3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine 1.3
To a refluxing solution of 3Q (5,3611 o1) was added 1.21 g of 3-chloro0-5-methyl-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide (5,64 Add the solution of 01) over 45 minutes while refluxing. After the addition is complete, reflux for 15 minutes.
Continue for 4 minutes until the clear brown solution reaches room temperature. Evaporate in vacuo to give a tan solid that does not crystallize. Methylene chloride/methanol/ammonium hydroxide (95
1510,5) as a solvent to obtain free methanol base 1.220 as a brown foam. Triturated in ether,
A milky white solid 0.730 is obtained. Melting point 120-124℃
. IR(-KBr)3300.2938.1622゜1
530ctl: NMR (in DMSO) 6.8-8°0 (7H,i), 4.05 (2H,t), 3.
76 (2H,t >, 1.37 (6H,s), 1
．． 4 (6H, s), 2.0-2.4 (6H, m), 2
゜5 (3H,s >, a, 4 (2H,s
), 3.6 (2H,t ), 4.1 (2H,t
), 6. 7-8゜0 (7H, m), 9.3
(IH,n). Elemental analysis value: Calculated value as C2H29N303S (
%): C, 64, 61: H, 6, 84: N, 9.87 Actual value (%): C, 64, 25: H, 6, 84; N,
9.56 Example 11 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)medyl]phenoxy]propyl 1-5-chloro-1°2-benzisothiazol-3-amine 1.1-dioxide hydrochloride A, 3,5-dichloro-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide 5-chloro-1,2-benzisothiazolin-3-one 1,1-dioxide 1.50 g (6,891101)
and 1. phosphorus pentachloride in 25 d of 0-dichlorobenzene.
A slurry of 519 (7,24 isol) is heated under a stream of dry nitrogen. Hydrogen chloride begins to evolve at 80°C. A complete solution is formed at about 90°C. Raise the temperature to 180~
Hold at 185°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the tan solution is partially stripped in vacuo at 70° C. to remove the phosphorous oxychloride formed. Add 100 g of pentane to the cooled residue to obtain 0.767 g of a tan solid. Melting point 1
30-136℃. IR (KBr) 1528°1344
, 1 1 73 cm-': MNR (in DMSO)
7.47-8.28 (m). B, N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy'propyl]-5-chloro-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide hydrochloride in 30 ml of dry chloroform , 3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamine 0.700 g
(2.82 gmol) in a refluxing solution under a stream of dry nitrogen,
3゜5-dichloro-1,2 in dry chloroform 15 cod
-Benzisothiazole 1゜1-dioxide 0.699
While refluxing the solution of o (2,96asof),
Add over 45 minutes. After the addition is complete, reflux is continued for 15 minutes and the clear tan solution is allowed to reach room temperature. Evaporate in vacuo to obtain a yellow foam. Crystallization from methylene chloride/acetonitrile gives 1.0349 of a yellow solid. Melting point 242-245°C. Recrystallization from ethanol yields a yellow solid 0.257a. Melting point 242-244°C. IR(KBr >2950.2540.1620;N
MR (in DMSO) 1.8 (6H,s >, 2゜2
(2H,t >, 2.9 (2H,n >, 3.3(2
H,n), 3.7 (2H,n), 4.2 (4H
, n ); 6.9-815 (7H, n ), 9.9 (
IH,n); °10.1 (IH,m). Elemental analysis value: C22H26C1, N5o3S-HCL
Calculated value (%): C, 54, 55: H, 5, 62: N,
8.67: CA, 14.64 Actual value (%): C, 54,54; H, 5,61: N, 8
．． 82:CA:14.92 Example 12 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]p-Ovyl]-5-methoxy-1°2-benzisothiazol-3-amine1. 1-dioxide 2/3
Oxalate A, 3-chloro-5-methoxy-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide 5-methoxy-1,2
-benzisothiazolin-3-one 1,1-dioxide 1.60111 (7°504+uol) and 0-
Dichlorobenzene 9.0 in cod, phosphorus pentachloride 1.64Q
A slurry of (7,879 v++ ol) is heated under a stream of dry nitrogen. At 100°C hydrogen chloride begins to evolve and a complete solution is obtained. Raise the temperature to 180℃, and at this temperature 2
Hold time. After cooling to room temperature, the solution was heated in vacuo for 70
Partial evaporation at °C removes the resulting phosphorus oxychloride. Add 50 g of pentane and stir overnight at room temperature to obtain a tan gum. Decant and triturate three times with 50° of pentane, then filter to give a pale tan solid. Melting point 50-85°C. IR (KBr
)1725 (Shoulder)1297.1340,11
75: NMR (in DMSO) 3.9<8. starting material)
, 4.0(s), 7.2-8.2 (aromatic), 12.
7 (S, starting material). B, N-[3-[3-[(1-piperidinyl), methyl 1 phenoxy 1 propyl]-5-methoxy-1,2
-Benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide 2/3 oxalate etallate 3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl 7mine 1.33 o in dry chloroform 50
(5,355 Theory 01) 1°30 g of 3-chloro-5-methoxy-1°2-benzisothiazole 1,1-dioxide in 25 small lumens of dried cod (5,623-
4 while refluxing the solution of sol) under a stream of dry nitrogen.
Add over 5 minutes. After the addition is complete, reflux is continued for 45 minutes and the solution is then allowed to reach room temperature. Evaporate in vacuo to obtain a sticky residue that does not crystallize. Column chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol/ammonium hydroxide (951510°5) gives the free base 1.7039, which does not crystallize, as a tan foam. Treatment with oxalic anhydride in ethanol gave the title compound 0.3020
is obtained as a tan solid. Melting point 114-120℃ (from 0), transparent IR up to 240℃ (KBr > 2960.1620.1338゜11
70cs-';NMR<in DMSO) 1.5 (6H
,s >, 2.2 (2H,t), 2.7 (4H.s), 3.6 (2H,t), 3.9 (3t
-1,s and 2H,s ), 4.1 (2H,t )
6.9-7.9 (7H,l), 9.5 (IH,s
), and 1 mol Et OH Elemental analysis value: C2a H29Na Oa S・2/
Calculated value (%) as 3CO2HO2H50H: C, 57, 54: H, 6, 66; N, 7
．． 64 Actual value (%): C, 57,30; H, 6,73; N, 7
．． 71 Example 13 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-sulf7moylbenzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide A, 6-sulfamoyl-benzisothiazoline −
Phosphorous pentasulfide 13.4Q (30vImol) and sodium bicarbonate 6.75g (80g mot) in a mixture of 5.25o (20aiol) of 6-sulfur 7moyl cercarin in 50 g of 3-thione 1,1-dioxide diglyme Add. The mixture was left at room temperature for 30 minutes, then heated to 70° C. for 2 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride then ethyl ether. The aqueous layer is acidified with dilute aqueous hydrochloric acid and recrystallized from methylene chloride and ethyl ether. All organic extracts are dried over magnesium sulfate, evaporated on a rotary evaporator and placed under high vacuum. The resulting orange solid was triturated with benzene,
Filtration followed by drying overnight yields the title compound. Melting point 2
5O~252℃ (decomposition), IR (KBr >3350℃ 3275.1335.1178.1156 and 845
crl. Elemental analysis value: Calculated value (%) as Cy H6N2048a: C, 30, 20;) 1.2.17: N, 10.
07 Actual value (%): C, 34, 64: H, 3, 64; N, 8
．． 01 8, 6-sulf7moyl-3-thiomethylbenzisothiazole 1,1-dioxide dimethylformamide 1
0.0, add methyl iodide 937d (15 ssol) to the above solution of A2.89 x 10s01). The reaction mixture is left open at room temperature for 40 minutes, then partitioned between aqueous sodium bicarbonate and methylene chloride. The resulting precipitate was filtered and then extracted with ethyl acetate to obtain the title compound 297.
-g is obtained. The aqueous layer was then extracted with ethyl acetate and combined with the methylene chloride extract, dried over magnesium sulfate and evaporated on a rotary evaporator to yield the alkylated product 28.
Obtain 5-g. Melting point: 280-282°C. IR (KBr
)3365.3230°1489.1332.1320
．． 1160 and 825 cm-1° Elemental analysis value: Calculated value (%) as Co H8N20IL Sa: C, 32,86: H, 2,76; N, 9.
58 Actual value (%): C, 34,67; H, 3,06: N, 9
．． 91 C,N-[3-[3-[(1-peridinyl)methyl]
phenoxy]propyl-6-sulfamoyl-1,2
-Benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide 3-[3-[
Add 372 mQ of (1-piperidinyl)methylJphenoxy]propylamine (1,5-·101) to a gently refluxing solution of 50 chloroform:acetonitrile (1:1).
-, 3-thiomethyl-6-sulf7moylbenzisothiazole 1,1-dioxide 438so (1,5
--of) is added. The reaction mixture is kept at reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and then the solvent is removed under vacuum. The resulting residue was triturated with isopropyl ether, and the resulting yellow solid was filtered and dried (100° C. in high vacuum) to give the title compound 482.
Obtain 11J. Melting point 155-159°C. IR (KBr
> 1612.1280.1140 and 822 C1
-Blindness. Elemental analysis value: C22H2e Total sieve value (%) as N40582: C, 53, 64: H, 5, 73: N, 11
．． 39 Actual value (%): C, 52,96: H, 5,71; N, 1
1.02 Example 14 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-bromo-1°2-benzisothiazol-3-amine 1.1-dioxide hydrochloride 6-Bromo-1,2-benzisothiazole-3 (2H
)-one 1.1-dioxide4. oo. (151 iol) and 0-dichlorobenzene 5,
A mixture of phosphorus pentachloride 3.57a (17--01) is heated from room temperature to 160°C over 1 hour and held at this temperature for a further 1 hour. Upon cooling, the liquid was removed in vacuo, then the residual 6-bromo-3-chlorobenzisothiazole 1,1-dioxide was suspended in acetonitrile and dissolved in refluxing acetonitrile with 3-[3-[(1- piperidinyl)methyl]phenoxy]propylamine 3.70
(15 agtol) little by little. After the addition is complete, heating at reflux is continued for 1 hour, after which the reaction mixture is cooled to room temperature. The solution is decanted away from a small amount of gum and the solvent is removed on a rotary evaporator. The resulting oil is dissolved in absolute ethanol, from which a precipitate of the title compound is obtained. Melting point: 217-220°C. IR(KBr >1625゜1
290.1165.1150cm-1° elemental analysis value;
Cz2H2? Calculated value (%) as N303S for Brc: C, 49,96; H, 5, 15: N,
7.94 Actual value (%): C, 49, 76: H, 5, 21: N,
7.46 Example 15 N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl-1phenoxy]propyl]-5-fluoro-1°2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride A, 3-chloroo-5-fluoro-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide 5-fluoro1,2-
In 1.80 g (8°948 siol) of benzisothiazolin-3-one-1,1-dioxide and 9.0 g (9.0
, 412 ssol) is heated under a nitrogen stream. Hydrogen chloride begins to evolve at 70°C. A complete solution is reached at about 105°C. Increase temperature, 2.5 o'clock I1175-18
Hold at 5°C. After cooling to room temperature, the solution is partially stripped in air at 70° C. to remove generated phosphorus oxychloride. 80° of pentane is added with stirring to obtain 0.91 g of a tan solid. Melting point 142-147°C. I
R (KBr) 1548°1351, 1 1 70c
m-'; NMR (in DMSO) 7.74-8.5
3 (-). B, N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5-fluoro-1,2-
Benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide hydrochloride 3-[3-[(1-peridinyl)methyl]phenoxy]propylamine 0.87 in 35 ml of dry chloroform
Dry chloroform 2 was added to the refluxing solution of 0.00 under a stream of dry nitrogen.
0 cod, 3-chloro-5-fluoro-1,2-benzisothiazole 1,1-dioxide 0.80817 (
3,679 ivol) is added over 45 minutes at reflux. After the addition is complete, reflux is continued for 15 minutes and the solution is allowed to reach room temperature. Evaporate in vacuo to obtain an orange solid. Recrystallize from isopropanol to obtain a tan solid. Melting point 224-226°C (after softening above 200°C). IR
(KBr)2950.1600, 1302. 1
1 71cr'; NMR (in DMSO) 1.76
(6H,s), 2.2 (2H,t). 2, 8 (2H, Peng), 3.3 (3H, wet), 3. 6 (2H,t), 4. 2 (3H,a
), 7.0-8.5 <78. s),
10. 1 (IH,s), 10.6 (1
H,i). Elemental analysis value: C22H26FN303S・HCffi
Calculated value (%): C, 56, 46: H, 5, 81; N, 8
．． 98; C, g, 7.58 Actual value (%): C, 56,26,; H, 5,87;
N, 9.04: Cf, 7.50 Example 16 N-[3-[3-(4-morpholinylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3-
Amine 1.1-dioxide hydrochloride A, 3-(4-morpholinylmethyl)phenol Add 26.5 g (0,304 sol) of morpholine to a solution of 3-hydroxybenzaldehyde 15Q (0,123 a+ol) in 1501 tg of methanol. . Next, 4.7 Q (0°124 aol) of sodium borohydride was added little by little over 1 hour. The solution was stirred for 1 hour and then allowed to stand overnight. The solvent is then evaporated on a rotary evaporator and the residue is triturated with 200 ffJ of cold water. After acidifying with concentrated HCλ, the solution is extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was made alkaline with ammonium hydroxide and again with 10 ethyl acetate.
Extract at 0 cost. The organic layer is dried with MgSO4, filtered and evaporated. The residue was recrystallized twice from acetonitrile to give product 6.3.
get g. Melting point 113-115°C. Elemental analysis value: C+ + Ht Calculated value (%) as 5NO2: C, 68, 37: H, 7, 82: N, 7.25 Actual value (%): C, 68, 17: H, 7, 73; N, 7
．． 35 8, 2-[3-[3-(4-morpholinylmethyl)
[phenoxy]propyl]-1 day-itindol-1,
3(2H)-dione 50% sodium hydride 1.58111 (0,03
DMF15- is added to 3101), and then 3-(4-morpholinylmethyl)phenol 6.3Q (0,033 aol) dissolved in DMB30 is added dropwise to the suspension stirred at room temperature. The mixture was stirred for 20 minutes and then 9 g of N-(3-bromopropyl)phthalimide
(0,033■01) is added to the mixture and stirred. A clear amber solution is obtained. After 2 hours, the solution was poured into ice water and extracted with 100 g of chloroform. The organic layer is washed once with 100ml of 5% NaOH and once with 100ml of water, dried over MO8Oa, filtered and evaporated. The residue is dissolved in ether and washed again with 5Qd of water. The organic layer is then dried over Mg5Oa, filtered and evaporated. The residue quickly forms a white solid. This is recrystallized from acetonitrile. Melting point 90-93℃
(Yield 39g). Elemental analysis value: C22H2a Calculated value (%) as N204: C, 69,45: H, 6,36; N, 7.
37 Actual value (%): C, 69,07; H, 6,45; N,
7. 21 0, 2-[3-[3-(4-morpholinylmethyl)phenoxy]propyl]-1 in 3-[3-(4-morpholinylmethyl)phenoxy 1-1-propanamine ethanol 85 Sun-Itindol-1,2(2H)-dione 4.359 (0
, Ollmol) solution with 7 ydl of hydrazine hydrate.
(0,14i of) and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate obtained is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. Add benzene and azeotropically distill the water. Then, chloroform is added and the resulting precipitate is filtered off. The filtrate was dried with MgSO4, filtered and then evaporated to give a low viscosity yellow liquid 1.
Obtain 7g. This crude product is then used without purification. D, N-[3-[3-(4-morpholinylmethyl)
phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride 3-chloro0benzisothiazole 1,1-dioxide 1
．． A solution of 37a (0,0068 mol) was added to 1.70 (0,0068 m01) of 3-[3-(4-morpholinylmethyl)phenoxy]-1-propanamine in 150 d of gently refluxed chloroform for 30 minutes. Drip. After the addition is complete, reflux is continued for 15 minutes and the reaction mixture is then evaporated to dryness. The residue is treated with ethanol-ethyl acetate and a yellow-white solid is formed. Melting point: 21℃ (
Disassembly). The crude product was recrystallized from ethanol to obtain 1.7 g of the compound. Melting point: 215°C (decomposed). Elemental analysis value: C2IH2a Calculated value (%) as Cf'N304: C, 55, 80: H, 5, 80: N, 9
．． 30 Actual value (%): C, 55,98; H, 6,03; N, 9
．． 55 Example 17 Method for producing amine An intermediate amine represented by the following formula is produced by the method of Example 16A-C. (1) 3-(3-AmitubOboxy)-N,N-dipropylbenzenemethaneamine di-salt brewed salt R2H dipropylamine amine melting point: 200°C (decomposition) Elemental analysis value: Calculated value as C+5HaoC1,N20 ( %): C, 56,97: H, 8,97: N, 8.31 Actual value (%): C, 56,78; H, 8,67; N, 8
．． 26 (2) 3-(3-7minoproboxy)-N,N-diethylbenzenemethanamine hydrochloride R2H Nidiethylamine Melting point of amine = 147°C (decomposition) Elemental analysis value: Cr 4H2s Calculated value (%) as C10N20: C, 54,37;H,8,47:N,
9. 06 Actual value (%): C, 54, 58; H, 8, 29: N, 8
．． 93 (3) 3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]-1-propanamine R2H: Melting point of biO-lysine amine: The product is an oil (4) 3-(3-amitubOboxy)- N,N-Diethylbenzenemethanamine hydrochloride R2H Nidiethylamine Melting point of amine: 208-210°C Elemental analysis value: Calculated value (%) as C12822C°C2N20: C, 51,25: H, 7,89; N, 9. 96 Actual value (%): C, 51, 57: H, 7, 75: N, 9
．． 91 (5) 3-(3-aminoboxy)-N,N-dibutylbenzenemethanamine R2H: Melting point of n-dibutylamine amine: The product is an oil (6) 3-[3-(4-thiomol) Honylmethyl)phenoxy]-1-propanamine R2H: Thiomorpholine (7) 3- [3-(hexahydro-1-7zebin-1-ylmethyl)phenoxy]-1-propanamine R2H: Hexamethyleneimine elemental analysis value : Calculated value (%) as C16H26N20
:C,73,25;H,9,99:N,10.68 Actual value (%):C,73,04;H,10,12:N,
10.27 (8) 3-[3-(3-thiazolidinylmethyl)phenoxy]-1-probanamine dihydrochloride hemihydrate R2H: Melting point of thiazolidine amine: The melting point of the salt is 160-165 °C, free base is oil elemental analysis value: Ct 3H22Cj! 2N20S1/2
Calculated value (%) as H20: C, 46,70; H, 6,93: N, 8
．． 38 Actual value (%): C, 46,92: H, 6,37; N,
8.07 (9) 3-[3-[(octahydro-1(2H)-azocinyl)methyl]phenoxy]-1-propanamine R2H: heptamethyleneimine (10) 3-(3-7minoproboxy)-N- Melting point of cyclohexylbenzenemethanamine dihydrochloride R2H dichlorohexylamine amine: The melting point of the salt is 183-187℃ (11) 3
-(3-7minoproxy)-N-cyclopentylbenzenemethanamine dihydrochloride R2H Nidiclopentylamine Melting point of amine: The melting point of the salt is 183-185℃ Elemental analysis value: Calculated value as C15H26CJ12N20 (%')
:C,56,07;H,8,16;N,8.72 Actual value (%):C,56,03:H,8,04:N,
8. 63 (12) N-[[3-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]-2-furanmethanamine dihydrochloride R2H: One point of furfurylamine amine: The melting point of the salt is 238-240℃ Elemental analysis value: Calculated value (%) as C15822Gk2 N202: C, 54,06:H, 6,66:N,
8. 41 Actual value (%): C, 53,88: H, 6,55; N,
8. 46 (13) 3-(3-aminopropoxy)-N-(phenylmethyl)benzenemethanamine dihydrochloride R2H: One point of benzylamine amine: Salt melting point 248-250℃ Elemental analysis value
:Cl7824Gk2 Calculated value (%) as N20:C
,59,47:H,7,05;N,8.16 Actual value (%'):C,59,13:H,6,90:N,
8.16 (14) 3-(3-Aminopropoxy)-N. Melting point of N-bis(2-methylpropyl)benzenemethanamine R2H diisobutylamine amine: The product is an oil (15) 3-(3-aminopropoxy)-N-butylbenzenemethanamine dihydrochloride R2H: n- Melting point of butylamine amine: The melting point of the salt is 235-239℃ Elemental analysis value: C blind a H2s CA2 Calculated value as N20 (%
): C, 54, 37: H, 8, 47: N, 9.06 Actual value (%): C, 54, 26: H, 8, 34: N, 9
．． 02 (16) 3-(3-7minoproboxy)-N-phenylaminobenzenemethanamine dihydrochloride R2H Melting point of Nianilinamine: The melting point of the salt is 157-160°C Elemental analysis value: Calculated value as CtsHzNzCA20 (%): C
,55,36:H,6,74:N,8.51 Actual value (%):C,58,11:H,6,62:N,8
．． 40 (17) 3-(3-7minoproboxy)-N-methylbentylbenzenemethanamine R2H: Melting point of N-methyl-N-amylamine amine:
The product is an oil (18) 3-(3-aminopropoxy)-N-butyl-
N-propylbenzenemethanamine R2H: n-butyl-n-propylamine Melting point of amine: The product is an oil (19) 3-(3-7minopoxy)-N=butyl~
N-methylbenzenemethanamine R2H: N-methyl-
- Point of 〇-Butylamineamine: Product is oily Elemental analysis value: Calculated value (%) as C15H26N20
:C, 71,95:H, 10,47:N, 11.19 Actual value (%): C, 71,53:H, 10,22:N,
10.55 (20)3-(3-amitubOboxy)-N. N,-dipentylbenzenemethanamine R2H: N,N
- Cyamylamine Melting point of amine: Product is oil Elemental analysis value: Calculated value as C2o Hae N20 (%"): C, 74,95; H, 11,32: N, 8
．． 74 Actual value (%): C, 74,97:H, 10,81SN,
8.49 (21>3-[4-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-1-propanamine starting material; melting point of piperidine and 4-human D-xybenzaldehyde amine: product calculated as oil (% ):C, 72,54:H, 9,74:N,
11. 28 Real III (%): C, 72, 31: H, 9, 78: N,
11. 72 Examples 18-38 Using the method of Example 16D, the following final products were reported. Example 18 N-[3-[3-(dipropylamino)]methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-
3-amine 1,1-dioxide hydrochloride starting 7mine: Example 17 (1) Melting point: 205-208°C (decomposed) Elemental analysis: C2a Hs2NaOa SCJ!
Calculated value (%): C, 59,27: H, 6,92;
N, 9.02 Actual value (%): C, 59,38; H, 6,96: N, 8
．． 87 Example 19 N-[3-[3-(diethylamino)]methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3
-Amine 1.1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (2) Melting point: 184-187°C (decomposition) Elemental analysis value: C2IH2e C1! - Calculated value (%) as N303 S: C, 57,59: H, 6,44; N,
9. 60 Actual value (%): C, 57,74; H, 6,54; N,
9. 39 Example 2O N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3-
Amine 1.1-dioxide hydrochloride 1/3 hydrate Starting amine: Example 17 (3) Melting point = 193-195°C Elemental analysis value
:C21H25N303 ・HC poor・1/2 H2
Calculated value (%') as 0: C, 57,07:H, 6,06;N
, 9.50 Actual value (%): C, 57, 14: H, 5, 97: N, 9
．． 49 Example 21 N-[3-[3-(dimethylamino)]methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3
-Amine 1,1-dioxide hydrochloride hemihydrate Starting amine: Example 17 (4) Melting point = 188-192°C (decomposition) Elemental analysis value: C19824C! Na Os S・1/2
Calculated value (%) as H20: C, 54, 47: H, 6, 02: N,
10.03 Actual value (%): C, 54, 32: H, 5, 71: N,
10. 17 Example 22 N-[3-[3-(dibutylamino)]methyl]phenoxy]p-Ovir]-1,2-benzisothiazole-3
-Amine 1.1-dioxide hydrochloride hemihydrate Starting amine: Example 17 (5) Melting point: 157°C (decomposition) Elemental analysis: C25Ha 6CβNa Oa S・1/2H2
Calculated value (%) as 0: C, 59, 68: H, 7, 41: N, 8
．． 35 Actual value (%): C, 59, 57: H, 7, 16: N, 8
．． 42 Example 23 N-[3-[3-[(4-thiomorpholinyl)methyl]
[phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (6) Melting point = 208-212°C Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C218260λN303S2: C, 53, 89: H, 5, 60; N, 8
．． 98 Actual value (%): C, 53,93; H, 5,69:N,
8.78 Example 24 N-[3-[3-[(hexahydro-1 day-azevin-
1-yl)methyl]phenoxy170vir]-1,2-
Benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (7) Melting point: 190-192°C Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C23H29N303S-HCJl: C, 59,52,; H, 6,52: N,
9.06 Actual value (%): C, 59, 11: H, 6, 70: N, 8
．． 84 Example 25 N-[3-[3-[(3-thiazolidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 ( 8) Melting point: 162-166℃ elemental analysis value
: C2o H2a CANa Oa Calculated value (%) as 82: C, 52, 91: H, 5, 33: N, 9
．． 26 Actual value (%): C, 52, 91: H, 5, 22: N, 9
．． 10 Example 26 N-[3-[3-[(octahydro-1(2H)-azocinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide hydrochloride starting amine : Example 17 (9) Melting point: 163-165°C Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C2a Ha 2 C1gNa Oa S: C, 60,30; H, 6,75: N,
8. 79 Actual value (%): C, 60,03; H, 6,86; N,
8. 74 Example 27 N-[3-[3-[(cyclohexylamino)methyl]
[phenoxy-170vir]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (10) Melting point = 198-203°C Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C23H3o C-poor Na 03 S: C, 59,63:H, 6,52:N,
9. 06 Actual value (%): C, 59,42; H, 6,63: N, 8
．． 97 Example 28 N-[3-[3-[(cyclopentylamino)methyl 1
[phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (11) Melting point = 198-201°C Elemental analysis value
: C22H2a CfNa 03 S (!: L/calculated value (%): C, 58, 82: H, 6, 27: N,
9. 34 Actual value (%): C, 58, 77: H, 6, 46; N,
9. 08 Example 29 N-[3-[3-[[[(2-furanyl)methyl-1-amino]methyl]phenoxy]butyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide hydrochloric acid Salt starting amine: Example 17 (12) Elemental analysis value: Calculated value as C22H24CJlNs Ot S (%): C, 57, 20: H, 5, 24: N, 9
．． 10 Actual value (%): C, 57,02:H, 5,29:N,
8. 99 Example 3O N-[3-[3-[(benzylamino)methyl J phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3
-Amine 1,1-dioxide hydrochloride/quarter hydrate Starting amine: Example 17 (13) Melting point = 119°C (decomposition) Elemental analysis value: Calculated value (%) as C2aH2eCJNa03S1/4H20: C, 60 ,49:H,5,61:N,8
．． 82 Actual value (%): C, 60, 38; H, 5, 61: N, 8
．． 54 Example 31 N-[3-[3-[[bis(2-methylpropyl)aminocomethyl 1-phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide starting amine: Example 17 (14) Melting point: 141-143℃ Elemental analysis value
: Calculated value as C25Ha 5 Na Oa S (%
): C, 65, 61: H, 7, 71; N, 9.18 Actual value (%): C, 65, 39: H, 7, 63: N,
9.16 Example 32 N-[3-[3-[(butylamino)methyl Jphenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3-
Amine 1.1-dioxide hydrochloride/hemihydrate Starting amine: Example 17 (15) Melting point: 95-100°C Elemental analysis value:
Calculated value (%) as C21828C℃Na Oa S・1/2H20: C, 56,43; H, 6,54; N, 9
．． 40 Actual value (%): C, 56, 47: H, 6, 42: N, 9
．． 19 Example 33 N-[3-[3-[(phenylamino)methyl 1-phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-3
-Amine 1.1-dioxide starting amine: Example 17
(16) Melting point: 177-180℃ elemental analysis value
: Calculated value (%) as C23H23N303S: C, 6
5,54:H,5,50:N,9.97 Actual value (%):C,65,40;H,5°59:N,9
．． 94 Example 34 N-[3-[3-[(methylpentylamino)methyl 1
[phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxy starting amine: Example 17 (17) Melting point: 113-115°C Elemental analysis value
: Calculated value as C23H31N303S (%): C, 6
4,31:H,7,27;N,9゜78 Actual value (%):C,64,17:H,7,24;N,9
．． 51 Example 35 N-[3-[3-[(butylpropylphumino)methyl]
Phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide starting amine: Example 17 (18) Melting point = 124-128°C 8°C Elemental value
: Calculated value as C2a H3a Na Oa S (%
): C, 64,98; H, 7, 50: N, 9.47 Actual value (%): C, 65, 21: H, 7, 42: N, 9
．． 70 Example 36 N-[3-[3-[(butylmethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide starting amine: Example 17 (19) Melting point: 114-116℃ Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C22H29N303S: C, 6
3,58;H,7,03;N,10. ii Actual value (%): C, 63, 60; H, 7, 12: N, 1
0.10 Example 37 N-[3-[3-[(dibentylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-
3-amine 1.1-dioxide starting amine: Example 1
7 (20) Melting point: 109-111℃ Elemental analysis value
: Calculated value (%) as C27H39N303S: C, 6
6,77; H, 8,09; N, 8.65 Actual value (%): C, 66,44: H, 8,07; N, 8
．． 41 Example 38 N-[3-[4-[(1-piperidinyl)methyl Jphenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazole-
3-amine 1,1-dioxide hydrochloride Starting amine: Example 17 (21) Melting point: 211-213°C Elemental analysis: C22H27Na Oa Calculated value as 5-HCf (%): C, 58,72; H ,6,27:N,9
．． 34 Actual value (%): C, 58, 66: H, 6, 33; N, 9
．． 33 Reference Example 1 A guinea pig atrial test was carried out as follows. The right atrium of guinea pigs was oxygenated (95%02.5%C
02) Krebs-Haen
Support at 19 tension (isotonic strain) in a temperature-controlled (32° C.) tissue bath (10 J) containing seleit ) buffer (PH 7,4). The tissue is stabilized for t-1 hours. Each Yield + force conversion transducer
sponse tran@ducer) through a strain gauge coupler. Obtain a control dose-response curve for histamine in the tissue bath, then
The tissue is washed three times and re-equilibrated to basal illuminance. Add the test compound to the tissue bath at the desired final concentration. A new hinutamine dose response tune M is obtained 30 minutes after addition of compound. The response to histamine in the presence of the antagonist is then compared to the control response. Repeat this procedure for each concentration of antagonist tested using a new tissue. The results are expressed as the apparent dissociation constant of the H2 antagonist (expressed as PA2J) determined by standard methods. Cimetidine is used as the standard for this test. - These values are expressed in terms of the KB value of the compound tested. The only difference from the A2 value is that the A2 value reflects the results of three tests, whereas the KB value represents the results of a single experiment.From these results, the compounds of the present invention are highly active H2 antagonists. It can be seen that cimetidine has significantly greater activity than the standard compound cimetidine. Reference Example 2 A gastric acid secretion test on rats was conducted by Shay et al.
Troentelhology, Volume 26, 906-9
13 (1954)] by a modified method.Charles R., weighing 200-300 Li.
iver rats are deprived of food except water for 24 hours before use. However, no water is given during the test. Rats are weighed, anesthetized, and then pylorus ligated according to the method of Shay et al. Divide the treatment or control drug into twelve fingers (i, d,
). Rats are boxed at 2/cage and sacrificed with CO2 for 4 hours after ligation. The stomach is removed, washed, and the contents placed into a graduated distal ju tube. The tube is speed-zeroed at 2000 RPM for 20 minutes and the volume of gastric fluid is recorded. Remove any samples that are clearly contaminated by feces, food, or hemolysis. Each aliquot t-N↓, is frozen for analysis of + and C/- concentrations. Measure the pn and set the gastric acid 1- to 0. lNN
Titrate with aOH to pH 7.0-7.4. The secreted amount of the titrated acid is calculated as a microequivalent, and the inhibition rate of the acid secreted amount is calculated as follows. Inhibition rate (%) Acid secretion (control administration) The test results of several compounds of the present invention and the known H2 antagonists ranitidine and thiotidine are shown below. These results show that the compound of the present invention has a significant effect on suppressing gastric acid secretion. Reference Example 3 The compound of the present invention was tested for its ability to suppress the secretion of gastric juice in dogs based on the following method. Female purebred peagle size with Paplov's small stomach (weight 7~
10~) were given water ad libitum and fasted overnight. The test drug is orally administered to them. Thirty minutes later, food is given to induce gastric acid secretion. Samples of stomach acid are then taken every 15 minutes. Measure the volume of each sample and divide the subsamples into Q, 1NN
Determine the concentration of the acid by neutralization titration with aOH. The results are expressed as the dose that provides a 50% inhibition rate (■D5o) of total gastric acid secretion. Some of the compounds of the invention 2 and known H2 antagonists exhibit significant activity at very low dosage levels in reducing secretion;
It can be seen that this level is lower than that achieved by the known H2 antagonists cimetidine 2 and ranitidine to achieve the same reduction in hydrocyanic acid secretion. Patent Applicant: American Home Products Corporation; Two Landlords: Seihaku and Bōha; Continued from page 1. Priority claim @September 30, 1982 ■United States (US)■
431879 Priority claim @ June 11, 1982 ■ United Kingdom (GB
) ■ 82/17002 0 Inventor Donald B. Strike 445 Eiben Avenue, St. Davids, Pennsylvania, United States of America

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）式： ［式中、Ｒはモノまたはジハロゲン、アミノ、ニドＯ，
シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メルカプト
、低級アルキル、低級アルコキシ、アルカノイル、低級
シクＯアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
モノまたはジ低級アルキル置換アミノ、アルカノイル７
ミノ、低級フルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、低級アルキル置換スルファモイル、フェ
ニルまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、とドロキシ、アミノ、シアノ、ま
たはニトロで置換されたフェニル；ＸはＳＯ２、ＳＯ，
ＳまたはＣ−０；Ａは または なる群より選ばれたアミン（式中、Ｒ１は水素またはＲ
２ＣＨ２（Ｒ２はモノまたはジ低級アルキルアミノ、モ
ノまたはジ−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル、（
２−フリル）メチルアミノ、ベンジルアミノ、低級シフ
０アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−へキサヒドロアゼピニル、１−オクタヒドロア
ゾシニル、３−チアゾリジニル、４−モルホリニルまた
は４−チオモルホリニル）：Ｒ３は水素または（１−ピ
ペリジニル）メチル、ただしＲ３が（１−ピペリジニル
）メチルであるときＲ１が水素：ｎは１〜４の整数であ
る）を意味する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 （２＞　Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メ
チル１−２−７ラニル］メチル］チオ］エチル］−１，
２−ベンズイソチアゾール−３〜アミン１．１−ジオキ
シドである前記第１項の化合物。 （３）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル
１フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 （４）［４−−［［［２−［（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）・アミノ１エチル１チオ］メチル］
−２−チアゾール−イルＪグアニジンＳ−，Ｓ−−ジオ
キシドである前記第１項の化＜５）３−　［［３−［３
−［（１−ピペリジニル）メチル］フェノキシ］プロピ
ル］アミノ」］−］ＩＨ−イソインドールー１−オであ
る前記第１項の化合物。 （６）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル
）］］フェノキシ］プロピル〕−６−二トロー１２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシドで
ある前記第１項の化合物。 （７）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル
］フェノキシ］プロピル］−６−アミノ−１，２−ペン
スイッチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシドであ
る前記第１項の化合物。 （８）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル
１フエノキシ］ブＯビル］−６−り００−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第
１項の化合物。 （９）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル
］フェノキシ】プロピル］−６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１゜１−ジオキシドで
ある前記第１項の化合物。 （１０）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ］プロピル］−５，６−ジクｏｏ−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキ
シドである前記第１項の化合物。 （１１）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ］プロピル」−５−メチル−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドで
ある前記第１項の化合物。 （１２）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル１フエノキシ］ブＯビル１−５−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドで
ある前記第１項の化合物。 ＜１３）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル　］フェノキシ］プロピル］−５−メトキシ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシ
ドである前記第１項の化合物。 （１４）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ」プロピル」−６−スルフ７モイルー１
，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオ
キシドである前記第１項の化合物。 （１５）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル１フェノキシ］ブＯビル］−６−プロモー１．２−ベ
ンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドで
ある前記第１項の化合物。 （１６）Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ］プロピル］−５−フルオロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオキシド
である前記第１項の化合物。 （１７）Ｎ−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）
フェノキシ］プロピル］−１，２−ヘンズインチアゾー
ルー３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項の
化合物。 （１８）Ｎ−［３−［３−［（ジメチルアミノ）メチル
］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 ＜１９）Ｎ−［３−［３−（ジエチルア・ミノ）メチル
］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１，１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 （２０＞Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニルメチル）
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項の
化合物。 （２１＞Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）メチル］
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項の
化合物。 （２２）Ｎ−［３−［３−［（ジブチルアミノ）メチル
］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 （２３＞Ｎ−［３−［３−［（４−チオモルホリニル）
メチル］フェノキシ］プロピル］−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記
第１項の化合物。 （２４）Ｎ−［３−［３−［（ヘキサヒドロ−１日−ア
ゼビン−１−イル）メチル］フェノキシ］プロピル］−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジ
オキシドである前記第１項の化合物。 （２５）Ｎ−［３−［３−［（３−チアゾリジニル）メ
チル］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第
１項の化合物。 （２６＞Ｎ−［３−［３−［（オクタヒドロ−１（２Ｈ
）−アゾシニル）メチル］フェノキシ］プロピル］−１
，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１．１−ジオ
キシドである前記第１項の化合物。 （２７）Ｎ−［３−［３−［（シクロへキシルアミノ）
メチル］フェノキシ］プロピル］−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである゛前
記第１項の化合物。 （２８）Ｎ−［３−［３−［（シクロペンチルアミノ）
メチル］フェノキシ］プロピル］−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記
第１項の化合物。 （２９＞Ｎ−［３−［３−［［［（２−フラニル）メチ
ル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピル］−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
ドである前記第１項の化合物。 （３０）Ｎ−［３−［３−［（ベンジルアミノ）メチル
］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 （３１）Ｎ−［３−［３−［［ビス（２−メチルプロビ
ル）アミノ］メチル］フェノキシ］プロピル］−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
ドである前記第１項の化合物。 （３２）Ｎ−［３−［３−［（ブチルアミノ）メチル］
フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項の
化合物。 （３３）Ｎ−［３−［３−（メチルペンチルアミノ）メ
チル］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第
１項の化合物。 （３４）Ｎ−［３−［３−［（ブチルプロピルアミノ）
メチル］フェノキシ］プロピル〕−１゜２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記
第１項の化合物。 （３５）Ｎ−［３−［３−（ブチルメチルアミノ）メチ
ル］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１
項の化合物。 （３６）Ｎ−［３−［３−［（ジブチルアミノ）メチル
］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１項
の化合物。 （３７）Ｎ−［３−［４−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フェノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１．１−ジオキシドである前記第１
項の化合物。[Claims] Formula (1): [wherein R is mono- or dihalogen, amino, nido O,
cyano, hydroxy, trifluoromethyl, mercapto, lower alkyl, lower alkoxy, alkanoyl, lower cycloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl,
Mono- or di-lower alkyl substituted amino, alkanoyl 7
mino, lower furkylthio, lower alkylsulfonyl, sulfamoyl, lower alkyl substituted sulfamoyl, phenyl or halogen, lower alkyl, lower alkoxy,
trifluoromethyl, and phenyl substituted with doxy, amino, cyano, or nitro; X is SO2, SO,
S or C-0; A is an amine selected from the group consisting of or (wherein R1 is hydrogen or R
2CH2 (R2 is mono- or di-lower alkylamino, mono- or di-N-lower alkylamino lower alkyl, (
2-furyl) methylamino, benzylamino, lower alkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 1-octahydroazocinyl, 3-thiazolidinyl, 4-morpholinyl or 4- or A pharmaceutically acceptable salt thereof. (2> N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl1-2-7ranyl]methyl]thio]ethyl]-1,
The compound of item 1 above which is 2-benzisothiazole-3-amine 1,1-dioxide. (3) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl-1phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (4) [4--[[[2-[(1,2-benzisothiazol-3-yl)・amino1ethyl1thio]methyl]
-2-thiazol-yl J guanidine S-,S--dioxide <5) 3-[[3-[3
-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]amino'']-]IH-isoindo-1-o. (6) Item 1 above, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl)]phenoxy]propyl]-6-nitro-12-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide. compound. (7) Item 1 above, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-amino-1,2-penswitchazol-3-amine 1°1-dioxide. compound. (8) The above item 1, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl-1phenoxy]buOvyl]-6-ri00-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. Compound. (9) Item 1 above, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-amine 1°1-dioxide. compound. (10) N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5,6-dicoo-1,
The compound of item 1 above which is 2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (11) Item 1 above, which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl'-5-methyl-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. compound. (12) The above-mentioned Compound of item 1. <13) N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5-methoxy-1,2
- The compound of item 1 above which is benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (14) N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy"propyl"-6-sulf 7 moyl 1
, 2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (15) The first compound which is N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl-1phenoxy]buOvyl]-6-promo 1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide compound of term. (16) N-[3-[3-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-5-fluoro-1,2-
The compound of item 1 above which is benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (17) N-[3-[3-(4-morpholinylmethyl)
The compound of item 1 above which is phenoxy]propyl]-1,2-henzinthiazole-3-amine 1,1-dioxide. (18) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. <19) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-(diethyl-amino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (20>N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)
The compound of item 1 above which is phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (21>N-[3-[3-(dimethylamino)methyl]
The compound of item 1 above which is phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (22) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(dibutylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (23>N-[3-[3-[(4-thiomorpholinyl)
The compound of item 1 above, which is methyl]phenoxy]propyl]-1°2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (24) N-[3-[3-[(hexahydro-1-day-azebin-1-yl)methyl]phenoxy]propyl]-
The compound of item 1 above which is 1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (25) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(3-thiazolidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (26>N-[3-[3-[(octahydro-1(2H
)-azocinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1
, 2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (27) N-[3-[3-[(cyclohexylamino)
methyl]phenoxy]propyl]-1.2-benzisothiazol-3-amine 1.1-dioxide. (28) N-[3-[3-[(cyclopentylamino)
The compound of item 1 above, which is methyl]phenoxy]propyl]-1°2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (29>N-[3-[3-[[[(2-furanyl)methyl]amino]methyl]phenoxy]propyl]-1,2
- The compound of item 1 above which is benzisothiazole-3-amine 1,1-dioxide. (30) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(benzylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (31) N-[3-[3-[[bis(2-methylpropyl)amino]methyl]phenoxy]propyl]-1,2
- The compound of item 1 above which is benzisothiazole-3-amine 1,1-dioxide. (32) N-[3-[3-[(butylamino)methyl]
The compound of item 1 above which is phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (33) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-(methylpentylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (34) N-[3-[3-[(butylpropylamino)
The compound of item 1 above, which is methyl]phenoxy]propyl]-1<2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (35) The first compound which is N-[3-[3-(butylmethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide
compound of term. (36) The compound of item 1 above, which is N-[3-[3-[(dibutylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide. (37) The first compound which is N-[3-[4-[(1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2-benzisothiazol-3-amine 1,1-dioxide
compound of term.