JPS58109492A - Thienothiazine derivative and drug composition containing it - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A 4-hydroxy-2-methyl-N-(6-halogeno-2-pyridyl)2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazine-3-carboxyamido 1,1-dioxide shown by the formulaI(X is halogen) or its salt with an inorganic or organic base. USE:An antiphlogistic agent. Having low toxicity and low digestive tube disorder. PROCESS:For example, an ester (e.g., 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide, etc.) shown by the formula II (R is 1-4C alkyl) is reacted with an aminopyridine (e.g., 2-amino-6-chloropyridine, etc.) shown by the formula III in an inert high-boiling solvent such as xylene, etc. at >=100 deg.C for 8-20hr.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｘ、はハロゲン原子を表わす）で示されるチェ
ノチアジン誘導体およびそれらを　　′含有する医業′
組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to chenothiazine derivatives represented by the general formula (1) (% formula % (1) (in the formula, X represents a halogen atom) and medical treatments containing them.
Regarding the composition.

従来、抗炎症、鎮痛、解熱剤としてアスピリンおよびフ
ェニルブタシン等が知られていたが、最近では抗炎症作
用に優れたインドメサシン、ジクロフェナックナトリウ
ム等が頻用されている。しかしながらこれらの薬物は毒
性および胃障害などの副作用が強り、シかも効果の持続
性がない等の欠点を有している。そこで、それらの諸性
質を改善した新しいタイプ？抗炎症剤と、してベンゾチ
アジン系のピロキシカムが開発されつつあり（例えばＡ
ｒｚｎｅｉｍ　−Ｆｏｒｓｃｈ、、、２６．　（７）、
　１３００〜１３０３　（１９７６）を参照）、この系
統の化合物に一般名ｔオキシカムｑが与えられている。Conventionally, aspirin, phenylbutacin, and the like have been known as anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic agents, but recently, indomethacin, diclofenac sodium, and the like, which have excellent anti-inflammatory effects, have been frequently used. However, these drugs have drawbacks such as severe side effects such as toxicity and gastric disorders, and lack of long-lasting effects. So, a new type with improved properties? Piroxicam, a benzothiazine, is being developed as an anti-inflammatory agent (for example, A
rzneim-Forsch,,26. (7),
1300-1303 (1976)), this family of compounds has been given the common name oxicam q.

しかし、ピロキシカムも抗炎症作用及び効果の持続性に
於ては優れているもめの、抗炎症剤に轡有の胃障害は相
変らず強くイ、ドメヶッｙ、易０’　７　ｘ　ｆ　ｙ　
）　ｔ　トリウムと大差はない。もう一つのオキシカム
であるイソキシカムも開発の途上にある。しかしこの化
合物は毒性および胃腸管障害は少ないが、抗炎症活性は
ピロキシカムに比してはるかに弱い（例えば文献Ａｇｅ
ｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　５．２５６（１９
７５）　　を参照）。However, piroxicam also has excellent anti-inflammatory effects and long-lasting effects, but the gastric disorders that occur with anti-inflammatory drugs are still strong.
) t There is no big difference from thorium. Another oxicam, isoxicam, is also in development. However, although this compound has less toxicity and gastrointestinal disturbances, its anti-inflammatory activity is much weaker than that of piroxicam (e.g. in the literature Age
nts and Actions, 5.256 (19
75)).

更にこのグノ一−プに属する化合物群に、４−ヒドロキ
ン−２−メチル−Ｎ＝（２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ
（２，５−ｅ）−１，２−チアジン−３−カルボキンア
ミド１，１−ジオキ／ド（り下化合物−Ｈと呼ぶ）で代
表される抗炎症剤が知られている（例えば文献、日桑理
誌、７７、　５５１　（１９８１）を参照）。Furthermore, the compound group belonging to this group includes 4-hydroquine-2-methyl-N=(2-pyridyl)-2H-cheno(2,5-e)-1,2-thiazine-3-carboxinamide. Anti-inflammatory agents typified by 1,1-dioxide/d (referred to as Rishita Compound-H) are known (see, for example, the literature, Nisso Rishi, 77, 551 (1981)).

本発明者らは抗炎症活性が強く、効果に持続性がありか
つ毒性および消化管障害の少ない薬物を見出すべく数多
くの化合物を合成し、それらの生理活性を詳細に調べた
。その結果一般式（１）で示される化合物に抗炎症剤と
して要求される種々の特徴を見出すことに成功し、本発
明を完成するに到った。The present inventors synthesized a number of compounds and investigated their physiological activities in detail in order to find a drug with strong anti-inflammatory activity, long-lasting effects, and low toxicity and gastrointestinal disorders. As a result, the inventors succeeded in discovering various characteristics required as an anti-inflammatory agent in the compound represented by the general formula (1), and completed the present invention.

本発明の化合物の製造はいくつかの方法により達成出来
る。例えは一般式（２） （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす） で示されるエステル類と一般式（３） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示されるアミノピリジン類との縮合反応により得られ
る。この反応は例えばキシレンのような不活性で、高沸
点の溶媒中で両成分を加熱することにより実施すること
が出来る。この場合、通常、アｄン成分をエステル成分
に対し化学量論的に過剰量用いかつ反応温度は１００℃
以上、用いた溶媒の沸点迄のなるべく高い温度が有利で
ある。反応時間は４〜３０時間、通常は８〜２０時間の
範囲である。また製品は、一般に、反応液をそのままあ
るいは溶媒を一部留去したあと冷却することにより結晶
化し、析出させ、沢別などの方法で分離した後、洗浄、
再結晶し精製することが可能である。Preparation of the compounds of the invention can be accomplished by several methods. For example, esters represented by the general formula (2) (wherein R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) and esters represented by the general formula (3) (wherein, X represents a halogen atom) Obtained by condensation reaction with aminopyridines. This reaction can be carried out by heating both components in an inert, high boiling solvent such as xylene. In this case, the adone component is usually used in a stoichiometric excess amount relative to the ester component, and the reaction temperature is 100°C.
As mentioned above, it is advantageous to use a temperature as high as possible up to the boiling point of the solvent used. Reaction times range from 4 to 30 hours, usually from 8 to 20 hours. In addition, the product is generally produced by crystallizing the reaction solution as it is or by cooling it after distilling off a portion of the solvent, separating it by a method such as Sawabetsu, and then washing it.
It can be recrystallized and purified.

チル基の場合についてその合成径路の１例を９下に示す
。An example of the synthetic route for a thyl group is shown below in 9.

Ｉ　　　　　　　　　　　　　１ １　　　　　　　　　　　■ ｕ 式Ｊで表わされる化合物は従来チオフェンサッカリン製
造の中間体として知られている。しかし例えば公開刊許
公報５１−５６４９１の方法によれば３−ヒドロキンチ
オフェン−２−カルホン酸メチルエステルから４ないし
５工程を経て合成されているが、その方法自体もオート
クレーブ中での高温反応や長時間の反応を含んでおり実
際的でない。I 1 1 ■ u The compound represented by formula J is conventionally known as an intermediate for the production of thiophenesaccharin. However, for example, according to the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 51-56491, the synthesis is performed from 3-hydroquinethiophene-2-carphonic acid methyl ester through 4 to 5 steps, but the method itself also involves high-temperature reaction in an autoclave. It is not practical as it involves a long reaction time.

そこで本発明の実施に当たり、式Ｉで示される化合物を
出発原料物質として、これを通常の方法でいったんジア
ゾ化を行った後、二酸化イオウと塩化第二銅を含有する
酢酸水の混合液を反応させ、得られる反応混合物を氷水
中に注いで析出してくる式■の化合物を得ることができ
る。この場合ジアゾ化物を単離しないので、反応は実質
的に１工程で実施することが可能で収率も優れた方法で
ある。このようにして得られたクロルスルホニルチオフ
ェンｌから以降の反応はオキシカム系抗炎症剤の合成に
しばしば利用されている。Therefore, in carrying out the present invention, the compound represented by formula I is used as a starting material, which is once diazotized by a conventional method, and then reacted with a mixture of acetic acid water containing sulfur dioxide and cupric chloride. The compound of formula (2) can be obtained by pouring the resulting reaction mixture into ice water to precipitate. In this case, since the diazotide is not isolated, the reaction can be substantially carried out in one step and the yield is also excellent. The subsequent reactions from the chlorsulfonylthiophene 1 thus obtained are often utilized in the synthesis of oxicam anti-inflammatory agents.

すなわち、式■の化合物にピリジン中でグリシンエチル
エステルを加え、室温で反応してスル小ンアミド■が得
られる。引き続きヨウ化メチルのようなメチル化剤の作
用で化合物■を製造することが出来る。化合物■を環化
して■を得る反応は、いろいろな塩基の存在下で行うこ
とが可能である。That is, glycine ethyl ester is added to the compound of formula (1) in pyridine, and the mixture is reacted at room temperature to obtain sulfonamide (2). Subsequently, compound (2) can be produced by the action of a methylating agent such as methyl iodide. The reaction of cyclizing compound (1) to obtain (2) can be carried out in the presence of various bases.

適当な墳墓としては水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムアミド等があり、通常アルコール類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジオキサン及びべ／ゼン等の溶媒中で行うことが出来
る。反応温度は通常、室温から溶媒の沸点までの間で選
択される。Suitable mounds include sodium hydride, sodium methoxide, sodium amide, etc., and the reaction can usually be carried out in a solvent such as alcohols, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and be/zene. The reaction temperature is usually selected between room temperature and the boiling point of the solvent.

一般式（１）で示される本発明の化合物（以後Ｘ＝Ｃ１
の場合、化合物−ｃｔと略称し、Ｘ＝Ｆの場合、化合物
−Ｆと略称する）の抗炎症剤としての特性は実施例６〜
７に詳述されているが、それらの実験結果をまとめて表
−１および表−２に示した。The compound of the present invention represented by the general formula (1) (hereinafter X=C1
When X=F, the compound is abbreviated as compound-ct, and when X=F, it is abbreviated as compound-F).
7, the experimental results are summarized in Tables 1 and 2.

対照となる薬剤として化合物−Ｈ、インドメサシンおよ
びジクロツェナフナトリウムのデーターも併せて記載し
た。Data for Compound-H, indomethacin, and diclozenaf sodium as control drugs are also described.

表−１抗炎症剤としての特性−１ ％文献値：応用薬理６．（６）、１２８５　（１９７２
）分文献値：日薬理誌６９．ろ１９（１９７３）表−２
抗炎症剤としての特性−２ 抗炎症作用　　　　治療係数 使用薬剤　　（アン〜シ１［［限）　　ＵＤ５０／ＥＤ
３ｏ（ｍｇｚＫｐ）　　　　　ＫＤ３゜化合物−Ｃ１１
，９２６，７ 化合物−Ｆ　　　　　１．５　　　　　　２８．２１レ
ム品−口　　　　ｎスＡ　　　　　　１ｎへ表−１の結
果から一般式（１）で示される本発明の化合物の特徴を
次のように評価することが出来る。Table-1 Characteristics as an anti-inflammatory agent-1 % Literature value: Applied pharmacology 6. (6), 1285 (1972
) Literature value: Japanese Pharmacological Journal 69. Ro 19 (1973) Table-2
Characteristics as an anti-inflammatory agent-2 Anti-inflammatory action Drugs using therapeutic coefficient (An~shi1 [[Limited]) UD50/ED
3o (mgzKp) KD3゜Compound-C11
,926,7 Compound-F 1.5 28.21 Rem product-mouth A 1n Based on the results in Table 1, the characteristics of the compound of the present invention represented by general formula (1) are evaluated as follows. I can do it.

本発明の化合物のカラゲニン浮腫抑制能、つまり急性炎
症に対する作用強度は、従来の抗炎症剤であるインドメ
サシン、ジクロツェナフナトリウムとよシ活性の強い新
しいタイプの化合物−Ｈの中間に位置する。しかし胃障
害を惹起する用量は比較例の何れの薬剤よりも多く、特
に化合物−Ｈの１０倍以−にである。従って治療係数で
は６〜９倍の差となって現われている。また急性毒性も
弱い。The ability of the compounds of the present invention to inhibit carrageenan edema, that is, the potency of the action against acute inflammation, is between the conventional anti-inflammatory agents indomethacin and diclozenaf sodium and the new type of compound-H, which has strong anti-inflammatory activity. However, the dose that causes gastric disorder is higher than any of the comparative drugs, especially more than 10 times that of Compound-H. Therefore, the difference in therapeutic coefficient appears to be 6 to 9 times. It also has low acute toxicity.

一方対照架の化合物−Ｈは、安全域では化合物−Ｃｔお
よび化合物−Ｆと同一に近い水準にあるが、その治療係
数は従来タイプの抗炎症剤並みであり、特に抗炎症剤で
重要な副作用とされる胃障害は非常に低い用量から発生
するという欠点を鳴している。On the other hand, Compound-H, the control, has a safety margin close to the same level as Compound-Ct and Compound-F, but its therapeutic coefficient is comparable to that of conventional anti-inflammatory drugs, and it has side effects that are particularly important for anti-inflammatory drugs. The drawback is that gastric disorders occur at very low doses.

壕だ表−２の結果から一般式（１）で示される本発明の
化合物のアジ−バント関節炎、つまり慢性炎症に対する
作用強度は何れの比較薬剤よりも劣る。From the results shown in Table 2, the compound of the present invention represented by general formula (1) has a lower efficacy against adjuvant arthritis, that is, chronic inflammation, than any of the comparative drugs.

しかしながら慢性炎症に対する治療係数からみた場合、
化合物−Ｃ１、−Ｆ共−れの比較薬剤より優れている。However, when looking at the therapeutic coefficient for chronic inflammation,
Compounds -C1 and -F are both superior to comparative drugs.

この場合も化合物−Ｈの治療係数はインドメサシン並み
で、新タイプの抗炎症剤としての有用性を示していない
。In this case as well, Compound-H has a therapeutic coefficient comparable to that of indomethacin, and does not demonstrate its usefulness as a new type of anti-inflammatory agent.

さらに実施例４に示すように本発明の化合物は何れも抗
炎症作用の持続性においても化合物−Ｈと同等ないしそ
れ埋土であることがわかる。Furthermore, as shown in Example 4, all of the compounds of the present invention were found to be equivalent to or even better than Compound-H in terms of the duration of their anti-inflammatory effects.

以−Ｈのことから一般式（１）で示される本発明の化合
物を臨床応用する場合、強い抗炎症作用を持続する治療
係数の高い薬剤で、非ステロイド系抗炎症剤に高頻度で
発生する副作用、つまり胃障害を生じる危険性の極めて
低い薬剤であるといえる。From the above, when the compound of the present invention represented by general formula (1) is applied clinically, it is a drug with a high therapeutic index that maintains a strong anti-inflammatory effect, and it frequently occurs with non-steroidal anti-inflammatory drugs. It can be said that this drug has an extremely low risk of causing side effects, that is, gastric disorders.

本発明の化合物の膜力形態は、病状、発現部位によって
、例えは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口剤、
あるいは生薬、液剤、軟こう剤あるいは静脈注射、筋肉
注射等の注射剤などから適宜選択される。なかでも特に
経口剤、生薬としての投与形態が好ましい。大人１人１
日当シの投与剣は、１〜１５０■、好ましくは５〜８０
ｍ９の範囲であり、通例１日１回服用すればよい。The form of the compound of the present invention depends on the disease state and site of manifestation, such as oral preparations such as tablets, capsules, powders, and granules;
Alternatively, it is appropriately selected from crude drugs, liquids, ointments, and injections such as intravenous and intramuscular injections. Among these, oral preparations and crude drug administration forms are particularly preferred. 1 adult 1
The dosage of daily allowance is 1 to 150, preferably 5 to 80
It is in the m9 range and can be taken generally once a day.

１ 次に本発明の方法を実施例により更に説、明する。1 Next, the method of the present invention will be further explained and explained by examples.

ただし、この発明の方法は以下の実施例により限定され
るものではない。However, the method of this invention is not limited to the following examples.

実施例１ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−クロロ−２−
ピリジル）−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）−１，２−チ
アジン−３−カルボキシアミド１１１−ジオキシド（化
合物−Ｃ４）の合成（１）２−アミノ−６−クロルピリ
ジン：２．６−ジクロルピリジン１００．６１／　（０
，６８モル）を含む２９チアンモニア水溶液５００　ｍ
ｌ！を１を容のオートクレーブ中で１９０℃に加熱し、
攪拌しながら５５時間反応させた。撹拌しながら冷却し
た後、析出物をｒ遇し、氷水で洗浄した。次いでこのも
のを５００ｍ１のジクロルメタン中に溶解し、得られた
溶液を４００　ｍｇの水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃
縮し、残漬として淡黄色の標題の化合物６２８　ｒ　（
収率７１８％）を得た。Example 1 4-hydroxy-2-methyl-N-(6-chloro-2-
Synthesis of (compound-C4) (1) 2-amino-6-chloropyridine: 2.6- Dichloropyridine 100.61/ (0
, 68 mol)
l! was heated to 190°C in a 1 volume autoclave,
The reaction was allowed to proceed for 55 hours while stirring. After cooling with stirring, the precipitate was washed with ice water. This was then dissolved in 500 ml of dichloromethane and the resulting solution was washed with 400 mg of water, dried and concentrated under reduced pressure to leave as a residue the pale yellow title compound 628r (
A yield of 718% was obtained.

融点ニア５℃ 薄膚クロマトグラフ：　Ｒｆ＝０．５６（溶媒ＣＨ２Ｃ
ｔ２：２ ＫｔＯＨ＝　２５　：　１　　） （２）４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−クロロ
−２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）−１，
２−チアジン−３−カルボキシアミド１１１−ジオキシ
ド： ６−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メｆルー２
Ｈ−チェノ（２，３−ｅ　）−１、２−チアジン１，１
−ジオキシド５．Ｏｆおよび２−アミノ−６−クロルピ
リジン１．ｑｆＮｒキフフフ３５０中に加え、１３時間
還流温度で攪拌した。この間にキシレ／２００　ｒｕｇ
を留去した。得られた反応混合物を冷却し、析出した結
晶５．９ｔをｒ別した。この粗結晶をクロロホルムとエ
タノールの混合溶媒から再結晶し標題の化合物２．９ｆ
を得た。Melting point near 5℃ Thin skin chromatography: Rf=0.56 (solvent CH2C
t2:2 KtOH=25:1) (2) 4-hydroxy-2-methyl-N-(6-chloro-2-pyridyl)-2H-cheno(2,3-e)-1,
2-thiazine-3-carboxamide 111-dioxide: 6-carbomethoxy-4-hydroxy-2-meth
H-cheno(2,3-e)-1,2-thiazine 1,1
-Dioxide 5. Of and 2-amino-6-chloropyridine 1. The mixture was added to qfNr Kifufuf 350 and stirred at reflux temperature for 13 hours. During this time, Kisile/200 rug
was removed. The resulting reaction mixture was cooled, and 5.9 tons of precipitated crystals were separated. The crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of chloroform and ethanol to obtain the title compound 2.9f.
I got it.

融点：２５０〜２６２℃ 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，ｏａｓ３０，８，としてＣ　
　　Ｈ　　　Ｇｔ　　　Ｎ　　　Ｓ理論値ｒ％）　　４
１，９９　　２，７１　　９．５４　　１ｔｓｏ　　１
７２５実測値侠）　　４２．０９　　２．７７　　９．
０６　　１１．２４　　１７．１９ＮＭＲ　（δＤＭ”
０−”、　ｐＩ）ｍ）　：２．９　（５Ｈ，　ｓ）　、
ノ：３〜８．３ＭＳ ３ （６ＨＩｍ：Ｄ２０で１Ｈ消失）、 １　１、１　５　（１’Ｈ，　ｂｒ　：Ｄ２０で消失）
実施例２ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ＝（６−フルオロ−２
−ピリジル）−２Ｈ−チェノ（２．３−ｅ）−１．２−
チアジン−６−カルボキシアミド１、１−ジオキシド（
化合物−Ｆ）の合成（１）２−アミノ−６−フルオロピ
リジン：２、６−ジフルオロピリジン４．７５ｔを含む
２９チアンモニア水溶液４８ｍｅをオートクレーブ中で
１５０℃に加熱し、攪拌しながら４５分間反応させた。Melting point: 250-262℃ Elemental analysis value: C,, H, oas30.8, C
H Gt N S theoretical value r%) 4
1,99 2,71 9.54 1tso 1
725 actual measurement value) 42.09 2.77 9.
06 11.24 17.19NMR (δDM”
0-”, pI)m): 2.9 (5H, s),
No: 3-8.3MS 3 (6HIm: 1H disappears at D20), 1 1, 1 5 (1'H, br: disappears at D20)
Example 2 4-hydroxy-2-methyl-N=(6-fluoro-2
-pyridyl)-2H-cheno(2.3-e)-1.2-
Thiazine-6-carboxamide 1,1-dioxide (
Synthesis of Compound-F) (1) 2-Amino-6-fluoropyridine: 48me of 29thiammonium aqueous solution containing 4.75t of 2,6-difluoropyridine was heated to 150°C in an autoclave and reacted for 45 minutes with stirring. I let it happen.

−夜放今後、析出物をｆ別し、氷水で洗浄した。次いで
このものを５０ｍ／のジクロルメタン中に溶解し、得ら
れた溶液を４０ＷＬｌの水で洗浄し、乾燥後、減圧下で
濃縮し、残留物をクロロホルム−石油エーテルの混合溶
媒から再結晶を行ない標題の化合物３．４？（７５チ）
を得た。- After overnight exposure, the precipitate was separated and washed with ice water. This product was then dissolved in 50 m/ml of dichloromethane, the resulting solution was washed with 40 WLl of water, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of chloroform-petroleum ether to obtain the title compound. Compound 3.4? (75 chi)
I got it.

融点：５６〜５８℃ （２）４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−フルオ
ロ−２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ（２．３−４ ｅ）−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド１．１
−ジオキシド： ６−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−チェノ〔２，ろ−ｅ）−１，２−チアジン１．１−
ジオキシド３．０１ｉ’および２−アミノ−６−フルオ
ロピリノン１６２をキシレン６５０罰中に加え、８時間
還流温度で攪拌した。この間にキシレン１７５ｍ／を留
去した。得られた反応混合物を冷却し、析出した結晶を
Ｐ別した。このものをクロロホルムとエタノールの混合
溶媒から再結晶し、標題の化合物２．８ｆを得た。Melting point: 56-58°C (2) 4-hydroxy-2-methyl-N-(6-fluoro-2-pyridyl)-2H-cheno(2.3-4 e)-1,2-thiazine-3-carboxy Amide 1.1
-Dioxide: 6-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2
H-cheno[2,ro-e)-1,2-thiazine 1.1-
Dioxide 3.01i' and 2-amino-6-fluoropyrinone 162 were added to xylene 650 and stirred at reflux temperature for 8 hours. During this time, 175 m/m of xylene was distilled off. The resulting reaction mixture was cooled, and the precipitated crystals were separated from P. This product was recrystallized from a mixed solvent of chloroform and ethanol to obtain the title compound 2.8f.

融点：２２４〜２２５℃ 元素分析値：　ｃ１３Ｈ１０”Ｎ５ｏ４ｓ２としてＣＨ
Ｆ　　　　　Ｎ　　　　　Ｓ 理論値←）　　４３，９４　２，８４　５．３５　１１
．８２　１８．０５実測値（％）　　４３，７４　２．
７６　　’１．２’５　１１．７６　１７．９２ＤＭＳ
Ｏ−ｄ　６ ＮＭＲ（δ　　　　、　ｐｐｍ）　：　２．９．’５　
（３Ｈ，ｓ　）　、６．９〜８．３ＭＳ （６Ｈ，ｍ：Ｄ２０で１Ｈ消失）、 １０．７６（ＩＨ，Ｓ：Ｄ２０で消失）参考例 ５ ３−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチ＃−２
Ｈ−チェノ（２，３−ｅ　）−１、２−チアジン１．１
−ジオキシド（■）の合成（１）５−アミノチオフェン
−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（１）； ナトリウムメトキシド１６２ｔを乾燥エーテル９００ｍ
／中に分散させ１０〜１５℃に冷却した。この混合液に
チオグリコール酸メチル９０２を含むエーテル溶液２０
０ｍｇを滴下しながら加えた。添加後１時間５〜１０℃
で攪拌を続け、その後α、β−ジクロルプロピオニトリ
ル１０２ｆを含むエーテル溶液２００ｉ／を５〜１５℃
の間でゆっくりと加えた。６時間で滴下を終了し、室温
で３０分攪拌した後、２時間還流した。次いで反応混合
物に水６００罰をゆっくりと加え、更らに酢酸１８０ｆ
を加えた。エーテル層を分離した。水層をエーテルで充
分抽出した後、合せたエーテル溶液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥した。次いでエーテル溶液に塩化水素ガスを通
じた。析出してくる結晶をｆ別し、標題の化合物６５Ｂ
　ｔを得た。Melting point: 224-225℃ Elemental analysis value: CH as c13H10”N5o4s2
F N S Theoretical value ←) 43,94 2,84 5.35 11
．． 82 18.05 Actual value (%) 43,74 2.
76 '1.2'5 11.76 17.92DMS
O-d6 NMR (δ, ppm): 2.9. '5
(3H,s), 6.9-8.3MS (6H,m: 1H disappeared at D20), 10.76 (IH,S: disappeared at D20) Reference example 5 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2- Mechi #-2
H-cheno(2,3-e)-1,2-thiazine 1.1
-Synthesis of dioxide (■) (1) 5-aminothiophene-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (1); 162 t of sodium methoxide was mixed with 900 ml of dry ether.
/ and cooled to 10-15°C. An ether solution containing 902 methyl thioglycolate in this mixture 20
0 mg was added dropwise. 5-10℃ for 1 hour after addition
After that, 200i of an ether solution containing 102f of α,β-dichloropropionitrile was heated at 5 to 15°C.
Add slowly in between. The dropwise addition was completed in 6 hours, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then refluxed for 2 hours. Next, 600 g of water was slowly added to the reaction mixture, and then 180 g of acetic acid was added.
added. The ether layer was separated. After thoroughly extracting the aqueous layer with ether, the combined ether solution was washed with saturated brine and dried. Hydrogen chloride gas was then passed through the ether solution. Separate the precipitated crystals and obtain the title compound 65B.
I got t.

６ 融点：１８２〜１８３℃ （２）　５−クロルスルホニルチオフェン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（■）： ３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
・塩酸塩３０３？を濃塩酸２４４ｍ１ｉに懸濁させた。6 Melting point: 182-183°C (2) 5-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester (■): 3-aminothiophene-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride 303? was suspended in 244ml of concentrated hydrochloric acid.

次に亜硝酸す）　ＩＪウム１２７１を含む水４０ｍｇを
一５℃以下で加えた。得られた反応混合物を３０分間−
１０℃で攪拌し、これに二酸化イオウ１５７１Ｐｅ溶解
した氷酢酸３１０ｍＡ’と塩化第二鋼重２水利物１５６
ｆを含む水溶液４０ｍ１との混合物を加えた。得られた
反応液を０〜５℃で１時間、室温で３時間攪拌した後氷
水６を中に排出した。析出した生成物を沢別し、結晶を
水洗し、標題の化合物２９．Ｂｆを得た。Next, 40 mg of water containing IJum 1271 (nitrous acid) was added at -5°C or lower. The resulting reaction mixture was heated for 30 min.
Stir at 10°C, add 310 mA' of glacial acetic acid in which 1571Pe of sulfur dioxide is dissolved and 156
A mixture of 40 ml of an aqueous solution containing f was added. The resulting reaction solution was stirred at 0 to 5° C. for 1 hour and at room temperature for 3 hours, and then ice water 6 was discharged thereinto. The precipitated product was separated and the crystals were washed with water to obtain the title compound 29. I got Bf.

融点：６１〜６３℃ （３）３−（Ｎ−カルボエトキシメチル−スルファモイ
ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１）
： ビリジン６００ｍ１中に３−クロルスルホニルチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル３８ｆを７ 懸濁し、さらにグリシンエチルエステル・塩酸塩５７２
を加え一夜攪拌した。反応液から減圧下にピリジンを留
去したのち、残留物を酢酸エチル中に取出し、希塩酸お
よび水で洗浄したあと溶媒を除去し、油状物として未精
製の標題化合物６７２を得た。Melting point: 61-63°C (3) 3-(N-carboethoxymethyl-sulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (1)
: Suspend 38f of 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 600ml of pyridine, and further add 572ml of glycine ethyl ester hydrochloride.
was added and stirred overnight. After pyridine was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, the residue was taken out in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and water, and then the solvent was removed to obtain crude title compound 672 as an oil.

（４）３−（ｊＪ−カルボエトキシメチル−Ｎ−メチル
−スルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
エステル（■）： 前述の粗生成物６７２をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアばド
ア００ｗｔ１に溶解し、これにヨウ化メチル７７４ｖお
よび無水炭酸カリウム３０．１　ｆを加え、８０〜８５
℃で２時間攪拌した。反応混合物から不溶物を除去した
後、減圧下に揮発性物を留去して得られた残漬を酢酸エ
チル中に堆出し、水洗した。(4) 3-(jJ-carboethoxymethyl-N-methyl-sulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (■): Dissolve the above crude product 672 in N,N-dimethylformavadore 00wt1, Add 774v of methyl iodide and 30.1f of anhydrous potassium carbonate to 80~85%
The mixture was stirred at ℃ for 2 hours. After removing insoluble materials from the reaction mixture, volatile materials were distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was deposited in ethyl acetate and washed with water.

乾燥後溶媒を除去し、残留物を氷水で冷却し、標題化合
物の結晶６０５２得た。After drying, the solvent was removed and the residue was cooled with ice water to obtain crystals 6052 of the title compound.

融点：８３〜８５℃ （５）５−カルポメトキ７−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−チェノ〔２，３−ｅ　）’−１、２−テ８ アジン１．１−ジオキシド（■）： 無水メタノール４００ｍＪ中にナトリウムメトキシド１
１６２．３−（Ｎ−７カルボエトキシカルボニルーＮ−
メチル−スルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル６０５２を加え６０〜６５℃で１５時間
攪拌した。次いで反応混合物を氷水で冷却し、希塩酸を
加えｐＨ３に調整し、さらに水を４００ＷＬｌ加えた。Melting point: 83-85°C (5) 5-carpomethoxy7-4-hydroxy-2-methyl-2H-cheno[2,3-e)'-1,2-te8 azine 1,1-dioxide (■): Sodium methoxide 1 in 400 mJ of anhydrous methanol
162.3-(N-7carboethoxycarbonyl-N-
Methyl-sulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester 6052 was added and stirred at 60 to 65°C for 15 hours. The reaction mixture was then cooled with ice water, diluted hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and 400 WLl of water was further added.

析出した結晶を沢取し、標題化合物２０６ｖを得た。A lot of the precipitated crystals were collected to obtain the title compound 206v.

融点：１９４〜１９７℃ 実施例５　　。Melting point: 194-197℃ Example 5.

カラゲニン浮腫法による抗炎症作用は次のようにして検
定した。試験する化合物を０２％のカルボキシメチルセ
ルロース溶液中に懸濁し１．ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
１群７匹を用いて０．５　ｒｎｅ／１００　？体重の割
合で経口投与した。The anti-inflammatory effect was tested using the carrageenan edema method as follows. The compound to be tested was suspended in a 0.2% carboxymethylcellulose solution.1. 0.5 rne/100 using 7 male Wistar rats per group. It was administered orally in proportion to body weight.

被検系投与１時間後に、起、炎剤として知られているカ
ラゲニン１チ溶液ｏ、　ｉｍｅをラットの右後肢足底の
皮下に注射した。カラゲニン注射６時間後にラットをエ
ーテルで殺し、両足の足首関節部を９ 切断してその重量差を求め対照群（溶媒のみを投与）に
対する被検系の浮腫抑制率を算出した。One hour after administration of the test system, a solution of carrageenan, known as an inflammatory agent, was injected subcutaneously into the sole of the right hind paw of the rat. Six hours after the injection of carrageenan, the rats were sacrificed with ether, the ankle joints of both legs were amputated, and the difference in weight was determined to calculate the edema suppression rate of the test system compared to the control group (administered only the solvent).

浮腫抑制率は次式で算出される。The edema suppression rate is calculated using the following formula.

各被検系について、ＥＤ５ｏ　値を求め比較した。For each test system, the ED5o value was determined and compared.

実験結果は表−１の第２欄に示した通りである。The experimental results are shown in the second column of Table-1.

実施例４ カラゲニン浮腫法による抗炎症作用の持続性は次の様に
して検定した。Example 4 The durability of the anti-inflammatory effect by the carrageenan edema method was tested as follows.

カラゲニン注射時を基準（０時間）として、各々の被験
薬について、１時間前投与と６時間前投与におけるＥＤ
５ｏ　値を求めて抗炎症作用の持続性を検討した。抗炎
症作用の持続性の指標として、６時間前投与ＥＤ５ｏ／
１時間前投与Ｆ８Ｄ５ｏの比の値を用いた。すなわち、
この値が１に近い程持続性に優れていることを示す。な
お□実験方法は実施例６と同様である。結果を表−６に
示した。ED for each test drug at 1 hour and 6 hours before administration, with the time of carrageenin injection as the reference (0 hours)
The durability of the anti-inflammatory effect was examined by determining the 5o value. As an indicator of the durability of anti-inflammatory effect, the 6-hour pre-administration ED5o/
The value of the ratio of 1 hour pre-administration F8D5o was used. That is,
The closer this value is to 1, the better the sustainability is. Note that the experimental method was the same as in Example 6. The results are shown in Table-6.

０ 表−６抗炎症剤としての特性−６ 実施例５ アジ−パント関節炎法による抗炎症作用は次のようにし
て検定した。0 Table-6 Characteristics as an anti-inflammatory agent-6 Example 5 The anti-inflammatory effect was tested by the adipant arthritis method as follows.

ＳＤ系雄性ラット（８週令）に対し、Ｍｙｃｏｂａ−ｃ
ｔｅｒｉｕｍ、ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ菌体を０．４
　ｍｇ　／　０．１　ｍｌ流動パラフィンの割合で右後
肢足ｒ、皮内に注射上関節炎を惹起した。その後病態発
症経過を観察すると共に、２週間後に体重及び非注射足
の腫脹を測定し、腫脹率１６体重、発症日が等しくなる
ように実験群を作製した。Mycoba-c was administered to SD male rats (8 weeks old).
terium, tuberculosis bacterial cells to 0.4
Arthritis was induced intradermally in the right hind paw at a ratio of mg/0.1 ml liquid paraffin. Thereafter, the progress of disease onset was observed, and the body weight and swelling of the non-injected paw were measured 2 weeks later, and experimental groups were created so that the swelling rate was 16 and the day of onset was the same.

１ このようにして得られた均一な実験群にカルボキシメチ
ルセルロースの溶液中に懸濁した被検系を１日１回、７
日間経口投与した。その間、体重及び非注射足の腫脹を
経口的に測定した。1 The test system suspended in a solution of carboxymethylcellulose was applied to the thus obtained homogeneous experimental group once a day for 7 days.
Orally administered for 1 day. During this time, body weight and swelling of the non-injected paw were measured orally.

溶媒のみを投与した対照群に対する７日間の腫脹率の抑
制度からＥＤ３ｏを求めた。ED3o was determined from the degree of suppression of swelling rate for 7 days compared to the control group to which only the solvent was administered.

腫脹率は次式により算出した。The swelling rate was calculated using the following formula.

各被験薬について求めたＥＤ３ｏ　値を表−２第２欄に
示した。The ED3o values determined for each test drug are shown in the second column of Table 2.

実施例６　　・ ラットにおける胃障害試験 ８週令のＷｉｓｔａｒ雄性ラット１群５〜７匹を使用し
た。１８時間絶食させた後、各被検系を経口投与し、６
時間後に断頭致死せしめた、胃を摘出し、１０ｍ１の生
理食塩液を注入した後、５％のホルマリン液で固定した
。約１０分後、大意切開を行ない、肉眼的に胃障害、特
にエロシオンの有無を観察し、オール・オア・ノンの方
法により５０％工２ ロジオンを発生させる用量ＵＤ５ｏをＬｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ−Ｗｉ　ｌ　ｃｏｘｏｎ法で算出し、表−１の第３
欄に示した。Example 6 - Gastric disorder test in rats Groups of 5 to 7 8-week-old Wistar male rats were used. After fasting for 18 hours, each test system was orally administered, and
After several hours, the animals were sacrificed by decapitation, the stomach was removed, 10 ml of physiological saline was injected, and then fixed with 5% formalin solution. After about 10 minutes, a large incision is made, the presence or absence of gastric disorders, especially erosion, is visually observed, and a dose of UD50 that generates 50% erosion is determined using an all-or-none method.
Calculated using the ld-Wil coxon method, and the third
Shown in the column.

実施例７ 急性毒性は次の様にして評価した。Example 7 Acute toxicity was evaluated as follows.

ｄｄｙ系雄性マウス、１群５匹を用い、０２チカルボキ
シメチルセルロースに懸濁した被験薬を０２ｍ１７１０
　ｆ／の割合で経口投与したのち７日間観察を行い、最
終日の死亡率で、ＬＤ、。　値を推定した。Using ddy male mice (5 mice per group), the test drug suspended in 02-carboxymethyl cellulose was administered at 02m1710.
Observation was performed for 7 days after oral administration at a rate of f/, and the mortality rate on the final day was LD. estimated the value.

実験結果を表−１の第５欄に示した。The experimental results are shown in the fifth column of Table-1.

実施例８ 化合物−ｃｔを含有する錠剤 組成：化合物−Ｃｔ２０ｒｎ９ コーンスターチ　　　　　　２７０　”１９ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　１５　ｍ９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　５ｍｇ合計　３００ｍ９ 上記成分を錠剤機で圧縮錠剤化した。Example 8 Tablet composition containing compound-ct: Compound-Ct20rn9 Cornstarch 270''19 Polyvinylpyrrolidone 15 m9 Magnesium stearate 5 mg Total 300 m9 The above ingredients were compressed into tablets using a tablet machine.

実施例９ 化合物−ａｔを含有するカプセル ６ 組成：化合物−Ｃ１２０ｍｇ コーンコーンスターチ　２３０ｍ９ ラクトース　　　　　　　５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｍ９をゼラチン
硬カプセルに充填し、カプセル剤とした。Example 9 Capsule 6 containing Compound-at Composition: Compound-C 120 mg Corn cornstarch 230 m9 Lactose 50 mg Magnesium stearate 10 m9 were filled into hard gelatin capsules to prepare capsules.

実施例１０ 化合物−ｃｔを含有する坐剤 化合物−ａｔの微粉末２０ｍ９をＯ，Ｄ、０　（日清製
油桐０製、中鎖脂肪酸トリグリセライド）５ｍｌに懸濁
し、ソフトゼラチンカプセル皮膜に充填し坐剤を得た。Example 10 Suppository containing compound-ct 20ml of fine powder of compound-at was suspended in 5ml of O,D,0 (manufactured by Nisshin Oil Kiri0, medium chain fatty acid triglyceride), filled into a soft gelatin capsule membrane, and placed into a suppository. obtained the drug.

特許出願人 三井東圧化学株式会社 ４patent applicant Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. 4

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中、Ｘは）・ロゲン原子を表わす）で示される４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−ハロゲン−２−ピ
リジル）−２Ｈ−チェノ〔２，３−ｅ：］−］１．２−
チアンンー５−カルポキシアξド１１−ジオキシドまた
はそれらの生理学上許容される無機又は有機基基との塩
であるチェツナアジン誘導体。 （２）一般式（１）中Ｘが地素原子である特許請求の範
囲第１項記載の誘導体。 （ロ）一般式（１）中Ｘがフッソ原子である牝許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 （４）一般式（１） （式中、Ｘは・・ロゲン原子を表わす）で示される４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−ハロゲノ−２−ビ
リノル）−２Ｈ−チェノ〔２、ｓ−ｅ　’］−１．２−
チアジンー３−カルボキシアεド１，１−ジオキシドま
たはそれらの生理学−ヒ許容される無機又は有機塩基と
の塩を含有する医薬組成物。 （５）抗炎症剤として利用される特許請求の範囲第４項
記載の医薬組成物。[Claims] (1) 4- represented by the general formula (1) (wherein, X represents a rogen atom)
Hydroxy-2-methyl-N-(6-halogen-2-pyridyl)-2H-cheno[2,3-e:]-]1.2-
Chetnaazine derivatives which are thian-5-carpoxy ξ-do-11-dioxide or their salts with physiologically acceptable inorganic or organic groups. (2) The derivative according to claim 1, wherein X in general formula (1) is a earth atom. (b) The derivative according to claim 1, wherein X in general formula (1) is a fluorine atom. (4) 4- represented by the general formula (1) (wherein, X represents a rogen atom)
Hydroxy-2-methyl-N-(6-halogeno-2-bilinol)-2H-cheno[2,se']-1.2-
Pharmaceutical compositions containing thiazine-3-carboxylated 1,1-dioxides or their salts with physiologically acceptable inorganic or organic bases. (5) The pharmaceutical composition according to claim 4, which is used as an anti-inflammatory agent.