JPS58109418A - Aldose reductase inhibitor - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To prepare the titled inhibitor capable of remarkably inhibiting the enzymatic activity of aldose reductase and effective for the prevention, relief and remedy of cataract, retinopathy, renopathy, etc. as a complication of diabetes, by using a hydantoin derivative as an active component. CONSTITUTION:The hydantoin derivative of formula (R is H, CH3, Br, Cl, CH3O or NO2) is used as an active component. The compound is combined properly with a diluent, binder, lubricant, colorant, flavor, emulsifier, etc., if necessary using sterilized water, vegetable oil, harmless organic solvent, etc., and applied in the form of tablet, powder, syrup, etc. The compound of formula wherein R is H can be prepared by (1) reacting phenylsulfonyl chloride with glycine, (2) converting the resultant N-(phenylsulfonyl)-glycine to a thiohydantoin derivative with ammonium rhodanate, and (3) oxidizing the product with nitric acid.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒダントイン誘導体を有効成分とするアルドー
スレダクターゼ（以下これをＡＲと略記する）の阻害剤
に関する０ 糖尿病合併症としての白内障、網膜症及び腎臓病症等は
ＡＲによって糖類から変換された相応のポリオール類が
不必要に有害蓄積されるところか体に存在するＡＲがグ
ルコースやガラクトース等を相応の糖アルコールに変換
し、変換されたこの種糖アルコールが水晶体に不必要に
有害蓄積され、これが該水晶体を白濁することによって
発生する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an inhibitor of aldose reductase (hereinafter abbreviated as AR) containing a hydantoin derivative as an active ingredient. AR existing in the body converts glucose, galactose, etc. into corresponding sugar alcohols, and these converted sugar alcohols are unnecessary and harmful to the crystalline lens. A harmful accumulation occurs, which clouds the crystalline lens.

したがって、前記合併症を予防、軽減乃至治療等有効防
止するには、その直接原因であるＡＲの酵素活性をでき
るだけ強力に阻害することが肝要である。Therefore, in order to effectively prevent, alleviate, or treat the aforementioned complications, it is important to inhibit as strongly as possible the enzyme activity of AR, which is the direct cause thereof.

従来、ＡＲの酵素活性阻害剤の有効成分として、アルレ
スタチンやツルビニル等、数多くの化合物が提供されて
いるが、そのＡＲ活性阻害能においてなお充分に満足さ
れ得ないのが実情である。Conventionally, many compounds such as arrestatin and turvinil have been provided as active ingredients of AR enzyme activity inhibitors, but the reality is that their ability to inhibit AR activity is still not fully satisfied.

本発明者等は、より強力なＡＲ活性阻害能を有するもの
を得るべく、ラット水晶体ＡＲ及び牛水晶体ＡＲを用い
て鋭意研究した結果、研究対象に含めた数十様のヒダン
トイン誘導体の中において、１−（フェニルスルホニル
）ヒダントイント、コの化合物のフェニル基におけるオ
ルト、メタ又は□パラ位置のＣＨ３、Ｂｒｓ　Ｃ１、Ｃ
ＨａＯ又はＮ０２゛モノ置換体、及びこれらの塩類が極
めて強力なＡＲ活性阻害能を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。The present inventors conducted intensive research using rat crystalline lens AR and bovine lens AR in order to obtain a substance with a stronger ability to inhibit AR activity, and as a result, among the dozens of hydantoin derivatives included in the research subjects, 1-(phenylsulfonyl)hydantointo, CH3 at the ortho, meta or □para position in the phenyl group of the compound, Brs C1, C
The present inventors have discovered that HaO or N02 monosubstituted products and their salts have extremely strong AR activity inhibiting ability, leading to the completion of the present invention.

すなわち本発明は、糖尿病合併症の有効防止に利用され
得る、ＡＲ活性阻害能の極めて強力なヒダントイン誘導
体を有効成分とする阻害剤に係シ、該ヒダントイン誘導
体が次の一般式で表示される化合物又はその塩類からな
るものである。That is, the present invention relates to an inhibitor containing as an active ingredient a hydantoin derivative having an extremely strong ability to inhibit AR activity, which can be used to effectively prevent diabetic complications. or its salts.

（但し、式中ＲはＨ，ＣＨ３、Ｂｒ、　ＣＩ、ＣＨａＯ
又はＮＯ２である） 紙上の一般式で表示される化合物は、ＲがＨでアル場合
の１−（フェニルスルホニル）ヒダントイン（以下これ
をＰＳＨと略記する）を基本的に含んで、該ＰＳＨのフ
ェニル基のオルト、メタ又はパラ位置における°ＲがＣ
Ｈａ　、Ｂｒｓ　Ｃ１％　ＣＨ３０又はＮＯ２である場
合のモノ置換体（以下これらを、各々置換位置記号及び
置換基を冠して、例えばオルト位置にＣＨ３が置換され
ているものをｏ　−ＣＨ３−Ｐ’ＳＨの如く略記する）
である。(However, in the formula, R is H, CH3, Br, CI, CHaO
The compound represented by the general formula on paper basically contains 1-(phenylsulfonyl)hydantoin (hereinafter abbreviated as PSH) when R is H and the phenyl °R in the ortho, meta or para position of the group is C
Ha, Brs C1% Mono-substituted product when CH30 or NO2 (hereinafter, these will be referred to as each substituted position symbol and substituent group, for example, those in which CH3 is substituted at the ortho position are o -CH3-P' (abbreviated as SH)
It is.

本発明を完成するに当り、本発明者等が化学合成により
得た数十様のヒダントイン誘導体は、いずれもヒダント
インの基本骨格を同様に含むものではあるが、これらが
発揮するＡＲ活性阻害能には結合基の種類や数及び結合
位置により大きな相違があった。前記一般式で表示され
る化合物又はその塩類はこれらの中で最も強力なＡＲ活
性阻害能を有するものである。例えば、詳細には後述す
るが、ＰＳＨと、いずれもパラ位置に置換されたｐ−Ｃ
Ｈ３Ｐ５Ｈ，ｐＢｒ　　ＰＳＨＸｐ　−ＣＩ　　ＰＳ　
Ｈ，ｐ　−ＣＨ３０−Ｐ　Ｓ　Ｈ及びｐ　−ＮＯ２Ｐ　
Ｓ　Ｈは、酵素活性の５０゛チ阻害率（以下これをＩＣ
５０と略記する）を与える化合物濃度（モル濃度、以下
これをＭと略記する）において、ラット水晶体Ａ□′−
６ Ｒに対し各々１．０６ｘｔＯＭ、　　１．００ｘ１０　
　Ｍ、　　０．７０ｘｌＯＭ、　０．９２ｘｌＯＭ、　
　１．７０ｘｌＯＭ、　　１．１２ｘ１０　　Ｍで、ま
た牛水晶体ＡＲに対し各々　１．７２Ｘ　３− １０　　Ｍ、０．８８　Ｘ　１０　　Ｍ、０．３７Ｘ１
０　　Ｍ、　０．８６Ｘ１０−’Ｍ、　　１．４８ｘｌ
ＯＭ、　　１．０ＯｘｌＯＭ　であり、いずれも強力な
ＡＲ活性阻害能を有する。In completing the present invention, the present inventors obtained dozens of hydantoin derivatives through chemical synthesis, all of which contain the same basic skeleton of hydantoin, but their ability to inhibit AR activity is limited. There were large differences depending on the type and number of bonding groups and the bonding position. The compound represented by the above general formula or its salts has the strongest ability to inhibit AR activity among them. For example, as will be described in detail later, PSH and p-C, both of which are substituted at the para position,
H3P5H, pBr PSHXp -CI PS
H, p -CH30-P S H and p -NO2P
SH is the 50% inhibition rate of enzyme activity (hereinafter referred to as IC).
At a compound concentration (molar concentration, hereinafter abbreviated as M) that gives a
1.06xtOM and 1.00x10 for 6 R respectively
M, 0.70xlOM, 0.92xlOM,
1.70 x lOM, 1.12 x 10 M, and 1.72 x 3-10 M, 0.88 x 10 M, 0.37 x 1 for bovine lens AR, respectively.
0M, 0.86X10-'M, 1.48xl
OM and 1.0OxlOM, both of which have a strong ability to inhibit AR activity.

本発明に係る阻害剤の有効成分であるＰＳＨと、とのＰ
ＳＨのフェニル基におけるオルト、メタ又はパラ位置の
ＣＨ３、ＢｒｌＣｌ％　ＣＨａＯ又はＮＯ２モノ置換体
は、その合成方法につき要約すれば（次の通り　で６る
。ＰＳＨは、フェニルスルホニルクロリドとグリシンと
を反応させてＮ−（フェニルスルホニル）グリシンを合
成し、次いでロダンアンモニウムを用いてチオヒダント
イン誘導体となし、更に硝酸を加えて酸化することによ
り得られる。PSH, which is an active ingredient of the inhibitor according to the present invention, and
The synthesis method for CH3, BrlCl% CHaO or NO2 mono-substituted products at the ortho, meta or para positions of the phenyl group of SH is as follows (6). PSH is produced by reacting phenylsulfonyl chloride with glycine. N-(phenylsulfonyl)glycine is synthesized, and then a thiohydantoin derivative is obtained using rhodanammonium, and the product is further oxidized by adding nitric acid.

ｐ　　ＣＨａ　　ＰＳＨは、ｐ−メチルフェニルスルホ
ニルクロリドとグ１へシンとを反応させてＮ−（（ｐ−
メチルフェニル）スルホニル〕クリシンヲ合成シ、次い
でロダンアンモニウムを用いてチオヒダントイン誘導体
となし、更に硝酸を加えて酸化することにより得られる
。以下、紙上の各モノ置換体はｐ　−ＣＨ３−Ｐ　Ｓ　
Ｈの合成法に準じて得られる。p CHa PSH is produced by reacting p-methylphenylsulfonyl chloride with glycine to form N-((p-
It can be obtained by synthesizing methylphenyl)sulfonyl]chrysine, then using rhodanammonium to form a thiohydantoin derivative, and further adding nitric acid for oxidation. Below, each monosubstituted product on the paper is p -CH3-P S
Obtained according to the synthesis method of H.

また、これらの化合物のＮａやに等の塩類は常法に　４
− より容易に得られる。In addition, salts of these compounds such as Na resin can be prepared using conventional methods.
- more easily obtained.

前記一般式で表示される化合物又はこれらの塩類からな
るヒダントイン誘導体は強力なＡＲ活性阻害能を有し、
これを有効成分とする本発明に係る阻害剤は前記糖尿病
合併症の有効防止に価値が高い。具体的に前記ヒダント
イン誘導体は、一般的に用いられる適当な担体乃至媒体
の類、例えば必要に応じ滅菌水や植物油更には無害性有
機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色剤、香味
剤、乳化剤又は懸濁剤等を適宜選択組合せて、錠剤、粉
剤、シロップ剤、注射用液剤又は点眼用液剤の形でＡＲ
の酵素活性阻害剤とし、経口又は非経口を問わず患者に
投与される。そして投与量は、一応の目安として、１日
に患者の体重１ｋｇ当り前記ヒダントイン誘導体換算に
して１００１１ｑ１以下であるが、これは患者の容体に
応じて医師がその適量を決める性質のものである。A hydantoin derivative consisting of a compound represented by the above general formula or a salt thereof has a strong ability to inhibit AR activity,
The inhibitor according to the present invention containing this as an active ingredient is of high value in effectively preventing the diabetic complications mentioned above. Specifically, the above-mentioned hydantoin derivatives can be prepared using suitable commonly used carriers or vehicles, such as sterile water, vegetable oil, and non-toxic organic solvents, if necessary, as well as excipients, binders, lubricants, and coloring agents. , flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, etc., in the form of tablets, powders, syrups, injection solutions, or ophthalmic solutions.
It is an enzyme activity inhibitor and is administered to patients either orally or parenterally. As a tentative guideline, the dosage should be 10011q1 or less of the hydantoin derivative per 1 kg of patient's body weight per day, but the appropriate amount is determined by the doctor depending on the patient's condition.

次に、本発明に係る阻害剤の有効成分であるヒダントイ
ン誘導体の代表例につき、そのＡＲ活性阻害能の具体的
効果を、第１表と第２表とに示す〇第１表は３段階の化
合物濃度（財）によるＡＲの酵素活性阻害率（拘を示し
、第２表はＩＣ５０を与える化合物濃度（表中数値ＸＩ
ＯＭ）を示している。Next, Tables 1 and 2 show the specific effects of the AR activity inhibiting ability of representative examples of hydantoin derivatives, which are the active ingredients of the inhibitor according to the present invention. Table 2 shows the rate of inhibition of AR enzyme activity by compound concentration (value), and Table 2 shows the compound concentration that gives IC50 (value XI in the table).
OM) is shown.

表中、実施例１はＰＳＨ，同２はｐ　−ＣＨ３−Ｐ　Ｓ
Ｈ１同３はｐ−Ｂｒ−ＰＳＨ，同４はｐ−ＣＩ−ＰＳＨ
１同５はｐ　−ＣＨ３０−Ｐ　Ｓ　Ｈ、同６はｏ　−Ｎ
Ｏ２−ＰＳＨ，同７はｍ　　ＮＯ２Ｐ　Ｓ　Ｈ％同８は
ｐ−ＮＯ２−Ｐ　Ｓ　Ｈｌまた比較例１は次の化学構造
式（１）で表示されるヒダントインそれ自体、同２は本
発明の研究対象として化学合成により得た数十様の化合
物の中からＰＳＨと化学構造が比較的類似するものとし
て選択した次の化学構造式（２）で表示される他のヒダ
ントイン誘導体、更にＲＬＡＲはラット水晶体ＡＲ，Ｂ
ＬＡＲは牛水晶体ＡＲである。In the table, Example 1 is PSH, Example 2 is p -CH3-P S
H1 3 is p-Br-PSH, H1 4 is p-CI-PSH
1 and 5 are p -CH30-P S H, and 6 are o -N
O2-PSH, 7 is m NO2P S H%, 8 is p-NO2-P S Hl, Comparative Example 1 is hydantoin itself represented by the following chemical structural formula (1), and Comparative Example 2 is the research of the present invention. Other hydantoin derivatives represented by the following chemical structure (2) were selected from dozens of compounds obtained by chemical synthesis as having relatively similar chemical structures to PSH, and RLAR is a rat lens. A.R., B.
LAR is bovine lens AR.

尚、表中の各実施例において、実施例１のＰＳＨと、実
施例６〜同８のＮＯ２置換体を除き、実施例２〜同５の
各置換体はパラ位置におけるもののみ代表的に例示した
が、これらのオルト又はメタ位置における置換体も、表
示した３種のＮＯ２置換体の場合と同じく、各々対応す
るパラ位置における置換体とほぼ同様のＡＲ活性阻害率
を有する。In addition, in each example in the table, except for the PSH of Example 1 and the NO2 substituted products of Examples 6 to 8, each of the substituted products of Examples 2 to 5 is representatively exemplified only at the para position. However, these substituents at the ortho or meta position also have approximately the same AR activity inhibition rate as the respective substituents at the corresponding para position, as in the case of the three NO2 substituents shown.

そして、これらのＡＲ活性阻害率に）は、ヘイマン等の
方法にしたがって得た（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４０，８７７．１９６５年）。These AR activity inhibition rates) were obtained according to the method of Heyman et al. (Journal of Bio
Logical Chemistry, 240, 877.1965).

　７− 第１表 （＊：いずれも１０−５Ｍにおける酵素活性阻害率が零
であるか又は低いために分析を省略した） 　８− 第２表 第１表及び第２表の結果からも、本発明に係る阻害剤の
有効成分である前記一般式で表示されるヒダントイン誘
導体が極めて強力なＡＲ活性阻害能を有することが明ら
かである。7- Table 1 (*: Analysis was omitted because the enzyme activity inhibition rate at 10-5M was zero or low in both cases) 8- Table 2 From the results in Tables 1 and 2, this study It is clear that the hydantoin derivative represented by the above general formula, which is the active ingredient of the inhibitor according to the invention, has an extremely strong ability to inhibit AR activity.

特許出願人　　　　奥　１）　潤 代理人　弁理士　　入　山　宏　正Patent applicant Oku 1) Jun Representative: Patent Attorney, Hiro Tadashi Yama

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １　次の一般式で表示される化合物又はその塩類からな
るヒダントイン誘導体を有効成分とするアルドースレダ
クターゼの阻害剤○ （但し、式中ＲはＨＸＣＨ３、Ｂｒｓ　ＣＬ　ＣＨａＯ
又はＮＯ２）[Scope of Claims] 1. An inhibitor of aldose reductase containing as an active ingredient a hydantoin derivative consisting of a compound represented by the following general formula or a salt thereof (wherein R is HXCH3, Brs CL CHaO
or NO2)