JPH115759A - ポリプレノール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリプレノール類を、選択的かつ工業的に有
利に製造する。 【解決手段】 一般式（２） 【化１】 （式中、Ｖ、ＷおよびＸは、Ｖがハロゲン原子を表し、
かつＷおよびＸが一緒になって炭素−炭素結合を表す
か、またはＸがハロゲン原子を表し、かつＶおよびＷが
一緒になって炭素−炭素結合を表し；ＹおよびＺはそれ
ぞれ水素原子を表すか、または一緒になって炭素−炭素
結合を表し；Ａは水酸基の保護基を表し；ｎは０または
１以上の整数を表す。）で示される化合物に、アルカリ
金属の有機錯体を接触させることを特徴とする一般式
（１） 【化２】 （式中、Ｙ、Ｚおよびｎは前記定義のとおりであり、Ｒ
は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
ポリプレノール類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリプレノール類
の製造方法に関する。本発明により製造されるポリプレ
ノール類は、医薬またはその合成中間体として有用であ
る。例えば、本発明により製造されるポリプレノール類
のうち、３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプ
タメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタ
コサヘキサエン−１−オールは、ヒトまたは動物の免疫
機能不全による疾患の予防薬あるいは治療薬として有用
である（特開昭６２−１６９７２４号参照）。

【０００２】

【従来の技術】一般的なアリル位末端の還元法として
は、 ジメチルスルホキシドを溶媒として用いて、ＮａＢＨ
₄を作用させる方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、
９２巻、４４６３頁（１９７０年）参照］、 ＬｉＡｌＨ₄を作用させる方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、９５巻、５５３頁（１９７３年）参
照］、 パラジウム触媒の存在下、ギ酸ナトリウムを水素源と
して用いる方法［Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４６３頁
（１９８６年）参照］、 パラジウム触媒の存在下、ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド（ＤＩＢＡＬ）を水素源として用いる方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、２９１８頁（１９
９１年）参照］などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】末端アリルハライドよ
りポリプレノール類を合成しようとする場合、単に脱ハ
ロゲン化するだけでなく、位置選択的に炭素−炭素二重
結合を構築することが必要となる。しかしながら、末端
アリルハライドの脱ハロゲン化に際し、上記の方法を
採用すると、脱ハロゲン化後、生成したＢＨ₃によりハ
イドロボレーションが起こる。これは、分子内に炭素−
炭素二重結合が多いほど顕著であり、ポリプレノール類
の収率の低下をもたらす。上記の方法では、ＬｉＡｌ
Ｈ₄が粉体であり、発火性があるため、工業的には取り
扱いが困難である。上記の方法では、炭素−炭素二重
結合の位置異性体が多く生成するため、選択性の面で問
題がある。また、上記の方法は、炭素−炭素二重結合
の位置選択性は高いものの、反応温度として−７８℃の
極低温が必要であり、さらにパラジウム触媒が高価であ
るという問題点がある。したがって、いずれの方法も、
ポリプレノール類を選択的かつ工業的に有利に製造する
方法とはいい難い。しかして、本発明の目的は、末端ア
リルハライドの脱ハロゲン化により位置選択的に炭素−
炭素二重結合を構築し、ポリプレノール類を選択的かつ
工業的に有利に製造しうる方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（２）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｖ、ＷおよびＸは、Ｖがハロゲン
原子を表し、かつＷおよびＸが一緒になって炭素−炭素
結合を表すか、またはＸがハロゲン原子を表し、かつＶ
およびＷが一緒になって炭素−炭素結合を表し；Ｙおよ
びＺはそれぞれ水素原子を表すか、または一緒になって
炭素−炭素結合を表し；Ａは水酸基の保護基を表し；ｎ
は０または１以上の整数を表す。）で示される化合物
［以下、化合物（２）と略記する］に、アルカリ金属の
有機錯体を接触させることを特徴とする一般式（１）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｙ、Ｚおよびｎは前記定義のとお
りであり、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表
す。）で示されるポリプレノール類［以下、ポリプレノ
ール類（１）と略記する］の製造方法を提供することに
より達成される。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式中、ＡおよびＲが表す
水酸基の保護基としては、アルコールを保護する目的で
使用される保護基であれば特に制限されないが、例えば
アセチル基、ブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシ
ベンゾイル基などのアシル基；メトキシメチル基、１−
エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などの１−
アルコキシアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基などのアラルキル基；ｔ−ブチルジメチルシリル
基、トリメチルシリル基などの三置換シリル基などが挙
げられる。また、ＶまたはＸが表すハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。

【００１０】次に、本発明の製造方法を説明する。

【００１１】本発明の製造方法において使用されるアル
カリ金属の有機錯体を形成するアルカリ金属としては、
例えばリチウム、ナトリウムなどが挙げられる。これら
のアルカリ金属と有機錯体を形成する化合物としては、
ナフタレン、メチルナフタレン、アントラセン、ビフェ
ニルなどの多環式芳香族化合物が好ましく用いられる。
これらの中でも、経済性および取り扱いの容易さの観点
から、アルカリ金属としてナトリウムを、アルカリ金属
と有機錯体を形成する化合物としてナフタレンを使用す
ることが好ましい。

【００１２】アルカリ金属の使用量は、化合物（２）に
対して２〜２０モル当量の範囲が好ましく、２〜１０モ
ル当量の範囲がより好ましい。また、アルカリ金属と有
機錯体を形成する化合物の使用量は、化合物（２）に対
して２〜２０モル当量の範囲が好ましく、５〜１０モル
当量の範囲がより好ましい。

【００１３】アルカリ金属およびそれと有機錯体を形成
する化合物は、両者をそれぞれ単独で反応系に添加して
もよいし、予め有機金属錯体を形成させ、得られた有機
金属錯体を反応系に添加してもよい。例えば、ナトリウ
ムとナフタレンを用いる場合には、融解させたナフタレ
ン中で金属ナトリウムを分散させることにより、固化し
たナトリウム−ナフタレン錯体を製造することができ
る。

【００１４】本発明の反応は、溶媒の存在下または不存
在下に行うことができるが、溶媒の存在下に行うことが
好ましい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライムなど
のエーテル系溶媒を用いるのが好ましい。中でもテトラ
ヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、化合物
（２）に対して２〜５０重量倍の範囲が好ましく、２〜
１０重量倍がより好ましい。

【００１５】本発明の反応において、目的物であるポリ
プレノール類（１）への反応選択性を向上させる目的
で、反応系に低級アルキルアミンを添加することもでき
る。かかる低級アルキルアミンとしては、例えばブチル
アミンなどのモノアルキルアミン；ジエチルアミン、ジ
イソプロピルアミンなどのジアルキルアミンなどを挙げ
ることができる。中でもジエチルアミンが好ましい。低
級アルキルアミンの使用量は、化合物（２）に対して１
〜１０モル当量の範囲が好ましく、２〜４モル当量の範
囲がより好ましい。

【００１６】反応は、通常−５０〜５０℃、好ましくは
−３０〜０℃の範囲内の温度で行うのが適当である。

【００１７】反応終了後、反応混合物からのポリプレノ
ール類（１）の単離は、常法にしたがって行うことがで
きる。例えば、反応混合物を水に投入し、ｎ−ヘキサ
ン、トルエンなどの炭化水素、ジイソプロピルエーテル
などのエーテルなどの溶媒で抽出し、得られた抽出液か
ら溶媒を留去することによって行う。

【００１８】本発明の反応により、Ｒが水酸基の保護基
であるポリプレノール類（１）が得られる場合には、脱
保護することにより、Ｒが水素原子であるポリプレノー
ル類（１）を得ることができる。また、Ｒが水素原子で
あるポリプレノール類（１）が得られる場合には、水酸
基を保護することにより、Ｒが水酸基の保護基であるポ
リプレノール類（１）とすることもできる。これらの水
酸基の保護、脱保護は常法にしたがって行う。

【００１９】得られたポリプレノール類（１）は、蒸
留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手段に
より、さらに純度を高めることができる。

【００２０】なお、化合物（２）は一般式（３）

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは前記定義の
とおりである。）で示されるアリルアルコールを、例え
ばジイソプロピルエーテルなどのエーテル系の溶媒の存
在下、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンなどによ
りハロゲン化することにより製造することができる（特
願平７−３０８４６７号参照）。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるも
のではない。

【００２４】参考例１ １−ベンジルオキシ−２８−クロル−３，７，１１，１
５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１
４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン（化合物
（２）；Ｖ＝Ｃｌ、ＷおよびＸ＝炭素−炭素結合、Ｙ＝
水素原子、Ｚ＝水素原子、Ａ＝ベンジル基、ｎ＝５）、
および１−ベンジルオキシ−２６−クロル−３，７，１
１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１
０，１４，１８，２２，２７−オクタコサヘキサエン
（化合物（２）；Ｘ＝Ｃｌ、ＶおよびＷ＝炭素−炭素結
合、Ｙ＝水素原子、Ｚ＝水素原子、Ａ＝ベンジル基、ｎ
＝５）の合成 アルゴン置換した１００ｍｌの反応容器に、１−ベンジ
ルオキシ−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘ
プタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２７−オク
タコサヘキサエン−２６−オール（一般式（３）で示さ
れる化合物；Ｙ＝水素原子、Ｚ＝水素原子、Ａ＝ベンジ
ル基、ｎ＝５）８．７７ｇ（１４．６ミリモル）および
ジメチルホルムアミド０．０１０６ｇ（０．１４５ミリ
モル）を仕込み、ジイソプロピルエーテル４０ｍｌを加
えて溶解させ、−５〜０℃に冷却した。反応混合物に、
ジイソプロピルエーテル８ｍｌに溶解させた塩化チオニ
ル２．７６ｇ（２３．２ミリモル）を、−５〜０℃の範
囲の温度で滴下し、さらに同温度で１時間反応させた
後、反応温度を室温まで昇温し、２５℃で３時間反応さ
せた。

【００２５】反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液１３２ｇ中に、発泡に注意しながらゆっくり加え、
ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物１６．０
６ｇを液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−
ベンジルオキシ−２８−クロル−３，７，１１，１５，
１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１
８，２２，２６−オクタコサヘキサエンおよび１−ベン
ジルオキシ−２６−クロル−３，７，１１，１５，１
９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１
８，２２，２７−オクタコサヘキサエンの混合物を含ん
でいた（混合比；１級クロライド：２級クロライド＝９
１：９、クロライド化合物の含有量５６．４重量％）。

【００２６】実施例１ ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル
−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキ
サエン−１−オール（ポリプレノール類（１）；Ｙ＝水
素原子、Ｚ＝水素原子、Ｒ＝水素原子、ｎ＝５）の合成 アルゴン置換した２００ｍｌの反応容器に、参考例１で
得られた１−ベンジルオキシ−２８−クロル−３，７，
１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１
０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエンお
よび１−ベンジルオキシ−２６−クロル−３，７，１
１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１
０，１４，１８，２２，２７−オクタコサヘキサエンの
混合物（混合比；１級クロライド：２級クロライド＝９
１：９）８．０３ｇ（クロライド化合物の含有量５６．
４重量％、７．３ミリモル）およびナフタレン５．３２
ｇ（４１．５ミリモル）を仕込み、テトラヒドロフラン
７０ｍｌを加えて溶解させ、−４０〜−３０℃に冷却
し、ジエチルアミン２．４３ｇ（３３．２ミリモル）を
加えた。得られた反応混合物、同温度で金属ナトリウム
０．９５ｇ（４１．３ミリモル）を加え、同温度で３時
間反応させたのち、さらに−２０〜−１０℃で３時間反
応させた。

【００２７】反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
１００ｍｌ中へあけ、ジイソプロピルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を内
部標準法により分析したところ、３，７，１１，１５，
１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１
８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オール
２．６９ｇを得た（１−ベンジルオキシ−３，７，１
１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１
０，１４，１８，２２，２７−オクタコサヘキサエン−
２６−オールからの収率：７４％）。

【００２８】実施例２ ３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール（ポリプ
レノール類（１）；Ｙ＝水素原子、Ｚ＝水素原子、Ｒ＝
水素原子、ｎ＝０）の合成 アルゴン置換した５０ｍｌの反応容器に、１−ベンジル
オキシ−８−クロル−３，７−ジメチル−６−オクテン
（化合物（２）；Ｖ＝Ｃｌ、ＷおよびＸ＝炭素−炭素結
合、Ｙ＝水素原子、Ｚ＝水素原子、Ａ＝ベンジル基、ｎ
＝０）および１−ベンジルオキシ−６−クロル−３，７
−ジメチル−７−オクテン（化合物（２）；Ｘ＝Ｃｌ、
ＶおよびＷ＝炭素−炭素結合、Ｙ＝水素原子、Ｚ＝水素
原子、Ａ＝ベンジル基、ｎ＝０）の混合物（混合比；１
級クロライド：２級クロライド＝７０：３０）０．３２
４ｇ（クロライド化合物の含有量８６．６重量％、１．
０ミリモル）およびナフタレン０．４ｇ（３．１ミリモ
ル）を仕込み、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶
解させ、−４０〜−３０℃に冷却し、ジエチルアミン
０．０７６ｇ（１．０ミリモル）を加えた。得られた反
応混合物に、同温度で金属ナトリウム０．０９６ｇ
（４．２ミリモル）を加え、同温度で３時間反応させた
のち、さらに−２０〜−１０℃で３時間反応させた。

【００２９】反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
１０ｍｌ中へあけ、ジイソプロピルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を内
部標準法により分析したところ、３，７−ジメチル−６
−オクテン−１−オール０．１０９ｇを得た（収率７０
％）。

【００３０】実施例３ ３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オールの合成 アルゴン置換した５０ｍｌの反応容器に、１−ベンジル
オキシ−６−クロル−３，７−ジメチル−７−オクテン
０．６８ｇ（クロライド化合物の含有量８２．５重量
％、２．０ミリモル）およびナフタレン０．７６９ｇ
（６．０ミリモル）を仕込み、テトラヒドロフラン１０
ｍｌを加えて溶解させ、−４０〜−３０℃に冷却し、ジ
エチルアミン０．１４６ｇ（２．０ミリモル）を加え
た。得られた反応混合物に、同温度で金属ナトリウム
０．１８４ｇ（８．０ミリモル）を加え、同温度で３時
間反応させたのち、さらに−２０〜−１０℃で３時間反
応させた。

【００３１】反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
１０ｍｌ中へあけ、ジイソプロピルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を内
部標準法により分析したところ、３，７−ジメチル−６
−オクテン−１−オール０．２３１ｇを得た（収率７４
％）。

【００３２】実施例４ ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル
−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキ
サエン−１−オール（ポリプレノール類（１）；Ｙ＝水
素原子、Ｚ＝水素原子、Ｒ＝水素原子、ｎ＝５）の合成 アルゴン置換した１００ｍｌの反応容器に、１−ベンジ
ルオキシ−２８−クロル−３，７，１１，１５，１９，
２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２
２，２６−オクタコサヘキサエンおよび１−ベンジルオ
キシ−２６−クロル−３，７，１１，１５，１９，２
３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２
２，２７−オクタコサヘキサエンの混合物（混合比；１
級クロライド：２級クロライド＝９１：９）２．３０ｇ
（クロライド化合物の含有量６４．８重量％、２．４ミ
リモル）およびナフタレン１．７９ｇ（１４．０ミリモ
ル）を仕込み、テトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて溶
解させ、−４０〜−３０℃に冷却し、ジエチルアミン
０．７７ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。得られた反
応混合物に、同温度で金属リチウム０．１０ｇ（１４．
０ミリモル）を加え、同温度で３時間反応させたのち、
さらに−２０〜−１０℃で３時間反応させた。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ中へあけ、ジ
イソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、得られた有機層を内部標準法により分析した
ところ、３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプ
タメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタ
コサヘキサエン−１−オール１．００ｇを得た（１−ベ
ンジルオキシ−３，７，１１，１５，１９，２３，２７
−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２７−
オクタコサヘキサエン−２６−オールからの収率：８４
％）。

【００３３】実施例５ ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル
−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキ
サエン−１−オール（ポリプレノール類（１）；Ｙ＝水
素原子、Ｚ＝水素原子、Ｒ＝水素原子、ｎ＝５）の合成 アルゴン置換した１００ｍｌの反応容器に、１−ベンジ
ルオキシ−２８−クロル−３，７，１１，１５，１９，
２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２
２，２６−オクタコサヘキサエンおよび１−ベンジルオ
キシ−２６−クロル−３，７，１１，１５，１９，２
３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２
２，２７−オクタコサヘキサエンの混合物（混合比；１
級クロライド：２級クロライド＝９１：９）２．３０ｇ
（クロライド化合物の含有量６４．８重量％、２．４ミ
リモル）およびビフェニル４．３２ｇ（２８．０ミリモ
ル）を仕込み、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加えて溶
解させ、−４０〜−３０℃に冷却し、ジエチルアミン
０．７７ｇ（１０．５ミリモル）を加えた。得られた反
応混合物に、同温度で金属ナトリウム０．６５ｇ（２
８．３ミリモル）を加え、同温度で３時間反応させたの
ち、さらに−２０〜−１０℃で３時間反応させた。

【００３４】反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
１００ｍｌ中へあけ、ジイソプロピルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を内
部標準法により分析したところ、３，７，１１，１５，
１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１
８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オール
０．９２ｇを得た（１−ベンジルオキシ−３，７，１
１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１
０，１４，１８，２２，２７−オクタコサヘキサエン−
２６−オールからの収率：７７％）。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、ポリプレノール類
（１）を、選択的かつ工業的に有利に製造することがで
きる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２） 【化１】 （式中、Ｖ、ＷおよびＸは、Ｖがハロゲン原子を表し、
   かつＷおよびＸが一緒になって炭素−炭素結合を表す
   か、またはＸがハロゲン原子を表し、かつＶおよびＷが
   一緒になって炭素−炭素結合を表し；ＹおよびＺはそれ
   ぞれ水素原子を表すか、または一緒になって炭素−炭素
   結合を表し；Ａは水酸基の保護基を表し；ｎは０または
   １以上の整数を表す。）で示される化合物に、アルカリ
   金属の有機錯体を接触させることを特徴とする一般式
   （１） 【化２】 （式中、Ｙ、Ｚおよびｎは前記定義のとおりであり、Ｒ
   は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
   ポリプレノール類の製造方法。
2. 【請求項２】 アルカリ金属の有機錯体としてアルカリ
   金属と多環式芳香族化合物から形成される錯体を用いる
   請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 アルカリ金属の有機錯体が、ナトリウム
   およびリチウムからなる群から選ばれるアルカリ金属
   と、ナフタレン、メチルナフタレン、アントラセン及び
   ビフェニルからなる群から選ばれる多環式芳香族化合物
   から形成される錯体である請求項２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 反応をエーテル系溶媒の存在下に行う請
   求項１〜３に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 反応系に低級アルキルアミンを存在させ
   て反応を行う請求項１〜４のいずれかに記載の製造方
   法。