JPH115742A - コレステロール硫酸含有外用剤 - Google Patents
コレステロール硫酸含有外用剤Info
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- JPH115742A JPH115742A JP21828897A JP21828897A JPH115742A JP H115742 A JPH115742 A JP H115742A JP 21828897 A JP21828897 A JP 21828897A JP 21828897 A JP21828897 A JP 21828897A JP H115742 A JPH115742 A JP H115742A
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- cholesterol
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- skin
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 皮膚におけるデスモソームの異常分解を調整
するための外用剤の提供。 【解決手段】 コレステロール硫酸を有効成分として含
んでなる皮膚外用剤。
するための外用剤の提供。 【解決手段】 コレステロール硫酸を有効成分として含
んでなる皮膚外用剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚科用製剤、特
に皮膚外用剤に関する。
に皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】従来より、ある一定の皮膚疾患の処置や
みずみずしい肌を維持するために、各種の保湿剤や、コ
レステロールを始めとする脂質の使用が試みられてきた
（例えば、コレステロールの使用については、G．Lykke
sffldt ら、Lancet，１９８３，１３３７−１３３８参
照）。
みずみずしい肌を維持するために、各種の保湿剤や、コ
レステロールを始めとする脂質の使用が試みられてきた
（例えば、コレステロールの使用については、G．Lykke
sffldt ら、Lancet，１９８３，１３３７−１３３８参
照）。
【０００３】ここで、コレステロールに関連した知見を
概観してみると、ステロイドサルファターゼの欠損によ
って惹起される魚鱗癬では、コレステロール硫酸の蓄積
に伴なって角質増殖症が保持されることが知られてい
る。また、コレステロール硫酸の局所塗布は紅斑を伴う
ことなく、目視できる程度の落せつをもたらすことも報
告されている（M．E．Maloney ら、J．Invest．Dermato
l.，８３（１９８４），２５２−２５６）。
概観してみると、ステロイドサルファターゼの欠損によ
って惹起される魚鱗癬では、コレステロール硫酸の蓄積
に伴なって角質増殖症が保持されることが知られてい
る。また、コレステロール硫酸の局所塗布は紅斑を伴う
ことなく、目視できる程度の落せつをもたらすことも報
告されている（M．E．Maloney ら、J．Invest．Dermato
l.，８３（１９８４），２５２−２５６）。
【０００４】しかしながら、強い接着性を有する蹄で
は、特にコレステロール硫酸が豊富に存在する（P．M．
Elias ら、J．Clin．Invest．７４（１９８４）、１４
１４−１４２１）のに対し、緊密に接着した角質層（手
掌）と緩く接着した角質層（上腕）の間には、有意差が
ない（S．Serizawa ら、J．Invest．Dermatol.，９９
（１９９２），２３２−２３６）と報告されている。い
ずれにしても、コレステロール硫酸と蓄積された角質層
との関係は、必ずしも明確になっているものでない。
は、特にコレステロール硫酸が豊富に存在する（P．M．
Elias ら、J．Clin．Invest．７４（１９８４）、１４
１４−１４２１）のに対し、緊密に接着した角質層（手
掌）と緩く接着した角質層（上腕）の間には、有意差が
ない（S．Serizawa ら、J．Invest．Dermatol.，９９
（１９９２），２３２−２３６）と報告されている。い
ずれにしても、コレステロール硫酸と蓄積された角質層
との関係は、必ずしも明確になっているものでない。
【０００５】他方、皮膚におけるデスモソームが角質細
胞の接着に重要な役割を有しており、２種のセリンプロ
テアーゼ（トリプシン様酵素とキモトリプシン様酵素）
によるデスモソームの分解が角質層の落屑をもたらすこ
とが確認されている（例えば、Y．Suzuki ら、British
J．Dermatol.，１３４（１９９６），４６０−４６
４）。このような知見に基づき、本発明者の関係者は、
上記２種のセリンプロテアーゼ活性を促進させることに
より、角質層の形成とその生理的な剥離を調和させる手
段を提案した。
胞の接着に重要な役割を有しており、２種のセリンプロ
テアーゼ（トリプシン様酵素とキモトリプシン様酵素）
によるデスモソームの分解が角質層の落屑をもたらすこ
とが確認されている（例えば、Y．Suzuki ら、British
J．Dermatol.，１３４（１９９６），４６０−４６
４）。このような知見に基づき、本発明者の関係者は、
上記２種のセリンプロテアーゼ活性を促進させることに
より、角質層の形成とその生理的な剥離を調和させる手
段を提案した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところで、上記セリン
プロテアーゼの活性が異常に高い場合には、逆にそれら
の活性の抑制が皮膚の恒常性を保持する上で必要な場合
も存在するであろう。
プロテアーゼの活性が異常に高い場合には、逆にそれら
の活性の抑制が皮膚の恒常性を保持する上で必要な場合
も存在するであろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような抑制作用を有
する物質について検討してきた結果、***の受精能獲得
の実験において、それらのセリンプロテアーゼを阻害す
ることも報告されているコレステロール硫酸が、デスモ
ソームの酵素活性を抑制することを見い出した。
する物質について検討してきた結果、***の受精能獲得
の実験において、それらのセリンプロテアーゼを阻害す
ることも報告されているコレステロール硫酸が、デスモ
ソームの酵素活性を抑制することを見い出した。
【０００８】こうして、コレステロール硫酸は、例え
ば、デスモソームの過剰分解が生じている場合、その分
解活性を抑制することに有意に使用できることを見い出
した。したがってここに、上記課題を解決するために、
有効成分としてコレステロール硫酸を含んでなる皮膚外
用剤を提供し、そして有効成分としてコレステロール硫
酸を含んでなるデスモソームの分解を抑制するための皮
膚外用剤を提供する。また、別の態様の発明として、有
効成分としてコレステロール硫酸を含んでなる、皮膚に
おけるデスモソームの分解と抑制との正常なバランスを
保つための皮膚外用剤を提供する。
ば、デスモソームの過剰分解が生じている場合、その分
解活性を抑制することに有意に使用できることを見い出
した。したがってここに、上記課題を解決するために、
有効成分としてコレステロール硫酸を含んでなる皮膚外
用剤を提供し、そして有効成分としてコレステロール硫
酸を含んでなるデスモソームの分解を抑制するための皮
膚外用剤を提供する。また、別の態様の発明として、有
効成分としてコレステロール硫酸を含んでなる、皮膚に
おけるデスモソームの分解と抑制との正常なバランスを
保つための皮膚外用剤を提供する。
【０００９】さらなる別の態様の発明として、有効成分
としてコレステロール硫酸を含んでなる、皮膚における
積極的な落屑をもたらし、角質層の更新を促進するため
の皮膚外用剤を提供する。
としてコレステロール硫酸を含んでなる、皮膚における
積極的な落屑をもたらし、角質層の更新を促進するため
の皮膚外用剤を提供する。
【００１０】本発明で使用するコレステロール硫酸（す
なわち、コレステロール３−硫酸エステル）は、生体由
来のものでも、また半合成および全合成によって得られ
たものであってもよい。これらは市販されており、当業
者に容易に入手できるものを使用すればよい。
なわち、コレステロール３−硫酸エステル）は、生体由
来のものでも、また半合成および全合成によって得られ
たものであってもよい。これらは市販されており、当業
者に容易に入手できるものを使用すればよい。
【００１１】コレステロール硫酸は化粧料または医療用
外用剤として常用されている希釈剤または助剤と共に使
用することができるが、これらの希釈剤等は、コレステ
ロール硫酸の作用に悪影響を及ぼすものであってはなら
ない。希釈剤または助剤の代表的なものとしては、アル
コール、水、緩衝剤、キレート剤、尿素、界面活性剤等
を挙げることができる。
外用剤として常用されている希釈剤または助剤と共に使
用することができるが、これらの希釈剤等は、コレステ
ロール硫酸の作用に悪影響を及ぼすものであってはなら
ない。希釈剤または助剤の代表的なものとしては、アル
コール、水、緩衝剤、キレート剤、尿素、界面活性剤等
を挙げることができる。
【００１２】コレステロール硫酸は、剤形、具体的な使
用目的に応じて、外用剤中への含有量を変動させること
ができるが、ローション、クリーム剤、等の場合には、
総組成物重量当り、約０.００５〜２０重量％、好まし
くは０.５〜５重量％含めることができる。また、それ
らの調製は、各種皮膚外用剤の調製法として周知の方法
に従って実施することができる。
用目的に応じて、外用剤中への含有量を変動させること
ができるが、ローション、クリーム剤、等の場合には、
総組成物重量当り、約０.００５〜２０重量％、好まし
くは０.５〜５重量％含めることができる。また、それ
らの調製は、各種皮膚外用剤の調製法として周知の方法
に従って実施することができる。
【００１３】こうして得られる本発明の外用剤は、例え
ば、有効成分としてのコレステロール硫酸がデスモソー
ム中のトリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵素に
よる両活性を拮抗阻害的に抑制するので、デスモソーム
の形成と分解を皮膚状態に応じてバランスさせることが
可能である。
ば、有効成分としてのコレステロール硫酸がデスモソー
ム中のトリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵素に
よる両活性を拮抗阻害的に抑制するので、デスモソーム
の形成と分解を皮膚状態に応じてバランスさせることが
可能である。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により、本発明およびその作用
効果をさらに具体的に説明する。 （局所塗布の影響）実験 コレステロール硫酸は Sigma 社から入手したものを使
用し、ヘアレスマウス（ＨＲ−１）は、８週齢雄を一群
３匹使用した。
効果をさらに具体的に説明する。 （局所塗布の影響）実験 コレステロール硫酸は Sigma 社から入手したものを使
用し、ヘアレスマウス（ＨＲ−１）は、８週齢雄を一群
３匹使用した。
【００１５】ヘアレスマウスの背部に、１日１回、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭのコレステロ
ール硫酸（以下、ＣＳ）溶液８０μＬを塗布した。３日
後、角質層をテープストリッピングにより採集した。ま
た生検もあわせて行った。
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭのコレステロ
ール硫酸（以下、ＣＳ）溶液８０μＬを塗布した。３日
後、角質層をテープストリッピングにより採集した。ま
た生検もあわせて行った。
【００１６】＜組織学的観察＞生検試料を１０％ホルマ
リンで固定し、パラフィンに包埋した。切片をヘマトキ
シリン−エオシン染色した。画像解析システムを備えた
光学顕微鏡（オリンパス ＸＬ−１０）で表皮の厚さを
測定した。
リンで固定し、パラフィンに包埋した。切片をヘマトキ
シリン−エオシン染色した。画像解析システムを備えた
光学顕微鏡（オリンパス ＸＬ−１０）で表皮の厚さを
測定した。
【００１７】生検試料は、カルノフスキーの固定液で固
定し、還元１.０％四酸化オスミウムで処理し、樹脂に
包埋した。超薄切片をクエン酸鉛と酢酸ウランで電子染
色した後、電子顕微鏡（Ｈ７１００、日立製作所）で観
察した。ブライド法により角質層を数えた。
定し、還元１.０％四酸化オスミウムで処理し、樹脂に
包埋した。超薄切片をクエン酸鉛と酢酸ウランで電子染
色した後、電子顕微鏡（Ｈ７１００、日立製作所）で観
察した。ブライド法により角質層を数えた。
【００１８】結果 マウスへのＣＳの局所塗布による表皮および角質層の変
化 （１） ＣＳの塗布後３日目にマウスの背部全体に目に
見えるスケールが発生した。
化 （１） ＣＳの塗布後３日目にマウスの背部全体に目に
見えるスケールが発生した。
【００１９】（２） 表皮の厚さは、基剤であるＤＭＳ
Ｏ処理と、ＣＳ処理の間には差が認められなかった。
Ｏ処理と、ＣＳ処理の間には差が認められなかった。
【００２０】（３） 電子顕微鏡下での角質層の層数
は、ＤＭＳＯ処理に比べ、ＣＳ処理により約１.５倍に
増えていた。
は、ＤＭＳＯ処理に比べ、ＣＳ処理により約１.５倍に
増えていた。
【００２１】（角質層のデスモソームの検出）実験 デスモソームのタンパク質を、テープストリッピングし
て採取した角質層から、０.１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ （ｐ
Ｈ９）、９Ｍ尿素、２％ＳＤＳおよび１％メルカプトエ
タノールを含有する緩衡液（角質層２ｍｇ当り緩衡液２
００μＬ）で、１５時間３７℃で抽出した。抽出物を L
aemmli のサンプル緩衡液（Laemmli ら、Nature ２２７
（１９７０）６８０−６８５）と混合し、１０分間湯浴
上で加熱した。遠心後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０
％ゲル）で分析した。電気泳動ゲルをＰＶＤＦ膜（Appl
ied Biosystems）に移し、デスモグレインＩに対する抗
体を用いたウェスタンブロット法によってデスモソーム
タンパク質を検出した。結果 ＣＳ処理マウスの角質層中のデスモグレインＩの含有量
は、基剤ＤＭＳＯ処理より高くなっていた。この結果
は、デスモソームの分解がＣＳの局所塗布により抑制さ
れることを示す。具体的には、図１を参照されたい。
て採取した角質層から、０.１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ （ｐ
Ｈ９）、９Ｍ尿素、２％ＳＤＳおよび１％メルカプトエ
タノールを含有する緩衡液（角質層２ｍｇ当り緩衡液２
００μＬ）で、１５時間３７℃で抽出した。抽出物を L
aemmli のサンプル緩衡液（Laemmli ら、Nature ２２７
（１９７０）６８０−６８５）と混合し、１０分間湯浴
上で加熱した。遠心後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０
％ゲル）で分析した。電気泳動ゲルをＰＶＤＦ膜（Appl
ied Biosystems）に移し、デスモグレインＩに対する抗
体を用いたウェスタンブロット法によってデスモソーム
タンパク質を検出した。結果 ＣＳ処理マウスの角質層中のデスモグレインＩの含有量
は、基剤ＤＭＳＯ処理より高くなっていた。この結果
は、デスモソームの分解がＣＳの局所塗布により抑制さ
れることを示す。具体的には、図１を参照されたい。
【００２２】（角質層シートからの細胞の分散）実験 角層シート１ｍｇを、カナマイシン６０μｇ含有洗浄剤
混合液［８ｍＭのジメチルドデシルアミンオキサイド
（ＤＭＤＡＯ）および２ｍＭドデシル硫酸ナトリウム
（ＳＤＳ）］１ｍｌ中で、３７℃、２４時間インキュベ
ートした。それぞれ、ＣＳ（１ｍＭ、５ｍＭ）、ＤＭＳ
Ｏおよびプロテアーゼ阻害剤（０.２５ｍＭキモスタチ
ンおよび０.２５ｍＭロイペプチン）を含めて行ったイ
ンキュベーション後、角層シートをボルテックスミキサ
ーで２秒間撹拌した。洗浄剤混合液中に遊離してきた細
胞の数を血球計で計測した。
混合液［８ｍＭのジメチルドデシルアミンオキサイド
（ＤＭＤＡＯ）および２ｍＭドデシル硫酸ナトリウム
（ＳＤＳ）］１ｍｌ中で、３７℃、２４時間インキュベ
ートした。それぞれ、ＣＳ（１ｍＭ、５ｍＭ）、ＤＭＳ
Ｏおよびプロテアーゼ阻害剤（０.２５ｍＭキモスタチ
ンおよび０.２５ｍＭロイペプチン）を含めて行ったイ
ンキュベーション後、角層シートをボルテックスミキサ
ーで２秒間撹拌した。洗浄剤混合液中に遊離してきた細
胞の数を血球計で計測した。
【００２３】結果 細胞の分散は、ＤＭＳＯを添加したときに比べ、ＣＳを
１ｍＭで添加すると５１.９％に、５ｍＭで添加すると
１９.６％に抑制され、濃度依存的に細胞の分散が抑制
されることが判明した。なお、タンパク質阻害剤の添加
では、細胞の分散は１.３％に抑えられた。
１ｍＭで添加すると５１.９％に、５ｍＭで添加すると
１９.６％に抑制され、濃度依存的に細胞の分散が抑制
されることが判明した。なお、タンパク質阻害剤の添加
では、細胞の分散は１.３％に抑えられた。
【００２４】（ＣＳのトリプシンおよびキモトリプシン
に対する作用）実験 結晶ブタ膵臓トリプシン（和光）および結晶ウシ膵臓キ
モトリプシン（Sigma）を使用して、ＣＳの阻害挙動を
調べた。なお、これらのプロテアーゼは、それぞれデス
モソームのトリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵
素とアミノ酸配列の相同様が極めて高いことから選んだ
［上述の Suzuki らの文献および Skyttら、Biochem. B
iophys. Res. Comm., 211(1995)、586-589参照］。
に対する作用）実験 結晶ブタ膵臓トリプシン（和光）および結晶ウシ膵臓キ
モトリプシン（Sigma）を使用して、ＣＳの阻害挙動を
調べた。なお、これらのプロテアーゼは、それぞれデス
モソームのトリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵
素とアミノ酸配列の相同様が極めて高いことから選んだ
［上述の Suzuki らの文献および Skyttら、Biochem. B
iophys. Res. Comm., 211(1995)、586-589参照］。
【００２５】トリプシン活性およびキモトリプシン活性
は、基質として、それぞれＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−ＭＣＡ（３１０７−Ｖ）およびＳｕｃ−Ｌｅｕ−
Ｌｅｎ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＭＣＡ（３１２０−Ｖ）（ペ
プチド研究所）を使用して測定した。アッセイは、すべ
て０.１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８.０）中、３７℃で
行った。
は、基質として、それぞれＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−ＭＣＡ（３１０７−Ｖ）およびＳｕｃ−Ｌｅｕ−
Ｌｅｎ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＭＣＡ（３１２０−Ｖ）（ペ
プチド研究所）を使用して測定した。アッセイは、すべ
て０.１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８.０）中、３７℃で
行った。
【００２６】結果 ＣＳは、トリプシン、キモトリプキンのどちらに対して
も拮抗阻害を示し、阻害定数はトリプシンに対して５.
５μＭ、キモトリプシンに対して２.１μＭであった。
も拮抗阻害を示し、阻害定数はトリプシンに対して５.
５μＭ、キモトリプシンに対して２.１μＭであった。
【００２７】以上をまとめると、ＣＳは角質層中のプロ
テアーゼに対して阻害作用を示すことが予想され、in v
ivo ではデスモソームの分解を抑制し、角質層を厚くす
るとともにスケールを生じさせることが確認される。
テアーゼに対して阻害作用を示すことが予想され、in v
ivo ではデスモソームの分解を抑制し、角質層を厚くす
るとともにスケールを生じさせることが確認される。
【００２８】 （処方例） 組成 （重量％） ステアリルアルコール ６.０ ステアリン酸 ２.０ 水添ラノリン ４.０ スクワラン ９.０ オクチルドデカノール １０.０ コレステロール硫酸 １.０ １,３−ブチレングリコール ６.０ ポリオキシエチレングリコール１５００ ４.０ ポリオキシエチレン(２５)セチルアルコール ３.０ モノステアリン酸グリセリン ２.０ 防腐剤 適量 酸化防止剤 適量 香料 適量 精製水 ５４.０ 調製 精製水に保湿剤を加え７０℃に加熱調整する。油分を加
熱溶解後、コレステロール硫酸、界面活性剤、防腐剤、
酸化防止剤、香料を加え７０℃に調整する。これを先の
水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし
て、脱気、濾過、冷却してクリームを得た。
熱溶解後、コレステロール硫酸、界面活性剤、防腐剤、
酸化防止剤、香料を加え７０℃に調整する。これを先の
水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし
て、脱気、濾過、冷却してクリームを得た。
【００２９】
【発明の効果】以上のＣＳの作用から理解されるよう
に、ＣＳを有効成分として含めた皮膚外用剤は、過剰な
デスモソームの分解がみられるとき使用すれば、それを
正常な状態に復帰させることが予想され、デスモソーム
の分解と抑制との正常なバランスを保つのに利用できる
であろう。
に、ＣＳを有効成分として含めた皮膚外用剤は、過剰な
デスモソームの分解がみられるとき使用すれば、それを
正常な状態に復帰させることが予想され、デスモソーム
の分解と抑制との正常なバランスを保つのに利用できる
であろう。
【図１】コレステロール硫酸の角質層重量当りのデスモ
ソームの残存量に及ぼす影響を示す棒グラフである。
ソームの残存量に及ぼす影響を示す棒グラフである。
Claims (3)
- 【請求項１】 有効成分としてコレステロール硫酸を含
んでなる皮膚外用剤。 - 【請求項２】 有効成分としてコレステロール硫酸を含
んでなる、デスモソームの分解を抑制するための皮膚外
用剤。 - 【請求項３】 有効成分としてコレステロール硫酸を含
んでなる、皮膚におけるデスモソームの分解と抑制との
正常なバランスを保つための皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21828897A JPH115742A (ja) | 1997-04-21 | 1997-07-30 | コレステロール硫酸含有外用剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-117508 | 1997-04-21 | ||
| JP11750897 | 1997-04-21 | ||
| JP21828897A JPH115742A (ja) | 1997-04-21 | 1997-07-30 | コレステロール硫酸含有外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH115742A true JPH115742A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=26455604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21828897A Pending JPH115742A (ja) | 1997-04-21 | 1997-07-30 | コレステロール硫酸含有外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH115742A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4771908A (en) * | 1986-03-15 | 1988-09-20 | Unisys Corporation | Equipment enclosure |
| US4872341A (en) * | 1987-09-02 | 1989-10-10 | Kern & Co. | Sealing joint |
| US4899900A (en) * | 1987-09-17 | 1990-02-13 | Rittal-Werk Rudolf Loh Gmbh & Co. Kg | Switching box |
| WO2001028536A3 (de) * | 1999-10-16 | 2002-01-24 | Henkel Kgaa | Verwendung von zusammensetzungen zur pflegenden behandlung der haut |
| EP1069883B1 (en) * | 1999-02-08 | 2011-10-05 | Color Access, Inc. | Self-tanning compositions comprising cholesterol sulphate and DHA |
| US8710034B2 (en) | 2000-04-04 | 2014-04-29 | Color Access, Inc. | Method and composition for improving skin barrier function |
-
1997
- 1997-07-30 JP JP21828897A patent/JPH115742A/ja active Pending
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Legal Events
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20051129 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20060328 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |