JPH11514964A

JPH11514964A - Preparation of biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-ylamide derivatives and their use as inhibitors of microsomal avian agent glyceride transfer protein and / or apolipoprotein B (apo B) secretion

Info

Publication number: JPH11514964A
Application number: JP9-500246A
Authority: JP
Inventors: チャン，ジョージ; ドーフ，ピーター・エイチ; クァリッチ，ジョージ・ジェイ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】式１の化合物、式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）炭素原子が２０までの脂肪族ヒドロカルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリルでモノ置換されてもよいラジカル、ＮＨ、およびＯから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である；Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、（６）一環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘテロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽和、または芳香環であってもよく、もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし４の置換基を持ってもよい、と、薬学的に許容されるその塩類。本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移蛋白質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するのに有用である化合物に関する。本発明は、さらに該化合物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症、肥満症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置する方法とに関する。 (57) A compound of formula 1 wherein X is CH ₂ , CO, CS, or SO ₂ ; Y is a direct (ie, covalent) aliphatic hydrocarbylene having up to 20 carbon atoms. A radical which is mono-substituted by hydroxy, (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxy, (C ₁ -C ₁₀ ) acyl, (C ₁ -C ₁₀ ) acyloxy, or (C ₆ -C ₁₀ ) allyl. Optionally selected from the radicals, NH, and O, if X is CH ₂ , Y is a direct bond; Z is selected from the following group: (1) H, halo , Cyano, (2) hydroxy, (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxy, (C ₁ -C ₁₀ ) alkylthio, (C ₁ -C ₁₀ ) acyl, thiophenylcarbonyl, (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxycarbonyl, 3) (C ₁ -C ₁₀₎ alkylamino, di (C ₁ C ₁₀₎ alkylamino, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylamino, Y is not O or NH, (4) unsubstituted vinyl, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl, (C ₃ -C ₈₎ cycloalkyl and their condensation benz derivatives, (C ₇ -C ₁₀₎ polycycloalkyl, (C ₄ -C ₈₎ cycloalkenyl, (C ₇ -C ₁₀₎ polycycloalkenyl, (5) ( C ₆ -C ₁₀₎ aryloxy, (C ₆ ~C ₁₀₎ arylthio, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl (C ₁ ~C ₁₀₎ alkoxy, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl (C ₁ ~C ₁₀₎ Alkylthio, (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyloxy, (C ₄ -C ₈ ) cycloalkenyloxy, (6) a heterocyclyl selected from the group consisting of a monocyclic radical and a condensed polycyclic radical, wherein the radical is oxygen, Nitrogen, and It contains a total of 1 to 4 ring heteroatoms individually selected from sulfur, and the individual rings of the radical may be saturated, unsaturated, or aromatic, if X is CH ₂ , Z is H or selected from groups (4) and (6), and when Z comprises one or more rings, each of said rings is independently halo, hydroxy, cyano, nitro, oxo (O =) , thioxo (S =), aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, halo-phenylthio, benzyl, benzyloxy, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkyl, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkoxy, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkoxycarbonyl, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylthio, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylamino, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylaminocarbonyl, di (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylamino, di (C ₁ -C ₁₀ ) A Alkylaminocarbonyl, di (C ₁ -C ₁₀ ) alkylamino (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) perfluoroalkyl, (C ₁ -C ₃ ) perfluoroalkoxy, (C ₁ -C ₁₀ ) Optionally having from 0 to 4 substituents independently selected from acyl, (C ₁ -C ₁₀ ) acyloxy, (C ₁ -C ₁₀ ) acyloxy (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl, and pyrrolidinyl; Pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention is an inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein and / or apolipoprotein B (apoB) secretion, and thereby useful for preventing and treating atherosclerosis and its clinical sequelae. Related to a certain compound. The invention further relates to compositions containing the compounds and methods of treating atherosclerosis, obesity, related diseases and / or constitution with the compounds.

Description

【発明の詳細な説明】ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害としての該誘導体の使用発明の分野本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移蛋白質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するのに有用である化合物に関する。本発明は、さらに該化合物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症、肥満症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置する方法とに関する。本発明の背景ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）は、トグリセリド、コレステロール、およびリン脂質の転移を促進させるもので、アテローム性動脈硬化性疾患が生ずる際の一因となる生体分子アポＢ含有リポ蛋白質の集合にプローブ剤として関与している。欧州特許出願公報第0643057Ａ1号、欧州特許出願公報第 058446Ａ2号、およびベタロウ（Ｗetterau）らサイエンス（Ｓcience）258、999 〜1001（1992）を参照せよ。したがって、ＭＴＰを阻害し、さらに（さもなければ）アポＢ分泌の阻害を阻害する化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。そのような化合物は他の疾患または容態を治療するのにも有用であり、ＭＴＰおよび（または）ＡpoＢ分泌を阻害させることで、血清中のコレステロール値およびトリグリセリド値を減少させることができる。そのような容態としては、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵臓炎、および肥満と、高コレステロール血、高トリグリセリド血症、脾臓炎、肥満症、および糖尿病に関連した高脂血症とが挙げられる。発明の要約本発明は、式１の化合物：［式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールでモノ置換されてもよいラジカル、ＮＨ、およびＯから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である；Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、（６）単環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘテロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽和、または芳香環であってもよく、もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし４の置換基を持ってもよい］と、薬学的に許容されるそれらの塩類とを提供する。Ｚを「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」と呼ぶことは、Ｏ、Ｎ、およびＳからそれぞれ別々に選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む任意の単環または縮合環系であることを意味する。したがって、１以上の炭素環状縮合飽和、部分的不飽和、芳香環（通常、ベンズ環）を含む多環式縮合環系は、系もまた上記したヘテロ原子の少なくとも一つを含む少なくとも一つの縮合環を含むものである限り、ヘテロシクリルの定義に含まれる。置換基として、そのようなヘテロシクリルは炭素環（例：ベンズ）または複素環のどちら一方から分子の残部に結合してもよい。Ｚが「１つ以上の環」を含むということは、Ｚに任意の（単または縮合）環状部分が１つまたは複数含まれていることを意味する。環は炭素環または複素環、飽和または部分的不飽和、および芳香族または非芳香族である。縮合多環系またはラジカルは、系にあるすべての環が縮合していることを意味する。この明細書で「ハロ」と呼ぶことの意味は、特に注記しないかぎり、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含んでいるということである。「アリール」置換基（例：（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール）と呼ぶことは、環または置換基が炭素環であることを意味する。１以上のヘテロ原子を含む芳香族部分は、上記したように用語「ヘテロシクリル」のサブグループとして含まれる。「アシル」置換基に関することは、置換基が結合するためのカルボニル基に結合した脂肪族または環状炭化水素部分に言及するものである。「アルキル」および「アルコキシ」には、直鎖および分岐鎖ラジカルの両方が含まれるけれども、個々のラジカル、例えば「プロピル」または「プロポキシ」は直鎖（「通常の（normal）」ラジカルのみを含み、分岐鎖異性体、例えば「イソプロピル」または「イソプロポキシ」は特別である。式Ｉの中心ベンズ複素環系、すなわち単環窒素を介して−ＸＹＺに結合した縮合二環式環系は、ここでは便宜上「１，２，３−テトラヒドロイソキノリン」と呼ぶ。また、このことは、２−置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イルアミドとして本発明にもとづいて化合物を呼ぶ場合にもっとも頻繁に使用される規則である。化合物の置換基として呼ばれる場合、少ない頻度ではあるが、この中心環系もまた６−置換「３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノキン− ２−イル」部分と表されるということに注目しなければならない。すでに定義したように、式Ｉの化合物のサブグループとしては、式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合、ＮＨ、いずれかがフェニルで置換されてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレンおよび（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニレンから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である、Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（３）非置換ビニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではない場合に与えられる、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（６）もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、飽和、部分的に不飽和、または芳香性であってよい五または六員複素環状ラジカルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、それらの縮合ベンズ誘導体、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有するものであってもよく、さらに、Ｚが１以上の環を含む場合、該環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシから個々に選択される０ないし３の置換基を持ってもよい化合物と、さらに薬学的に許容されるそれらの塩類とが含まれる。よりいっそう特別なサブグループは、上記サブグループに属する化合物であって、Ｘがメチレン、Ｙが直接結合、さらにＺが（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、および（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択されるもので、各々は上記のサブグループのＺを示す０ないし３個の個別の置換基、非置換ビニル、および薬学的に許容されるそれらの塩類を持つものであってもよいものが含まれる。各々に対する特定の基（values）は以下に与えられる各々に対する例示となる基である。他のよりいっそう特定のサブグループとしては、上記のサブグループに含まれる化合物であって、ＸがメチレンまたはＣＯ、Ｙが直接結合、さらにＺがチオフェニル、ピロキジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびそれらの縮合二環式（オルト）ベンズ誘導体（該誘導体としては、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルが含まれ、各々が上記のサブグループのＺに対して示される０ないし３の個別の置換基を持つ）である化合物と、薬学的に許容されるそれらの塩類とが含まれる。上記サブグループのＺに対して示される０〜３の個別の置換基を持つものであってもよいヘテロシクリルとしてのＺに対する特定の基は、２−および３−チオフェニル；２−および３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１−、２−および４−イミダゾリル；２−ベンズイミダゾリル；２−、４−および５−チアゾリル；２−ベンゾチアゾリル；３−、４−および５−イソキサゾリル；２−キノキサリニル；１−、２−および３−ピロリジニル；２−，３−、および４−ピリジル；１−、２−、および３−イソインドリル；２−および３−テトラジドロフラニル；１−、２− 、および３−ピロリル；２−および３−フラニル；２−および３−ベンゾ［ｂ］フラニル；１−、３−、および４−ピラゾリル；および１，２，４−トリアゾル −３−イルを含む。好ましい化合物群の化合物は、式中、ＸはＣＨ₂またはＣＯ；Ｙは直接結合；ＺはＨ、非置換ビニル、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニル、各々は上記サブグループのＺに対して示される０〜３の個別の置換基を持つものであってもよい化合物と、薬学的に許容されるそれらの塩類とを含む。この好ましい群に対するＺ（ヘテロシシル）の特定の基は、上記した対応する特定基を含む。上記の好ましい群の中で、一つのサブグループは式中、ＸがＣＯの化合物を含む。上記好ましい群の中で、第２のサブグループは式中、ＸがＣＨ₂の化合物を含む。本発明は、さらに、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病を含む容態の治療に適した薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、既に定義された式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明の化合物は、アポＢ分泌を阻害または減少させるもので、このことはおそらくＭＴＰの阻害によるが、同様に他のメカニズムの可能性も含まれよう。この化合物は、アポＢ、血清コレステロール、および（または）トリグリセリド濃度が上昇するいかなる疾患または容態にも有効である。したがって、本発明はさらにアテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法を提供する。この方法は、哺乳動物、特にヒトに対して、そのような治療の必要性に応じて、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量の上記のように定義された式Ｉの化合物を投与することを含む。前述の容態のサブグループに、アテローム性動脈硬化症、肥満症、脾臓症、および糖尿病が含まれる。よりいっそう特別なサブグループは、アテローム性動脈硬化症を含む。ここで使われる「処置」という用語の意味として、疾病制限的な治療と同様に予防策も含まれる。本発明は、さらに哺乳動物、特にヒトにおけるアポＢ分泌を減少させる方法を提供する。この方法は、アポＢ（分泌）を減少させる量の上記のように定義された式Ｉの化合物を投与することを含む。ある種の中間体は、本発明のさらなる特徴として追加される。すなわち、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール。式Ｉのある化合物は、置換された不斉炭素原子を持つことから、光学的に活性またはラセミ体として存在し、また単離することが可能であることは当業者に正当に評価されよう。いくつかの化合物は、多形現象を示すであろう。本発明が、任意のラセミ体、光学活性体、多形または立体異性体、またはそれらが混ざりあったものを包含するものであり、こに注記したアテローム性動脈硬化症、肥満症、および他の疾患の治療に有用な特性を持つことは、理解されよう。光学活性体に調製すること（例えば、再結晶化によるラセミ体の分割によって、光学活性を持つ出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィによる分離によって）および後述の標準試験法によってここに注記した症状の治療に対する効率をどのように決定するかについては、当該技術分野において十分に知られていることである。通常の技術を有する化学者は、本発明で挙げられた置換基または部分のある種の組み合わせによって物理的条件（例：化合物にアミナールまたはアセタール結合が含まれる）下では不安定となる化合物が規定されることを理解するであろう。本発明の目的のための「脂肪族ヒドロカリビレンラジラル」は、炭素および水素のみを含む二価の開鎖ラジカルを意味する。ラジカルは結合基として与えられ、Ｙとして上記において示されている。ラジカルは直鎖または分岐鎖および（または）飽和または不飽和のものであってもよく、３つまでの不飽和結合を含み、二重結合、三重結合、または二重結合と三重結合とが混ざったものであってもよい。二価は、異なる炭素原子上または同一炭素原子上にあってもよく、したがって「アルキリデン」はこの定義下に包含される。ラジカルは、一般に（Ｃ₁〜Ｃ₂ ₀ ）アルキレンラジカル、（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）アルキニレンラジカル、または（Ｃ₂〜Ｃ₂₀ ）アルキニレンラジカルとして分類されよう。典型的な例では、ラジカルは１〜１０の炭素原子を持つけれども、長めの鎖は確かに可能であり、実施例に示されるように、本発明の範囲内であろう。アルキレンラジカルとしては、対応する非環式飽和炭化水素から水素原子２つを除去することによって誘導された１〜２０、好ましくは１〜１０の炭素原子を持つ飽和炭化水素基が挙げられる。１〜１０の炭素原子を持つ基の例は、式（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは１ないし１０の直鎖状ラジカル、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン等が含まれる。また、含まれるものとしてはアルキリデンラジカルがあり、例えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデン、および第二ブチリデンである。また、含まれるものとしては分岐異性体があり、例えば１，１−ジメチルジメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、および３，３−ジメチルペンタメチレンである。アルケニレンラジカルとしては、少なくとも一つの二重結合を持つ対応非環式炭化水素基から水素原子を２つ除去することによって誘導された２〜１０の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖ラジカルが挙げられる。１つの二重結合を持つアルケニレンラジカルの基の例としては、エテニレン（ビニレン）、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、およびイソブテニレンが含まれる。２つの二重結合を持つアルケニレンラジカル（しばしば、当該技術分野ではアルカジニレンラジカルと呼ばれる）としては、２−メチル −２，６−ヘプタジエニレン、２−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２，８ −ノナジエニレン、３−メチル−２，６−ヘプタジエニレン、２−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２，８−ノナジエニレン、３−メチル−２，６−オクタジエニレン、および２，６−デカジエニレンが挙げられる。３つの二重結合を持つアルキレンラジカルの基の例（アルカトリエニレンラジカル）は、９，１１，１３−ヘプタデカトリエニレンである。アルカニレンラジカルには、少なくとも一つの三重結合を持つ対応非環式炭化水素基から水素原子を２つ除去することによって誘導された２〜２０の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖ラジカルが含まれる。基の例としては、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、１−ペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ブチニレン、２−ペンチニレン、３，３−ジメチル −１−ブチニレン等が挙げられる。以下のものは、前述の他の部分および置換基に対する基の例であり、限定されるものではない。留意しておくべきことは、明細書全体を通して、異なる環原子によって結合することができる環式または多環式ラジカルが無断で付加の特定点に言及するとするならば、炭素原子または三価の窒素を介するであろうとなかろうと、すべての可能な点が意味されることである。例として、（不飽和）「ナフチル」への言及は、ナフサ−１−イルおよびナフサ−２−イルを意味し、「ピリジル」への言及は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「インドリル」への言及は、１−、２−、３、４−、５−、６−、または７位のいずれかを介した付加または結合を意味する。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ等を含む。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオの基の例は、前述の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの対応硫黄含有化合物が含まれ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘプチルチオ等が挙げられる。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルの基の例は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルである。また、含まれるものとしては、ベンゾイル等の他の一般的環含有ラジカルが挙げられる。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシの基の例は、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブチリルオキシ、およびイソブチリルオキシ等の（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）アルカノイルオキシの基を含む。また、含まれるものとしては、ベンゾイルオキシ等の他の一般的環含有ラジカル、例えばベンゾイルが挙げられる。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニルの基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、およびイソブトキカルボニルを含む。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、およびイソブチルアミノを含む。ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、およびジイソブチルアミノを含む。（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、ベンジルアミノ、（１−フェニルエチル）アミノ、および（２−フェニルエチル）アミノを含む。（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールの基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルの基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルの縮合ベンズ誘導体の基の例は、１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレニル、インダニル、およびフルオレニルを含む。（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルの基の例は、シクロブテニル、シクロペテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。ポリシクロアルケニルの基の例は、ビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−エニルを含む。（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシの基の例は、フェノキシおよびナフチルオキシを含む。（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオの基の例は、フェニチオおよびナフチルチオを含む。（Ｘ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの基の例は、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシを含む。（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオの基の例は、ベンジルチオおよびフェニルエチルチオを含む。（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシの基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘプチルオキシを含む。（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシの基の例は、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、およびシクロヘプテニルオキシである。ヘテロシクリル置換基の基の例は、五員単環ラジカルであり、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾイル、イミダアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，３，４− チアジアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル置換基の基の例は、六員単環ラジカルであり、２Ｈ−および４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３，５−トリアジニル等である。ヘテロシクリル置換基の基の例は、五員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体であり、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、およびカルバゾリルを含む。ヘテロシクリル置換基の基の例は、六員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体であり、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタルアジニル、フェノチアジニル、アクリジニル、およびフェノキサジニルを含む。ヘテロシクリル置換基の基の例は、既に例示した縮合ベンズ系以外の六縮合多環ラジカルであり、プリニルおよびプテリジニルを含む。（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルの基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキルの基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピルを含む。（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシの基の例は、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含む。本発明にもとづく化合物は、１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン環（式Ｉに示す）の環窒素によって形成された結合基、それとともに該環窒素にＸＹＺ部分を結合する−ＸＹＺにある基に基づいた群に分類される。そのようなカテゴリーは、以下のものを含む。例示したような上記結合基に関して、アミドおよびチオアミド（それぞれＸ＝ＣＯまたはＣＳ）ではＹは好ましくは直接結合またはヒドロカルビレンである。Ｙが直接結合であるそれらの化合物において、結合は好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル基とＺの脂肪族（すなわち、開鎖）炭素原子との間である。上記脂肪族炭素原子は、１以上のヘテロ原子を含む鎖の一部分である。結合はまた、好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル基と環炭素原子との間で行われる。「環炭素原子」によるということは、（飽和、部分的に不飽和、または芳香族）炭素環または複素環にある飽和または不飽和炭素原子を意味する。Ｙがヒドロカルビレンである化合物では、結合はカルボニルまたはチオカルボニル基とＹの脂肪族炭素原子との間で行われる。それぞれＸ＝ＸＣＯまたはＣＳで、Ｙ＝ＮＨであるウレアおよびチオウレアでは、結合は好ましくは、（示されているように最も東端の）アミノ基とＺの環炭素原子との間で行われる。いくつかのウレアおよびチオウレア（Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝直接結合）では、（最も東端の）アミノ窒素はＺの一部分である。この場合、絵都合は好ましくは東端のアミノ基とＺの残りの部分にある脂肪族炭素原子の間で行われる。本発明にもとづくスルホンアミドでは、Ｘ＝ＳＯ₂であり、またＹは好ましくはヒドロカルビレンまたは直接結合である。Ｙがヒドロカルビレンであるスルホンアミドでは、結合はスルホニル基とＹの脂肪族原子との間で行われる。Ｙが直接結合であるスルホンアミドでは、結合は好ましくはスルホニル基とＺの環炭素原子との間で行われる。Ｙが直接結合であるスルホンアミドでは、結合はＺの一部分であるＮＨに対しても行うことができ、この場合結合はＸとＺのアミノ窒素との間で直接行われる。Ｎ−アルキル（Ｘ＝ＣＨ₂、Ｙ＝直接結合）は好ましくはメチレン基とＺの環炭素原子との間で行われる。Ｘ＝ＣＯおよびＹ＝Ｏのカルバメートでは、結合は結合のオキシ（Ｏ）部分とＺの残りの部分の環炭素原子との間で行われる。Ｘ＝ＣＯおよびＹ＝直接結合であるカルバメートでは、オキシ結合はＺの一部分であり、それらの結合は好ましくはＺの残りの部分の環または脂肪族炭素原子、最も好ましくはＺの残りの部分の脂肪族炭素原子に対してなされる。Ｙがヒドロカルビレンである式Ｉの化合物では、Ｚに対する結合はＹにある脂肪族炭素原子から水素に対して、またはＺにある環炭素原子またはヘテロ原子に対して行われる。実施例および以下のように化合物を分ける場合、それは言及がなされる上記の構造的カテゴリーである。好ましい化合物は、上記の部分的構造に示される結合基の種類にもとづいて可能な限り分類された以下のものを含む。アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタン −カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−フルオロ −フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル｝−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル− ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチルチオ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチル −カルバモイル−シクロヘキシ−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペント −３−エニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサ−３−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン− ３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２ −カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］− アミドウレア６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸フェニルアミド６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミド６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミド６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドスルホンアミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパン−２ −スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］− アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミドチオウレア４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロプロピルチオカルバモイル−１，２，３，４，−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミドＮ−アルキル４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，６，６− トリメチル−シクロヘクス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］ −アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１，５ａ，６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１Ｈ−ピロル −２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド酢酸５−｛６−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン− ２−イルメチルエステル４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ− ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ− ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル− ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル− イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［（２−アリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドカルバメート６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル特に好ましい化合物として以下のものが挙げられる４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン− ２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド詳細な説明以下の説明では、共通の化学的省略形および頭文字を使用している。すなわち、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル、ブロック基、Ｍｓ（メタンスルホニル、メシル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ａｃ（アセチル）、ＲＰ（逆相）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）とする。式Ｉの化合物は、同様の化合物の生産に関する化学技術において既知の方法が含まれる方法によって合成することができる。そのような方法は、上記に定めたような式Ｉの化合物の合成のためのそのような方法を本発明のさらなる特徴として与えられ、以下の方法によって例証される。一般的ラジカルの意味は特に限定しない限り上記の通りである。方法には、分子の西端部分（すなわち、テトラヒドロイソキノリニル環窒素から除去された水素を持つ式ＩＩからなる部分）に寄与する式のＩＩの化合物を東端（ＸＹＺ）部分を付加する反応物によって処理することが含まれる。東端部分を与える反応物は、一般に市販されているもの、あるいは科学文献に十分な先例が挙げられているものである。式ＩＩの化合物は、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミドであり、またここでは便宜上単に「化合物ＩＩ」とする。本発明にもとづいて化合物に寄与する分子のウェスタン部分は、６−［（４’− トリフルオロメチル）ビフェン−２−イルカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル部分である。（ａ）上記方法は、カップリング剤の存在下で、式Ｘ−Ｙ−ＣＯＯＨのカルボン酸で化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがカルボニルの式Ｉの化合物に対して一般に行われる。カップリング剤は一般に、カルボジイミド、好ましくは頭辞語ＥＤＣによって知られ、かつ商業的に得ることが可能な１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。反応は、一般に室温、かつ不活性溶媒中で行われるけれども、必要に応じて加熱を行うことができる。典型的な反応時間は数分から４８時間まで多様であり、一般には一晩かける。（ｂ）上記方法は、塩基の存在下で、対応するカルボン酸またはチオカルボン酸の活性型によって化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがカルボニルまたはチオカルボニルである式Ｉの化合物に対して一般に行われる。一般に活性型は、それぞれ式Ｚ−Ｙ−ＣＯＣｌまたはＺ−Ｙ−ＣＳＣＩの対応酸塩化物である。例えば、塩基は有利にポリマーに結合してクリーンアップ（cleanup）低減させるアミンであり、典型的な結合塩基はポリマー結合モルホリノメチル−ポリスチレンである。反応は一般に室温で行われ、また反応が完了しない場合には妥当な程度にまで反応が進行するのに必要な時間、通常は２〜４８時間、一般に一晩にわたって、撹拌、振とう、または他の形態のかき混ぜによって反応させる。上記（ａ）および（ｂ）に開示したように合成された化合物は、アミドまたはチオアミドとして既に呼ばれている。（ｃ）上記方法は、式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの対応イソシアネートまたは式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの対応チオイソシアネートによって化合物ＩＩを処理することで、それぞれ式中、ＸがカルボニルまたはチオカルボニルでＹがＮＨの式Ｉの化合物に対して一般に行われる。生成物は、それぞれウレアまたはチオウレアの構造型でここで言及されている本発明にもとづく化合物である。反応は、一般に不活性溶媒、通常は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素中で、概して２〜４８時間、通常は一晩行う。（ｄ）上記方法は、式Ｚ−Ｙ−ＳＯ₂Ｃｌの対応スルフォニルクロリドによって化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがスルホニルの式Ｉの化合物に対して一般に行われる。生成物は、スルホンアミド構造型のものである。反応は、一般にハロゲン化炭化水素（例：１，２−ジクロロエタン）等の不活性溶媒中で、数時間、通常は一晩にわたって室温で行われる。（ｅ）上記方法は、ナトリウムトリアセセトキシボロヒドリドの存在下で、式Ｚ−ＣＨＯのアルデヒドで化合物ＩＩを処理することで、式中、ＸがＣＨ₂でＹが直接結合の式Ｉの化合物に対して一般に行われる。これは、要するにアブデル・マジド（Ａbdel−Ｍagid）らがテトラヘドロンレター（Ｔetrahedron Ｌett. ，31（37），5595−5598（1990））で報告した還元的アミノ化である。生成物は、Ｎ−アルキル構造型のものである。反応は、ハロゲン化炭化水素等の適当な溶媒中で、振とうまたは撹拌しながら、さもなければ室温で数時間から数日間にわたって行われ、さらにもし反応速度を高めたければ加熱することも可能である。（ｆ）上記方法は、メシルクロリド、一般に２当量の存在下で、式Ｘ−ＣＨ₂ −ＮＨ₂の対応化合物によって、式：の化合物を処理することで、ＸがＣＨ₂でＹが直接結合である式Ｉの化合物に対して一般に行われる。（ｇ）上記方法は、５硫化リンＰ₄Ｓ₁₀によって、式中、ＸがＣＯの式Ｉの対応化合物を処理することで、式中、Ｘがチオカルボニルの式Ｉの化合物に対して一般に行われる。反応は、計算量からなるＰ₄Ｓ₁₀（または必要に応じて過剰）を用いて、ピリジン、キシレン、ベンジン、クロロベンゼンおよはトルエン等の不活性溶媒中で対応アミドとともに加熱することで、慣例的に実施することができる。反応は、一般に数分から数時間かけて環流しながら行う。式ＩＩの化合物は、スキームＩに略述したように、また実施例１で特に例示したようにて合成することができる。スキーム１を参照すると、２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンヒドロブロミドを塩基存在下でエチルホルメートと反応させ、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］ホルムアミドを合成する。つぎに、このホルムアミドをリン酸存在下で五酸化燐と反応させて環化させた後、ハロゲン化水素（例：ＨＣｌ）と反応させて、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリンヒドロハリドのヒドロハリド塩を形成する。ヒドロハリド塩をつづいて還元し、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る。還元ざれた材料を、濃硫酸中で硝酸カリウムによって処理することでニトロ化し、適当な分画を分離して７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを産出する。ニトロ化された材料を塩基存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させてテトラヒドロイソキノリン窒素をブロックし、それによって７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られる。つぎに、このエステルを炭酸カルシウム上パラジウム存在下で水素添加することで、対応６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステルを形成する。つぎに、アミンを４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸と反応させて、６− ［４’−トリフロオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３，４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを形成する。この産物を従来の方法でもって脱ブロック化して化合物ＩＩ、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミドを合成することができる。スキームＩほかに採りうる方法として、式ＩＩの化合物をスキームＩＩに示したような第２のルートで合成することができる。スキームＩＩを参照すると、塩基存在下、ニトロ安息香酸（１）をジメチルマロネートで処理することで化合物（２）を合成することができる。つぎに、化合物（２）を水性アルコール塩基で処理することによって加水分解および脱炭酸が生じ、化合物（３）が生成される。必要に応じ、化合物（３）をトルエンまたは他の炭化水素溶媒中で無水酢酸処理することにより、無水物（３ａ）を合成することができる。化合物（３）または（３ａ）の還元によって対応ジオール（４）が形成され、該ジオールをメシルクロリドで処理することによってアンモニアによって続けて環化されるジメシレートが形成され、それによって化合物（５）が与えられる。つぎに、化合物（５）を従来通りにＮ−ブロック化することで化合物（６）を得、該化合物（６）を還元して対応アミン（７）を合成する。さらに、アミン（７）を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸の酸塩化物（対応酸をチオニルクロリドで処理することによって合成）で処理することで、化合物ＩＩの対応アミド類似体（８）を合成することができる。化合物（８）を、スキーム１で例証および議論したように、従来の方法によって脱ブロック化して、化合物ＩＩを得ることができる。スキーム２式ＩＩＩの化合物は、最初にスキーム２に示したジオール（４）によって開始されるスキーム３に例証されたようにして合成することができる。スキーム３を参照すると、ジオール（４）を、炭素上白金触媒の存在下、水素によって還元することによって対応アミノジオール（９）が合成される。つぎに、アミノジオール（９）を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸の酸塩化物と反応させることによって、化合物ＩＩＩが得ることができる。化合物ＩＩＩを、示されているように、触媒存在下で環化することによって化合物ＩＩを合成することができる。また、スキーム３に示されるように、化合物ＩＩＩを式Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２の対応アミンと塩基および触媒存在下で直接反応させることで式１の化合物を合成することもでき、また該化合物はスキーム３においてＩａで表され、式中ＸはＣＨ２、Ｙは直接結合である。スキーム３当業者に既知の従来の精製および分離に関する方法および（または）技術を、本発明にもとづく化合物の単離に適用することができる。そのような技術としては、すべての種類のクロマトグラフィ（ＨＰＬＣ、シリカゲル等の一般の吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィ、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶化、および微分（すなわち、液体−液体）抽出技術が挙げられる。ここでの化合物は酸付加塩類等のカチオン性塩類を形成するものであり、また「薬学的に許容できる塩類」という表現は、限定されるものではないが、塩酸塩、ヒドロ臭化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩類を定義するように意図されたものである。多くの化合物にとって、重付加塩類が適している。本発明の化合物の酸付加塩類は、適当な酸を塩基形に反応させることによって容易に合成される。塩類が一塩基酸（例：塩酸塩、ヒドロ臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例：硫酸水素塩、コハク酸塩）、はたは三塩基酸の二水素形（例：二水素リン酸塩、クエン酸塩）からなる場合、少なくとも１モル当量および一般に過剰なモル濃度の酸が用いれられる。しかし、そのような塩類が、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸塩のような塩類が求められる場合、適正かつ正確な化学当量の酸が一般に使用されよう。遊離塩および酸を一般に共溶媒中で化合させて所望の塩類の沈殿物を得ることができる。さもなければ、濃縮または（および）非溶媒の添加によって単離することができる。本発明の化合物は経口投与可能であり、したがって適当な経口投与量のかたちに適した薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて使用される。薬学的に許容される適当な担体としては、不活性固形賦形剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が含まれる。活性成分を、以下の範囲の所望の投与量を与えるのに十分な量でそのような薬学的組成物に含めることができよう。したがって、経口投与のために、組成物を適当な固形または液状の担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のかたちにすることができる。もし必要ならば、薬学的組成物は、着香剤、甘味剤等の成分をさらに含む。錠剤、丸剤、カプセル等は、ゴムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチあるいはゼラチン等の結合剤、二カルシウムリン酸塩等の賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の崩壊剤、マグネシウムステアリン酸塩等の潤滑剤、および蔗糖、乳糖あるいはサッカリン等の甘味剤を含むものであってもよい。用量単位形態がカプセルである場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油等の液状担体を含むものであってもよい。種々の他の材料を、被膜として、または用量単位の物理的形態を修飾するために、存在させてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖、またはそれらの両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤として蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバ等の着香剤を含むものであってもよい。これらの活性成分は、非経口投与されるものであってもよい。非経口投与のために、化合物を滅菌の水性媒体または有機媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を作ることができる。これらの活性化合物からなる溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適量混合された水で調製することができる。分散液もまた、化合物の薬学的に許容される水溶性塩類からなる水溶液と同様に、ゴマまたは落花生油、エタノール、水、ポリオール（例：グリセリン、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルクルカミン、ポリビニルピロリドン、およびそれらの油混合物で調製することができる。保存および使用の通常の状態で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐため、防腐剤を含有する。したがって、このようにして調製された注射用溶液を、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができる。注射可能な使用に好適な薬学的形態としては、注射可能な滅菌溶液または分散液を即時調製することができるように滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、滅菌された形態でなければならず、また容易に注射可能な範囲の流動性を持つものでなければならない。製造および保存の状態で安定なものでなければならず、また細菌や真菌類等の微生物による汚染から守られなければならない。投与する式１で表される化合物の濃度は、治療する状態の重度および投与経路を考慮して、当該技術分野においてよく知られている原理に従って、一般的には変化することができる。一般的には、式１で表される化合物は、温血動物（たとえばヒト）に投与することができ、それにより一日用量を通常一回であるいは回数を分けて投与する効果的な量を、たとえば約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すろ。総一日投与用量は、一般的には１から１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは５から３５０ｍｇの範囲であろう。本発明の化合物は、その他の脂質減少試薬を含むその他の薬剤試薬と組み合わせて使用することができる。このような試薬としては、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤およびスクワレン合成阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤；フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）コレステロール吸収阻害剤；そしてナイアシンが挙げられる。以下のスクリーニングのいずれかにおいて活性であれば、試験化合物は活性であると判断する。本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌の阻害効果を測定することにより評価することができる。ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ウシ胎児血清添加ダルベッコ改変イーグル培地（増殖培地；Ｇｉｂｃｏ）を用いて、９６穴培養プレート中で、５％二酸化炭素を含む加湿条件下で、およそコンフルエントの７０％に達するまで増殖させる。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド中で１０−２０ｍＭとなるように溶解し、ついで増殖培地中で１μＭとなるように希釈する。このストック溶液の連続１：１希釈を増殖培地中で調製し、それぞれ１００μｌをＨｅｐＧ２細胞を含む９６穴培養プレートのそれぞれの培養穴に添加する。２４時間後、増殖培地を回収し、アポＢに対する特異的ＥＬＩＳＡによりアッセイし、対照としてアポＡＩ濃度をアッセイする。阻害剤はアポＡＩの分泌に作用することなく培地中のアポＢの分泌を減少する化合物として特定する。アポＢに対するＥＬＩＳＡは、以下の様に行う。ヒトアポＢに対するモノクローナル抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）をリン酸緩衝塩類溶液／アジド（ＰＢＳ＋０．０２％Ｎａアジド）中で５μｇ／ｍｌに希釈し、そして１００μｌを９６穴プレート（ＮＵＮＣＭａｘｉｓｏｒｂ）のそれぞれの培養穴中に添加する。室温で一晩培養した後、抗体溶液を除去し、培養穴をＰＢＳ／アジドで３回洗浄する。プラスチック上の非特異的部位は、ＰＢＳ／アジド中で調製した１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液中で培養穴を１−３時間インキュベーションすることによりブロッキングする。ＨｅｐＧ２細胞から得られた様々な希釈の増殖培地あるいはアポＢ標準液（ＰＢＳ／アジド中において０．００４％Ｔｗｅｅｎ２０／１％ＢＳＡに調製）１００μ ｌを、それぞれの培養穴に添加し、１８時間インキュベートする。培養穴中を吸引除去し、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳ中）で３回洗浄した後、第二抗体であるヤギ抗ヒトアポＢ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）の１／１０００希釈液を１００μｌ添加する。室温で３時間インキュベーションした後、この溶液を吸引除去し、そして培養穴を再び上記のように３回洗浄する。ついでアルカリフォスファターゼ結合ウサギ抗ヤギＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）の１：１６００希釈液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／２ｍＭＭｇＣｌ２中）１００μｌをそれぞれの培養穴に添加し、室温で１時間インキュベートする。吸引除去した後、培養穴を上記のように４回洗浄し、２５ｍＭ（重）炭酸ナトリウム／２ｍＭＭｇＣｌ２、ｐＨ９．５中で１ｍｇ／ｍｌにしたｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐＮＰＰ；Ｓｉｇｍａ）１００ μｌを添加し、２０−３０分間インキュベートし、そしてついで０．２ＮＮａＯＨを５０μｌ添加することにより、反応を停止する。それぞれの培養穴の吸光度を４０５ｎｍで測定し、そして６５０ｎｍのバックグラウンドを差し引く。アポＢ濃度は、同一のアッセイで平行して行っている精製ＬＤＬ標準液で構築した標準曲線から計算する。アポＡＩは、アポＢに対する抗体の代わりにアポＡＩに対する抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）を使用し、抗原のインキュベーションは室温の代わりに３７℃で行う以外は、相似する方法で測定する。試験化合物がＭＴＰの活性を直接的に阻害するのであれば、活性も確定することができる。化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ヒトＭＴＰ溶液の存在下において、ドナー小胞から受容体小胞への放射線標識したトリグリセリドの輸送を阻害することを観察することにより定量することができる。ＭＴＰを調製する手順は、ＷｅｔｔｅｒａｕとＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６）８７５：６１０）に基づく。簡単にいうと、−８０℃で凍結したヒト肝臓片を氷上で融解し、細断し、氷冷０．２５Ｍスクロースで数回すすぐ。以下の工程すべては氷上で行う。０．２５Ｍスクロース中でＰｏｔｔｅｒ −Ｅｌｖｅｈｊｅｍテフロン乳棒を用いて５０％ポモジェネートを調製する。ホモジェネートを０．２５Ｍスクロースで１：１に希釈し、１００００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離する。ペレットをスクロースで再懸濁し１００００ｘｇで２０分間、再び遠心分離する。上清をあわせて、１０５０００ｘｇで７５分間遠心分離することにより、ミクロソームのペレットを得る。上清は捨て、ミクロソームのペレットを最小容量の０．２５Ｍスクロースで懸濁し、当初肝重量（ｇ）あたり３ｍｌになるように０．１５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で希釈する。この懸濁液を１２の画分に分け、１０５０００ｘｇで７５分間遠心分離する。上清は捨て、そしてミクロソームのペレットを必要な時まで−８０℃で凍結する。ＭＴＰを調製し続いてアッセイを行うために、細断したペレットを、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ、ｐＨ７．４の冷溶液１２ｍｌ中で懸濁し、そして０．５４％デオキシコレート（ｐＨ７．４）溶液１．２ｍｌを、ミクロソームの膜を破砕する様にかき混ぜながらゆっくりと添加する。氷上で穏やかにかき混ぜながら３０分間インキュベートした後、懸濁液を１０５０００ｘｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰタンパク質を含む上清をアッセイバッファー（１５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、４０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０．０２％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）を４回変えながら、２ −３日間透析する。ヒト肝臓ＭＴＰは４℃で保存し、使用する直前にアッセイバッファーで１：５に希釈する。ＭＴＰ調製物は、３０日までであれば保存していても輸送活性に顕著な喪失は見られない。リポソームを、室温で、アッセイバッファー中４００μＭ卵フォスファチジルコリン（ＰＣ）、７５μＭウシ心臓カルジオリピンおよび０．８２μＭ［１４Ｃ］−トリオレイン（１１０Ｃｉ／ｍｏｌ）を分散する超音波槽で、窒素条件下において調製する。クロロフォルム中の脂質を、適量を添加し、窒素流のもとアッセイバッファーで水和するまで乾燥する。受容体リポソームはアッセイバッファー中１．２ｍＭＰＣ、２．３μＭトリオレイン、および３０ｐＭ［３Ｈ］− ＰＣ（５０Ｃｉ／ｍｏｌ）を分散する超音波槽で、室温、窒素条件下において調製する。ドナーおよび受容体リポソームは、１６００００ｘｇで２時間、７℃で遠心分離する。小さな単一ラメラリポソームを含む上清の上側８０％は、注意深く回収し、そして輸送アッセイに使用するまで４℃で保存する。ＭＴＰ活性は、可溶性ＭＴＰと試験化合物とを一緒に、ドナー小胞と受容体小胞を混合することにより始まる、輸送アッセイを使用して測定する。５％ＢＳＡ（対照）あるいは試験化合物を含む５％ＢＳＡのどちらか１００μｌに対して、５００μｌのアッセイバッファー、１００μｌのドナーリポソーム、２００μ ｌの受容体リポソームおよび１００μｌの希釈ＭＴＰタンパク質を添加する。３７℃で４５分間インキュベーションした後、アッセイバッファー中に５０％（ｗ／ｖ）ＤＥＡＥセルロース懸濁液を５００μｌ添加することにより、トリグリセリド輸送を停止する。ついで４分間攪拌した後、ＤＥＡＥセルロースに結合したドナーリポソームを低速遠心により選択的に沈殿させる。受容体リポソームを含む上清の一部をカウントし、そして受容体リポソームの回収％を計算するため、そして一時速度論を用いてトリグリセリドの輸送％を計算するために、３Ｈおよび１４Ｃのカウントを使用する。試験化合物によるトリグリセリド輸送の阻害は、試験化合物の存在しない対照と比較して１４Ｃ放射活性が減少することを明らかにする。ＭＴＰ阻害剤のような試験化合物の活性は、以下の試験により、ｉｎｖｉｖｏでも測定することができる。オスマウス（２０−３０ｇ；様々な系統）に経口胃管により０．５％メチルセルロース溶液中に懸濁した試験化合物（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重）を投与する。化合物溶液は数日間にわたって数回投与するかあるいは別の方法としてはマウスを安楽死させる９０分前に投与し、血清を調製するために血液を回収する。血清は、商業的な酵素的アッセイにより（トリグリセリドＧ：和光純薬）トリグリセリドの濃度をアッセイする。ビヒクルを投与した対照マウスと比較して血清トリグリセリドを低下させる能力により、ＭＴＰ阻害剤を特定する。本発明は以下の実施例により説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細には限定されないことを理解すべきである。実施例１この実施例は、式IIの中間化合物Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］ホルムアミドの製造方法を記述する。５００ｇ（１．７８モル）の２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンハイドロブロミド、１l（１２．４モル）のエチルホルメート及び２４８ｍl（１．７８モル）のトリエチルアミンを混合し、加熱して、３時間還流させた。この反応を脱イオン水及び酢酸エチルのそれぞれ１lで処理した。有機層を分離し、水及びブラインのそれぞれ１lで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、濾過及び濃縮して３７８ｇの固体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：２４５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンハイドロクロライド１２lの三つ口丸底フラスコ中で、４ｋｇのポリリン酸を１５０℃に加熱し、、撹拌した。それぞれ約１７６．７ｇの３つの部分ので５３０ｇ（３．７５モル）の五酸化リンを撹拌しているポリリン酸に添加した。五酸化リンを溶解した後、３７８ｇ（１．６６モル）のＮ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］ホルムアミドを添加した。その後、反応温度を２００℃に上げて、２時間維持した。そして、反応温度を１６０℃に冷却して１６lの氷の中に注いだ。混合物を０．５時間撹拌し、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２と塩基性化して、３lのジクロロメタンで３回抽出した。その一緒になった有機層は１lの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油性物質に濃縮した。その油性物質は２．５lのメタノール中に溶解させ、無水ＨＣｌガスで飽和した。その結果生じた溶液を１lの容積に濃縮し、１lのジエチルエーテルを添加した。その結果生じた沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して２１９ｇの固体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：２１０（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２１９ｇ（０．８９モル）の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンヒドロクロライド及び１．５ｌの水を加え、５０℃に加熱した。３３．７ｇ（０．８９モル）のナトリウムボロヒドライドを０．５時間にわたって６２℃に上がった温度にて添加した。それから、その反応は室温に冷却され、１lのジクロロメタンで３回抽出した。この一緒にした有機層は１lの飽和塩化ナナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１７３ｇの油性物質に濃縮した。ＭＳ（Ｃｌ）：２１２（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５lの三口丸底フラスコ中に、１７３ｇ（０．８１３モル）の７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを９５０ｍlの濃縮硫酸中に注意深く溶解した。その結果得られた溶液を５℃に冷却し、１lの濃縮硫酸中の８２．７ｇ（０．８１６モル）の硝酸カリウムを滴下して添加した。添加後、反応を−５ ℃、１５分間維持し、３lの氷の中に注いだ。その結果得られた混合物を５０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に塩基性化した。この塩基性溶液を１lのジクロロメタンで３回抽出した。この一緒にした有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液それぞれ１lで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、２０１ｇの油性物質に濃縮した。シリカゲルにあらかじめ吸着したその油性物質を４ｋｇのシリカゲルのカラム上に装填し、１〜５％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出した。製品を含むフラクションを一緒にして、濃縮し、１１５ｇの固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 7.61(s,1H);7.38(s,1H);4.10( s,2H);3.20(t,2H);2.90(t,2H)．７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５ｇ（０．４４７モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４５．２ｇ（０．４４７モル）のＴＥＡ、９７．５ｇ（０．４４７モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、３．２lのジオキサン及び０．５lの水を一緒にし、室温で１．５時間、撹拌した。その反応は濃縮してジオキサンを除去し、１lの飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、１lのジクロロメタンで２回抽出した。その有機層はブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。その結果得られた固体はイソプロパノールから再結晶させ、１１８ｇの固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 7.89(s,1H);7.81(s,1H);4.58(s,2 H);3.56(t,2H);2.81(t,2H);1.42(s,9H)．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９ｇ（０．１６モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０ｇの５％炭酸カルシウム又はパラジウム及び１lの酢酸中の４９ｇの酢酸アンモニウムを５時間、パール振り混ぜ機で水素化した。反応物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過され、濃縮後、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、さらに塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０ｇの油性物質を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.87(s,2H);4.27(s,2H);3.44(t ,2H);2.57(t,2H);1.39(s,9H)．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．６ｇ（２９ｍモル）の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、７．１ｇ（２９ｍモル）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１００ｍｇのＤＭＡＰ及び６．１ｇ（３２ｍモル）のＥＤＣｌを１３０ｍlの塩化メチレン中で１２時間混合した。反応物を２×１５０ｍlの１ＮＨＣｌ、２×１５０ｍlの１ＮＮａＯＨ、１５０ｍlの水、ブラインで抽出し、濃縮して１４ｇの薄いとび色の発泡体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：５１９（Ｍ＋Ｎａ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.49(s,2H);3.60(t,2H);2.77( t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド４ｇ（８ｍモル）の６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び６ｍl（７８ｍモル）のＴＦＡを６０ｍlの塩化メチレン中で５時間混合した。４０ｍlの塩化メチレンを添加し、有機層を３× ５０ｍlの飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３．１ｇの固体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：３９７（Ｍ＋Ｈ⁺）前述の試験方法でアミドに分類される次の化合物を方法Ａｉ記し術される手続きで合成した。方法Ａガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３．０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のその酸クロライドを入れ、次いで、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの４ ’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル−アミド、次いで、２５ｍｇのポリマー結合モルホリノメチルポリスチレン（＠２．５μモル／ｇ＝６２μモル）を加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を真空下、濃縮して乾燥させた。実施例２上記の方法Ａによって、ポリマー結合モルホリンの存在下、化合物IIと３−シクロペンチルプロピオニルクロライドとを反応させて、４’−トリフルオロメチル −ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−シクロペンチル−プロピオニル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドを製造した。ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例３−３９実施例２に記載の方法と類似の方法により、化合物IIと適当な対応する酸クロライドとを反応させることによって次の化合物を製造した。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１５（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ4.68及び4.53(s,2H);3.80(s,2H); 3.80及び3.61(t,2H);2.76及び2.59(t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾイル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（フラン−２ −カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−クロロ −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ヘプチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（５−メチル −３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８２（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−テトラデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６０７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェノキシアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺）酢酸２−オキソ−１−フェニル−２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル− ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５７３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２，５，７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６１１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデク− ９−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６６１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（キノキサリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）４−オキソ−４−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− 酪酸メチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５１１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビフェニル −４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５７７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−イソブチリル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−デカノイル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６６３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４７９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エチル −ヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺）３−オキソ−３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− プロピオン酸メチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：４９７（Ｍ＋Ｈ⁺）５−オキソ−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− ペンタン酸メチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５２５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−クロロ −プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８７（Ｍ＋Ｈ⁺）５−オキソ−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− ペンタン酸エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５３９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.68及び4.60(s,2H);3.97(s,2 H);3.80及び3.69(t,2H);2.71(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺）４−オキソ−４−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− 酪酸メチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５１１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデク− １１−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６６１（Ｍ＋Ｈ⁺）方法Ｂポリマー結合ＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２０ｍｇ、０．１０４モル）を、４００ｍlの塩化メチレン、２００ｍl の水及び１００ｍlの濃縮水酸化アンモニウムの間で分配した。水層を２×１００ｍlの塩化メチレンで抽出した。その一緒にした有機層を１００ｍl１０％の水酸化アンモニウム溶液、１００ｍlの水洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空下に濃縮して透明な色のない油性物質を得た。その油性物質を３５０ｍlのＤＭＦ中に溶解させ、メリフィールド（Merrifield）樹脂（１００ｇ、２％ｄｖｂ、２００〜４００メッシュ、１．０ｍモル／ｇ）を添加し、撹拌した混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、樹脂を濾過して、２×２００ｍl のＤＭＦ、３００ｍlＴＨＦで２回洗浄して、５０℃真空オーブンで２０時間乾燥した。ＩＲ２１３１ｃｍ^-1．反応ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の５０μlの０．０５０Ｍ溶液のその酸を入れ、次いで、１，２− ジクロロエタン（２．５μモル）中の５０μlの０．０５０Ｍの化合物II、１，２−ジクロロエタン（０．５μモル）中の３０μlの０．０１７ＭのＤＭＡＰ、２５ｍｇのポリマー結合１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（＠１．０μモル／ｇ＝２５μモル）を加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を真空下、濃縮して乾燥させた。実施例４０方法Ｂに記載されたように、化合物IIとナフタレン−２−イル酢酸とをポリマー結合ＥＤＣの存在下反応させて、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２ −カルボン酸［２−（ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドを調製した。ＭＳ（Ｃｌ）：５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例４１−９７実施例４０記載の方法に類似した方法により、ポリマー結合ＥＤＣの存在下、化合物IIと適当な対応するカルボン酸とを反応させることによって次の化合物調製した。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジメチル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −４−オクソ−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシアセチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニルチオアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジルチオアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４６５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−オクソ−２−チオクソ−チアゾリジン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５７０（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（キノリン− ２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５２（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−フェニル−シクロペンタン−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ａ−メトキシ−フェニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シアノアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４６４（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４６９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エチルチオアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェニル−プロプ−２−イノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：４８３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−インドル−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５４（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−メチル −ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.67(s,2H);3.99(s,2H);3.77( m,2H);2.76及び2.65(t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−ニトロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６０（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチルカルバモイル−シクロヘクス−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６０４（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−クロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジフェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（２，４− ジクロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フタルイミド−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８４（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビフェニル −４−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ｏ−トリルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ｍ−トリルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−フェニル−ブト−エノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペント−エンイル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６０５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５７３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −シクロヘキサン−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−（１，３−ジオクソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロピオニル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９８（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル −２−オクソ−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘクス−３− エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺）２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５９４（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ａ−オクソ −チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（６−メトキシ−３−オクソ−インダン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６００（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例９８化合物II（２００ｍｇ、０．５０ｍモル）、ピコリン酸（６２ｍｇ、０．６０ｍモル）及びＥＤＣｌ（１１６ｍｇ、０．６０ｍモル）１０ｍl塩化メチレン中で１４時間混合した。反応物を濃縮し、シリカゲル（溶離剤：７０〜１００％Et OAc/Hex）のフラッシュクロマトグラフにより精製した。生成物は、収率９８％で、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン −２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドであった。ＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.81及び4.69(s,2H);3.92及び 3.73(t,2H);2.83(m,2H)．方法Ｃガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３．０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそのイソシアネートを入れ、次いで、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（化合物II）を加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。反応物を真空下、濃縮して乾燥させた。実施例９９化合物IIとフェニルイソシアネートとを反応させることによって、方法Ｃに記載したように、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸を調製した。ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.56(s,2H);3.66(t,2H);2.77(t ,2H)．実施例１００−１０３実施例９９に記載された方法に類似した方法で化合物IIと適当な対応するイソシアネートとを反応させることによって次の化合物を調製した。６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミドＭＳ（Ｃｌ）：５２４（Ｍ＋Ｈ⁺）（｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）酢酸エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５２６（Ｍ＋Ｈ⁺）６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミドＭＳ（Ｃｌ）：５３０（Ｍ＋Ｈ⁺）６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］アミド注：化合物II及び（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネートを使用した方法Ｃに記載されたようにして生成物を調製した。ＭＳ（Ｃｌ）：５４４（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 5.06(m,1H);4.66(d,1H);4.46( s,2H);3.56(t,2H);2.78(t,2H);1.52(d,3H)．実施例１０４Ｏｈｓａｗａ，Ａ．；Ａｒａｉ，Ｈ．；Ｉｇｅｔａ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８０，２８，３５７０に記載された方法に類似した方法により、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２ −イルアミドを調製した。収率２３％ＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.60(s,2H);3.69(t,2H);2.86( t,2H)．方法Ｄガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３．０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそ塩化スルホニルを入れ、次いで、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの化合物II、２５ｍｇのポリマー結合モルホリノメチルポリスチレン（＠２．５ｍモル／ｇ＝６２μモル）を加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を真空下、濃縮して乾燥させた。実施例１０５化合物IIとナフタレン−１−スルホニルクロライドとを反応させる方法Ｄによって、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ナフタレン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドを調製した。ＭＳ（Ｃｌ）：６０４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１０６−１１１化合物IIと適当な対応する塩化スルホニルとを反応させることによって、実施例１０５の方法Ｄによって、次の化合物を調製した。２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル｝−安息香酸メチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５９５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパン− ２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −プロパン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ブタン−１ −スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６３８（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１１２この実施例は、ＸＹＺをテトラヒドロイソキノリン環に結合させるＸＹＺ中の基がチオカルバモイルである化合物の調製法を記述する。ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３．０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそのチオイソシアネート（シクロプロピルチオイソシアネート）を入れ、次いで、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドを加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。反応物を真空下、濃縮して乾燥させ、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロプロピルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドを得た。ＭＳ（Ｃｌ）：４９６（Ｍ＋Ｈ⁺）方法Ｆ３００μlの１，２−ジクロロエタン中のアルデヒド（７．５μモル）、化合物II（５μモル）、酢酸（７．５μモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（１０μモル）の溶液を室温で６０時間、震盪した。７．５μlのサンプルを除去し、ＴＬＣ及びＭＳ分析用の９３μlのメタノールで希釈した。残ったサンプルは真空内で蒸発させて乾燥させた。粗固体を５００μlの酢酸エチル中に溶解し、３００μlの５％の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その有機層を真空下に濃縮し、乾燥した。実施例１１３化合物IIと２，６，６−トリメチルシクロヘキス−２−エニルアルデヒドとを反応させることによって、方法Ｆに記載されたように、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド調製した。ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１１４−１６２化合物IIとその適当な対応するアルデヒドとを反応させることによって、方法Ｆで実施例１１３に記載したように次の化合物を調製した。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキス −３−エニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル） −アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３０（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−イソプロピル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ビフェニル− ４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６４（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８０（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ナフタレン− １−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチルチオ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（９−エチル −９Ｈ−カルバゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６０５（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４４（Ｍ＋２）３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５６６（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５７６（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９４（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオクソル−５−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ナフタレン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６２４（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，２，３ −トリメチル−シクロヘキス−３−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−（４− クロロ−フェニルチオ）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６２９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，５ａ，６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［４−（２− ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（Ｃｌ）：６０３（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト）−２−エン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−ベンシルオキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９４（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−フェノキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５７９（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８０（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ピロリジン−１−イル−ベンシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.83(s,2H);3.52(s,2H);2.69(m ,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（Ｃｌ）：４７６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.54(s,2H);3.43(s,2H);2.72(m ,2H);2.60(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.65(s,2H);3.47(s,2H);2.71(m ,2H);2.65(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，５−ジメチル−３−オクソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−４− イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５９８（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８１（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ジメチル−１−フェニル-１Ｈ−ピラゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５８２（Ｍ＋２）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾフラン −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドＭＳ（Ｃｌ）：５２７（Ｍ＋Ｈ⁺）酢酸５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン−２−イルメチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 5.02(s,2H);3.70(s,2H);3.60( s,2H);2.83(t,2H);2.75(t,2H);2.07(s,3H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− −３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−メチル −１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４０（Ｍ＋Ｈ⁺）２−メチル−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン−３−カルボン酸エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５６３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５４１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺）方法Ｇ Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.；Carson，K.G．Tetrahedron Lett．199 0，31，5595．に記載されている方法に類似した方法で還元的アミノ化により次の化合物を調製した。この方法は、本質的に方法Ｆと同一であり、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用する。ただし、溶媒及び反応温度の選択のような一定の変更はなされ、各化合物のの変更については、全て注釈する。加えて、注釈しない場合、カルボニル化合物の１．５〜２当量を使用した。ここで調製した化合物については、その遊離塩基は単離された。生物学的遮蔽板に使用するため、その遊離塩基は多くの場合通常の方法によってモノ−ハイドロクロライド塩に転換された。実施例１６３上記のAbdel-Magid等に記載された方法と類似の方法を用い、次のような変更を行うことによって、化合物IIとベンズアルデヒドとを反応させて、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドを調製した。溶媒：ＤＣＥ収率５６％ＭＳ（Ｃｌ）：４８７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.62(s,2H);3.46(s,2H);2.74(m ,2H);2.63(m,2H)．実施例１６４−１９３上記のAbdel-Magid等に記載された方法と類似の方法を用い、注釈したような適当な変更を行うことによって、化合物IIと適当な対応するアルデヒドとを反応させることによって次の化合物を調製した。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＴＨＦ収率６２％ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.82(s,2H);3.63(s,2H);2.84( m,2H);2.77(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＴＨＦＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−４ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＴＨＦＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＤＣＥ収率６６％ＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.99(s,2H);3.67(s,2H);2.82( s,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−メチル −ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率６３％ＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.79(s,2H);3.63(s,2H);2.81( s,2H);2.76(s,2H);2.55(s,3H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ブロモ −ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ホルミル−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ；使用したアルデヒドの１０当量ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率６９％ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.64(s,2H);3.47(s,2H);2.74(t ,2H);2.64(t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：塩化メチレン；使用したアルデヒドの６当量収率６１％ＭＳ（Ｃｌ）：４８９（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.87(s,2H);3.60(s,2H);2.77(m ,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率７６％ＭＳ（Ｃｌ）：５３２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.75(s,2H);3.58(s,2H);2.84( t,2H);2.73(t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−シアノ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５１２（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５０３（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５５６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：６２２（Ｍ＋Ｈ⁺）酢酸３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フェニルエステル溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−スルファモイル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５６６（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド溶媒：７：３ＴＨＦ：ＤＣＥ収率５９％ＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.79(s,2H);3.58(s,2H);2.82( m,2H);2.74(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率５７％ＭＳ（Ｃｌ）：４９０（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.64(s,3H);3.57(s,2H);3.51( s,2H);2.77(t,2H);2.65(t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率８３％ＭＳ（Ｃｌ）：５２７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.89(s,2H);3.58(s,2H);2.76(m ,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド溶媒：ＤＣＥ収率６６％ＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.56(s,2H);3.46(s,2H);2.72(m ,2H);2.63(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＤＣＥ収率３８％ＭＳ（Ｃｌ）：４９４（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.99(s,2H);3.64(s,2H);2.76(s ,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＤＣＥＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：７：３ＴＨＦ：ＤＣＥ収率７２％ＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.66(s,2H);3.63(s,3H);3.47(s ,2H);2.70(m,2H);2.62(m,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＴＨＦＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド溶媒：ＥｔＯＨ；温度：７０℃ 収率４２％ＭＳ（Ｃｌ）：４７８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.87(s,2H);3.63(s,2H);2.79( s,4H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド溶媒：ＴＨＦ；使用したアルデヒドの３当量ＭＳ（Ｃｌ）：４１１（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１９４この実施例は、図解２で示した式IIの化合物の製造方法を説明する。各表題の化合物のカッコ中の番号は、図解２の番号に対応する。ａ．２-（カルボキシ-５-ニトロ-フェニル）マロン酸ジメチルエステル（２）マロン酸ジメチル（９００ｍl）中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（７５ｇ，３７２ｍモル）を窒素で１５分間散布した。ナトリウムメトキシド（４８．３ｇ、８９４ｍモル）を一度に添加した後、４８℃に発熱した。１５分後、銅（Ｉ）ブロミド（５．４ｇ，３７ｍモル）を一度に添加し、その内容物を２４時間７０℃に加熱した。ＮＭＲにより、反応物は７０％完全であった。その内容物を８５℃に５時間加熱し、完全にその２−クロロ−４−ベンゾイックを消費した。冷却した反応物に水（９００ｍl）を添加し、次いで、ヘキサン（９００ｍl）を添加した。水層を分離し、トルエン（９００ｍl）添加し、セライトで濾過し、水層を分離した。新鮮なトルエン（１８００ｍl）を水層に添加し、二層混合物を６Ｎ水性塩化水素（９０ｍl）で酸性化した。白い沈殿物を生成し、内容物を１８時間撹拌した。製品を濾過し、乾燥して、白い固体（７８．１ｇ、７０％、ｍｐ＝１５３℃）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 8.37(d,J=2Hz,1H),8.30(d,J=1Hz,2H)5.82(s ,1H),3.83(s,6H)． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 168.0，167.3，149.4，137.1，135.8，13 2.5， 125.4，123.7，54.5，53.4. Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＮＯ₈に対する計算値：C,48.49; H,3.73; N,4.71．実測値：C,48.27; H,3.72; N,4.76．ｂ．２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（３）メタノール（２００ｍモル）中の２−（カルボキシ−５−ニトローフェニル）マロン酸ジメチルエステル（２５．０ｇ，８４ｍモル）の溶液に水（２００ｍl ）中の水酸化ナトリウム（５ｇ、１２５ｍモル）を添加した。３時間後、反応は完結し、メタノールを真空下に除去し、内容物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（３７ｍl）で酸性化した。水層を酢酸エチル（２００ｍl後１００ｍl）で二度抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を大部分真空下に除去し、塩化メチレン（３０ｍl）を添加した。白い固体を濾過し、乾燥して、白い固体として１９．３ｇの製品を得た。ｍｐ＝１８０−８２℃．ＩＲ（ＫＢｒ）3080，3055，2983，1707，1611，15 85，1516，1491，1424，1358，1298，1237cm^-1． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 172.3，167.5，149.2，138.8，137.3，13 2.1，127.2，122.4，39.8．Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₆に対する計算値：C,48.01; H,3.13; N,6.22．実測値：C,47.67; H,3.19; N,6.31．ｃ．２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール（４）２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（３．０ｇ，１３．３ｍモル）のＴＨＦ（６０ｍl）溶液をボラン−ＴＨＦ錯体（５３．３ｍl、５３．３ｍモル）で１５分間を越えて０℃で処理した。反応物を１８．５時間撹拌し、ＴＨＦ／水（１：１、３０ｍl）で急冷し、水（２０ｍl）を添加し、層を分離した。水層をＴＨＦ（３０ｍl）で再度抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去し、白い固体（２．０５ｇ、７８％）としての製品を得た。ｍｐ＝７９−８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，1170，1134， 1089，1067cm^-1． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 149.1，146.6，139.2，127.8，124.3，1 21.3，61.2，60.6，34.9．Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₄に対する計算値：C,54.82; H,5.62; N,7.10．実測値：C,54.54; H,5.49; N,7.07．ｃ'.２-（２-ヒドロキシメチル-５-ニトロ-フェニル）-エタノール(４)、別法２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（１３ｇ，５７．７ｍモル）、無水酢酸（５．４５ｍl、５７．７ｍモル）及びトルエン（１３０ｍl）の混合物を加熱し、５時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、６−ニトロ−イソクロマン−１，３−ジオン（図解２１中の化合物（３ａ））を黄色の固体（１０．５１ｇ、８８％）として得た。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３５．６ｍl、１Ｍ／ＴＨＦ中）を４０分間を越えて０℃でＴＨＦ（４０ｍl）中の６−ニトロ− イソクロマン−１，３−ジオン（２ｇ、９．６６ｍモル）の溶液に滴下して添加した。内容物を１８時間２５℃で撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（３０ｍl ）で急冷し、１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチル（３０ｍl）を添加し、有機相を１０％水性塩酸で洗浄した。水性酸性層を酢酸エチル（３０ｍl）で再抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、２ｍlの酢酸エチルが残るまで真空蒸発させた。溶液をシリカゲルで濾過し、塩化メチレン（３０ｍl）で洗浄し、不純物を除去した。シリカゲルを酢酸エチルでフラッシュし、溶媒を真空下に除去し、塩化メチレン中でスラリー化する固体を得て、濾過し、白色固体としてのジオール、１．３８ｇ、７３％を得た。ｄ．６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５）塩化メタンスルホニル（０．９ｍl、１１．６３ｍモル）を１０分間を越えて塩化メチレン（２０ｍl）中の２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール（１．０ｇ、５．０７ｍモル）及びトリエチルアミン（１．８ｍl、１２．９１ｍモル）の溶液に滴下して添加した。ＴＬＣは３０分後、反応が完結したことを示した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ ８．１７−１１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）．反応混合物を１０％水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で塩化メチレンを除去し、ＴＨＦ（３×１００ｍl）で追い出した。その製品１．９ｇをさらに精製することなく直接次の反応に使用した。アンモニア（５０ｍl）を７８℃でＴＨＦ（３０ｍl）中のジメシレート（dimesylate、１．９ｇ）に添加した。内容物を２４℃に６０時間暖めて、アンモニアを蒸留して追い出し、真空下に溶媒を除去し、粗製品（７８６ｍｇ、８２％）を得た。トルエンを添加し、溶液を硫酸マグネシウムを通して濾過し、真空下に溶媒を除去し、７２１ｍｇ（７５％）の琥珀油を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｓ，１Ｈ）．ｅ．６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル (6) トリエチルアミン（０．７２ｍl、５．１７ｍモル）を含む塩化メチレン（１７ｍl）中の６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８４０ｍｇ、４，７１ｍモル）にＢＯＣ無水物（１．４４ｍl、６．２６ｍモル）を添加した。５時間後、水性飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒を除去し、青白い固体（１．２ｇ、９２％）得た。ｍｐ＝１３８−４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３０５６，３０１８，２９８２，２９３５，１７３４，１６８４，１６１２，１５２２，１３９９，１２３６ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ｆ．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）ＴＨＦ（２ｍl）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．２９ｍモル）を５０ｐｓｉで５時間、５％Ｐｔ−Ｃ（５０％、水湿潤、１０ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過して分離し、真空下に溶媒を除去し、シリカ上で酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフにかけ、４２ｍｇ（５７％）の製品を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３００５，２９７５，２９２８，１６８５，１６２７，１５０９，１４２３，１３６５，１１６６ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．実施例１９４のように作られたこの製品は、実施例１に記載されているように４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸と反応することができ、Ｎ−ブロックした化合物IIを得て、次いで、脱ブロックして化合物IIIを得る。実施例１９５この実施例は、スキーム３に示されたように化合物IIの作り方の実証を行う。カッコ中の番号はスキーム３中のそれに対応する。ａ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロライド４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（９．０８ｇ、３４ｍモル）、塩化チオニル（１２ｍl）及びジメチルホルムアミド（０．０５ｍl ）の溶液を２時間、加熱して還流させた。ＮＭＲにより反応は完結した。トルエン（５６ｍl）に代えることによって塩化チオニルを蒸留した。真空下に溶媒を除去し、その酸クロライドを白色固体（９．４６ｇ、９７％）として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．３７（ｍ，７Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲＣＤ₃Ｃｌδ（ＣＯ）１６８．ｂ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（１０）Ｐｔ−Ｃ（５０％水湿潤、２００ｍｇ）を２−（２−ヒドロキシメチル−５− ニトロ−フェニル）−エタノール（１．０ｇ、５ｍモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍ l）に添加して、反応物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。ＮＭＲでは、反応が完結し、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノールを生成したことを示していた。（図解３中化合物（９）） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４−６．５０（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８０−２．９５（ｂｓ，４Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．触媒を濾過して除去し、トリエチルアミン（１．４ｍl、１０ｍモル）を添加し、次いで４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロライド（１．４４ｇ、５ｍモル）のＴＨＦ（１０ｍl）溶液を１時間を越えて滴下した。内容物を２４時間撹拌し、真空下に溶媒を除去し、酢酸エチル（４０ｍl）を添加した。有機相を水（２×４０ｍl）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に溶媒を除去し、トルエン（３×４０ｍl）で追い出した。溶媒２．１１ｇを除去して白色固体を得て、塩化メチレン（２１ｍl）中で１８時間でどろどろとし、製品を濾過分離し、乾燥して表題の製品を白色固体（１．７１ｇ、８１％）として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−２８（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）３２６４，３２３２，３１２７８，３１２４，３１０６，２９５６，２９２８，１６４９，１６１３，１５３３，１３２８，１１２９ｃｍ^-1． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ（アミドＣＯ）１６７．７，脂肪族炭素６２．３，６１．１，３６．０．Ｃ₂₃Ｆ₃Ｈ₂₀ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．３７．実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，４．７９；Ｎ，３．２７．ｃ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（化合物II）塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍl）を、ＴＨＦ（８．５ｍl）中のトリエチルアミン（０．１８ｍl）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２− カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（２１４ｍｇ、０．５１ｍモル）の０℃溶液に添加した。３０分後、反応が完結したことをＴＬＣは示していた。内容物を−７８℃に冷却して、アンモニアを添加し、内容物を１８時間で２５℃で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、塩化メチレン（１０ｍl）及び水性１Ｎ塩酸を添加し、内容物を１時間撹拌した。相を分離し、水性相を水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２のアルカリ性とした。有機相を塩化メチレン（４×１０ｍl）で抽出し、真空下に溶媒を除去して１０８ｇの白色固体を得て、シリカを使用したクロマトグラフで５％メタノール／塩化メチレンと０．５％水酸化アンモニウムで溶離した。この白色固体は４０ｍｇ、２０％であった。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−６．８３（ｍ，１１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，０．５Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲＣＤ₃Ｃｌ δ（脂肪族炭素のみ）４７．８，４３．６，２９．１．実施例１９６、１９７はスキーム３に示した発明に従って、化合物を製造する方法を実証する。実施例１９６４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド塩化メタンスルホニル(０．０４１ｍl)を、ＴＨＦ(２ｍl)中のトリエチルアミン（０．０８４ｍl）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］ −アミド(１００ｍｇ、０．２４ｍモル)の０℃溶液に添加した。３０分後、反応が完結したことをＴＬＣは示していた。ベンジルアミン(０．１３２ｍl)を添加し、内容物を１８時間２５℃及び６０時間５０℃で撹拌した。真空下に溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン(１５ｍl)に溶解し、ｐＨ９の緩衝液で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、白色固体(２０４ｍｇ)として粗製品を得て、ＣＤＣｌ₃中でどろどろとし、濾過分離し、乾燥して白色固体(４６ｍｇ、３９％)の製品を得た。m.p.２３０-２３２℃ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−２３（ｍ，１２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ₃₀Ｆ₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．７６．実測値：Ｃ，７４．０８；Ｈ，５．３８；Ｎ，５．７６．実施例１９７４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍモル）と４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４− ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（０．１ｇ、０．２４ｍモル）とのＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０４１ｍｌ、０．５３ｍモル）を２０℃で滴下して添加した。その添加の１５分後、完全なアリルアミン（０．０９ｍｌ、１．２ｍモル）を添加し、それを２５℃で１８時間、６０℃で７０時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、有機層をｐＨ１２の水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、２８１ｇの粗製品を得た。この物質をシリカのクロマトグラフで、１０％メタノール／塩化メチレンで溶離して、白い固体製品（９１ｍｇ、８７％）得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．００−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，１Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲＣＤ₃Ｃｌ δ（脂肪族炭素のみ）６１．４，５５．６，５０．３，２９．１．DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-ylamide induction Conductor production and microsomal avian agent glyceride transfer protein and (or ) Use of the derivatives as inhibitors of apolipoprotein B (apo B) secretionField of the invention The present invention relates to microsomal triglyceride transfer proteins and / or apoliposomes. An inhibitor of poprotein B (apo B) secretion, and Compounds that are useful in preventing and treating sclerosis and its clinical sequelae I do. The present invention further provides a composition containing the compound, and atherosclerosis. , Obesity, related diseases and / or predispositions with compounds .Background of the invention Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) is Promotes the transfer of sterols and phospholipids, and atherosclerosis Probes the assembly of lipoproteins containing the biomolecule apoB, which contributes to the development of sexually transmitted diseases Involved as an agent. European Patent Application Publication No. 0643057A1, European Patent Application Publication No. No. 058446 A2, and Wetterau et al. Science 258, 999 See ~ 1001 (1992). Therefore, MTP is inhibited, and B) Compounds that inhibit the inhibition of apoB secretion are useful for treating atherosclerosis It is. Such compounds are also useful for treating other diseases or conditions, Cholesterol in serum by inhibiting MTP and / or ApoB secretion And triglyceride levels can be reduced. As such condition Have high cholesterol, hypertriglyceridemia, pancreatitis, and obesity; Cholesterol blood, hypertriglyceridemia, spleenitis, obesity, and diabetes Hyperlipidemia associated with the disease.Summary of the Invention The present invention provides a compound of formula 1: [Where, X is CH_Two, CO, CS, or SO_Two; Y is a direct bond (ie, a covalent bond), an aliphatic hydrocarbon having up to 20 carbon atoms. Rubilen radical, which is hydroxy, (C₁~ C_Ten) Alkoxy , (C₁~ C_Ten) Acyl, (C₁~ C_Ten) Acyloxy, or (C₆~ C_TenA) Radical which may be monosubstituted on the reel, NH, and O, If X is CH_TwoIf Y is a direct bond; Z is selected from the following group: (1) H, halo, cyano, (2) hydroxy, (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (C₁~ C_Ten) Acyl, thiophenylcarbonyl, (C₁~ C_Ten) Alkoxycar Bonil, (3) (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino, (C₆ ~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, where Y is O or NH No, (4) unsubstituted vinyl, (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloa Alkyl and their condensed benz derivatives, (C₇~ C_Ten) Polycycloalkyl, (C_Four~ C₈) Cycloalkenyl, (C₇~ C_Ten) Polycycloalkenyl, (5) (C₆~ C_Ten) Aryloxy, (C₆~ C_Ten) Arylthio, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten ) Alkylthio, (C_Three~ C₈) Cycloalkyloxy, (C_Four~ C₈) Cycloal Kenyloxy, (6) a group selected from the group consisting of monocyclic radicals and condensed polycyclic radicals; Terocyclyl, the radical being a compound individually selected from oxygen, nitrogen, and sulfur It contains a total of 1 to 4 ring heteroatoms and the individual rings of the radical are saturated, unsaturated. May be a sum or an aromatic ring, If X is CH_Two, Z is H or selected from groups (4) and (6). Which is When Z comprises one or more rings, each said ring is independently halo, hydroxy, Ano, nitro, oxo (O =), thioxo (S =), aminosulfonyl, phenyl , Phenoxy, phenylthio, halophenylthio, benzyl, benzyloxy , (C₁~ C_Ten) Alkyl, (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkoki Cycarbonyl, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (C₁~ C_Ten) Alkylamino, ( C₁~ C_Ten) Alkylaminocarbonyl, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di ( C₁~ C_Ten) Alkylaminocarbonyl, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino (C₁ ~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Three) Perfluoroalkyl, (C₁-C_Three) Perf Fluoroalkoxy, (C₁~ C_Ten) Acyl, (C₁~ C_Ten) Acyloxy, (C₁ ~ C_Ten) Acyloxy (C₁~ C_Ten) Individually from alkyl and pyrrolidinyl And may have 0 to 4 substituents selected.] When, And pharmaceutically acceptable salts thereof. Calling Z "heterocyclyl" means O, N, and S Any single ring containing at least one ring heteroatom, each independently selected from Or a fused ring system. Thus, one or more carbocyclic condensation saturations, Polycyclic fused ring systems, including partially unsaturated, aromatic rings (usually benz rings), also include Containing at least one fused ring containing at least one of the stated heteroatoms Wherever possible, it is included in the definition of heterocyclyl. As a substituent, such hetero- Cyclyl is linked to the rest of the molecule from either a carbocycle (eg, benz) or a heterocycle. May be combined. That Z comprises "one or more rings" means that Z may comprise any (single or fused) cyclic It means that one or more parts are included. Ring is a carbocyclic or heterocyclic ring, Saturated or partially unsaturated, and aromatic or non-aromatic. Fused polycyclic system or radical means that all rings in the system are fused I do. Unless otherwise noted, the meaning of "halo" in this specification means fluoro , Chloro, bromo, and iodo. An “aryl” substituent (eg, (C₆~ C_Ten) Aryl) refers to a ring or It means that the substituent is a carbocycle. Aromatic moieties containing one or more heteroatoms , As described above, as a subgroup of the term "heterocyclyl". What is meant by the “acyl” substituent is that it binds to the carbonyl group for the substituent to attach. Reference is made to combined aliphatic or cyclic hydrocarbon moieties. “Alkyl” and “alkoxy” include both straight and branched chain radicals. Although included, individual radicals such as "propyl" or "propoxy" Is a straight-chain (contains only "normal" radicals and is a branched-chain isomer, such as "Sopropyl" or "isopropoxy" is special. A central benzheterocyclic system of formula I, ie, a condensed bond attached to -XYZ via a single ring nitrogen. The fused bicyclic ring system is referred to herein as "1,2,3-tetrahydroisoquinoline" for convenience. Call. This also means that 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Most often when referring to the compound according to the invention as -6-ylamide Is the rule used. When called as a substituent on a compound, However, this central ring system is also a 6-substituted "3,4-dihydro-1H-isoquinoquine- Note that it is referred to as the "2-yl" portion. As previously defined, a sub-group of compounds of Formula I includes: X is CH_Two, CO, CS, or SO_Two; Y is a direct bond, NH, Either may be substituted with phenyl (C₁~ C_Ten) Alkylene and (C_Two~ C_Ten) Selected from alkenylene, If X is CH_Two, Y is a direct bond, Z is selected from the following group: (1) H, halo, cyano, (2) (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (3) Unsubstituted vinyl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di (C₁~ C_Ten) Alkyl amino, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, where Y is not O or NH If given, (4) unsubstituted vinyl, (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloalkyl , (C_Four~ C₈) Cycloalkenyl, (5) (C₆~ C_Ten) Aryloxy, (6) If X is CH_Two, Z is H or from groups (4) and (6) Five or more, which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic Heterocyclyls selected from the group consisting of six-membered heterocyclic radicals and their condensed Combined benz derivatives, wherein the radicals are individually selected from oxygen, nitrogen, and sulfur It may contain a total of 1 to 4 ring heteroatoms, Further, when Z contains one or more rings, each of the rings is independently halo, hydroxy, Si, nitro, (C₁~ C₆) Alkyl, di (C₁~ C₆) Alkylaminocarbonyl , (C₁~ C_Three) Perfluoroalkoxy, (C₁~ C_Ten) Acyl, and (C₁~ C_TenA) optionally having 0 to 3 substituents independently selected from acyloxy Compound and And pharmaceutically acceptable salts thereof. A more specific subgroup is compounds belonging to the above subgroup. X is methylene, Y is a direct bond, and Z is (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloalkyl, and (C_Four~ C₈) Also selected from cycloalkenyl So that each of 0 to 3 individual substituents, each representing Z of the above subgroup, Substituted vinyl, and those having pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included. The specific values for each are given below for each This is an exemplary group. Other, more specific, subgroups are included in the above subgroups. X is methylene or CO, Y is a direct bond, and Z is a thiol Phenyl, pyrochidinyl, pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, i Midazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, and it Condensed bicyclic (ortho) benz derivatives (such as benzimidazolyl) , Benzthiazolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, Includes benzothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and quinazolinyl With 0 to 3 individual substituents each being shown for Z in the above subgroup And pharmaceutically acceptable salts thereof. The above May have 0 to 3 individual substituents shown for Z of the subgroup. Particular groups for Z as heterocyclyl are 2- and 3-thiophenyl 2- and 3-benzo [b] thiophenyl; 1-, 2- and 4-imidazoly; 2-benzimidazolyl; 2-, 4- and 5-thiazolyl; 2-benzothiyl Azolyl; 3-, 4- and 5-isoxazolyl; 2-quinoxalinyl; 1-, 2- and 3-pyrrolidinyl; 2-, 3- and 4-pyridyl; 1-, 2-, And 3-isoindolyl; 2- and 3-tetradidofuranyl; 1- and 2- 2- and 3-furanyl; 2- and 3-benzo [b] Furanyl; 1-, 3-, and 4-pyrazolyl; and 1,2,4-triazole -3-yl. Compounds of a preferred group of compounds are represented by the formula: X is CH_TwoOr CO; Y is a direct bond; Z is H, unsubstituted vinyl, phenyl, Imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, 1,2,4-triazolyl, Pyridinyl, and pyrimidinyl, each indicated for Z in the above subgroup A compound which may have 0 to 3 individual substituents, And pharmaceutically acceptable salts thereof. Z for this preferred group Specific groups of rosyl) include the corresponding specific groups described above. Within the above preferred groups, one subgroup comprises compounds wherein X is CO. No. Within the above preferred group, the second subgroup is where X is CH_TwoOf the compound No. The invention further relates to atherosclerosis, spleenitis, obesity, hypercholesterol. For the treatment of conditions including hyperglycemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, and diabetes A suitable pharmaceutical composition is provided. This pharmaceutical composition has the formula I as defined above. And a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention inhibit or reduce apo B secretion, which may be Depending on the inhibition of MTP, other mechanisms may be involved as well. This Of the compounds are apo B, serum cholesterol, and / or triglyceride It is effective for any disease or condition of increasing degree. Therefore, the present invention And atherosclerosis, spleenitis, obesity, hypercholesterolemia, Methods for treating a condition selected from glyceridemia, hyperlipidemia, and diabetes provide. This method is useful for mammals, especially humans, in need of such treatment. In a sufficient amount to reduce apolipoprotein B secretion, as defined above. Administering a defined compound of formula I. In the subgroup of the above condition, Includes atherosclerosis, obesity, spleen, and diabetes. More A special subgroup includes atherosclerosis. As used herein, the term "treatment" is intended to mean as well as disease-limiting treatment Precautionary measures are also included. The present invention further provides a method of reducing apo B secretion in a mammal, particularly a human. provide. The method comprises defining an apo B (secretion) reducing amount as defined above. Administering a compound of formula I. Certain intermediates are added as a further feature of the invention. That is, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4- Tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [3- (2-hydro -Ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -amide, 2- (2-hydroxymethyl-5-nitro-phenyl) -ethanol, 6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl Chill ester, 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl Tilester, and 2- (5-amino-2-hydroxymethyl-phenyl) -ethanol. Certain compounds of Formula I have optically active properties due to having substituted asymmetric carbon atoms. Or that they can exist and be isolated as racemates. Will be appreciated indeed. Some compounds will exhibit polymorphism. The present invention Any racemate, optically active, polymorph or stereoisomer, or a mixture thereof Atherosclerosis, obesity noted here It will be appreciated that it has useful properties in the treatment of, and other diseases. Optically active substance (For example, by resolving the racemate by recrystallization, the optical activity By synthesis from starting materials, by chiral synthesis, or by chiral stationary phases By the chromatographic separation used) and by the standard test methods described below. How to determine the efficacy of the conditions noted here for treatment is discussed in this article. It is well known in the art. Chemists of ordinary skill will appreciate certain substituents or moieties listed in the invention. Physical conditions (eg, aminal or acetal binding to compounds) Will include compounds that are unstable under . "Aliphatic hydrocarbylene radial" for the purposes of the present invention refers to carbon and water It means a divalent open chain radical containing only element. Radicals are given as linking groups , Y above. Radicals can be straight or branched and Or) may be saturated or unsaturated, containing up to three unsaturated bonds, It may be a double bond, a triple bond, or a mixture of a double bond and a triple bond. No. The divalent may be on different carbon atoms or on the same carbon atom, thus "Alkylidene" is encompassed under this definition. The radical is generally (C₁~ C_Two ₀ ) Alkylene radical, (C_Two~ C₂₀) Alkynylene radical, or (C_Two~ C₂₀ ) Will be classified as alkynylene radical. In a typical example, the radical is 1 to Longer chains, although having 10 carbon atoms, are certainly possible and are shown in the examples. As such, would be within the scope of the present invention. As the alkylene radical, two hydrogen atoms from the corresponding acyclic saturated hydrocarbon From 1 to 20, preferably 1 to 10, carbon atoms derived by removing And a saturated hydrocarbon group. Examples of groups having 1 to 10 carbon atoms are of the formula (C H2) n wherein n is 1 to 10 linear radicals, for example methylene , Dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethyl , Heptamethylene, octamethylene, nonamethylene and the like. Also included These include alkylidene radicals such as ethylidene and propylidene. Butylidene and secondary butylidene. Also included are minutes There are branched isomers, for example, 1,1-dimethyldimethylene, 1,1-dimethyltetramethylene. Methylene, 2,2-dimethyltrimethylene, and 3,3-dimethylpentamethyl Len. Alkenylene radicals include the corresponding acyclic having at least one double bond 2-10 carbons derived by removing two hydrogen atoms from a hydrocarbon group Straight or branched chain radicals having atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, are mentioned. It is. Examples of alkenylene radical groups having one double bond include ethenylene (Vinylene), propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene and isobutene Contains butenylene. Alkenylene radical with two double bonds (often , Referred to in the art as alkadinylene radical) as 2-methyl -2,6-heptadienylene, 2-methyl-2,4-heptadienylene, 2,8 -Nonadienylene, 3-methyl-2,6-heptadienylene, 2-methyl-2, 4-heptadienylene, 2,8-nonadienylene, 3-methyl-2,6-octa Dienylene, and 2,6-decadienylene. With three double bonds Examples of alkylene radical groups (alkatrienylene radical) are 9,11, 13-Heptadecatrienylene. Alkanylene radicals have corresponding acyclic carbons with at least one triple bond. 2-20 carbon atoms derived by removing two hydrogen atoms from a hydrogen group And preferably straight-chain or branched-chain radicals having 2 to 10 carbon atoms. Examples of groups include ethynylene, propynylene, 1-butynylene, 1-pentynylene , 1-hexynylene, 2-butynylene, 2-pentynylene, 3,3-dimethyl -1-butynylene and the like. The following are examples of groups for other moieties and substituents described above, and are not limiting. Not something. It should be noted that throughout the specification, different ring atoms A cyclic or polycyclic radical that can be attached by If it were to be through a carbon atom or a trivalent nitrogen That is, all possible points are meant. For example, (unsaturated) Reference to "chill" means naphtha-1-yl and naphtha-2-yl and "pyri" Reference to "Jill" means 2-, 3-, or 4-pyridyl, and "indolyl" Reference to via any of the 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-positions. Addition or bonding. (C₁~ C_TenExamples of alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, i. Sopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy And so on. (C₁~ C_TenExamples of the group of the alkylthio)₁~ C_Ten) Alkoxy pair Includes sulfur containing compounds, methylthio, ethylthio, propylthio, isopro Pillthio, butylthio, isobutylthio, pentylthio, heptylthio and the like. Can be (C₁~ C_TenExamples of acyl groups are, for example, formyl, acetyl, propionyl , Butyryl, and isobutyryl. Also included are benzo Other common ring-containing radicals such as yl. (C₁~ C_TenExamples of acyloxy groups include formyloxy, acetyloxy, (C) such as propynyloxy, butyryloxy, and isobutyryloxy₁~ C₁ ₀ ) Containing the group alkanoyloxy. Also included are other common ring-containing radiographs such as benzoyloxy. For example, benzoyl. (C₁~ C_TenExamples of the group of the alkoxycarbonyl) include methoxycarbonyl, ethoxy Xoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy Carbonyl, and isobutoxycarbonyl. (C₁~ C_TenExamples of alkylamino groups include methylamino, ethylamino, Propylamino, isopropylamino, butylamino, and isobutylamino Including. Di- (C₁~ C_TenExamples of alkylamino groups include dimethylamino, diethylamine Mino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, Including sobutylamino. (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_TenExamples of alkylamino groups include benzyl Mino, (1-phenylethyl) amino and (2-phenylethyl) amino Including. (C₆~ C_Ten) Examples of aryl groups include phenyl and naphthyl. (C_Three~ C₈Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, Includes clopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. (C_Three~ C₈Examples of groups of the condensed benz derivative of cycloalkyl) are 1,2,3,4 -Including tetrahydronaphthalenyl, indanyl, and fluorenyl. (C_Four~ C₈Examples of cycloalkenyl groups are cyclobutenyl, cyclopetenyl , Cyclohexenyl, and cycloheptenyl. Examples of groups of polycycloalkenyl are bicyclo [3,1,1] hept-2-any. Including (C₆~ C_TenExamples of groups of aryloxy) include phenoxy and naphthyloxy including. (C₆~ C_TenExamples of arylthio groups include phenylthio and naphthylthio. No. (X₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_TenAn example of an alkoxy group is benzyloxy And phenylethoxy. (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_TenAn example of an alkylthio group is benzylthio And phenylethylthio. (C_Three~ C₈Examples of cycloalkyloxy groups include cyclopropyloxy, cyclopropyl Robutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and cyclo Contains heptyloxy. (C_Four~ C₈Examples of cycloalkenyloxy groups include cyclobutenyloxy, cycloalkyl Clopentenyloxy, cyclohexenyloxy, and cycloheptenyloxy It is Shi. Examples of groups for heterocyclyl substituents are 5-membered monocyclic radicals, furanyl, thiol Phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazoyl, imidaazoly , Pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl , 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, and 1,3,4- Thiadiazolyl and the like. Examples of groups for the heterocyclyl substituent are 6-membered monocyclic radicals, 2H- and 4 H-pyranyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pirimi Dinyl, pyrazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3,5-triazi Nil and the like. An example of a heterocyclyl substituent is a fused benz derivative of a 5-membered heterocyclic radical. Yes, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothi Ophenyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, and carbazolyl No. An example of a heterocyclyl substituent is a fused benz derivative of a six-membered heterocyclic radical. Yes, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, phenothi Including azinyl, acridinyl, and phenoxazinyl. Examples of groups of the heterocyclyl substituent include hexa-condensed polycyclic groups other than the condensed benz systems exemplified above. It is a ring radical and includes prenyl and pteridinyl. (C₁~ C_TenExamples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. (C₁~ C_ThreeExamples of perfluoroalkyl groups include trifluoromethyl, penta Includes fluoroethyl, and heptafluoropropyl. (C₁~ C_ThreeExamples of perfluoroalkoxy groups are trifluoromethoxy and And pentafluoroethoxy. The compounds according to the invention have a 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline ring A linking group formed by a ring nitrogen (as shown in Formula I), with X Groups are grouped based on the group at -XYZ that binds the YZ moiety. Such mosquito The categories include: For the above linking groups as exemplified, amides and thioamides (X = In CO or CS), Y is preferably a direct bond or hydrocarbylene. In those compounds wherein Y is a direct bond, the bond is preferably carbonyl or Is between the thiocarbonyl group and the aliphatic (ie, open chain) carbon atom of Z. Up The aliphatic carbon atom is the portion of the chain that contains one or more heteroatoms. Binding also Preferably between a carbonyl or thiocarbonyl group and a ring carbon atom . By “ring carbon atom” is meant (saturated, partially unsaturated, or aromatic A) a saturated or unsaturated carbon atom on a carbocycle or heterocycle. Y is hydro In compounds that are carbylene, the bond is to the carbonyl or thiocarbonyl group and Y Between aliphatic carbon atoms. Urea and thiourea where X = XCO or CS and Y = NH, respectively. The bond is preferably an amino group (the most eastern end as shown) and a ring carbon of Z It is performed between elementary atoms. Some ureas and thioureas (X = CO, Y = In the direct bond, the (most eastern) amino nitrogen is part of Z. In this case, the picture Conveniently between the easternmost amino group and the aliphatic carbon atom in the rest of Z Done. In the sulfonamide according to the invention, X = SO_TwoAnd Y is preferably Is hydrocarbylene or a direct bond. A sulfo wherein Y is hydrocarbylene In amides, the linkage is between the sulfonyl group and the aliphatic atom of Y. Y is straight For sulfonamides that are tangential bonds, the bond is preferably a sulfonyl group and a ring carbon Done with the atom. In sulfonamides where Y is a direct bond, the bond is one of Z Can also be performed on the moiety NH, in which case the linkage is to the amino nitrogen of X and Z Done directly between and. N-alkyl (X = CH_Two, Y = direct bond) is preferably a methylene group and a ring of Z Between carbon atoms. For carbamates where X = CO and Y = O, the bond is attached to the oxy (O) moiety of the bond. With the rest of the ring carbon atoms of Z. X = CO and Y = direct bond In some carbamates, the oxy bond is part of Z and those bonds are preferred Or the rest of the ring or aliphatic carbon atom of Z, most preferably the rest of Z For aliphatic carbon atoms of In compounds of formula I wherein Y is hydrocarbylene, the bond to Z is a lipid at Y From an aliphatic carbon atom to hydrogen or to a ring carbon or heteroatom in Z It is done for. When separating the compounds as in the examples and below, it is mentioned above that This is a structural category. Preferred compounds are based on the type of linking group shown in the partial structure above. The following are classified as far as possible.Amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenyl-a Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenyl-a Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pentanoyl -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclobutane -Carbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 Yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-butyryl-1 , 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-ethoxy-acetate) Tyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2- [2-fluoro -Phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 -Yl｝ -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl- (Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amido Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-but-3-eno Yl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxy-acetate) Tyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methylthio-a Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-diethyl -Carbamoyl-cyclohex-3-enecarbonyl) -1,2,3,4-tetra Lahydro-isoquinolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (cyclopent -3-enyl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 -Yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-hex-3-e Noyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (tetrahydro Furan-3-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 -Yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene- 3-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-i Ru] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridine-2 -Carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]- AmideUrea 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid phenylamide 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid hexylamide 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzylamide 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid [(R) -1-fe Nyl-ethyl] -amide 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3-Pyridin-2-yl-1,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-carboxylate AmideSulfonamide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (propane-2 -Sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]- Amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfur Amoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-trifluoro (Oromethoxy-benzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoxy Nolin-6-yl] -amideThiourea 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclopropyl Thiocarbamoyl-1,2,3,4, -tetrahydro-isoquinolin-6-yl ) -AmideN-alkyl 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (2,6,6- Trimethyl-cyclohex-2-enylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydrido Ro-isoquinolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (2,4-dic Rolo-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -Amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (1,5a, 6 , 9,9a, 9b-Hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiophene-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (1H-pyrrol -2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl ] -Amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-furan-2-i -Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide Acetic acid 5- {6- [4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)- Amino] -3,4-hydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -furan- 2-yl methyl ester 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,5-dimethyl) Toxi-tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydride Ro-isoquinolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-quinoline-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro- Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amido Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyrimidine-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-quinoline-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-nitro- Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imida Sol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl- Pyrrol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-benzo) Imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazol-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl- Imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1, 2,4] triazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisox Nolin-6-yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [(2-allyl) -1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amideCarbamate 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl ester Particularly preferred compounds include the following 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene- 2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid (1-phenyl-e Tyl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "P2- (1H-imi Dazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazol-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1, 2,4] triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisox Nolin-6-yl] -amideDetailed description In the following description, common chemical abbreviations and acronyms are used. Ie , Me (methyl), Et (ethyl), THF (tetrahydrofuran), BOC ( t-butyloxycarbonyl, blocking group, Ms (methanesulfonyl, mesyl) , TFA (trifluoroacetic acid), Ac (acetyl), RP (reverse phase), HPLC ( High performance liquid chromatography). Compounds of formula I may be prepared by methods known in the chemical arts for the production of similar compounds. It can be synthesized by the included methods. Such a method is defined above. Such a method for the synthesis of such compounds of formula I is a further feature of the present invention. And is exemplified by the following method. The meaning of general radicals is particularly limited Unless otherwise noted above. The method involves the western end of the molecule (ie, tetrahi A moiety of formula II with hydrogen removed from the droisoquinolinyl ring nitrogen) Compounds of formula II provided With a reactant that adds an east end (XYZ) moiety. Reactants giving the eastern end are generally available commercially or are well documented in the scientific literature. There is a good precedent. The compound of formula II is 4'-trifluoro Methylbiphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl) N-6-yl) amide, and is simply referred to herein as "compound II" for convenience. The western portion of the molecule that contributes to the compound according to the present invention is 6-[(4'- Trifluoromethyl) biphen-2-ylcarbonylamino] -3,4-dihydrido B-1H-isoquinolin-2-yl moiety. (A) The method comprises the steps of reacting a carbohydrate of the formula XY-COOH Treatment of compound II with an acid provides a compound of formula I wherein X is carbonyl. This is generally done. The coupling agent is generally a carbodiimide, preferably a head. 1-ethyl-3- (), which is known by the word EDC and is commercially available 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. The reaction is generally carried out at room temperature Although heating is performed in an inert solvent, heating can be performed if necessary. Typical reaction times vary from a few minutes to 48 hours, and generally last overnight. (B) The method comprises the steps of: reacting the corresponding carboxylic acid or thiocarboxylic acid in the presence of a base Treatment of compound II with an active form of the acid, wherein X is carbonyl or This is generally done for compounds of formula I which are thiocarbonyl. Generally, the active form is The corresponding acid chlorides of the formulas ZY-COCl or ZY-CSCI, respectively. An example For example, the base can advantageously bind to the polymer and reduce cleanup Amines, a typical linking base is polymer-bound morpholinomethyl-polystyrene It is. The reaction is generally performed at room temperature and, if the reaction is not complete, To the time required for the reaction to proceed to a maximum extent, usually 2 to 48 hours, generally overnight. The reaction is then carried out by stirring, shaking, or other forms of stirring. Compounds synthesized as disclosed in (a) and (b) above are amides or Already called as thioamide. (C) The method comprises the step of reacting the corresponding isocyanate of formula ZN = C = O or the formula ZN = Each treatment of compound II with the corresponding thioisocyanate of C = S provides Wherein X is carbonyl or thiocarbonyl and Y is NH Generally performed. The products are of the urea or thiourea structural types, respectively. And the compounds according to the invention referred to in The reaction is generally performed in an inert solvent, Usually in a halogenated hydrocarbon such as 1,2-dichloroethane, generally for 2 to 48 hours During the night, usually overnight. (D) The method is based on the formula ZY-SO_TwoThe corresponding sulfonyl chloride of Cl By treating compound II with a compound of formula I wherein X is sulfonyl Generally done. The product is of the sulfonamide structure type. The reaction is general In an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon (eg, 1,2-dichloroethane) It is performed at room temperature for a period of time, usually overnight. (E) The above method comprises reacting a compound of formula (I) in the presence of sodium triacetoxyborohydride Treatment of compound II with an aldehyde of Z-CHO, wherein X is CH_TwoAnd Y Is generally performed on compounds of formula I which are directly bonded. This is, in short, Abdel Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett. , 31 (37), 5595-5598 (1990)). The product is , It is of the N-alkyl structure type. The reaction is carried out in a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon. In shaking or stirring, otherwise for several hours to several days at room temperature If desired, the reaction rate can be increased by heating. (F) The method comprises reacting a compound of formula X-CH in the presence of mesyl chloride, generally 2 equivalents._Two -NH_TwoDepending on the corresponding compound of the formula: X is CH_TwoWith a compound of formula I wherein Y is a direct bond This is generally done. (G) The above method uses phosphorus pentasulfide P_FourS_TenWhere X is CO, a pair of formula I By treating the corresponding compound, the compound of formula I wherein X is thiocarbonyl Generally done. The reaction is calculated as P_FourS_Ten(Or excess if needed) Using pyridine, xylene, benzene, chlorobenzene and toluene Heating with the corresponding amide in an inert solvent can be routinely performed. Wear. The reaction is generally carried out at reflux over a period of several minutes to several hours. Compounds of formula II are specifically illustrated as outlined in Scheme I and in Example 1. Can be synthesized as shown. Referring to Scheme 1, 2- (4-bromo) Reaction of phenyl) ethylamine hydrobromide with ethyl formate in the presence of a base To synthesize N- [2- (4-bromophenyl) ethyl] formamide. One Finally, after reacting this formamide with phosphorus pentoxide in the presence of phosphoric acid to cyclize, By reacting with hydrogen halide (eg, HCl), 7-bromo-3,4-dihydro Forms the hydrohalide salt of soquinoline hydrohalide. Hydrohalide salt To give 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. Return Nitrate the original material by treating it with potassium nitrate in concentrated sulfuric acid, The appropriate fractions are separated and 7-bromo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro Produces isoquinoline. The nitrated material is treated with di-t-butyldiamine in the presence of a base. React with carbonate to block the tetrahydroisoquinoline nitrogen, Thus, 7-bromo-6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- The carboxylic acid t-butyl ester is obtained. Next, this ester was By hydrogenation in the presence of palladium on aluminum, the corresponding 6-amino-3,4-diphenyl Forms dro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid ester. Next, Ami Reacting with 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid to give 6- [4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl) amino] -3,4- Forming dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl ester . This product is deblocked by conventional methods to give compound II, 4'-triflu Oromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydroisox Nolin-6-yl) amide can be synthesized. Scheme I Another possible approach is to convert the compound of formula II to a compound of formula II as shown in scheme II. The two routes can be combined. Referring to Scheme II, in the presence of a base, Compound (2) is synthesized by treating nitrobenzoic acid (1) with dimethyl malonate. Can be achieved. Next, the compound (2) is treated with an aqueous alcohol base. This causes hydrolysis and decarboxylation to produce compound (3). As needed And treating compound (3) with acetic anhydride in toluene or another hydrocarbon solvent. Thus, the anhydride (3a) can be synthesized. Compound (3) or (3a) The corresponding diol (4) is formed by the reduction of Treatment forms dimesylate which is subsequently cyclized by ammonia Which gives compound (5). Next, compound (5) was passed through a conventional method. The compound (6) is obtained by N-blocking, and the compound (6) is reduced to A reactive amine (7) is synthesized. Further, the amine (7) is converted to 4'-trifluoromethyl Biphenyl-2-carboxylic acid acid chloride (treating the corresponding acid with thionyl chloride To afford the corresponding amide analog (8) of compound II. Can be synthesized. Compound (8) was prepared as illustrated and discussed in Scheme 1. Then, the compound II can be obtained by deblocking by a conventional method. Scheme 2 The compound of formula III was initially initiated with the diol (4) shown in Scheme 2. Can be synthesized as illustrated in Scheme 3 below. Scheme 3 For reference, diol (4) is reduced by hydrogen in the presence of a platinum on carbon catalyst. Thereby, the corresponding aminodiol (9) is synthesized. Next, aminodio (9) with 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid acid chloride By reacting, compound III can be obtained. Compound III is As shown, compound II is synthesized by cyclization in the presence of a catalyst. be able to. Also, as shown in Scheme 3, compound III is converted to a compound of formula Z-CH2-NH2 Synthesis of compound of formula 1 by direct reaction with corresponding amine in the presence of base and catalyst And the compound is represented by Ia in Scheme 3, wherein X is C H2 and Y are direct bonds. Scheme 3 Conventional purification and separation methods and / or techniques known to those of skill in the art The present invention can be applied to the isolation of a compound according to the present invention. As such technology Is a standard adsorbent for all types of chromatography (HPLC, silica gel, etc.) Column chromatography and thin-layer chromatography), recrystallization And differential (ie, liquid-liquid) extraction techniques. The compound herein forms a cationic salt such as an acid addition salt, and The expression “pharmaceutically acceptable salts” includes, but is not limited to, the hydrochloride salt. , Hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate Salt, acetate, succinate, citrate, methanesulfonate (mesylate), And to define salts such as p-toluenesulfonate (tosylate) This is illustrated. For many compounds, polyaddition salts are suitable. The acid addition salts of the compounds of this invention are prepared by reacting the appropriate acid with the base form. It is easily synthesized. When the salt is a monobasic acid (eg, hydrochloride, hydrobromide, p-toluene) Sulfonates, acetates), hydrogenated forms of dibasic acids (eg, bisulfate, succinate), If it consists of the dihydrogen form of a tribasic acid (eg dihydrogen phosphate, citrate) At least one molar equivalent and generally a molar excess of the acid is used. However Wherein such salts are sulfates, hemisuccinates, hydrogen phosphates, or phosphates When salts such as are required, the correct and correct stoichiometric equivalent of the acid is generally used. Like. Free salts and acids are generally combined in a co-solvent to obtain the desired salt precipitate be able to. Otherwise, isolated by concentration or (and) addition of non-solvent can do. The compounds of the present invention are orally administrable and, therefore, in an appropriate oral dosage form. Used in combination with a suitable pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Pharmacy Suitable carriers are inert solid excipients or diluents and sterile media. Aqueous or organic solutions are included. Give the active ingredient the desired dosage in the following range: Such pharmaceutical compositions could be included in such pharmaceutical compositions in an amount sufficient to obtain Accordingly Thus, for oral administration, the composition is combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent. Combine into capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, etc. be able to. If necessary, the pharmaceutical composition may include ingredients such as flavorings, sweeteners and the like. Including. Tablets, pills, capsules, etc. are rubber tragacanth, gum arabic, cornstar Binders such as gelatin or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, corn starch , Potato starch, disintegrants such as alginic acid, magnesium stearate, etc. And a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin. Is also good. If the dosage unit form is a capsule, then in addition to the above types of ingredients, a fatty oil And the like. Various other materials, as coatings or to modify the physical form of the dosage unit May be present. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both. May be overturned. A syrup or elixir may be used as a sweetening agent, in addition to the active ingredient. Sucrose, methyl and propylparabens as preservatives, dyes, and cherry and May contain a flavoring agent such as orange flavor. These active ingredients may be for parenteral administration. Parenteral administration For injection, the compound may be combined with a sterile aqueous or organic medium to produce an injectable solution. Or a suspension can be made. Solutions or suspensions consisting of these active compounds Is prepared in water mixed with an appropriate amount of a surfactant such as hydroxypropylcellulose. Can be Dispersions also consist of pharmaceutically acceptable water-soluble salts of the compounds. Sesame or peanut oil, ethanol, water, polyols (eg, Lyserine, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), it A suitable mixture thereof, vegetable oil, N-methylcurcamine, polyvinylpyrrolidone, And oil mixtures thereof. Under normal conditions of storage and use, these preparations prevent microbial growth and may Contains preservatives. Therefore, the injection solution prepared in this way is used for intravenous injection. Can be administered intraperitoneally, subcutaneously, or intramuscularly. Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile injectable solutions or dispersion. Sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders must be prepared so that liquids can be prepared immediately. included. In all cases, it must be in sterile form and It must have a fluidity that allows it to be injected. State of manufacture and storage Must be stable in a stable state, and should not be contaminated by microorganisms such as bacteria and fungi. Must be protected. The concentration of the compound of Formula 1 to be administered will depend on the severity of the condition to be treated and the route of administration. In consideration of the road, generally according to principles well known in the art, Can change. Generally, the compound of Formula 1 is used in warm-blooded animals (such as For example, humans), whereby the daily dose is usually administered once or An effective amount to be administered in divided doses is, for example, from about 0.1 to about 5 mg / kg body weight. , Preferably in the range of about 1 to about 5 mg / kg body weight. Total day throw Dosages generally range from 1 to 1000 mg, preferably from 5 to 35 mg. Will be in the range of 0 mg. The compounds of the present invention can be combined with other drug reagents, including other lipid-lowering reagents. Can be used together. Such reagents include cholesterol biosynthesis Inhibitors, especially HMG CoA reductase inhibitors and squalene synthesis inhibitors; bile Acid sequestrants; inhibition of fibrate cholesterol absorption Agents; and niacin. A test compound is active if it is active in any of the following screens: Is determined to be. The activity of the compound according to the present invention has an inhibitory effect on apoB secretion in HepG2 cells. It can be evaluated by measuring the fruit. HepG2 cells were prepared from Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal calf serum. Growth medium; Gibco), 5% carbon dioxide in 96-well culture plates. Grow to approximately 70% confluence under humidified conditions. Trial The test compound is dissolved in dimethylsulfoxide to 10-20 mM, Then dilute to 1 μM in growth medium. Sequence of this stock solution 1: One dilution was prepared in growth medium, 100 μl each containing 96 parts HepG2 cells. Add to each culture well of the well culture plate. After 24 hours, collect the growth medium , Assayed by specific ELISA for Apo B, Apo AI concentration as control Assay. The inhibitor does not affect the secretion of apoB in the medium without affecting the secretion of apoAI. Identified as compounds that reduce secretion. The ELISA for Apo B is as follows To do. Reagent for monoclonal antibody against human apo B (Chemicon) 5 μg / ml in acid buffered saline / azide (PBS + 0.02% Na azide) To Dilute and 100 μl of 96 well plate (NUNC Maxisorb) Add into each culture well. After overnight incubation at room temperature, remove the antibody solution and The feeding hole is washed three times with PBS / azide. Non-specific sites on plastic are PB In 1% (w / v) bovine serum albumin (BSA) solution prepared in S / azide Block by incubating the culture wells for 1-3 hours. He Various dilutions of growth medium or apo B standard solution (PBS / PB2) obtained from pG2 cells Prepared in azide to 0.004% Tween 20/1% BSA) 100μ 1 is added to each culture well and incubated for 18 hours. Suck in the culture hole After removal by washing and washing three times with 0.1% Tween 20 (in PBS), the second antibody Of a goat anti-human Apo B (Chemicon) was diluted with Add 0 μl. After incubation at room temperature for 3 hours, aspirate the solution And the culture wells are again washed three times as described above. Then alkaline phospha A 1: 1600 dilution of the enzyme-linked rabbit anti-goat IgG (Sigma) in PBS / PBS / Add 100 μl (in 1% BSA / 2 mM MgCl 2) to each culture well, Incubate for 1 hour at room temperature. After removing by suction, incubate the culture well four times as described above. Wash, in 25 mM sodium bicarbonate / 2 mM MgCl2, pH 9.5 P-Nitrophenylphosphate (pNPP; Sigma) 100 at 1 mg / ml μl is added, incubated for 20-30 minutes, and then 0.2N Na The reaction is stopped by adding 50 μl of OH. Absorbance of each culture well The degree is measured at 405 nm and the background at 650 nm is subtracted. A PoB concentrations were constructed with purified LDL standards running in parallel in the same assay Calculate from the standard curve. Apo AI binds to Apo AI instead of antibodies to Apo B Antibody (Chemicon) and incubation of antigen The measurement is performed in a similar manner except that the measurement is performed at 37 ° C. instead of the temperature. If the test compound directly inhibits the activity of MTP, the activity is also determined be able to. Inhibition of MTP activity by the compound can be detected by donna in the presence of a human MTP solution. -Inhibiting the transport of radiolabeled triglycerides from vesicles to receptor vesicles Can be determined by observing. The procedure for preparing MTP is described in Wet terau and Zilversmit's method (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610). Briefly, freeze at -80 ° C Thawed human liver pieces are thawed on ice, shredded, and several times with ice-cold 0.25M sucrose soon. All of the following steps are performed on ice. Potter in 0.25M sucrose Prepare 50% pomogenate using Elvehjem Teflon pestle. E The mogenate was diluted 1: 1 with 0.25 M sucrose and diluted at 10,000 xg to 20 Centrifuge at 4 ° C for minutes. Resuspend the pellet in sucrose at 10,000 xg Centrifuge again for 20 minutes. Combine the supernatants and centrifuge at 105000 xg for 75 minutes By centrifugation, a pellet of microsomes is obtained. Discard the supernatant and Pellets are suspended in a minimum volume of 0.25M sucrose and the initial liver weight (g) Diluted with 0.15 M Tris-HCl, pH 8.0 to 3 ml You. This suspension is divided into 12 fractions and centrifuged at 105000 × g for 75 minutes . Discard the supernatant and freeze the microsomal pellet at -80 ° C until needed. You. To prepare the MTP and subsequently perform the assay, chop the pellet into 50 m M Tris-HCl, 50 mM KCl, 5 mM MgCl, pH 7.4 cold Suspend in 12 ml of solution and dissolve 0.54% deoxycholate (pH 7.4) Add 1.2 ml of the solution slowly while stirring to break the microsome membrane. Add. Incubate for 30 minutes with gentle stirring on ice, then add suspension Is centrifuged at 105000 × g for 75 minutes. Including soluble MTP protein Wash the supernatant with assay buffer (150 mM Tris-HCl, 40 mM NaCl , 1 mM EDTA, 0.02% NaN3, pH 7.4) four times Dialyze for 3 days. Human liver MTP is stored at 4 ° C and assay buffer immediately before use. Dilute 1: 5 with buffer. MTP preparations are stored for up to 30 days. However, no significant loss of transport activity was observed. Liposomes are incubated at room temperature with 400 μM egg phosphatidyl in assay buffer. Lucolin (PC), 75 μM bovine heart cardiolipin and 0.82 μM [14 C] -Triolein (110 Ci / mol) in an ultrasonic bath for dispersing under nitrogen conditions Prepared in Add an appropriate amount of lipid in chloroform and add Dry until hydrated in assay buffer. Receptor liposomes are assay buffers 1.2 mM PC, 2.3 μM triolein, and 30 pM [3H] − In an ultrasonic bath for dispersing PC (50 Ci / mol), it was adjusted at room temperature under nitrogen conditions. To make. Donor and acceptor liposomes were grown at 160,000 xg for 2 hours at 7 ° C. Centrifuge. The upper 80% of the supernatant containing small unilamellar liposomes is Collect well and store at 4 ° C. until use in transport assay. MTP activity is determined by combining soluble MTP with a test compound together with donor vesicles and receptor. It is measured using a transport assay, starting by mixing the vesicles. 5% BS A (control) or 100% of 5% BSA containing test compound 500 μl assay buffer, 100 μl donor liposome, 200 μl Add 1 receptor liposome and 100 μl diluted MTP protein. 3 After incubation at 7 ° C. for 45 minutes, 50% (w / V) triglyceride by adding 500 μl of DEAE cellulose suspension Stop Lido transport. After stirring for 4 minutes, it was bound to DEAE cellulose. Donor liposomes are selectively precipitated by low speed centrifugation. Including receptor liposomes To calculate the percent recovery of the receptor liposome, 3H and to calculate the% transport of triglycerides using transient kinetics. And a count of 14C. Inhibition of triglyceride transport by test compounds Shows that 14C radioactivity is reduced compared to a control in the absence of test compound. I will do it. The activity of a test compound, such as an MTP inhibitor, is determined in vivo by the following test. It can also be measured in vo. Male mice (20-30 g; various strains) were given 0.5% methyl by oral gavage. Administer test compound (0.25 ml / 25 g body weight) suspended in cellulose solution You. The compound solution may be administered several times over several days or, alternatively, The mice are dosed 90 minutes before euthanasia and blood is collected for serum preparation. Serum was purified by a commercial enzymatic assay (triglyceride G: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Assay the concentration of lyseride. Serum compared to control mice receiving vehicle MTP inhibitors are identified by their ability to lower triglycerides. The present invention is illustrated by the following examples. However, the present invention does not It should be understood that the invention is not limited to the specific details. Example 1 This example illustrates the intermediate compound of formula II N- [2- (4-bromo-phenyl) -e [Chill] formamide is described. 500 g (1.78 mol) of 2- (4-bromo-phenyl) -ethylamine Idrobromide, 1 l (12.4 mol) of ethyl formate and 248 ml (1. (78 mol) of triethylamine were mixed and heated to reflux for 3 hours. This anti The reaction was treated with 1 liter each of deionized water and ethyl acetate. Separate the organic layer and water And brine each. Dry the organic layer with anhydrous magnesium sulfate The mixture was filtered and concentrated to obtain 378 g of a solid. MS (Cl): 245 (M + NH_Four ⁺)7-bromo-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride 4 kg of polyphosphoric acid was heated to 150 ° C. in a 12 l 3-neck round bottom flask, And stirred. 530 g (3.75 mol Was added to the stirring polyphosphoric acid. After dissolving phosphorus pentoxide 378 g (1.66 mol) of N- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] Formamide was added. Thereafter, the reaction temperature was raised to 200 ° C. and maintained for 2 hours. Was. Then, the reaction temperature was cooled to 160 ° C. and poured into 16 l of ice. The mixture Stir for 0.5 h, basify to pH 12 with 10 N sodium hydroxide solution, Extract three times with 3 l of dichloromethane. The combined organic layers are 1 liter saturated chloride Wash with sodium solution, dry over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate to an oily substance. Shrunk. The oily substance is dissolved in 2.5 l of methanol and dried with anhydrous HCl gas. Saturated. The resulting solution is concentrated to a volume of 1 l and 1 l of diethyl ether Was added. The resulting precipitate was filtered, washed with diethyl ether and air dried. Drying gave 219 g of solid. MS (Cl): 210 (M + H⁺)7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 219 g (0.89 mol) of 7-bromo-3,4-dihydro-isoquinoline Dlochloride and 1.5 l of water were added and heated to 50 ° C. 33.7 g (0. 89 mol) sodium borohydride raised to 62 ° C. over 0.5 hour At the same temperature. Then the reaction was cooled to room temperature and 1 liter of dichloromethan Extracted three times with tan. The combined organic layers consist of 1 liter of saturated sodium chloride solution , Dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to 173 g oily material. MS (Cl): 212 (M + H⁺)7-bromo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline In a 5 l 3-neck round bottom flask, 173 g (0.813 mol) of 7-bromo-1 Carefully add 2,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 950 ml of concentrated sulfuric acid Dissolved. The resulting solution was cooled to 5 ° C. and 82.7 in 11 of concentrated sulfuric acid. g (0.816 mol) of potassium nitrate was added dropwise. After the addition, the reaction was C. for 15 minutes and poured into 3 l of ice. 50% of the resulting mixture Basified to pH 14 with sodium hydroxide solution. Add this basic solution to 1 liter Extracted three times with chloromethane. The combined organic layers are combined with water and saturated sodium chloride. Washed with 1 l of each of the solution. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. , 201 g of an oily substance. The oily substance pre-adsorbed on silica gel The mass is loaded onto a 4 kg silica gel column and 1-5% methanol / dichloro Eluted with a gradient of methane. The fractions containing the product are combined, concentrated and 5 g of solid was obtained. ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.61 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 4.10 ( s, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.90 (t, 2H).7-bromo-6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbo Acid tert-butyl ester 115 g (0.447 mol) of 7-bromo-6-nitro-1,2,3,4-te Trahydroisoquinoline, 45.2 g (0.447 mol) TEA, 97.5 g (0.447 mol) di-tert-butyl dicarbonate, 3.2 l The xane and 0.5 l of water were combined and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction is Concentrate to remove dioxane, add 1 liter of saturated sodium bicarbonate and add 1 liter of dioxane. Extracted twice with chloromethane. The organic layer was extracted with brine and extracted with magnesium sulfate. And dried. The resulting solid is recrystallized from isopropanol. To give 118 g of a solid. ¹HNMR (250 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 4.58 (s, 2 H); 3.56 (t, 2H); 2.81 (t, 2H); 1.42 (s, 9H).6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid-ter t-butyl ester 59 g (0.16 mol) of 7-bromo-6-nitro-3,4-dihydro-1H Isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 10 g of 5% carbonic acid 5 g of calcium or palladium and 49 g of ammonium acetate in 1 l of acetic acid Meanwhile, it was hydrogenated with a pearl shaker. Reactant is passed through Celite After filtration, concentration and basification with 4N sodium hydroxide, further methylene chloride Extracted. The organic layer was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, g of an oily substance was obtained. ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.87 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.44 (t , 2H); 2.57 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] Tert-butyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Steal 7.6 g (29 mmol) of 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-cal Boric acid, 7.1 g (29 mmol) of 6-amino-3,4-dihydro-1H-iso Quinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 100 mg of DMAP and And 6.1 g (32 mmol) of EDCl in 130 ml of methylene chloride for 12 hours Mixed. The reaction was quenched with 2 × 150 ml 1N HCl, 2 × 150 ml 1N NaO H, extracted with 150 ml of water, brine, concentrated and concentrated to 14 g of light tan foam I got MS (Cl): 519 (M + Na⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 4.49 (s, 2H); 3.60 (t, 2H); 2.77 ( t, 2H).4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-te Trahydroisoquinolin-6-yl) -amide 4 g (8 mmol) of 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Acid tert-butyl ester and 6 ml (78 mmol) of TFA were converted to 60 ml of chloride Mix in methylene for 5 hours. 40 ml of methylene chloride was added and the organic layer was Extracted with 50 ml of saturated sodium bicarbonate and brine. Organic layer of sodium sulfate Drying over lithium and concentration gave 3.1 g of a solid. MS (Cl): 397 (M + H⁺) The following compounds classified as amides by the above-mentioned test method are described in Procedure Ai. It was synthesized.Method A In a glass screw top type vial, 1,2-dichloroethane (3. 0 μM) of a 0.020 M solution of the acid chloride. With 83 μl of 0.030 M 4 in 1,2-dichloroethane (2.5 μmol) '-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetra Lahydroisoquinolin-6-yl-amide followed by 25 mg of polymer-bound Ruphorinomethyl polystyrene (＠ 2.5 μmol / g = 62 μmol) was added. 2 After shaking at 0 ° C. for 16 hours, 10 μl was removed and used for RPHPLC and MS analysis. Dilute to 100 μl with methanol. The polymer is removed by filtration and the filtrate is filtered. It was concentrated and dried under air. Example 2 According to the above method A, the compound II and the 3-cycloalkyl compound can be used in the presence of polymer-bound morpholine Lopentyl propionyl chloride is reacted with 4'-trifluoromethyl -Biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-cyclopentyl-propionyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide was prepared. MS (Cl): 521 (M + H⁺) Example 3-39 In a manner analogous to that described in Example 2, compound II and the appropriate corresponding acid chloride The following compound was prepared by reacting with a ride. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenylacetate) Tyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 515 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) δ 4.68 and 4.53 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.80 and 3.61 (t, 2H); 2.76 and 2.59 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzoyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 501 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (furan-2 -Carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid MS (Cl): 491 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-chloro -Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do MS (Cl): 501 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzyloxy Cyacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 545 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-hepti Ru-benzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- Amide MS (Cl): 599 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (bicyclo [ 2.2.1] Hept-5-ene-2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahi Droisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 517 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (5-methyl -3-phenyl-isoxazole-4-carbonyl) -1,2,3,4-tetra Hydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 582 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-tetradecano Yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 607 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3,3-di Methyl-butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 495 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenoxya Cetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 531 (M + H⁺) 2-oxo-1-phenyl-2- {6-[(4'-trifluoromethyl-acetic acid) acetate Biphenyl-2-carbonyl) -amino] 3,4-dihydro-1H-isoquinolyl N-2-yl｝ -ethyl ester MS (Cl): 573 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 507 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,2,5 , 7-Tetramethyl-1-oxo-indane-4-carbonyl) -1,2,3. 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 611 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-octanoyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 523 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-octadec- 9-enoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do MS (Cl): 661 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (quinoxali 2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 553 (M + H⁺) 4-oxo-4- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl}- Butyric acid methyl ester MS (Cl): 511 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (biphenyl -4-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 577 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pentanoyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 481 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-isobutyryl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 467 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-decanoyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 551 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-octadecano Yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 663 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-hexanoyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 495 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-phenyl Ru-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 529 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclohexa Carbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do MS (Cl): 507 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclobutane Carbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 479 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-ethyl -Hexanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 523 (M + H⁺) 3-oxo-3- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl}- Propionic acid methyl ester MS (Cl): 497 (M + H⁺) 5-oxo-5- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl}- Methyl pentanoate MS (Cl): 525 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-chloro -Propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 487 (M + H⁺) 5-oxo-5- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl}- Pentanoic acid ethyl ester MS (Cl): 539 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(3-meth [Xy-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 545 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide MS (Cl): 521 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 4.68 and 4.60 (s, 2H); 3.97 (s, 2 H); 3.80 and 3.69 (t, 2H); 2.71 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-butyryl-1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 467 (M + H⁺) 4-oxo-4- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl}- Butyric acid methyl ester MS (Cl): 511 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-octadec- 11-enoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 661 (M + H⁺)Method B Polymer-bound EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloro Ride (20 mg, 0.104 mol) was added to 400 ml of methylene chloride, 200 ml And 100 ml of concentrated ammonium hydroxide. Water layer 2 × 10 Extracted with 0 ml of methylene chloride. 100 ml of 10% water Ammonium oxide solution, washed with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered After time, concentration under vacuum gave a clear, colorless oil. 350 oily substances Dissolve in ml DMF and add Merrifield resin (100 g, 2 g). % Dvb, 200-400 mesh, 1.0 mmol / g) and mixed with stirring. The mixture was heated at 100 ° C. for 16 hours. After cooling, the resin was filtered and 2 x 200 ml Was washed twice with 300 ml of THF and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 20 hours. Dried. IR2131cm^-1.reaction In a glass screw-top vial, 1,2-dichloroethane (2. 5 μmol) of the acid in 50 μl of a 0.050 M solution and then 1,2- 50 μl of 0.050 M compound II, 1, 50 in dichloroethane (2.5 μmol) 30 μl of 0.017 M DMAP in 2-dichloroethane (0.5 μmol), 25 mg of polymer-bound 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarb Bodiimide (＠ 1.0 μmol / g = 25 μmol) was added. Shake at 20 ° C for 16 hours After shaking, remove 10 μl and add 10 μl of methanol for RPHPLC and MS analysis. Diluted to 0 μl. The polymer was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to dryness. Let dry. Example 40 Compound II and naphthalen-2-ylacetic acid were polymerized as described in Method B. -Reaction in the presence of bound EDC to give 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2 -Carboxylic acid [2- (naphthalen-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-te Trahydroisoquinolin-6-yl] -amide was prepared. MS (Cl): 565 (M + H⁺) Examples 41-97 By a method similar to that described in Example 40, in the presence of polymer-bound EDC, The next compound is prepared by reacting compound II with the appropriate corresponding carboxylic acid. Made. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,2-di Methyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide MS (Cl): 481 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,2-di Methyl-pentanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide MS (Cl): 509 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-hydro (Xy-2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 545 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-phenyl) Rubutyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 543 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -4-oxo-pentanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 509 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-ethyl -Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do MS (Cl): 495 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-ethoxyacetate) Tyl-butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- Amide MS (Cl): 483 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(4-fur Oro-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl｝ -amide MS (Cl): 533 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenylthio Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 547 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzylthio Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 561 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do MS (Cl): 481 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro -Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do MS (Cl): 501 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-but-3-e Noyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 465 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-acetyl Ru-pyrrolidine-2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide MS (Cl): 536 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(4-octane) So-2-thioxo-thiazolidin-3-yl) -acetyl] -1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 570 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridine- 4-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 502 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (quinoline- 2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 552 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-phenyl) -Cyclopentane-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide MS (Cl): 569 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (a-methoxy) (Ci-phenyl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide MS (Cl): 545 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro -2,2-dimethyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 515 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyanoacetyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 464 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxyacetate) Tyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 469 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(4-chloro (R-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl｝ -amide MS (Cl): 549 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-ethylthioa Cetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 499 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-phenyl (L-prop-2-inoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide MS (Cl): 525 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-hydro [Xy-butyryl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 483 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(1H-i Ndol-3-yl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl｝ -amide MS (Cl): 554 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-methyl -Pyridine-2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 516 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridine- 2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 516 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 4.67 (s, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.77 ( m, 2H); 2.76 and 2.65 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(4-nitro (R-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl｝ -amide MS (Cl): 560 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-diethyl Rucarbamoyl-cyclohex-3-enecarbonyl) -1,2,3,4-tetra Lahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 604 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (adamanta 1-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 559 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(3-chloro (R-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl｝ -amide MS (Cl): 549 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-diphenyla Cetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 591 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(2,4- Dichloro-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl｝ -amide MS (Cl): 583 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-phthalic Imido-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 584 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (biphenyl -4-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 591 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-o-toluyl Cetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 529 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-m-tolyl Cetyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 529 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-phenyl Rubut-enoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 541 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (cyclopen Toenyl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide MS (Cl): 505 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(3,4 5-trimethoxy-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroi Soquinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 605 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (adamanta 1-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide MS (Cl): 573 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (9H-fur Olen-9-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide MS (Cl): 589 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(3-tri Fluoromethyl-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 583 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -Cyclohexane-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide MS (Cl): 521 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2- [2- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 598 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-methyl -2-oxo-pentanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 509 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methoxy) (Cyclohexanecarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide MS (Cl): 537 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-hex-3- Enoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 493 (M + H⁺) 2- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl} -pyrrolidine 1-carboxylic acid tert-butyl ester MS (Cl): 594 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (tetrahydro (Rofuran-3-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 495 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (a-oxo -Thiophen-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 552 (M + NH_Four ⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -3-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide MS (Cl): 521 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2-[(6-meth Xy-3-oxo-indan-1-yl) -acetyl] -1,2,3,4-tet Lahydroisoquinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 600 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-acetyl Ru-pyrrolidine-2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide MS (Cl): 536 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (bicyclo [ 2.2.1] Hept-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroi Soquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 533 (M + H⁺) Example 98 Compound II (200 mg, 0.50 mmol), picolinic acid (62 mg, 0.60 mmol) mmol) and EDCl (116 mg, 0.60 mmol) in 10 ml methylene chloride For 14 hours. Concentrate the reaction to silica gel (eluent: 70-100% Et) OAc / Hex) was purified by flash chromatography. The product has a yield of 98%. With 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridine -2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -An amide. MS (Cl): 502 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 4.81 and 4.69 (s, 2H); 3.92 and 3.73 (t, 2H); 2.83 (m, 2H).Method C In a glass screw top type vial, 1,2-dichloroethane (3. 0 μmol) of the isocyanate in 150 μl of a 0.020 M solution. 83 μl of 0.030 M in 1,2-dichloroethane (2.5 μmol) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-te Trahydroisoquinolin-6-yl) -amide (Compound II) was added. At 20 ° C After shaking for 16 hours, 10 μl was removed and methanol for RPHPLC and MS analysis was removed. Diluted to 100 μl with The reaction was concentrated to dryness under vacuum. Example 99 By reacting compound II with phenyl isocyanate, As noted, 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboni. ) -Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Made. MS (Cl): 516 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.56 (s, 2H); 3.66 (t, 2H); 2.77 (t , 2H). Examples 100-103 In a manner analogous to that described in Example 99, compound II and the appropriate corresponding isoform The following compound was prepared by reacting with cyanate. 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid hexylamide MS (Cl): 524 (M + H⁺) ({6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl} -amino) Acetic acid ethyl ester MS (Cl): 526 (M + H⁺) 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzylamide MS (Cl): 530 (M + H⁺) 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid [(R) -1-F Enyl-ethyl] amide Note: Compound II and (R)-(+)-α-methylbenzyl isocyanate are used The product was prepared as described in Method C above. MS (Cl): 544 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 5.06 (m, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.46 ( s, 2H); 3.56 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 1.52 (d, 3H). Example 104 Ohsawa, A .; Arai, H .; Igeta, H .; Chem. Pha rm. Bull. 1980, 28, 3570. From 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid pyridine-2 -Ylamide was prepared. 23% yield MS (Cl): 517 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 4.60 (s, 2H); 3.69 (t, 2H); 2.86 ( t, 2H).Method D In a glass screw top type vial, 1,2-dichloroethane (3. 0 μmol) of a 0.020 M solution of sulfonyl chloride. With 83 μl of 0.030 M in 1,2-dichloroethane (2.5 μmol) Compound II, 25 mg of polymer-bound morpholinomethyl polystyrene (＠ 2.5 mm / G = 62 μmol). After shaking at 20 ° C for 16 hours, remove 10 μl And diluted to 100 μl with methanol for RPHPLC and MS analysis. Polymer The filtrate was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness under vacuum. Example 105 According to the method D for reacting the compound II with naphthalene-1-sulfonyl chloride. Thus, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (naphtha Len-1-sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Le] -The amide was prepared. MS (Cl): 604 (M + NH_Four ⁺) Examples 106-111 The reaction is carried out by reacting compound II with the appropriate corresponding sulfonyl chloride. The following compounds were prepared according to Method D of Example 105. 2- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)- Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-sulfonyl} -benzo Acid methyl ester MS (Cl): 595 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (propane- 2-sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 520 (M + NH_Four ⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro -Propane-1-sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide MS (Cl): 555 (M + NH_Four ⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (butane-1 -Sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 534 (M + NH_Four ⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfur Famoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 521 (M + NH_Four ⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-trifluoro (Fluoromethoxy-benzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoxyl Nolin-6-yl] -amide MS (Cl): 638 (M + NH_Four ⁺) Example 112 This example demonstrates that XYZ is attached to the tetrahydroisoquinoline ring. Methods for preparing compounds wherein the group is thiocarbamoyl are described. In a glass screw top type vial, 1,2-dichloroethane (3. Of a thioisocyanate (cycle) in 150 μl of a 0.020 M solution in Propyl thioisocyanate) and then 1,2-dichloroethane (2 . 83 μl of 0.030 M 4′-trifluoromethyl-biffe in 5 μmol) Nyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ) -Amide was added. After shaking at 20 ° C. for 16 hours, 10 μl was removed and RPH Diluted to 100 μl with methanol for PLC and MS analysis. The reaction is placed under vacuum Concentrate and dry and dry 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid ( 2-cyclopropylthiocarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl) -amide was obtained. MS (Cl): 496 (M + H⁺) Method F Aldehyde (7.5 μmol) in 300 μl 1,2-dichloroethane, compound Compound II (5 μmol), acetic acid (7.5 μmol) and sodium triacetoxyborohydride The solution of dride (10 μmol) was shaken at room temperature for 60 hours. 7.5 μl of sun The pull was removed and diluted with 93 μl methanol for TLC and MS analysis. Remaining The sample was evaporated to dryness in a vacuum. 500 μl of ethyl acetate And washed with 300 μl of 5% sodium bicarbonate. The organic layer Concentrated under vacuum and dried. Example 113 Compound II and 2,6,6-trimethylcyclohex-2-enyl aldehyde By reacting, as described in Method F, the 4'-trifluoromethyl Rubiphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,6,6-trimethyl-cyclohexyl) (S-2-enylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-i ] -Amide was prepared. MS (Cl): 533 (M + H⁺) Examples 114-162 By reacting compound II with its appropriate corresponding aldehyde, The following compounds were prepared as described in Example 113 at F. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclohexyl -3-enylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -Amide MS (Cl): 491 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do MS (Cl): 501 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-dimethyl Ruamino-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 530 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-methoxy) C-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 517 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-fluoro R-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 505 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3,4-di Chloro-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 555 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-isoprop Ropyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 529 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-biphenyl- 4-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid MS (Cl): 564 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-pheno [Xy-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 580 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-methoxy) (Cinnaphthalen-1-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide MS (Cl): 568 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-naphthalene- 1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid MS (Cl): 538 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-methyl Thio-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 533 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (9-ethyl -9H-carbazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisox Nolin-6-yl] -amide MS (Cl): 605 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-ter t-butyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-i Ru] -amide MS (Cl): 544 (M + 2) 3- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)- Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -cyclo Hexane carboxylic acid ethyl ester MS (Cl): 566 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-ter t-butylthio-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide MS (Cl): 576 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclohexyl -Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 494 (M + 2). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-fluoro R-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid MS (Cl): 505 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl) -amide MS (Cl): 531 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-naphthalene- 2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid MS (Cl): 538 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-methoxy (Cinnaphthalen-1-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide MS (Cl): 568 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-benzyl Ruoxy-3-methoxy-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 624 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1,2,3 -Trimethyl-cyclohex-3-enylmethyl) -1,2,3,4-tetrahi Droisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 533 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2- [2- (4- Chloro-phenylthio) -benzyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl} -amide MS (Cl): 629 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,4-di Chloro-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide MS (Cl): 555 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1,5a, 6,9,9a, 9b-Hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl ) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 585 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2- [4- (2- Diethylamino-ethoxy) -benzyl] -1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-6-yl} -amide MS (Cl): 603 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-trifluoro (Fluoromethyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide MS (Cl): 555 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6,6-di Methyl-bicyclo [3.1.1] hept) -2-en-2-ylmethyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 531 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-benzene Ruoxy-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 594 (M + 2). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-pheno [Xy-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide MS (Cl): 579 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-dimethyl Ruamino-naphthalen-1-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 580 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-pyrroli Zin-1-yl-bensyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide MS (Cl): 557 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiophene- 2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid MS (Cl): 493 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.69 (m , 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-in Dol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-i Ru] -amide MS (Cl): 526 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-pyrro Ru-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide MS (Cl): 476 (M + H⁺) ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.54 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 2.72 (m , 2H); 2.60 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-furan-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide MS (Cl): 477 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.65 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.71 (m , 2H); 2.65 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1,5-di Methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- Ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do MS (Cl): 598 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,5-di Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-te Trahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 581 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3,5-di Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) -1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 582 (M + 2) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzofuran -2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- Amide MS (Cl): 527 (M + H⁺) Acetic acid 5- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) ) -Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -f Lan-2-yl methyl ester MS (Cl): 549 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 5.02 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.60 ( s, 2H); 2.83 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.07 (s, 3H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -Thiophen-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide MS (Cl): 507 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiophene- -3-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- Amide MS (Cl): 493 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-methyl -1H-indol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 540 (M + H⁺) 2-methyl-5- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-ca) Rubonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyi Rufuran-3-carboxylic acid ethyl ester MS (Cl): 563 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,5-di Methoxy-tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahi Droisoquinolin-6-yl] -amide MS (Cl): 541 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -1H-indol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide MS (Cl): 557 (M + NH_Four ⁺) 2- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)- Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -cyclo Propanecarboxylic acid ethyl ester MS (Cl): 523 (M + H⁺) Method G Abdel-Magid, A.F .; Maryanoff, C.A .; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 199 0,31,5595. By reductive amination in a manner similar to that described in Was prepared. This method is essentially the same as Method F, except that sodium Use riacetoxyborohydride. However, the choice of solvent and reaction temperature Certain changes are made, and all changes in each compound are annotated. In addition Unless otherwise noted, 1.5-2 equivalents of the carbonyl compound were used. Here For the prepared compound, its free base was isolated. Used for biological shields Therefore, the free base is often converted to mono-hydrochlorinated by conventional methods. Converted to salt. Example 163 Using a method similar to that described in Abdel-Magid, etc. above, the following changes By reacting compound II with benzaldehyde to give 4'-tri Fluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-benzyl-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide was prepared. Solvent: DCE 56% yield MS (Cl): 487 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.62 (s, 2H); 3.46 (s, 2H); 2.74 (m , 2H); 2.63 (m, 2H). Examples 164-193 Using a method similar to that described in Abdel-Magid et al. Reaction of compound II with the appropriate aldehyde by making the appropriate changes The following compounds were prepared. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do Solvent: THF 62% yield MS (Cl): 488 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.84 ( m, 2H); 2.77 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-3 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do Solvent: THF MS (Cl): 488 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-4 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do Solvent: THF MS (Cl): 488 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-quinoline-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do Solvent: DCE 66% yield MS (Cl): 538 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 3.99 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 2.82 ( s, 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-methyl -Pyridin-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide Solvent: DCE 63% yield MS (Cl): 502 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 3.79 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.81 ( s, 2H); 2.76 (s, 2H); 2.55 (s, 3H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-bromo -Pyridin-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 6-yl] -amide Solvent: DCE MS (Cl): 568 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-formi -Pyridin-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide Solvent: DCE; 10 equivalents of aldehyde used MS (Cl): 516 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-chloro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do Solvent: DCE MS (Cl): 521 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do Solvent: DCE 69% yield MS (Cl): 521 (M + H⁺) ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.64 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.74 (t , 2H); 2.64 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (4-chloro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do Solvent: DCE MS (Cl): 521 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyrimidine- 2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -a Mid Solvent: methylene chloride; 6 equivalents of aldehyde used 61% yield MS (Cl): 489 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.87 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.77 (m , 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-nitro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do Solvent: DCE 76% yield MS (Cl): 532 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 3.75 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.84 ( t, 2H); 2.73 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methoxy) C-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -a Mid Solvent: DCE MS (Cl): 517 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-trifluoro (Fluoromethyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide Solvent: DCE MS (Cl): 555 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-cyano -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do Solvent: DCE MS (Cl): 512 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-hydro [Xy-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- Amide Solvent: DCE MS (Cl): 503 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3,5-di Chloro-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -Amide Solvent: DCE MS (Cl): 556 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3,5-bi (S-trifluoromethyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus-6-yl] -amide Solvent: DCE MS (Cl): 622 (M + H⁺) Acetic acid 3- {6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) ) -Amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -f Phenyl ester Solvent: DCE MS (Cl): 545 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-sulf Amoyl-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ] -Amide Solvent: DCE MS (Cl): 566 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imi Dazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide Solvent: 7: 3 THF: DCE 59% yield MS (Cl): 477 (M + H⁺) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 3.79 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.82 ( m, 2H); 2.74 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -1H-pyrrol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl N-6-yl] -amide Solvent: DCE 57% yield MS (Cl): 490 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 3.64 (s, 3H); 3.57 (s, 2H); 3.51 ( s, 2H); 2.77 (t, 2H); 2.65 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-ben Zoimidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide Solvent: DCE 83% yield MS (Cl): 527 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.89 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.76 (m , 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imi Dazol-4-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide Solvent: DCE 66% yield MS (Cl): 477 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.56 (s, 2H); 3.46 (s, 2H); 2.72 (m , 2H); 2.63 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazol-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do Solvent: DCE 38% yield MS (Cl): 494 (M + H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.99 (s, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.76 (s , 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -Benzo [b] thiophen-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro Isoquinolin-6-yl] -amide Solvent: DCE MS (Cl): 557 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -1H-imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoxyl Nolin-6-yl] -amide Solvent: 7: 3 THF: DCE 72% yield MS (Cl): 491 (M + H⁺) ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.66 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.47 (s , 2H); 2.70 (m, 2H); 2.62 (m, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -3H-Imidazol-4-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoxyl Nolin-6-yl] -amide Solvent: THF MS (Cl): 491 (M + H⁺) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1 , 2,4] triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisox Nolin-6-yl] -amide Solvent: EtOH; Temperature: 70 ° C 42% yield MS (Cl): 478 (M + H⁺) ¹1 H NMR (250 MHz, CDCl_Three) Δ 3.87 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.79 ( s, 4H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide Solvent: THF; 3 equivalents of aldehyde used MS (Cl): 411 (M + H⁺) Example 194 This example illustrates a method for preparing the compound of Formula II shown in Scheme 2. Of each title The numbers in parentheses of the compounds correspond to the numbers in Illustration 2.a. 2- (Carboxy-5-nitro-phenyl) malonic acid dimethyl ester (2) 2-chloro-4-nitrobenzoic acid (75 in dimethyl malonate (900 ml)) g, 372 mmol) was sparged with nitrogen for 15 minutes. Sodium methoxide (48. (3 g, 894 mmol) was added all at once, and then an exotherm occurred at 48 ° C. After 15 minutes, copper ( I) Bromide (5.4 g, 37 mmol) was added in one portion and the contents were allowed to stand for 24 hours. Heated to 70 ° C. The reaction was 70% complete by NMR. The contents Heat to 85 ° C. for 5 hours to completely consume the 2-chloro-4-benzoic. Water (900 ml) was added to the cooled reaction and then hexane (900 ml) was added. Was added. Separate the aqueous layer, add toluene (900 ml), filter through celite, The aqueous layer was separated. Fresh toluene (1800 ml) was added to the aqueous layer and the two-layer mixture Was acidified with 6N aqueous hydrogen chloride (90 ml). Produces a white precipitate and removes the contents Stir for 18 hours. The product was filtered and dried to give a white solid (78.1 g, 70%, mp = 153 ° C). ¹H NMR (CD_Three)_TwoSO δ 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1Hz, 2H) 5.82 (s , 1H), 3.83 (s, 6H). ¹³C NMR (CD_Three)_TwoSO δ 168.0, 167.3, 149.4, 137.1, 135.8, 13 2.5, 125.4, 123.7, 54.5, 53.4. C₁₁H_TenNO₈For C: 48.49; H, 3.73; N, 4.71. Found: C, 48.27; H, 3.72; N, 4.76.b. 2-carboxymethyl-4-nitro-benzoic acid (3) 2- (carboxy-5-nitro-phenyl) in methanol (200 mmol) Water (200 ml) was added to a solution of malonic acid dimethyl ester (25.0 g, 84 mmol). ) Was added (5 g, 125 mmol). After 3 hours, the reaction Upon completion, the methanol is removed under vacuum, the contents are cooled to 0 ° C. and concentrated HCl (3 7 ml). Extract the aqueous layer twice with ethyl acetate (200ml then 100ml) And the combined organic layers are dried over magnesium sulfate and the solvent is largely removed under vacuum Then, methylene chloride (30 ml) was added. Filter the white solid, dry and white 19.3 g of product were obtained as a solid. mp = 180-82 ° C. IR (KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 15 85, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237cm^-1. ¹³C NMR (CD_Three)_TwoSO δ 172.3, 167.5, 149.2, 138.8, 137.3, 13 2.1, 127.2, 122.4, 39.8. C₉H₁₇NO₆For C: 48.01; H, 3.13; N, 6.22. Found: C, 47.67; H, 3.19; N, 6.31.c. 2- (2-hydroxymethyl-5-nitro-phenyl) -ethanol (4) 2-carboxymethyl-4-nitro-benzoic acid (3.0 g, 13.3 mmol) Of a borane-THF complex (53.3 ml, 53.3 mmol) ) At 0 ° C. for more than 15 minutes. The reaction was stirred for 18.5 hours and the THF / Quench with water (1: 1, 30 ml), add water (20 ml) and separate the layers. Water layer Was extracted again with THF (30 ml) and the combined organic phases were washed with brine and sulphated. Dry over magnesium acid, remove the solvent under vacuum and leave a white solid (2.05 g, 78 %). mp = 79-81 ° C IR (KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089、1067cm^-1. ¹³C NMR (CD_Three)_TwoSO δ 149.1, 146.6, 139.2, 127.8, 124.3, 1 21.3, 61.2, 60.6, 34.9. C₉H₁₁N_FourFor C: 54.82; H, 5.62; N, 7.10. Found: C, 54.54; H, 5.49; N, 7.07.c'.2- (2-hydroxymethyl-5-nitro-phenyl) -ethanol (4), alternative 2-carboxymethyl-4-nitro-benzoic acid (13 g, 57.7 mmol), Mixture of acetic anhydride (5.45 ml, 57.7 mmol) and toluene (130 ml) Was heated to reflux for 5 hours. The solvent is removed under vacuum and 6-nitro-isochroma 1,3-dione (compound (3a) in illustration 21) was converted to a yellow solid (10.51). g, 88%). Borane-tetrahydrofuran complex (35.6 ml, 1 M / THF) for more than 40 minutes at 0 ° C in 6 ml of THF (40 ml). Add dropwise to a solution of isochroman-1,3-dione (2 g, 9.66 mmol) did. The contents were stirred at 25 ° C. for 18 hours, cooled to 0 ° C., and methanol ) And stirred for 1 hour. The solvent was removed under vacuum and ethyl acetate (30 ml) Was added and the organic phase was washed with 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous acidic layer was washed with ethyl acetate (30 ml) and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and dried with 2 ml of acetic acid. Evaporated in vacuo until ethyl remained. The solution is filtered over silica gel and methylene chloride ( 30 ml) to remove impurities. Flush silica gel with ethyl acetate The solvent was removed under vacuum to give a solid which slurried in methylene chloride and filtered. This gave 1.38 g, 73% of the diol as a white solid.d. 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (5) Methanesulfonyl chloride (0.9 ml, 11.63 mmol) over 10 minutes 2- (2-Hydroxymethyl-5-nitro-phene) in methylene chloride (20 ml) Nyl) -ethanol (1.0 g, 5.07 mmol) and triethylamine (1. (8 ml, 12.91 mmol). TLC 30 minutes later, Response was completed.¹H NMR (CD_ThreeCl) δ 8.17-11 (m , 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H) 4.49 (T, J = 6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.08 (s , 3H) 2.98 (s, 3H). The reaction mixture was washed with 10% aqueous HCl, saturated aqueous Washed with sodium hydrogen and brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, The methylene chloride was removed under vacuum and chased with THF (3 × 100 ml). That 1.9 g of the product was used directly in the next reaction without further purification. ammonia( 50 ml) at 78 ° C. dimesylate in THF (30 ml), 1.9. g). Warm the contents to 24 ° C for 60 hours and distill off the ammonia. Discharged and solvent removed under vacuum to give crude product (786 mg, 82%). toluene Is added, the solution is filtered through magnesium sulfate, the solvent is removed under vacuum, 21 mg (75%) of amber oil was obtained. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 98 (bs, 1H).e. 6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid-t tert-butyl ester (6) Methylene chloride (1) containing triethylamine (0.72 ml, 5.17 mmol) 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (84 ml in 7 ml). 0 mg, 4,71 mmol) with BOC anhydride (1.44 ml, 6.26 mmol) Was added. After 5 hours, aqueous saturated sodium bicarbonate is added, the phases are separated and the organic The layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under vacuum and a pale solid (1.2 g, 92%). mp = 138-41 ° C IR (KBr) 3056, 3018, 2982, 2935, 173 4, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236cm^-1. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8 . 01 (s, 1H), 7.26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H) ), 3.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).f. 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid te rt-butyl ester (7) 6-Nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline in THF (2 ml) 2-Carboxylic acid tert-butyl ester (82 mg, 0.29 mmol) was added to 50 Hydrogenated with 5% Pt-C (50%, wet with water, 10 mg) at psi for 5 hours. Touch The medium is filtered off, the solvent is eliminated in vacuo and ethyl acetate / hexane on silica For 42 mg (57%) of the product. IR (KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 162 7, 1509, 1423, 1365, 1166cm^-1. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 6.90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6 . 56 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H) ), 3.60 (m, J = 6 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H). This product, made as in Example 194, was prepared as described in Example 1. Reacts with 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid , N-blocked compound II and then deblocked to give compound III . Example 195 This example demonstrates how to make compound II as shown in Scheme 3. The numbers in parentheses correspond to those in Scheme 3.a. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl chloride 4 '-(trifluoromethyl) -2-biphenylcarboxylic acid (9.08 g, 3 4 mmol), thionyl chloride (12 ml) and dimethylformamide (0.05 ml) )) Was heated to reflux for 2 hours. The reaction was completed by NMR. Torue N The thionyl chloride was distilled by replacing (56 ml). Remove solvent under vacuum Removal gave the acid chloride as a white solid (9.46 g, 97%). ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.12 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.70-7.37 (m, 7H). ¹³C NMR CD_ThreeClδ (CO) 168.b. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid- [3- (2-H (Droxy-ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -amide (10) Pt-C (50% water wet, 200 mg) was treated with 2- (2-hydroxymethyl-5- Nitro-phenyl) -ethanol (1.0 g, 5 mmol) in THF (40 m l) and the reaction was hydrogenated at 50 psi for 2 hours. In NMR, the reaction is When completed, 2- (5-amino-2-hydroxymethyl-phenyl) -ethanol Was generated. (Compound (9) in illustration 3) ¹H NMR (CD_ThreeCl) [delta] 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H); 6.5. 4-6.50 (m, 2H); 4.51 (s, 2H); 3.82 (t, J = 6 Hz) , 2H); 3.80-2.95 (bs, 4H); 2.84 (t, J = 6 Hz, 2 H). The catalyst was removed by filtration and triethylamine (1.4 ml, 10 mmol) was added. And then 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl chloride (1.44 g, 5 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise over 1 hour. . The contents were stirred for 24 hours, the solvent was removed under vacuum and ethyl acetate (40 ml) was added. Was added. The organic phase was washed with water (2 × 40 ml), dried over magnesium sulfate, The solvent was removed under vacuum and chased with toluene (3 × 40 ml). Solvent 2.11 g was removed to give a white solid which was stirred in methylene chloride (21 ml) for 18 hours. The product was filtered off and dried to give the title product as a white solid (1.71 g, 81 %). ¹H NMR (CD_Three)_TwoSO δ 10.22 (s, 1H), 7.73 (d , J = 8 Hz, 2H), 7.62-28 (m, 8H), 7.20 (d, J = 8H) z, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.43 (s , 2H), 3.51 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H). IR (KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 31 06, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 132 8, 1129cm^-1. ¹³C NMR (CD_Three)_TwoSO δ (amide CO) 167.7, aliphatic carbon 62.3 61.1, 36.0. C_{twenty three}F_ThreeH₂₀NO_ThreeFor C: 66.50; H, 4.85; N , 3.37. Found: C, 66.29; H, 4.79; N, 3.27.c. 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid- (1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -4-hydroxymethyl-phenyl ] -Amide (Compound II) Methanesulfonyl chloride (0.085 ml) was added to a solution of THF in 8.5 ml. Tylamine (0.18 ml) and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2- Carboxylic acid- [3- (2-hydroxy-ethyl) -4-hydroxymethyl-fe Nyl] -amide (214 mg, 0.51 mmol) was added to a 0 ° C. solution. 30 minutes Later, TLC indicated that the reaction was complete. Cool the contents to -78 ° C, Ammonia was added and the contents were stirred at 25 ° C. for 18 hours. Remove solvent under vacuum Then, methylene chloride (10 ml) and aqueous 1N hydrochloric acid were added, and the contents were stirred for 1 hour. Stirred. The phases were separated and the aqueous phase was basified with aqueous sodium hydroxide to pH 12 did. Extract the organic phase with methylene chloride (4 × 10 ml) and remove the solvent under vacuum To give 108 g of a white solid, which was chromatographed on silica for 5% methanol. And methylene chloride and 0.5% ammonium hydroxide. This white solid is 4 0 mg, 20%. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.76-6.83 (m, 11H), 3.8 9 (s, 2H), 3.52 (d, J = 7 Hz, 0.5H), 3.04 (t, J = 6Hz, 2H), 2.74 (m, 0.5H), 2.66 (t, J = 7Hz, 2H ), 2.27 (s, 1H). ¹³C NMR CD_ThreeCl δ (only aliphatic carbon) 47.8, 43.6, 29.1. Examples 196 and 197 make compounds according to the invention shown in Scheme 3. Demonstrate the method. Example 196 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid- (2-benzyl-1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amide Methanesulfonyl chloride (0.041 ml) was added to triethylamide in THF (2 ml). (0.084 ml) and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbo Acid- [3- (2-hydroxy-ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -Amide (100 mg, 0.24 mmol) was added to a 0 ° C solution. 30 minutes later, reaction Was completed by TLC. Add benzylamine (0.132ml) The contents were stirred at 25 ° C. for 18 hours and at 50 ° C. for 60 hours. Remove solvent under vacuum The residue was dissolved in methylene chloride (15 ml), washed with pH 9 buffer and the Was separated and the organic phase was dried over magnesium sulfate. Remove solvent under vacuum, white The crude product was obtained as a solid (204 mg), CDCl_ThreeSlurry in the middle, filtration separation And dried to give the product as a white solid (46 mg, 39%). m.p. 230-232 ° C ¹H NMR (CD_Three)_TwoSO δ 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7 . 60-23 (m, 12H), 7.17 (D, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.60 (s , 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H). ). C₃₀F_ThreeH_{twenty five}N_TwoCalculated for O: C, 74.06; H, 5.18; N, 5.76. Found: C, 74.08; H, 5.38; N, 5.76. . Example 197 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-allyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide Triethylamine (0.084 ml, 0.60 mmol) and 4'-trifluoro Methyl-biphenyl-2-carboxylic acid [3- (2-hydroxy-ethyl) -4- TH with hydroxymethyl-phenyl] -amide (0.1 g, 0.24 mmol) Methanesulfonyl chloride (0.041 ml, 0.53 mmol) in F (2 ml) solution Was added dropwise at 20 ° C. 15 minutes after the addition, complete allylamine (0. 09 ml, 1.2 mmol) and it was added at 25 ° C. for 18 hours and at 60 ° C. for 70 hours While stirring. The solvent was removed under vacuum, methylene chloride (10 ml) was added and the organic The layer was washed with pH 12 water (10 ml). The organic solvent was removed under vacuum and 281 g of crude product was obtained. This material was chromatographed on silica with 10% methanol / Elution with methylene chloride provided a white solid product (91 mg, 87%). ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6 8 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 5H), 6.93-6 . 83 (m, 3H), 6.00-5.86 (m, 1H), 5.27-5.17 ( m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (d, J = 7 Hz, 2H), 2. 83 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.66 (Bs, 1H). ¹³C NMR CD_ThreeCl δ (only aliphatic carbon) 61.4, 55.6, 50.3, 29.1.

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９６年６月１１日【補正内容】３０．さらに、リピドを減少させる薬剤が追加されて含まれる請求項２９の組成物。３１．アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量の請求項１に記載された式Ｉの化合物を投与することが含まれる方法。３２．前記容態は、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、および糖尿病から選択される請求項３１に記載の方法。３３．前記容態は、アテローム性動脈硬化症である請求項３２に記載の方法。３４．哺乳動物におけるアポＢ分泌を減少させる方法であって、請求項１に記載された式Ｉの化合物を前記動物に対して、アポＢ分泌を減少させる量を投与することが含まれる方法。３５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール、から選択される化合物。３６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、から選択される請求項３５に記載の化合物。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９７年５月１２日【補正内容】３４条補正翻訳文第４２頁を下記と差し替える。ムで乾燥し、濃縮した。その結果得られた固体はイソプロパノールから再結晶させ、１１８ｇの固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 7.89(s,1H);7.81(s,1H);4.58(s,2 H);3.56(t,2H);2.81(t,2H);1.42(s,9H)．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９ｇ（０．１６モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０ｇの５％炭酸カルシウム又はパラジウム及び１lの酢酸中の４９ｇの酢酸アンモニウムを５時て濾過され、濃縮後、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、さらに塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０ｇの油性物質を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.87(s,2H);4.27(s,2H);3.44(t ,2H);2.57(t,2H);1.39(s,9H)．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．６ｇ（２９ｍモル）の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、７．１ｇ（２９ｍモル）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１００ｍｇのＤＭＡＰ及び６．１ｇ（３２ｍモル）のＥＤＣｌを１３０ｍlの塩化メチレン中で１２時間混合した。反応物を２×１５０ｍlの１ＮＨＣｌ、２×１５０ｍlの１ＮＮａＯＨ、１５０ｍlの水、ブラインで抽出し、濃縮して１４ｇの薄いとび色の発泡体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：５１９（Ｍ＋Ｎａ⁺） ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.49(s,2H);3.60(t,2H);2.77( t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テ３４条補正翻訳文第２頁を下記と差し替える。病に関連した高脂血症とが挙げられる。当分野の一般的状態を説明する一般的情報および／または文書はヨーロッパ特許公開公報−Ａ−０６３５４９２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７５）１８（１２），１２２７−１２３１、米国特許４，０２２，９００、およびヨーロッパ特許公開公報−Ａ−０１０６１４０である。発明の要約本発明は、式１の化合物：［式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールでモノ置換されてもよいラジカル、ＮＨ、およびＯから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である；Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ピニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、３４条補正翻訳文第３１頁を下記と差し替える。スキーム３ [Procedure for Amendment] Article 184-7, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] June 11, 1996 [Details of Amendment] 30. The composition of claim 29, further comprising an additional lipid reducing agent. 31. A method of treating a condition selected from atherosclerosis, spleenitis, obesity, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, and diabetes, wherein said mammal is in need of such treatment. A method comprising administering to the animal an amount of a compound of formula I as defined in claim 1 in an amount sufficient to reduce apolipoprotein B secretion. 32. 32. The method of claim 31, wherein said condition is selected from atherosclerosis, spleenitis, obesity, and diabetes. 33. 33. The method of claim 32, wherein said condition is atherosclerosis. 34. A method of reducing apoB secretion in a mammal, comprising administering to the animal a compound of formula I according to claim 1 in an amount that reduces apoB secretion. 35.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [3 -(2-hydroxy-ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -amide, 2- (2-hydroxymethyl-5-nitro-phenyl) -ethanol, 6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline- A compound selected from 2-carboxylic acid t-butyl ester and 2- (5-amino-2-hydroxymethyl-phenyl) -ethanol. 36.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [ 36. The compound according to claim 35, wherein the compound is selected from: 3- (2-hydroxy-ethyl) -4-hydroxylmethyl-phenyl] -amide. [Procedural Amendment] Patent Act Article 184-8 [Date of Submission] May 12, 1997 [Content of Amendment] Article 34 Amendment The 42nd page of the translation is replaced with the following. And dried. The resulting solid was recrystallized from isopropanol to give 118 g of a solid. ^{1 HNMR (250MHz, DMSO) δ} 7.89 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 4.58 (s, 2 H); 3.56 (t, 2H); 2.81 (t, 2H); 1.42 (s, 9H) . 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid -tert-butyl ester 59 g (0.16 mol) of 7-bromo-6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-carboxylic acid tert-butyl ester, 10 g of 5% calcium or palladium and 49 g of ammonium acetate in 1 l of acetic acid at 5 h After filtration and concentration, it was basified with 4N sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, brine, and dried over magnesium sulfate to obtain 40 g of an oily substance. < ¹ > H NMR (300 MHz, DMSO) [delta] 4.87 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.39 (s, 9H). 6 - [(4'-trifluoromethyl - biphenyl-2-carbonyl) - amino] -3,4-dihydro -1H- isoquinoline tert-2-carboxylic acid Buchirue ester 7.6g of (29m mol) 4' Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid, 7.1 g (29 mmol) of 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 100 mg of DMAP and 6.1 g ( (32 mmol) of EDCl was mixed in 130 ml of methylene chloride for 12 hours. The reaction was extracted with 2.times.150 ml of 1N HCl, 2.times.150 ml of 1N NaOH, 150 ml of water, brine and concentrated to give 14 g of a light orange foam. MS (Cl): 519 (M + Na ⁺ ) ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.49 (s, 2H); 3.60 (t, 2H); 2.77 (t, 2H). 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-Te Article 34 amendment The second page of the translation is replaced with the following: hyperlipidemia associated with the disease. General information and / or documents describing the general state of the field can be found in EP-A-0635492, J. Med. Chem. (1975) 18 (12), 1227-1231, U.S. Pat. No. 4,022,900. And EP-A-0106140. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides compounds of formula 1: Wherein X is CH ₂ , CO, CS, or SO ₂ ; Y is a direct bond (ie, a covalent bond), an aliphatic hydrocarbylene radical having up to 20 carbon atoms, wherein the radical is hydroxy, Radicals, NH, and O, which may be mono-substituted with (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxy, (C ₁ -C ₁₀ ) acyl, (C ₁ -C ₁₀ ) acyloxy, or (C ₆ -C ₁₀ ) aryl And if X is CH ₂ , Y is a direct bond; Z is selected from the following group: (1) H, halo, cyano, (2) hydroxy, ( C ₁ -C ₁₀₎ alkoxy, (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylthio, (C ₁ ~C ₁₀₎ acyl, thiophenylcarbonyl, (C ₁ ~C ₁₀₎ _{alkoxycarbonyl, (3) (C 1 ~C} 10) alkylamino, di (C ₁ ~C ₁₀₎ alkyl Amino, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl (C ₁ ~C ₁₀₎ alkylamino, provided that Y is not O or NH, (4) unsubstituted pinyl, (C ₆ ~C ₁₀₎ aryl, (C ₃ -C ₈ ) Cycloalkyls and their condensed benz derivatives, (C ₁ -C ₁₀ ) polycycloalkyls, Article 34 Amendment Scheme 3

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ６０５Ａ６１Ｋ 31/47 ６０５ 31/495 ６０４ 31/495 ６０４ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 401/06 ２０７ 401/06 ２０７２０９２０９２１３２１３２１５２１５２３１２３１２３３２３３２３５２３５２３９２３９２４１２４１２４９２４９ 405/06 ２１７ 405/06 ２１７ 409/06 ２１７ 409/06 ２１７ 417/06 ２１７ 417/06 ２１７ (72)発明者クァリッチ，ジョージ・ジェイアメリカ合衆国コネチカット州06359，ノース・ストニントン，ノーウィッチ・ウェスタリー・ロード 349 (54)【発明の名称】ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ) 分泌の阻害としての該誘導体の使用【要約の続き】Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし４の置換基を持ってもよい、と、薬学的に許容されるその塩類。本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移蛋白質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するのに有用である化合物に関する。本発明は、さらに該化合物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症、肥満症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置する方法とに関する。──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/47 605 A61K 31/47 605 31/495 604 31/495 604 31/505 601 31/505 601 C07D 217/06 C07D 217 / 06 401/06 207 401/06 207 209 209 213 213 213 215 215 231 231 233 233 235 235 239 239 241 241 249 249 405/06 217 405/06 217 409/06 217 409/06 217 417/06 217 417 / 06 217 (72) Inventor Qualic, George J. Norwich Westerly Road, North Stonington, Connecticut, 06359, Connecticut, United States 349 (54) Title of the Invention Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-iso Norin -6-ylamide derivatives of manufacture, microsomal tri agent glycerides transfer protein and (or) apolipoprotein B (apo B) [Continued Summary The use of the derivatives as inhibitors of secretion C ₁₀₎ alkylaminocarbonyl, di (C ₁ -C ₁₀ ) alkylamino (C ₁ -C ₁₀ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) perfluoroalkyl, (C ₁ -C ₃ ) perfluoroalkoxy, (C ₁ -C ₁₀ ) acyl, (C ₁ -C ₁₀₎ acyloxy, (C ₁ ~C ₁₀₎ acyloxy (C ₁ ~C ₁₀₎ alkyl, and 0 to be selected individually from pyrrolidinyl may have 4 substituents, and which are pharmaceutically acceptable Its salts. The present invention is an inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein and / or apolipoprotein B (apoB) secretion, and thereby useful for preventing and treating atherosclerosis and its clinical sequelae. Related to a certain compound. The invention further relates to compositions containing the compounds and methods of treating atherosclerosis, obesity, related diseases and / or constitution with the compounds.

Claims

【特許請求の範囲】１．式１化合物：［式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリルでモノ置換されていてもよいラジカル、ＮＨ、およびＯから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である；Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、（６）一環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘテロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽和、または芳香環であってもよく、もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし４の置換基を持ってもよい］と、薬学的に許容されるその塩類。２．Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合、ＮＨ、いずれかがフェニルで置換されてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレンおよび（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニレンから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である、Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（３）非置換ビニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではない場合に与えられる、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（６）もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、飽和、部分的に不飽和、または芳香性であってよい五または六員複素環状ラジカルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、それらの縮合ベンズ誘導体、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有するものであってもよく、さらに、Ｚが１以上の環を含む場合、該環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシから個々に選択される０ないし３の置換基を持ってもよい請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容されるその塩類。３．Ｘがメチレン、Ｙが直接結合、さらにＺが（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、および（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択されるもので、各々は０ないし３個の前記個別の置換基を持つ請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩類。４．ＸがメチレンまたはＣＯ、Ｙが直接結合、さらにＺがチオフェニル、ピロキジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびそれらの縮合二環式（オルト）ベンズ誘導体であり、各々が０ないし３の個別の置換基を持ってもよい請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩類。５．ＸはＣＨ₂またはＣＯ；Ｙは直接結合；ＺはＨ、非置換ビニル、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニル、である請求項２に記載の化合物。６．ＸはＣＯである請求項５に記載の化合物。７．ＸはＣＨ₂である請求項５に記載の化合物。８．式Ｉで表される１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン環の環窒素とともに該環窒素に前記ＸＹＺ部分を結合する−ＸＹＺにある基によって形成された結合基は、から選択される請求項１に記載の化合物。９．前記結合基は、アミドである請求項８に記載の化合物。１０．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル −アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタン −カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−フルオロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチルチオ− アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチル−カルバモイル−シクロヘキシ−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペント−３−エニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサ−３− エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］ −アミド、からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。１１．前記結合基は、ウレアである請求項８に記載の化合物。１２．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸フェニルアミド、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミド、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミド、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、および６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。１３．前記結合基は、スルホンアミドである請求項８に記載の化合物。１４．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。１５．前記結合基は、チオウレアである請求項８に記載の化合物。１６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロプロピルチオカルバモイル−１，２，３，４，−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル）−アミドである請求項１５に記載の化合物。１７．前記結合基は、Ｎ−アルキルである請求項８に記載の化合物。１８．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，６，６−トリメチル−シクロヘクス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１，５ａ，６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）− アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、酢酸５−｛６−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル） −アミノ］−３，４−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン −２−イルメチルエステル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）− アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［（２−アリル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。１９．前記結合基は、カルバメートである請求項８に記載の化合物。２０．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルである請求項１９に記載の化合物。２１．前記結合基は、チオアミドである請求項８に記載の化合物。２２．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニル− エチル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。２３．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。２４．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミドである請求項２２に記載の化合物。２５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドである請求項２２に記載の化合物。２６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ −イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。２７．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドである請求項２２に記載の化合物。２８．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ− ［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。２９．請求項１に記載した式１の化合物と、薬学的に許容される担体とからなる薬学的組成物。３０．さらに、リピドを減少させる薬剤が追加されて含まれる請求項２９の組成物。３１．アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量の請求項１に記載された式Ｉの化合物を投与することが含まれる方法。３２．前記容態は、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、および糖尿病から選択される請求項３１に記載の方法。３３．前記容態は、アテローム性動脈硬化症である請求項３２に記載の方法。３４．哺乳動物におけるアポＢ分泌を減少させる方法であって、請求項１に記載された式Ｉの化合物を前記動物に対して、アポＢ分泌を減少させる量を投与することが含まれる方法。３５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール、から選択される化合物。３６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、から選択される請求項３５に記載の化合物。３７．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ −ブチルエステルである請求項３５に記載の化合物。[Claims] 1. Formula 1 compound: [Where, X is CH_Two, CO, CS, or SO_Two; Y is a direct bond (ie, a covalent bond), an aliphatic hydrocarbon having up to 20 carbon atoms. Rubilen radical, which is hydroxy, (C₁~ C_Ten) Alkoxy , (C₁~ C_Ten) Acyl, (C₁~ C_Ten) Acyloxy, or (C₆~ C_TenA) A radical which may be mono-substituted by ril, NH, and O, If X is CH_TwoIf Y is a direct bond; Z is selected from the following group: (1) H, halo, cyano, (2) hydroxy, (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (C₁~ C_Ten) Acyl, thiophenylcarbonyl, (C₁~ C_Ten) Alkoxycar Bonil, (3) (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino, (C₆ ~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, where Y is O or NH Absent, (4) unsubstituted vinyl, (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloalkyl And their condensed benz derivatives, (C₇~ C_Ten) Polycycloalkyl, (C_Four~ C₈) Cycloalkenyl, (C₇~ C_Ten) Polycycloalkenyl, (5) (C₆~ C_Ten) Aryloxy, (C₆~ C_Ten) Arylthio, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten ) Alkylthio, (C_Three~ C₈) Cycloalkyloxy, (C_Four~ C₈) Cycloal Kenyloxy, (6) a group selected from the group consisting of monocyclic radicals and condensed polycyclic radicals; Terocyclyl, the radical being a compound individually selected from oxygen, nitrogen, and sulfur It contains a total of 1 to 4 ring heteroatoms and the individual rings of the radical are saturated, unsaturated. May be a sum or an aromatic ring, If X is CH_Two, Z is H or selected from groups (4) and (6). Which is When Z comprises one or more rings, each said ring is independently halo, hydroxy, Ano, nitro, oxo (O =), thioxo (S =), aminosulfonyl, phenyl , Phenoxy, phenylthio, halophenylthio, benzyl, benzyloxy , (C₁~ C_Ten) Alkyl, (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkoki Cycarbonyl, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (C₁~ C_Ten) Alkylamino, ( C₁~ C_Ten) Alkylaminocarbonyl, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di ( C₁~ C_Ten) Alkylaminocarbonyl, di (C₁~ C_Ten) Alkylamino (C₁ ~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Three) Perfluoroalkyl, (C₁~ C_Three) Perf Fluoroalkoxy, (C₁~ C_Ten) Acyl, (C₁~ C_Ten) Acyloxy, (C₁ ~ C_Ten) Acyloxy (C₁~ C_Ten) Individually from alkyl and pyrrolidinyl And may have 0 to 4 substituents selected.] When, Pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. X is CH_Two, CO, CS, or SO_Two; Y is a direct bond, NH, Either may be substituted with phenyl (C₁~ C_Ten) Alkylene and (C_Two~ C_Ten) Selected from alkenylene, If X is CH_Two, Y is a direct bond, Z is selected from the following group: (1) H, halo, cyano, (2) (C₁~ C_Ten) Alkoxy, (C₁~ C_Ten) Alkylthio, (3) Unsubstituted vinyl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, di (C₁~ C_Ten) Alkyl amino, (C₆~ C_Ten) Aryl (C₁~ C_Ten) Alkylamino, where Y is not O or NH If given, (4) unsubstituted vinyl, (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloalkyl , (C_Four~ C₈) Cycloalkenyl, (5) (C₆~ C_Ten) Aryloxy, (6) If X is CH_Two, Z is H or from groups (4) and (6) Five or more, which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic Heterocyclyls selected from the group consisting of six-membered heterocyclic radicals and their condensed Combined benz derivatives, wherein the radicals are individually selected from oxygen, nitrogen, and sulfur It may contain a total of 1 to 4 ring heteroatoms, Further, when Z contains one or more rings, each of the rings is independently halo, hydroxy, Si, nitro, (C₁~ C₆) Alkyl, di (C₁~ C₆) Alkylaminocarbonyl , (C₁~ C_Three) Perfluoroalkoxy, (C₁~ C_Ten) Acyl, and (C₁~ C_Ten) A) optionally having 0 to 3 substituents independently selected from acyloxy; The compound according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. X is methylene, Y is a direct bond, and Z is (C₆~ C_Ten) Aryl, (C_Three~ C₈) Cycloalkyl, and (C_Four~ C₈) Also selected from cycloalkenyl 3. The compound of claim 2, wherein each has 0 to 3 of said individual substituents. And pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. X is methylene or CO, Y is a direct bond, and Z is thiophenyl, Dinyl, pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, 1 , 2,4-Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, and their fused bicyclics (Ortho) benz derivatives, each of which may have 0 to 3 individual substituents. 3. The compound according to claim 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 5. X is CH_TwoOr CO; Y is a direct bond; Z is H, unsubstituted vinyl, phenyl, Imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, 1,2,4-triazolyl, Pyridinyl, and pyrimidinyl, The compound according to claim 2, which is 6. The compound according to claim 5, wherein X is CO. 7. X is CH_TwoThe compound according to claim 5, which is 8. A ring nitrogen of a 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline ring of the formula I Both formed by a group at -XYZ which connects the XYZ moiety to the ring nitrogen. The linking group is The compound according to claim 1, which is selected from: 9. 9. The compound of claim 8, wherein said linking group is an amide. 10.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenyl -Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amido Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-phenyl-a Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pentanoyl -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclobutane -Carbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 Yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-butyryl-1 , 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-ethoxy- Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid {2- [2-fluoro [Ro-phenyl) -acetyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 6-yl} -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-methyl -Butyryl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-but-3-e Noyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxy-a Cetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-methylthio- Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide , 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (6-diethyl -Carbamoyl-cyclohex-3-enecarbonyl) -1,2,3,4-te Trahydro-isoquinolin-6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (cyclopen To-3-enyl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-hex-3- Enoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide , 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (tetrahydro Lofuran-3-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene -3-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 Yl] -amide, and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridine- 2-carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -Amide, 10. The compound according to claim 9, wherein the compound is selected from the group consisting of: 11. 9. The compound according to claim 8, wherein said linking group is urea. 12.6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid phenylamido Do 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid hexylamide; 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzylamide, 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid [(R) -1-F Enyl-ethyl] -amide, and 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3-Pyridin-2-yl-1,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-carboxylate Amide, The compound according to claim 11, which is selected from the group consisting of: 13. 9. The compound of claim 8, wherein said linking group is a sulfonamide. 14.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (propa 2-Sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-i Ru] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-dimethylsulfur Famoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami And 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-trifluoro (Fluoromethoxy-benzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-iso Quinolin-6-yl] -amide, 14. The compound according to claim 13, wherein the compound is selected from the group consisting of: 15. 9. The compound according to claim 8, wherein said linking group is thiourea. 16.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-cyclopropyl Ropyrthiocarbamoyl-1,2,3,4, -tetrahydro-isoquinoline-6 -Yl) -amide. 17． 9. The compound according to claim 8, wherein said linking group is N-alkyl. 18.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (2,6 , 6-Trimethyl-cyclohex-2-enylmethyl) -1,2,3,4-tetra Lahydro-isoquinolin-6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (2,4-di Chloro-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl ] -Amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (1,5a, 6,9,9a, 9b-Hexahydro-4H-dibenzofuran-4a-ylmethyl ) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide; 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiophene- 2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)- Amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "2- (1H-pyro Ru-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-i Ru] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-furan-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do Acetic acid 5- {6- [4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -Amino] -3,4-hydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl} -furan -2-ylmethyl ester, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,5-di Methoxy-tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahi Dro-isoquinolin-6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-quinoline-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-chloro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyrimidine- 2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)- Amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-quinoline-2- Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (3-nitro -Benzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -ami Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imi Dazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 Yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -Pyrrol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-ben Zoimidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazol-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -a Mid, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1-methyl -Imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -6-yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1 , 2,4] Triazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-6-yl] -amide, and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [(2-allyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide, 18. The compound according to claim 17, wherein the compound is selected from the group consisting of: 19. 9. The compound of claim 8, wherein said linking group is a carbamate. 20.6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 20. The compound according to claim 19 which is a stele. 21. 9. The compound of claim 8, wherein said linking group is a thioamide. 22.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene) Hen-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide, 6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino ] -3,4-Dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid (1-phenyl- Ethyl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido Do 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "P2- (1H-i Midazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazol-2 -Ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -amido And 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1 , 2,4] Triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroiso Quinolin-6-yl] -amide, 9. The compound according to claim 8, wherein the compound is selected from the group consisting of: 23.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophene) Hen-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6 -Yl] -amide. 24.6-[(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -a Mino] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid (1-phenyl) 23. The compound according to claim 22, which is (ru-ethyl) -amide. 25.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridine -2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- 23. The compound according to claim 22, which is an amide. 26.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid "P2- (1H -Imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 23. The compound according to claim 22, which is [-6-yl] -amide. 27.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (2-thiazole -2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)- 23. The compound according to claim 22, which is an amide. 28.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro 23. The compound according to claim 22, which is isoquinolin-6-yl] -amide. 29. A compound of formula 1 according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition. 30. 30. The composition of claim 29, further comprising an additional lipid reducing agent. Stuff. 31. Atherosclerosis, spleenitis, obesity, hypercholesterolemia, hypertension Methods for treating a condition selected from glyceridemia, hyperlipidemia, and diabetes Reducing the secretion of apolipoprotein B in a mammal in need of such treatment Administering an effective amount of a compound of formula I as defined in claim 1 to the subject. Way. 32. The condition may be atherosclerosis, spleenitis, obesity, and diabetes. 32. The method of claim 31 selected from: 33. 33. The method of claim 32, wherein said condition is atherosclerosis. 34. A method for reducing apo B secretion in a mammal, comprising the steps of: Administering the compound of formula I to the animal in an amount that reduces apo B secretion. The method that is included. 35.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [3- (2-hydro -Ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -amide, 2- (2-hydroxymethyl-5-nitro-phenyl) -ethanol, 6-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl Chill ester, 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t-butyl Tilester, and 2- (5-amino-2-hydroxymethyl-phenyl) -ethanol, A compound selected from: 36.4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -amide, and 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [3- (2-hydro -Ethyl) -4-hydroxymethyl-phenyl] -amide, 36. A compound according to claim 35 selected from: 37.6-Amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid t 36. The compound of claim 35, which is -butyl ester.