JPH11512710A

JPH11512710A - Alpha 1b adrenergic receptor antagonist

Info

Publication number: JPH11512710A
Application number: JP9513532A
Authority: JP
Inventors: ボツク，マーク・ジー; ラマ，ウイリアム・シー; パターン，マイケル・エイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-24
Publication date: 1999-11-02
Also published as: EP0853479A4; EP0853479A1; CA2232138A1; WO1997011698A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある特定の新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。これらの化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプに対するマイクロモル未満のアフィニティを示すが、ヒトアルファ１ｄ及びアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプ、並びに多くの他のＧ−タンパク質共役ヒトレセプターに５倍以上低いアフィニティを示す。これらの化合物の適用の一つは高血圧治療である。より詳細には、これらの化合物は、例えば尿道圧に実質的に影響を与えること無しに血圧降下に対して選択性を示す。 (57) [Summary] The present invention relates to certain novel compounds and their derivatives, their synthesis, and their use as selective alpha 1b adrenergic receptor antagonists. These compounds exhibit less than micromolar affinity for the human alpha 1b adrenergic receptor subtype, but have a 5-fold lower affinity for the human alpha 1d and alpha 1a adrenergic receptor subtypes, and many other G-protein coupled human receptors. Is shown. One application of these compounds is in the treatment of hypertension. More specifically, these compounds show selectivity for lowering blood pressure, for example, without substantially affecting urethral pressure.

Description

【発明の詳細な説明】アルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、ある特定の新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１アドレナリンレセプターアンタゴニスト、特にアルファ１ｂ選択的アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、高血圧治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリンレセプターは膜内在性タンパク質であり、２種の広範なクラス、即ちアルファ及びベータアドレナリンレセプターに分類される。両方の型は、カテコールアミン、即ちノルエピネフリン及びエピネフリンの結合によって末梢交感神経系の作用を媒介する。ノルエピネフリンはアドレナリン性神経終末で産生され、エピネフリンは副腎髄質で産生される。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合アフィニティは、分類の基礎となる。即ち、アルファレセプターは、エピネフリンよりも強くノルエピネフリンと結合し、合成化合物であるイソプロテレノールよりもかなり強くノルエピネフリンと結合する。これらのホルモンの結合アフィニティはベータレセプターでは逆である。多くの組織で、アルファレセプター活性化によって誘起される平滑筋収縮などの機能応答は、ベータレセプター結合によって誘起される応答とは反対である。続いて、アルファとベータレセプターの機能的差異が更に強調され、種々の動物と組織源からのこれらのレセプターの薬理学的キャラクタリゼーションによって明確化された。結果として、アルファとベータアドレナリンレセプターは更に、α１、α２、β１、及びβ２サブタイプに細分類された。α１とα２レセプターの機能的差異が認識され、これらの２種のサブタイプに対し選択的に結合する化合物が開発された。α１レセプターの遮断は内因性カテコールアミンによって誘導される血管収縮を阻害する。血管拡張は、動脈抵抗血管と静脈の両方で起りうる。血管抵抗が減少するために、血圧が降下するという結果になる。α２アドレナリンレセプターは、末梢と中枢の両方において交感神経系の活性の調節に重要な役割を果たす。選択的アンタゴニストによるα２アドレナリンレセプターの遮断は、交感神経出力を増加させ、神経終末からのノルエピネフリンの放出を強め、心臓と末梢血管構造におけるα１とβ１レセプターの活性化が起り、その結果として血圧が上昇する（B.Hoffman and R.J.Lefkowitz，Adrenergic Receptor Antagonists，in Goodman & Gilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics(８版，1990)）。従って、選択的α１アドレナリンレセプターアンタゴニストは高血圧の治療に使用されている。高血圧は先進国では主要な公衆健康問題であり、ありふれて、無症候であり、検出が容易であり、治療しないとしばしば致命的合併症が起る。高血圧患者は早死する。最も普通の死因は心臓疾患であり、脳卒中と腎不全も頻度が高い（Harr ison，Principles of Intrnal Medicine(12版，1991)）。抗高血圧剤として有用な２つの選択的α１アドレナリンレセプターアンタゴニスト（即ち、α２レセプターに対しα１レセプターに選択的）はプラゾシン（即ち、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジン）及びテラゾシン（即ち、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン）である。ＷＯ９２／００７３では、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがアルファ１サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合できることが報告された。この化合物のα１／α２選択性は重大なものとして開示された。何故ならば、α２レセプターのアゴニスト刺激はエピネフリンとノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われ、α２レセプターの拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増加させると言われたからである。フェノキシベンズアミンとフェントールアミンなどの非選択的アルファ−アドレナリンブロッカーの使用は、α２アドレナリンレセプターによって媒介される血漿カテコールアミン濃度の増加及び付随する生理的現象（心拍数増加と平滑筋収縮）によって限られたものとなる。 α−アドレナリンレセプターの一般的背景については、Robert R．Ruffolo，J r.，α−Adrenoreceptors: Molecular Biologv，Biochemistry and Pharmacolog y，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)を参照されたい。同書には、α１／α２サブ分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達（Ｇ−タンパク質との相互作用、及びアルファ−アドレナリンレセプターの３ ′末端から離れたＧ−タンパク質とリガンド結合活性のための重大な部位の位置）、アゴニスト構造−活性相関、レセプター機能、及びα−アドレナリンレセプターアフィニティを示す化合物の治療適用が探求されている。動物組織からのアルファレセプターサブタイプのクローニング、配列決定、及び発現により、α１レセプターのサブ分類が可能となった。即ち、α１ａ(Lomas neyら、J.Biol.Chem.,266:6365-6369(1991),ラットα１ａ； Brunoら、BBRC,17 9:1485-1490(1991),ヒトα１ａ)、α１ｂ(Cotecchiaら、PNAS,85: 7159-7163(19 88),ハムスターα１ｂ； Libertら、Science(1989),イヌα１ｂ； Ramaraoら、J.Biol.Chem.,267:21936-21945(1992),ヒトα１ｂ)である。非常に最近、ウシ脳を用いる研究で、新規α１ｃサブタイプが提案された(Schwinnら、J.Biol.Che m.,265:8183-8189(1990));Hirasawaら、BBRC,195: 902-909(1993)はヒトα１ｃアドレナリンレセプターのクローニング、機能的発現及び組織分布を報告した； Hoeheら、Human Mol.Genetics1(5):349(8/92)はα１ｃアドレナリンレセプター遺伝子における２種の対立遺伝子Ｐｓｔ１制限断片多形性を報告した；別の研究によると、アルファ−１ｄレセプターサブタイプでさえある可能性があることが示唆される、Perezら、Mol.Pham.,40: 876-883,1992を参照されたい）。各α１レセプターサブタイプはそれ自身の薬理的特異性と組織特異性を有する。Schwin nと共同研究者らは、クローン化されたウシα１ｃレセプターはα１ａサブタイプのために提案された薬理的性質を有することを報告した。それにも関わらず、α１ａサブタイプが発現されている組織でα１ｃレセプターが発現されていないこと、及びクロロエチルクロニジンに対する感受性に基づき、そのレセプターは新規な名称が付けられた。 α−アドレナリンレセプターサブタイプの差異は、病的生理的状態に関連性を有する。前立腺過形成は前立腺肥大又はＢＰＨとも言われ、典型的には５０才以上の男性がかかる疾患であって、加齢と共に程度が重くなる。この疾患の症状は排尿の困難性の増大及び性機能不全であるが、それらに限らない。これらの症状は、前立腺の増大、又は過形成によって誘起される。前立腺の大きさが増大するにつれて、それは男性尿道を通る液体の自由な流れの妨害となる。更に、増大した前立腺へのノルアドレナリンの神経刺激伝達が増大すると、膀胱頚部と尿道のアドレナリンに対する感受性が増大し、ついには尿道を通る尿の流れが制限されるようになる。最近、ヒト前立腺におけるヒト前立腺平滑筋収縮を媒介するα１アドレナリンレセプターは、クローン化α１ｃサブタイプの薬理的性質をもつことが明らかにされた（Forray,C.ら、Mol.Pharmacol.,45,703-708(1994)）。一方、血圧に対する効果は、α１ｃレセプター以外のサブタイプ（即ち、α１ｂ、α１ａ）への結合によって媒介される。α１ｂアドレナリンレセプターサブタイプに選択的に結合する化合物は、α１ｃとα１ａレセプターサブタイプへの結合によって引起される、プラゾシン又はテラゾシンのような非サブタイプ選択性薬剤に関連する副作用（例えば、尿道平滑筋の弛緩）無くして、高血圧及び鬱血性心不全のような心臓血管疾患の治療のための有効な治療薬であることが現在では知見されている。典型的には、活性化合物の同定は、アドレナリンレセプターに富むと知られている動物組織の使用によって達成される。従って、ラット組織が、アドレナリンレセプターアンタゴニストの可能性のあるものをスクリーニングするのに用いられる。しかし、種変異性のために、動物組織で活性であると考えられる化合物は、ヒトで活性又は十分な選択性を有しない可能性がある。このことから、時間と努力のかなりの浪費であり、特に大容量化合物スクリーニングプログラムを用いる場合はそうである。ヒトで非常に有効でありうる化合物が、異種の動物レセプターに対する感知されるアフィニティも無いために見逃す危険もある。この点に関し、注目すべきは、一つの種における生物活性タンパク質配列の唯一のアミノ酸変化でさえ、実質的な薬理的差異を生じさせる可能性があるということである。Fongら（J.Biol.Chem.,267:25668-25671,1992）は、ヒトニューロキニン−１レセプターと相同なラットレセプターの配列には２２個の異なるアミノ酸残基があることを報告した。変異体レセプターを用いた研究で、ほんの２個のアミノ酸残基の置換が、ヒトレセプターでラットレセプターアンタゴニスト結合アフィニティを再現するために必要でもあり、十分でもあることを更に Fongらは報告した。Oksenbergら（Nature,360:161-163,1992）は、唯一のアミノ酸の違いによって、ヒトと齧歯類５−ヒドロキシトリプタミンレセプターの間の主要薬理変異が起ることを報告した。同様に、Kuhseら(Neuron,5:867-873,1990) は、唯一のアミノ酸交換で、新生児ラットグリシンレセプターサブユニットの薬理が変ることを報告した。この困難性と予測不可能性によって、ヒトで活性な化合物を同定する化合物スクリーニングの必要性が存在する。これらの問題は、ヒトアドレナリンレセプターサブタイプ（即ち、α１ａ、α １ｂ及びα１ｃ）をクローン化し、所望のヒト α１アドレナリンレセプターサブタイプと特異的に相互作用する化合物の同定を可能にするスクリーニングアッセイを使用して解決された［ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／０８０４０（1994年４月14日公開）及びＷＯ９４／１０９８９（1994年５月26日公開）］。本明細書で開示するように、クローン化ヒトα１ｂアドレナリンレセプター及びヒトα１ｂレセプターと結合する化合物の同定方法は、高血圧の治療に有用な選択的ヒトα１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストの同定を現在可能なものとしている。本明細書は、ヒトα１ｂレセプターに選択的に結合する新規化合物を開示する。これらの化合物は更に、他のヒトα１レセプターサブタイプへの結合を試験され、他のタイプのレセプターに対し逆クリーニングされ、本発明の化合物のヒトα１ｂアドレナリンレセプターへの特異性を明確にされる。本発明の化合物はα１ｂアドレナリンレセプターに選択的に拮抗できるので、本発明の化合物は、α１ａとα１ｃレセプターサブタイプへの結合による副作用（例えば、尿道平滑筋弛緩の誘導）を引起さないで、血圧を降下させるために有用である。命名最近、Fordら[α１−Adrenocetor Classification：Sharpening Occam's Razo r，Trends in Pharm．Sci. 1994，15，167-170]によって提案されたものと同様の新規α１アドレナリンレセプター（α１−ＡＲ）分類スキームが、カナダ、Mo ntrealで開催された国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）の1994年８月の会議で採用された。従来、α１ａ／ｄ、α１ｂ、及びα１ｃと言われたα１−ＡＲ遺伝子は、それぞれα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａと再命名された。この新規命名法は、α １ａとα１ｂ遺伝子（新規ＩＵＰＨＡＲ命名）によってコードされたタンパク質と文献でそれぞれα１Ａとα１Ｂとして伝統的薬理学手法でキャラクタリゼーションが行われたレセプター間の対応を反映している。組換えレセプターと組織で薬理学的にキャラクタリゼーションが行われたレセプターは、それぞれ小文字及び大文字添字記号で区別される。発明の背景に記載した上記考察では、従来の分類スキームを用いた（即ち、α １ａ／ｄ、α１ｂ及びα１ｃ）。しかし、以後、新規分類スキームを用いる（即ち、α１ｄ、α１ｂ及びα１ａ）。従って、従来α１ｃレセプター（及びα１ｃレセプターアンタゴニスト）といわれたものは、以後新規命名を用いてα１ａレセプター（及びα１ａレセプターアンタゴニスト）という。発明の概要本発明は高血圧治療用化合物を提供する。該化合物はヒトα１アドレナリンレセプターに選択的に拮抗する。詳細には、本発明の化合物はマイクロモル末満の濃度でα１ｂアドレナリンレセプターと選択的に結合するが、α１ｄとα１ａヒトアドレナリンレセプター、及び多くの他のＧ−タンパク質共役レセプター（例えば、セロトニン）に対して５倍以上低いアフィニティを示す。本発明の化合物は構造（式中、Ａは、ＣＲ³Ｒ⁸、Ｎ−Ｒ³、Ｏ、Ｓ又はＳＯ₂から選択される；Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁴ Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴又はＳＯ₂ Ｒ⁴から選択される、但し、Ｒ¹及びＲ²は両方ともは水素ではない；Ｒ³は、水素、ＣＮ、ＯＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ 、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ニトロ又はＣＮから選択される）から選択される；Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、ＮＲ⁶ Ｒ⁷、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ、又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ニトロ、又はＣＮから選択される）から選択される；Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、２ −、３−、もしくは４−ピリジル、又はクロマニルから選択される；Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される、非置換、一置換、又は二置換のヘテロ環である、但し、Ｈｅｔ上の置換基は独立に、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃ 、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、又はＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキルから選択される；ｍは、０〜３の整数である；ｎは、１〜３の整数である）を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩である。本発明の一実施態様では、化合物は、（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴又はＳＯ₂Ｒ⁴から選択される；Ｒ⁴は、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_1-5アルキル、ＣＦ₃又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ⁵は、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される；全ての他の変化しうる基は上記の通りである）から選択されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明の一クラス内には、Ａは、ＣＲ³Ｒ⁸又はＮ−Ｒ₃から選択される；Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択される；Ｒ³は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択される；Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8 シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_3-6シクロアルキルから選択される；Ａｒは、フェニル、フラニル、又はクロマニルから選択される；及びｍは、０〜２の整数である；全ての他の変化しうる基は上記の通りである；であることを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩がある。本発明の−サブクラス内には、式（式中、Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又は４− オキソ−クロメンから選択される；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-6シクロアルキルから選択される；全ての他の変化しうる基は上記の通りである）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩がある。式（式中、全ての他の変化しうる基は上記の通り）を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩は本発明の例である。式（式中、全ての他の変化しうる基は上記の通り）を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩は本発明の例である。（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４− ［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３− （１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３−（１，１ −ジメチル−エチルアミノ）カルボニル−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−ピペラジン；（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４− ［（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３− （１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；又は４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（４− オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸tert −ブチルアミド；から選択される化合物、及び医薬として許容できるその塩は、本発明の例である。本発明の第２のサブクラス内に、式（式中、全ての他の変化しうる基は上記の通り）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩がある。上記式中、ＡはＣＲ³Ｒ⁸又はＮ−Ｒ³；全ての他の変化しうる基は上記の通り；であることを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩はこの第２のサブクラスの例である。式（式中、Ｒ³は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択される；Ａｒはフェニル、フラニル又はクロマニルから選択される；Ｈｅｔはテトラヒドロフラニル；全ての他の変化しうる基は上記の通り）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩は、本発明のこの第２のサブクラスの例である。本発明の一つの例は、治療有効量の上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を含む医薬組成物である。本発明の別の例は、上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を混合して製造する医薬組成物である。本発明のもう一つの例は、上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法である。本発明の更なる例は、高血圧治療の必要のある患者における高血圧の治療方法であって、該患者に治療有効量の任意の上記化合物又は医薬組成物を投与することを特徴とする該方法である。本発明の更なる例は、血圧降下の必要のある患者における血圧降下の方法であって、その必要のある患者に治療有効量の任意の上記化合物又は医薬組成物を投与することを特徴とする該方法である。より詳細には、アルファ１ｂレセプターの選択的拮抗作用による治療に感受性の疾患の治療方法であって、その必要のある患者に該疾患の治療に有効な量の任意の上記化合物又は医薬組成物を投与することを特徴とする該方法は、本発明の例である。アルファ１ｂレセプターの選択的拮抗作用による治療に感受性の疾患には、高血圧、高眼圧、鬱血性心不全及び心臓不整脈があるがそれらに限定されない。より詳細には、高血圧治療の必要のある患者における高血圧の治療方法であって、該患者に、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂレセプターに結合する化合物を治療有効量投与することを特徴とする該方法は、本発明の例である。好ましくは、高血圧治療方法で用いる化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２０倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂレセプターに結合する。更に好ましくは、高血圧治療方法で用いる化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより１００倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２５倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより１００倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂレセプターに結合する。最適には、高血圧治療方法で用いる化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５００倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２５倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５００倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合する。更に詳細には、高血圧の治療及び／又は予防の必要のある哺乳動物における高血圧の治療及び／又は予防用医薬の製造における任意の上記化合物の使用は、本発明の例である。血圧降下の必要のある哺乳動物における血圧降下のための医薬の製造における任意の上記化合物の使用は、本発明の更なる例である。本発明のもう一つの例は、医薬の有効成分が任意の上記化合物であることを特徴とする、高血圧の治療及び／又は予防の必要のある哺乳動物における高血圧の治療及び／又は予防に有用な医薬である。より詳細には、医薬の有効成分が任意の上記化合物であることを特徴とする、血圧降下の必要のある哺乳動物における血圧降下に有用な医薬は、本発明の例である。発明の詳細な説明本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対する高選択性を有する。この選択性の意味するところは、これらの化合物が、例えば尿道圧に実質的に影響を与えることなく、血圧降下に対する選択性を示したということである。本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプに対するマイクロモル未満のアフィニティを有したが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプ、ヒトアルファ２ａ、アルファ２ｂ、及びアルファ２ｃアドレナリンレセプターサブタイプ、並びに多くの他のＧ −タンパク質共役ヒトレセプター（例えば、セロトニン）に対しては少なくとも５倍低いアフィニティしか有しなかった。本発明の特別の代表的化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプに対するナノモルのアフィニティを有したが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプ、ヒトアルファ２ａ、アルファ２ｂ及びアルファ２ｃアドレナリンレセプターサブタイプ、並びに多くの他のＧ−タンパク質共役ヒトレセプター（例えばセロトニン）に対しては少なくとも２０倍低いアフィニティしか有しなかった。本発明の好適化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対して、ヒトアルファ１ｄよりも２５倍以上低く、ヒトアルファ１ａ、アルファ２ａ、アルファ２ｂ及びアルファ２ｃアドレナリンレセプターより１００倍以上低いＫｉを有し、試験した他のヒトＧ−タンパク質共役レセプター（例えばセロトニン）よりもヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対し選択性を有した。本発明の最も好ましい化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対して、ヒトアルファ１ｄレセプターよりも２５倍以上低く、ヒトアルファ１ａ、アルファ２ａ、アルファ２ｂ及びアルファ２ｃアドレナリンレセプターより500倍以上低いＫｉを有した。本発明の化合物は、アルファ１ｂレセプターに拮抗するのに有効な投与量で投与される（高血圧のようにこのような治療が必要な場合）。医療での使用の場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容できる塩”を指す。しかし、他の塩も、本発明の化合物又は医薬として許容できるそれらの塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩には、酸付加塩があるが、それらは、例えば本発明の化合物の溶液と、以下のもののような医薬として許容できる酸の溶液を混合することによって生成させうる：塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切な医薬として許容できるそれらの塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば４級アンモニウム塩が含まれうる。従って、代表的な医薬として許容できる塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエトヨーダイド、及びバレリアン酸塩。本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換できる、本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選別と製造の通常の方法は、例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard 編、Elsevier,1985に記載されている。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物的環境に導入して生成される活性種がある。本発明の化合物が少なくとも一つのキラル中心を有する場合、化合物はエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。このような異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。更に、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは、多形相として存在しえ、それ自体、本発明に含まれるものとする。更に、本発明の化合物の幾つかは、水（即ち、水和物）又は普通の有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。 “アルキル”という用語は、１〜８個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルカンを意味するものとする（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。 “アルケニル”という用語は、２〜８個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルケンを意味するものとする。本明細書で使用する“アリール”という用語は、異なるように特記されている場合を除き、フェニル又はナフチルなどの非置換、一置換、又はポリ置換の芳香族基を指す。 “シクロアルキル”という用語は、３〜８個の総炭素原子を有する環状アルカンを意味するものとする（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）。 “アルキル”もしくは“アリール”という用語、又はそれらの接頭辞語根のどちらかがが置換基の名称（例えば、アラルコキシアリールオキシ）にある場合、 “アルキル”及び”アリール”に対し上記の制限を含むものと理解すべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_1-10）は、アルキル部分もしくはサイクリックアルキル部分の中の炭素原子数を独立に指す、又はアルキルがその接頭辞語根として存在するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。 “ハロゲン”という用語は、ヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素を含むものとする。 ”置換”という用語は、命名された置換基による多重の置換の程度を含むと考えられるものとする。本明細書で使用する“ポリ置換”という用語は、命名された置換基による二置換、三置換、四置換、及び五置換を含むものとする。多重置換基部分が開示され、又はクレームされる場合、置換のある化合物は、開示され、又はクレームされる置換基部分の一つ以上によって（単数又は複数）、独立に置換されることができる。本明細書で使用するヘテロ環という用語は、非置換の、又は置換された安定な５員〜７員の単環系であって、その単環系は飽和又は不飽和でありえ、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子からなり、窒素ヘテロ原子と硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されえ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されうる。ヘテロ環はヘテロ原子又は炭素原子で結合しえ、それにより安定な構造ができうる。このようなヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルなどがあるが、それらには限定されない。モルホリノはモルホリニルと同じである。本明細書で使用する“クロマニル”という用語は、以下の基（式中、点線は単結合又は二重結合のどちらかを表す）を指す。本明細書で使用する“患者”という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最適にはヒトを指す。本明細書で使用する“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められ、治療する疾患の症状の軽減を含む、組織、系、動物又はヒトでの生物的又は医学的応答を起こす活性化合物又は医薬の量を意味する。本発明はまた、一つ以上の本発明の化合物と医薬として許容できる担体を組合せて含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下、又は直腸投与のための、又は吸入もしくは通気投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、減菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、計量済エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は座薬などの単位投与形態として存在する。あるいは、組成物は、一週間に一度、又は一月に一度の投与に適した形態として存在できうる。例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋肉内注射用デポー製剤を提供するように適合しうる。錠剤などの固体組成物を製造する場合、主活性成分は、医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの通常の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物又は医薬として許容できるその塩の均一混合物を含む固体の予め処方された組成物が形成される。これらの予め処方された組成物を均一という場合、組成物が、錠剤、ピル及びカプセルなどの、等しく有効な単位投与形態に容易に細分割できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。次に、この固体の予め処方された組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位投与形態に細分割する。新規組成物の錠剤又はピルは被覆、又はそうでなければ混合でき、持続作用という利点を有する投与単位を提供できる。例えば、錠剤又はピルは、内部投与成分と外部投与成分を含みうるが、後者は前者に対する被覆形態である。２成分は腸層で分離されうるが、その腸層は胃での崩壊に抵抗するように作用し、内部成分が十二指腸にそのまま送られ、又は放出を遅延させることができる。種々の物質をこのような腸層又は被覆用に使用できるが、このような物質には、幾つかの重合酸、及び重合酸と、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物がある。本発明の新規組成物が経口又は注射によって投与されるために導入される液体形態には、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルなどがある。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント・アカシアなどの合成及び天然ゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンなどがある。本発明の化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が製造される場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離できうる。化合物はラセミ体として製造できうるし、又は個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成もしくは分割によって製造できうる。化合物は、例えば標準的技術、例えば光学活性酸（（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸など）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次の分別結晶化及び遊離塩基の再生成によって、成分のエナンチオマーに分割できうる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次のクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって分割されうる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割できうる。本発明の化合物の製造過程で、関連する分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい可能性がある。これは、通常の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie 編，Plenum Press,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthe sis ，John Wiley & Sons,1991 に記載のものによって達成できうる。保護基は、当業界公知の方法を用いて、通常の次の段階で除去しうる。 α１ｂレセプターへのアフィニティを有する化合物の結合特異性は、α１ｂレセプターを発現しているトランスフェクトされた細胞株から得られた膜と、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ（例えば、α１ｄ、α１ａ）又はベータアドレナリンレセプターを発現することが知られている細胞株又は組織からの膜に対するアフィニティを比較することにより分る。クローン化ヒトα１ｄ、α １ｂ及びα１ａレセプターの発現、並びに公知の選択的アンタゴニストとの結合特性の比較により、化合物の選別及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見の合理的方法が得られる。ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプのこれらの化合物による拮抗作用は、麻酔した動物で機能的に証明しうる。これらの化合物を用いて、尿道圧に対する影響を示すことなく、血圧を降下させうる。本発明の化合物がα１ｂレセプターに特異的に結合しうることによって、本発明の化合物は高血圧治療に有用である。α１ｂレセプターに対するアフィニティを有する化合物の結合特異性を、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ又はベータアドレナリンレセプターに対する結合アフィニティに対し比較する。最近、１ｂサブタイプのヒトアルファアドレナリンレセプターは同定、クローン化、発現された。このことは、ＷＯ９４／０８０４０（1994 ４月14日公開）及びＷＯ９４／２１６６０（1994年９月29日公開）［各々は引用により本明細書に含まれるものとする］に開示されている。哺乳動物細胞株で発現されたクローン化ヒトα１ｂレセプターを用い、レセプターに結合し、その機能を変えるリガンドを発見できる。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａレセプターの発現並びに公知の選択的アンタゴニストとのそれらの結合特性の比較により、化合物の選別及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見のための合理的方法が得られる。選択的ヒトα１ｂアドレナリンレセプター拮抗作用を有する本発明の化合物は更に、逆スクリーニングによって明確にすることができうる。このことは、異なる生物機能を媒介する他のレセプターを用い、当業界公知の方法により達成される［例えば、ＷＯ９４／１０９８９（1994年５月26日公開）；米国特許第５，４０３，８４７号（1995年４月４日発行）を参照されたい。該特許の内容は引用により本明細書に含まれるものとする］。種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターサブタイプの間で選択的で、且つ他のレセプター、例えばアルファ２アドレナリンレセプター、β−アドレナリンレセプター、ムスカリンレセプター、セレトニンレセプターなどに対し低アフィニティを有する化合物が特に好ましい。これらの非特異的活性が無いことは、種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターに対する高アフィニティを有する化合物の同定のために本明細書で開示した方法と類似の方法で、クローン化され発現されたレセプターを用いて確認できうる。更に、機能的生物試験を用いて、アルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストとして同定された化合物の効果を確認する。本発明はまた、本発明の治療の新規方法における使用のための適切な局所、経口、全身及び非経口用の医薬組成物を提供するという目的を有する。ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターの特異的拮抗作用のための使用での活性成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身的投与のための通常のビヒクル中での種々の治療用投与形態で投与できうる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル（各々は時間規定放出型組成物及び持続放出型組成物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションなどの経口投与形態、又は注射により投与できる。同様に、本発明の化合物はまた、静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下、密封の有無の両方の局所、又は筋肉内形態で投与できうるが、全ての使用形態は製薬業界の当業者に周知である。有効だが非毒性量の所望の化合物がアルファ１ｂアンタゴニスト剤として使用できる。好都合にも、本発明の化合物は、１日１回の投与量で投与できうるし、又は総１日投与量が１日当り２回、３回もしくは４回の分割投与量で投与できうる。更に、本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用を介し鼻内形態で投与できうるし、又は当業者周知の経皮膚パッチの形態を使用し、経皮膚経路で投与できうる。経皮膚デリバリー系の形態で投与するために、投与は勿論、投与中間歇的よりも連続的である。本発明の化合物を用いる投与法は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用する特定の化合物を含む種々の因子に基づき選択される。通常の技術を有する医師又は獣医ならば、疾患の進行を予防、防止、又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定でき処方できる。毒性無くして効力を与える範囲内の薬剤濃度を達成するのに最適な正確さのために、標的部位の薬剤の利用性の動力学に基づく投与法が必要である。このためには、薬剤の分布、平衡、及び***を考慮することが必要である。本発明の方法において、本明細書で詳細に記載した化合物は、活性成分を形成でき、典型的には、意図した投与形態、即ち経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の製薬実施と一致した適切な医薬用希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では集合的に“担体”物質という）と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用、非毒性の医薬として許容できる不活性担体と混合できる。更に、所望又は必要のあるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に導入できる。適切な結合剤の非限定例は、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−乳糖などの天然の糖、コーン甘味料、アカシア・トラガカント・アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与形態で使用する潤滑剤の非限定例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤の非限定例は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。液体は、合成及び天然のゴム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適切な風味付け懸濁剤又は分散剤中で形成される。使用されうる他の分散剤の例はグリセリンなどである。非経口投与の場合、滅菌済懸濁液と溶液が望ましい。一般的に適切な保存剤を含む等張性組成物は、静脈内投与が望ましいときに使用される。本発明の化合物はまた、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリー系の形態で投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成できる。本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用によって送達できうる。本発明の化合物はまた、標的に向けられた薬剤担体として可溶性ポリマーと結合できうる。このようなポリマーの例は、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル −アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンなどである。更に、本発明の化合物は、薬剤放出の制御を達成するのに有用な一クラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合できうる。本発明の化合物は、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターの特異的遮断が必要なときはいつでも、上述の組成物中で、且つ当業界で確立された投与法に基づき投与できうる。本発明の化合物の１日の投与量は、１日当り成人１人当り０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲で変化させることができる。経口投与の場合、好ましくは、組成物は、治療する患者への症状に合わせた投与量のために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．９、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常は、１日当り約０．０００２〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与レベルで投与される。好ましくは、範囲は１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、特に１日当り約０．００１〜７ｍｇ／ｋｇ（体重）である。化合物は１日１〜４回の投与法で投与できる。本明細書の化合物は、ヒトα１ｂアドレナリンレセプターの最適拮抗作用を得るために、一方可能性ある毒性を最小化するために、ルーチンな試験によって規定される適切な投与量で単独で使用できうる。更に、高血圧の影響を軽減する他の薬剤（例えば、β−アドレナリン遮断剤、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤）の同時投与又は逐次的投与が望ましい。従って、一つの実施態様では、このことは、本発明の化合物とチアザイド（thiazide）利尿剤の投与を含む。アルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストと利尿剤（又はβ遮断剤）の投与量は、所望の効果を達成するために、混合するときに調整する。利尿剤（又はβ遮断剤）とアルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストの投与量は独立に最適化されえ、混合して、どちらかの薬剤を単独で使用する場合よりも病理が減少するという相乗効果を達成できうることを当業者は理解しよう。本発明の方法に基づき、組合せの個々の成分は、治療過程で異なる時間に別々に投与できうるし、又は分割形態もしくは単一組合せ形態で同時に投与できうる。それ故、本発明は、このような同時又は交互治療法の全てを包含するものと理解されるべきであるし、“投与”という用語はそういうものと解釈されるべきである。本明細書、特にスキームと実施例で使用する略号は以下の通りである。Ｂｎ＝ベンジルＢｏｃ又はＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰＣｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物Ｃｂｚ又はＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニルＣｂｚ−Ｃｌ＝塩化ベンジルオキシカルボニルＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルフルトリフルオライドＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩Ｅｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢＨＲＭＳ＝高速原子衝撃高分解能質量分析法ＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ＨＯＢｔ又はＨＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ｉＰｒ＝イソプロピルｉ−ＰｒＯＨ又はＩＰＡ＝２−プロパノールｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＣＴＬＣ＝分取遠心薄層クロマトグラフィーＰｈ＝フェニルＲＴ＝保持時間ＳＧＣ＝シリカゲルゲルクロマトグラフィーｔＢＵ＝tert−ブチルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬と通常の合成方法を用いて、以下の反応スキームと実施例、又はそれらの改変に基づき、容易に製造できる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知の改変を使用することも可能であり、より詳細には記載しない。違うように記載がなければ、全ての変化しうる基は上記の通りである。市販の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン１を用いて、種々の置換されている環状アミノ誘導体２−４を得ることができた。典型的には、密封チューブでの９０℃、１２−２４時間の熱分解により、良好な収率でアナログ２を得た。アミノ求核基がＣＢＺのような保護基を有するピペラジン（Ｃ＝Ｎ）２ａである場合、標準的条件下での水素化は容易であり、３ａを得た。対応するエナンチオマーの合成は、２−（Ｒ）−ＣＯＮＨｔＢｕ基の電子的、立体的ファクターにより付加の位置選択性が容易に起る未保護ピペラジンから達成された。得られた脱保護ピペラジン３ａを、カルボン酸とのＥＤＣＩ媒介カップリング（４ｂ）又は適当な酸塩化物による処理（４ａ）のどちらかの標準的アシル化プロトコルにより更に処理した。クローン化ヒトレセプターにおける本発明の代表的化合物のレセプター結合データを下記の表１に示す。本発明を更に明確にするために以下の実施例を記載するが、本発明を実施例という特定例に限定するものではない。実施例１（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン２−プロパノール（６ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７８ｇ，３．２５３５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン（Askin,D.ら、Tetrahedron Letters 1994,35,673-676を参照）（１．０４ｇ，３．２５３５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で加熱した（２４時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＳＧＣ（ＳｉＯ₂，４０ｍｍ×２４０ｍｍ，０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけ、（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ −２−キナゾリニル）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１ −ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）主要配座異性体 (conformer)(９：１)δ７．３０−７．４０（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１０−３．２５（ｂｒｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ５２３．２８６０（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₅の理論値５２３．２６６９）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝８．７７分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度１００％）。分析値：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₅・０．１Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝５９．９８，Ｈ＝６．４１，Ｎ＝１５．４０；実測値Ｃ＝５９．９５，Ｈ＝６．４３，Ｎ＝１５．０１。実施例２（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン乾燥ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ −２−キナゾリニル）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１ −ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン（１．１１ｇ，２．１２４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１１１ｍｇ，１０重量％）の溶液を高真空下脱気し、Ｈ₂バルーンでパージした（１４時間）。混合液をセライト（３０ｍｍ×３０ｍｍ）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０−１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）主要配座異性体（９：１）δ７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｂｒｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒＳ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，９．１Ｈｚ），３．１０−３．３０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ３８９．２３６６（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃の理論値３８９．２３００９４９）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝４．７３分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度１００％）。分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃・０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝５５．９９，Ｈ＝６．９６，Ｎ＝２０．３０；実測値Ｃ＝５６．０７，Ｈ＝６．９６，Ｎ＝１９．９９。実施例３１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３−（１，１− ジメチルエチルアミノ）カルボニル−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］ピペラジン１．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ −２−キナゾリニル）−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン（１３３．２ｍｇ，０.３４２９ｍｍｏｌ）の溶液を塩化２−フロイルで処理した（１４時間）。反応混合液を真空濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，２ｍｍ，０−１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけ、所望のアミドを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１０−５．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．５０（ｂｒｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ４８３（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₅の理論値４８２．５４３９）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝６．５７分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度９９．４％）。ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝５４．９７，分析値：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₅・０．７ＣＨ₃ＯＨ・０．５５Ｈ＝６．１９，Ｎ＝１５．２３；実測値Ｃ＝５４．９６，Ｈ＝５．９２，Ｎ＝１５．０７。実施例４（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン２−プロパノール（１ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９４．４ｍｇ，０．３９３９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン（Askin,D.ら、Tetrahedron Letters 1994,35,673-676を参照）（１１２．４ｍｇ，０．３９３９ｍｏｌ）の溶液を９０℃で加熱した（２４時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，２ｍｍ，０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけ、（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７− ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０−４．５０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ＣＤ₃ＯＤで不鮮明，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ４８９（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₅の理論値４８８．５９１７２）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝８．４２分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度９７．３％）。分析値：Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₅・０．８ＩＰＡ・１．７ＣＨＣｌ₃としての計算値Ｃ＝４５．６３，Ｈ＝６．０１，Ｎ＝１１．３６；実測値Ｃ＝４５．８１，Ｈ＝５．６０，Ｎ＝１１．１２。実施例５（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−２−カルボキシメチルピロリジン及び（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ −２−キナゾリニル）−２−カルボキシイソプロピルピロリジン２−プロパノール（１ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９２．８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３８７）、及び（Ｓ）−プロリンメチルエステル（５０．０ｍｇ，０．３８７ｍｏｌ）の溶液を９０℃で加熱した（２４時間）。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ Water Delta Prep 4000（Ｃ１８，アイソクラティック５０％ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−５０％Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］）にかけ、（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−２−カルボキシメチルピロリジン及び（Ｓ）−１−（４−アミノ− ６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−２−カルボキシイソプロピルピロリジンを得た。（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−２−カルボキシメチルピロリジンの場合： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ＣＨ₃で不鮮明，２Ｈ），２．３９（ｂｒｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ３３３（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄の理論値３３２．３６）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝５．６９分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度９６％）。分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄・０．２５Ｃ₂ＨＯ₂Ｆ₃・０．８５Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝４５．３３，Ｈ＝４．７２，Ｎ＝１１．４３；実測値Ｃ＝４５．３２，Ｈ＝４．４９，Ｎ＝１１．７３。（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−２−カルボキシイソプロピルピロリジンの場合： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ３６１（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄の理論値３６０．４２）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝７．０９分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度１００％）。分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・１．９Ｃ₂ＨＯ₂Ｆ₃・０．３Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝４４．９５，Ｈ＝４．５９，Ｎ＝９．６２；実測値Ｃ＝４４．９５，Ｈ＝４．５１，Ｎ＝９．８４。実施例６（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン２−プロパノール（１５ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３．４０ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｇ，１４．１９）、及び（Ｓ）−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン（Askin,D.ら、Tetrahedron Letters 1994,35,67 3-676を参照）（２．６３ｇ，１４．１９ｍｏｌ）の溶液を９０℃で加熱した（２４時間）。白色沈殿を濾過で取得し、冷２−プロパノールで洗浄し、（Ｒ）− １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．２Ｈｚ），４．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１０．４Ｈｚ），２．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９），２．５０−２．８５（ｂｒｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ３８９（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃の理論値３８８．４７）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝２０分間でＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％；流速＝１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝４．５８分；フォーカス＝２１４ｎｍ；純度９９．４％）。分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝５６．４３，Ｈ＝７．０１，Ｎ＝２０．５１；実測値Ｃ＝５６．４６，Ｈ＝６．９１，Ｎ＝２０．３５。実施例７４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸tert− ブチルアミド（６）ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ａ（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、５（５６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴ（４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理した（２４時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ；９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物６を黄色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ），７．１０及び６．７３（２本のシングレット、１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１及び６．６７（２本のシングレット，１Ｈ），５．２８（ｍ，３Ｈ），４．９１及び４．７２（２本のダブレット，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．２６及び１．１７（二本のシングレット，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５６１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₆＝５６１ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝１６分間でＨ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％５％−９５％；流速＝２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．３４９分；フォーカス＝２１５ｎｍ；純度９９．５％）。分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₆・０．４５ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝５９．０６，Ｈ＝５．５４，Ｎ＝１４．０４；実測値Ｃ＝５９．３７，Ｈ＝５．４２，Ｎ＝１３．６５。実施例８経口用組成物の特定の実施態様として、実施例７の化合物１００ｍｇを十分に粉砕した乳糖と混合して、総量５８０〜５９０ｍｇを得、サイズＯ硬ゲルカプセルに充填する。実施例９スクリーニングアッセイ：アルファ１ｂアドレナリンレセプター結合安定にトランスフェクトされたヒトα１ｂ細胞株（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１３９）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ｂ細胞株から調製した膜、及び増加する量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec ９６穴細胞回収器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物は、７ｎＭ以下のＫｉ値を有することが知見された。実施例１０選択的結合アッセイ安定にトランスフェクトされたヒトα１ｄ及びα１ａ細胞株（それぞれＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８及びＣＲＬ１１１４０）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに選択的に結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれアルファ１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクトされた細胞株から調製した膜、及び増加する量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を、室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec ９６穴細胞回収器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ｄ及びアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティよりも２０倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合することが知見された。実施例１１典型的逆スクリーン１．アッセイ標題：ドーパミンＤ₂、Ｄ₃、Ｄ₄インビトロスクリーンアッセイの目的このアッセイの目的は、ヒトドーパミンレセプターＤ₂、Ｄ₃又はＤ₄を発現している細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響を与える薬剤を除去することである。方法： VanTolら、Nature(Vol 350)Pg610-613(1991)の方法を改変した。クローン化細胞株で安定に発現している特異的ドーパミンレセプターサブタイプを含む凍結ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ，ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解させる。これらの膜を遠心した後（２４，４５０ｒｐｍで１５分）得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ［２］及びアスコルビン酸塩を含む５０ｍＭＴｒｉｓ− ＨＣｌｐＨ７．４に再懸濁させ、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中の膜５０〜７５μｇを添加することによってアッセイを開始する。非特異的結合は、１０μＭアポモルフィンを用い決定する。室温で２時間インキュベートした後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４を用い、０．３％ＰＥＩ中に予め浸したＧＦ／Ｂフィルター上での急速濾過により、アッセイを止める。２．アッセイ標題：セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的このアッセイの目的は、クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターへの結合に特異的に影響を与える薬剤を除去することである。方法： Schelegel 及び Peroutka、Biochemical Pharmacology 35:1943-1949(1986)に記載の方法を改変した。クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターを発現している哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に溶解させ、ポリトロンホモゲナイザーでホモゲナイズする。ホモジネートを１０００×ｇで３０分間遠心し、次に上清を３８，０００×ｇで３０分間再度遠心する。結合アッセイ液は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中０．２５ｎＭ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３−テトラヒドロナフタレン）、４ｍＭＣａＣｌ₂及び１ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩を含んでいた。非特異的結合を、１０μＭプロプラノロールを用い決定する。室温で１時間インキュベート後、ＧＦ／Ｃフィルター上での急速濾過により、アッセイを停止する。実施例１２典型的機能アッセイヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対する化合物の特異性を確認し、化合物の生物活性を決定するために、以下の機能試験を行いうる。１．インビトロラット、イヌ、及びヒト前立腺並びにイヌ尿道体重２５０〜４００ｇのTaconic Farms Sprague-Dawley オスラットを、麻酔下（メトヘキシタール：５０ｍｇ／ｋｇ,i.p.）首脱臼により殺す。下腹部を切開し、前立腺腹葉を除去する。雑種イヌから採取した各前立腺を、尿道開口部にそって縦に６〜８切片に切り、必要ならば使用前に氷冷した酸素化クレブス液中で一晩保存する。前立腺に近いイヌ尿道を、約５ｍｍの環に切断し、次に環状筋肉の収縮性測定のために環を切開する。前立腺過形成の尿道を含む手術からのヒト前立腺切片も、必要ならば氷冷クレブス液中で一晩保存する。３７℃に温めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ，１１８ｍＭ；ＫＣｌ，４．７ｍＭ；ＣａＣｌ₂，２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄，１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄，１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃，２．０ｍＭ；デキストロース，１１ｍＭ］を含むペトリ皿に組織を入れる。過剰の脂質物質と結合組織を注意深く除去する。組織セグメントを、４−０手術用絹糸を用いガラス組織ホルダーに結合させ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を通気した３７℃のクレブス緩衝液を含む５ｍＬの覆いの有る組織浴に入れる。組織をStatham-Gouldフォーストランスジューサーに連結する。張力１ｇ（ラット、ヒト）又は１．５ｇ（イヌ）を適用し、組織を１時間平衡化させる。収縮を、Hewlett-Packard 7700 シリーズストリップチャートレコーダーで記録する。３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）及び２０μＭ（ヒト）のフェニルエフリンの第１の単一投与後、アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。組織を１時間中に１０分毎に洗浄する。ビヒクル又はアンタゴニストを浴に加え、１時間インキュベートし、次に別の、上記アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。ＥＣ₅₀値を、GraphPad Inplot ソフトウエアを用い各群で計算する。３個以上の濃度を試験したときに、ｐＡ₂（−ｌｏｇＫ_b）値をSchildプロットから得た。３個未満の濃度のアンタゴニストを試験したとき、式Ｋｂ＝［Ｂ］／ｘ−１（Ｘは、アンタゴニストの存在下及び不存在下でのアゴニストのＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度である）に基づきＫｂ値を計算した。２．麻酔イヌの尿道内圧力の測定目的：前立腺過形成は、尿流量速度を減少させるが、それは、前立腺体積の増加による前立腺尿道の受動物理的障害及び前立腺収縮による能動障害によって生じうる。プラゾシンやテラゾシンなどのアルファアドレナリンレセプターアンタゴニストは能動的前立腺収縮を防止し、尿流量速度を改善し、男性の症状を軽減させる。しかし、これらは、血管への深刻な影響も示した非選択的アルファ−１レセプターアンタゴニストである。アルファ１ａレセプターサブタイプはヒト前立腺で主要なサブタイプとして同定されたので、血管構造における付随する変化無くして前立腺収縮を阻害するためにこのレセプターを特異的に標的とすることは現在可能である。あるいは、アルファ１ｂレセプターサブタイプは尿道圧での付随する変化無くして動脈圧を降下させるためにアルファ１ｂレセプターサブタイプを特異的に標的にすることは現在可能である。以下のモデルを用い、選択的アルファアドレナリンレセプターアンタゴニストの効力と能力を評価するために、麻酔イヌでの尿道内圧力及び動脈圧におけるアドレナリン媒介変化を測定する。ゴールは、１）前立腺／尿道収縮に関与するアルファ−１レセプターサブタイプの同定、及び２）このモデルを用い、新規選択的アルファアドレナリンアンタゴニストを評価することである。新規及び標準的アルファアドレナリンアンタゴニストをこの方法で評価しうる。方法：オスの雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）をこの研究に用いる。イヌをペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．プラス４ｍｇ／ｋｇ／時間ｉｖ点滴）で麻酔する。気管内チューブを挿入し、Harvard instruments positive displacement 大動物換気装置を用いて室内空気を動物に通気する。動脈圧の測定と薬剤の投与のためにそれぞれ大腿動脈を介し大動脈に、及び大腿静脈を介し大静脈に（２本のカテーテル、各静脈に１本ずつ）カテーテル（ＰＥ２４０又は２６０）を挿入する。ペニスの側面約１／２インチの恥骨上部切開をし、尿管、膀胱及び尿道をむき出す。尿が自由にビーカーに流れるように、尿管を連結し、カニューレを挿入する。膀胱の円蓋をひっこめさせ、近位及び遠位尿道の切開を容易にする。腹部中心のテープを膀胱頚部での尿道の下に通し、別の腹部中心のテープを前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道の下に置く。膀胱を切開し、Mi llar ミクロチップ圧力トランスジューサーを尿道内に入れる。膀胱切開を２−０又は３−０絹糸で縫合し（財布のひも状縫合）、トランスジューサーを支える。トランスジューサーのチップを前立腺尿道に入れ、Millarカテーテルの位置を、前立腺を穏やかに握って、尿道圧力における大きな変化に注意して確かめる。アルファ−１アドレナリンアゴニストであるフェニルエフリンを投与し（０．１−１００μｇ／ｋｇ，ｉｖ；０．０５ｍＬ／ｋｇ容量）、尿道内圧力と動脈圧の変化のための投与量応答曲線を作製する。アルファアドレナリンアンタゴニスト（又はビヒクル）の投与量を増加させて投与した後、動脈圧と尿道内圧力へのフェニルエフリンの効果を再評価する。４種又は５種のフェニルエフリン投与量応答曲線を各動物で作製する（対照一つ、アンタゴニスト又はビヒクルの３種又は４種の投与量）。動脈圧と尿道内圧力におけるフェニルエフリン誘導変化における関連アンタゴニスト効力をSchild分析で測定する。平均曲線の一群は、曲線間で一定である、傾き、最小応答及び最大応答を束縛する４種のパラメーターのロジスティック式に同時に合致する（ＡＬＬＦＩＴソフトウエアパッケージを使用する）。アンタゴニスト投与量の投与量比（対照の投与量−応答曲線の右方シフト）は、それぞれの曲線のＥＤ₅₀の比から計算する。次に、これらの投与量−比を用いて Schildプロットを作製し、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ，ｉｖとして表示）を決定する。Ｋｂ（フェニルエフリン投与量−応答曲線の２倍右方シフトを引起すアンタゴニストの投与量）を用い、尿道内圧力と動脈圧へのフェニルエフリン応答の阻害におけるアンタゴニストの相対的効力を比較する。相対的選択性は、動脈圧と尿道内圧力Ｋｂの比として計算する。ベースラインの動脈圧におけるアルファ−１アンタゴニストの効果も監視する。動脈圧と尿道内圧力における変化でのアンタゴニストの相対的効力の比較により、動脈圧が増加するのに関与するアルファレセプターサブタイプが尿道平滑筋にも存在するかどうかについての洞察ができる。この方法により、尿道内圧力に全く活性を有せずにフェニルエフリンに対する動脈圧の増加を防止するアルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストの選択性を確認できる。上記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は例示のために記載したが、本発明の実施は、通常の変化、適応及び／又は改変の全てを包含し、以下の請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内であることが理解されよう。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Alpha 1b adrenergic receptor antagonist Field of the invention The present invention relates to certain novel compounds and their derivatives, their synthesis and selection. Alpha 1 adrenergic receptor antagonists, especially alpha 1b selective It relates to their use as antagonists. More particularly, the compounds of the invention Is useful for treating hypertension.Background of the Invention The human adrenergic receptor is an integral membrane protein and has two broad classes of proteins. , Ie, alpha and beta adrenergic receptors. Both types are Catecholamines, ie norepinephrine and epinephrine, Mediates the action of the peripheral sympathetic nervous system. Norepinephrine is produced in adrenergic nerve endings and epinephrine is produced in the adrenal gland. Produced in the medulla. Binding adrenergic receptor to these compounds Initiative is the basis for classification. That is, the alpha receptor is epinephrine Isoproterenopine, which binds strongly to norepinephrine and is a synthetic compound Binds norepinephrine much more strongly than The binding mechanism of these hormones Finity is the opposite for beta receptors. In many organizations, the alpha receptor -Activation-induced functional responses such as smooth muscle contraction It is the opposite of the response elicited by the joint. Subsequently, the functional differences between alpha and beta receptors were further emphasized, and various Pharmacological characterization of these receptors from biological and tissue sources Clarified. As a result, alpha and beta adrenergic receptors , Α1, α2, β1, and β2 subtypes. α1 and α2 receptor Functional differences are recognized and selectively bind to these two subtypes Compounds have been developed. α1 receptor blockade by endogenous catecholamines Inhibits induced vasoconstriction. Vasodilation occurs in both arterial resistance vessels and veins. sell. Reduced vascular resistance results in lower blood pressure. α2 add Renalin receptors are important in regulating sympathetic nervous system activity both peripherally and centrally. Play an important role. Of α2 adrenergic receptor by selective antagonists Blockade increases sympathetic output and norepinephrine from nerve endings Enhanced release, resulting in activation of α1 and β1 receptors in heart and peripheral vasculature , Resulting in increased blood pressure (B. Hoffman and R.J. Lefkowitz, Adrenergic Receptor Antagonists, in Goodman & Gilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics (8th edition, 1990)). Therefore, selective α1 adrenergic receptor Antagonists are used to treat hypertension. Hypertension is a major public health problem in developed countries, common and asymptomatic, It is easy to detect and often results in fatal complications if left untreated. Hypertensive patients early To die. The most common cause of death is heart disease, and stroke and renal failure are also frequent (Harr ison, Principles of Intrnal Medicine (12th edition, 1991)). Two selective α1 adrenergic receptors antagonies useful as antihypertensives The strike (ie, selective for the α1 receptor over the α2 receptor) is prazosin (immediately 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl-4- (2-f Lanylcarbonyl) piperazine) and terazosin (i.e., 1- (4-amino-6). , 7-Dimethoxy-2-quinazolinyl-4- (2-tetrahydrofuroyl) pipe Razine). In WO 92/0073, the R (+) enantiomer of terazosin ー is alpha 1 sub It has been reported that they can selectively bind to a type of adrenergic receptor. this The α1 / α2 selectivity of the compounds has been disclosed as critical. Because, α2 Agonist stimulation of scepters inhibits epinephrine and norepinephrine secretion It is said that antagonism of α2 receptor increases the secretion of these hormones. Because he was told. Non-selection of phenoxybenzamine and phentolamine The use of an alternative alpha-adrenergic blocker involves the use of α2 adrenergic receptor -Mediated increase in plasma catecholamine concentration and associated physiological phenomena ( Increased heart rate and smooth muscle contraction). For a general background on α-adrenergic receptors, see Robert R. et al. Ruffolo, J r.,α-Adrenoreceptors: Molecular Biologv, Biochemistry and Pharmacolog y, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) Please refer to. The book includes the basics of α1 / α2 subclassification, molecular biology, (Interaction with G-protein and alpha-adrenergic receptor 3 G-proteins away from the '-terminus and location of critical sites for ligand binding activity ), Agonist structure-activity relationship, receptor function, and α-adrenergic receptor Therapeutic applications of compounds that exhibit putter affinity are being sought. Cloning, sequencing, and characterization of alpha receptor subtypes from animal tissues And expression allowed subclassification of the α1 receptor. That is, α1a (Lomas ney et al., J. Biol. Chem., 266: 6365-6369 (1991), rat α1a; Bruno et al., BBRC, 17 9: 1485-1490 (1991), human α1a), α1b (Cotecchia et al., PNAS, 85: 7159-7163 (19 88), hamster α1b; Libert et al., Science (1989), dog α1b; Ramarao et al. Chem., 267: 21936-21945 (1992), human α1b). Very recently, cow Brain studies have proposed a novel α1c subtype (Schwinn et al., J. Biol. Che. m., 265: 8183-8189 (1990)); Hirasawa et al., BBRC, 195: 902-909 (1993) describe human α1c. Reported cloning, functional expression and tissue distribution of adrenergic receptors; Hoehe et al., Human Mol. Genetics 1 (5): 349 (8/92) is an α1c adrenergic receptor Two Allelic Pst1 Restriction Fragment Polymorphisms in Genes Reported; Another Study According to the report, even the alpha-1d receptor subtype could be Suggested, see Perez et al., Mol. Pham., 40: 876-883, 1992). Each α1 Receptor subtypes have their own pharmacological and tissue specificities. Schwin n and Co-workers have reported that the cloned bovine α1c receptor is of the α1a subtype. Reported to have the pharmacological properties proposed for it. Nevertheless, α1 α1c receptor is not expressed in tissues where the a subtype is expressed , And its receptors are novel, based on their sensitivity to chloroethylclonidine Name was given. Differences in α-adrenergic receptor subtypes have implications for pathophysiological conditions Have. Prostate hyperplasia, also called prostatic hypertrophy or BPH, is typically 50 years old or older. The above males have the disease and become more severe with age. The symptoms of this disease are Increased difficulty in urination and sexual dysfunction, but not limited to them. These symptoms Is induced by prostate enlargement or hyperplasia. Prostate size increases As it interferes with the free flow of liquid through the male urethra. Moreover, Increased neurostimulatory transmission of noradrenaline to the affected prostate increases the bladder neck and urethra Increased sensitivity to adrenaline, eventually limiting the flow of urine through the urethra Become so. Recently, α1 mediates human prostate smooth muscle contraction in the human prostate Adrenergic receptors have the pharmacological properties of the cloned α1c subtype. Clear (Forray, C. et al., Mol. Pharmacol., 45, 703-708 (1994)). On the other hand, the effect on blood pressure is a subtype other than α1c receptor (ie, α1c receptor). b, mediated by binding to α1a). α1b adrenergic receptor sub Compounds that selectively bind to the type are those that bind to α1c and α1a receptor subtypes. Non-subtype selection, such as prazosin or terazosin, caused by binding Hypertension and depression without side effects associated with sexual drugs (eg, relaxation of urethral smooth muscle) Currently an effective therapeutic for the treatment of cardiovascular diseases such as bloody heart failure Is known. Typically, the identification of the active compound is known to be rich in adrenergic receptors Achieved by the use of animal tissue. Therefore, rat tissue is adrenaline Used to screen for potential receptor antagonists It is. However, compounds that are considered active in animal tissues due to species variability May not have activity or sufficient selectivity in humans. From this, time and A considerable waste of effort, especially when using large-volume compound screening programs If so. Compounds that can be very effective in humans are Risk of overlooking because there is no perceived affinity for the There is also. In this regard, it should be noted that the bioactive protein distribution in one species Even a single amino acid change in a row can make substantial pharmacological differences That's what it means. Fong et al. (J. Biol. Chem., 267: 25668-25671, 1992) The sequence of the rat receptor homologous to theurokinin-1 receptor contains 22 different Amino acid residues. In research using mutant receptors, Substitution of two amino acid residues of the human receptor That it is both necessary and sufficient to reproduce strike-bonded affinity Fong et al. Reported. Oksenberg et al. (Nature, 360: 161-163, 1992) describe the only amino acid Due to the difference in acid, between human and rodent 5-hydroxytryptamine receptor We reported that major pharmacological mutations occurred. Similarly, Kuhse et al. (Neuron, 5: 867-873, 1990). Is the only amino acid exchange, a drug for the neonatal rat glycine receptor subunit. Reported that the reason changed. Due to this difficulty and unpredictability, activation in humans There is a need for compound screening to identify compounds. These problems are related to the human adrenergic receptor subtype (ie, α1a, α1a 1b and α1c) were cloned and the desired human Identification of compounds that interact specifically with the α1 adrenergic receptor subtype Solved using a screening assay that allows for [PCT International Publication WO 94/08040 (published on April 14, 1994) and WO 94/10899 (5 May 1994). Published on March 26)]. As disclosed herein, cloned human α1b adrenaline A method for identifying a compound that binds to a human α1b receptor Of selective human α1b adrenergic receptor antagonists useful for the treatment of cancer Is now possible. The present description provides selective binding to the human α1b receptor. Disclosed are novel compounds that combine. These compounds may further comprise other human α1 receptors Tested for binding to subtypes and back-cleaned against other types of receptors And specifically clarified the specificity of the compound of the present invention for the human α1b adrenergic receptor. Is done. Since the compounds of the present invention can selectively antagonize the α1b adrenergic receptor, The compounds of the present invention may have side effects due to binding to α1a and α1c receptor subtypes. (E.g., to induce urethral smooth muscle relaxation) It is for.naming Recently, Ford et al. [α1-Adrenocetor Classification: Sharpening Occam's Razo r, Trends in Pharm. Sci. 1994, 15, 167-170] New α1 Adrenergic Receptor (α1-AR) Classification Scheme from Mo, Canada Adopted at the August 1994 International Union of Pharmacology (IUPHAR) conference at ntreal Was done. The α1-AR genes conventionally referred to as α1a / d, α1b, and α1c are Have been renamed α1d, α1b and α1a, respectively. This new nomenclature Proteins encoded by the 1a and α1b genes (novel IUPAR nomenclature) And literature as α1A and α1B, respectively, using traditional pharmacology techniques It reflects the correspondence between the receptors where the action was taken. With recombinant receptors and tissues Receptors that have been pharmacologically characterized are in lower case and And uppercase subscripts. In the above discussion in the background of the invention, a conventional classification scheme was used (ie, α 1a / d, α1b and α1c). However, thereafter, a new classification scheme will be used (immediately Α1d, α1b and α1a). Therefore, the conventional α1c receptor (and α1c Receptor The term “antagonist” is hereinafter referred to as α1a receptor using a new nomenclature. (And α1a receptor antagonists).Summary of the Invention The present invention provides a compound for treating hypertension. The compound is human α1 adrenaline Selectively antagonizes scepters. In particular, the compounds of the invention have a micromolar Selectively binds to the α1b adrenergic receptor at concentrations of α1d and α1a Toadrenergic receptors and many other G-protein coupled receptors (eg, For example, it shows an affinity 5 times lower than that of serotonin). Compound of the present invention Is the structure (Where A is CR^ThreeR⁸, N-R^Three, O, S or SO_TwoSelected from; R¹And R^TwoIs independently hydrogen, CN, C (O) R^Four, CH_TwoOR^Four, CH_TwoNR^Four R^Five, CONR^FourR^Five, CO_TwoR^FourOr SO_Two R^FourSelected from R¹And R^TwoAre not both hydrogen; R^ThreeIs hydrogen, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C (O) R^Four, CO_TwoR^Four, CONR^FourR^Five , Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or A trisubstituted Ar wherein the substituents on Ar are independently OR^Four, NR^FourR^Five,halogen , C_1-8Alkyl, CF_Three, Nitro or CN); R^FourAnd R^FiveIs each independently hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl, C_3-8Cycloal Kill, Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, Or trisubstituted Ar, wherein the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, NR⁶ R⁷, C_1-8Alkyl, CF_ThreeOr C_3-8Selected from cycloalkyl) Done; R⁶And R⁷Is each independently hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl or C_3-8Cyclo Selected from alkyl; R⁸Is hydrogen, C_1-8Alkyl, CF_Three, C_3-8Cycloalkyl, Het, or (C H_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar) Is a substituent on Ar Is independently OR^Four, NR^FourR^Five, Halogen, C_1-8Alkyl, CF_Three, Nitro, or Selected from CN); Ar is phenyl, naphthyl, furanyl, thiazolyl, pyrrolyl, thienyl, 2 Selected from-, 3-, or 4-pyridyl, or chromanil; Het is tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl Or an unsubstituted, monosubstituted, or disubstituted heterocycle selected from morpholinyl With the proviso that the substituents on Het are independently hydroxyl, C_1-8Alkyl, CF_Three , Halogen, CN, nitro, C_1-4Alkoxy, amino, or CO_Two-C_1-4Al Selected from kills; m is an integer from 0 to 3; n is an integer of 1 to 3) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the invention, the compound is (Where R¹And R^TwoAre independently CN, C (O) R^Four, CH_TwoOR^Four, CH_TwoNR^FourR^Five, C ONR^FourR^Five, CO_TwoR^FourOr SO_TwoR^FourSelected from; R^FourIs hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is an unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar Wherein the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, NR⁶R⁷, C_1-5Archi Le, CF_ThreeOr C_3-8Selected from cycloalkyl); R^FiveIs hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl or C_3-8Select from cycloalkyl Done; All other variable groups are as described above) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Within one class of the invention, A is CR^ThreeR⁸Or NR_ThreeSelected from; R¹And R^TwoAre independently CN, CONR^FourR^FiveOr CO_TwoR^FourSelected from; R^ThreeIs hydrogen, C (O) R^FourOr CO_TwoR^FourSelected from; R^FourIs C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, tetrahydrofuranyl or (C H_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar) Thus, the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, C_1-4Alkyl or C_3-8 Selected from cycloalkyl); R^FiveIs hydrogen, C_1-6Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; Ar is selected from phenyl, furanyl, or chromanyl; and m is an integer from 0 to 2; All other variable groups are as described above; And pharmaceutically acceptable salts thereof. Within the subclass of the invention, the formula (Where R^FourIs C_1-4Alkyl, benzyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, or 4- Selected from oxo-chromene; R^FiveIs hydrogen, C_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; All other variable groups are as described above) And pharmaceutically acceptable salts thereof. formula Wherein all other variable groups are as described above. And pharmaceutically acceptable salts thereof are examples of the present invention. formula Wherein all other variable groups are as described above. And pharmaceutically acceptable salts thereof are examples of the present invention. (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- [(Benzyloxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethylamino) ca Rubonyl piperazine; (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine; 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1 -Dimethyl-ethylamino) carbonyl-[(tetrahydro-2-furanyl) ca Rubonyl] -piperazine; (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- [(1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethyl) Ruamino) carbonylpiperazine; (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine; or 4- (4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl) -1- (4- Oxo-4H-chromen-2-carbonyl) -piperazine-2-carboxylic acid tert -Butyramide; And pharmaceutically acceptable salts thereof are examples of the present invention. . Within a second subclass of the invention, the expression Wherein all other variable groups are as described above. And pharmaceutically acceptable salts thereof. In the above formula, A is CR^ThreeR⁸Or NR^ThreeAll other variable groups are as described above And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said second compound is This is an example of a subclass. formula (Where R^ThreeIs hydrogen, C (O) R^FourOr CO_TwoR^FourSelected from; Ar is selected from phenyl, furanyl or chromanyl; Het is tetrahydrofuranyl; All other variable groups are as described above) And pharmaceutically acceptable salts thereof, are compounds of this second subclass of the present invention. This is an example of Russ. One example of the present invention is a therapeutically effective amount of any of the compounds described above with a pharmaceutically acceptable amount. A pharmaceutical composition comprising a carrier. Another embodiment of the present invention relates to any compound as described above and a medicament. Is a pharmaceutical composition produced by mixing a carrier acceptable as a product. Another of the present invention Is characterized by mixing any of the above compounds with a pharmaceutically acceptable carrier. Is a method for producing a pharmaceutical composition. A further example of the present invention is a method of treating hypertension in a patient in need of such treatment. Administering to said patient a therapeutically effective amount of any of the above compounds or pharmaceutical compositions. This method is characterized by the following. A further example of the present invention is a method of lowering blood pressure in a patient in need of the lowering of blood pressure. The therapeutically effective amount for patients in need. And administering the compound or pharmaceutical composition of interest. More particularly, susceptibility to treatment by selective antagonism of the alpha 1b receptor A method of treating a disease of the type described in claim 1, comprising administering to a patient in need thereof an amount effective to treat the disease. Administering a desired compound or pharmaceutical composition according to the present invention. It is an example. Diseases sensitive to treatment by selective antagonism of alpha 1b receptor Include, but are not limited to, hypertension, ocular hypertension, congestive heart failure and cardiac arrhythmias Absent. More specifically, a method for treating hypertension in a patient in need of such treatment. The patient is treated with human alpha 1a adrenergic receptor, human alpha 1d Drenaline receptor, human alpha 2a adrenergic receptor, human alph A2b adrenergic receptor and human alpha2c adrenergic receptor Binds to human alpha with a binding affinity that is at least 5 times higher than the binding affinity Administering a therapeutically effective amount of a compound that binds to the 1b receptor. Is an example of the present invention. Preferably, the compound used in the method of treating hypertension is human. Rufa 1a adrenergic receptor, human alpha 1d address Naline receptor, human alpha 2a adrenergic receptor, human alpha 2 b binding to adrenergic receptor and human alpha 2c adrenergic receptor Human alpha 1 with binding affinity 20 times higher than binding affinity b binds to the receptor. More preferably, the compound used in the method for treating hypertension, 10 more than binding affinity to human alpha 1a adrenergic receptor 0-fold higher binding affinity, binding to human alpha 1d adrenergic receptor Binding affinity, human alpha 2 more than 25 times higher than the binding affinity a adrenergic receptor, human alpha 2b adrenergic receptor, and human More than 100 binding affinities for binding to alpha 2c adrenergic receptor Binds to the human alpha 1b receptor with a binding affinity that is more than twice as high. Optimally The compound used in the method of treating hypertension is human alpha 1a adrenergic receptor Binding affinity, which is 500 times higher than the binding affinity that binds to 25 times more than binding affinity to rufa 1d adrenergic receptor High binding affinity, human alpha 2a adrenergic receptor, human alph A2b adrenergic receptor and human alpha2c adrena Binding affinity that is at least 500 times higher than the binding affinity that binds to the phosphorus receptor Binds to the human alpha 1b adrenergic receptor. More particularly, in mammals in need of treatment and / or prevention of hypertension, Use of any of the above compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of blood pressure It is an example of the invention. Drugs for lowering blood pressure in mammals in need of lowering blood pressure The use of any of the above compounds in the preparation of is a further example of the present invention. Another example of the present invention is characterized in that the active ingredient of the medicament is any of the above compounds. Hypertension in mammals in need of treatment and / or prevention of hypertension It is a medicament useful for treatment and / or prevention. More specifically, the active ingredient of the drug is optional Characterized in that it is a compound of the above, in a mammal in need of hypotension Medications useful for lowering blood pressure are examples of the present invention.Detailed description of the invention Representative compounds of the present invention are directed against the human alpha 1b adrenergic receptor. Has high selectivity. The implication of this selectivity is that these compounds are, for example, Demonstrated selectivity for lowering blood pressure without substantially affecting urethral pressure By is there. Representative compounds of the invention are human alpha 1b adrenergic receptor subtypes. Had less than a micromolar affinity for Rufa1a adrenergic receptor subtype, human alpha2a, alpha2 b, and alpha2c adrenergic receptor subtype, and many other G At least for protein-coupled human receptors (eg, serotonin) It had only 5 times lower affinity. Particular representative compounds of the invention are human Nanomolar affinity for alpha 1b adrenergic receptor subtype Human alpha 1d and alpha 1a adrenergic receptor Ip, human alpha 2a, alpha 2b and alpha 2c adrenergic receptors Subtypes, as well as many other G-protein coupled human receptors (eg, (Rotonin) had at least a 20-fold lower affinity. Book Preferred compounds of the invention are those which bind to the human alpha 1b adrenergic receptor More than 25 times lower than alpha 1d, human alpha 1a, alpha 2a, alpha Ki that is 100 times lower than α2b and alpha 2c adrenergic receptors Other human G-protein coupled receptors (eg, serotonin) In addition, it had selectivity for human alpha 1b adrenergic receptor. Of the present invention The most preferred compounds are humans for the human alpha 1b adrenergic receptor. More than 25 times lower than to alpha 1d receptor, human alpha 1a, alpha More than 500 times lower than 2a, alpha 2b and alpha 2c adrenergic receptors Had a high Ki. The compounds of the present invention are administered at a dosage effective to antagonize the alpha1b receptor. (If such treatment is needed, such as hypertension). For medical use The salts of the compounds of the present invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts." However , Other salts are also involved in the preparation of the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. Can be useful. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include those with an acid. There are salt additions, which are, for example, solutions of the compounds according to the invention and May be formed by mixing a solution of a pharmaceutically acceptable acid: hydrochloric acid, sulfuric acid Acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid, Tartaric acid, carboxylic acid, or phosphoric acid. Further, when the compound of the present invention has an acid moiety Suitable and pharmaceutically acceptable These salts include alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, Alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts and suitable organic Salts formed with gand, such as quaternary ammonium salts, may be included. Therefore, the representative Typical pharmaceutically acceptable salts include: acetate, benzenes Sulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide , Calcium salt, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate , Dihydrochloride, edetate, edylate, estrate, esylate, fumaric acid Salt, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyl arsanilate Salt, hexyl resorcinate, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, hydroxy Synaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, lau Lylate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide , Methyl nitrate, methyl sulfate, mucinate, napsylate, nitrate, N-methyl Lucamine ammonium salt, oleate, oxalate, pamoate (ebonate ), Palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturo Phosphate, salicylate, stearate, sulfate, sub-acetate, Succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, trietoyo Dyed and valerate salts. The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. Generally, this Such prodrugs of the present invention are readily convertible in vivo into the required compound. It is a functional derivative of a compound. Routine screening and production of appropriate prodrug derivatives The method is described, for example, in “Design of Prodrugs”, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985. It is listed. Metabolites of these compounds include compounds of the present invention in biological environments. There are active species generated by introduction. When a compound of the present invention has at least one chiral center, the compound It can exist as a thiomer. When the compound of the present invention has two or more chiral centers, In this case, it may further exist as a diastereomer. Such isomers and their mixtures It should be understood that all compounds are included within the scope of the present invention. Furthermore, the present invention Some of the crystalline forms of the compounds of the present invention may exist as polymorphs and as such are included in the present invention. Shall be rare. In addition, some of the compounds of the present invention may contain water (i.e., hydrate) or May form solvates with common organic solvents. Such solvates are also within the scope of the present invention. Contained within. The term "alkyl" refers to 1 to 8 total carbon atoms, or any within this range. A linear or branched alkane having a number shall be meant (ie, methyl , Ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl Such). The term "alkenyl" refers to 2 to 8 total carbon atoms, or any within this range. A linear or branched alkene having the number The term "aryl" as used herein is specifically noted differently Unsubstituted, unsubstituted, monosubstituted, or polysubstituted fragrances such as phenyl or naphthyl Refers to a group. The term "cycloalkyl" is a cyclic alka having 3 to 8 total carbon atoms. (Ie, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentene) , Cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl). The term “alkyl” or “aryl” or their prefix roots When the glyph is in the name of a substituent (eg, aralkoxyaryloxy), It is to be understood that the above limitations for "alkyl" and "aryl" are included. . The specified number of carbon atoms (eg, C_1-10) Is the alkyl moiety or Independently refers to the number of carbon atoms in the cyclic alkyl moiety, or Independently refers to the alkyl portion of a larger substituent present as an acronym root. The term “halogen” shall include iodine, bromine, chlorine, and fluorine. You. The term "substituted" is considered to include multiple degrees of substitution by the named substituent. Shall be obtained. The term "polysubstituted" as used herein is named Di-substitution, tri-substitution, tetra-substitution, and penta-substitution. Where multiple substituent moieties are disclosed or claimed, substituted compounds are By one or more of the substituent moieties disclosed or claimed , Can be independently substituted. The term heterocycle as used herein refers to unsubstituted or substituted stable A 5- to 7-membered monocyclic system, wherein the monocyclic system can be saturated or unsaturated, And 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S; Atom and sulfur heteroatom can be optionally oxidized, and nitrogen heteroatom can be optionally It can be quaternized. Heterocycle is heteroatom or carbon atom , Which can result in a stable structure. Examples of such heterocyclic groups include , Piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, o Oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, Furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazoly Nil, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , Oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl , Morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, thiadiazoli , Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiamorpholinyl, thiamo Rufolinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, and oxadiazolyl But not limited to them. Morpholino is the same as morpholinyl . The term "chromanyl" as used herein refers to the group (In the formula, the dotted line represents either a single bond or a double bond) Point to. As used herein, the term "patient" is the subject of treatment, observation or experiment An animal, preferably a mammal, optimally a human. The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to a researcher, veterinarian, physician, or other Tissues, systems, and animals, including those that are required by a clinician to treat and reduce the symptoms of the disease being treated Or the amount of an active compound or medicament that causes a biological or medical response in humans . The present invention also relates to the combination of one or more compounds of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. And a pharmaceutical composition comprising: Preferably, these compositions are oral, parenteral Tablets for intranasal, sublingual, or rectal administration, or for inhalation or insufflation Preparation, pill, capsule, powder, granule, sterile parenteral solution or suspension, weighed Aerosol or liquid spray, drop, ampoule, automatic injection device, or seat It exists as a unit dosage form such as a drug. Alternatively, the composition may be administered once a week or May be present in a form suitable for once-monthly administration. For example, if the active compound Soluble salts, such as decanoate, are adapted to provide a depot preparation for intramuscular injection. sell. When preparing solid compositions such as tablets, the main active ingredient is a pharmaceutical carrier, such as Corn starch, lactose, sugar, Sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, diphosphate Common tableting ingredients such as lucium or rubber, and other pharmaceutical diluents such as water Mixed to contain a homogeneous mixture of a compound of the present invention or pharmaceutically acceptable salt thereof. A solid pre-formulated composition is formed. These pre-formulated compositions When referred to as homogeneous, the composition is an equally effective unit, such as tablets, pills and capsules The active ingredient is uniformly dispersed in the composition so that it can be subdivided easily into dosage forms. Means that This solid pre-formulated composition is then used to purify the active ingredient of the present invention. It is subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from 0.1 to about 500 mg of the ingredient. new The tablets or pills of the formulation can be coated or otherwise mixed and provide a sustained action. A dosage unit with advantages can be provided. For example, tablets or pills can be The latter may be in the form of a coating on the former, although it may include externally administered ingredients. 2 components are intestinal layer But its intestinal layer acts to resist disintegration in the stomach, It can be sent directly to the duodenum or delayed in release. Various substances Although it can be used for such enteric layers or coatings, such materials include some polymerisations. Acid and polymerized acid, shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate There is a mixture with substances such as base. Liquids in which the novel compositions of the invention are introduced for administration orally or by injection Forms include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, cotton Flavored emma containing edible oils such as real oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil And elixirs and similar pharmaceutical vehicles. Aqueous suspension Suitable dispersing or suspending agents for the synthesis and synthesis of tragacanth acacia and the like Natural rubber, alginic acid, dextran, sodium carboxymethylcellulose , Methylcellulose, polyvinyl-pyrrolidone, or gelatin. When a mixture of stereoisomers is produced by the method for producing a compound of the present invention, These isomers can be separated by conventional techniques such as preparative chromatography You. The compounds can be prepared as racemates or the individual enantiomers It can be produced by radio-specific synthesis or resolution. The compound is, for example, standard Techniques such as optically active acids ((-)-di-p-toluoyl-d-tartaric acid and / or (+)-Di-p-toluoyl-1-tartaric acid) The formation of mer pairs, subsequent fractional crystallization and regeneration of the free base allow the enantiomerization of the components. Omar can be split. The compounds may also be diastereomeric esters or amides. Can be resolved by formation, subsequent chromatographic separation and removal of the chiral auxiliary . Alternatively, compounds can be resolved using a chiral HPLC column. During the preparation of the compounds of the invention, the sensitive or reactive groups of the relevant molecule are protected. May be necessary and / or desirable. This is the usual protecting group For exampleProtective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie ed., Plenum Press, 1973; T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthe sis , John Wiley & Sons, 1991. The protecting group is Can be removed at the usual next stage using methods known in the art. The binding specificity of a compound having affinity for the α1b receptor is determined by the α1b receptor. A membrane obtained from the transfected cell line expressing the sceptor; Other types of faadrenaline receptors (eg, α1d, α1a) or bases From cell lines or tissues known to express taadrenergic receptors This can be seen by comparing the affinity for the membrane. Cloned human α1d, α Expression of 1b and α1a receptors, And screening of compounds by comparison of binding properties with known selective antagonists. And a rational method for the discovery of new compounds with predictable pharmacological activity. Human Antagonism of alpha 1b adrenergic receptor subtype by these compounds Usage can be functionally proven in anesthetized animals. Use these compounds to increase urethral pressure It can lower blood pressure without showing any effect on it. The ability of the compounds of the present invention to specifically bind to α1b receptors The disclosed compounds are useful for treating hypertension. Affinity for α1b receptor The binding specificity of compounds with Alternatively, compare against binding affinity for beta-adrenergic receptor. Recently, human alpha adrenergic receptor of 1b subtype has been identified and cloned. And expressed. This is described in WO 94/08040 (published on April 14, 1994). And WO 94/21660 (published September 29, 1994) [each of which is incorporated herein by reference. Shall be included). Clones expressed in mammalian cell lines Using modified human α1b receptor to bind to receptor and change its function Can be found. Expression of cloned human α1d, α1b, and α1a receptors common And comparison of their binding properties with known selective antagonists, A rational method is available for selection and discovery of novel compounds with predictable pharmacological activity Can be The compounds of the present invention having selective human α1b adrenergic receptor antagonism Further, it may be possible to clarify by reverse screening. This is a different Achieved by methods known in the art using other receptors that mediate [E.g., WO 94/10989 (published May 26, 1994); U.S. Pat. No. 03,847 (issued April 4, 1995). The contents of the patent are cited More inclusive of this specification]. Various human alpha 1 adrenaline receptors Selective among puter subtypes and other receptors, such as alpha2 Renaline receptor, β-adrenergic receptor, muscarinic receptor, Compounds having low affinity for retonin receptors and the like are particularly preferred. The absence of these non-specific activities indicates that various human alpha 1 adrenergic receptors Disclosed herein for the identification of compounds having high affinity for Can be confirmed using cloned and expressed receptors in a similar manner You. In addition, functional biological tests Has been identified as an alpha1b adrenergic receptor antagonist Confirm the effect of the compound. The present invention also provides suitable topical, transdermal or therapeutic agents for use in the novel methods of treatment of the present invention. It has the purpose of providing oral, systemic and parenteral pharmaceutical compositions. Human alf A1b as an active ingredient in use for specific antagonism of adrenergic receptors The compositions comprising the compounds of the present invention can be administered in a conventional vehicle for systemic administration. It can be administered in various therapeutic dosage forms. For example, the compounds may be tablets, capsules (each Include time-release and sustained-release compositions), pills, powders, granules, Oral administration of elixirs, tinctures, solutions, suspensions, syrups and emulsions It can be administered in dosage form or by injection. Similarly, the compounds of the present invention can also be administered intravenously ( Bolus and infusion), intraperitoneal, subcutaneous, both sealed and topical, or intramuscular All forms of use are well known to those skilled in the pharmaceutical arts, although they may be administered in the form of Effectiveness But a non-toxic amount of the desired compound can be used as an alpha1b antagonist . Advantageously, the compounds of the present invention may be administered in a single daily dose, or Daily dose twice, three times or four times a day It can be administered in divided doses. In addition, the compounds of the present invention can be used in suitable nasal vehicles. Can be administered in intranasal form via topical use, or as a transdermal patch well known to those skilled in the art. The form can be used and administered by the transdermal route. Administered in the form of a transdermal delivery system Therefore, the administration is, of course, continuous rather than intermittent. The method of administration using the compounds of the present invention depends on the type of patient, race, age, weight, sex, Medical condition; degree of disease to be treated; route of administration; renal liver function of the patient; The choice is based on various factors, including the particular compound. A doctor with ordinary skills or If veterinarian, effective amount of drug required to prevent, prevent, or arrest the progress of disease Can be easily determined and prescribed. Achieve a drug concentration within the range that provides efficacy without toxicity Injection based on the kinetics of drug availability at the target site for optimal accuracy to achieve Administration is required. This should take into account the distribution, equilibrium, and excretion of the drug. is necessary. In the method of the present invention, the compound described in detail herein forms the active ingredient And typically, the intended dosage form, ie, oral tablet, capsule, elixir Drugs that are appropriately selected for the preparation, syrup, etc. and are consistent with normal pharmaceutical practice Diluent, Administered in admixture with excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials) Is done. For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient may be ethanol Oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carriers such as water, glycerol and water Can be mixed with. In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrants And colorants can also be introduced into the mixture. Non-limiting examples of suitable binders are starch, gelatin , Natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, acacia Natural and synthetic gums such as tragacanth and sodium alginate, carboxymethy Cellulose, polyethylene glycol, wax and the like. These dosage forms Non-limiting examples of lubricants used in the form include sodium oleate, sodium stearate. , Magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, chloride And sodium. Non-limiting examples of disintegrants include starch, methylcellulose, agar, Bentonite, xanthan gum and the like. Liquids include synthetic and natural rubbers (eg, tragacanth, acacia, methylcell (Eg, loin) in suitable flavoring suspending or dispersing agents. Used Examples of other dispersants that may be And serine. For parenteral administration, sterile suspensions and solutions are desired. general Compositions containing suitable preservatives are used when intravenous administration is desired . The compounds of the present invention may also comprise small single lamellar vesicles, large single lamellar vesicles, and multilamellar vesicles. It can be administered in the form of a liposome delivery system such as vesicles. Liposomes are various Phospholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylco Can be formed from phosphorus. The compounds of the present invention may also be used as individual carriers to which compound molecules are attached. Can be delivered by the use of antibody. The compounds of the present invention may also be targeted. It can be combined with a soluble polymer as a drug carrier. Examples of such polymers are Livinyl-pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacryl -Amide phenol, polyhydroxy-ethyl aspartamide phenol, or Is polyethylene oxide polylysine substituted with a palmitoyl residue. In addition, the compounds of the present invention provide a class of biomass useful for achieving controlled drug release. Degradable polymers such as polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxy Cybutyric acid, polyorthoester, polyacetator , Polydihydro-pyran, polycyanoacrylate, and hydrogel crosslinking Or an amphiphilic block copolymer. The compounds of the present invention have specific blocking of the human alpha 1b adrenergic receptor. Whenever necessary, the compositions described above, and based on dosing established in the art, Can be administered. The daily dosage of the compounds of the present invention may be from 0.01 to 1,000 per adult per day. It can be varied over a wide range of 0 mg. In the case of oral administration, preferably The compositions may contain the active ingredient in an amount of 0.01 to suit the condition of the patient being treated. , 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.9, 10.0, 15.0, It is provided in the form of tablets containing 25.0, 50.0 and 100 mg. Effective amount of drug Is usually at a dosage level of about 0.0002 to about 250 mg / kg (body weight) per day. Is administered. Preferably, the range is from about 0.001 to 100 mg / kg per day ( Body weight), especially about 0.001 to 7 mg / kg (body weight) per day. The compound is 1 It can be administered in a dosage regimen of 1 to 4 times a day. The compounds of the present invention provide optimal antagonism of the human α1b adrenergic receptor. To minimize potential toxicity Can be used alone at appropriate doses as determined by routine testing . In addition, other drugs that reduce the effects of hypertension (eg, β-adrenergic blockers, Co-administration or sequential administration of diuretics, ACE inhibitors) is desirable. Therefore, one In an embodiment, this may be a combination of a compound of the invention with a thiazide diuretic. Including administration. Alpha 1b adrenergic receptor antagonist and diuretic (or β-blocker) ) Is adjusted when mixing to achieve the desired effect. Diuretic (Or β-blocker) and alpha 1b adrenergic receptor antagonist Amounts can be optimized independently, mixed together, compared to using either agent alone Those skilled in the art will appreciate that the synergistic effect of reducing pathology can also be achieved. Book According to the method of the invention, the individual components of the combination are separately administered at different times during the course of treatment. And can be administered simultaneously, in divided or single combination forms. So Therefore, it is understood that the present invention covers all such simultaneous or alternating treatments. And the term "administration" should be interpreted as such. . Abbreviations used in this specification, particularly in the schemes and examples, are as follows: It is. Bn = benzyl Boc or BOC = t-butyloxycarbonyl BOPCl = bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride Cbz or CBZ = benzyloxycarbonyl Cbz-Cl = benzyloxycarbonyl chloride DAST = diethylaminosulfur trifluorofluoride DEAD = diethyl azodicarboxylate DMF = N, N-dimethylformamide, EDCI = 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide salt Acid salt Et = ethyl Et_ThreeN = triethylamine EtOAc = ethyl acetate EtOH = ethanol FABHRMS = fast atom bombardment high resolution mass spectrometry FABLRMS = fast atom bombardment low resolution mass spectrometry HPLC = High Performance Liquid Chromatography HOAc = acetic acid HOBt or HBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate iPr = isopropyl i-PrOH or IPA = 2-propanol i-Pr_TwoNEt = diisopropylethylamine Me = methyl MeOH = methanol NMR = nuclear magnetic resonance PCTLC = preparative centrifugal thin layer chromatography Ph = phenyl RT = retention time SGC = silica gel gel chromatography tBU = tert-butyl TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran TLC = thin layer chromatography The compounds of the present invention are readily available with readily available starting materials and reagents. Based on the following reaction schemes and examples, or modifications thereof, using the synthesis method of , Easy to manufacture. In these reactions, modifications known per se to those skilled in the art It can be used and will not be described in more detail. Must be described differently If so, all variable groups are as described above. Commercially available 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline1Using, Various substituted cyclic amino derivatives2−4Could be obtained. Typically Thermal decomposition in a sealed tube at 90 ° C for 12-24 hours yields log2I got Piperazine wherein the amino nucleophile has a protecting group such as CBZ (C = N)2aWhere hydrogenation under standard conditions is easy,3aI got Correspondence The synthesis of the enantiomers that follow is based on the electronic and steric nature of the 2- (R) -CONHtBu group. Additional regioselectivity is easily achieved by the factors achieved from unprotected piperazine. Was. The resulting deprotected piperazine3aEDCI-mediated coupling with carboxylic acids (4b) Or treatment with a suitable acid chloride (4a) Standard acylation of either Further processing by protocol. Receptor binding of representative compounds of the invention to cloned human receptors The data are shown in Table 1 below. The following examples are described in order to further clarify the present invention. It is not limited to the specific example. Example 1 (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- [ (Benzyloxy) carbonyl] -3- (11-dimethylethylamino) carbo Nilpiperazine 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxy in 2-propanol (6 mL) Shiquinazoline (0.78 g, 3.2535 mmol) and (S) -4-[(benzyl Loxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpi Perazine (see Askin, D. et al., Tetrahedron Letters 1994, 35, 673-676) (1. (04 g, 3.2535 mmol) was heated at 90 ° C. (24 h). solvent Is removed in vacuo and the residue is SGC (SiO_Two, 40mm × 240mm, 0-10% M OH / CH_TwoCl_Two) To give (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy -2-quinazolinyl) -4-[(benzyloxy) carbonyl] -3- (1,1 -Dimethylethylamino) carbonylpiperazine was obtained. ¹HNMR (CDCl_Three, 400MHz) major conformer (conformer) (9: 1) δ 7.30-7.40 (br m, 5H), 6.87 (br s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 5.48 (br s, 2H), 5. 20 (m, 2H), 5.18 (br d, 1H, J = 13 Hz), 4.71 (b rs, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.10 (brs , 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (br d , 1H, J = 13 Hz), 3.10-3.25 (br m, 2H), 1.21 ( s, 9H). FABHRMS 523.2860 (M⁺+ H, C₂₇H₃₄N₆O_FiveTheoretical value of 52 3.2669). HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 8.77 min; (Cas = 214 nm; purity 100%). Analytical value: C₂₇H₃₄N₆O_Five・ 0.1H_TwoO ・ 0.25CH_TwoCl_TwoCalculated value as C = 59.98, H = 6.41, N = 15.40; Found C = 59.95, H = 6.43, N = 15.01. Example 2 (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- ( 1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine (S) -1- (4-Amino-6,7-dimethoxy) in dry EtOH (8 mL) -2-quinazolinyl) -4-[(benzyloxy) carbonyl] -3- (1,1 -Dimethylethylamino) carbonylpiperazine (1.11 g, 2.124 mm ol) and a solution of 10% Pd-C (111 mg, 10% by weight) were degassed under high vacuum. H_TwoPurged with a balloon (14 hours). The mixed solution was celite (30 mm x 30 m m) and the filter cake was washed with EtOH and concentrated in vacuo. PCTL C (SiO_Two, 4mm, 0-10% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two) To give the title compound Obtained. ¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) major conformer (9: 1) δ 7.03 (Br s, 1H), 6.87-6.96 (br m, 2H), 5.84 (br S, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.68 (br dd, 1H), 4.43 (Br d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 3.4, 9.1 Hz), 3.10-3.30 (br m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). FABHRMS 389.2366 (M⁺+ H, C₁₉H₂₈N₆O_ThreeTheoretical value of 38 9.2300949). HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 4.73 min; (Cas = 214 nm; purity 100%). Analytical value: C₁₉H₂₈N₆O_Three・ 0.3CH_TwoCl_TwoCalculated as C = 55.99, H = 6.96, N = 20.30; actual value C = 56.07, H = 6.96, N = 1 9.99. Example 3 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1- Dimethylethylamino) carbonyl-[(tetrahydro-2-furanyl) carbo Nyl] piperazine (S) -1- (4-Amino-6,7-dimethoxy) in 1.0 mL of dry THF -2-quinazolinyl) -3- (1,1-dimethyl) Ruethylamino) carbonylpiperazine (133.2 mg, 0.3429 mmol) The solution of 1) was treated with 2-furoyl chloride (14 hours). Concentrate the reaction mixture in vacuo PCTLC (SiO_Two, 2mm, 0-10% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_TwoOver) To give the desired amide. ¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) δ 7.53 (brs, 1H), 7. 15 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.83 (brs, 1H) H), 6.68 (brs, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.30 (brs, 2H), 5.10-5.23 (brm, 2H), 4.62 (Br d, 1H), 4.50 (br d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3. 94 (s, 3H), 3.18-3.50 (br m, 3H), 1.25 (s, 9 H). FABLRMS 483 (M⁺+ H, C_{twenty four}H₃₀N₆O_FiveTheoretical value of 482.543 9). HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 6.57 min; Scum = 214 nm; purity 99.4%). CH_TwoCl_TwoCalculated value C = 54.97, analysis value: C_{twenty four}H₃₀N₆O_Five・ 0.7C H_ThreeOH.0.55H = 6.19, N = 15.23; Found C = 54.96, H = 5.92, N = 15.07. Example 4 (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- [ (1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethyla Mino) carbonyl piperazine 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxy in 2-propanol (1 mL) Shiquinazoline (94.4 mg, 0.3939 mmol) and (R) -4-[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethylamino) Carbonyl piperazine (Askin, D. et al., Tetrahedron Letters 1994, 35, 673-676). (See 112.4 mg, 0.3939 mol) at 90 ° C. 4 hours). The solvent was removed in vacuo and the residue was PCTLC (SiO_Two, 2mm, 0-10 % MeOH / CH_TwoCl_Two) To give (R) -1- (4-amino-6,7- Dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-[(1,1-dimethylethoxy) carbo Nyl] -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine was obtained. ¹HNMR (CD_ThreeOD, 300 MHz) [delta] 7.37 (brs, 1H), 6. 95 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H) H), 4.20-4.50 (br m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.8 9 (s, 3H), 3.60 (br m, 1H), 3.10-3.25 (CD_ThreeOD Unclear, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). FABLRMS 489 (M⁺+ H, C_{twenty four}H₃₆N₆O_FiveTheoretical value of 488.591 72). HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 8.42 min; (Cas = 214 nm; purity 97.3%). Analytical value: C_{twenty four}H₃₆N₆O_Five・ 0.8IPA ・ 1.7CHCl_ThreeCalculated value C as = 45.63, H = 6.01, N = 11.36; Found C = 45.81, H = 5.60, N = 11.12. Example 5 (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -2-ca Ruboxymethylpyrrolidine and (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy -2-quinazolinyl) -2-carboxyisopropylpyrrolidine 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxy in 2-propanol (1 mL) Shiquinazoline (92.8 mg, 0.387 mmol), diisopropylethyl alcohol Min (50 mg, 0.387) and (S) -proline methyl ester (50. (0 mg, 0.387 mol) was heated at 90 ° C. (24 hours). The solvent was removed in vacuo, and the residue was separated by preparative HPLC Water Delta Prep 4000 (C18, Isocratic 50% CH_ThreeCN [0.1% TFA] -50% H_TwoO [0.1% TFA]) and (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quina Zolinyl) -2-carboxymethylpyrrolidine and (S) -1- (4-amino- 6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -2-carboxyisopropylpyrroli I got gin. (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazo In the case of (linyl) -2-carboxymethylpyrrolidine: ¹HNMR (CD_ThreeOD, 300 MHz) δ 7.55 (brs, 1H), 7. 12 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (CH_ThreeUnclear, 2H) , 2.39 (br m, 1H), 2.18 (br s, 3H). FABLRMS 333 (M⁺+ H, C₁₆H₂₀N_FourO_Four332.36) . HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 5.69 min; (Cas = 214 nm; purity 96%). Analytical value: C₁₆H₂₀N_FourO_Four・ 0.25C_TwoHO_TwoF_Three・ 0.85H_TwoCalculation as O Value C = 45.33, H = 4.72, N = 11.43; actual value C = 45.32, H = 4.49, N = 11.73. (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -2-ca For ruboxyl isopropyl pyrrolidine: ¹HNMR (CD_ThreeOD, 300 MHz) [delta] 7.56 (brs, 1H), 7. 13 (br s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3. 98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (br m, 2H), 2. 39 (br m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.29 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 1.20 (d, 1H, J = 6.1 Hz). FABLRMS 361 (M⁺+ H, C₁₈H_{twenty four}N_FourO_FourTheoretical value of 360.42) . HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 7.09 min; (Cas = 214 nm; purity 100%). Analytical value: C₁₈H_{twenty four}N_FourO_Four・ 1.9C_TwoHO_TwoF_Three・ 0.3H_TwoCalculated value C as O = 44.95, H = 4.59, N = 9.62; found C = 44.95, H = 4.95. 51, N = 9.84. Example 6 (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- ( 1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoate in 2-propanol (15 mL) Xyquinazoline (3.40 g, 14.19 mmol), diisopropylethyl alcohol Min (1.84 g, 14.19) and (S) -3- (1,1-dimethylethyl) Amino) carbonylpiperazine (Askin, D. et al., Tetrahedron Letters 1994, 35, 67) (See 3-676) (2.63 g, 14.19 mol) was heated at 90 ° C. 24 hours). A white precipitate was obtained by filtration, washed with cold 2-propanol, (R)- 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-[(benzyl Loxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpi Perazine was obtained. ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7. 25 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4. 65 (dd, 1H, J = 2.4, 12.2 Hz), 4.41 (br d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (Dd, 1H, J = 3.1, 10.4 Hz), 2.92 (br d, J = 11. 9), 2.50-2.85 (br m, 4H), 1.28 (s, 9H). FABLRMS 389 (M⁺+ H, C₁₉H₂₈N₆O_Three388.47) . HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 15 cm; gradient) Ent = CH in 20 minutes_ThreeCN [0.1% TFA] -H_TwoO [0.1% TFA], 5% -95%, 95-5%; flow rate = 1.5 mL / min; RT = 4.58 min; (Cas = 214 nm; purity 99.4%). Analytical value: C₁₉H₂₈N₆O_Three・ 0.25CH_TwoCl_TwoCalculated value C = 56.43 , H = 7.01, N = 20.51; measured value C = 56.46, H = 6.91, N = 20.35. Example 7 4- (4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl) -1- (4-o Oxo-4H-chromen-2-carbonyl) -piperazine-2-carboxylic acid tert- Butyramide (6) In DMF (1 mL)3a(105 mg, 0.27 mmol),5(56mg , 0.29 mmol), EDCI (59 mg, 0.31 mmol), and HBT (42 mg, 0.31 mmol) in diisopropylethylamine at room temperature. (87 mg, 0.67 mmol) (24 hours). Remove solvent in vacuo And the residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCO_Three, H_TwoWashed with O and brine And dried (Na_TwoSO_Four) And concentrated in vacuo. PCTLC (SiO_Two, 4mm, 1 0% EtOH; 90% CH_TwoCl_Two) By the title compound6Was obtained as a yellow powder. ¹1 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.22 (ddd, 1H, J = 6) . 5Hz), 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.7, 7.4 Hz), 7.10 and 6.73 (2 Book singlet, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.83 (S, 1H), 6.81 and 6.67 (2 singlets, 1H), 5.28 (M, 3H), 4.91 and 4.72 (2 doublets, 1H, J = 13.8) Hz), 4.50 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H) , 3.80 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.40 (m, 2H), 3.13 (M, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.26 and 1 . 17 (two singlets, 9H). FABLRMS m / e 561 g / mol (M⁺+ H, C₂₉H₃₂N₆O₆= 56 1 g / mol). HPLC (Vydac; C18; diameter = 4.6 mm; length = 150 mm; gradient = H in 16 minutes_TwoO [0.1% H_ThreePO_Four] -CH_ThreeCN , 95% -5% 5% -95%; flow rate = 2 mL / min) RT = 7.349 min; (Cas = 215 nm; purity 99.5%). Analytical value: C₂₉H₃₂N₆O₆・ 0.45CH_TwoCl_TwoCalculated value C = 59.06 , H = 5.54, N = 14.04; measured value C = 59.37, H = 5.42, N = 13.65. Example 8 In a specific embodiment of the oral composition, 100 mg of the compound of Example 7 Mix with ground lactose to obtain a total amount of 580-590 mg, size O hard gel capsule And fill them. Example 9 Screening assay: alpha 1b adrenergic receptor binding A stably transfected human α1b cell line (ATCC CRL 1113 Using the membrane prepared in 9), bind to human alpha1b adrenergic receptor Compounds were identified. These competitive binding reactions (total volume = 200 μL) contain 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM EDTA, 150 m M NaCl, 100 pM [¹²⁵I] -HEAT, membrane prepared from α1b cell line , And increasing amounts of unlabeled ligand. Shake the reaction at room temperature for 1 hour While incubating. Whatman GF / using Inotec 96-well cell harvester The reaction solution was filtered with a C glass fiber filter. Filter with ice-cold buffer The solution was washed three times, and the bound radioactivity was measured (Ki). Representative compounds of the present invention Was found to have a Ki value of 7 nM or less. Example 10 Selective binding assays Stably transfected human α1d and α1a cell lines (each ATC C CRL 11138 and CRL 11140) using human membranes. Compounds that selectively bind to the alpha 1b adrenergic receptor were identified. This These competitive binding reactions (total volume = 200 μL) were made up with 50 mM Tris-HCl. pH 7.4, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 100 pM [¹²⁵I ] -HEAT, transfected with each alpha1 subtype expression plasmid Membranes prepared from isolated cell lines and contained increasing amounts of unlabeled ligand . reaction The solution was incubated with shaking at room temperature for 1 hour. Inotec 96-well cell collection The reaction solution was filtered with a Whatman GF / C glass fiber filter using a vessel. . Filters were washed three times with ice-cold buffer and bound radioactivity was measured (Ki ). Representative compounds of the present invention are human alpha 1d and alpha 1a adrenaline. 20 times higher binding affinity than binding affinity to receptor Was found to bind to the human alpha 1b adrenergic receptor. Example 11 Typical reverse screen 1. Assay title : Dopamine D_Two, D_Three, D_FourIn vitro screenAssay purpose The purpose of this assay was to determine the human dopamine receptor D_Two, D_ThreeOr D_FourExpress Remove agents that specifically affect [3H] spiperone binding to living cells Is Rukoto.Method: Modified the method of VanTol et al., Nature (Vol 350) Pg610-613 (1991). Specific dopamine receptor subtypes stably expressed in cloned cell lines The frozen pellet containing the buffer is lysed in lysis buffer (10 mM Tris-HCl / 5 mM Mg, pH 7.4) Dissolve in 2 mL. After centrifugation of these membranes (24,4 The obtained pellet was mixed with EDTA, MgCl [2], KCl 50 mM Tris- containing NaCl, CaCl [2] and ascorbate Resuspend in HCl pH 7.4 to give a 1 mg / mL suspension. 0.2 nM [ 3H] -Spiperone 50-75 μg of membrane in a total volume of 500 μL And start the assay. Non-specific binding uses 10 μM apomorphine Decide. After incubation for 2 hours at room temperature, 50 mM Tris-HCl Using GF / B filters presoaked in 0.3% PEI using pH 7.4 The assay is stopped by rapid filtration.2. Assay title: Serotonin 5HT1aAssay purpose The purpose of this assay is to specifically bind to the cloned human 5HT1a receptor. Is to remove drugs that have a significant effect.Method: Schelegel and Peroutka, Biochemical Pharmacology 35: 1943-1949 (1986) The described method was modified. Mammalian cells expressing the cloned human 5HT1a receptor may be mM Tris-HCl, 2 mM EDTA (pH 7.4) Homogenize with a Tron homogenizer. Homogenate at 1000 × g for 30 Centrifuge for 3 minutes, then centrifuge the supernatant again at 38,000 xg for 30 minutes. Combined Asses Solution A is 0.25 nM in 50 mM Tris-HCl [^ThreeH] 8-OH-DPA T (8-hydroxy-2-dipropylamino-1,2,3-tetrahydronaphtha Ren), 4 mM CaCl_TwoAnd 1 mg / mL ascorbate. Non Specific binding is determined using 10 μM propranolol. 1 hour ink at room temperature After incubation, the assay is stopped by rapid filtration over GF / C filters. Example 12 Typical functional assay Confirming the specificity of the compound for the human alpha 1b adrenergic receptor, To determine the biological activity of a compound, Functional tests can be performed.1. In vitro rat, dog, and human prostate and dog urethra Male Taconic Farms Sprague-Dawley rats weighing 250-400 g were anesthetized. Lower (methhexital: 50 mg / kg, i.p.) killed by dislocation of the neck. Cut lower abdomen Open and remove the prostate ventral lobe. Place each prostate from a hybrid dog in the urethral opening Then cut into 6-8 sections vertically and, if necessary, in ice-cold oxygenated Krebs solution before use And store overnight. Cut the canine urethra close to the prostate into approximately 5 mm rings and then The ring is cut open for measurement of meat contractility. Humans from surgery involving the urethra of prostatic hyperplasia Prostate sections are also stored in ice-cold Krebs overnight if necessary. Oxygenated Krebs solution warmed to 37 ° C. [NaCl, 118 mM; KCl, 4.7 m M; CaCl_Two, 2.5 mM; KH_TwoPO_Four, 1.2 mM; MgSO_Four, 1.2 mM ; NaHCO_Three, 2.0 mM; dextrose, 11 mM]. Put the weave. Carefully remove excess lipid material and connective tissue. Organizational segment , 4-0 surgical silk, attached to glass tissue holder, 5% CO_Two/ 95% O_TwoKrebs at 37 ° C with aeration Place in a 5 mL covered tissue bath containing buffer. Statham-Gould Four Connect to a transducer. Tension 1 g (rat, human) or 1.5 g (a G) is applied and the tissue is allowed to equilibrate for 1 hour. Shrink the Hewlett-Packard 7700 series Record with Leeds Strip Chart Recorder. 3 μM (rat), 10 μM (dog) and 20 μM (human) phenylefria After the first single dose of the agonist, a cumulative concentration response curve to the agonist is generated. set The fabric is washed every 10 minutes for 1 hour. Adding a vehicle or antagonist to the bath; Incubate for 1 hour and then another cumulative concentration response curve to the agonist Make a line. EC₅₀Values are calculated for each group using GraphPad Inplot software. 3 or more When tested for pA concentration, pA_Two(-LogK_b) Values were obtained from Schild plots. When less than three concentrations of antagonist were tested, the formula Kb = [B] / x-1 (X Is the EC of the agonist in the presence and absence of the antagonist₅₀Is the ratio of [B] is the antagonist concentration).2. Measurement of urethral pressure in anesthetized dogs Purpose: Prostate hyperplasia reduces urine flow rate, but it increases prostate volume Caused by passive physical injury of the prostatic urethra due to prostate and active injury due to prostate contraction sell. Alpha-adrenergic receptor antago such as prazosin and terazosin Nist prevents active prostate contraction, improves urine flow rate and reduces male symptoms Let However, they have also shown non-selective alpha-1 levels that have also shown serious vascular effects. Scepter antagonist. Alpha 1a receptor subtype is human prostate No concomitant changes in vasculature as identified as major subtype in gland Thus, specifically targeting this receptor to inhibit prostate contraction is Currently possible. Alternatively, the alpha 1b receptor subtype is associated with urethral pressure. Alpha1b receptor subtype to reduce arterial pressure without accompanying changes It is now possible to specifically target loops. Selective access using the following model To evaluate the efficacy and potency of Rufa-adrenergic receptor antagonists, Adrenaline-mediated changes in intraurethral and arterial pressure in anesthetized dogs are measured. The goals are: 1) alpha-1 receptor subtype involved in prostate / urethral contraction And 2) using this model, a new selective alpha-adrenergic antago Is to evaluate the nest. New and standard alpha-adrenaline antagonies The strike can be evaluated in this way. Methods: Male mongrel dogs (7-12 kg) are used for this study. Pentoval dog Bital sodium (35 mg / kg, iv plus 4 mg / kg / hour i v Intravenous). Insert the endotracheal tube, Harvard instruments positive displacement Ventilate room air to the animal using a large animal ventilator. Measurement of arterial pressure To the aorta via the femoral artery and via the femoral vein for A catheter (PE240 or PE240) for the vena cava (two catheters, one for each vein) 260). Make a suprapubic incision about 1/2 inch lateral to the penis, Bare bladder and urethra. Connect the ureters so that urine flows freely into the beaker, Insert the cannula. With the fornix of the bladder down, the incisions in the proximal and distal urethra make it easier. Thread the mid-abdominal tape under the urethra at the neck of the bladder, The tape is placed under the distal urethra about 1-2 cm from the prostate. Dissect the bladder, Mi llar microchip pressure transducer Put in the urethra. The bladder incision is sutured with 2-0 or 3-0 silk thread (purse string suture) ), Support the transducer. Transducer tip into prostatic urethra Place the Millar catheter in the urethral pressure, gently grasping the prostate Watch for big changes. Phenylephrine, an alpha-1 adrenergic agonist, was administered (0. 1-100 μg / kg, iv; 0.05 mL / kg volume), intraurethral pressure and arterial pressure Generate a dose response curve for changes in Alpha Adrenaline Antagonis After increasing the dose (or vehicle) of the drug, the arterial pressure and intraurethral pressure Re-evaluate the effects of phenylephrine. Four or five phenylephrine doses Response curves are generated for each animal (one control, three antagonists or vehicle or Are four doses). Phenylephrine-induced changes in arterial and urethral pressures The relevant antagonist potency is determined by Schild analysis. A group of mean curves is a curve Of the four parameters constraining the slope, minimum response and maximum response, which are constant between Logistics match at the same time (using ALLFIT software package) Use). Dose ratio of antagonist dose (control dose-response curve) Right shift) is the ED of each curve.₅₀Calculate from the ratio of Next, these investments Using the dose-ratio, a Schild plot was prepared and expressed as Kb (μg / kg, iv). Is determined. Kb (2 fold right shift of the phenylephrine dose-response curve Dose of antagonist to induce intraurethral and arterial pressure The relative potency of antagonists in inhibiting the phosphorus response is compared. Relative selectivity Is calculated as the ratio of the arterial pressure to the urethral pressure Kb. At baseline arterial pressure The effect of the alpha-1 antagonist is also monitored. In arterial pressure and urethral pressure Comparison of relative potency of antagonists in changes is involved in increasing arterial pressure The alpha receptor subtypes present in urethral smooth muscle? Insights. By this method, phenyl ether is used without any activity on urethral pressure. Alpha 1b adrenergic receptor that prevents increase in arterial pressure to furin You can check the selectivity of the antagonist. Although the above specification teaches the principles of the present invention and the examples are given by way of illustration, The implementation of the claims encompasses all ordinary changes, adaptations and / or modifications and is within the scope of the following claims. It will be understood that they are within the scope and their equivalents.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２０７Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ 405/14 ２３９ 405/14 ２３９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ラマ，ウイリアム・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者パターン，マイケル・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI C07D 403/04 207 C07D 403/04 207 405/14 239 405/14 239 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE) , DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), CA, JP, US (72) Inventor Rama, William Sea United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Pattern, Michael A. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ａは、ＣＲ³Ｒ⁸、Ｎ−Ｒ³、Ｏ、Ｓ又はＳＯ₂から選択される；Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁴ Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴又はＳＯ₂Ｒ⁴から選択されるが、但し、Ｒ¹及びＲ² は両方ともは水素ではなく；Ｒ³は、水素、ＣＮ、ＯＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ 、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ニトロ又はＣＮから選択される）から選択され；Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、ＮＲ⁶ Ｒ⁷、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択され；Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択され；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ、又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ニトロ、又はＣＮから選択される）から選択され；Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、２ −、３−、もしくは４−ピリジル、又はクロマニルから選択され；Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される、非置換、一置換、又は二置換のヘテロ環であって、Ｈｅｔ上の置換基は独立に、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、アミノ、又はＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキルから選択され；ｍは、０〜３の整数であり；及び、ｎは、１〜３の整数である］を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩。２．下記式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴又はＳＯ₂Ｒ⁴から選択され；Ｒ⁴は、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_1-5アルキル、ＣＦ₃又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択され；及び、Ｒ⁵は、水素、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される］から選択される請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。３．Ａは、ＣＲ³Ｒ⁸又はＮ−Ｒ₃から選択され；Ｒ¹及びＲ²は各々独立に、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択され；Ｒ³は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択され；Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又は（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、Ａｒは、非置換、一置換、二置換、又は三置換のＡｒであって、Ａｒ上の置換基は独立に、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8 シクロアルキルから選択される）から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_3-6シクロアルキルから選択され；Ａｒは、フェニル、フラニル、又はクロマニルから選択され；及び、ｍは、０〜２の整数である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。４．式：［式中、Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又は４− オキソ−クロメンから選択され；及び、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-6シクロアルキルから選択される］を有する請求項３に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。５．式：を有する請求項４に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。６．式：を有する請求項５に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。７．（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）− ４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；（Ｓ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３− （１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３−（１，１ −ジメチル−エチルアミノ）カルボニル−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−ピペラジン；（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル］−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；（Ｒ）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−３− （１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルピペラジン；又は４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（４− オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸tert −ブチルアミド；から選択される請求項４に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。８．式：を有する請求項２に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。９．Ａは、ＣＲ³Ｒ⁸又はＮ−Ｒ³から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。１０．式：［式中、Ｒ³は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又はＣＯ₂Ｒ⁴から選択され；Ａは、フェニル、フラニル、又はクロマニルから選択され；及び、Ｈｅｔはテトラヒドロフラニルである］を有する請求項９に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。１１．式：［式中、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_3-6シクロアルキルから選択される］を有する請求項１０に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。１２．式：［式中、Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又は４− オキソ−クロメンから選択され；及び、Ｒ⁵はＣ_1-4アルキルである］を有する請求項１１に記載の化合物、及び医薬として許容できるその塩。１３．治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。１４．高血圧治療の必要のある患者における高血圧の治療方法であって、該患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。１５．高血圧治療の必要のある患者における高血圧の治療方法であって、治療有効量の請求項１３に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１６．アルファ１ｂレセプターの選択的拮抗作用による治療に感受性の疾患の治療方法であって、その治療の必要のある患者に該疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。１７．高血圧治療の必要のある患者における高血圧の治療方法であって、該患者に、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合する化合物を治療有効量投与することを特徴とする該方法。１８．化合物が、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２０倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合することを特徴とする請求項１７に記載の方法。１９．化合物が、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより１００倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２５倍以上高い結合アフィニティ、並びに、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより１００倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．化合物が、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５００倍以上高い結合アフィニティ、ヒトアルファ１ｄアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより２５倍以上高い結合アフィニティ、並びに、ヒトアルファ２ａアドレナリンレセプター、ヒトアルファ２ｂアドレナリンレセプター、及びヒトアルファ２ｃアドレナリンレセプターに結合する結合アフィニティより５００倍以上高い結合アフィニティでヒトアルファ１ｂアドレナリンレセプターに結合することを特徴とする請求項１９に記載の方法。２１．高血圧治療の必要のある哺乳動物における高血圧治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２２．医薬の有効成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、高血圧治療の必要のある哺乳動物における高血圧治療に有用な該医薬。[Claims] 1. formula: [Where, A is CR^ThreeR⁸, N-R^Three, O, S or SO_TwoSelected from; R¹And R^TwoIs independently hydrogen, CN, C (O) R^Four, CH_TwoOR^Four, CH_TwoNR^Four R^Five, CONR^FourR^Five, CO_TwoR^FourOr SO_TwoR^FourWhere R is¹And R^Two Are not both hydrogen; R^ThreeIs hydrogen, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C (O) R^Four, CO_TwoR^Four, CONR^FourR^Five , Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or A trisubstituted Ar wherein the substituents on Ar are independently OR^Four, NR^FourR^Five,halogen , C_1-8Alkyl, CF_Three, Nitro or CN); R^FourAnd R^FiveIs each independently hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl, C_3-8Cycloal Kill, Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, Or trisubstituted Ar, wherein the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, NR⁶ R⁷, C_1-8Alkyl, CF_ThreeOr C_3-8Selected from cycloalkyl) Done; R⁶And R⁷Is each independently hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl or C_3-8Cyclo Selected from alkyl; R⁸Is hydrogen, C_1-8Alkyl, CF_Three, C_3-8Cycloalkyl, Het, or (C H_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar) Thus, the substituents on Ar are independently OR^Four, NR^FourR^Five, Halogen, C_1-8Alkyl, CF_Three, Nitro, or CN); Ar is phenyl, naphthyl, furanyl, thiazolyl, pyrrolyl, thienyl, 2 Selected from-, 3-, or 4-pyridyl, or chromanyl; Het is tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl Or an unsubstituted, monosubstituted, or disubstituted heterocycle selected from morpholinyl Thus, the substituent on Het is Independently, hydroxyl, C_1-8Alkyl, CF_Three, Halogen, CN, nitro, C_1- _Four Alkoxy, amino, or CO_Two-C_1-4Selected from alkyl; m is an integer from 0 to 3; n is an integer of 1 to 3] And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The following formula: [Where, R¹And R^TwoAre independently CN, C (O) R^Four, CH_TwoOR^Four, CH_TwoNR^FourR^Five, C ONR^FourR^Five, CO_TwoR^FourOr SO_TwoR^FourSelected from; R^FourIs hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Het or (CH_Two)_mAr (where Ar is an unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar Wherein the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, NR⁶R⁷, C_1-5Archi Le, CF_ThreeOr C_3-8Selected from cycloalkyl); and R^FiveIs hydrogen, CH_TwoCF_Three, C_1-8Alkyl or C_3-8Select from cycloalkyl Be done] A compound according to claim 1 selected from: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. A is CR^ThreeR⁸Or NR_ThreeSelected from; R¹And R^TwoAre independently CN, CONR^FourR^FiveOr CO_TwoR^FourSelected from; R^ThreeIs hydrogen, C (O) R^FourOr CO_TwoR^FourSelected from; R^FourIs C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, tetrahydrofuranyl or (C H_Two)_mAr (where Ar is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted, or trisubstituted Ar) Thus, the substituents on Ar are independently OR⁶, Halogen, C_1-4Alkyl or C_3-8 Selected from cycloalkyl); R^FiveIs hydrogen, C_1-6Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; Ar is selected from phenyl, furanyl, or chromanyl; and m is an integer of 0 to 2; 3. A compound according to claim 2 and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. formula: [Where, R^FourIs C_1-4Alkyl, benzyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, or 4- Selected from oxo-chromene; and R^FiveIs hydrogen, C_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl] 4. The compound according to claim 3, having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. formula: 5. The compound according to claim 4, having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. formula: The compound according to claim 5, having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)- 4-[(benzyloxy) carbonyl] -3- (1,1-dimethylethylamino ) Carbonylpiperazine; (S) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine; 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1 -Dimethyl-ethylamino) carbonyl-[(tetrahydro-2-furanyl) ca Rubonyl] -piperazine; (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quina Zolinyl) -4-[(1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl] -3- (1, 1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine; (R) -1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -3- (1,1-dimethylethylamino) carbonylpiperazine; or 4- (4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl) -1- (4- Oxo-4H-chromen-2-carbonyl) -piperazine-2-carboxylic acid tert -Butyramide; A compound according to claim 4 selected from: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 8. formula: 3. A compound according to claim 2 having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. A is CR^ThreeR⁸Or NR^ThreeCharacterized to be selected from And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. formula: [Where, R^ThreeIs hydrogen, C (O) R^FourOr CO_TwoR^FourSelected from; A is selected from phenyl, furanyl, or chromanyl; and Het is tetrahydrofuranyl] 10. A compound according to claim 9 having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 11. formula: [Wherein, R^FiveIs hydrogen, C_1-6Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl R] 11. The compound of claim 10 having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 12. formula: [Where, R^FourIs C_1-4Alkyl, benzyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, or 4- Selected from oxo-chromene; and R^FiveIs C_1-4Alkyl] 12. A compound according to claim 11 having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 13. A therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions. 14． A method for treating hypertension in a patient in need of such treatment, the method comprising: A therapeutically effective amount of the compound of claim 1 in a subject. Administering the composition. 15. A method of treating hypertension in a patient in need of such treatment, the method comprising 14. A method comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. 16. Of diseases susceptible to treatment by selective antagonism of the alpha1b receptor A method of treatment wherein a patient in need of such treatment is charged with an amount effective to treat the disease. The method according to claim 1, wherein the compound is administered. 17． A method for treating hypertension in a patient in need of such treatment, the method comprising: Alpha 1a adrenergic receptor, human alpha 1d adrenergic Receptor, human alpha 2a adrenergic receptor, human alpha 2b Binds to the adrenaline receptor and the human alpha 2c adrenergic receptor Alpha1b ad with binding affinity at least 5 times higher than binding affinity Administering a therapeutically effective amount of a compound that binds to the renaline receptor. Method. 18. The compound is human alpha1a adrenergic receptor, human alpha1 d adrenergic receptor, human alpha 2a adrenergic receptor, human Rufa 2b Adrenaline Lesser And binding affinity binding to human alpha2c adrenergic receptor Alpha 1b adrenergic receptor with binding affinity more than 20 times higher than 18. The method of claim 17, wherein the method is coupled to a putter. 19. A compound that binds to the human alpha1a adrenergic receptor Binding affinity more than 100 times higher than affinity, human alpha 1d adrena Binding affinity that is at least 25 times higher than the binding affinity that binds to the phosphorus receptor And human alpha 2a adrenergic receptor, human alpha 2b ad Binds to renaline receptor and human alpha2c adrenergic receptor Human alpha 1b with a binding affinity more than 100 times higher than the binding affinity 19. The method according to claim 18, wherein the method binds to a drainage receptor. 20. A compound that binds to the human alpha1a adrenergic receptor Binding affinity more than 500 times higher than affinity, human alpha 1d adrenaline Binding affinity that is at least 25 times higher than the binding affinity that binds to the phosphorus receptor And human alpha 2a adrenergic receptor, human alpha 2b ad Renalin receptor and human alpha2c adrenaline Binding affinity that is at least 500 times higher than the binding affinity that binds to the phosphorus receptor Binding to human alpha 1b adrenergic receptor 20. The method according to claim 19. 21. For the manufacture of a medicament for the treatment of hypertension in mammals in need of such treatment The use of a compound according to claim 1 in the treatment. 22. 2. The method according to claim 1, wherein the active ingredient of the medicament is the compound according to claim 1. The medicament useful for treating hypertension in a mammal in need of such treatment.