JPH11510497A

JPH11510497A - Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物及び眼科領域での使用方法

Info

Publication number: JPH11510497A
Application number: JP9507926A
Authority: JP
Inventors: ダブリュリード，ケネス; エン，シャウ−フォン
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 1999-09-14
Also published as: PT844868E; ATE207343T1; TW389694B; US5773608A; AU6789796A; DE69616347D1; EP0844868B1; DK0844868T3; DE69616347T2; ES2166905T3; EP0844868A1; WO1997006782A1

Abstract

(57)【要約】Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物及び眼科的配合物類での該配合物の用途。Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、眼の生物学的利用性を増大させ、特に貯蔵を酸性のｐＨで行い、約７．４のｐＨの生理学的ｐＨで眼に適用されるときに、透明性を保持しなければならない眼科的配合物において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物及び眼科領域での使用方法発明の分野本発明は、広くはＯ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物及び使用方法に関する。更に詳細には、本発明は、眼科領域の用途に有用なＯ−カルボキシアルキルキトサン配合物に関する。関連技術の記載キトサン、ポリ（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）は、甲殻類に見出される天然由来の物質である。キトサンは、キチンの部分脱アセチル化誘導体である。更に詳細には、キトサンは、β（１−４）グリコシド結合により互いに結合したＮ−アセチル−Ｄ−グリコサミン単位とＤ−グリコサミン単位からなる多糖である。キトサン試料中の「脱アセチル化度」は、キトサン試料中に存在する脱アセチル化単糖とアセチル化単糖との相対量に関連している。キトサンの調製は、１９３６年５月１９日に発行された米国特許2,040,880号に開示されている。Ｎ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、キトサンのカルボキシアルキル化により形成されたキトサンの誘導体である。Ｎ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンのカルボキシアルキル基は、Ｄ−グリコサミン基の１級アミノ基及びヒドロキシル基に位置している。Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、水溶性であり、キトサンのカルボキシメチル化により形成させることができる。Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、NOVACHEM,Halifax,N.S.，canadaから商業的に入手しうる。Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、１９８６年１０月２８日にE.Hayesに発行された米国特許4,619,995号に開示されている。キチン及びキトサンの種々の用途は、先行技術に開示されている。例えば、P. Sandford，et al.,”Biomedical Application of High Purity Chitosan”，Ch 28，Water-Soluble Polymers，は、キトサンの種々な特性と用途を開示している。１９８２年１２月２１日にIvaniに発行された米国特許4,365,050号は、眼科的湿潤溶液及び粘性ビルダーを開示している。それらの眼科的配合物は、アミノ多糖類、主としてＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン類及び誘導体類を含む。１９８４年５月８日にIvaniに発行された米国特許4,447,562号は、アミノ多糖類を含む製薬学的配合物を開示している。 Highan et al.,の欧州特許出願0426368A2は、体組織間の接着を防ぐ用途に対しキトサンの架橋した生物分解性誘導体の用途を開示している。好適なキトサン誘導体は、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチル−キトサンであるが、Ｏ−カルボキシメチル−キトサンは、接着を防ぐに有用であると示唆されている。Ｎ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンと比べて、キトサンのＯ−カルボキシアルキル誘導体は、キトサン単糖類基のいくつかの遊離のヒドロキシル基（典型的には６位）に結合したカルボキシル基を有する。発明の要約本発明の目的は、眼の保持及び眼の生物学的利用性を改善するために、眼科的配合物での賦形剤としての用途に適している配合物を提供することである。本発明の別の目的は、過度の濁り及び相分離を起こさずに酸性のｐＨで配合及び／又は維持しうる、眼科的保持−増強材料を提供することである。本発明の一つの実施態様は、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む眼科的配合物である。好適な実施態様において、この配合物は、ｐＨに化学的に敏感である送達薬剤を含み、配合物のｐＨは、薬剤の安定性を増強する酸性レベルに保持される。本発明の別の実施態様は、薬剤を眼科的環境に送達する方法であり、その方法は、ｐＨ約４〜６でＯ−カルボキシメチルキトサンを含む眼科的配合物を提供し、ｐＨを変えるための手段により眼の環境へ眼科的配合物を分配し、それにより眼への投薬直前に眼科的に許容しうるｐＨにそのｐＨを変えることを含む。本発明の更に別の実施態様は、溜めを画定し出口を有する眼科的投与具；溜め中に保持された、ｐＨ４〜６でＯ−カルボキシメチルキトサンを含む眼科的配合物；及び溶液と投与具の間の流体伝達路に位置している、配合物のｐＨを増大させるためのｐＨ変更手段である。操作において、酸性配合物のｐＨを、配合物を眼に添加するときにｐＨ変更手段を通して配合物を通過させることにより増大させる。図面の簡単な説明図１は、２％ピロカルピン溶液注入後の分（時間）に対する、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンとヒドロキシプロピルメチルセルロースを比較した縮瞳％のグラフである。図２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む１％ピロカルピン溶液及びカルボキシルメチル化の程度が３段階に異なるＯ−カルボキシメチルキトサンを含む０．５％ピロカルピンの注入後の分（時間）に対する縮瞳％のグラフである。図３は、２０分のカルボキシメチル化時間を有するキトサンの注入後の分（時間）に対する、非加圧加熱と加圧加熱試料を比較した縮瞳％のグラフである。図４は、１８０分のカルボキシメチル時間を有するキトサンを含む０．５％ピロカルピン注入後の分（時間）に対する、非加圧加熱と加圧加熱試料を比較した縮瞳％のグラフである。好適な実施態様の記載本発明の一つの実施態様は、眼科的製品で用いる、Ｏ−カルボキシアルキルキトサン含有配合物である。眼科的製品は、眼科的環境、例えば眼の組織、眼を取り巻く流体、又は眼を取り巻く組織に密接に接触することを意図した広い範囲の製品を含む。Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、眼科的溶液において眼の保持及び眼の生物学的利用性を増大させるために用いることができる。更に、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、腸−被覆薬剤送達具において用いることができ、それらは、胃腸管に対する薬剤の送達においていくらかの制御を提供するものである。ここで用いられている用語「薬剤」は、医薬、製薬的薬剤、診断剤、ビタミン又は眼の環境への送達に有利である他の薬剤を意味する。ここで用いられるＯ−カルボキシアルキルキトサンは、以下のように定義される：ここで、Ｒ₁は、時間により約０〜８２％の水素、及び時間により約１８〜１００％のカルボキシルアルキルであり、そしてＲ₂は、時間により約５０〜１００％の水素及び時間により約０〜５０％のアセチルである。３位のＯは、時間によりいくらかのＲ₁で置換されていてもよいが、示されているものは、優位種である。眼科的配合物及び方法Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、眼科的製品又は腸被覆において有利に用いることができる特性を有していることが見出されている。Ｏ−カルボキシアルキルキトサンの一つの利点は、保持−増強又は生物学的利用性−増強特性に関するが、他の利点は、配合物のｐＨに関する。第一に、Ｏ−カルボキアルキルキトサンは、Ｎ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンより送達薬剤のより良好な生物学的利用性を提供することが見出されている。したがって、Ｏ−カルボキシアルキルキトサン配合物は、眼の保持又は眼の送達薬剤の生物学的利用性の増強において、Ｎ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを超える予期しない利点を示す。Ｏ−カルボキシアルキルキトサンの第二の利点は、酸性又は中性のｐＨでの送達配合物を維持及び／又は配合する能力に関連している。キトサンは、約７．４の生理学的ｐＨ、それはヒト涙流体のｐＨである、に調節したとき、溶液の外に沈殿する。眼に装着したコンタクトレンズ上での眼の保持−増強剤の沈殿は、視覚のぼやけをもたらし得る。キトサンに比べて、Ｏ−位置に置換された水溶性カルボキシアルキル基を有するＯ−カルボキシアルキルキトサンは、涙流体のｐＨで溶解性を有することが見出されている。同様に、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、生理学的ｐＨで、涙（眼）流体中でまた溶解性である。したがって、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンもＮ，Ｏ−カルボキシアルキルキトサンも、眼に適用したとき、沈殿しないであろう。しかしながら、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、生理学的ｐＨ（すなわち、ｐＨ＝７．４）より相当低いｐＨで配合することができない。約６．６又はそれより低いｐＨでＮ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン−含有配合物で、濁り及び相分離が起こる。患者の快適性を最大にするために眼に適用するには、７．４の生理学的ｐＨが好ましいが、多くの活性の薬剤は、安定性（すなわち、貯蔵寿命の増大）の問題を避けるために、低いｐＨを必要とする。したがって、約６〜８のｐＨが眼に快適であると一般に言われているけれども、安定性の問題は、いくつかの商業的な配合物類が、約３のような低いｐＨを保持していることを必要としている。例えば、ピロカルピン配合物は、典型的には約５又はそれより低いｐＨで行われている。配合物は、６．６より低いｐＨでＮ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンと配合することができるが、相分離のために、消費者が使用する前に配合物を刺激する必要がある。また、眼に適用した後直ちに、消費者は濁りのために視覚のぼやけを経験するだろう。更に、濁った、眼の配合物は、消費者に訴えることは審美的にもできない。比較において、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンは、約４又はそれより高いｐＨにおいて配合することができる。したがって、眼の配合物は、好適には約４又はそれより高いｐＨ、より好適には約４．５又はそれより高いｐＨを有している。好適な実施態様において、眼科的溶液は、約４〜９のｐＨを有する。別の好適な実施態様において、眼科的溶液は、約４〜６のｐＨを有する。Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、Nova Chem.，Ltd.，Halifax，N.S.，Canadaから商業的に入手しうる。このＯ−カルボキシアルキルキトサンの分子量は、最終製品の用途により約１０００ダルトン〜約５，０００，０００ダルトンの範囲であることができる。本発明の配合物は、また最終製品の用途により２５℃で約１〜２００，０００センチポイズの粘度を有することができる。眼の環境へ薬剤を送達する眼科的製品の好適な粘度範囲は、約５０〜１００，０００センチポイズである。人工涙製品のための好適な粘度は、約５０〜５００センチポイズである。本Ｏ−カルボキシアルキルキトサン眼科配合物は、眼の環境、すなわち涙流体、眼又は眼の周囲の組織に対する薬剤の送達に特に好都合である。種々の薬剤を、本発明に従い送達するすることができ、それらは、制限するものではないが、有用な製薬学的薬剤、診断剤、ビタミン、栄養剤、滑剤などを含む。眼科的送達薬剤は、ここで制限するものではないが、３Ｈ−チミジン、塩化アセチルコリン、アシクロビル、アドレナリン、アメトカイン、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリン、アラキドン酸、アトロピン、塩酸ベノキシン、塩酸ベタキソロール、ブピバカイン、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、塩酸クロロテトラサイクリン、キマトリプシン、クロニジン、コカイン、コリナンシン、クロモリンナトリウム、シクロペントラート、デメカリウムブロミド、デキサメタゾン、ジブトリン、ジクロロフェナミド、ジクロフェナック、塩酸ジピベフリン、エコードチオファートヨウジド、エフェドリン、エピネフィリン２酒石酸、エリスロマイシン、エタムブトール、エチドカイン、オイカトロピン、フルオロメタロン、フルオロメトロン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、臭化水素酸ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、ヨードクスリジン、インドメタシン、イノシトール３リン酸、イノシトールリン酸類、イソフルオロファート、イソソルビド、ラチェシン、レボブノロール、レボカバスチン、リドカイン、リグノカイン、メドリゾン、メピバカイン、メタコリン、メタゾールアミド、塩酸ナファゾリン、ナタマイシン、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム、マレイン酸フェニラミン、塩酸フェニルエフィリン、ホスファチジルイノシトールリン酸類、フィソスチグミン、塩酸ピロカルピン、ポリヘキサメチレンビグアニジド類、ポリミキシンＢ硫酸類、リン酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プロパラカイン、プロキシメタカイン、マレイン酸ピリラミン、臭化水素酸スコポラミン、ソルビニル、スルフアセトアミド、スルフイソキサゾールジソールアミン、タモキシフェン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸チモロール及びチモロールヘミヒドラート、トリフルリジン、トロピカミド、ビダラビン並びに他の眼科的に許容しうるそれらの塩並びにそれらの混合物を含むことができる。送達薬剤の一つの好適なセットは、酸性でないｐＨの溶液中で貯蔵中に崩壊するそれら、すなわち「ｐＨ−感受性送達薬剤」を含む。したがって、眼科的送達薬剤の一つの好適なセットは、ピロカルピン、エピネフリン、ジピベフリン、ヒドララジン、カルバコール、眼科的に許容しうるそれらの塩及びそれらの混合物を含む。特に好適な送達薬剤は、ヒドララジン及びピロカルピン、及び眼科的に許容しうるそれらの塩を含む。本発明の眼科的配合物は、約０．１〜約２５重量％のＯ−カルボキシアルキルキトサンを含む。更に好適には、この眼科的製品は、約１〜約１０重量％のＯ− カルボキシアルキルキトサンを含む。好適な実施態様において、眼科的配合物は、（ａ）約０．０１〜１０重量％の送達薬剤；（ｂ）約０．１〜２５重量％のＯ−カルボキシアルキルキトサン；及び（ｃ）約９９．８９〜７４．９９重量％の眼科的担体を含む。更に好適な眼科的配合物は、（ａ）約０．０１〜２．０重量％の送達薬剤；（ｂ）約１〜６重量％のＯ−カルボキシアルキルキトサン；及び（ｃ）約９９．９９〜９３．９９重量％の眼科的担体を含む。眼科的担体は、眼科的に許容しうる、先行技術で知られている広い範囲の担体から選択することができる。眼科的担体は、ここで制限なしに、水、石油、鉱油、シリコン油、及びオリーブ油のような天然の植物油を含む。好適な実施態様において、Ｏ−カルボキシアルキルキトサン（又はＯ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物）は、加圧加熱に付される。上昇した温度で加圧加熱することは、眼科的配合物を消毒するために有用である。しかしながら、いくつかの眼科的配合物に対する加圧加熱することの不利な点は、眼の保持− 増強成分が、崩壊、分解又はさもなくば損傷されることである。保持−増強成分に対する損傷は、眼に対する適用において送達薬剤の生物学的利用性を最後には減少させる。しかしながら、意外なことに、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンの加圧加熱は、眼の保持−増強特性を増進させることが見出されている。保持−増強特性でのこの増大は、Ｏ−位置でのカルボキシアルキル化のより高いレベルについて更に言われている。加圧加熱の温度及び期間は、特定の成分及び適用に従い変えることができるが、約１００〜１５０℃の温度、約５〜６０分の期間が有用な範囲である。したがって、好適な実施態様において、Ｏ−カルボニルアルキルキトサン、又はそれらの配合物は、上昇した温度で加圧加熱される。貯蔵のために酸性のｐＨで調製された、Ｏ−カルボキシアルキルキトサン含有 −眼科的組成物は、眼の環境へ溶液を投与する直前にｐＨを増大させるように改めることができる。６〜８のｐＨが患者を不快にさせず、すなわち６〜８のｐＨが、眼に適合しうることは、一般に受け入れられている。したがって、好適な実施態様において、眼の環境へ薬剤を送達する方法が、提供されており、その方法は、酸性のｐＨ、好適には約４を超え、更に好適には４を超え約６以下で、Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む眼科的配合物を提供し、該眼科的配合物を、ｐＨを変える方法、それによりｐＨを眼科的に許容しうるｐＨに変えることにより、眼の環境に施すことを含む。眼に接触させる直前に眼科的溶液のｐＨを増大させる方法は、数多くある。例えば、Heyl，et alに発行された米国特許5,056,689及び5,080,800は、溶液と投与具出口の間に位置する捕捉媒体を含む眼科的投与具を開示している。操作において、この媒体は、消費者が眼に溶液を投与する間この媒体を通して溶液を通過させるとき、溶液の成分を取り除く。低いｐＨ溶液の場合において、接触させる溶液のｐＨを増大させる媒体は、投与具先端に設けることができる。米国特許5, 056,689及び5,080,800は、参照としてここに組み込まれる。したがって、特に適切な捕捉剤は、好適には、陰性及び／又は陽性の荷電を捕捉する材料、例えばイオン交換樹脂から選択される。特定の例は、７５：２５の割合である両方のBio Rad製品「Bio Rex5」及び「AG-4」の混合物からなり、それは水性溶液から０．１％ソルビン酸をほとんど完全に除き、溶液のｐＨを４．０から約７．０へ増大させる。したがって、本発明の別の実施態様は、（ａ）溜めを画定し、出口を有する容器；（ｂ）約４〜６のｐＨでＯ−カルボキシメチルキトサンを含む、溜めに保持された眼科的組成物；及び（ｃ）溶液と投与具出口の間で液が導通する状態で位置している、配合物のｐＨを増大させるためのｐＨ−変更手段を含む眼科的投与具である。これまでの開示は、当業者に本発明を実施することを可能にするであろう。読者が特定の実施態様及びそれらの利点をよりよく理解するためには以下の実施例を参照されたい。実施例Ｉピロカルピン２重量％及びＮ，Ｏ−カルボメチルキトサン約４重量％を含む水性溶液を以下のように調製した。氷酢酸約５グラム及び塩化ナトリウム約６グラムを、脱イオン水約９００mlに加えた。Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Pr otan Laboratories，Redmond，VA）約４０グラムを、水性溶液に溶解した。ピロカルピン（Sigma Chemical Co.）の約２０グラムを、この溶液に加え、1N ＨＣｌを加えることによりこのｐＨを約５に調節した。この最終溶液が、１リットルになるように調整した。得られた溶液は、ウサギの眼の中にこの溶液３０マイクロリットルを注入した後、それぞれの時間にウサギの眼の瞳孔の径を測定し、そして測定した瞳孔の径から縮瞳効果を計算することにより評価した。縮瞳は、瞳孔収縮の相対的な尺度である。眼へのピロカルピンの投与は、瞳孔を収縮させる。したがって、ピロカルピン送達薬剤溶液の効果は、「縮瞳パーセント」により表現することができる。ここで用いられている「縮瞳パーセント」は、以下の式により定義される。縮瞳パーセント＝（Ｄ_new−Ｄ_base）／Ｄ_base・１００ここで、Ｄ_base＝（溶液に接触する前）の基本の瞳孔の径Ｄ_new ＝試験溶液と指定の時間接触した後の新しい瞳孔の径眼への注入後の時間の関数としての平均縮瞳パーセントを、表１に示した。実施例II ピロカルピン２重量％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）４．５mg/mlを含む水性溶液を評価した。この溶液は、SPERSACARPINE（商標）溶液であり、それはCIBA Vision，AG(Dispersa，AG)，Hettlingen，Switzerlandから商業的に入手しうる。表１は、眼への注入後の時間の関数としての平均縮瞳パーセントを示している。図１は、表１のデータをグラフとして示したものである。実施例Ｉ及びII並びに図１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４．５mg /mlが、時間の関数としての縮瞳の様子において、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン４重量％と同様にふるまうことを示している。しかしながら、ＨＰＭＣは、所定の時間での縮瞳の大きさにより示されているように、ピロカルピンで、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンよりやや良好にふるまう。実施例III 実施例Ｉに示した方法を、ピロカルピン１重量％及びＨＰＭＣ４．５mg/mlを有するSPERSACARPINE（商標）溶液を試験した。データを表２及び図２に示した。実施例IV １８０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン（NOVA Chem.， Ltd.）約３グラムを、蒸留水約８０mlに溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムで約１２に調整した。マンニトール約１．６グラムを浸透圧をほぼ等張に調節するために加えた。この溶液を、約１２１℃で約１５分間Yamato SM32 AUTOClave中で加圧加熱した。このｐＨを濃塩酸で約５に調整した。塩酸ピロカルピン約０．５グラムをこの溶液に加えた。容量を１００mlになるように調整した。１８０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン約３重量％中に、ピロカルピン約０．５重量％を含む得られた溶液は、実施例Ｉに示したように評価した。データを表２及び図２に示した。実施例Ｖ２０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン（NOVA Chem.，Lt d.）約３グラムを、蒸留水約４０mlに溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムで約１２に調整した。マンニトール約０．９グラムを浸透圧をほぼ等張に調節するために加えた。この溶液を、約１２１℃で約１５分間Yamato SM32 AUTOClave中で加圧加熱した。このｐＨを濃塩酸で約５に調整した。塩酸ピロカルピン約０．２５グラムをこの溶液に加えた。容量を５０mlになるように調整した。２０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン約３重量％中に、ピロカルピン約０．５重量％を含む得られた溶液は、実施例Ｉに示したように評価した。データを表２及び図２に示した。実施例VI ６０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン（NOVA Chem.，Lt d.）約１．５グラムを、蒸留水約４０mlに溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムで約１２に調整した。マンニトール約０．８グラムを浸透圧をほぼ等張に調節するために加えた。この溶液を、約１２１℃で約１５分間Yamato SM32 AUTOClave中で加圧加熱した。このｐＨを濃塩酸で約５に調整した。塩酸ピロカルピン約０．２５グラムをこの溶液に加えた。容量を５０mlになるように調整した。６０分−カルボキシメチル化Ｏ−カルボキシメチルキトサン約３重量％中に、ピロカルピン約０．５重量％を含む得られた溶液は、実施例Ｉに示したように評価した。データを表２及び図２に示した。実施例III〜VI及び図２は、Ｏ−カルボキシメチルキトサン中のより低いピロカルピン濃度（０．５％）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４．５mg/m l中のより高いピロカルピン濃度（１％）より更に効果的にふるまう。したがって、Ｏ−カルボキシメチルキトサンは、眼科的医薬送達担体として、ＨＰＭＣ又はＮ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンよりも、更に効果的にふるまう。実施例VII １８０分のカルボキシメチル化時間を有するＯ−カルボキシチルキトサン（NO VA Chem.，Ltd.）約３０グラムを、脱イオン水９００mlに溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムで約１２に調整した。マンニトール、等張剤、約３０グラム、及びピロカルピン約５グラムをこの溶液に加えた。ｐＨを３７％塩酸を加えることにより約４．７に調整した。最終容量を脱イオン水で１リットルに調整した。このＯ−カルボキシメチルキトサンに対して加圧加熱を施さなかった。データを表３に示した。１８０分−カルボキシメチル化送達薬剤の加圧加熱（実施例IV）及び非加圧加熱(実施例VII)のグラフでの比較を図３に示した。実施例VIII 水性のＯ−カルボキシメチルキトサン／ピロカルピン溶液を、２０分−カルボキシメチル化キトサンを用いる以外は、実施例VIIと同様に調製した。データを表３に示した。２０分−カルボキシメチル化送達薬剤の加圧加熱（実施例Ｖ）及び非加圧加熱（実施例VIII）のグラフでの比較を図４に示した。実施例IV及びＶと、実施例VII及びVIII、並びにそれぞれ図３及び４の比較は、加圧加熱することは、高度のカルボキシメチル化キトサン（１８０分のカルボキシメチル化期間）に対して、Ｏ−カルボキシルメチルキトサンの効果を改善するが、低いカルボキシメチル化キトサン（２０分のカルボキシメチル化期間）に対して、効果を減ずることを明らかにした。本発明は、読者が不必要な実験なしに本発明を実施することを可能にするために、いくつかの好適な実施態様を参照して記載されている。しかしながら、当業者は、成分及びパラメーターの多くを本発明の範囲と精神から離れることなくある範囲に変更又は修飾することができることを容易に理解できるであろう。更に、標題、題目などは、この文書の理解を助けるために提供されており、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。したがって、本発明の知的財産権は、以下の請求項及びその合理的拡張によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）Ｏ−カルボキシアルキルキトサン約０．１〜２５重量％；（ｂ）眼科的送達薬剤約０．０１〜１０重量％；及び（ｃ）眼科的担体を含む眼科的配合物。２．該眼科的配合物が、約４又はそれより高いｐＨを有する、請求項１記載の眼科的配合物。３．該Ｏ−カルボキシアルキルキトサンが、Ｏ−カルボキシメチルキトサンである、請求項１記載の眼科的配合物。４．Ｏ−カルボキシメチルキトサン１〜１０重量％を含む、請求項１記載の眼科的配合物。５．（ａ）Ｏ−カルボキシアルキルキトサン約１〜６重量％；（ｂ）眼科的送達薬剤約０．０１〜２重量％；及び（ｃ）眼科的担体９８．９９〜９３．９９を含む眼科的配合物。６．該送達薬剤が、ｐＨ−感受性送達薬剤である、請求項１記載の眼科的配合物。７．該送達薬剤が、３Ｈ−チミジン、塩化アセチルコリン、アシクロビル、アドレナリン、アメトカイン、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリン、アラキドン酸、アトロピン、塩酸ベノキシン、塩酸ベタキソロール、ブピバカイン、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、塩酸クロロテトラサイクリン、キマトリプシン、クロニジン、コカイン、コリナンシン、クロモリンナトリウム、シクロペントラート、デメカリウムブロミド、デキサメタゾン、ジブトリン、ジクロロフェナミド、ジクロフェナック、塩酸ジピベフリン、エコードチオファートヨウジド、エフェドリン、エピネフィリン２酒石酸、エリスロマイシン、エタムブトール、エチドカイン、オイカトロピン、フルオロメタロン、フルオロメトロン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、臭化水素酸ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、ヨードクスリジン、インドメタシン、イノシトール３リン酸、イノシトールリン酸類、イソフルオロファート、イソソルビド、ラチェシン、レボブノロール、レボカバスチン、リドカイン、リグノカイン、メドリゾン、メピバカイン、メタコリン、メタゾールアミド、塩酸ナファゾリン、ナタマイシン、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム、マレイン酸フェニラミン、塩酸フェニルエフィリン、ホスファチジルイノシトールリン酸類、フィソスチグミン、塩酸ピロカルピン、ポリヘキサメチレンビグアニジド類、ポリミキシンＢ硫酸類、リン酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プロパラカイン、プロキシメタカイン、マレイン酸ピリラミン、臭化水素酸スコポラミン、ソルビニル、スルフアセトアミド、スルフイソキサゾールジソールアミン、タモキシフェン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸チモロール及びチモロールヘミヒドラート、トリフルリジン、トロピカミド、ビダラビン並びに他の眼科的に許容しうるそれらの塩並びにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１記載の眼科的配合物。８．該送達薬剤が、ピロカルピン、エピネフリン、ジピベフリン、ヒドララジン、カルバコール、眼科的に許容しうるそれらの塩及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１記載の眼科的配合物。９．該送達薬剤が、ヒドララジン又は眼科的に許容しうるその塩である、請求項１記載の眼科的配合物。１０．該配合物が、５０〜５００センチポイズの粘度を有する、請求項１記載の眼科的配合物。１１．該配合物が、人工涙流体である、請求項１記載の眼科的配合物。１２．該配合物が、２５，０００〜２００，０００センチポイズの粘度を有する、請求項１記載の眼科的配合物。１３．Ｏ−カルボキシメチルキトサン約１〜６重量％を含む、請求項１記載の眼科的配合物。１４．（ａ）Ｏ−カルボキシメチルキトサン約１〜６重量％；（ｂ）眼科的送達薬剤約０．０１〜２重量％；及び（ｃ）眼科的担体９８．９９〜９３．９９を含む眼科的配合物。１５．該送達薬剤が、ピロカルピン、エピネフリン、ジピベフリン、ヒドララジン、カルバコール、眼科的に許容しうるそれらの塩及びそれらの混合物から選択され、かつ該眼科的配合物のｐＨが、約４を超える、請求項１４記載の配合物。１６．Ｏ−カルボキシメチルキトサンが、所定の時間上昇した温度で加圧加熱される、請求項１６記載の配合物。１７．該Ｏ−カルボキシメチルが、５〜６０分間、１００〜１５０℃の温度で加圧加熱される、請求項１６記載の配合物。１８．眼の環境に薬剤を送達する方法であって、（ａ）約４を超える酸性のｐＨでＯ−カルボキシアルキルキトサンを含む眼科的配合物を準備する工程；（ｂ）該眼科的配合物を、ｐＨを変えるための手段を通し、それにより眼科的に許容しうるｐＨに変更して眼の環境に投与する工程を含むことを特徴とする方法。１９．該眼科的に許容しうるｐＨが、約６〜８である、請求項１８記載の方法。２０．該酸性のｐＨが、約４〜６である、請求項１８記載の方法。２１．該キトサンが、Ｏ−カルボキシメチルキトサンである、請求項１８記載の方法。２２．（ａ）溜めを画定し、出口を有する容器；（ｂ）約４〜６のｐＨでＯ−カルボキシメチルキトサンを含む、溜めに保持された眼科的組成物；及び（ｃ）溶液と投与具出口の間で液が導通する状態で位置する、配合物のｐＨを増大させるためのｐＨ−変更手段を含む眼科的投与具。２３．該眼科的配合物が、ｐＨ−感受性送達薬剤を更に含む、請求項２２記載の眼科的投与具。２４．該ｐＨ−感受性送達薬剤が、ピロカルピン、エピネフリン、ジピベフリン、ヒドララジン、カルバコール、それらの眼科的に許容しうる塩及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２３記載の眼科的投与具。２５．送達薬剤及びＯ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物の生物学的利用性を増大させる方法であって、配合物の保持−増強特性を増大するに十分な時間上昇した温度で、該配合物が加圧加熱される工程を含むことを特徴とする方法。２６．該加圧加熱が、１００〜１５０℃、５〜６０分の時間である、請求項２５の方法。２７．該方法が、該配合物の眼の生物学的利用性を増大させる、請求項２５記載の方法。