JPH11509830A - 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用 - Google Patents
再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
レチノイド、例えば式:
Description
【発明の詳細な説明】
再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用
発明の分野
本発明は、レチノイド、好ましくはRAR受容体に選択的な作動剤(すなわち
RXR受容体よりもRAR受容体への選択性が高いレチノイド)、または汎作動
剤(pan agonist)(すなわちRARもしくはRXR受容体のいずれかを活性化し
得るレチノイド)を投与することによって、血管形成後の再狭窄を防止する方法
に関する。
発明の背景
経皮的経管的血管形成(PTA)は、粥腫症斑、血栓、塞栓および/または無機
沈着物のいずれの存在によって起こるものであれ、血管の狭窄を、バルーン拡張
、熱的剥離、レーザー・アテレクトミー(atherectomy)、機械的シェービング
、摘出または超音波粉砕のような多くの方法のいずれかによって軽減するための
経皮的経管的方法であると定義され、以下、血管形成と称するが、これは閉塞性
血管疾患の処置において広く行われている。しかし、しばしば再狭窄が起こり、
冠動脈形成の場合には処置後6箇月以内に患者の約3分の1に再狭窄が起こると
いうことがわかっている。
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症、血栓症および/または末梢血管疾患の処
置において、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または生理学的に許容し
得るその塩が用いられている。ACEは内皮細胞の管腔形質膜に主に局在するの
で、ACE阻害剤は血小板−内皮相互作用を妨害し得ると言われている。更に、
ACE阻害剤はブラジキニン(内皮細胞からのプロスタサイクリン遊離の強力な
刺激剤)の作用を、その分解の抑制によって促進し、その結果、血小板凝集抑制
作用を示す(米国特許第5140012号および第5166143号参照)。大規
模な臨床試験において、ACE阻害剤は、血管形成後の再狭窄防止の有益な効果
を示していない。
血管形成後の再狭窄を防止する他の方法には、光活性化し得るソラレンと紫外
線照射との組み合わせ(米国特許第5116864号に記載)、および放射線源か
らの照射(米国特許第5213561号に記載)が含まれる。
イタリア国Limone在住のある家族が有する最近発見された遺伝子がコードす
るタンパク質は、動脈を閉塞する脂肪沈着物の形成を防止する機能を有し得、ま
た、閉塞血管のバルーン血管形成術処置後に起こる動脈再閉塞を防止するのに特
に有効であり得る。
しかし、どの点でも適当な再狭窄防止方法は現在存在しない。従って、血管形
成後の再狭窄を防止する方法が、依然求められている。
発明の説明
本発明は、血管形成後の再狭窄を防止またはその危険性を低下する方法であっ
て、処置有効量のレチノイドを全身的に(例えば経口または非経口的に)投与する
ことを含んで成る方法を提供する。
レチノイド投与は、血管形成処置前、処置中および/または処置後に行い得る
。
レチノイドは細胞増殖を抑制することによって、再狭窄の発症を抑制すると考
えられる。
本発明において使用する用語「再狭窄」とは、Serruys,P.W.ら、“Incidence
of restenosis after successful coronary angioplasty; a time related phe
nomenon.A quantitative angiographic study in 342-consecutive patients a
t 1,2,3 and 4 months”、Circulation、1988;7:361−71に定義さ
れた通りである。
本発明に従って処置する患者が正常血圧である場合の好ましい態様においては
、レチノイドを、副作用を生じるよりも低い量で好ましく投与し得る。
本発明の方法において有用な選択的RAR作動剤は、下記式で示される化合物
を包含する:
AGN 100335(ATRA):(E)−3,7−ジメチル−9−(2,6,6
−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2,4,6,8−ノナテトラエン
酸
AGN 190013(13−シス−RA):(2Z,4E,6E,8E)−3,7−
ジメチル−9−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2,
4,6,8−ノナテトラエン酸
AGN 190121:(E)−4−[4−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘ
キセン−1−イル)ブタ−2−エン−1−イニル]安息香酸
AGN 190205:4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−2−ナフタレニル)エチニル]安息香酸
AGN 191183:(E)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペン−1−イル]安息香酸
AGN 192326:4−[2−(3−(2−テトラヒドロピラニル)オキシ)−(
4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)エチニル]安息香酸
AGN 192327:6−[2−(3−(2−テトラヒドロピラニル)オキシ)−(
4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)エチニル]−3−ニコチン酸
本発明の方法において有用な汎作動剤は、下記式で示される化合物を包含する
:
AGN 192013(9−シス RA):(2E,4E,6Z,8E)−3,7−ジ
メチル−9−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2,4,
6,8−ノナテトラエン酸
AGN 191659:(E)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,
5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペン−1−イル]チオフ
ェン−2−カルボン酸
本発明の方法において使用し得るこのようなレチノイドの例は、米国特許第4
739098号および第4326055号;欧州特許出願第176034A号(
1986年4月2日公開)、並びにPCT特許出願WO93/25530および
WO94/17796に記載されている。
前記以外のレチノイドは、次のような反応によって合成し得る:
エチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4 −フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート
(化合物1)
100ml三つ口丸底フラスコ(ガラス栓、還流冷却器およびゴム隔壁を取り
付けたもの)に、ジエチルアミン(固体KOH上で蒸留したもの)25mlを入
れた。この溶媒を、激しいアルゴン気流で数分間脱気した。この溶液に、ジエチ
ルアミン10mlに溶解した2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピ
ラノキシ)]−4−フェニル]アセチレン(化合物N)2.67g(10.3ミリモ
ル)、ヨウ化第一銅(粉砕して粉末としたもの)0.39g(2.1ミリモル)、
およびジエチルアミン5mlに溶解したエチル4−ヨードベンゾエート(化合物
A)2.72g(9.8ミリモル)を加えた。得られた黄色溶液を10分間脱気し
た後、ビス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(II)クロリド1.67g(2.4
ミリモル)を加えた。溶液を0℃に冷却し、0℃で30分間撹拌した(最初の5
分間の撹拌は、アルゴンパージ下に行った)。反応混合物を室温に昇温させ、一
晩撹拌した。フラスコ壁に塩が生成した。反応混合物をセライトで濾過し、エチ
ルエーテル500mlで洗い、セライトプラグを廃棄した。濾液を水(4×20
0ml)およびブライン150mlで洗い、K2CO3で乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮して、黄色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%
酢酸エチル/ヘキサン)、および次いで再結晶(メタノール)により精製して、
標記化合物をベージュ色針状物として得た。
4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェ ニル]エチン−1−イル]安息香酸
(化合物2)
テトラヒドロフラン80ml中のエチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2
−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート(
化
合物1)2.00g(4.9ミリモル)の溶液に、LiOH(0.5M水溶液)1
9.7ml(9.8ミリモル)を加えた。均質な黄色溶液を室温で19時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、水100mlおよびヘキサン60mlに分配
し、相を分離した。水相をエチルエーテル200mlで希釈し、0℃に冷却し、
1N硫酸でpH約4〜5に酸性化した。相を分離し、水相を廃棄した。有機相を
ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色固
体を得た。この固体を再結晶(アセトニトリル)して、標記化合物を細かい白色
針状物として得た。
エチル6−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4 −フェニル]エチン−1−イル]ニコチネート
(化合物3)
エチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4
−フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート(化合物1)の合成と同様の手順に
よって、2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フ
ェニル]アセチレン(化合物N)2.84g(11.0ミリモル)、ヨウ化第一銅
(粉砕して粉末としたもの)0.38g(2.0ミリモル)、エチル6−ヨードニ
コチネート(化合物C)2.76g(10.0ミリモル)、ビス(トリフェニル)ホ
スフィンパラジウム(II)クロリド1.61g(2.3ミリモル)、およびジエチル
アミン50mlを用いて、黄色がかった赤色の泡状固体を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、5%酢酸エチル/ヘキサン)、および次いで再結晶(
メタノール)により精製して、標記化合物を黄色結晶として得た。
6−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェ ニル]エチン−1−イル]ニコチン酸
(化合物4)
4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェ
ニル]エチン−1−イル]安息香酸(化合物2)の合成と同様の手順によって、エ
チル6−2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フ
ェニル]エチン−1−イル]ニコチネート(化合物3)1.90g(4.7ミリモル
)、LiOH(0.5M水溶液)18.7ml(9.3ミリモル)、およびテトラ
ヒドロフラン80mlを用いて、黄−白色固体を得た。この固体を再結晶(アセ
トニ
トリル)して、標記化合物を細かい黄色針状結晶として得た。
エチル6−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5 −フェニル]エチン−1−イル]ニコチネート
(化合物5)
エチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4
−フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート(化合物1)の合成と同様の手順に
よって、2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フ
ェニル]アセチレン(化合物O)2.21g(8.6ミリモル)、ヨウ化第一銅(
粉砕して粉末としたもの)0.45g(2.4ミリモル)、エチル6−ヨードニコ
チネート(化合物C)2.15g(7.8ミリモル)、ビス(トリフェニル)ホスフ
ィンパラジウム(II)クロリド1.89g(2.7ミリモル)、およびジエチルアミ
ン45mlを用いて、橙色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(クロ
ロホルムを用いてシリカに前吸着し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、お
よび次いで再結晶(メタノール)により精製して、標記化合物を明黄色針状物と
して得た。
エチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5 −フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート
(化合物6)
エチル4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4
−フェニル]エチン−1−イル]ベンゾエート(化合物1)の合成と同様の手順に
よって、2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フ
ェニル]アセチレン(化合物O)3.30g(12.8ミリモル)、ヨウ化第一銅
(粉砕して粉末としたもの)0.44g(2.3ミリモル)、エチル4−ヨードベ
ンゾエート(化合物A)3.20g(11.6ミリモル)、ビス(トリフェニル)ホ
スフィンパラジウム(II)クロリド1.87g(2.7ミリモル)、およびジエチル
アミン50mlを用いて、橙色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(
クロロホルムを用いてシリカに前吸着し、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、
および次いで再結晶(メタノール)により精製して、標記化合物を明褐色クラス
ターとして得た。
4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フェ ニル]エチン−1−イル]安息香酸
(化合物7)
4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェ
ニル]エチン−1−イル]安息香酸(化合物2)の合成と同様の手順によって、エ
チル4−2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フ
ェニル]エチン−1−イル]ニコチネート(化合物6)2.01g(5.1ミリモル
)、LiOH(1M水溶液)10.5ml(10.5ミリモル)、およびテトラヒ
ドロフラン(THF)44mlを用いて、室温で48時間撹拌後、一晩還流して
、白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%酢酸エチル
/ヘキサン、次いで15%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記
化合物を灰白色固体として得た。
6−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フェ ニル]エチン−1−イル]ニコチン酸
(化合物8)
4−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−4−フェ
ニル]エチン−1−イル]安息香酸(化合物2)の合成と同様の手順によって、エ
チル6−[2−[[2−t−ブチル−1−(2−テトラヒドロピラノキシ)]−5−フ
ェニル]エチン−1−イル]ニコチネート(化合物5)1.50g(3.8ミリモル
)、LiOH(1M水溶液)8.0ml(8.0ミリモル)、およびテトラヒドロ
フラン32mlを用いて、黄色固体を得た。この固体を再結晶(アセトニトリル
)して、標記化合物を明黄色結晶として得た。
レチノイドは、選択的RAR受容体作動剤または汎作動剤が好ましい。最も好
ましいのは、RAR受容体作動剤であるレチノイドである。
前記特許および特許出願を、引用により本発明の一部とする。
本発明の方法の実施において、レチノイドを、血管形成処置前、処置中および
/または処置後に、哺乳動物種(例えばイヌ、ネコ、ヒトなど)に投与し、レチ
ノイドは従来の全身的投与形態(例えば錠剤、カプセル剤、エリクシル剤または
注射剤)中に組み合わせ得る。このような投与形態において、レチノイドを薬学
的に許容し得る担体[必要な担体材料、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗菌剤、増量
剤(例えばマンニトール)、抗酸化剤(アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリ
ウム)などを包含する]と組み合わせ得る。経口投与形態が好ましいが、非経口
投与形態も充分好ましい。
経口投与のためには、約0.01〜100mg/kg、好ましくは約0.1〜5
mg/kgの範囲の量でレチノイドを使用することによって、充分な結果を得る
ことができる。
好ましい経口投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤は、レチノイドを約0.
1〜500mg、好ましくは約2〜50mg、より好ましくは約5〜25mgの
量で含有し得る。
非経口投与のためには、レチノイドを約0.005〜10mg/kg、好まし
くは約0.005〜1.5mg/kgの範囲の量でレチノイドを使用し得る。
前記組成物は、前記投与形態で、1回または分割して(1日1〜4回)投与し
得る。低用量から始めて、徐々に用量を増すことが有利であり得る。
例えば、総重量約2〜2000mgの、種々のサイズの錠剤を調製し得る。錠
剤は1種または複数種の活性物質を前記量で含有し、残部は、許容される薬学的
手法に従って、他の材料から成る薬学的に許容し得る担体である。そのような錠
剤は当然、用量を分割できるように刻み目を有し得る。ゼラチンカプセル剤も同
様に調製し得る。
活性物質の1種またはその組み合わせを、ティースプーン1〜4杯で所望の用
量を提供できるように、薬剤投与に許容し得る従来の液体賦形剤に溶解または懸
濁することによって、液体製剤を調製することもできる。
そのような投与形態では、1日1〜4回患者に投与し得る。
組成物の調製において、前記量の活性物質を、許容される薬学的手法に従って
、生理学的に許容し得る賦形剤、担体、佐剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料な
どと組み合わせて、特定の単位用量形態とする。
錠剤中に組み合わせ得る佐剤の例は、次の通りである:結合剤、例えばトラガ
カントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;賦形剤、例
えばリン酸二カルシウムまたはセルロース;崩壊剤、例えばトウモロコシデンプ
ン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;滑沢剤、例えばステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウム;甘味料、例えばスクロース、アスパルテーム、ラク
トースまたはサッカリン;香料、例えばオレンジ、ペパーミント、冬緑油または
チェリー。単位用量形態がカプセルである場合は、上記種類の材料に加えて、液
体担体、例えば脂肪油をも含有し得る。コーティングとして、または用量単位の
物理形態を更に改良するために、種々の他の材料が存在し得る。例えば、錠剤ま
たはカプセル剤を、シェラック、糖またはその両方でコーティングし得る。エリ
クシル剤シロップは、活性化合物、水、アルコールなど(担体として)、グリセ
ロール(可溶化剤として)、スクロース(甘味料として)、メチルおよびプロピ
ルパラベン(保存剤として)、色素並びに香料(例えばチェリーまたはオレンジ
)を含有し得る。
前記活性物質のいくつかは、通常知られた薬学的に許容し得る塩、例えばアル
カリ金属塩および他の通例塩基性の塩または酸付加塩などを形成する。従って、
基礎物質の説明は、その親化合物と実質的に等価であることが知られている通常
の塩についての説明をも包含することを意図する。
前記製剤は、血管形成術の時点から始めて、長期間(すなわち4週ないし6箇
月間またはそれ以上)にわたって投与し得る。そのような量を2週間、1週間、
1箇月などの期間にわたって提供し得る徐放形態の製剤を使用してもよい。最少
限の効果を達成するために、少なくとも1〜2週間投与する必要がある。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を説明するものである。
以下更に説明するように、本発明の方法を実施するために選択するレチノイド
は、RAR選択的作動剤または汎作動剤、より好ましくはRAR作動剤である。
レチノイドがRAR作動剤、RXR作動剤または汎作動剤のいずれであるかを調
べる方法は、当分野でよく知られている。RARおよびRXR作動剤活性を測定
するアッセイの説明は、とりわけ、PCT特許出願WO93/25530(19
93年12月23日公開)(引用により、本発明の一部とする)に記載されている
。(言うまでもなく、汎作動剤は、RARおよびRXR受容体の両方において作
動剤活性を示す。)
発明の詳細な説明
本発明の目的のために、RAR選択的作動剤は好ましくは、RAR対RXR受
容体活性比が少なくとも5(より好ましくは少なくとも約10)であり得る。汎作
動剤は、RARおよびRXR受容体のいずれにおいても、例えば同程度の活性を
示し得る。
冠動脈傷害のインビボ覚醒イヌモデルにおいて、セロトニン(5HT)およびト
ロンボキサンA2(TxA2)が新動脈内膜増殖に寄与する重要な役割を有すること
が示された(“Frequency and severity of cyclic flow alternations and plat
elet aggregation predict the severity of neointimal proliferation follow
ing experimental coronary stenosis and endothelial injury”、Willerson
JTら、Proc.Natl.Acad.Sci USA、88:10624−10628、
1991参照)。5HTは、大動脈内皮および平滑筋細胞においてDNA合成(3
H−チミジン取り込み)を促進することによって有系***を誘発し得るというこ
とが証明された。また、酸性線維芽細胞増殖因子(β−FGF)および血小板由来
増殖因子(PDGF)も血管内皮および平滑筋細胞の強力なマイトジェンであり、
それら細胞に対する5HTの***促進作用と重要な相乗効果を示し得るというこ
とも示された。すなわち、後述の動脈内皮および平滑筋細胞培養系は、レチノイ
ドが重要な抗増殖作用を有するか否かを短時間で調べるための理想的な系である
。
3H−チミジン取り込みを利用する内皮または平滑筋細胞によるDNA合成に
対する、1%血清の作用を調べた。ある種のマイトジェン(すなわち、セロトニ
ンまたはβ−FGF)により誘導される内皮または平滑筋細胞増殖を抑制するレ
チノイドの作用を調べるためには、それらの所定濃度を1%血清の代わりに培地
に加えた。イヌ大動脈から採った一次細胞をこの試験に使用した。そのような一
次細胞を1回の試験を行うのに充分な数に増殖させるのに、通常のセルライン(
例えばNIH3T3細胞など)とは異なって、6〜7週間を要した。以下の試験
のために、一次細胞(継代2〜4)を、10%ウシ胎児血清(FBS)中、35×1
0mm組織培養皿にプレーティングし、インキュベートした。72時間増殖させた
後、同調のために培地を0.1%FBSに替え、更に72時間インキュベートし
た。次いで、1%血清を加え、20時間インキュベートした後、3H−チミジン(
1μCi)を加えた。3H−チミジン添加の4時間後、DNAを沈澱させ、取り込
まれた3H−チミジン量を測定した。この値を、血清またはセロトニンまたはβ
−FGFの細胞増殖促進値として報告し、3H−チミジン取り込みのベースライ
ン%として表す。
レチノイドの抗増殖作用を調べるために、レチノイドを100%エタノールに
溶解し、所定の最終濃度となるように加えた。この化合物は、細胞を刺激する1
%血清またはセロトニンまたはβ−FGFを加える時点で加えた。(培地中のエ
タノールの最高最終濃度は、内皮または平滑筋細胞に対し細胞毒性を示さない1
%であった。)レチノイドおよび1%血清またはセロトニンまたはβ−FGFと
共に20時間インキュベート後、3H−チミジン取り込みを測定した。
下記表2に示すように、平滑筋に対する作用の強さは、AGN191659=
191183>AGN192327>AGN191985>AGN192326
のような順である。内皮細胞に対する作用強度順は、AGN192013>AG
N190205=AGN191183である。
平滑筋および内皮細胞増殖に対するAGN191183の作用の試験結果を、
下記表1に示す。この試験においては、細胞増殖に対するAGN191183の
作用を、0.01〜100μMの用量範囲で評価した。細胞増殖率を用量に対し
てプロットすることによって、細胞増殖を50%抑制する濃度(ED50)が、平滑
筋および内皮細胞に対してそれぞれ0.03μMおよび6.15μMであることが
わかる。
* 100%=2108±165cpm/106細胞
** 100%=1739±71cpm/106細胞
先に述べた他のレチノイドも、AGN191183と同用量で、平滑筋および
内皮細胞増殖に対する作用を試験した。表2に、各レチノイドのED50を示す。
この結果から明らかなように、概してRAR選択的レチノイドは汎作動剤より
も有効で、汎作動剤はRXR選択的レチノイドよりも有効である。とりわけ、A
GN191183が、平滑筋および内皮細胞のいずれの増殖をも抑制する最も有
効なレチノイドである。
次いで、いくつかのレチノイドを、マイトジェン誘発細胞増殖に対して試験し
た;マイトジェンとして、セロトニン(5HT)およびβ−FGFを使用した。こ
の試験において(結果を下記表3に示す)、同じ用量で、マイトジェン誘発細胞増
殖に対する作用を評価した(結果をED50として示し、血清により誘発した平滑
筋および内皮細胞増殖に対するED50と比較する)。
どちらの細胞種に対しても1%血清が最も強力なマイトジェンであり得、セロ
トニンまたはβ−FGFにより誘発される細胞増殖を抑制するのに要するレチノ
イドはより低濃度であり得ると言えるかもしれない。このことは、内皮細胞につ
いては部分的に事実であることがわかる。しかし、平滑筋細胞に対しては、試験
したレチノイドはβ−FGF誘発細胞増殖を抑制しない。
血管形成の損傷を最少にすることによって再狭窄の発症を低減する試みが注目
されている。レーザー血管形成の研究によると、熱的損傷の程度と、もたらされ
る新動脈内膜増殖の量との間には直接の関連性が見られる。しかし、従来のバル
ーン血管形成に関して、損傷の程度と再狭窄との間に同様の関連性があることは
証明されていない。血管損傷後の細胞増殖の経過および程度をより特徴付けるた
めに、ウサギの動脈損傷モデルにおける3H−チミジンのインビボ取り込みに対
するレチノイドの作用を調べた。単なる内膜の内皮除去および血管の伸張損傷(
従来の血管形成による)を包含する、種々の程度の損傷を形成した。バルーン血
管形成により誘発される細胞増殖を抑制するAGN100335(トランスレチ
ノイン酸の作用を調べた。
3.0〜3.5kgの雄のニュージーランド白ウサギの大腿動脈に、標準化した損
傷を形成した。動脈アクセスは、右頸動脈(術後に結紮した)から得た。動脈アク
セスが得られたら、ヘパリン(100U/kg、IV)を投与した。下記方法によっ
て損傷を形成した。
1. 2.5mm×2cmバルーンカテーテルを、8気圧(ATM)に30秒間、3
回拡張した(n=71)。
バルーンカテーテルの配置は、バルーンの中心点を、大腿上部と膝との間の4
0%の距離の位置に配置する(透視診断法によって確認)ことによって標準化した
。
損傷から種々の時間後に(1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、12、14、20および28日後)、0.25μCi/kgの3H−チミ
ジンを内側の耳静脈から注入し、生理食塩水10ccを流入した。3H−チミジン
注入の1時間後に動物を殺した。動物を殺すのは、安楽死溶液2ccを心臓内注射
することによって行った。鼠径靭帯から大腿動脈の遠位分岐までを切除すること
によって動脈片を採った。動脈片をアッセイに付すまで−40℃で保存した。
次いで、動脈片を解凍し、外膜をすべて剥がした。組織を0.5N−NaOH(
3ml)中、100℃で1時間消化した。消化した片を氷浴内で冷却し、40%ト
リクロロ酢酸(TCA)(1cc)を加えることによって、核酸を沈澱させた。630
0gで10分間遠心することによって、沈澱を集めた。上清をデカントし、管を
逆さにして残りの上清を排出させた。沈澱を0.5N−NaOH(200μl)中で
再消化し、ピペットでシンチレーションバイアルに入れた。サンプルを0.5N
−HClで中和し、マルチゾル(multisol)シンチレーション液を用いてカウント
した。
血管形成誘発再狭窄の前記モデルを用いて、オール-トランス レチノイン酸に
よる継続的処置により、血管損傷部位の細胞増殖が抑制されるか否かを調べた。
この試験には、次のプロトコールを用いた。
1日目: 血液10ccを採り、血清をベースラインサンプルとして冷凍し
た。オールートランスレチノイン酸(10mg/kg)をジメチルス
ルホキシド(DMSO)に溶解し(10mg/ml)、次いで大豆油で
1:1に希釈したものを、腹腔内投与(IP)した。
2〜6日目: 上記混合物を毎日注射した(損傷前に、6日間、前処理)。
7日目: ウサギをバルーン血管形成術に付した。
7〜9日目: ウサギにレチノイン酸のIP注射を毎日続けて行った。
10日目: 血管損傷部位におけるDNA合成を評価するために、前記のよ
うに3H−チミジンをウサギに投与し、1時間後に殺した。
このインビボ試験により、10mg/kgの用量のレチノイン酸は、血管形成後の
細胞増殖を抑制するらしいと結論した。しかし、分析に付すことのできた動物は
、非常に少数であった。また、レチノイン酸を投与した4匹のうち2匹は、試験
終了前に死亡した。これは、多量のレチノイン酸の毒性によるものであり得る。
より低用量で、そのような作用を防ぐことができると考えられる。結果を図35
に示す。
本発明の特定の態様を説明したが、当然、明らかに多くの変更を加えることが
できるので、本発明は前記態様に制限されることはなく、請求の範囲に含まれる
変更は本発明に包含される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/44 A61K 31/44
(72)発明者 チャンドララトナ,ロシャンタ・エイ
アメリカ合衆国92691カリフォルニア州
ミッション・ビエホ、エンプレサ 25841
番
(72)発明者 ベネディクト,クロード・アール
アメリカ合衆国77031テキサス州 ヒュー
ストン、トゥイン・ヒルズ・ドライブ
9103番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.血管形成後の再狭窄を防止またはその危険性を低減する方法であって、そ のような処置を要する哺乳動物種に有効量のレチノイドを投与することを含んで 成る方法。 2.レチノイドが、選択的RAR受容体作動剤または汎作動剤である請求項1 記載の方法。 3.レチノイドが、選択的RAR受容体作動剤である請求項2記載の方法。 4.レチノイドを血管形成前に投与する請求項1記載の方法。 5.レチノイドを血管形成中に投与する請求項1記載の方法。 6.レチノイドを血管形成後に投与する請求項1記載の方法。 7.レチノイドを、1日1〜4回、約0.1〜500mgの単一または分割用 量で投与する請求項1記載の方法。 8.レチノイドは、下記式で示される化合物から成る群から選択する請求項2 記載の方法: 9.レチノイドが である請求項8記載の方法。 10.血管形成後の再狭窄を防止またはその危険性を低減するために使用する のに適当な投与形態の薬剤組成物であって、有効量のレチノイドおよび薬学的に 許容し得る担体を含有する組成物。 11.投与形態が、錠剤、カプセル剤、エリクシル剤または注射剤である請求 項10記載の組成物。 12.投与形態が経口投与形態である請求項10記載の組成物。 13.レチノイドが、選択的RAR受容体作動剤または汎作動剤である請求項 10記載の組成物。 14.レチノイドが、選択的RAR受容体作動剤である請求項13記載の組成 物。 15.レチノイドは、下記式で示される化合物から成る群から選択する請求項 13記載の組成物: 16.レチノイドが である請求項15記載の組成物。
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