JPH11508904A - 新規のオキサゾリジノン誘導体、その製造のための方法及びかかる化合物を含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規オキサゾリジノン誘導体、並びにその製法及びそれらの物質を含む医薬品を開示する。開示の化合物は一般式Ｉを有する （式中、Ｘ，Ｙ及びＱは独立して窒素又はCHを表わし、Ｗは水素又はNR⁰R⁰⁰を表わし、Ｚは窒素、CH又はＣ−OHを表わし、Ａ，Ｅ及びＧは独立して単結合又はアルキレン鎖−(CH₂)_nを表わし、Ｂは単結合、そしてＺがＮの場合はカルボニル基を表わし、Ｄは−（CHR³）_m−COO−又は＝CR³−COO−の形態の側鎖を表わし、ｎは１〜５を表わし、ｍは０，１を表わし、Ｒ¹，Ｒ²は独立して水素、低級アルキルもしくはアニールを表わすか、又は一緒になって炭素環式５員環又は６員環を形成し、Ｒ³は水素又は基−OR⁵もしくは−NR⁶R⁷を表わし、Ｒ⁴は水素又は基−OR⁵を表わし、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、アリール又はアリールアルキルを表わし、Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表わし、Ｒ⁷は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表わす）。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のオキサゾリジノン誘導体、その製造のための方法及びかかる化合物を含む 薬剤 塩基性基及び酸性基を担持する化合物は、その化合物における塩基性基と酸性 基との間に一定の距離がある場合、血小板の凝集を阻害できることが知られてい る（Drugs of the Future 19（2）：135-159（1994））。血小板に対する抗凝集 作用は特許明細書WO93/14077，EP-A-0 537/980，EP-A-0 542/363，WO94/22834， WO94/22835及びEP 0623615 A1に記載されている。 本発明は新規のオキサゾリジノン誘導体、その製造のための方法、及びこれら の物質を含む薬剤に関する。 オキサゾリジノン誘導体は血小板凝集を効果的に阻害し、それ故発作、心筋梗 塞又は動脈閉塞障害の如き血栓の発生に基づく病気を処置、及び炎症、骨粗しょ う症又は腫瘍障害を処置するのに利用できうることがこの度見い出された。 本発明は次の一般式Ｉの化合物： （式中、 Ｘ，Ｙ及びＱは独立して窒素又はCHを表わし、 Ｗは水素又はNR⁰R⁰⁰を表わし、 Ｚは窒素、CH又はＣ−OHを表わし、 Ａ，Ｅ及びＧは独立して単結合又はアルキレン鎖−（CH₂）_nを表わし、 Ｂは単結合を表わすか、又はＺがＮと同じの場合はカルボニル基を表わし、 Ｄは−（CHR³）_m−COO−又は＝CR³−COO−の形態の側鎖を表わし、 ｎは１〜５を表わし、 ｍは０，１表わし、 Ｒ¹，Ｒ²は独立して水素、低級アルキルもしくはアニールを表わすか、又は一 緒になって炭素環式５員環又は６員環を表わし、 Ｒ³は水素又は基−OR⁵もしくは−NR⁶R⁷を表わし、 Ｒ⁴は水素又は基−OR⁵を表わし、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル、アリール又はアリールアルキルを表わし、 Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表わし、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 又はアリールスルホニルを表わし、 Ｒ⁰，Ｒ⁰⁰は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ トアリール、アシル又は任意的に置換された炭素環もしくは複素環を表わすか、 又はそれらが結合している窒素と一緒になって任意的に置換された５員環もしく は６員環であって更に１〜３個のヘテロ原子を含みうるものを表わすか、又は基 を表わし、 Ｒ⁰⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル又は基NHR⁰⁰⁰⁰を表わし、 Ｒ⁰⁰⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニ ル又はアリールスルホニルを表わす）及びその薬理学的に許容される塩に関する 。 低級アルキルは全てのケースにおいて、直鎖又は枝分れＣ₁−Ｃ₆アルキル基、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ ル又はヘキシル、特にメチル、エチル、プロピル、イソブチル及びペンチルを表 わす。 アリールは通常はフェニル残基を表わし、それは任意的に１又は数個の置換基 で置換されている。 アリールアルキルは通常未置換であるか、又は１もしくは数個の置換基で置換 されたベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチルもしくはフェ ニルペンチル残基、好ましくはベンジル、フェネチル又はフェニルペンチル残基 である。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル残基、そして好ましくはメチル、エチル又はイソプロ ピル、並びに塩素、臭素、フッ素、又はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ 、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシ−カルボニル、アミノカルボニル、メ チルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及 びアミジノ基が置換基として考慮される。 アシルは通常ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル残 基、特にアセチル又はベンゾイル残基を表わす。 アルキルスルホニルは通常メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンス ルホニル又はブタンスルホニル残基、特にブタンスルホニル残基を表わす。 アリールスルホニルは通常ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸残基を 表わす。 残基Ｒ¹及びＲ²が一緒になって炭素環式５員環又は６員環を形成しているなら 、それは飽和又は不飽和５〜６員環であって任意的に１又は２個の低級アルキル により置換されたもの、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテ ニル又はシクロヘキセニル環である。 一般式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、それ故一般式Ｉの 光学活性化合物も本発明の対象である。更に、本発明は存在しうる一般式Ｉの化 合物のコンホメーション異性体を考慮する。 好適な化合物は、基Ａ〜Ｂが基(CH₂)_1-3又は(CH₂)_1-3−COを表わし、そしてＱ ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｄ，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ⁴が上記の意味を有するものである。 式Ｉの化合物は特に基Ａ〜Ｂがメチレン、エチレン、カルボニル、又はメチレ ンカルボニル基を表わし、そしてＱ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺが窒素を表わすものが好 ましい。 一般式Ｉの化合物は周知の方法に従い、次の一般式IIのエステル （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ａ，Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｑ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ及びｍは上 記の意味を有し、そしてＲ⁸はメチル、エチル、tert−ブチル、フェニル又はベ ンジルを表わす）を加水分解するこ とにより調製できる。 一般式IIの化合物はスキーム１で示す反応経路に従って調製される。 スキーム１ スキーム１ Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁸，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｑ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺはスキーム １においては前述の意味を有する。「カルボニルシントン」とは通常ホスゲン、 ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジメチルジエチルカル ボネート又はジフェニルカルボネート、メチルクロロホルメート又はエチルクロ ロホルメート、特にカルボニルジイミダゾール、ジエチルカルボネート又はエチ ルクロロホルメートを表わす。MN₃はアジ化金属、例えばアジ化リチウム、ナト リウム、カリウム、トリブチル錫又はマグネシウム、特にアジ化リチウム又はナ トリウムを表わす。TMSN₃はトリメチルシリルアジドの略である。 一般式IVの化合物はスキーム２に示す反応経路に従って調製し得る。 スキーム２ ｃ）フタルイミドの加水分解；ｄ）ベンジル基の水素化； ｅ）ニトロソ基の還元；ｇ）AcOH／100℃／３ｈ； ｈ）HCl／THF／H₂Oスキーム２ Ｅ，Ｇ，Ｑ，Ｘ及びＷはスキームにおいて前述の意味を有する。Ｌは通常離核 基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフ レート又はトシレート、特に塩素又はトシレートを意味する。 一般式Ｖの化合物はスキーム３に示す反応経路を介して調製し得る。 スキーム３ ａ）Wittig反応；ｂ）Pd／Ｃ／Ｈ₂；ｃ）ケタール解裂； ｄ）Wittig反応；ｅ）エポキシ化；ｆ）有機金属反応スキーム３ スキーム３において、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ａ，Ｂ及びＬは上記の意味を有し 、そしてＢがカルボニル基の場合、Ｌはヒドロキシル基を表わし；ｐは１又は２ の数値である。 一般式VIの化合物の一部は市販されており、そして特別の場合、一般式ＸＸの アルコールの酸化により得られうる： （式中Ｄ，Ｒ⁴及びＲ⁸は上記の意味を有する）。 一般式VIIの化合物は、一般式VIの化合物を、一般式ＸＸＩの有機金属化合物 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ａ及びＢは上記の意味を有し、そしてＭは金属、例えばリチ ウム、マグネシウム又はチタンである）と反応させることにより調製し得る。 一般式VIIIの化合物は公知の方法に従い、式VIの化合物を一般式ＸＸIIのホス ホリリドと反応させることにより調製される： （式中、Ｒ²，Ａ，Ｂ及びｐは上記の意味を有し、そしてＲ⁹はブチル、フェニル 又はｐ−トリルを表わし、そしてHal^-は塩化物、臭化物又はヨウ化物を表わす） 。 一般式ＸＩの化合物は市販されており、また特別の場合は一般式ＸＸIIIのオ レフィン （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ａ，Ｂ及びＬは上記の意味を有する）をエポキシ化すること により調製し得る。一般式ＸIIの化合物は通常市販の２−ピペリジンカルボン酸 誘導体である。特に、式ＸIIの化合物は式ＸＸIVの市販の３−又は４−ピペリド ン を一般式ＸＸＶの市販の酢酸エステル （式中、Ｒ³及びＲ⁸は上記の意味を有する）又は一般式ＸＸVIのWittig試薬 （式中、Ｒ³，Ｒ⁸，Ｒ⁹，ｍ及びHal^-は上記の意味を有する）と反応させること により調製し得る。 一般式ＸＸの化合物の一部は市販されており、また特別の場合、公知の方法に 従い、一般式ＸＸVIIのアリールカルボン酸の核の水素化により得られうる。 （式中、Ｒ⁴，Ｒ⁸及びＤは上記の意味を有する）。 一般式ＸＸＩの化合物は市販のものであるか、又は有機金属化合物の製造のた めの一般的な方法に従ってin situで合成し得る。 一般式Ｘの化合物は公知の方法に従い、化合物IXを一般式ＸＸVIIIのWittig試 薬 （式中、Ｒ¹，Ｒ⁹及びHal^-は上記の意味を有す）と反応させることにより得られ うる。 式ＸＸIIもしくは式ＸＸVI又は式ＸＸVIIIのWittig試薬の一部は市販され、ま た対応の市販のハロゲン化合物及びトリホスフィンより調製し得る。 一般式Ｉの対応のカルボン酸を形成するための一般式IIのエステルの加水分解 は、通常の方法に従い、一般式IIのカルボン酸エステ ルを水、又は水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールもしくはエタノ ールの混合物、特に水／テトラヒドロフラン混合物の中で、水酸化物、例えば水 酸化ナトリウム、カリウム又はリチウム、好ましくは水酸化ナトリウム又はリチ ウムにより、又は酸、例えば塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸により、好ましく はトリフルオロ酢酸により、室温から80℃の間の温度で、好ましくは室温で処理 することにより実施する。 一般式VIIIの化合物と、１−ベンジルピペラジン又は４−ヒドロキシもしくは ４−オキソピペリジンとの反応（スキーム２）、又は式ＸＩの化合物と式ＸIIの 化合物との反応、又は式ＸＩの化合物と式ＸIIのアミンとの反応は通常、非極性 溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル ムアミド又は塩化メチレン、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ フランの中で、塩基、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム 又は炭酸水素ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸カリウムを利用 し、室温から180℃の間の温度、好ましくは120℃、又は室温で実施する。 式ＸＸIVの３−又は４−ピペリドンと式ＸＸＶのエステルとの反応は、アルド ール反応条件下で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、トルエン、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒ ドロフラン又はジメチルホルムアミドの中で、塩基、例えばナトリウム又はカリ ウムメチレート又はエチレン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジ イソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、好ましくは水素化ナト リウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用い、−78℃から90℃の間の温度、 しかしながら好ましくは−78℃から室温の間の温度で実施する。 ベンジル保護基は必要ならば触媒水素化、例えばパラジウム／炭素／水素によ り除去する。 式ＸVIIIの化合物とフタルイミドとのミツノブ反応は論文（Mitsunobu O.，Sy nthesis、頁１（1981））由来の公知の方法に従って実施する。 式ＸVIのケトンはジベンジルアミン又は式ＸＸＸのアミンにより、論文から公 知となった方法に従い、このケトンとアミン成分とを溶媒、例えばメタノール又 はエタノールの中で、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリ ウムトリアセテートボロヒ 塩化チタン又はテトライソプロピル酸チタンの添加を伴い、０℃から10℃の間の 温度で、好ましくは室温で、又は水素化触媒、例えば二酸化プラチナ及び水素圧 の存在下で還元式にアミノ化する（Borch R．F.，Org．Synth．Coll．Vol．６， 499（1988）；Heinzelman R．V．Z．Chem.８，270（1968）；Mattson R．F.，J ．Org．Chem．55，2552（1990）；Barney C．L．Tetr．Letters 31，5547（199 0）；Hutchins R．O.，J．Org．Chem．46，3571（1981））。 式ＸＶの化合物を形成するための一般式ＸIVの化合物のニトロソ化は通常亜硝 酸ナトリウム又はイソアミルニトリルにより、水又はエタノール中で、酸、例え ば塩酸又は酢酸の添加を伴い、−20℃と80℃との間の温度で、好ましくは室温で 実施する。 一般式ＸＶのニトロソ化合物の還元は公知の方法に従い、式ＸＶの化合物を溶 媒、例えば水、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、 好ましくは酢酸又はテトラヒドロフランの中で、還元剤、例えば元素亜鉛、リチ ウムアルミニウムヒドリド又はナトリウムアルミニウムヒドリドにより、好まし くは元素亜鉛又はリチウムアルミニウムヒドリドにより、室温から120℃の間の 温度で、しかしながら好ましくは70℃で実施する。一般式ＸＶの化合物の式IVの 化合物に至る変換も、触媒、例えばパラジウム／炭素を用いて水素分解式に実施 できうる（Hatt，H．H.，Org．Synth．C ．73，4996（1951））。一般式ＸＸのアルコールは公知の方法に従い、例えばJo nes酸化（Jones E．R．H.，J．Chem．Soc．36（1946））、Swern酸化（Swern D. ，Tetrahedron 34，1651(1978)，Dess-Martin酸化（Dess D．B.，Martin J．C. ，J．Org．Chem．48，4155（1983））又は酸化剤として臭素−ウロトロピン複合 体を利用し（Yavari I.，J．Chem．Res．（p）274（1994））一般式VIのケトン へと酸化できる。 Wittig試薬は必要ならば論文から公知の方法に類似して調製する（Buddras J. ，Angew．Chem．80，535（1968）：Bestmann H．J．Angew．Chem．77，620，651 （1965）；Wittig G．Ber．Deutsch．Chem．Ges．88，1654（1955））。 Wittig反応は公知の方法に従い、例えば反応体を非極性溶媒、例えばベンゼン 、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエンの中で還流加熱して実施する。 フタルイミドの加水分解は公知の方法に従い、フタルイミドをヒドラジン水和 物又は半濃縮鉱酸、例えば塩酸又は硫酸、好ましくはヒドラジン水和物又は塩酸 により、室温で処理することにより通常実施する。 アミンは通常溶媒、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はピリジン 、好ましくは塩化メチレン又はピリジンの中で、補助塩基、例えばトリエチルア ミン又は４−ジメチルアミノピリジンの添加を伴い、−10℃〜50℃の温度で、し かしながら好ましくは室温で通常アシル化させる。 一般式VIIIのケタールは標準の有機化学方法に従って解裂させる（ORGANIKUM ；VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1977、頁486，490）。 オレフィン二重結合は論文から公知となった方法に類似して触媒的に水素化さ れる（A．Nose，Chem．Pharm．Bull．38，2097（1990）；Tamura M．Bull．Chem ．Soc．Jpn．53，561（1980）；Liu H.-J.，Synth．Commun．15，965（1985）； Chido N.，J．Chem．Soc． 6745（1967）；Ernst I.，Coll．Czech．Chem．Comm．24，3341（1959）；Johns on W．S.，J．Amer．Chem．Soc．79，1995（1957）；Muchowski J．M.，Can J． Chem．47，857（1969））。 式VII又は式Ｘ又は式ＸＸIIIのオレフィンは、論文から公知となった方法に従 い、ペルオキシ酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸又はトリフルオロ過酢 酸、好ましくはｍ−クロロ過酢酸との、非極性溶媒、例えば塩化メチレン中での −30℃〜50℃の温度、好ましくは室温での反応によりエポキシ化される。更に、 上記のオレフィンはSharplessエポキシ化により、対応のエポキシドへと変換で きうる（Sharpless，K．B.，Org．Syntheses，Vol．63，66(1985)）。 スキーム３において挙げた有機金属反応は通常Grignard反応であり、それは論 文から公知となった方法に実施する。しかしながら、必要ならば、式ＸＸＩのマ グネシウム試薬は、それを式VIのカルボニル化合物と反応させる前にリチウム又 はチタン試薬へと転移させてよい（Reetz M．T.，Chem．Ber．118，1421(1985) ）。 式IIIのアミノアルコールは、式IIIのオキサゾリジノンへと、論文から公知に なった方法に従い、式IIIのアミノアルコールを、ジエチルカルボネート（Evans D．A.，Org．Syntheses，vol．68，77（19 89））又はカルボニルイミダゾール（Chadwick D．I.，J．Chem．Soc．Perkin T rans．481（1984）；Geffken D．Arch．Pharm．313，817（1980））又はホスゲ ン（Newman W．S.，J．Am．Chem．Soc．73，4199（1951））又はジホスゲンもし くはトリホスゲン（Hassner A.，Synth．Commun．23，2839（1993））又はクロ ロギ酸のメチル、エチルもしくはベンジルエステル（Kanoshinzo，J．Org．Chem ．53，3865（1988））と、溶媒、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、 トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水又はジエチルエーテル、好まし くはジメチルホルムアミド、塩化メチレン又はテトラヒドロフランの中で、−50 ℃〜80℃の温度、好ましくは室温で反応させることにより、変換される。 式ＸＸVIIの化合物の触媒水素化は溶媒、例えばメタノール又はエタノールの 中で、触媒、例えば酸化ルテニウム、酸化ロジウム又はパラジウム／炭酸ストロ ンチウム、好ましくは酸化ロジウムの添加を伴い、１〜200bar、好ましくは200b arの水素圧下で、室温〜200℃の温度で実施する（Rastin R．H.，I．Chem．Soc ．1855（1949））。 式Ｖのエポキシドの式IVのアミンによる開環は通常溶媒、例えばメタノール、 エタノール、ジメチルホルムアミド又はトルエン、好ましくはエタノール又はト ルエンの中で、０℃〜120℃、好ましくは80℃の温度で行う。 式Ｖのエポキシドのアジ化金属による開環は論文から公知となった方法を従い 、式Ｖのエポキシドをアジ化金属、例えばアジ化リチウム、ナトリウム、カリウ ム、トリブチル錫又はマグネシウム、好ましくはアジ化ナトリウムと、溶媒、例 えばメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド 、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはヘキサメチルホスホロトリアミ ドの中で、又は前記溶媒の混合物の中で、しかし好ましくはメタノール、ジメチ ル−ホルムアミド又は１，４−ジオキサン−水混合物の中で、−10℃〜120℃、 好ましくは80℃の反応温度で反応させることにより実施する（Vanderverf C．A .，J．Am．Chem．Soc．76，1231（1954）；Saito S．Tetrahedron Lett．30，41 53（1989）；Hudlicky T.，J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，2907（1991））。 式Ｖのエポキシドは通常トリメチルシリルアジドと、溶媒、例えばメタノール、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又はベンゼ ン、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンの中で、更なる添加剤抜き で、又は添加剤、例えばテトライソプロピル酸チタン、トリイソプロピル酸アル ミニウム、ジイソプロピル酸ジクロロチタン又はフッ化ジエチルアルミニウム、 好ましくはテトライソプロピル酸チタン又はトリイソプロピル酸アルミニウムを 用い、０℃〜100℃の温度、しかし好ましくは室温で、反応させる（Emziane M. ，Synthesis，p．541（1988）；Saito S.，Tetrahedron Lett．26，5309（1985 ）；Blandy C.，Tetrahedron Lett．24，4189（1983）；Jung M．E.，J．Org．C hem．56，2614（1991））。 式ＸＸIXのアジドは公知の方法に従って式ＸＸＸのアミンへと変換できる。Su ami T.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，51，855（1978）；Boullanger P.，Bull．Soc ．Chim．Fr.，p．2149（1973）；Ackerman K.，Can．J．Chem.，50，3886（1972 ）；Hanessian S.，Chem．Ind.，p．1296（1965）；Horner L.，Liebigs Ann．C hem.，591，117（1955）；Koziara A．Synthesis，p．487（1987）；Vogel E.， Ang．Chem．Int．Ed．Engl.，18，962（1979）；Purwono B.，Synlett,３，231( 1992)。 式Ｉの化合物は１又は複数個のキラル中心を含み、それ故ラセミ 体又は光学活性体で存在する。ラセミ体は公知の方法によりその鏡像異性体へと 機械的又は化学的に分割し得る。ジアステレオマーは好ましくはラセミ体混合物 から、光学活性酸、例えばＤ及びＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ イル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸又は種々の光学的に活性なカンフォールス ルホン酸、例えばβ−カンホールスルホン酸との反応により形成する。 むろん、既に光学活性である出発材料（例えば式IIのそれ）を利用することで 上記の方法により式Ｉの光学活性化合物を得ることも可能である。 アルカリ塩、アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩は上記では、全 て例えば当該化合物を無機塩基又は有機塩基又は酸、例えば炭酸水素ナトリウム 又はカリウム、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水性アンモニア又 はアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチルアミン、トリフルオロ酢酸又 は塩酸により滴定することにより通常生成される薬理学的に許容される塩として 使用している。これらの塩は通常水／アセトンから沈殿により精製する。 本発明に係る式Ｉの新規の物質及びそれらの塩は液体又は固体で経腸的に又は 非経腸的に投与されうる。尚、全ての慣用の投与形態、例えば錠剤、カプセル、 コーティング化錠剤、シロップ、溶液、懸濁物等が考慮される。水が注射媒体と して好適に利用され、それは注射溶液の中の慣用の添加剤、例えば安定化剤、溶 解剤及び緩衝剤を含む。 かかる添加剤は、例えば酒石酸及びクエン酸バッファー、エタノール、錯形成 剤（例えばエチレン−ジアミン四酢酸及びその無毒塩）、粘度調節用高分子量ポ リマー（例えば液体ポリエチレンオキサイド）である。注射溶液用液状担体は無 菌でなくてはならず、そし てアンプルに分注するのが好ましい。固形担体、例えばデンプン、ラクトース、 マンニトール、メチルセルロース、タルカム、高分散化珪酸、高分子量の脂肪酸 （例えばステアリン酸）、ゼラチン、アガー・アガー、リン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、固形高分子量ポリマー（例えば ポリエチレングリコール）である。経口服用に適する製剤は風味料及び甘味料を 任意的に含みうる。 用量は様々な要因、例えば投与の態様、種、年齢及び／又は個体の健康状態に 依存しうる。毎日投与すべき用量は約10〜1000mg／ヒト、好ましくは100〜500mg ／ヒトであり、そして１回で、又は数回に分散して摂取されうる。 本発明の範囲において下記のピリジン及びピリダジン誘導体が、本実施例に挙 げている化合物及び請求の範囲に挙げている全ての置換基の組合せにより誘導さ れる化合物に加えて、好適である： １）１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−エチル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ２）１−｛３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−プロピ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ３）１｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔 １，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ブチル｝ −ピペリジン−４−カルボン酸 ４）１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ペンチ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ５）１−〔２−オキソ−５−フェニル−３−（３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン −５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 ６）１〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４ ’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジ ン−４−カルボン酸 ７）１｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔 １，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−アセチル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ８）１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ペンタ ノイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ９）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イ ル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 10）｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペ リジン−３−イル｝−酢酸 11）（１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−エチ ル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸 12）｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペ リジン−３−イル｝−酢酸 13）（１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ブチ リル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸 14）（３−ヒドロキシ−１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４ ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキ サゾリジン−５−イル〕−ペンタノイル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸 15）（３−ヒドロキシ−１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−アセチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸 16）｛３−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕−ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５− カルボニル〕−ピペリジン−３−イル｝−酢酸 17）｛３−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ルメチル〕−ピペリジン−３−イル｝−酢酸 18）（３−ヒドロキシ−１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−ブチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸 19）｛１−〔２−オキソ−４−フェニル−３−（３，４，５，６−テトロヒド ロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル メチル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 20）｛４−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−５−フェニル−３−（３，４，５ ，６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾ リジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 21）｛１−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボ ニル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 22）｛１−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボ ニル〕−ピペリジン−３−イル｝−酢酸 23）｛３−ヒドロキシ−１−〔５−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリ ジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 24）１−〔２−オキソ−５−フェニル−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボ ニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 25）（１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−エチ ル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 26）（１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ブチ ル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 27）（４−ヒドロキシ−１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 28）（４−ヒドロキシ−１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−ペンチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 29）（１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−アセ チル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 30）（１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ペン タノイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 31）（４−ヒドロキシ−１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 32）（４−ヒドロキシ−１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トロヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 33）｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペ リジン−４−イル｝−酢酸 34）｛４−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カ ルボニル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 35）１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−エチル ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 36）１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリ ジン−５−イル〕−ブチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 37）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリ ジン−３−カルボン酸 38）１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ブチリ ル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 39）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリ ジン−２−カルボン酸 40）１−｛５−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ペンチ ル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 41）１−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ブチリ ル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 42）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリ ジン−２−カルボン酸 43）１−｛２−〔５−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ル〕−エチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 44）１−｛５−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ル〕−ペンチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 45）１−｛４−〔５−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ル〕−ブチリル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 46）１−｛５−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトロヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ル〕−ペンタノイル｝−ピペリジン−２−カルボン酸 47）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 48）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 49）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 50）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリジニル−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 51）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 52）｛１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４ −イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 53）｛４−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（４−ピリダジ ン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−ピペリ ジン−４−イル｝−酢酸 54）１−｛３−〔２−オキソ−３−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン −１−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−カ ルボン酸 55）１−｛３−〔４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピリダジン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−プロピオニル｝−ピ ペリジン−４−カルボン酸 56）１−〔４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラ ジン−１−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カル ボン酸 57）（ブタン−１−スルホニルアミノ）−｛１−〔４−メチル−２−オキソ− ３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４− イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 58）（ブタン−１−スルホニルアミノ）−（１−｛３−〔２−オキソ−３−（ ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル） −オキサゾリジン−５−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸 59）（ブタン−１−スルホニルアミノ）−｛１−〔２−オキソ−３−（３，４ ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキ サゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 60）４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−シクロヘキサ ンカルボン酸 61）４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチ ル〕−シクロヘキサンカルボン酸 62）４−｛３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−プロピ ル｝−シクロヘキサンカルボン酸 63）３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕シクロヘキサン カルボン酸 64）４−ヒドロキシ−４−｛３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５ −イル〕−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸 65）｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−シクロヘキ シル｝−酢酸 66）〔４−ヒドロキシ−４−｛３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イル〕−プロピル｝−シクロヘキシル｝−酢酸 67）｛１，４−ジヒドロキシ−４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン− ５−イルメチル〕−シクロヘキシル｝−酢酸 68）３−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル〕−エチル ｝−シクロヘキサンカルボン酸 69）２−｛４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ル〕−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 70）４−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチ ル｝−シクロヘキサンカルボン酸 71）４−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−シクロヘキサンカルボン酸 72）４−〔２−オキソ−３−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−シクロヘキサンカルボン酸 73）（ブタン−１−スルホニルアミノ）−｛４−〔４，５−ジメチル−２−オ キソ−３−（４−（ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾ リジン−５−イルメチル〕−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−酢酸 74）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．108〜 114℃ 75）１−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−３−（３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オ キサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．118℃ 76）１−〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリ ジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．100〜105℃ 77）１−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニ ル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．73〜75℃ 78）（５Ｓ）−１−〔５−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５ −イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．223℃（分解） 79）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル） −オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．125 〜130℃ 80）１−〔４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジ ン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸。f.p．110〜115℃ 81）１−〔４−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−３−（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサ ゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 82）１−〔４−（４−tert．−ブチル−フェニル）−２−オキソ−３−（３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オ キサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 83）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４ −カルボン酸 84）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン −４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オキサゾリジン−５−イルメチル｝− ピペリジン−４−カルボン酸 85）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４− イル）−ピペリジン−４−イル〕−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリ ジン−４−カルボン酸 86）１−｛２−オキソ−３−｛１−〔２−（ピリミジン−２−イルアミノ）− ピリミジン−４−イル〕−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−５−イル メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 87）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−７ａ−イルメチ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 88）１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−２−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタオキサゾール−６ ａ−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 89）１−｛３−〔１−（２−グアニジノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジ ン−４−イル〕−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン −４−カルボン酸 90）１−｛３−〔１−（２−アセトイミドイルアミノ−ピリミジン−４−イル ）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝ −ピペリジン−４−カルボン酸 91）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピ ペリジン−４−カルボン酸 92）１−〔４−エチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキ サゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 93）１−〔４−ブチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチ ル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 94）１−〔２−オキソ−４−ペンチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメ チル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 95）１−〔４−ヘキシル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメ チル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 96）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−４−（２−ｐ−トリル−エチル）−オキサゾ リジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 97）１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−４−ブチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 以下の実施例は本発明に係る化合物を合成するために利用できうるいくつかの 変異方法を示す。しかしながら、これらは本発明を限定することは意図しない。 化合物の構造は¹Ｈにより及び任意的¹³Ｃ−NMRにより、並びに質量スペクトルに より確認した。物質の純度はＣ，Ｈ，Ｎにより、及び薄層クロマトグラフィーに より決定した。実施例１ １−〔（５Ｓ）−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕− ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）46ｇ（0.4mol）の４−クロロピリジン及び123.5ｇ(0.86mol)の４−ピペリ ドンエチレンケタールの溶液を400mlのｐ−キシレン中で48時間還流加熱する。 次いで反応混合物を冷却し、その沈殿沈渣を濾過により除去し、その母液を乾く まで濃縮し、そしてその残渣をシリカゲル（酢酸エチル／飽和アンモニアアルカ リ性メタノール９／１）でのクロマトグラフィーにより精製する。これにより、 79.7ｇ（90％）の８−ピリジン−４−イル−１，４−ジオキサ−８−アザースピ ロ〔4.5〕デカンが白色粉末として得られる。ｍ／ｅ＝220；f.p.＝65℃。 ｂ）２１のテトラヒドロフラン中のａ）で調製したケタール79.7ｇの溶液を１ ｌの６Ｎの塩酸と混合し、そしてその反応混合物を室温で２ｈ撹拌する。次いで テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで真空除去し、塩酸を半濃厚水 酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にし、そして100mlの塩化メチレンで４回抽 出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去後 、その残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。64.2 ｇ（収率 100％）の２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，４’〕ビピリジニル −４−オンがこのようにして灰色粉末として得られる。ｍ／ｅ＝176；f.p.＝102 ℃。 ｃ）400mlの塩化メチレン中のｂ）で生成した32ｇのケトン及び19.9mlのベン ジルアミンの溶液を小分けして50.4ｇのナトリウムトリアセテートボロヒドリド と氷上で冷却しながら混合する。次いで12mlの100％の酢酸を滴下し、その反応 混合物を室温で４ｈ撹拌し、その後100mlの水と混合する。相分離後、水性相を ２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でpH12にまでアルカリ性にし、そして50mlづつの塩 化メチレンで５回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ してロータリーエバポレーターで溶媒を除去後、この ようにして得られるベンジル−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕−ビピリジニル−４−イル）−アミンを100mlのメタノールに取り込み、 そしてこの溶液を3.5ｇの10％のパラジウム／炭素と混合する。このメタノール 性混合物を次いで室温で水素の取り込みが完了するまで（30h）水素化し、濾過 により触媒を除去し、そしてその混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する 。このようにして22ｇの３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビ ピリジニル−４−イルアミンが淡黄色粘性油として得られ、これはゆっくりと結 晶化する。ｍ／ｅ＝177；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.10ppm（ｄ，２Ｈ）；6 .85ppm（ｄ，２Ｈ）；3.80ppm（ｄ 高解像度、２Ｈ）；2.85ppm（ｔ 高解像度 、２Ｈ）；2.70ppm（ｍ，１Ｈ）；1.70ppm（ｄ 高解像度、２Ｈ）；1.20ppm（ ｑ 高解像度、２Ｈ）；f.p.＝68℃。 ｄ）100mlのアセトニトリル中の5.7ｇの（２Ｒ）−グリシジル−トシレート（ Fluka GmbH）、４mlのピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び3.5ｇの 炭酸カリウムを２ｈ還流加熱する。冷却後、この反応混合物を50mlの水と混合し 、そして50mlづつの塩化メチレン及び50mlづつのジエチルエーテルで３回抽出す る。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポ レーターで除去後、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸 エチル／飽和メタノール性アンモニア95／５）で精製する。これにより、2.5ｇ の（２Ｓ）−１−オキシラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エ チルエステルが得られる。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝4.05ppm（ｑ，２Ｈ）； 3.00（ｍ，１Ｈ）；2.95（２重項−ｔ，１Ｈ）；2.85（２重項−ｔ，１Ｈ）；2. 70（ｑ，１Ｈ）；2.62（dd，１Ｈ）；2.45（dd，１Ｈ）；2.30（ｍ，１Ｈ）；2. 15（dd，１Ｈ）；2.02（ｍ，２Ｈ）；1.75（ブ ロードｄ，２Ｈ）；1.52（６重項，２Ｈ）；1.15（ｔ，３Ｈ）。 ｅ）10mlのエタノール中のｃ）で生成した0.43ｇのアミン及び0.173ｇのオキ シランの溶液を48ｈ還流加熱する。次いでエタノールを真空除去し、そしてその 残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／飽和メタノール 性アンモニア85／15）により精製する。このようにして得られる生成物(325mg) を２mlのジメチルホルムアミドに取り込ませ、その溶液を200mgのカルボニルジ イミダゾールと混合し、そしてその反応混合物を室温で15ｈ撹拌する。次いでこ の反応混合物を10mlの水と混合し、そして10mlづつの塩化メチレンと３回振盪さ せる。合わせたを有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去後、 その残渣を調製HPLC（RP18、メタノール／バッファー(pH＝7.5)7／3）で精製す る。このようにして235mgの（１−（５Ｓ）−２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕−ビピリジニル−４−イル）−オキサゾ リジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得ら れる。ｍ／ｅ＝416；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.12 ppm（ｄ，２Ｈ）；6.82 （ｄ，２Ｈ）；4.60（ｑ，１Ｈ）；4.05（ｑ，２Ｈ）；3.99（ブロードｄ，２Ｈ ）；3.75（ｍ，１Ｈ）；3.50（ｔ，１Ｈ）；3.15（ｔ，１Ｈ）；2.90（ブロード ｔ，２Ｈ）；2.75（ｍ，２Ｈ）；2.50（ｍ，２Ｈ）；2.25（ｍ，１Ｈ）；2.10（ ｍ，２Ｈ）；1.80−1.40（ｍ，８Ｈ）；1.12（ｔ，３Ｈ）。 ｆ）２mlのテトラヒドロフラン中のｅ）で調製した230mgのエチルエステル及 び１mlの水の溶液を0.7mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、そして室温 で１ｈ撹拌する。次いでテトラヒドロフランを真空除去し、そしてその生成物を イオン交換（Dowex 50，Ｈフォーム）で精製する。120mgの表題の化合物がこの ようにして白 色粉末として得られる。FAB＝388；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.15ppm（ｄ， ２Ｈ）；6.82（ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ，１Ｈ）；4.02（ブロードｄ，２Ｈ）；3. 75（ｍ，１Ｈ）；3.50（ｔ，１Ｈ）；3.15（dd，１Ｈ）；2.95（ブロードｄ，２ Ｈ）；2.80（ｍ，２Ｈ）；2.52（ｍ，２Ｈ）；2.10（ｍ，３Ｈ）；1.80−1.40（ ｍ，８Ｈ）。実施例２ １−〔(rac)−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔 １，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピ ペリジン−４−カルボン酸 ａ）15mlのトルエン中の3.1ｇのピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル 、6.4mlのエピクロロヒドリン及び0.1ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドと 15mlの濃水酸化ナトリウム溶液との混合物を室温で４ｈ撹拌し、次いで50mlの水 と混合する。有機相を除去し、水性相を20mlづつの塩化メチレンと３回振盪し、 合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてその溶媒を真空除去する。2. 1ｇの(rac)−１−オキシラン−２−イルメチルピペリジン−４−カルボン酸エチ ルエステルが得られる。ｍ／ｅ＝213。 ｂ）実施例１ｅ）と類似して、520mgの１−〔(rac)−２−オキソ−３−（３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オ キサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル が2.1ｇのエポキシド２ａ）、2.6ｇのアミン１ｃ）及び0.4ｇのカルボニルジイ ミダゾールより得られる。ｍ／ｅ＝416。 ｃ）実施例１ｆ）に類似して、190mgの表題の化合物が520mgのエチルエステル ２ｂ）及び1.5mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液から得られる。FAB：388，¹Ｈ− NMR（d⁶−DMSO）；化合物１ｆ） の¹Ｈ−NMRと同一。実施例３ ｛１−〔(rac)−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕− ピペリジン−４−イリデン｝−酢酸 ａ）実施例２ａ）に類似して、1.6ｇの８−オキシラン−２−イルメチル−１ ，４−ジオキサ−８−アザースピロ〔4.5〕デカンが1.43ｇの４−ピペリドンエ チレンケタール、3.1mlのエピクロロヒドリン及び0.2ｇのテトラブチルアンモニ ウムブロミドより黄色油として得られる。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝3.85ppm （ｓ，４Ｈ）；3.0（ｍ，１Ｈ）；2.70（dt，２Ｈ）；2.60（ｄ，１Ｈ）；2.50 （ｍ，３Ｈ）；2.40（ｍ，１Ｈ）；2.20（dd，１Ｈ）；1.60（ｔ，４Ｈ）。 ｂ）実施例１ｅ）に類似して、0.35ｇの５−（１，４−ジオキサン−８−アザ ースピロ〔4.5〕デシ−８−イルメチル）−３−（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン が1.6ｇのエポキシド３ａ）、1.9ｇのアミン１ｃ）及び0.4ｇのカルボニルジイ ミダゾールから得られる。ｍ／ｅ＝402；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.15ppm （ｄ，２Ｈ）；6.82（ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ，１Ｈ）；4.0（ブロードｄ，２Ｈ ）；3.85（ｓ，４Ｈ）；3.75（ｍ，１Ｈ）；3.52（ｔ，１Ｈ）；3.15（ｔ，１Ｈ ）；2.90（ブロードｔ，２Ｈ）；2.55（ｍ，６Ｈ）；1.60（ｍ，８Ｈ）。 ｃ）実施例１ｂ）に類似して、1.1ｇの１−〔２−オキソ−３−（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾ リジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−オンが1.2ｇのケタール３ｂ）及 び10mlの６Ｎの塩酸より灰 色粉末として得られる。ｍ／ｅ＝358；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.20 ppm（ｄ， ２Ｈ）；6.55（ｄ，２Ｈ）；4.65（ｍ，１Ｈ）；3.95（ｍ，３Ｈ）；3.50（ｔ， １Ｈ）；3.20（ｔ，１Ｈ）；2.85（ｍ，７Ｈ）；2.65（dd，１Ｈ）；2.45（ｔ， ４Ｈ）；1.80（ｍ，２Ｈ）；1.65（dq，２Ｈ）。 ｄ）15mlのトルエン中の 840mgのケトン３ｃ）及び820mgのエトキシカルボニ ルエチリデントリフェニルホスホラン（Aldrid GmbH& Co）の混合物を100℃で24 ｈ加熱する。次いでトルエンを真空エバポレーションし、そして粗生成物をシリ カゲル（酢酸エチル／飽和メタノール性アンモニア85／15）で精製する。このよ うにして 820mgの｛１−〔(rac)−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラ ヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５− イルメチル〕−ピペリジン−４−イリデン｝−酢酸エチルエステルが得られる。 ｍ／ｅ 428。 ｅ）実施例１ｆ）に類似して、48mgの表題の化合物が白色粉末として、210mg のエチルエステル３ｄ）及び0.6mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液より得られる 。FAB：400；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.15ppm（ｄ，２Ｈ）；6.80（ｄ，２ Ｈ）；5.60（ｓ，１Ｈ）；4.65（ｍ，１Ｈ）；4.05（ブロードｄ，２Ｈ）；3.75 （ｍ，１Ｈ）；3.60（ｔ，１Ｈ）；3.20（ｔ，１Ｈ）；2.88（ｍ，４Ｈ）；2.55 （ｍ，６Ｈ）；2.20（ｍ，２Ｈ）；1.65（ｍ，４Ｈ）。実施例４ ｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４ ’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジ ン−４−イル｝−酢酸 ａ）20mlのメタノール中の560mgの化合物３ｄ）の溶液を50mgのパラジウム／ 炭素（10％）と混合し、そして室温及び常圧で水素の 取り込みが完了するまで水素化する。その後触媒を濾過除去し、そしてその溶液 を乾くまでエバポレーションする。このようにして400mgの｛１−〔２−オキソ −３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４ −イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝酢酸エ チルエステルが無色油として得られる。ｍ／ｅ＝430。 ｂ）実施例１ｆ）に類似して、180mgの表題の化合物が400mgのエチルエステル ４ａ）及び1.1mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液から薄灰色粉末として得られる 。FAB＝402；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ=8.15ppm（ｄ，２Ｈ）；6.80（ｄ，２ Ｈ）；4.60（ｍ，１Ｈ）；4.05（ブロードｄ，２Ｈ）；3.75（ｍ，１Ｈ）；3.50 （ｔ，１Ｈ）；3.12（ｔ，１Ｈ）；2.85（ｍ，４Ｈ）；2.48（ｍ，２Ｈ）；2.0 （ｍ，４Ｈ）；1.65（ｍ，７Ｈ）；1.12（ｍ，２Ｈ）。実施例５ ｛４−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメ チル〕−ピペリジン−４−イル｝酢酸 ａ）0.5mlのジイソプロピルアミンを窒素下で−10℃にて2.3mlのｎ−ブチルリ チウム（ｎ−ヘキサン中で1.6Ｍ）と混合する。次いでこの混合物を更に10分−1 0℃で撹拌し、次いで−78℃に冷却し、そしてそれに10mlのドライテトラヒドロ フランを添加する。２mlのドライテトラヒドロフラン中の0.45mlの酢酸tert−ブ チルエステルをこのようにして調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液に滴 下し、その反応混合物を−78℃で30分撹拌し、それを10mlのドライテトラヒドロ フラン中の1.1ｇのケトン３ｃ）の溶液と混合し、それを−78℃で１ｈ撹拌し、 次いで室温にまでゆっくり加熱する。その後その反応混合物を室温で更に15ｈ撹 拌し、次いで10mlの飽和 塩化アンモニウム溶液と混合する。この水性溶液を10mlづつの塩化メチレンで３ 回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてその溶媒をロータ リーエバポレーターで除去後、粗生成物を調製HPLC（Select B，12μ、メタノー ル／バッファー(pH7.5)6／4）で精製する。0.85ｇの｛４−ヒドロキシ−１−〔 ２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリ ジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−イ ル｝−酢酸tert−ブチルエステルが黄色油として得られる。ｍ／ｅ＝474。 ｂ）２mlのトリフルオロ酢酸中の100mgのtert−ブチルエステル５ａ）の溶液 を室温で５ｈ撹拌する。次いで、この反応混合物を乾くまでエバポレーションし 、その残渣を３mlの水に取り込ませ、そしてその生成物をイオン交換（Dowex 50 ，Ｈフォーム）で精製する。30mgの表題の化合物がこのようにして白色粉末とし て得られる。 ¹Ｈ−NMR（d⁶−DMSO）：δ＝8.15 ppm（ｄ，２Ｈ）；6.85（ｄ，２Ｈ）；4.60 （ｍ，１Ｈ）；4.05（ブロードｄ，２Ｈ）；3.75（ｍ，１Ｈ）；3.52（ｔ，１Ｈ ）；3.15（ｔ，１Ｈ）；2.92（ｔ，２Ｈ）；2.48（ｍ，６Ｈ）；2.25（ｓ，２Ｈ ）；1.60（ｍ，８Ｈ）。実施例６ １−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’ 〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン −３−カルボン酸 ａ）実施例１ｅ）に類似して、550mgの１−〔２−オキソ−３−（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾ リジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルが2.7 ｇの１−オキシラン−２− イルメチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２ａ）に類似し てエピクロロヒドリン及びピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルより調製 ）、3.2ｇのアミン１ｃ）及び260mgのカルボニルジイミダゾールからジアステレ オマーの混合物として得れる。ｍ／ｅ＝416。 ｂ）実施例１ｆ）に類似して、300mgの表題の化合物が550mgのエチルエステル ６ａ）及び1.5mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液から薄灰色粉末として得られる 。δ＝8.15ppm（ｄ，２Ｈ）；6.85（ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ，２Ｈ）；4.02（ブ ロードｄ，２Ｈ）；3.72（ｍ，１Ｈ）；3.50（ｔ，１Ｈ）；3.15（ｔ，１Ｈ）； 2.90（ブロードｔ，３Ｈ）；2.65（ｍ，１Ｈ）；2.50（ｍ，２Ｈ）；2.30−1.95 （ｍ，３Ｈ）；1.80−1.50（ｍ，６Ｈ）；1.45−1.20（ｍ，２Ｈ）。実施例７ １−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕 −ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）実施例１ｄ）に類似して、14.7ｇの１−（３−メチル−オキシラニル−メ チル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが黄色油として、50mlのジ メチルホルムアミド中の20.3ｇの（rac）−trans−２−（ｐ−トルエンスルホニ ルオキシメチル）−３−メチルオキシラン（Evans R．D.，Synthesis，p．862（ 1988））、13.9mlのピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び13.8ｇの炭 酸カリウムより、室温で12時間撹拌後に得られる。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ ＝4.08 ppm（ｑ，２Ｈ）；2.99（dt，１Ｈ）；2.90−2.65（ｍ，３Ｈ）；2.55（ dd，１Ｈ）；2.32−2.12（ｍ，２Ｈ）；2.10−1.95（ｍ，２Ｈ）；1.90−1.62（ ｍ，４Ｈ）；1.21（ｄ， ３Ｈ）；1.18（ｔ，３Ｈ）。 ｂ）７ａ）で調製した2.5ｇのエポキシド、1.0ｇのアジ化ナトリウム及び0.81 0ｇの塩化アンモニウムの溶液を50℃で24ｈエタノール／水（80／20）の混合物 の中で加熱する。次いでエタノールを真空除去し、その残渣を10mlの水で希釈し 、そしてその水性溶液を15mlづつの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機 相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を除去後 、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／イソヘキ サン：３／１）。このようにして1.4ｇの１−（３−アジド−２−ヒドロキシ− ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。¹Ｈ−NMR（ CDCl₃）：δ＝4.05 ppm（ｑ，２Ｈ）；3.48（ｍ，１Ｈ）；2.40（ｍ，１Ｈ）；2 .77−2.57（ｍ，２Ｈ）；2.48（ｄ，１Ｈ）；2.35−2.08（ｍ，４Ｈ）；2.02−1 .55（ｍ，５Ｈ）；1.20（ｄ及びｔ，５Ｈ）。 ｃ）20mlのエタノール中の７ｂ）で調製した1.4ｇのアジドの溶液を0.5ｇの10 ％のパラジウム／炭素と混合し、そしてこの混合物を室温で８ｈ水素化する。そ の後、この触媒を濾過除去し、そしてこの溶液をロータリーエバポレーターで濃 縮する。このようにして1.1ｇの１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチル） −ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。 ｄ）15mlの塩化メチレン中の1.0ｇのアミン７ｃ）、0.721ｇのケトン１ｂ）及 び1.1ｇのナトリウムトリアセテートボロヒドリドの溶液を室温で15ｈ撹拌する 。次いでこの反応混合物を10mlの水と混合し、そして１Ｎの塩酸で酸性化する。 相分離後、水性酸性相を再び10mlの塩化メチレンで抽出し、次いで１Ｎの水酸化 ナトリウム溶液でアルカリ性にする。このアルカリ性混合物を15mlづつの塩化メ チレンで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで 抽出後、その溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。この粗生成物を次に 調製HPLC（RP18、メタノール／バッファー（pH=7.75）70／30）で精製する。こ のようにして、0.5ｇの１−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４，５，６−テトラ ヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イルアミノ）−ブチル〕−ピペ リジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8 .15 ppm（ｄ，２Ｈ）；6.60（ｄ，２Ｈ）；4.05（ｑ，２Ｈ）；3.78（ｔ，１Ｈ ）；3.72（ｔ，１Ｈ）；3.58（ｍ，１Ｈ）；2.97−2.70（ｍ，５Ｈ）；2.40−2. 25（ｍ，４Ｈ）；2.06−1.60（ｍ，７Ｈ）；1.38−1.10（ｍ，３Ｈ）；2.20（ｔ ，３Ｈ）；0.98（ｄ，３Ｈ）。 ｅ）５mlのジメチルホルムアミド中の0.5ｇのアミノアルコール７ｄ）及び 24 3mgのカルボニルジイミダゾールの溶液を室温で24ｈ撹拌する。次いでこの反応 溶液を乾くまでエバポレーションし、そしてその残渣を調製HPLC（Merck，Selec t B、メタノール／バッファー(pH＝7.5)35／35）で精製する。このようにして0. 26ｇの１−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチ ル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。ｍ／ｅ＝430。 ｆ）5mlのメタノール中の0.26ｇのエチルエステル７ｅ）及び0.72mlの１Ｎの 水酸化ナトリウムの溶液を室温で１ｈ撹拌する。次いでこのメタノールを真空除 去し、そしてその生成物をイオン交換（Dowex 50，Ｈフォーム）により精製する 。このようにして、0.11ｇの表題の化合物が白色粉末として得られる。f.p.＞22 0℃ FAB＝402。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.15 ppm（ｄ，２Ｈ）；6.80（ｄ ，２Ｈ）；4.55（ｑ，１Ｈ）；3.98（ｍ，３Ｈ）；3.55（ ， １Ｈ）；2.82（ｍ，４Ｈ）；2.50（ｍ，８本，１Ｈ）；2.0（ｍ，４Ｈ）；1.75 （ｍ，６Ｈ）；1.50（ブロードｑ，２Ｈ）；1.09（ｄ，３Ｈ）。実施例８ １−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル ）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）150mlのエタノール中の18.5ｇの２，４−ジクロロピリミジンの溶液を100 mlのエタノール中の16mlの４−ピペリドン−エチレンケタール及び17.5mlのトリ エチルアミンの溶液に氷上で冷却しながら滴下する。次いでこの反応混合物を更 に 2.5時間撹拌し、エタノールを真空除去し、残渣を100mlの水と混合し、そし てこの水性混合物を50mlづつの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去後、固形残渣を酢酸エチル／イソヘ キサンで再結晶化させる。このようにして、11ｇの８−（２−クロロ−ピリミジ ン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザースピロ〔4.5〕デカンが白色粉 末として得られる。f.p.：135〜137℃。 ｂ）６ｇの２−クロロピリミジン８ａ）を60mlのメタノール及び20mlのテトラ ヒドロフランの中に溶かし、そして室温で６時間44mbarにおいて、4.2ｇの炭酸 カリウム及び１ｇの10％のパラジウム／炭素の添加後、水素化する。次いでこの 反応混合物を濾過し、濾液を乾くまでエバポレーションし、その残渣を20mlの水 に取り込ませ、そしてその水性混合物を20mlづつの塩化メチレンで３回抽出する 。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去した後、4.9ｇ の８−ピリミジン−４−イル−１，４−ジオキサ−８−アザースピロ〔4.5〕デ カンが白色粉末として得られる。ｍ／ｅ ：221。 ｃ）実施例１ｂ）に類似して、3.9ｇの１−ピリミジン−４−イルピペリジン −４−オンが60mlのテトラヒドロフラン中の4.9ｇのケタール８ｂ）及び60mlの ６Ｎの塩酸から、55時間の反応時間を経て黄色端末として得られる。f.p.：75〜 80℃。 ｄ）8.5ｇの粗生成物が実施例７ｂ）に類似して、100mlのメタノール／水（８ ／１）中の８ｇのエポキシド２ａ）、3.8ｇのアジ化ナトリウム及び3.2ｇの塩化 アンモニウムより得られ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ ル／0.1％のメタノール性アンモニア）によるその精製は7.4ｇ（77％）の１−（ ３−アジド−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル エステルを黄色油として供する。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝5.01 ppm（ブロ ードｓ，１Ｈ；OH）；4.05（ｑ，２Ｈ）；3.80（ｍ，１Ｈ）；3.20（dddd，２Ｈ ）；2.85（ｍ，２Ｈ）；2.30（ｍ，３Ｈ）；2.05（ｑ，２Ｈ）；1.88（ブロード ｄ，２Ｈ）；1.55（ｍ，２Ｈ）；1.12（ｔ，３Ｈ）。 ｅ）実施例７ｃ）に類似して、2.9ｇの１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ− プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが、3.6ｇのアジド８ ｄ）の水素化を経て粘性黄色油として得られる。 ｆ）実施例７ｄ）に類似して、１ｇの１−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピリ ミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロピル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸エチルエステルが2.5ｇのアミン８ｅ）、1.9ｇのケトン８ｃ）及 び4.6ｇのナトリウムトリアセテートボロヒドリドから淡黄色油として得られる 。¹Ｈ−NMR（d⁶−DMSO）：δ＝8.49ppm（ｓ，１Ｈ）；8.15（ｄ，１Ｈ）；6.80 （ｄ，１Ｈ）；4.21（ブロードｄ，２Ｈ）；4.05（ｑ，２Ｈ ）；3.61（ｍ，１Ｈ）；3.02（ｔ，２Ｈ）；2.80（ｍ，１Ｈ）；2.65（ｍ，２Ｈ ）；2.45（ｍ，１Ｈ）；2.24（ｍ，３Ｈ）；2.00（ｔ，３Ｈ）；1.88−1.68（ｍ ，４Ｈ）；1.57（ｍ，２Ｈ）；1.25（ｔ，３Ｈ）；1.19（ｍ，３Ｈ）。 ｇ）実施例７ｅ）に類似して、10mlのジメチルホルムアミド中での１ｇのアミ ノアルコール８ｆ）と0.83ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応は 黄色油としての1.2ｇの１−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル− ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４ −カルボン酸エチルエステルを供する。FAB（MH⁺）：418。 ｈ）実施例７ｆ）に類似して、1.1ｇのエチルエステル８ｇ）のケン化は白色 粉末として0.61ｇの表題の化合物を供す。f.p.：145℃。FAB（MH⁺）：418。¹Ｈ −NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.22 ppm（ｓ，１Ｈ）；7.90（ｄ，１Ｈ）；6.60（ｄ ，１Ｈ）；4.40（ｍ，１Ｈ）；4.30（ｍ，２Ｈ）；3.58（ｍ，１Ｈ）；3.31（ｔ ，１Ｈ）；2.92（ｍ，１Ｈ）；2.70（ｔ，３Ｈ）；2.25（ｍ，３Ｈ）；1.81（ｍ ，３Ｈ）；1.50（ｍ，４Ｈ）；1.32（ｍ，４Ｈ）。実施例９ １−｛３−〔１−〔２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジ ン−４−イル〕−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン −４−カルボン酸 ａ）８ｇの８−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ− ８−アザースピロ〔4.5〕デカン８ａ）及び7.2mlのベンジルアミンの混合物を15 0℃で２時間加熱し、次いで冷却し、20mlの水と混合し、そしてその水性溶液を2 0mlづつの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥し、そして溶媒を除去後、その残渣を低温イソヘキサンで洗浄する。このよ うにして、9.6ｇのベンジル−〔４−（１，４−ジオキサ−８−アザースピロ〔4 .5〕デシ−８−イル）−ピリミジン−２−イル〕アミンが黄色粉末として得られ る。¹Ｈ−NMR（d⁶−DMSO）：δ＝7.85 ppm（ｄ，１Ｈ）：7.40−7.18（ｍ，５Ｈ ）；7.15（ブロードｓ，１Ｈ，NH）；6.12（ｄ，１Ｈ）；4.45（ｄ，２Ｈ）；3. 96（ｓ，４Ｈ）；3.65（ｍ，４Ｈ）；1.61（ｍ，４Ｈ）。 ｂ）実施例１ｂ）に類似して、10.29ｇの１−（２−ベンジルアミノ−ピリミ ジン−４−イル）ピペリジン−４−オンが、9.6ｇのケタール９ａ）及び85mlの ６Ｎの塩酸の80mlのテトラヒドロフラン中での20時間の反応時間を経て茶色粉末 として得られる。f.p．：98〜102℃。 ｃ）実施例７ｄ）に類似して、3.4ｇの１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミ ノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−２−ヒドロキシ −プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが3.1ｇのケトン９ ｂ）、2.5ｇのアミン８ｅ）及び4.6ｇのナトリウムトリアセテートボロヒドリド から黄色油として得られる。ｍ／ｅ＝496。¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝7.52 p pm（ｄ，１Ｈ）；7.10−6.95（ｍ，５Ｈ）；6.80（ブロードｓ，１Ｈ，NH）：5. 80（ｄ，１Ｈ）；4.15（ｄ，２Ｈ）；3.90（ｍ，２Ｈ）；3.80（ｑ，２Ｈ）；3. 39（ｍ，１Ｈ）；3.05（ブロードｓ，１Ｈ）；2.75−2.52（ｍ，３Ｈ）；2.40（ ｍ，１Ｈ）；2.25（ｍ，１Ｈ）；2.05（ｍ，２Ｈ）；1.75（ｍ，１Ｈ）；1.55（ ｍ，４Ｈ）；1.32（ｍ，２Ｈ）；0.95（ｔ，３Ｈ）；0.88（ｍ，５Ｈ）。 ｄ）実施例７ｅ）に類似して、20mlのジメチルホルムアミド中での3.4ｇのア ミノアルコール９ｃ）と2.2ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応 は2.3ｇの１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）− ピペリジン−４−イル〕− ２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステルを黄色粉末として供す。f.p.：122℃。 ｅ）実施例７ｆ）に類似して、0.26ｇのエチルエステルのケン化は0.21ｇの表 題の化合物を白色粉末として供する。f.p.：125〜130℃。FAB（MH⁺）：495。¹Ｈ −NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝7.90ppm（ｄ，１Ｈ）；7.39（ｄ，２Ｈ）；7.24（ｍ ，３Ｈ）；6.12（ｄ，１Ｈ）；4.68（ｑ，１Ｈ）；4.51（ｄ，２Ｈ）；4.45（ｍ ，２Ｈ）；3.85（ｔ，１Ｈ）；3.55（ｔ，１Ｈ）；3.20（ｔ，１Ｈ）；2.85（ｍ ，３Ｈ）；2.55（ｍ，３Ｈ）；2.18（ｍ，３Ｈ）；1.75（ｍ，３Ｈ）；1.50（ｍ ，３Ｈ）。実施例10 以下の化合物が似たようにして生成される： ａ）１−〔２−オキソ−４−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメ チル〕−ピペリジン−４−カルボン酸；f.p．150℃（分解）；ｍ／ｅ＝464。 ｂ）１−〔２−オキソ−４−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボ ニル〕−ピペリジン−カルボン酸；f.p.77〜80℃；ｍ／ｅ＝478。 ｃ）４−ヒドロキシ−４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イル メチル〕−シクロヘキサンカルボン酸；f.p.＞250℃；ｍ／ｅ＝403。 ｄ）１−〔４−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−３−（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニ ル−４−イル）−オキサゾリジン−５−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボ ン酸；f.p．199℃（分解）：ｍ／ｅ＝508。実施例11 １−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’ 〕ビピリジニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペ リジン−４−カルボン酸 ａ）4.4ｇ（39mmol）の４−クロロピリジン及び4.4ｇ（39mmol）の４−アミノ メチルピペリジンの混合物を１時間150℃の湯浴温度で撹拌する。次いでこの溶 融物を水に取り込ませ、エーテルで洗い、水性相を10Ｎの水酸化ナトリウム溶液 でアルカリ性にし、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。抽出物を硫酸ナト リウムで乾燥し、そして溶媒を除去後、4.4ｇ（理論値の59％）の３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イルメチルアミンが 粘性油として残る。ｍ／ｅ＝191；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.25ppm（ｄ，２Ｈ ）；6.70（ｄ，２Ｈ）；3.90（ｄ高解像度、２Ｈ）；2.85（ｔ 高解像度、２Ｈ ）；2.60（ｄ，２Ｈ）；1.80（ｍ，４Ｈ）；1.55（ｍ，１Ｈ）；1.25（ｑ 高解 像度、２Ｈ）。 ｂ）実施例１ｅ）に類似して、1.0ｇの１−〔２−オキソ−３−（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イルメチル）−オ キサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル が2.8ｇのエポキシド２ａ）、2.6ｇのアミン11ａ）及び0.5ｇのカルボニルイミ ダゾールから得られる。ｍ／ｅ＝404；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.20ppm（ｄ， ２Ｈ）；6.65（ｄ，２Ｈ）；4.65（ｑ，１Ｈ）；4.10（ｑ，２Ｈ）；3.90（ブロ ードｄ，２Ｈ）；3.65（ｍ，１Ｈ）；3.50（ｓ，１Ｈ）；3.35（ｔ，１Ｈ）；3. 15（ｄ，２Ｈ）；2.85（ｍ，４Ｈ） ；2.60（ｄ，１Ｈ）；2.50（ｍ，１Ｈ）；2.25（ｍ，２Ｈ）；1.80（ｍ，８Ｈ） ；1.25（ｔ＋ｍ，５Ｈ）。 ｃ）実施例１ｆ）に類似して、1.5ｇの表題の化合物が3.0ｇのエチルエステル 11ｂ）及び12mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液から94〜96℃の融点をもつ白色粉 末として得られる。ｍ／ｅ＝402；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.10 ppm（ｄ， ２Ｈ）；6.85（ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ，１Ｈ）；3.95（ブロードｄ，２Ｈ）；3. 25（dd，１Ｈ）；3.05（ｄ，２Ｈ）；2.85（ｍ，４Ｈ）；2.15（ｍ，３Ｈ）；1. 75（ｍ，８Ｈ）；1.15（ｍ，４Ｈ）。実施例12 １−｛２−オキソ−３−〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−エチル〕−オキサゾリジン−５−イルメチ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）実施例11ａ）に類似して、5.2ｇ（理論値の51％）の２−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−エチルアミ ンが5.7ｇの４−クロロピリジン及び12.8ｇの４−（２−アミノ−エチル）ピペ リジン（沸点21 100〜104℃；４−（２−アミノ−エチル）ピリジンのルテニウ ム上での150℃及び150barでの水素化〔J．Amer．Chem．Soc．78，4129（1956） 〕により調製）より得られる。ｍ／ｅ＝205；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.20ppm （ｄ，２Ｈ）；6.65（ｄ，２Ｈ）；3.80（ブロードｄ，２Ｈ）；2.75（ｍ，４Ｈ ）；1.80−1.10（ｍ，９Ｈ）。 ｂ）実施例１ｅ）に類似して、0.8ｇの１−｛２−オキソ−３−〔２−（３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−エ チル〕−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチ ルエステルが1.9ｇのエポキシド２ａ）、5.1ｇのアミン12a）及び0.5ｇのカルボ ニルジイ ミダゾールから得られる。ｍ／ｅ＝444。 ｃ）実施例１ｆ）に類似して、0.4ｇの表題の化合物がアモルファス粉末とし て0.7ｇのエチルエステル12ｂ）及び５mlの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液から得 られる。ｍ／ｅ＝416；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.15 ppm（ｄ，２Ｈ）；6.65（ ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ，１Ｈ）；3.80（ブロードｄ，２Ｈ）；3.55（ｔ，１Ｈ） ；3.25（ｍ，２Ｈ）；2.80（ｍ，６Ｈ）；2.55（br，１Ｈ）；2.15（ｍ，２Ｈ） ；1.90−0.80（ｍ，13Ｈ）。実施例13 １−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリ ジン−４−イル〕−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カル ボン酸 ａ）実施例７ｂ）に類似して、29ｇ（理論値の94％）の１−（３−アジド−２ −ヒドロキシ−プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが25.6ｇ のエポキシド２ａ）及び39ｇのアジ化ナトリウムから油として得られる。ｍ／ｅ ＝256。 ｂ）実施例７ｃ）に類似して、21.1ｇ（理論値の81％）の１−（３−アミノ− ２−ヒドロキシ−プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが29ｇ のアジド13ａ）より触媒還元により得られる。ｍ／ｅ＝230；¹Ｈ−NMR（CDCl₃） ：δ＝4.15ppm（ｑ，２Ｈ）；3.65（ｍ，１Ｈ）；2.95（ｍ，１Ｈ）；2.80（dd ，２Ｈ）；2.65（dd，１Ｈ）；2.30（ｍ，７Ｈ）；2.05−1.65（ｍ，４Ｈ）；1. 25（ｔ，３Ｈ）。 ｃ）5.7mlの氷酢酸中の16.2ml（150mmol）の４−ビニルピリジンの溶液を12.8 mlの４−ピペリドン−エチレンケタールと混合し、そして 100℃に３時間加熱す る。次いでその反応混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、室 温で15分撹拌し、次いで10 Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合して塩基を分離する。それをジクロロメタンで 抽出し、硫酸ナトリウムで乾かし、真空でエバポレーションし、そしてシリカゲ ルでクロマトグラフィーにかける。イソヘキサン／酢酸エチル３：１を利用して 16.3ｇ（理論値の66％）の８−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１，４− ジオキサ−８−アザ−スピロ〔4.5〕デカンが溶出する。¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ ＝8.50 ppm（ｄ，２Ｈ）；7.15（ｄ，２Ｈ）；3.95（ｓ，４Ｈ）；2.75（ｍ，２ Ｈ）；2.55（ｍ，６Ｈ）；1.75（dd，４Ｈ）。 ｄ）実施例１ｂ）に類似して、10.2ｇ（理論値の 100％）の１−（２−ピリジ ン−４−イルエチル）−ピペリジン−４−オンが12.4ｇのケタール13ｃ）より油 として得られる。¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.50ppm（ｄ，２Ｈ）；7.15（ｄ，２ Ｈ）；2.75（ｍ，８Ｈ）；2.45（ｔ，４Ｈ）。 ｅ）実施例７ｄ）に類似して、0.9ｇの１−｛２−ヒドロキシ−３−〔１−（ ２−ピリジン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕プロピル｝−ピ ペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが2.1ｇのアミン13ｂ）及び1.9ｇのケ トン13ｄ）より油として得られる。¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.50 ppm（ｄ，２ Ｈ）；7.15（ｄ，２Ｈ）；4.10（ｑ，２Ｈ）；3.80（ｍ，１Ｈ）；2.90（ｍ，４ Ｈ）；2.75（ｍ，４Ｈ）；2.55（ｍ，４Ｈ）；2.30（ｍ，４Ｈ）；2.05（ｍ，２ Ｈ）；1.85（br，ｄ，４Ｈ）；1.75（ｍ，２Ｈ）；1.40（ｍ，２Ｈ）；1.25（ｔ ，３Ｈ）。 ｆ）実施例７ｅ）に類似して、1.7ｇの１−｛２−オキソ−３−〔１−（２− ピリジン−４−イルエチル）−ピペリジン−４−イル〕−オキサゾリジン−５− イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが2.6ｇのアミノア ルコール13ｅ）及び1.3ｇのカルボニルジイミダゾールより油として得られる。 ｍ／ｅ＝444 ；¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ＝8.50ppm（ｄ，２Ｈ）；7.15（ｄ，２Ｈ）；4.60（ｍ ，１Ｈ）；4.15（ｑ，２Ｈ）；3.70（ｍ，１Ｈ）；3.55（ｔ，１Ｈ）；3.30（ｔ ，１Ｈ）；3.05（br，ｄ，２Ｈ）；2.80（ｍ，４Ｈ）；2.60（ｍ，４Ｈ）；2.20 （ｍ，５Ｈ）；1.80（ｍ，８Ｈ）；1.25（ｔ，３Ｈ）。 ｇ）実施例１ｆ）に類似して、1.2ｇ（理論値の75％）の表題の化合物がアモ ルファス粉末として1.7ｇのエチルエステル13ｆ）及び 5.2ｇの１Ｎの水酸化ナ トリウム溶液から得られる。ｍ／ｅ＝41６；¹Ｈ−NMR（ｄ⁶−DMSO）：δ＝8.20 ppm（ｄ，２Ｈ）；7.05（ｄ，２Ｈ）；4.40（br，ｔ，１Ｈ）；3.30（ｍ，２Ｈ ）；2.95（ｔ，１Ｈ）；2.75（br，ｄ，２Ｈ）；2.55（ｍ，４Ｈ）；2.25（ｍ， ４Ｈ）；1.80（ｍ，５Ｈ）；1.55（ｍ，２Ｈ）；1.35（ｍ，６Ｈ）。実施例14 薬理データーアッセイ マイクロタイタープレートを２μｇ／mlの単離活性化GpIIｂ／IIIａレセプタ ーで一夜コーティングした。数回の洗浄工程により未結合レセプターを除去後、 プレートの表層を１％のカゼインでブロッキングし、そして再度洗浄した。試験 物質を必要な濃度で加え、プレートを線状シェーカーで振盪しながら10分インキ ュベーションした。それにGpIIｂ／IIIａレセプターフィブリノーゲンの天然リ ガンドを添加した。１時間インキュベーション後、未結合のフィブリノーゲンを 数回の洗浄工程により除去し、そして結合フィブリノーゲンを、ELISAリーダー で、ペルオキシダーゼ接合モノクローナル抗体により生ずる405nmでの光学密度 変化を測定することにより測定した。フィブリノーゲンGpIIｂ／IIIａ相互作用 の阻害は低い光学密度に結びつく。IC₅₀値は濃度−作用曲線により決定する。文献 ： GpIIｂ／IIIａフィブリノーゲンELISAは下記の文献に記載のアッセイの改良で ある： Nachman，R．L．& Leung，L．L．K．（1982）：Complex formation of platel et membrane glycoproteins IIb and IIIa with fibrinogen．J．Clin．Invest ．69：263-269。 Wright，P．S．ら（1983）；An echistatin C-terminal peptide activated G pIIb/IIIa binding to fibrinogen，fibronectin，vitronectin and collagen t ype I and type IV．Biochem．J．293：262-267。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ドルグ，リーセル ドイツ連邦共和国，デー−68259 マンハ イム，アン シュルマンバックル 50 (72)発明者 フリーベ，ウォルター−ガナー ドイツ連邦共和国，デー−68165 マンハ イム，ソフィアンシュトラーセ ８ (72)発明者 エスバイン，アンジェリカ ドイツ連邦共和国，デー−78224 センジ ェン，フェルドバーグシュトラーセ 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉの化合物 （式中、 Ｘ，Ｙ及びＱは独立して窒素又はCHを表わし、 Ｗは水素又はNR⁰R⁰⁰を表わし、 Ｚは窒素、CH又はＣ−OHを表わし、 Ａ，Ｅ及びＧは独立して単結合又はアルキレン鎖−（CH₂）_nを表わし、 Ｂは単結合、そしてＺがＮの場合はカルボニル基をも表わし、 Ｄは−（CHR³）_m−COO−又は＝CR³−COO−の形態の側鎖を表わし、 ｎは１〜５を表わし、 ｍは０，１を表わし、 Ｒ¹、Ｒ²は独立して水素、低級アルキルもしくはアニールを表わすか、又は一 緒になって炭素環式５員環又は６員環を形成し、 Ｒ³は水素又は基−OR⁵もしくは−NR⁶R⁷を表わし、 Ｒ⁴は水素又は基−OR⁵を表わし、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル、アリール又はアリールアルキルを表わし、 Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表わし、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 又はアリールスルホニルを表わし、 Ｒ⁰，Ｒ⁰⁰は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ トアリール、アシル、又は任意的に置換された炭素環式もしくは複素環式環を表 わすか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって任意的に置換された５員 環もしくは６員環であって更に１〜３個の更なるヘテロ原子を含みうる環を形成 しているか、又は基 を表わし、 Ｒ⁰⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル又は基NHR⁰⁰⁰⁰を表わし、 Ｒ⁰⁰⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニ ル又はアリールスルホニルを表わす）及びそのコンホメーション異性体、並びに その薬理学的に許容される塩。 ２．ｎが１，２又は３の値を有する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。 ３．以下の化合物 １−〔（５Ｓ）−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕− ピペリジン−４−カルボン酸 １−〔(rac)−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔 １，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピ ペリジン−４−カルボン酸 ｛１−〔(rac)−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ルメチル〕−ピペリジン−４−イリデン｝−酢酸 ｛４−ヒドロキシ−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメ チル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 １−〔４−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル〕 −ピペリジン−４−カルボン酸 １−〔２−オキソ−４−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル 〕−ピペリジン−４−カルボン酸 １−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル ）オキサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 １−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル−ピペリジン −４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ピペリジン− ４−カルボン酸 １−〔２−オキソ−４−フェニル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル 〕−ピペリジン−４−カルボン酸 ４−ヒドロキシ−４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチ ル〕−シクロヘキサンカルボン酸 （５Ｓ）−１−〔５−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン−５−イ ルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 １−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’ 〕ビピリジニル−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オ キサゾリジン−５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 １−〔４−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−３−（３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オキサゾリジン −５−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸及びそのコンホメーション異 性体、並びにその薬理学的に許容される塩。 ４．請求項１〜３のいづれか１項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一種と、 慣用の担体及び補助剤とを更に含む薬理組成物。 ５．血小板凝集に基づく病気を処置するための薬剤の製造のための請求項１〜 ３のいづれか１項記載の物質の利用。