【発明の詳細な説明】
安定化ステロイド組成物
発明の分野
本発明は、ステロイド化合物、特に、副腎皮質ステロイドの安定化液体組成物
に関する。より詳しくは、本発明は、安定化水性ステロイド組成物に関する。
発明の背景
副腎皮質ステロイドの多くは、共通の構造的特徴、即ち、Ｃ−１７にジヒドロ
キシアセトン側鎖を持っている。多数の研究は、このジヒドロキシアセトン側鎖
が、酸化され易く、水溶液中では加水分解を起こし易い事を証明している。この
議論に密接に関係する動力学的研究としては、Guttman，D．E．and Meister，P
．D.，“The kinetics of the base-catalyzed degradation of prednisolone”
，J．Am．Pharm．Assoc．47(1985)773-778及びOesterling，T．O．and Guttmann
，D．E.,“Factors influencing stabiliy of prednisolone in aqueous soluti
on”J．Pharm．Sci．53(1964)1189-1192，によって述べられているプレドニソロ
ンの水溶液での分解、Bundgard，H．and Hansen，J.,“Studies on the stabili
ty of corticosteroids．IV．Formation and degradation kinetics of 21-dehy
drocorticosteroids，key intermediates in the oxidative decomposition of
21-dehydrocorticosteroids，key intermediates in the oxidative decomposit
ion of 21-hydroxy corticosteroids”，Arch．Pharm．Chem.，Sci．Edn．8（19
80）187-206，Hansen，J．and Bundgard，H.，“Studies on the stability of
corticosteroids．I．Kinetics of degradation of hydrocortisone in aqueous
solution”，Arch．Pharm．Chem.，Sci．Edn．7（1979）135-146，Hansen，J．
and Bundgard，H.，“Studies on the stability of corticosteroids．II．Kin
etics and mechanism of the acid-catalyzed degradation of corticosteroid
”，Arch．Pharm．Chem.，Sci．Edn．8:5-14(1980)，Hansen，J．and Bundgard
，H.，“Studies on the stability of corticosteroids．V．The degradation
pattern of hydrocortisone in aqueous solution”，Int．J．Pharm．6（1980
）307-319 and
Pitman，I．H.，Higuchi，T.，Alton，M．and Wiley，R.，“Deuterium isotop
e effects on degradation of hydrocortisone in aqueous solution”，J．Pha
rm．Sci．61（1972）918-920，によって述べられているヒドロコーチゾンの水溶
液での分解、Johnson，D．M.，“Degradation of cloprednol in aqueous solut
ion．The enolization step"，J．Org．Chem．47（1982）198-201，によって述
べられているクロプレドノール(cloprednol)の水溶液での分解、及び、Gupta，V
．D.，“Stabiliy of triamcinolone acetonide solution as determined by hi
gh-performance liquid chlomatography”，J．Pharm．Sci．72（1983）1453-14
56 and Timmins，P．and Gray，E．A.，“The degradation of triamcinolone a
cetonide in aqueous solution: influence of the cyclic ketal function”，
J．Pharm．Pharmacol．35（1982）175-177，によって述べられているトリアムシ
ノロンアセトニドの水溶液での分解が挙げられる。自動酸化は、中性及びアルカ
リ水溶液において、好気条件下での主たる分解径路である事が報告されている。
自動酸化は、痕跡量の金属イオン、特に銅イオンによって強力に触媒され、金
属イオン封鎖剤の導入が、金属触媒作用を排除する。酸化分解生成物は、ヒドロ
コーチゾン及びクリーム基体のフルランドレノリド(flurandrenolide)を特徴付
けるものであった。ステロイドグリオキサール(21-デヒドロステロイド誘導体)
は、ステロイドの酸化分解におけるキー中間体である事が分かっている。
トリアムシノロンアセトニドは、局所的、鼻、気管支、及び、米国特許第3,89
7,779 号明細書及び第4,767,612 号明細書に記載されているその他の炎症状態の
様々な治療に使用される、良く知られた薬理学的に活性な成分であり、その記述
は参照によってここに導入される。
発明の要約
本発明は、薬理学的組成物であって、水性の薬理学的に受容し得るキャリアー
との混和物として、前記組成物に、異物の存在下においてトリアムシノロンアセ
トニド分解に対して抵抗性を付与する、治療的に有効な量のトリアムシノロンア
セトニドを含む薬理学的組成物に関する。本発明の特定の実施態様は、薬理学的
組成物であって、水性の薬理学的に受容し得るキャリアーとの混和物として、前
記組成物に、異物の存在下においてトリアムシノロンアセトニド分解に対して抵
抗性を付与する、治療的に有効な量のトリアムシノロンアセトニドを含む薬理学
的組成物において、組成物のｐＨが、約４．９〜５．１の間にあり、ＥＤＴＡの
有効な分解抑制量を含む組成物に関する。
図面の簡単な説明
図１は、２２時間、７０℃の水溶液中で分解させたトリアムシノロンアセトニ
ドのＨＰＬＣクロマトグラムを示し、（ａ）ｐＨ４．０、（ｂ）ｐＨ６．１、（
ｃ）ｐＨ７．４、（ｄ）ｐＨ８．６を示す。
図２は、７０℃で、ｐＨ８．９のボレートバッファーでのＩの酸化分解中にお
ける、トリアムシノロンアセトニド（Ｉ（○））、グリオキサール水和物（ＩＶ
（○））、グリコール酸（Ｖ（△））及びエチアン酸（ＶＩ（◆））の時間経過
を示す。バッファー濃度は０．０３２Ｍである。
図３は、７０℃、ｐＨ９．２、イオン強度０．１、ＥＤＴＡ濃度５ｘ１０-4Ｍ
で、ＥＤＴＡが存在した場合（○）と存在しない場合（○）でのＩの分解速度に
関するボレートバッファー濃度の効果を示す。
図４は、７０℃、ｐＨ９．４のカーボネートバッファーでのＩの分解速度に関
するＥＤＴＡ濃度の効果を示す。
図５は、７０℃、ｐＨ８．９のボレートバッファーでのＩの分解速度に関する
ＣｕＳＯ4濃度の効果を示す。
図６は、１ｘ１０-5ＭのＣｕＳＯ4（△）又は５ｘ１０-4ＭのＥＤＴＡ（○）
が存在しない場合（○）と存在した場合の、７０℃の水溶液でのＩの分解に対す
るIog k とpHとの関係を示す。
図７は、トリアムシノロンアセトニド（Ｉ）の分解生成物の概要を示す。
好ましい実施態様の詳細な説明
参照は、次の非制限的実施例に対して為される。これらの実施例は、以下の材
料、装置及び分析方法を利用する。
材料
トリアムシノロンアセトニドは、アップジョーン(Upjohn)(Kalamazoo，MI)か
ら入手した。この薬剤物質の純度は、HPLC分析で決められ、99% より上であった
。
酢酸第二銅(Fisher，Pittsburgh，PA)、過ヨウ素酸(Fisher)、EDTAジナトリウ
ム塩(Fisher)、及びその他の全ての化学品は、ACS 試薬グレードであり、受け入
れられるものとして使用された。アセトニトリルはHPLCグレードであった。
ＨＰＬＣ分析
クロマトグラフィーシステムは、ポンプ(Perkin Elmer 410)、自動注入器(Per
kin Elmer ISS 100)、フォトダイオードアレー検出器(Perkin Elmer 480)、及び
ネットワークコンピューターデータ取得システム(Waters 860)から構成されてい
る。HPLC法は、250mm x 4.6mm 内径、５μm 粒度、滅菌保護されたオクチル結合
したシリカ固定相カラム(Zorbax Rx-C8)及び、アセトニトリル：水：トリフルオ
ロ酢酸(320:680:0.68，v/v/v)から成る移動相を使用した。流速は1.5ml/分で、
紫外線吸光度検出の為の検出器波長は238nm であった。
動的方法
メタノール中のトリアムシノロンアセトニド（４ｍｇ／ｍｌ）及び脱イオン化
水のバッファー（０．２Ｍ）の貯蔵溶液を調製した。トリアムシノロンアセトニ
ドの貯蔵溶液のアリコート（０．５ｍｌ）、バッファー貯蔵溶液、塩酸（ｐＨ１
．１〜２．０）、クロロアセテート（ｐＨ３．０）、アセテート（ｐＨ４．０〜
５．２）、ホスフェート（ｐＨ６．１〜７．４）、ボレート（ｐＨ８．６〜８．
９）又はカーボネート（ｐＨ９．０〜１０．０）バッファー貯蔵溶液の適当量、
及び、０．１のイオン強度を維持する為の１ＭＮａＣｌの適当量を、１００ｍｌ
容量のフラスコに入れ、水を加えて１００ｍｌとした。低バッファー濃度（０．
０２Ｍ）が、バッファー種による可能性のある触媒作用を最少限に抑える為に使
用された。酸化分解速度に関わる第二銅イオン又はＥＤＴＡの影響を研究する為
に、ＣｕＳＯ4（５ｘ１０-4Ｍ）又はＮａ2ＥＤＴＡ（１．１ｘ１０-2Ｍ）バッフ
ァー貯蔵溶液の適当量をフラスコに添加した。この系では、酸素濃度を調
節する試みは行わなかった。
分光分析法
1Ｈ及び13ＣのＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ3又はＤＭＳＯ−ｄ6
を使用して、バリアンVXRS200 NMR スペクトロメーター(Varian VXRS 200 NMR s
pectrometer)で記録した。電子衝撃(EI)質量スペクトル(electron impact(EI)ma
ss spectra)は、直接の入口を介して、フィニガン4500質量スペクトロメーター(
Finnigan 4500 mass spectrometer)を使用して得た。電子エネルギーは70eVであ
った。FAB 質量スペクトルは、VG70SE質量スペクトロメーター及びマトリックス
としてニトロベンジルアルコールを使用して得た。
実施例１
酸性溶液での分解生成物
トリアムシノロンアセトニド（２００ｍｇ）を、０．１ＮＨＣ１の２００ｍｌ
に懸濁させ、この懸濁液を２４時間還流させた。還流の最後で、溶液は透明にな
った。溶液を冷却する事によって、白色固体物質が溶液から沈殿した。固体を濾
過し、生成物を２０％メタノール水溶液から再結晶化させた。結晶物質を、真空
で、６０℃で二時間乾燥した。
単離した生成物（図７のII）の電子衝撃質量スペクトルは、m/z394での分子イ
オン(C21H27FO6)とm/z374でのピーク(M+-HF)を示した。炭素NMR スペクトルは、
25、26及び110ppmでピークが存在しない事を示したが、これらは、トリアムシノ
ロンアセトニドの環状ケタール基の炭素に相当する。同様に、プロトンNMR スペ
クトルは、ケタール基のメチルプロトンに相当する1.0 及び1.3ppmでピークが存
在しない事を示した。質量及びNMR スペクトルは、トリアムシノロン(II)の正し
い試料のスペクトルと一致した。
実施例２
ステロイドグリオキサール水和物（図７のＩＶ）
メタノール１２５ｍｌ中の１ｇのトリアムシノロンアセトニドの溶液に、等容
量のメタノール中の２５０ｍｇの酢酸第二銅の溶液を添加した。この溶液を、室
温で一時間攪拌した。溶液のＨＰＬＣ分析は、反応が唯一つの生成物を伴って完
結した事を示した。真空で、回転蒸発器を使用してメタノールを除去した。残渣
を５００ｍｌの水に懸濁させ、生成物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水で洗浄し、真空で、蒸発、乾固させた。残渣を最少量のアセトン
に溶解し、このアセトン溶液に、水を注意深く添加すると、溶液は僅かに濁りを
呈した。この溶液を冷蔵庫で一昼夜保持した。アセトン水溶液からの結晶化で、
微細な針状結晶が得られた。この物質を濾過し、６０℃で、真空で二時間乾燥し
た。
この化合物の迅速原子衝撃質量スペクトル(fast atom bombardment（FAB）mas
s spectrum)は、m/z451でのプロトン化分子イオン(M+H)+と、431 でのピーク(M+
H-HF)+を示した。電子衝撃質量スペクトルは、分子イオンを示さなかったが、43
2(M-H2O)＋と412(432-HF)+でのピークを含んでいた。炭素NMR スペクトルは、Ｉ
の66ppm(三重項)に代わる85ppm(二重項)でのＣ−２１の共鳴を示した。Ｃ24Ｈ31
ＦＯ7に対して計算された理論元素分析値は、Ｃ63.98、Ｈ6.94であり、実測値は
、Ｃ62.70、Ｈ7.06である。このスペクトル情報は、図７の構造ＩＶと一致した
。
実施例３
ステロイドグリコール酸（図７のＶ）
グリオキサール水和物（ＩＶ）を、０．１ＮＮａＯＨの２５０ｍｌに懸濁させ
た１ｇのトリアムシノロンアセトニドから調製した。この懸濁液を、室温で、二
時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、グリオキサール水和物が、グリコール酸（Ｖ）
に完全に転化した事を示した。この溶液を濾過し、ろ液に１ＮＨＣｌを滴加して
酸性化して溶液のｐＨを凡そ３とした。生成物を２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水で洗浄した。真空で、回転蒸発器を使用して酢酸エチルを
除去した。残渣を最少量のメタノールに溶解し、この溶液に、更なる沈殿が起ら
なくなるまで水をゆっくり添加した。固体物質を濾過し、真空で、６０℃で二時
間乾燥した。
迅速原子衝撃質量スペクトル(FAB)は、m/z451でのプロトン化分子イオン(M+H)+
を示した。又、電子衝撃(EI)質量スペクトルは、451 で(M+H)+を示し、435 で(
M-CH3)+を示し、430 で(M-HF)+を示した。この化合物の炭素NMR スペクトルは、
71ppm(二重項)及び173mm(単一項)で、それぞれＣ−２０及びＣ−２１を示した。
プロトンＮＭＲスペクトルは、１２．４ｐｐｍで酸プロトンを示し、４．３ｐｐ
ｍでＣ−２０の非互換性プロトンを示した。質量及びＮＭＲスペクトルは、構造
Ｖと一致した。
実施例４
エチアン酸誘導体（ＶＩ）
メタノール３００ｍｌ中の２ｇのトリアムシノロンアセトニドの溶液に、水４
００ｍｌ中の４ｇの過ヨウ素酸の溶液を添加した。この水性メタノール溶液を、
暗所で二日間、室温で放置した。真空で、回転蒸発器を使用してメタノールを除
去し、残渣を２００ｍｌの水に懸濁させた。この水溶液に、１ＮＮａＯＨを滴加
してｐＨを８〜９とした。溶液を濾過し、ろ液を酢酸エチルと一緒に震盪した（
２ｘ３０ｍｌ）。酢酸エチル層を捨て、水性層を、１ＮＨＣｌの滴加によって酸
性化して溶液のｐＨを２〜３とした。生成物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０
０ｍｌ）。酢酸エチル層は、２００ｍｇの無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で、
回転蒸発器を使用して除去した。残渣をメタノールから再結晶化した。白色固体
を、真空で、６０℃で二時間乾燥した。
この化合物の電子衝撃質量スペクトルは、m/z420で分子イオンを示し、405(M-
CH3)+と400(M-HF)+でのピークを含んでいた。炭素NMR スペクトルは、Ｉの210pp
mに代わる175ppmでのＣ−２０の共鳴を示し、Ｉの66ppm でのＣ−２１の損失を
示した。プロトンＮＭＲスペクトルは、１２．８ｐｐｍで酸プロトンを示し、Ｉ
において、Ｃ−２１プロトンの損失を示した。質量及びＮＭＲスペクトルは、構
造ＶＩと一致した。
水溶液中でのトリアムシノロンアセトニドの分解の範囲を調べる為に、安定−
特殊ＨＰＬＣ法(stability-specific HPLC method)を使用した。水溶液への薬剤
の溶解性が低い為に、分解生成物の濃度は、多くの分解物を単離、同定するのに
十分ではなかった。従って、ステロイドの分解分布を溶出する為に採られた方法
は二段階のものであった。第一段階は、ＬＣ−ＭＳ法を使用する分子量決定によ
る、分解サンプル溶液中の分解物の部分的同定を含むものであった。第二段階は
、潜在的分解生成物の合成及び特徴化、それに続くそれらの分子量とＨＰＬＣ保
持時間との比較による、分解溶液中の化合物の同定を必要とした。
Ｉから合成されたグリオキサールは、元素分析、ＮＭＲ及びＦＡＢ質量スペク
トルによって水和物（ＩＶ）と特定した。然しながら、この化合物の電子衝撃質
量スペクトルは、サンプルのイオン化中の水の損失による、非水和アルデヒドに
相当する、最も高いｍ／ｚピークを与えた。Ｉの分解サンプルと合成化合物との
共注入は、８．３分で１つのピークを表示した。合成及び分解サンプルのイオン
−スプレー質量スペクトル(ion-spray mass spectra)は、移動相において、m/z4
51(M+H)+及び492(MH++CH3CN)で同じピークを作った。この様に、分解物は、ステ
ロイドグリオキサールとして同定した。それは、水溶液及び固体状態において水
和形態（ＩＶ）で存在する。このグリオキサール水和物ピークは、中性及びアル
カリｐＨ域の薬剤の分解溶液において、最初のものであることは明らかである（
図１ｂ、ｃ、ｄ）。
中性及び塩基性溶液では、主たる分解径路は、その他のコルチコステロイドに
おけると同様に、Ｃ−２１での第一級アルコール基の自動酸化である。大部分の
分解生成物は、以前に示された様なステロイドグリオキサール水和物（ＩＶ）で
ある（図２）。更に、生成物はアルカリ溶液中で、Ｖに分解する。溶液のｐＨが
４以下に減少すると、この酸化分解径路は存在しない（図１ａ）。代わって、ト
リアムシノロンアセトニドの環状ケタールがトリアムシノロン（ＩＩ）を生成し
て開裂する。
トリアムシノロンアセトニドの消滅速度は、一定ｐＨのバッファー濃度及びイ
オン強度への依存性を示した（図３）。ＥＤＴＡが存在しない場合は、バッファ
ー濃度に対する速度定数のプロットは曲線となり、速度定数は、高バッファー濃
度において水平になる。ＥＤＴＡが存在する場合は、速度定数はバッファー濃度
に依存しない。この結果は、バッファー成分それ自身は触媒的影響を持たないが
、速度増加はバッファー成分中に存在する痕跡金属異物の触媒効果による事をは
っきりと示す。同様の観察は、プレドニソロン(Oesterling and Guttman，1964)
及びヒドロコーチゾン(Hansen and Bundgard，1979)の分解で行われた。
分解速度定数についてのＥＤＴＡ濃度の効果は、図４で示される。この結果は
、ＥＤＴＡは、非常な低濃度でも、十分な抑制効果を有し、凡そ１ｘ１０-5Ｍの
濃度で最大抑制水準に達する事を示す。
第二銅イオンは、２１−ヒドロキシコルチコステロイドの酸化分解を触媒する
事が知られている。ボレートバッファーへの第二銅塩の添加は、５ｘ１０-6Ｍの
ＣｕＳＯ4の濃度で最大速度で、分解速度を増加した（図５）。第二鉄及びニッ
ケルイオンは、無視し得る触媒効果を示した。
トリアムシノロンアセトニドの分解が、７０℃で１〜１０のｐＨ範囲及び０．
１のイオン強度の水溶液で研究された。一定のｐＨ及び温度で、分解は、全ての
実験条件下で、明らかな第１順位工程に従った。この結果は、速度定数対ｐＨの
対数プロットで分かる（図６）。
３以下のｐＨ域では、log ｋ−ｐＨの関係は、凡そ−１の傾斜を持つ直線を示
し、これは、分解が、特定の酸触媒工程である事が明らかな事を示す。同じ直線
が、分解が第二銅イオン又はＥＤＴＡの存在下で進む時にも観察された。このｐ
Ｈ域では、環状ケタールの開裂は、トリアムシノロン（ＩＩ）生成の主反応であ
る。この非酸化開裂反応は、金属触媒に依存しない。従って、溶液への第二銅イ
オン又はＥＤＴＡの導入は、図６で示される様に、分解速度に影響しない事が期
待される。
４以上のｐＨでは、主な分解生成物は酸化生成物（ＩＶ）であった。ｐＨ４〜
７の間では、その関係は、凡そ＋１の傾斜を持つ直線を示し、これは、特定の塩
基性触媒を示す。このｐＨ域では、溶液への１ｘ１０-5ＭのＣｕＳＯ4の導入は
、分解速度に何等の効果も有さないが、５ｘ１０-4ＭのＥＤＴＡは、分解速度を
２桁の大きさで減少させた。この観察は、バッファー成分中に存在する痕跡金属
イオンが、分解を最大まで触媒し、従って、追加の第二銅イオンは、更なる触媒
効
果を有さない事を示す。
７以上のｐＨ域では、ｐＨ−独立プラトーが達成され、次いで、ｐＨ８〜１０
の間で、凡＋１の傾斜を持つ直線部分となる。ｐＨ７〜１０の間では、実験点が
一層分散する。図３は、ゼロバッファー濃度に外挿された速度定数（１．２ｘ１
０-5／秒）は、ＥＤＴＡの存在下で得られた速度定数と一致することを示す。こ
の様に、バッファー触媒（バッファー成分中の痕跡金属触媒）の除去に関しては
、log ｋ−ｐＨ関係は、ＥＤＴＡの存在で決められたものに重ね合わせる事が出
来る。
本発明でのlog ｋ−ｐＨ関係は、ＣｕＳＯ4又はＥＤＴＡが溶液に導入される
場合はプラトーを示さず、log ｋは、ｐＨ増加と共に、＋１の傾斜で増加する。
第二銅イオンは速度を高めるが、ＥＤＴＡは速度を遅くする。この観察は、プラ
トーが、ステロイド分子のイオン化に依るのではなくて、バッファー成分中に存
在する痕跡金属イオン異物による触媒の異なる程度に依ることをはっきりと示す
。
銅触媒及び金属封鎖反応の速度式は、次式で与えられる。
ｋ＝ｋH[H+]+k0+kOH[OH-]
ここで、ｋは、実測速度定数であり、ｋH及びｋOHは、それぞれの二次速度定
数であり、ｋ0は、水触媒又は自然反応速度定数である。ｋH、ｋOH及びｋ0の値
は、銅触媒分解反応に対しては、それぞれ3.0 x 10-4/ 秒・Ｍ、15.9 /秒・Ｍ及
び4.6 x 10-8/ 秒、そして金属封鎖反応に対しては、それぞれ3.0 x 10-4/ 秒・
Ｍ、0.11 /秒・Ｍ及び2.6 x 10-8/ 秒であることが図６から推定される。第二銅
イオン触媒分解は、中性及びアルカリｐＨ域での金属封鎖分解の１５０倍速い事
が注目される。
ステロイドグリオキサール(III)は、アルカリ溶液中で、相当するグリコール
酸(V)への更なる分解を受ける。Ｖの生成は、誘導期間を経て行われる事が分か
る（図２）。少量の相当するエチアン酸（ＶＩ）が、アルカリ溶液中でのＩの分
解で観察された（図２）。この結果は、少量のステロイドが、酸化中に、Ｃ−２
０とＣ−２１との間で開裂を受ける事を示す。同様に、ＶＩも、グリオキサール
(III)の酸化開裂によって形成され得た事を示す。
上記及び図で示される実験データは、促進された実験室条件下において、本発
明の実施態様及び好ましい実施態様の安定性及び分解抵抗特性を証明する。これ
らの特性は、通常の使用で、卸売業者、薬剤師及び患者による使用を待つ間の貯
蔵期間の周囲温度で、本発明の水性トリアムシノロンアセトニド組成物に対して
、長期間の安定性を与える。本発明の組成物の市場受容性の為に必要とされる棚
寿命は、室温で、約２５℃で少なくとも６ヶ月〜１年以上である。
本発明の組成物は、或る種の医学的病気に罹っている患者の治療にとって有用
である。例えば、本発明の化合物は、気管支拡張剤(bronchodilator)及び喘息治
療剤として、例えば、炎症性気道症(inflammatory airways disease)、特に可逆
性気道閉塞又は喘息の治療、及びその他の病気及び、病的な好酸性の蓄積を含む
病因により特徴付けられる状態、或いは病因を持つ状態に対する治療に有用であ
る。更に、良くする事の出来る状態の例としては、炎症性疾患、アレルギー性鼻
炎、成人呼吸窮迫症候群を挙げることが出来る。本発明の治療法の特定の実施態
様は喘息の治療である。
実際には、本発明の組成物は、一般に、吸入によって投与されても良いし、人
間又は獣医の薬剤での使用に適した投与を許す形態で存在させても良い。これら
の組成物は、１種以上の薬理学的に受容可能なアジュバント又は賦形剤を使用し
て、通常の方法で調製しても良い。アジュバントは、就中、希釈剤、滅菌水性媒
体及び種々の無毒性有機溶媒を含む。組成物は、水溶液又は懸濁液の形態で存在
しても良く、薬理学的に受容可能な製剤を得る為に、界面活性剤、香料、着色剤
又は保存剤から成る群から選ばれる１種以上の薬剤を含むことが出来る。
本発明の化合物を含む適当な組成物は、通常の方法で調製しても良い。例えば
、本発明の化合物は、噴霧器又は懸濁又は溶液エアゾールでの使用に適するキャ
リヤーに溶解又は懸濁させても良い。
本発明の組成物中の活性成分の割合は、変化させる事が出来るが、適当な投与
量が得られる割合を構成するものでなければならない事が必要である。明らかに
、幾つかの単位投与量形態が、ほぼ同時に投与されても良い。採用される投与量
は、医者によって決められ、所望の治療効果、投与径路及び治療期間、及び患者
の状態に依存する。成人では、投与量は、一般には、吸入で、約０．００１〜約
５０、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。それぞれの特
定ケー
スでは、投与量は、治療されるべき対象に対する区別的要因、例えば、年齢、体
重、健康状態及び、薬効生成物の効力に影響を及ぼし得るその他の特性によって
決定される。
本発明の生成物は、所望の治療効果を得る為には、必要に応じて投与しても良
い。患者によっては、多量又は少量の投与量に対して敏感に応答するかも知れな
いし、一層弱い、適当な維持投与量が分かるかも知れない。その他の患者には、
それぞれの特定の患者の生理学的要件によって、１日当たり、１〜４投与の割合
で長期間治療する事が必要かも知れない。一般に、活性生成物は、１日当たり、
１〜４回、経口投与しても良い。その他の患者には、１日当たり、１〜２回投与
の処方が必要である事を言わずに行う。
本発明は、その精神又はその本質的立場から逸脱する事なく、その他の特定の
形態で実施しても良く、従って、参照は、明細書よりもむしろ、本発明の範囲を
示しているクレームに対して為されるべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Stabilized steroid composition
Field of the invention
The present invention relates to a stabilized liquid composition of a steroid compound, in particular, a corticosteroid.
About. More particularly, the present invention relates to stabilized aqueous steroid compositions.
Background of the Invention
Many of the corticosteroids have a common structural feature, namely dihydrogen at C-17.
Has xyacetone side chains. Numerous studies have shown that this dihydroxyacetone side chain
However, it proves that it is easily oxidized and easily hydrolyzed in an aqueous solution. this
Kinetic studies closely related to the discussion include Guttman, D .; E. and Meister, P
. D., “The kinetics of the base-catalyzed degradation of prednisolone”
, J. et al. Am. Pharm. Assoc. 47 (1985) 773-778 and Oesterling, T .; O. and Guttmann
, D. E., “Factors influencing stabiliy of prednisolone in aqueous soluti
on ”Prednisolo described by J. Pharm. Sci. 53 (1964) 1189-1192.
Decomposition in aqueous solution, Bundgard, H .; and Hansen, J., “Studies on the stabili
ty of corticosteroids. IV. Formation and degradation kinetics of 21-dehy
drocorticosteroids, key intermediates in the oxidative decomposition of
21-dehydrocorticosteroids, key intermediates in the oxidative decomposit
ion of 21-hydroxy corticosteroids ”, Arch. Pharm. Chem., Sci. Edn. 8 (19
80) 187-206, Hansen, J .; and Bundgard, H., “Studies on the stability of
corticosteroids. I. Kinetics of degradation of hydrocortisone in aqueous
solution ”, Arch. Pharm. Chem., Sci. Edn. 7 (1979) 135-146, Hansen, J. et al.
and Bundgard, H., “Studies on the stability of corticosteroids. II. Kin.
etics and mechanism of the acid-catalyzed degradation of corticosteroid
Arch. Pharm. Chem., Sci. Edn. 8: 5-14 (1980), Hansen, J. and Bundgard.
, H., “Studies on the stability of corticosteroids. V. The degradation
pattern of hydrocortisone in aqueous solution ", Int. J. Pharm. 6 (1980
) 307-319 and
Pitman, I .; H., Higuchi, T., Alton, M .; and Wiley, R., “Deuterium isotop
e effects on degradation of hydrocortisone in aqueous solution ”, J. Pha
rm. Sci. 61 (1972) 918-920, aqueous solution of hydrocortisone
Decomposition in liquids, Johnson, D .; M., “Degradation of cloprednol in aqueous solut
ion. The enolization step ", J. Org. Chem. 47 (1982) 198-201.
Decomposition of cloprednol in aqueous solution and Gupta, V
. D., “Stabiliy of triamcinolone acetonide solution as determined by hi
gh-performance liquid chlomatography ”, J. Pharm. Sci. 72 (1983) 1453-14.
56 and Timmins, P.E. and Gray, E.A. A., “The degradation of triamcinolone a
cetonide in aqueous solution: influence of the cyclic ketal function ”,
J. Pharm. Pharmacol. 35 (1982) 175-177, Triamushi
Decomposition of norone acetonide in an aqueous solution. Autoxidation is neutral and alkaline
It has been reported that in aqueous solution, it is the main decomposition route under aerobic conditions.
Autoxidation is strongly catalyzed by trace amounts of metal ions, especially copper ions,
The introduction of a genus sequestrant eliminates metal catalysis. The oxidative degradation products are hydro
Features cortisone and cream based flurandrenolide
It was something I could do. Steroid glyoxal (21-dehydrosteroid derivative)
Has been found to be a key intermediate in the oxidative degradation of steroids.
Triamcinolone acetonide is topical, nasal, bronchial, and U.S. Pat.
Other inflammatory conditions described in 7,779 and 4,767,612
A well-known pharmacologically active ingredient used in various treatments and its description
Is hereby incorporated by reference.
Summary of the Invention
The present invention relates to a pharmacological composition, comprising an aqueous pharmacologically acceptable carrier.
As a mixture with triamcinolone acetate in the presence of a foreign substance.
A therapeutically effective amount of triamcinolone, which confers resistance to tonide degradation
The present invention relates to a pharmacological composition containing setonide. Certain embodiments of the invention are directed to pharmacological
A composition which is an admixture with an aqueous pharmacologically acceptable carrier.
The composition has resistance to triamcinolone acetonide degradation in the presence of foreign matter.
Pharmacology containing a therapeutically effective amount of triamcinolone acetonide to confer resistance
In a typical composition, the pH of the composition is between about 4.9 and 5.1 and the pH of the EDTA
A composition comprising an effective decomposition inhibiting amount.
BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figure 1 shows triamcinolone acetonate decomposed in aqueous solution at 70 ° C for 22 hours.
3 shows HPLC chromatograms of (a) pH 4.0, (b) pH 6.1,
c) pH 7.4 and (d) pH 8.6.
FIG. 2 shows the oxidative degradation of I in borate buffer at pH 8.9 at 70 ° C.
Triamcinolone acetonide (I (O)), glyoxal hydrate (IV
(○)), time course of glycolic acid (V (△)) and ethinic acid (VI (◆))
Is shown. The buffer concentration is 0.032M.
FIG. 3 shows 70 ° C., pH 9.2, ionic strength 0.1, EDTA concentration 5 × 10-FourM
The decomposition rate of I when EDTA is present (存在) and when EDTA is not present (○)
2 shows the effect of borate buffer concentration on
FIG. 4 shows the degradation rate of I in a carbonate buffer at 70 ° C. and pH 9.4.
The effect of the EDTA concentration is shown.
FIG. 5 relates to the degradation rate of I in borate buffer at 70 ° C. and pH 8.9.
CuSOFourShows the effect of concentration.
FIG. 6 shows 1 × 10-FiveCuSO of MFour(△) or 5x10-FourM's EDTA (○)
To the decomposition of I in an aqueous solution at 70 ° C. in the absence of () and the presence of
2 shows the relationship between Iog k and pH.
FIG. 7 shows an outline of the decomposition products of triamcinolone acetonide (I).
Detailed Description of the Preferred Embodiment
Reference is made to the following non-limiting examples. These examples are based on the following materials:
Use materials, equipment and analytical methods.
material
Triamcinolone acetonide is available from Upjohn (Kalamazoo, MI)
Obtained from The purity of the drug substance was determined by HPLC analysis and was above 99%
.
Cupric acetate (Fisher, Pittsburgh, PA), periodic acid (Fisher), EDTA dinatriu
Salt (Fisher) and all other chemicals are ACS reagent grade and
Used as Acetonitrile was of HPLC grade.
HPLC analysis
The chromatography system consists of a pump (Perkin Elmer 410), an auto-injector (Per
Kin Elmer ISS 100), photodiode array detector (Perkin Elmer 480), and
It consists of a network computer data acquisition system (Waters 860).
You. HPLC method, 250mm x 4.6mm inner diameter, 5μm particle size, sterile protected octyl bond
Silica stationary phase column (Zorbax Rx-C8) and acetonitrile: water: trifluoro
A mobile phase consisting of loacetic acid (320: 680: 0.68, v / v / v) was used. The flow rate is 1.5ml / min,
The detector wavelength for detecting ultraviolet absorbance was 238 nm.
Dynamic method
Triamcinolone acetonide (4mg / ml) in methanol and deionization
A stock solution of water buffer (0.2 M) was prepared. Triamcinolone acetoni
Aliquots (0.5 ml) of buffer stock solution, buffer stock solution, hydrochloric acid (pH 1
. 1 to 2.0), chloroacetate (pH 3.0), acetate (pH 4.0 to pH 4.0)
5.2), phosphate (pH 6.1-7.4), borate (pH 8.6-8.
9) or an appropriate amount of carbonate (pH 9.0-10.0) buffer stock solution,
And an appropriate amount of 1 M NaCl to maintain an ionic strength of 0.1
Placed in a volumetric flask and made up to 100 ml with water. Low buffer concentration (0.
02M) was used to minimize potential catalysis by buffer species.
Was used. To study the effect of cupric ion or EDTA on oxidative decomposition rate
And CuSOFour(5x10-FourM) or NaTwoEDTA (1.1 × 10-2M) Buff
An appropriate amount of the stock solution was added to the flask. This system regulates oxygen concentration.
No attempt was made to save.
Spectroscopy
1H and13The NMR spectrum of C is CDCl as the solvent.ThreeOr DMSO-d6
Using a Varian VXRS200 NMR spectrometer.
(pectrometer). Electron impact (EI) mass spectrum
ss spectra), via a direct inlet, Finnigan 4500 mass spectrometer (
Finnigan 4500 mass spectrometer). The electron energy is 70 eV
Was. FAB mass spectra are measured using the VG70SE mass spectrometer and matrix.
As nitrobenzyl alcohol.
Example 1
Decomposition products in acidic solutions
Triamcinolone acetonide (200 mg) was added to 200 ml of 0.1N HCl.
And the suspension was refluxed for 24 hours. At the end of the reflux, the solution becomes clear.
Was. Upon cooling the solution, a white solid material precipitated out of solution. Filter the solid
The product was recrystallized from a 20% aqueous methanol solution. Crystal material, vacuum
And dried at 60 ° C. for 2 hours.
The electron impact mass spectrum of the isolated product (II in FIG. 7) shows the molecular mass at m / z 394.
ON (Ctwenty oneH27FO6) And peak at m / z 374 (M+-HF). The carbon NMR spectrum is
The absence of peaks at 25, 26 and 110 ppm indicated that these were triamcino
Corresponds to carbon in the cyclic ketal group of lonacetonide. Similarly, proton NMR spectra
The peak has peaks at 1.0 and 1.3 ppm corresponding to the methyl proton of the ketal group.
It is not present. Mass and NMR spectra are correct for triamcinolone (II).
Of the sample.
Example 2
Steroid glyoxal hydrate (IV in FIG. 7)
Equivalent to a solution of 1 g of triamcinolone acetonide in 125 ml of methanol
A solution of 250 mg cupric acetate in an amount of methanol was added. Add this solution to the chamber
Stirred at room temperature for 1 hour. HPLC analysis of the solution indicated that the reaction was complete with only one product.
It was shown that it was concluded. In vacuo, the methanol was removed using a rotary evaporator. Residue
Was suspended in 500 ml of water and the product was extracted with 200 ml of ethyl acetate. vinegar
The ethyl acid layer was washed with water and evaporated to dryness in vacuo. Minimize the residue with acetone
And carefully add water to this acetone solution, the solution becomes slightly turbid.
Presented. This solution was kept in the refrigerator overnight. By crystallization from acetone aqueous solution,
Fine needle crystals were obtained. The material is filtered and dried at 60 ° C. in vacuo for 2 hours.
Was.
The fast atom bombardment (FAB) mas of this compound
s spectrum) is the protonated molecular ion at m / z 451 (M + H)+And the peak at 431 (M +
H-HF)+showed that. Electron impact mass spectrum showed no molecular ions, but 43
2 (M-HTwoO) + and 412 (432-HF)+Was included. The carbon NMR spectrum is
Showed a C-21 resonance at 85 ppm (doublet) instead of 66 ppm (triplet). Ctwenty fourH31
FO7The theoretical elemental analysis values calculated for are C63.98 and H6.94, and the measured values are
, C62.70, H7.06. This spectral information was consistent with structure IV in FIG.
.
Example 3
Steroid glycolic acid (V in FIG. 7)
Glyoxal hydrate (IV) was suspended in 250 ml of 0.1 N NaOH.
Prepared from 1 g of triamcinolone acetonide. This suspension is added at room temperature
Stirred for hours. HPLC analysis showed that glyoxal hydrate showed glycolic acid (V)
It showed that it was completely converted. The solution was filtered and 1N HCl was added dropwise to the filtrate.
Acidification brought the pH of the solution to approximately 3. Extract the product with 250 ml of ethyl acetate
Then, the ethyl acetate layer was washed with water. In vacuum, remove the ethyl acetate using a rotary evaporator.
Removed. The residue was dissolved in a minimum amount of methanol, and further precipitation occurred in this solution.
Water was added slowly until no more. Filter the solid material and in vacuo at 60 ° C. for 2 hours
While drying.
Fast atom bombardment mass spectrum (FAB) shows protonated molecular ion (M + H) at m / z 451+
showed that. The electron impact (EI) mass spectrum was 451 (M + H).+And 435 at (
(M-CH3)+At 430 (M-HF)+showed that. The carbon NMR spectrum of this compound is
71 ppm (dual term) and 173 mm (single term) showed C-20 and C-21, respectively.
Proton NMR spectrum shows acid protons at 12.4 ppm, 4.3 pp
m indicates an incompatible proton of C-20. The mass and NMR spectra have the structure
V.
Example 4
Ethianic acid derivative (VI)
To a solution of 2 g of triamcinolone acetonide in 300 ml of methanol was added water 4
A solution of 4 g of periodic acid in 00 ml was added. This aqueous methanol solution is
It was left at room temperature in the dark for two days. In a vacuum, remove the methanol using a rotary evaporator.
Removed and the residue was suspended in 200 ml of water. 1N NaOH is added dropwise to this aqueous solution
The pH was adjusted to 8-9. The solution was filtered and the filtrate was shaken with ethyl acetate (
2 × 30 ml). The ethyl acetate layer was discarded and the aqueous layer was acidified by the dropwise addition of 1N HCl.
The solution was brought to pH 2-3. The product was extracted with ethyl acetate (3 × 10
0 ml). The ethyl acetate layer contains 200 mg of anhydrous Na.TwoSOFourDried on, in vacuum,
It was removed using a rotary evaporator. The residue was recrystallized from methanol. White solid
Was dried in vacuo at 60 ° C. for 2 hours.
The electron impact mass spectrum of this compound shows a molecular ion at m / z 420 and 405 (M-z
CHThree)+And 400 (M-HF)+Was included. The carbon NMR spectrum is 210pp of I
shows the resonance of C-20 at 175 ppm instead of m and the loss of C-21 at 66 ppm of I
Indicated. The proton NMR spectrum shows an acid proton at 12.8 ppm,
Showed loss of the C-21 proton. The mass and NMR spectra are
It was consistent with Construction VI.
To determine the extent of degradation of triamcinolone acetonide in aqueous solution,
A special HPLC method was used. Drugs in aqueous solution
Because of the low solubility of the degradation products, the concentration of degradation products is
Was not enough. Therefore, the method adopted to elute the degradation distribution of steroids
Was a two-step process. The first step is by molecular weight determination using the LC-MS method.
And partial identification of the degradation products in the degradation sample solution. The second stage is
Synthesis and characterization of potential degradation products, followed by their molecular weight and HPLC
Identification of compounds in the degradation solution by comparison with retention time was required.
Glyoxal synthesized from I was analyzed by elemental analysis, NMR and FAB mass spec.
Hydrated (IV) by torr. However, the electron impact quality of this compound
Quantitative spectra show that unhydrated aldehydes due to water loss during sample ionization
The corresponding highest m / z peak was given. Between the decomposed sample of I and the synthetic compound
Co-injection displayed one peak at 8.3 minutes. Synthetic and degraded sample ions
-The ion-spray mass spectra are m / z4
51 (M + H)+And 492 (MH++ CHThree(CN) produced the same peak. In this way, the decomposition products
Identified as Lloydglyoxal. It is an aqueous solution and water in the solid state
Present in the sum form (IV). The glyoxal hydrate peak is neutral and
It is clear that this is the first of the decomposition solutions of drugs in the potassium pH range (
1b, c, d).
In neutral and basic solutions, the main degradation pathway is to other corticosteroids.
Similarly, autoxidation of the primary alcohol group at C-21. Most
The degradation product is a steroid glyoxal hydrate (IV) as previously shown
(Fig. 2). Further, the product decomposes to V in the alkaline solution. The pH of the solution
When reduced to 4 or less, this oxidative decomposition pathway is absent (FIG. 1a). On behalf of
The cyclic ketal of liamcinolone acetonide forms triamcinolone (II)
To cleave.
The extinction rate of triamcinolone acetonide depends on the concentration of
The dependence on the ON intensity was shown (FIG. 3). If EDTA does not exist, buffer
-The plot of the rate constant versus concentration is a curve, and the rate constant is
Level in degrees. If EDTA is present, the rate constant is the buffer concentration
Does not depend on This result indicates that the buffer component itself has no catalytic effect,
The increase in speed is attributed to the catalytic effect of trace metallic foreign matter present in the buffer component.
Show clearly. A similar observation was made with prednisolone (Oesterling and Guttman, 1964).
And hydrocortisone (Hansen and Bundgard, 1979).
The effect of EDTA concentration on the degradation rate constant is shown in FIG. This result
, EDTA has a sufficient inhibitory effect even at very low concentrations, approximately 1 × 10-FiveM's
Indicates that the concentration reaches the maximum suppression level.
Cupric ion catalyzes the oxidative degradation of 21-hydroxycorticosteroids
Things are known. The addition of cupric salt to the borate buffer was 5 × 10-6M's
CuSOFourThe decomposition rate was increased at the maximum rate at the concentration of (FIG. 5). Ferric and Ni
Kell ion showed negligible catalytic effect.
Decomposition of triamcinolone acetonide has a pH range of 1-10 at 70 ° C.
It was studied in an aqueous solution with an ionic strength of 1. At constant pH and temperature, degradation is
Under the experimental conditions, a clear first order step was followed. This result shows that the rate constant vs. pH
This can be seen in a logarithmic plot (FIG. 6).
In the pH range of 3 or less, the log k-pH relationship shows a straight line with a slope of approximately -1.
However, this indicates that the decomposition is clearly a specific acid catalyzed step. Same straight line
Was also observed when decomposition proceeded in the presence of cupric ions or EDTA. This p
In the H region, the cleavage of the cyclic ketal is the main reaction for the formation of triamcinolone (II).
You. This non-oxidative cleavage reaction does not depend on a metal catalyst. Therefore, cupric a
The introduction of ON or EDTA should not affect the degradation rate, as shown in FIG.
I will be waiting.
At a pH of 4 and above, the main decomposition product was the oxidation product (IV). pH 4 ~
Between 7, the relationship shows a straight line with a slope of approximately +1 which indicates that a particular salt
1 shows a basic catalyst. In this pH range, 1 × 10-FiveCuSO of MFourThe introduction of
Has no effect on the decomposition rate, but 5 × 10-FourM's EDTA increases degradation rate
Decreased by two orders of magnitude. This observation is based on trace metals present in the buffer components.
The ions catalyze the decomposition to a maximum, and thus additional cupric ions are
Effect
Indicates no fruit.
In the pH range above 7, a pH-independent plateau is achieved, followed by pH 8-10.
And a straight line portion having a slope of about +1. Between pH 7 and 10, the experimental point
Disperse further. FIG. 3 shows the rate constant (1.2 × 1) extrapolated to zero buffer concentration.
0-Five/ Sec) is consistent with the rate constant obtained in the presence of EDTA. This
As for the removal of the buffer catalyst (trace metal catalyst in the buffer component)
The log k-pH relationship can be superimposed on that determined by the presence of EDTA.
come.
The log k-pH relationship in the present invention is CuSOFourOr EDTA is introduced into the solution
The case shows no plateau and log k increases with a slope of +1 with increasing pH.
Cupric ions increase the rate, while EDTA decreases the rate. This observation is
Is not present in the buffer components, but rather due to ionization of the steroid molecule.
It clearly shows that it depends on different degrees of catalyst due to the presence of trace metal ion contaminants
.
The rate equation for the copper catalyst and sequestration reaction is given by:
k = kH[H+] + k0+ kOH[OH-]
Here, k is an actually measured rate constant, and kHAnd kOHAre the respective secondary velocity constants
Number and k0Is the water catalyst or natural reaction rate constant. kH, KOHAnd k0The value of the
Are 3.0 x 10 respectively for the copper catalyzed decomposition reaction-Four/ Sec-M, 15.9 / sec-M
4.6 x 10-83.0 x 10 / sec, and for the sequestration reaction, respectively-Four/ Sec.
M, 0.11 / sec.M and 2.6 x 10-8/ S is estimated from FIG. Cupric
Ion-catalyzed decomposition is 150 times faster than sequestration decomposition at neutral and alkaline pH ranges.
Is noted.
Steroid glyoxal (III) is the corresponding glycol in alkaline solution.
It undergoes further decomposition to the acid (V). We know that V is generated after the induction period
(FIG. 2). A small amount of the corresponding ethinic acid (VI) is added to the solution of I in alkaline solution.
Observed in solution (FIG. 2). This result indicates that a small amount of steroid was cleaved during oxidation.
Indicates cleavage between 0 and C-21. Similarly, VI is also glyoxal
This shows that it could be formed by oxidative cleavage of (III).
The experimental data shown above and in the figures, under accelerated laboratory conditions,
The stability and degradation resistance properties of the clear and preferred embodiments are demonstrated. this
These characteristics indicate that during normal use, wholesalers, pharmacists, and patients wait while waiting for use.
At ambient temperature during the storage period, the aqueous triamcinolone acetonide composition of the present invention
Gives long-term stability. Shelf required for market acceptability of compositions of the present invention
The lifetime is at least 6 months to about 1 year or more at about 25 ° C. at room temperature.
The compositions of the present invention are useful for treating patients suffering from certain medical illnesses
It is. For example, the compounds of the present invention may be used as bronchodilators and asthma cures.
As therapeutic agents, for example, inflammatory airways disease, especially reversible
Treatment of respiratory tract obstruction or asthma, and other diseases and pathological eosinophilic accumulation
Useful for treating conditions characterized by, or having, etiology.
You. Further examples of conditions that can be improved include inflammatory diseases, allergic nose
Flame and adult respiratory distress syndrome. Particular embodiments of the therapy of the invention
Is a treatment for asthma.
In practice, the compositions of the present invention may generally be administered by inhalation,
It may be in a form that allows for administration suitable for inter alia or veterinary use. these
Compositions use one or more pharmacologically acceptable adjuvants or excipients.
And may be prepared by an ordinary method. Adjuvants are, inter alia, diluents, sterile aqueous media
Body and various non-toxic organic solvents. The composition is present in the form of an aqueous solution or suspension
Surfactants, flavors, coloring agents to obtain pharmacologically acceptable formulations
Alternatively, it can contain one or more drugs selected from the group consisting of preservatives.
Suitable compositions containing the compounds of the present invention may be prepared in a conventional manner. For example
The compounds of the present invention are suitable for use in nebulizers or suspension or solution aerosols.
It may be dissolved or suspended in the rear.
The proportion of active ingredient in the composition of the present invention can be varied, but
It is necessary that the amount must constitute the proportion obtained. clearly
Several unit dosage forms may be administered at about the same time. Dosage adopted
Is determined by the physician and determines the desired therapeutic effect, route and duration of treatment, and
Depends on the state of the In adults, the dosage generally ranges from about 0.001 to about
50, preferably about 0.001 to about 5 mg / kg body weight / day. Each feature
Regular phone
The dose will depend on the factors that are distinctive for the subject to be treated, such as age, body
By weight, health and other properties that may affect the efficacy of the medicinal product
It is determined.
The products of the present invention may be administered as needed to achieve the desired therapeutic effect.
No. Some patients may respond sensitively to high or low doses.
In addition, a weaker, appropriate maintenance dose may be found. For other patients,
Rate of 1 to 4 doses per day, depending on the physiological requirements of each particular patient
May need to be treated for a long time. Generally, the active product is
Oral administration may be performed 1 to 4 times. For other patients, give 1-2 doses per day
Do without saying that you need a prescription.
The present invention may be practiced in any other form without departing from its spirit or its essential standpoint.
References may therefore be made to the scope of the invention rather than the specification.
Should be made to the claims as indicated.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
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，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ストローベック クリスチアーナ エル
アメリカ合衆国 サウスカロライナ州
29501 フローレンス ミュアフィールド
プレイス 723
(72)発明者 タン シェン ユー
アメリカ合衆国 ペンシルバニア州
19446 ランズデイル パーク ロード
747
(72)発明者 スー ビー シウン
アメリカ合衆国 ペンシルバニア州
19446 ランズデイル ウィタッカー プ
レイス 620────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ
, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, DE,
DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, J
P, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS
, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW,
MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, S
E, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA
, UG, US, UZ, VN
(72) Inventor Straubeck Christiana L
United States South Carolina
29501 Florence Muirfield
Place 723
(72) Inventor Tan Shen Yu
United States Pennsylvania
19446 Landsdale Park Road
747
(72) Inventor Sube Siung
United States Pennsylvania
19446 Landsdale Whittaker
Wraith 620