【発明の詳細な説明】
ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル−
２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体
技術分野
この発明は新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩に関
する。
より詳しくは、この発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗
作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を
有する新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの
製造法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関
する。
従って、この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンス
Ｐ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理
活性を有する新規で有用なピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれら
の塩を提供することである。
この発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を
提供することである。
この発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容
されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾患
、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタ
ルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様
皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛
みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など）の治療と予
防に有用な、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩の
タキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニンＡ拮抗薬、ニ
ューロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供することである。
発明の開示
この発明の目的化合物は、下記の式（Ｉ）
で表される化合物、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（
４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン、またはその
フマル酸塩、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸塩［以下、
単に化合物（Ｉｆ）と称する。］である。
この発明の他の目的化合物は、下記の一般式（Ｉｇ）
［式中、
Ｒ1はトリハロ（低級）アルキル、
Ｒ2はトリハロ（低級）アルキル、
Ｒ3はインドリル（低級）アルキル、
（式中、
Ｒ5は水素または低級アルコキシカルボニル、
Ｒ6は水素または低級アルカノイル、
Ｒ7は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、
低級アルコキシ（低級）アルカノイル、シクロ（低級）アルキルカルボニル、ア
ロイルまたは低級アルキルスルホニル、
をそれぞれ意味する。）をそれぞれ意味する。］
で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩である。
この発明に従って、目的化合物は、下記の式で示す諸方法によって製造するこ
とができる。製造法１
製造法２
製造法３
製造法４
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記定義の通りであり、
−Ａ1−は−ＣＨ2−、
Ｗは脱離基、
を示す．］
出発および目的化合物の好適な塩および医薬として許容される塩は、慣用の無
毒性の塩であって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻
酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸
（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ
金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（
たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩など）などを挙げることができる。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明の範囲に包含される種
々の定義の好適な例と説明を次に詳細に述べる。
特記ない限り、「低級」とは、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４
個を意味する。
「インドリル（低級）アルキル」および「低級アルキルスルホニル」の好適な
「低級アルキル」および「低級アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個
を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
好適な「トリハロ（低級）アルキル」としては、トリクロロメチル、トリ臭化
メチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。
「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキシ（低級）アルカノイル
」の好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ部分」としては、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを挙げることができる。
「低級アルコキシ（低級）アルカノイル」の好適な「低級アルカノイル」およ
び「低級アルカノイル部分」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ピバロイルなどを挙げること
ができる。
「シクロ（低級）アルキルカルボニル」の好適な「シクロ（低級）アルキル部
分」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどを挙げることができる。
好適な「アロイル」としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどを挙
げることができる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基な
どを挙げることができる。
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては、酸残基などを挙げるこ
とができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）な
どを挙げることができる。
この発明の目的化合物の製造法１ないし４を次に詳細に説明する。製造法１
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけ
るその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる
。
化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどを挙げることができる
。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸［たとえば
ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化
燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえ
ばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合
酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル［
たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
テル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエス
テル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル
、ビラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステルなど］もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
ス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導
体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じてこれらの中から適宜選択すること
ができる。
化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（
ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成される
シッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）を
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成され
るシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成
される誘導体などを挙げることができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル
、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の任意の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸の形またはその塩の形で使用され
る場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例と
しては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチ
ル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフ
ェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキ
ル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニル
ホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２−エ
チル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ・分子内塩；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムヨウ化物などのいわゆる向山試薬；１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の単体または１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールとの組合せ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆる
ビルスマイヤー試薬；などまたはそれらの混合物を挙げることができる。
この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン
、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で本反応は行われる。製造法２
目的化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉ）またはそのフマル酸塩以外の塩をフマル
酸と反応させることにより製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル
、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の任意の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で本反応は行われる。製造法３
目的化合物（Ｉｇ’）またはその塩は、化合物（ＩＶ）もしくはイミノ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物（ＩＶ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ
Ｖ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッ
フ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（ＩＶ）をビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシ
リル誘導体；化合物（ＩＶ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される
誘導体などを挙げることができる。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえばアルコール［た
とえばメタノール、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは他の溶媒中
で行われる。
この反応は、無機または有機の塩基の存在下で実施してもよく、例として、ア
ルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、アル
カリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属
重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ金属水
素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、トリ（低級）アル
キルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンなど］、ピリジンまたはその誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、
４−ジメチルアミノピリジンなど］などを挙げることができる。使用される塩基
が液体である場合、それもまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却、室温、加温または加熱下で本反応は
行われる。製造法４
化合物（Ｉｇ”）またはその塩は、化合物（ＩＶ）もしくはイミノ基における
その反応性誘導体またはその塩を化合物（ＶＩ）もしくはカルボキシ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造例１０に開示された方法またはそれと同様の方法で実施でき
る。
この発明の目的化合物は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作
用、ニューロキニンＡ拮抗作用またはニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性
を有し、そのため、タキキニン介在性疾患、特に、サブスタンスＰ介在性疾患、
たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼
吸細気管支炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなど
の眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎
などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまた
は疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛な
ど）；などの治療または予防に有用である。
さらに、この発明の目的化合物は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患；潰瘍、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎など
の炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患
；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキン
ソン病；痴呆；エイズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候群；ハンチング
トン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫促進または抑制に関連する疾患；ヘリコ
バクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾
患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因とする疾患；などの治療または予防
に有用であると期待される。
さらにまた、この発明の目的化合物は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫；
虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾癬；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍
傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛；高脂血症に伴
う腱痛；術後神経腫、特に***切除後の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒
；扁平苔癬；咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺；百日咳；肺結核；嚢胞性線維
症；嘔吐；精神病、特に不安症、鬱病、気分変調および精神***病；多発性硬化
症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；
熱傷による浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）；つたう
るし過敏症などの過敏症；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成性疾患お
よび膠原病；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依存
症などの耽溺症；ストレス関連身体障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；な
どの治療または予防に有用であると期待される。
治療のためには、この発明の目的化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸
入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口
投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として
許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する
医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、
ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、水剤、シロップ剤、エ
アロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形または液であってもよい。必要に
応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用
される添加剤を前記医薬製剤に含有してもよい。
目的化合物の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、目的化合
物の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５
００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として、喘息などのタキキニン介在性
疾患の治療に用いればよい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ
／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。
目的化合物の有用性を示すために、この発明のいくつかの代表的化合物の薬理
試験データを以下に示す。
下記の試験化合物は、濃度０．１μｇ／ｍｌでｈ−ＮＫ1受容体に対する125Ｉ
−ＢＨサブスタンスＰ結合の９０％を超える阻止率を示した。
試験化合物：実施例２の目的化合物ｈ−ＮＫ1受容体に対する125Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合 試験方法
： ｈ−ＮＫ1受容体に対する125Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合
（ａ）粗ＣＨＯ細胞膜の調製
ｈ−ＮＫ1受容体を永久的に発現するＣＨＯ細胞を収集し、４℃で緩衝液（０
．２５Ｍ蔗糖、２５ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ）中で、Dounceホモジェナイザーを用
いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（５００ ｘ ｇ、１０分間）
、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離した。二つの上
清を合わせ、遠心分離した（１００，０００ ｘ ｇ、１時間）。このように分離
した粗細胞膜を緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、
１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ）中で再懸濁し、使用するまで
−８０℃で貯蔵した。
（ｂ）調製膜に対する125Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合
細胞膜（６μｇ／ｍｌ）を、０．２５ｍｌの培地２（５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ
７．４、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２０μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシ
トラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ、２００
μｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中で、２２℃で９０分間、試験化合物と共にまたは試験化
合物を伴わず、125Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ（０．１ｎＭ）と一緒にインキュー
ベートした。インキューベーション期間の終わりに、吸引下で、内容物をワット
マンＧＦ／Ｃガラスフィルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミンで
前処理）で急速に濾過した。次に、各々のフィルターを、５ｍｌ緩衝液（５０ｍ
Ｍトリス塩酸ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｎＣｌ2）で４回洗浄した。放射能をオート
ガンマカウンター（パッカードリアスター５４２０Ａ）を用いて計測した。示さ
れたすべてのデータは、３μＭラベル無しサブスタンスＰにより置換可能である
と定義される特異結合である。
さらに、この発明の目的化合物、特に化合物（Ｉｆ）は、安定性などにも優れ
ている。
実施例
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した
ものである。製造例１
Ｎ2−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ1−ホルミル−Ｄ−トリプトファン（
３．９９ｇ）とＮ−ベンジルグリシンベンジルエステル塩酸塩（３．５０ｇ）の
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（５．８５ｍｌ）
を窒素雰囲気下で加えた。混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ
化物（３．６７ｇ）を室温で加え、生じた混合物を２時間攪拌した。反応完了後
、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、０
．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ
）と食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、トルエンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラム（
１４０ｇ）で残留物を精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルメチル−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−ホル
ミル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（６．４１ｇ）を油状物と
して得た。
IR（CHCl3）: 3300，2970，1740，1700，1644，1604 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 0.89，1.22 and 1.29(9H，3 s);
2.80-3.10(2H，m); 3.95-4.25(2H，m);4.40-4.90(3H，m); 4.95-
5.20(2H，m); 7.05-7.75(15H，m); 7.98 and 8.22(1H，2 br s);
9.22 and 9.61(1H，2 br s)
質量分析 : 570(M+1)製造例２
製造例１の目的化合物（６．３９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の氷冷
溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を同温
度で３０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロ
メタン（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）との間に分配した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液に、トリエチルア
ミン（１．６７ｍｌ）を室温で加え、混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を留去
後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、乾燥して、（
３Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．９３ｇ）を得た。
mp : 176-178℃
IR（ヌジョール）: 3250，1709，1648，1630 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.95-3.30 and 3.35-3.70(4H，2 m);
4.22(1H，d，J=14.6Hz); 4.30-4.40(1H，m); 4.54(1H，d，
J=14.9Hz); 6.80-7.75(9H，m); 7.95-8.50(2H，m); 9.20 and 9.65
(1H，2 br s)製造例３
製造例２の目的化合物（３．８９ｇ）のメタノール（１７５ｍｌ）とテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）の混合物中の氷***液に、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１０８ｍｌ）を加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、室温で１．５
時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水
と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペ
ラジン−２，５−ジオン（３．６８ｇ）を得た。
mp : 207-208℃
IR（ヌジョール）: 3402，1650 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.68(1H，d，J=17.2Hz); 3.04(1H，
dd，J=14.4 and 4.4Hz); 3.20-3.40(2H，m); 4.24(1H，s); 4.10-
4.40(2H，m); 6.75-7.60(10H，m); 8.35(1H，s); 10.94(1H，s)
質量分析 : 334(M+1)製造例４
水素化リチウムアルミニウム（０．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ
）中の懸濁液に、製造例３の目的化合物（３．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）中の溶液を、０℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で５０
分間攪拌し、環流温度で１時間攪拌した。生じた混合物をテトラヒドロフラン（
６０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。水（３．０ｍｌ）と１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．８ｍｌ）を徐々に加えた。生じた不溶無機物を濾去し、テトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去して、（３
Ｒ）−１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（
３．６８ｇ）を油状物として得た。
IR（CHCl3）: 3240，3040，2900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.70-2.00 and 2.30-2.45(2H，2 m);
2.50-3.00(7H，m); 3.25-3.60(3H，m); 6.80-7.60(10H，m); 10.80
(1H，s)
質量分析 : 306(M+1)製造例５
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１５ｇ）と（３Ｒ）−１
−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．６１
ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（１．５５
ｍｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物（１．３７ｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。生じた混
合物を水（２０ｍｌ）に注入した。有機層を、０．５Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリ
ウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去後、残留物を、トルエンと酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ルメチル）ピペラジン（０．８７ｇ）をシロップとして得た。
IR（CHCl3）: 3430，3300，3000，2910，2800，
1630-1610 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.90-2.40(2H，m); 2.70-3.90(8H，
m); 4.25-4.40 and 4.75-4.90(1H，m); 6.50-7.45(10H，m); 7.50-
8.25(3H，m); 10.77(1H，s)
質量分析 : 546(M+1)
製造例６
（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（５．２０ｇ）
、蟻酸アンモニウム（１．５０ｇ）と１０％Ｐｄ炭（０．５２ｇ）のエタノール
（５０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で７．５時間環流した。反応混合物を
室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロ
メタンとメタノール（２０：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムで精製し
て、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２．６７ｇ）をシロップと
して得た。
IR（CHCl3）: 3280，2900，1622 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.50-3.50(9H，m); 3.6-4.8(1H，m);
6.55-7.40(5H，m); 7.50-8.22(3H，m); 10.84(1H，s)
質量分析 : 456(M+1)製造例７
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（
１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．５ｇ）、２−ブロモ酢酸
ベンジル（０．７９ｇ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）とテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）の混合物を、室温で一中夜攪拌した。生じた不溶物を濾去し、
濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンとメタノール（３０：１）の混合物で
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、（２Ｒ）−
４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン
（１．９２ｇ）を得た。
IR（ニート）: 3600-3100，1735，1626，1275，1129，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.20-5.20(13H，m); 6.60-8.20(13H，
m); 10.85(1H，br s)
質量分析 : 604(M+1)，454製造例８
（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−［３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル
）ピペラジン（１．８６ｇ）、１０％Ｐｄ炭（０．１８６ｇ）とテトラヒドロフ
ラン（９３ｍｌ）の混合物を、水素ガス雰囲気（１気圧）下で１７時間攪拌した
。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕して、（２Ｒ
）−４−（カルボキシメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．８３
ｇ）を白色粉末として得た。
mp : 152-156℃
IR（ヌジョール）: 3600-3100，1654，1630，1277，1196，
1130 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.20-5.20(11H，m); 6.60-8.20(8H，
m); 10.85(1H，s)
質量分析 : 514(M+1)製造例９
（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン（０．３ｇ）とトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）のジメチル
ホルムアミド（８ｍｌ）中の氷冷混合物に、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸
塩（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を同温度で３０分間攪拌し、室温で２時
間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）と３−（クロロメチ
ル）ピリジン塩酸塩（０．１２ｇ）を加え、得られた残留混合物を一中夜攪拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、トルエンと酢酸エチル（５：１）の混
合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶離液を酢酸エ
チル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ピリジン−３−イルメチル
）ピペラジン二塩酸塩を得た。
mp : 164-168℃
IR（ヌジョール）: 3700-3100，2700-2000，1630，1270，1120，
900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.80-5.40(11H，m); 6.85-6.90(1H，
m); 7.10-7.40(4H，m); 7.46(1H，s); 7.75(1H，s); 7.90-8.00
(1H，m); 8.19-8.23(1H，m); 8.66-8.70(1H，m); 8.88-8.91(1H，
m); 9.09(1H，s)
質量分析 : 508(M+1)(遊離化合物)製造例１０
（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン（０．３ｇ）と２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０
．１３ｇ）の、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を含むジクロロメタン（８ｍ
ｌ）中の攪拌混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（０．２
２ｇ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。５時間攪拌後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し
、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、クロロホルム−メタノ
ール（５０：１）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］ピペラジン（
０．３４ｇ）を白色粉末として得た。
mp : 201-210℃
IR（ヌジョール）: 3270，1630，1276，1115，900，737 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.60-5.00(11H，m); 6.70-7.70(12H，
m); 8.10-8.20(1H，m); 10.85-11.10(1H，m)
質量分析 : 574(M+1)，417製造例１１
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（
１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．１ｇ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（０．０５ｍｌ）を
０℃で加えた。生じた混合物を同温度で５０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得
られた粉末を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して、（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ルメチル）ピペラジン塩酸塩（０．１ｇ）を得た。
IR（ヌジョール）: 3340，1648 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.9-3.9(8H，m); 3.9-5.2(1H，m);
6.57-7.50(5H，m); 7.50-8.30(3H，m); 9.40-10.00(2H，m); 10.96
(1H，s)
質量分析 : 456(M+1)(遊離化合物)製造例１２
（２Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（
１１０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）
中の攪拌混合物に、塩化メタンスルフォニル（０．１ｍｌ）を０℃で加えた。
１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で留去
後、残留物を、ジクロロメタン−メタノール（４０：１）の混合物で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理
して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（メシルアミノ）エチル］ピペラ
ジン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。
mp : 〉220℃
IR（ヌジョール）: 3350，2700-2400，1645，1500，1450，
1380 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.10 and 2.18(6H，2 s); 2.7-5.2
(17H，m); 6.6-7.7(5H，m); 8.1-8.2(1H，m); 11.05-11.4(1H，m)
質量分析 : 566(M+1)(遊離化合物)実施例１
（２Ｒ）−４−（カルボキシメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（
１ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０．２９ｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１ｇ）を室温で加えた。室温で１５分
間攪拌後、１−アミノ−４−メチルピペラジン（３２０ｇ）を加え、さらに同温
度で５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ）の水（１０
０ｍｌ）中の溶液に注ぎ、２０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
合わせ、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン：メタノール、５：１）で精製して、（２Ｒ）−１−［
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−
３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイル
メチル］ピペラジン（０．９４ｇ）を黄色粉末として得た。
IR（ヌジョール）: 3180，1680，1630，1276，1170，1130，1005，
897 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.16(3H，s); 2.0-5.0(19H，m);
6.6-8.2(8H，m); 8.47，8.77(1H，2 s);
10.85(1H，s)実施例２
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（
１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルバモイルメチル］ピペラジン（１０．８９ｇ）とフマル酸（２．０７
ｇ）を７０℃でエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。冷却後、生じた溶液を減圧
下で濃縮して、粉末（１３．１８ｇ）を得た。粉末（９．６８ｇ）を２−ブタノ
ン（１９４ｍｌ）に環流温度で溶解し、溶液を室温で攪拌させ、結晶を得て、結
晶を濾過により集め、乾燥して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸
塩（７．９４ｇ）を得た。
mp : 169.5-171℃
IR（ヌジョール）: 3220，1700，1653，1630，1275，1217，1168，
1122，979，894，730 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.23，2.26(3H，2 s); 2.10-4.93
(19H，m); 6.60(2H，s); 6.54-8.23(8H，m); 8.50，8.85(1H，2
s); 10.85(1H，s)実施例３
化合物（Ｉｆ）、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（
４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸塩を
下記の式に従うことによっても得た。
実施例４
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（
１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、４−クロロメ
チル−２−（２−メトキシエチルカルボニルアミノ）チアゾール（７０ｍｇ）と
粉末炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ）の乾燥ジメチルフォルムアミド中の混合物
を６０℃で５時間２０分攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過
により集めた。粗製生成物を、ジクロロメタンとメタノール（３０：１）の混合
物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶離物から減圧下で溶
媒を留去し、エタノール中の１７．６％塩化水素（０．１２ｍｌ）で処理して、
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［［２−（３−メトキシプロパノイル
アミノ）チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン塩酸塩（１４０ｍｇ）を得
た。
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1275，1130，
900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.60-5.20(18H，m); 6.60-8.21(9H，
m); 10.90-11.00(1H，m); 11.20-12.00(1H，m); 12.19(1H，s)
質量分析 : 654(M+1)(遊離化合物)実施例５
下記のピペラジン誘導体（表１）を、「製造法」欄で定義された各実施例番号
または製造例番号の方法と同様にして得た。目的化合物の物理的性質を表の後に
示す。
実施例５の化合物の物理的性質実施例５−１）
mp : 185-189℃
IR（ヌジョール）: 3660-3100，2800-2000，1635，1545，1276，
1183，1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.36-5.10(14H，m); 6.59-8.22(10H，
m); 10.90-11.00(1H，m); 12.15(1H，s)
質量分析 : 610(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−２）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2800-2000，1715，1635，1555，
1274，1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.25(3H，t，J=7.1Hz); 2.73-5.10
(13H，m); 6.60-8.30(9H，m); 10.90-11.00(1H，m); 11.81(1H，br
s)
質量分析 : 640(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−３）
IR（ヌジョール）: 3600-3100，2750-2000，1635，1540，1277，
1175，1130 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.73-5.20(11H，m); 6.59-8.21(14H，
m); 10.90-11.00(1H，m); 12.69(1H，s)
質量分析 : 672(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−４）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276，
1170，1129，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.23(9H，s); 2.73-5.10(11H，m);
6.50-8.20(9H，m); 10.80-11.00(1H，m); 11.84(1H，s)
質量分析 : 652(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−５）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276，
1170，1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 0.80-1.00(4H，m); 1.90-2.00(1H，
m); 2.73-5.15(11H，m); 6.60-8.21(9H，m); 10.90-11.00(1H，m);
12.43(1H，m)
質量分析 : 636(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−６）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1542，1275，
1170，1131，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 0.89(3H，t，J=7.4Hz); 1.56-1.67
(2H，m); 2.40-2.50(2H，m); 2.73-5.15(11H，m); 6.56-8.21(9H，
m); 10.90-10.94(1H，m); 12.12(1H，s)
質量分析 : 638(M+1)(遊離化合物)実施例５−７）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1543，1277，
1170，1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.08(3H，t，J=7.4Hz); 2.43-2.50
(2H，m); 2.73-5.15(11H，m); 6.55-8.21(9H，m); 10.90-10.94
(1H，m); 12.11(1H，s)
質量分析 : 624(M+1)(遊離化合物)実施例５−８）
IR（ヌジョール）: 3600-3100，2750-2000，1635，1278，1172，
1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.73-5.20(11H，m); 6.60-8.52(11H，
m); 10.94(1H，s)
質量分析 : 596(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−９）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1276，1170，
1129，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.09(3H，s); 2.73-5.20(11H，m);
6.60-8.20(11H，m); 10.46(1H，s); 10.91(1H，s)
質量分析 : 604(M+1)(遊離化合物)実施例５−１０）
IR（ヌジョール）: 3650-3050，2750-2000，1685，1636，1524，
1275，1130，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.31(3H，t，J=6.5Hz); 2.24(3H，
s); 2.73-5.20(13H，m); 6.66-8.25(8H，m); 10.94(1H，s)，12.71
(1H，s)
質量分析 : 682(M+1)(遊離化合物)
実施例５−１１）
IR（ニート）: 3700-3000，1615，1515，1272，1125，
900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.00-5.00(13H，m); 6.38-8.20(9H，
m); 10.80(1H，s)
質量分析 : 568(M+1)，456実施例５−１２）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1277，
1130 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 3.00-5.20(11H，m); 6.60-8.30(11H，
m); 10.95(1H，s)
質量分析 : 568(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−１３）
IR（ヌジョール）: 3270，2750-2000，1637，1531，1279，1124，
964 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.73-5.15(14H，m); 6.60-8.25
(10H，m); 10.89(1H，s)
質量分析 : 646(M+1)(遊離化合物)，568，456実施例５−１４）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，1625，1543，1275，1130 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.09-2.11(3H，m); 2.52-5.00(11H，
m), 6.63-8.20(9H，m); 10.85(1H，s); 12.07(1H，s)
質量分析 : 638(M+1)，456実施例５−１５）
IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1634，1540，1274，
1170，1127，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 2.31(3H，s); 2.73-5.35(11H，m);
6.63-8.25(8H，m); 10.94-11.00(1H，m); 13.20(1H，s)
質量分析 : 611(M+1)(遊離化合物)実施例５−１６）
IR（ヌジョール）: 3650-3000，2750-2000，1620，1274，1175，
1128，900 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）: 1.10(3H，t，J=7.2Hz)，2.60-5.10
(16H，m); 6.50-8.21(9H，m); 10.91(1H，s); 11.50-11.90(1H，br
s)
質量分析 : 638(M+1)(遊離化合物)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
1-benzoyl- as a neurokinin receptor antagonist
2- (Indolyl-3-alkyl) -piperazine derivatives
Technical field
The present invention relates to novel piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
I do.
More specifically, the present invention relates to tachykinin antagonism, in particular, substance P antagonism.
Pharmacological activity such as action, neurokinin A antagonism and neurokinin B antagonism
Novel piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts,
Production methods, pharmaceutical compositions containing them, and their use as pharmaceuticals
I do.
Accordingly, one object of the present invention is to provide tachykinin antagonism,
Pharmacology such as P antagonism, neurokinin A antagonism, neurokinin B antagonism
And useful piperazine derivatives having active activity and pharmaceutically acceptable ones
Is to provide a salt.
Another object of the present invention is to provide a method for producing the piperazine derivative and a salt thereof.
To provide.
Still another object of the present invention is to provide the above piperazine derivative and pharmaceutically acceptable
It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing such a salt as an active ingredient.
Another object of the invention is to provide a tachykinin-mediated disease in a human or animal.
Respiratory diseases such as asthma, bronchitis, rhinitis, cough, sputum; conjunctivitis,
Ocular diseases, such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, and other eczema-like
Skin diseases such as dermatitis; inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis; pain
Treatment or prognosis of pain or pain (for example, migraine, headache, toothache, cancer pain, back pain, etc.)
Of piperazine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for prevention
Tachykinin antagonists, especially substance P antagonists, neurokinin A antagonists,
An object of the present invention is to provide a use as aurokinin B antagonist.
Disclosure of the invention
The target compound of the present invention has the following formula (I)
A compound represented by the formula: (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl
Ru) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- (
4-methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine, or
Fumarate, that is, (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) be
Nzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- (4-meth
Tyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumarate [hereinafter, referred to as
It is simply referred to as compound (If). ].
Another object compound of the present invention has the following general formula (Ig):
[Where,
R1Is trihalo (lower) alkyl,
RTwoIs trihalo (lower) alkyl,
RThreeIs indolyl (lower) alkyl,
(Where
RFiveIs hydrogen or lower alkoxycarbonyl,
R6Is hydrogen or lower alkanoyl,
R7Is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl,
Lower alkoxy (lower) alkanoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl,
Royl or lower alkylsulfonyl,
Respectively. ) Respectively. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to the present invention, the target compound can be produced by various methods represented by the following formulas.
Can be.Manufacturing method 1
Manufacturing method 2
Manufacturing method 3
Manufacturing method 4
[Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above,
-A1-Is -CHTwo−,
W is a leaving group,
Is shown. ]
Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting and intended compounds are those customary in the art.
Toxic salts, including organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, fumaric acid)
Salt, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, ant
Acid salts, toluenesulfonic acid salts, etc.), inorganic acid salts (eg hydrochloride, hydrobromide)
Acid addition salts, such as, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.), amino acids
(Eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.)
Metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg,
Metal salts such as calcium salts and magnesium salts), ammonium salts, and
Organic base salts (eg, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt,
Choline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine
And the like).
In the above and following descriptions of this specification, species included in the scope of the present invention
Preferred examples and explanations of the various definitions are described in detail below.
Unless otherwise specified, "lower" refers to 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms.
Means individual.
Suitable for "indolyl (lower) alkyl" and "lower alkylsulfonyl"
“Lower alkyl” and “lower alkyl moiety” include 1 to 6 carbon atoms
Linear or branched having, for example, methyl, ethyl, propyl, isop
Ripyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like can be mentioned.
Suitable "trihalo (lower) alkyl" includes trichloromethyl, tribromide
Methyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned.
"Lower alkoxycarbonyl" and "lower alkoxy (lower) alkanoyl"
] Are preferably "lower alkoxy" and "lower alkoxy moiety"
And ethoxy, isopropoxy and butoxy.
Suitable “lower alkanoyl” of “lower alkoxy (lower) alkanoyl” and
And "lower alkanoyl moiety" include formyl, acetyl, propionyl,
Tyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, pivaloyl, etc.
Can be.
Suitable "cyclo (lower) alkyl moiety" of "cyclo (lower) alkylcarbonyl"
Minutes) include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
And the like.
Suitable "aroyl" includes benzoyl, toluoyl, naphthoyl and the like.
I can do it.
Suitable "leaving groups" include hydroxy, a reactive group derived from hydroxy.
And so on.
Suitable "reactive groups derived from hydroxy" include acid residues and the like.
Can be.
Suitable “acid residues” include halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
), Acyloxy (eg, acetoxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.)
And so on.
Production methods 1 to 4 of the target compound of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method 1
The target compound (I) or a salt thereof is attached to the compound (II) or a carboxy group.
Or a salt thereof at the compound (III) or amino group
By reacting the compound with its reactive derivative or its salt.
.
Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (II) include acid halo
Genides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like can be mentioned.
.
Preferred examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid [eg.
Dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated
Phosphoric acid, etc.], dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid [eg
Methanesulfonic acid, etc.], aliphatic carboxylic acids [eg, acetic acid, propionic acid,
Butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trichloro
Acetic acid etc.] or mixed with acids such as aromatic carboxylic acids [eg benzoic acid etc.]
Acid anhydride; symmetric acid anhydride; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyr
Activated amide with sol, triazole or tetrazole; Activated ester [
For example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl imino
Ter, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, tri
Chlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyles
Ter, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophen
Nylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester
, Viranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthio
Ester, etc.] or N-hydroxy compound [eg, N, N-dimethyl
Droxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxy
S
Succinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzoto
And the like. Induction of these reactivity
The body is appropriately selected from these depending on the type of compound (II) to be used.
Can be.
Suitable reactive derivatives at the amino group of compound (III) include compounds (
III) is produced by reacting with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones
A Schiff base imino or a tautomeric enamine isomer thereof;
Bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide
, Bis (trimethylsilyl) urea and other silyl compounds
Silyl derivative; formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene
And the like.
The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol
, Ethanol, etc.], acetone, 2-butanone, dioxane, acetonitrile
, Chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate
, N, N-dimethylformamide, pyridine or does not adversely affect the reaction
It is performed in any other organic solvent, or a mixture thereof.
In this reaction, compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof.
In this case, the reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N
'-Morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-(4-die
Tylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodiimid
N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-dimethyl
Tylaminopropyl) carbodiimide; pentamethyleneketene-N-cyclohexyl
Silymine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene
1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; polyphosphate
Isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride;
Phenylphosphorylazide; thionyl chloride; oxalyl chloride; haloformic acid lower alkyl
[For example, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.]; triphenyl
Phosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-d
Tyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxy internal salt;
1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotri
Azole; 1-hydroxybenzotriazole; 2-chloro-1-methylpyridi
A so-called Mukaiyama reagent such as uranium iodide; 1- (3-dimethylaminopropyl)
-3-Ethylcarbodiimide hydrochloride alone or 1-hydroxybenzotriazo
N, N-dimethylformamide is converted to thionyl chloride, phosgene,
So-called prepared by reaction with trichloromethyl loroformate, phosphorus oxychloride, etc.
Vilsmeier reagent; and the like, or mixtures thereof.
This reaction involves alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine
, N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamido
It can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as a catalyst.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method 2
The target compound (If) is prepared by converting compound (I) or a salt thereof other than fumarate into fumarate
It can be produced by reacting with an acid.
The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol
, Ethanol, etc.], acetone, 2-butanone, dioxane, acetonitrile
, Chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate
, N, N-dimethylformamide, pyridine or does not adversely affect the reaction
It is performed in any other organic solvent, or a mixture thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method 3
The target compound (Ig ') or a salt thereof is added to the compound (IV) or the imino group.
Reacting the reactive derivative or a salt thereof with the compound (V) or a salt thereof.
And can be manufactured.
Suitable reactive derivatives at the imino group of compound (IV) include compounds (I)
V) reacts with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones
F base-type imino or a tautomeric enamine-type isomer thereof;
Trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide,
Cys produced by reaction with silyl compounds such as bis (trimethylsilyl) urea
Ryl derivative; formed by reacting compound (IV) with phosphorus trichloride or phosgene
Derivatives and the like can be mentioned.
This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols
For example, methanol, ethanol, etc.], dichloromethane, benzene, N, N-di
In methylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether or other solvents
Done in
The reaction may be carried out in the presence of an inorganic or organic base, for example,
Alkali metal hydride [eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.]
Potassium metal carbonate [eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.], alkali metal
Bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal water
Iodide [for example, sodium hydride, potassium hydride, etc.], tri (lower)
Killamines [eg trimethylamine, triethylamine, diisopropyl
Tylamine or the like], pyridine or a derivative thereof [eg, picoline, lutidine,
4-dimethylaminopyridine and the like]. Base used
If is a liquid, it can also be used as a solvent.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, room temperature, heating or heating.
Done.Manufacturing method 4
Compound (Ig ″) or a salt thereof is compound (IV) or an imino group.
The reactive derivative or a salt thereof is compound (VI) or at the carboxy group.
It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof.
This reaction can be carried out by the method disclosed in Production Example 10 or a method similar thereto.
You.
The object compound of the present invention has a tachykinin antagonism, in particular, a substance P antagonism.
, Pharmacological activities such as neurokinin A antagonism or neurokinin B antagonism
And therefore tachykinin mediated diseases, in particular substance P mediated diseases,
For example, asthma, bronchitis (eg, chronic bronchitis, acute bronchitis,
Respiratory diseases such as rhinitis, cough and sputum; conjunctivitis, spring catarrh, etc.
Eye diseases; contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, other eczema-like dermatitis
Skin diseases such as; inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis;
Is pain (eg migraine, headache, cluster headache, toothache, cancer pain, back pain, neuralgia
Etc.);
Further, the target compound of the present invention includes an ophthalmic disease such as glaucoma and uveitis;
Gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, and food allergy; nephritis, etc.
Inflammatory diseases of the heart; cardiovascular diseases such as hypertension, angina, heart failure, thrombosis, Raynaud's disease
Epilepsy; convulsive paralysis; pollakiuria; cystitis; bladder voiding reflex; urinary incontinence; Parkin
Dementia; AIDS-related dementia; Alzheimer's disease; Down syndrome; hunting
Ton's chorea; carcinoid syndrome; diseases related to immune promotion or suppression; helicopter
Diseases caused by Bacter pylori or other spiral urease-positive Gram-negative bacteria
Treatment or prevention of disease; sunburn; angiogenesis or diseases caused by angiogenesis;
Expected to be useful for
Furthermore, the object compound of the present invention is a compound for treating chronic obstructive pulmonary disease, particularly chronic emphysema;
Iritis, proliferative vitreoretinopathy, psoriasis, inflammatory bowel disease, especially Crohn's disease; hepatitis;
Superficial pain due to wounds, burns, shingles or diabetic neuropathy; with hyperlipidemia
Tendon pain; postoperative neuroma, especially after mastectomy; vaginal vestibular tract; hemodialysis-related pruritus
Lichen planus; pharyngolaryngitis; bronchiectasis; pneumoconiosis; pertussis; pulmonary tuberculosis; cystic fibers
Vomiting; psychosis, especially anxiety, depression, dysthymia and schizophrenia; multiple sclerosis
Demyelinating diseases such as dystrophy and amyotrophic lateral sclerosis; morphine withdrawal symptoms (alleviation);
Edema such as edema due to burns; small cell carcinoma, especially small cell lung cancer (SCLC);
Hypersensitivity such as scab sensitivity; fibrogenic diseases such as scleroderma and eosinophilic fluke
And collagen disease; reflex sympathetic dystrophy such as shoulder-hand syndrome; alcohol dependence
Indulgences such as sickness; stress-related disability; rheumatic diseases such as fibrositis;
It is expected to be useful for any treatment or prevention.
For treatment, the subject compounds of the invention may be administered topically, enterally, intravenously, intramuscularly,
Oral, including parenteral, nasal, intraarticular, intrathecal, transtracheal or ocular, parenteral
As a medicament such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for administration and external use
Contains any of the compounds as active ingredient as a mixture with an acceptable carrier
It can be used in the form of a pharmaceutical preparation. The pharmaceutical preparation is a capsule, a tablet,
Pellets, dragees, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions,
Inhalants, injections, cataplasms, gels, tapes, eye drops, solutions, syrups,
It may be a solid, semi-solid or liquid such as an aerosol, suspension, emulsion and the like. Necessary
Depending on auxiliary, stabilizing, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used
May be contained in the pharmaceutical preparation.
The dose of the target compound will vary depending on the age and symptoms of the patient,
About 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 5 mg
Tachykinin-mediated such as asthma, with an average dose of 00 mg and 1000 mg
It may be used to treat a disease. Generally, 0.1 mg / person to about 1000 mg
Doses per day per person.
In order to show the usefulness of the target compound, the pharmacology of some representative compounds of this invention
The test data is shown below.
The following test compounds were used at concentrations of 0.1 μg / ml for h-NK1Against the receptor125I
-Showed more than 90% inhibition of BH substance P binding.
Test compound: target compound of Example 2 125 I-BH Substance P binding to h-NK 1 receptor Test method
: H-NK1Against the receptor125I-BH substance P binding
(A) Preparation of crude CHO cell membrane
h-NK1CHO cells that permanently express the receptor are harvested and buffered at 4 ° C. (0
. 25 M sucrose, 25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgClTwo1 mM
EDTA, 5 μg / ml p-APMSF) using a Dounce homogenizer
And homogenized. The homogenate is centrifuged (500 × g, 10 minutes)
The pellet was resuspended in the same buffer, homogenized and centrifuged. On two
The washes were combined and centrifuged (100,000 × g, 1 hour). Separated like this
The crude cell membrane thus obtained was buffered (25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2).Two,
Resuspend in 1 mM EDTA, 5 μg / ml p-APMSF) until use
Stored at -80 ° C.
(B) for the prepared membrane125I-BH substance P binding
The cell membrane (6 μg / ml) was added to 0.25 ml of Medium 2 (50 mM Tris-HCl pH
7.4, 5 mM MnClTwo, 20 μg / ml chymostatin, 40 μg / ml basil
Tracin, 4 μg / ml leupeptin, 5 μg / ml p-APMSF, 200
μg / ml BSA) at 22 ° C. for 90 minutes with or with test compounds
Without compound125Inqueue with I-BH substance P (0.1 nM)
I was vate. At the end of the incubation period, watt the contents under suction.
Man GF / C glass filter (0.1% polyethyleneimine for 3 hours before use)
Pretreatment). Next, each filter was passed through a 5 ml buffer (50 m
M Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MnClTwo) For 4 times. Auto radioactivity
The measurement was performed using a gamma counter (Packard Rear Star 5420A). Show
All data obtained can be replaced by 3 μM unlabeled substance P
Is a specific binding defined as
Further, the target compound of the present invention, particularly the compound (If), is excellent in stability and the like.
ing.
Example
The following Production Examples and Examples have been set forth to further illustrate the invention.
Things.Production Example 1
NTwo-(Tert-butoxycarbonyl) -N1-Formyl-D-tryptophan (
3.99 g) and N-benzylglycine benzyl ester hydrochloride (3.50 g).
To a mixture in dichloromethane (70 ml) was added triethylamine (5.85 ml)
Was added under a nitrogen atmosphere. To the mixture, 2-chloro-1-methylpyridinium iodine
(3.67 g) was added at room temperature and the resulting mixture was stirred for 2 hours. After the reaction is completed
, Dichloromethane (30 ml) and water (30 ml) were added. Separate the organic layer and remove
. 5N hydrochloric acid (10 ml), water (10 ml), aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml)
) And brine (20 ml), and dried over magnesium sulfate. Distill solvent
After removal, a silica gel column (eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (4: 1))
140 g) and the residue is purified by (2R) -N-benzyl-N-benzyloxy
Carbonylmethyl-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (N-form
Mill-1H-indol-3-yl) propanamide (6.41 g) as an oil
I got it.
IR (CHClThree): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 0.89, 1.22 and 1.29 (9H, 3 s);
2.80-3.10 (2H, m); 3.95-4.25 (2H, m); 4.40-4.90 (3H, m); 4.95-
5.20 (2H, m); 7.05-7.75 (15H, m); 7.98 and 8.22 (1H, 2brs);
9.22 and 9.61 (1H, 2 br s)
Mass spec: 570 (M + 1)Production Example 2
Ice-cooling of the target compound of Production Example 1 (6.39 g) in dichloromethane (50 ml)
To the solution was added a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (50 ml). Mix at the same temperature
And stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, the residue was
Partitioned between methane (50 ml) and aqueous sodium bicarbonate (30 ml).
Separate the organic layer, dry over magnesium sulfate and filter. Add triethyl alcohol to the filtrate.
Min (1.67 ml) was added at room temperature and the mixture was stirred for 1.5 hours. Evaporate the solvent
Thereafter, the residue was triturated with diisopropyl ether, collected by filtration, dried and (
3R) -1-benzyl-3- (N-formyl-1H-indol-3-ylmethyi
L) Piperazine-2,5-dione (3.93 g) was obtained.
mp: 176-178 ℃
IR (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.95-3.30 and 3.35-3.70 (4H, 2 m);
4.22 (1H, d, J = 14.6Hz); 4.30-4.40 (1H, m); 4.54 (1H, d,
J = 14.9Hz); 6.80-7.75 (9H, m); 7.95-8.50 (2H, m); 9.20 and 9.65
(1H, 2 br s)Production Example 3
Methanol (175 ml) of the target compound of Preparation Example 2 (3.89 g) and tetrahydrofuran
To a ice-cold solution in a mixture of drofuran (50 ml) was added 0.1 N aqueous sodium hydroxide.
The solution (108 ml) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1.5 minutes.
Stirred for hours. After evaporation of the solvent, the residue was extracted with dichloromethane. Organic layer with water
And an aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent
And (3R) -1-benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) pipe
Razine-2,5-dione (3.68 g) was obtained.
mp: 207-208 ℃
IR (Nujol): 3402, 1650 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.68 (1H, d, J = 17.2Hz); 3.04 (1H,
dd, J = 14.4 and 4.4Hz); 3.20-3.40 (2H, m); 4.24 (1H, s); 4.10-
4.40 (2H, m); 6.75-7.60 (10H, m); 8.35 (1H, s); 10.94 (1H, s)
Mass spec: 334 (M + 1)Production Example 4
Lithium aluminum hydride (0.77 g) in tetrahydrofuran (40 ml)
) Is added to the suspension of the target compound of Preparation Example 3 (3.40 g) in tetrahydrofuran (
40 ml) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Mix the mixture at room temperature for 50
And stirred at reflux for 1 hour. The resulting mixture is treated with tetrahydrofuran (
60 ml) and cooled to 0 ° C. Water (3.0 ml) and 15% sodium hydroxide
Aqueous solution (0.8 ml) was gradually added. The resulting insoluble inorganic substances were removed by filtration, and tetra
Washed with hydrofuran. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
R) -1-benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (
3.68 g) was obtained as an oil.
IR (CHClThree): 3240, 3040, 2900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.70-2.00 and 2.30-2.45 (2H, 2 m);
2.50-3.00 (7H, m); 3.25-3.60 (3H, m); 6.80-7.60 (10H, m); 10.80
(1H, s)
Mass spec: 306 (M + 1)Production Example 5
3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (1.15 g) and (3R) -1
-Benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (1.61
g) in dichloromethane (80 ml) was added to triethylamine (1.55
ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere. 2-chloro-1-methylpyridinium
Iodide (1.37 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The resulting mixture
The mixture was poured into water (20 ml). The organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate
Washed sequentially with an aqueous solution of sodium chloride and brine, and dried over magnesium sulfate. Solvent under reduced pressure
After distilling off with hexane, the residue was purified using toluene and ethyl acetate (4: 1) as eluent.
After subjecting to Ricagel chromatography, (2R) -4-benzyl-1- [3,5
-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-i
(Methyl) piperazine (0.87 g) was obtained as a syrup.
IR (CHClThree): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800,
1630-1610 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.90-2.40 (2H, m); 2.70-3.90 (8H,
m); 4.25-4.40 and 4.75-4.90 (1H, m); 6.50-7.45 (10H, m); 7.50-
8.25 (3H, m); 10.77 (1H, s)
Mass spec: 546 (M + 1)
Production Example 6
(2R) -4-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo
Yl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (5.20 g)
, Ammonium formate (1.50 g) and 10% Pd charcoal (0.52 g) in ethanol
(50 ml) was refluxed for 7.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture
Cool to room temperature and filter through a pad of celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and
Purify on a silica gel column, eluting with a mixture of methane and methanol (20: 1).
And (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2-
(1H-Indol-3-ylmethyl) piperazine (2.67 g) was added to syrup
I got it.
IR (CHClThree): 3280, 2900, 1622 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.50-3.50 (9H, m); 3.6-4.8 (1H, m);
6.55-7.40 (5H, m); 7.50-8.22 (3H, m); 10.84 (1H, s)
Mass spec: 456 (M + 1)Production Example 7
(2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (
1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (1.5 g), 2-bromoacetic acid
Benzyl (0.79 g), triethylamine (0.55 ml) and tetrahydrofuran
The mixture of runs (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The resulting insolubles are removed by filtration,
The filtrate was concentrated under reduced pressure. With a mixture of dichloromethane and methanol (30: 1)
The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with (2R)-
4- (benzyloxycarbonylmethyl) -1- [3,5-bis (trifluoro
Methyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine
(1.92 g) was obtained.
IR (neat): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.20-5.20 (13H, m); 6.60-8.20 (13H,
m); 10.85 (1H, br s)
Mass spectrometry: 604 (M + 1), 454Production Example 8
(2R) -4- (benzyloxycarbonylmethyl) -1- [3,5-bis (
Trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl
) Piperazine (1.86 g), 10% Pd charcoal (0.186 g) and tetrahydrofuran
The mixture of runs (93 ml) was stirred under a hydrogen gas atmosphere (1 atm) for 17 hours
. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was triturated with ethyl ether to give (2R
) -4- (Carboxymethyl) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl)
Nzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (0.83
g) was obtained as a white powder.
mp: 152-156 ℃
IR (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196,
1130 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.20-5.20 (11H, m); 6.60-8.20 (8H,
m); 10.85 (1H, s)
Mass spec: 514 (M + 1)Production Example 9
(2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo
Yl] piperazine (0.3g) and dimethyl triethylamine (0.39ml)
To an ice-cooled mixture in formamide (8 ml) was added 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride
Salt (0.12 g) was added. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours.
While stirring. Further, triethylamine (0.39 ml) and 3- (chloromethyl
L) pyridine hydrochloride (0.12 g) was added and the resulting mixture was stirred overnight.
Was. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated, and a mixture of toluene and ethyl acetate (5: 1) was used.
The mixture was subjected to silica gel column chromatography, eluting with the compound. The eluent is
Treatment with a 4N solution of hydrogen chloride in chill gives (2R) -2-benzyl-1- [3,5
-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (pyridin-3-ylmethyl
) Piperazine dihydrochloride was obtained.
mp: 164-168 ℃
IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120,
900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.80-5.40 (11H, m); 6.85-6.90 (1H,
m); 7.10-7.40 (4H, m); 7.46 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.90-8.00
(1H, m); 8.19-8.23 (1H, m); 8.66-8.70 (1H, m); 8.88-8.91 (1H, m
m); 9.09 (1H, s)
Mass spec: 508 (M + 1) (free compound)Production Example 10
(2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo
Il] piperazine (0.3 g) and 2- (1H-indol-3-yl) acetic acid (0
. 13g) of triethylamine (0.25ml) in dichloromethane (8m
l) to the stirred mixture in 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (0.2
2g) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was
Dilute with methane and wash with 0.1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine.
,
Dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified with chloroform-methanol.
Chromatography (50: 1) as eluent.
And (2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) ben
Zoyl] -4- [2- (1H-indol-3-yl) acetyl] piperazine (
0.34 g) as a white powder.
mp: 201-210 ℃
IR (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.60-5.00 (11H, m); 6.70-7.70 (12H,
m); 8.10-8.20 (1H, m); 10.85-11.10 (1H, m)
Mass spectrometry: 574 (M + 1), 417Production Example 11
(2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (
1H-Indol-3-ylmethyl) piperazine (0.1 g) in dichloromethane
(10 ml) to a solution of 4N hydrogen chloride in dioxane (0.05 ml).
Added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes and concentrated under reduced pressure. Profit
The resulting powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and treated with (2R) -1- [3,5
-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-i
(Methyl) piperazine hydrochloride (0.1 g) was obtained.
IR (Nujor): 3340, 1648 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.9-3.9 (8H, m); 3.9-5.2 (1H, m);
6.57-7.50 (5H, m); 7.50-8.30 (3H, m); 9.40-10.00 (2H, m); 10.96
(1H, s)
Mass spec: 456 (M + 1) (free compound)Production Example 12
(2R) -4- (2-aminoethyl) -1- [3,5-bis (trifluorome
Tyl) benzoyl] -2- (3,4-dimethylbenzyl) piperazine dihydrochloride (
110 mg) and triethylamine (0.2 ml) in dichloromethane (10 ml)
Methanesulfonyl chloride (0.1 ml) was added to the stirred mixture at 0 ° C.
After stirring for 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Saturate extract
The extract was washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried. Solvent is distilled off in vacuum
Thereafter, the residue was eluted with a mixture of dichloromethane-methanol (40: 1).
Purified by Ricagel chromatography and treated with 4N hydrogen chloride solution in ethyl acetate
To give (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2
-(3,4-dimethylbenzyl) -4- [2- (mesylamino) ethyl] pipera
Gin hydrochloride (50 mg) was obtained.
mp:〉 220 ℃
IR (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450,
1380 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.10 and 2.18 (6H, 2 s); 2.7-5.2
(17H, m); 6.6-7.7 (5H, m); 8.1-8.2 (1H, m); 11.05-11.4 (1H, m)
Mass spec: 566 (M + 1) (free compound)Example 1
(2R) -4- (carboxymethyl) -1- [3,5-bis (trifluorome
Tyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (
To a stirred solution of 1 g) in dry dimethylformamide (10 ml) was added 1-hydroxy
Cibenzotriazole (0.29 g) and 1- (3-dimethylaminopropyl)-
3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (0.41 g) was added at room temperature. 15 minutes at room temperature
After stirring for 1 minute, 1-amino-4-methylpiperazine (320 g) was added, and the temperature was the same.
And stirred for 5 hours. The reaction mixture was treated with sodium bicarbonate (1.8 g) in water (10
0 ml) and extracted with three 20 ml portions of ethyl acetate. Organic layer
They were combined and washed with a saline solution (30 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate,
Filter and remove the solvent on a rotary evaporator. Chromatography of the crude product (silica
Kagel, dichloromethane: methanol, 5: 1) to give (2R) -1- [
3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-
3-ylmethyl) -4- [N- (4-methyl-1-piperazinyl) carbamoyl
Methyl] piperazine (0.94 g) was obtained as a yellow powder.
IR (Nujol): 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005,
897 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.16 (3H, s); 2.0-5.0 (19H, m);
6.6-8.2 (8H, m); 8.47,8.77 (1H, 2 s);
10.85 (1H, s)Example 2
(2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (
1H-Indol-3-ylmethyl) -4- [N- (4-methyl-1-piperazi)
Nil) carbamoylmethyl] piperazine (10.89 g) and fumaric acid (2.07 g)
g) was dissolved in ethanol (50 ml) at 70 ° C. After cooling, the resulting solution is depressurized
Concentrated under to give a powder (13.18 g). Powder (9.68 g) was added to 2-butano
(194 ml) at reflux and the solution was stirred at room temperature to obtain crystals, which were crystallized.
The crystals were collected by filtration, dried and dried with (2R) -1- [3,5-bis (trifluoro
Methyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N
-(4-methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumaric acid
The salt (7.94 g) was obtained.
mp: 169.5-171 ℃
IR (Nujol): 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168,
1122, 979, 894, 730 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.23, 2.26 (3H, 2 s); 2.10-4.93
(19H, m); 6.60 (2H, s); 6.54-8.23 (8H, m); 8.50, 8.85 (1H, 2
s); 10.85 (1H, s)Example 3
Compound (If), that is, (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl)
Ru) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- (
4-Methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumarate
It was also obtained by following the equation below.
Example 4
(2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (
1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (120 mg), 4-chlorome
Tyl-2- (2-methoxyethylcarbonylamino) thiazole (70 mg)
Mixture of powdered sodium bicarbonate (27 mg) in dry dimethylformamide
Was stirred at 60 ° C. for 5 hours and 20 minutes. Pour the reaction mixture into water and filter the resulting precipitate
Collected by The crude product is mixed with dichloromethane and methanol (30: 1)
Purified by silica gel chromatography, eluting with the product. Dissolve under reduced pressure from eluate
The medium was distilled off and treated with 17.6% hydrogen chloride in ethanol (0.12 ml),
(2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1
H-Indol-3-ylmethyl) -4-[[2- (3-methoxypropanoyl
Amino) thiazol-4-yl] methyl] piperazine hydrochloride (140 mg) was obtained.
Was.
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1275, 1130,
900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.60-5.20 (18H, m); 6.60-8.21 (9H,
m); 10.90-11.00 (1H, m); 11.20-12.00 (1H, m); 12.19 (1H, s)
Mass spectrometry: 654 (M + 1) (free compound)Example 5
The following piperazine derivatives (Table 1) were prepared according to the number of each Example defined in the column of "Production method".
Alternatively, it was obtained in the same manner as in the method of Production Example No. The physical properties of the target compound are listed after the table.
Show.
Physical properties of the compound of Example 5Example 5-1)
mp: 185-189 ℃
IR (Nujol): 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276,
1183, 1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.36-5.10 (14H, m); 6.59-8.22 (10H,
m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.15 (1H, s)
Mass spec: 610 (M + 1) (free compound), 456Example 5-2)
IR (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555,
1274, 1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz); 2.73-5.10
(13H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 11.81 (1H, br
s)
Mass spectrometry: 640 (M + 1) (free compound), 456Example 5-3)
IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1277,
1175, 1130 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73-5.20 (11H, m); 6.59-8.21 (14H,
m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.69 (1H, s)
Mass spec: 672 (M + 1) (free compound), 456Example 5-4)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276,
1170, 1129, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.23 (9H, s); 2.73-5.10 (11H, m);
6.50-8.20 (9H, m); 10.80-11.00 (1H, m); 11.84 (1H, s)
Mass spectrometry: 652 (M + 1) (free compound), 456Example 5-5)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276,
1170, 1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 0.80-1.00 (4H, m); 1.90-2.00 (1H,
m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.60-8.21 (9H, m); 10.90-11.00 (1H, m);
12.43 (1H, m)
Mass spec: 636 (M + 1) (free compound), 456Example 5-6)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275,
1170, 1131, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 0.89 (3H, t, J = 7.4Hz); 1.56-1.67
(2H, m); 2.40-2.50 (2H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.56-8.21 (9H,
m); 10.90-10.94 (1H, m); 12.12 (1H, s)
Mass spectrometry: 638 (M + 1) (free compound)Example 5-7)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1543, 1277,
1170, 1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.08 (3H, t, J = 7.4Hz); 2.43-2.50
(2H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.55-8.21 (9H, m); 10.90-10.94
(1H, m); 12.11 (1H, s)
Mass spectrometry: 624 (M + 1) (free compound)Example 5-8)
IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1278, 1172,
1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73-5.20 (11H, m); 6.60-8.52 (11H,
m); 10.94 (1H, s)
Mass spec: 596 (M + 1) (free compound), 456Example 5-9)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170,
1129,900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.09 (3H, s); 2.73-5.20 (11H, m);
6.60-8.20 (11H, m); 10.46 (1H, s); 10.91 (1H, s)
Mass spectrometry: 604 (M + 1) (free compound)Example 5-10)
IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1685, 1636, 1524,
1275, 1130, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.31 (3H, t, J = 6.5Hz); 2.24 (3H,
s); 2.73-5.20 (13H, m); 6.66-8.25 (8H, m); 10.94 (1H, s), 12.71
(1H, s)
Mass spec: 682 (M + 1) (free compound)
Example 5-11)
IR (neat): 3700-3000, 1615, 1515, 1272, 1125,
900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.00-5.00 (13H, m); 6.38-8.20 (9H,
m); 10.80 (1H, s)
Mass spec: 568 (M + 1), 456Example 5-12)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1277,
1130 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 3.00-5.20 (11H, m); 6.60-8.30 (11H,
m); 10.95 (1H, s)
Mass spec: 568 (M + 1) (free compound), 456Example 5-13)
IR (Nujol): 3270, 2750-2000, 1637, 1531, 1279, 1124,
964 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73-5.15 (14H, m); 6.60-8.25
(10H, m); 10.89 (1H, s)
Mass spectrometry: 646 (M + 1) (free compound), 568, 456Example 5-14)
IR (Nujol): 3650-3100, 1625, 1543, 1275, 1130 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.09-2.11 (3H, m); 2.52-5.00 (11H,
m), 6.63-8.20 (9H, m); 10.85 (1H, s); 12.07 (1H, s)
Mass spectrometry: 638 (M + 1), 456Example 5-15)
IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274,
1170, 1127, 900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 2.31 (3H, s); 2.73-5.35 (11H, m);
6.63-8.25 (8H, m); 10.94-11.00 (1H, m); 13.20 (1H, s)
Mass spectrometry: 611 (M + 1) (free compound)Example 5-16)
IR (Nujol): 3650-3000, 2750-2000, 1620, 1274, 1175,
1128,900 cm-1
NMR (DMSO-d6, Δ): 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-5.10
(16H, m); 6.50-8.21 (9H, m); 10.91 (1H, s); 11.50-11.90 (1H, br
s)
Mass spectrometry: 638 (M + 1) (free compound)
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ
ＡＥＤ ＡＥＤ
Ｃ０７Ｄ 417/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２０９
(72)発明者 村埜 賢司
大阪市平野区長吉長原４−15−４−202
(72)発明者 松田 博
大阪府大阪市東淀川区豊里２−11−63−
306
(72)発明者 三宅 宏
京都府京都市左京区浄土寺西田町86──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/495 ACD A61K 31/495 ACD AED AED C07D 417/14 209 C07D 417/14 209 (72) Inventor Kenji Murano Osaka City 4-15-4-202 Nagayoshi Nagahara, Hirano-ku (72) Inventor Hiroshi Matsuda 2-11-63-306, Toyosato, Higashi-Yodogawa-ku, Osaka, Osaka (72) Inventor Hiroshi Miyake 86, Jodoji Nishidacho, Sakyo-ku, Kyoto, Kyoto, Japan