【発明の詳細な説明】
ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール誘導体
本発明は、ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール誘導体、その製造およびそれを含む
医薬組成物に関する。
本発明により、１−アルキル−９,１０−ジヒドロキシ−４,５,５ａ,６−テト
ラヒドロ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールおよびその酸付加塩(以後“本発明の化
合物”と呼ぶ)が提供される。
本発明の化合物は、好ましくはジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール核の４位および
５位を、好ましくはアルキル基により置換されている。本発明の化合物中のアル
キル基、特に１位のアルキル基は好ましくは(Ｃ1-4)アルキルである。本発明の
化合物の４位が置換されている場合、立体配置４Ｓ,５ａＲが好ましい。
更に具体的に、本発明は、遊離または酸付加塩形の式Ｉ
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して(Ｃ1-4)アルキルである〕
で示される(４Ｒ*,５ａＳ*)化合物を提供する。
通常の慣習に従った用語(４Ｒ*,５ａＳ*)は、ジベンズ[ｃd,ｆ]インドール核
の４位および５ａ位の水素原子化合物が互いにシンである、ラセミ体または光学
活性異性体の形であり得ることを示す。完全立体配置４Ｓ,５ａＲを有する光学
異性体が好ましい。
アルキル基は好ましくは直鎖基である。
Ｒ1は好ましくはメチルである。
Ｒ2は好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
Ｒ3は好ましくは１、２または３個の炭素原子を有し、特にメチル、エチルま
たはｎ−プロピルである。
本発明はまた、９位または１０位に分離可能なエーテル基を有する対応する１
−アルキル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールまた
はその前駆体のエーテル基を分離し、望ましい１−アルキル−９,１０−ジヒド
ロキシ−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールそれ自体
またはその酸付加塩を回収することによる１−アルキル−９,１０−ジヒドロキ
シ−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールまたその酸付
加塩を得る工程を含む、本発明の化合物の製造法を提供する。
更に具体的に、本発明は、式II
〔式中、Ｒ1からＲ3は上記で定義の意味およびＺは同一または異なって分離可能
エーテル基である〕
で示される(４Ｒ*,５ａＳ*)化合物またはその前駆体におけるエーテル基を分離
し、式Ｉで示される(４Ｒ*,Ｓas*)化合物それ自体またはその酸付加塩を回収す
ることを含む、上記のような式Ｉで示される(４Ｒ*,５ａＳ*)化合物またはその
化合物の酸付加塩の製造法を提供する。
エーテル分離過程はエーテル基を分離するための慣用法で行い得る。
例えば、反応は、強無機酸、例えば水性臭化水素酸またはヨウ化水素酸と処理
することにより行い得る。適当な温度は１００℃またはそれ以上から、好ましく
は１００℃から反応混合物の沸点まで、特に約１３０℃であり得る。
エーテル基Ｚはいずれも好ましくは(Ｃ1-4)アルコキシ、更に好ましくはメト
キシ基である。
本明細書で使用する限り、前駆体なる用語は、既知の方法で出発物質に変換で
きる化合物、例えば、一時的保護化合物を意味する。
本発明の得られる化合物は既知の方法で反応混合物から回収および精製し得る
。本発明の化合物の遊離塩基形は、慣用法で酸付加塩に変換し得、逆もそうであ
る。塩形成のための適当な酸は、例えば、塩酸およびメタンスルホン酸を含む。
本発明のラセミ体はラセミ出発物質から得られ得る。光学活性異性体は、光学
活性前駆体またはラセミ体から得られ得る。鏡像異性体は、既知の方法により、
例えば、ジアステレオ異性体塩、例えば、(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸または(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸との塩の分画
的再結晶により得られ得る。光学活性異性体へのラセミ分解は、例えば、式IIで
示される化合物におけるエーテル基の分離前に行い得る。
９位および１０位に分離可能エーテル基を含む１−アルキル−４,５,５ａ,６
−テトラヒドロ−ジベンゾ[ｃｄ,ｆ]インドールは、９位および１０位に分離可
能エーテル基を有する好適な１−アルキル−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ
−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールを還元することにより製造し得る。
特に、式IIで示される(４Ｒ*,５ａＳ*)化合物は、既知の方法で、簡便には、
エナミンまたはイミンの酸性還元に好適な酸性条件下で、式III
〔式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味である〕
で示される化合物を還元することにより製造し得る。
９位および１０位に好適な分離可能エーテル基を有する出発物質１−アルキル
−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールは、既知の
方法により、例えば、英国特許第２,０２４,８１８号に記載のように製造し得る
。
例えば、式IIIの出発物質は、以下の反応スキームにより製造し得る：
反応スキームにおいて、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記で定義の意味であり
、Ｒ3'は水素、メチルまたはエチルおよびＨalは塩素または臭素である。
反応は既知の方法で行い得、上記反応の生産物は既知の方法で単離および精製
し得る。
上記中間体において、エーテル基Ｚは好ましくはメトキシである。
製造法または特定出発物質が特記されていない限り、これは既知の方法または
類似化合物について以下に記載のものと類似の方法で行い得る。
以下の実施例において、全ての温度は摂氏であり未補正である。
実施例１：( ±)(４Ｒ*,５ａＳ*)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ− ９,１０−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]イ ンドール ａ）９−アミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル−フェナンスレン
(式Ｖで示される化合物)
トリフルオロ酢酸無水物４００ml(２.８７Ｍ)およびトリフルオロ酢酸４００m
l(５.２２Ｍ)の混合物を、室温で、窒素雰囲気下、３,４−ジメトキシ−５−メ
チル−フェナンスレン−９−カルボン酸６１.１ｇ(０.２０６Ｍ)に添加し、混合
物を１０分間撹拌する。−５℃に冷却した後、ナトリウムアジド１６.０８ｇ(０
.２４７Ｍ)を固体形で注意深く添加し、２時間０℃で撹拌し、氷上に注ぎ、３回
塩化メチレンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水性相を２回塩
化メチレン ２−プロパノール８：２で抽出する。有機相を合わせ、蒸発乾固し
、白色結晶を得る。得られた混合無水物８６ｇを２時間、２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液８００mlおよびエタノール８００mlで還流下暖め、蒸発させる。残渣を水／
氷で洗浄し、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を合わせ、蒸発乾固し、黄色
粉末として標題化合物を得る。Ｍ.ｐ.１３０−１３３°。
ｂ）９−アセチルアミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル−フェナンスレン
(式VIで示される化合物)
Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン１０５.７ml(０.７５０Ｍ)を、塩
化メチレン１０００ml中の９−アミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル-フェナ
ンスレン１００.２ｇ(０.３７５Ｍ)の溶液に添加する。得られた混合物に、塩化
メチレン２５０ml中の塩化アセチル３４.５ml(０.４５０Ｍ)の溶液を３０分にわ
たり滴下する。添加中、反応温度を氷で冷すことにより２０°に維持する。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、塩化メチレンで抽出する。有機相を氷冷２Ｎ塩酸
、水および２Ｎ炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させ、標題化合物を得る。エタノールから結晶化後、Ｍ.ｐ.２１８−２１９°。
ｃ）９−エチルアミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル−フェナンスレン
(式VIIで示される化合物)
トルエン中のジイソブチルアンモニウムハイドライドの２０％溶液１７００ml
(２.０５Ｍ)を、無水テトラヒドロフラン１５００ml中の９−アセチルアミノ−
３,４−ジメトキシ−６−メチル−フェナンスレン１０５.７ｇ(０.３４２Ｍ)の
懸濁液に、４５分間にわたり室温で添加する。次いで、この混合物を、窒素雰囲
気下で撹拌しながら２時間、８０°に加温する。次いで、反応混合物を窒素雰囲
気下で０°に冷却し、−１０°に冷却した２Ｎ ＨＣｌ／氷の混合物２５００ml
を、ガス発生が持続するような速度で少しずつ添加する。酸溶液を、２Ｎ水酸化
ナトリウム３リットルを０℃で添加することにより、ｐＨ１０までアルカリ性に
し、混合物を３回塩化メチレン／２−プロパノール７：３で抽出する。有機相を
合わせ、洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標題化合物を茶色油状物として得る。
ｄ）５−エチル−４,５−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−１−メチル−４−オ キソ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール
(式IXで示される化合物)
ヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムの１５％溶液６６１.４ml(１.０８４Ｍ)を
０°で、２０分にわたり、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン１００ml中
の９−エチルアミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル−フェナンスレン９７ｇ(
０.３２８Ｍ)の溶液に添加する；反応混合物は暗赤色になる。３０分、０°で撹
拌後、混合物を少しずつ、−５０°で、窒素圧下、テフロン管により、テトラヒ
ドロフラン１５００ml中の硫酸ナトリウム５００ｇおよびドライアイス５００ｇ
の混合物に移す。混合物の温度が室温に到達した後、混合物を水／氷に注ぎ、塩
化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させ、標題化合物を得る。酢酸エチル／ヘキサンで結晶化後、Ｍ.ｐ.１４８−１
４９°。
ｅ）５−エチル−４,５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−９,１０−ジメトキシ−１ −メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール
(化合物III)
テトラヒドロフラン４リットル中のｎ−ピロピル−ブロミド３７７ml(４.１Ｍ
)の溶液を、９０分にわたり、還流しながら、マグネシウムターニングス(turnin
g
s)９９.８ｇ(４.１Ｍ)に添加し、混合物を還流しながら１時間撹拌する。得られ
た混合物に、窒素雰囲気下、３０分にわたり、テトラヒドロフラン６リットル中
の５−エチル−４,５−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−１−メチル−４−オキ
ソ−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール８８０ｇ(２.７３Ｍ)の溶液を滴下する。反応
混合物を２時間還流しながら加温し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を
炭酸水素カリウムの飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発させて赤−茶色油状物の形の標題化合物を得る[ＩＲスペクトル(ＣＨ2Ｃｌ2)
：３５４０cm-1(ＯＨ)]。粗生産物を直接次工程に使用する。
ｆ）( ±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９, １０−ジメトキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インド ール
(式IIで示される化合物)
エタノール２０００ml中の５−エチル−４,５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
９,１０−ジメトキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]イン
ドール１００ｇ(０.２７３Ｍ)の懸濁液を、撹拌しながら、蒸留水２０００ml中
の亜鉛粉末３２２ｇ(４.９２８Ｍ)および塩化水銀(II)７４.３ｇ(０.２７３Ｍ)
の懸濁液に添加する。反応混合物を還流し、１８％塩酸４５０mlを１５分にわた
り滴下し、混合物を一晩撹拌しながら還流する。次いで、混合物を室温に冷却し
、濾過し、亜鉛アマルガムを塩化メチレン５００mlで洗浄する。濾液を濃縮ＮＨ4
ＯＨ １リットルでアルカリ性にし、塩化メチレン(各７００ml)で３回抽出す
る。合わせた有機相を水で洗浄し、蒸発乾固する。得られた油状物を、２％メタ
ノール添加塩化メチレンを使用したシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、標
題化合物を油状物として得る。
ｇ）( ±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９, １０−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]イン ドール
臭化水素酸の４７％水性溶液１リットル中の(±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−５−エ
チル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジメトキシ−１−メチル−４−
ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール１００ｇを、６時間１５０°の浴
温度で還流しながら暖める。混合物を蒸発乾固後、結晶性残渣をアセトン中で撹
拌し、濾過する。沈殿をアセトン、次いでエーテルで洗浄し、高真空で乾燥させ
、標題化合物の臭酸塩得る。塩酸塩のＭ.ｐ.：分解して、＞２５０°。
実施例２：( −)(４Ｒ,５ａＲ)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９ ,１０−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]イン ドール
ａ）( −)(４Ｓ,５ａＲ)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０ −ジメトキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール
(±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１
０−ジメトキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドー
ル７４.３ｇ(２１１mＭ)をアセトン６００mlに溶解し、アセトン３００ml中の(
−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸−水和物８１.６７ｇ(２１１mＭ
)の溶液を撹拌しながら添加する。更に混合物を室温で１時間撹拌し、全１リッ
トルのエーテルをこの間に少しずつ加える。得られた沈殿を濾取し、酢酸エチル
で薄い黄色になるまで洗浄し、乾燥させる。
最初の結晶化で得た結晶１１４.７ｇをＣＨ2Ｃｌ2／メタノール７：３ １リ
ットルに還流しながら溶解し、溶液を濾過し、生産物の大部分が晶出するまで濃
縮する。混合物を約１５分還流し、生産物を濾取し、酢酸エチルで無色になるま
で洗浄し、乾燥させる。
得られた生産物４８ｇを、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール５０：５０ ７００mlで同
じ方法を使用して再結晶し、無色結晶を得る。
得られた結晶を、アセトン１.２リットルおよびメタノール６０mlで同じ方法
を使用して再結晶する。従って、無色結晶の形で(−)−(４Ｓ,５ａＲ)−５−エ
チル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジメトキシ−１−メチル−４−
ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイ
ル−Ｌ−酒石酸が得られ、１８５−１９８°で融解する；
[α]D 20＝−１７５.４°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝２)。塩基(油状物)の
[α]D 20＝−１９７°(ＥｔＯＨ中ｃ＝１)。
ｂ）( −)−(４Ｓ,５ａＲ)−５−エチル−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１ ０−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インド ール
実施例１ｇ）に記載の方法で、(−)−(４Ｓ,５ａＲ)−５−エチル−４,５,５
ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ｎ−プロピル
−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドールを得る；メタンスルホン酸塩は分解して２１２
−２１４°で融解する；[α]D 20＝−１５９.２°(メタノール中ｃ＝０.７５)。
実施例３：
実施例１および２に記載の方法で、以下の化合物を得る：
ａ）(±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジメト
キシ−１,５−ジメチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール
ｂ）(±)−(４Ｒ*,５ａＳ*)−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジヒド
ロキシ−４,５−ジメチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール。
Ｍ.ｐ.分解して２１５−２１７°。
ｃ）(−)−(４Ｓ,５ａＲ)−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジメトキ
シ−１,５−ジメチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール。
(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の[α]D 20＝−１７７°(ｃ＝１
、ジメチルホルムアミド)。塩基の[α]D 20＝−２１８°(ｃ＝０.７、ＥｔＯＨ)
ｄ）(−)−(４Ｓ,５ａＲ)−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−９,１０−ジヒドロ
キシ−１,５−ジメチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ[ｃｄ,ｆ]インドール。メ
タンスルホン酸塩は２０１−２０３°で分解して融解する、[α]D 20＝−１８９
°(ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ)。
９−アミノ−３,４−ジメトキシ−５−メチル−フェナンスレンがまた２−エ
トキシエタノール中のエチルアミンとの加熱により直接９−エチルアミノ−３,
４−ジメチルオキシ−５−メチル−フェナンスレンに変換できることも明白であ
る。
１−アルキル−９,１０−ジヒドロキシ−４,５,５ａ,６−テトラヒドロ−ジベ
ンズ[ｃｄ,ｆ]インドール、特に式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容
される酸付加塩(以後、“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、動物において薬理学的活性
を有し、従って、医薬として有用である。
特に、本発明の薬剤は、標準試験、例えば、Ｕ．Ｕngerstedt et al．[Ａcta
Ｐhysiol．Ｓcand．Ｓuppl．(1971)，387．Suppl．66-93]の方法に従って示され
る様に、約０.０３から約１０mg／動物体重kgの量のp.o.投与後、ラット(そのサ
ブスタンチア・ニグラ(substantia nigra)は、１週間前の６−ヒドロキシ−ドー
パミンの微少注射により病変させている)における明白に持続する対側性回転に
より示されるように、中枢ドーパミン作動性刺激剤である。この活性は、ラット
において、約１から約３０mg／動物体重kgの量のi.p.投与後、用量依存の類型で
ある匂いをかぐ、なめるおよび噛む行動の誘発により確認される。
１８０−２２２ｇのラットを３０cm直径の有機ガラスシリンダー内の針金格子
上に置く。ケージの環境に順応させるための３０分の後、ラットに調査下に化合
物を注射した。ラットの行動を、２分間、３０分間隔で２時間まで、次いで６０
分間隔で全７時間まで観察する。類型的行動の割合を、Ｃostall，Ｎaylorおよ
びＯlley[Ｅurop．Ｊ．Ｐharmac．18，83-94，(1972)]の記載に基づいた採点シ
ステムを使用して評価する。
本発明の薬剤は、従って、ドーパミン作動性刺激剤として、例えば、パーキン
ソン病の処置に有用である。
上記の適用症について、適当な用量は、勿論、例えば、宿主、投与経路および
処置すべき状態の重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物で充
分な結果が、約０.１から１０mg／動物体重kgの一日量を投与した場合に得られ
ることが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトについて、示される一日量は約４
から約３０mgの範囲であり、簡便には一日２から４回の分割投与でまたは持続性
放出形態で投与する。経口投与に適当な投与単位は、約１から約１５mgの薬剤を
含む。
本発明の薬剤、特に式Ｉで示される化合物は、更に、アルコール好きなラット
に約０.５から２mg／kgの化合物を投与して、アルコール消費が減少することか
ら示されるように、アルコール依存の予防にも有用である。
アルコールが好きな種の雄および雌ラットを、実際に摂取する食物および飲料
の重力計的定量を可能にする、それぞれＦallon[Ｓcience 148，977-8(1965)]に
従ったイートメーター(eatometer)および二球体バルブを備えた二つのビンを備
えた個々のケージに入れる。動物は、ビタミン富化標準餌、一方のビン中の蒸留
水および他方中の水性エタノール溶液(１０％／容量)を摂取する。これらの条件
下で、５０から９７％の嗜好性水をエタノール溶液を含むビンから摂取し、これ
は動物体重kg当たり、４から６ｇの純粋エタノールの一日の消費に対応し、ラッ
トはアルコール依存症を発症し、これは禁酒期間中にケージを振ったときの驚く
行動の増加から明らかである。
化合物を、水性溶液でp.o.投与し、食物、水およびアルコールの消費を１２時
間記録し、投与前の３日間の平均消費と比較する。
この試験において、本発明の薬剤の投与により、食物および液体摂取の有意な
減少なしに、アルコール消費は有意に減少する。
本発明の薬剤、特に式Ｉで示される化合物は、依存性産生薬の医薬の禁断をし
ている患者の医薬禁断症状の処置、特に予防的処置および依存性産生薬の依存性
、習慣化または常用の抑制にも有用である。
Ｓ.Ｅ．Ｆile，Ｎeurosci．Ｍeth，1980，2，219-238に記載の方法を基本にし
た試験において、ラットは本発明の薬剤約０.０５から約１mg／動物体重kg i.p
.の投与後逆戻りする、社会的相互作用の減少として証明される、禁欲症候群を
示す。
他の試験において、コカインの自己投与を数週間にわたりできるラットにおい
て、物理的依存性傾向を、Ｎ.Ｅ．Ｇoeders et al.，Ｐharmacol．Ｂiochem．Ｂ
ehaviour 33，859-866(1989)に記載の方法に従い、試験した。この試験において
は、本発明の薬剤は、約０.０５から約１mg／動物体重kg i.p.で、コカイン摂
取の有意な減少をもたらす。
上記の適用症について、適当な用量は、勿論、例えば、宿主、投与経路および
処置すべき状態の重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物で充
分な結果が、約０.１から２mg／動物体重kgの一日量を投与した場合に得られる
ことが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトについて、示される一日量は約０.
５から約３０mgの範囲であり、簡便には一日２から４回の分割投与でまたは持続
性放出形態で投与する。経口投与に適当な投与単位は、約０.１から約１５mgの
薬剤を含む。
これら全ての適用症について、好ましい化合物は実施例１の化合物である。例
えば、上記のＵngerstedtモデルで、１mg／kg s.c.で７時間以内に１７２０対
側性回転を誘発するブロモクリプチンと比較して、この化合物は０.３mg／kg p
.o.または０.１mg／s.c.で、７時間以内に２２００対側性回転を誘発する。上記
のアルコール消費モデルにおいては、４.０mg／kg p.o.の投与でアルコール摂
取を７０％抑制するブロモクリプチンと比較して、実施例１の化合物の０.５mg
／kg p.o.投与で摂取を６０％抑制する。上記コカイン摂取モデルにおいては、
実施例１の化合物の０.１mg／kg i.p.の投与で、コカイン摂取を３０％抑制す
る。
薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤は、遊離塩基形の本発明の薬剤と同程
度の活性を示す。
本発明の薬剤は、慣用の経路で、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプ
セルの形で、または非経口で、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で投与で
きる。
前記に従い、本発明はまたパーキンソン病の処置用、アルコール依存の予防用
または薬物禁断症状の処置用および依存性産生薬物の依存性、習慣性または耽溺
性の抑制用の医薬としての使用のための本発明の薬剤を提供する。
本発明はまた薬学的担体または希釈剤と共に本発明の薬剤を含む医薬組成物も
提供する。このような組成物は慣用法で製造し得る。単位用量形態は、例えば、
約０.０１mgから１５mgの活性剤を含む。
本発明は、更に、パーキンソン病の処置用、アルコール依存の予防用または薬
物禁断症状の処置用および依存性産生薬物の依存性、習慣性または耽溺性の抑制
用の医薬の製造における本発明の薬剤の使用を提供する。
また更に、本発明は、治療的有効量の薬剤を患者に投与することを含む、処置
を必要とする患者における、パーキンソン病の処置、アルコール依存の予防また
は薬物禁断症状の処置および依存性産生薬物の依存性、習慣性または耽溺性の抑
制の方法を提供する。The present invention relates to dibenz [cd, f] indole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them. The present invention provides 1-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5.5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole and its acid addition salt (hereinafter referred to as "the compound of the present invention"). You. The compounds of the invention are preferably substituted at the 4- and 5-positions of the dibenz [cd, f] indole nucleus, preferably by an alkyl group. The alkyl group, especially the alkyl group at the 1-position, in the compound of the present invention is preferably (C 1-4 ) alkyl. When the 4-position of the compound of the present invention is substituted, the configuration 4S, 5aR is preferred. More specifically, the invention relates to compounds of formula I in free or acid addition salt form. [Wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently (C 1-4 ) alkyl] provided is a (4R *, 5aS *) compound represented by the formula: The term (4R *, 5aS *) according to normal practice is the racemic or optically active isomer in which the hydrogen atom compounds at the 4- and 5a-positions of the dibenz [cd, f] indole nucleus are synth with each other. Indicates what is possible. Optical isomers having the complete configuration 4S, 5aR are preferred. The alkyl groups are preferably straight-chain groups. R 1 is preferably methyl. R 2 is preferably methyl, ethyl or n- propyl. R 3 preferably has 1, 2 or 3 carbon atoms, especially methyl, ethyl or n-propyl. The present invention also provides for the separation of the ether group of the corresponding 1-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole or its precursor having a separable ether group at the 9- or 10-position. And recovering the desired 1-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole itself or an acid addition salt thereof. The present invention provides a method for producing a compound of the present invention, which comprises the step of obtaining dihydroxy-4,5.5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole or an acid addition salt thereof. More specifically, the present invention provides compounds of formula II Wherein R 1 to R 3 have the same meanings as defined above and Z is the same or different and are separable ether groups, and the ether group in the (4R *, 5aS *) compound or a precursor thereof is separated. (4R *, 5aS *) compound of formula I or an acid of the compound as described above, including recovering the (4R *, Sas *) compound of formula I itself or an acid addition salt thereof. A method for producing an addition salt is provided. The ether separation process can be carried out in a conventional manner for separating ether groups. For example, the reaction may be performed by treatment with a strong inorganic acid, such as aqueous hydrobromic or hydroiodic acid. Suitable temperatures can be from 100 ° C. or higher, preferably from 100 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, especially about 130 ° C. Each of the ether groups Z is preferably (C 1-4 ) alkoxy, more preferably a methoxy group. As used herein, the term precursor refers to a compound that can be converted to a starting material in a known manner, for example, a temporary protected compound. The resulting compounds of the present invention can be recovered and purified from the reaction mixture by known methods. The free base forms of the compounds of the invention may be converted into acid addition salts in a conventional manner, and vice versa. Suitable acids for salt formation include, for example, hydrochloric acid and methanesulfonic acid. The racemates of the present invention can be obtained from racemic starting materials. Optically active isomers can be obtained from optically active precursors or racemates. Enantiomers may be prepared by known methods, for example, diastereoisomeric salts such as (+)-di-O, O'-p-toluoyl-D-tartaric acid or (-)-di-O, O'- It can be obtained by fractional recrystallization of a salt with p-toluoyl-D-tartaric acid. Racemic decomposition into optically active isomers can be performed, for example, before separation of the ether group in the compound of formula II. 1-Alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenzo [cd, f] indoles containing a separable ether group at the 9- and 10-positions are suitable 1-alkyl groups having a separable ether group at the 9- and 10-positions. -Alkyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-dibenz [cd, f] indole. In particular, the (4R *, 5aS *) compounds of formula II can be prepared in a known manner, conveniently under acidic conditions suitable for the acidic reduction of enamine or imine. [Wherein, Z, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above]. The starting materials 1-alkyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-dibenz [cd, f] indoles having a suitable separable ether group at the 9-position and the 10-position are prepared by known methods, for example, in GB 2 No. 024,818. For example, a starting material of formula III can be prepared by the following reaction scheme: In the reaction scheme, the groups R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meanings as defined above, R 3 ′ is hydrogen, methyl or ethyl and Hal is chlorine or bromine. The reaction can be performed in a known manner, and the products of the reaction can be isolated and purified in a known manner. In the above intermediate, the ether group Z is preferably methoxy. Unless a preparation method or a specific starting material is specified, this can be performed by a known method or a method similar to that described below for an analogous compound. In the following examples, all temperatures are Celsius and uncorrected. Example 1: ( ±) (4R *, 5aS *)-5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro- 9,10-dihydroxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f ] i Ndoru a) 9-amino-3,4-dimethoxy-5-methyl - phenanthrene (compound of formula V) trifluoroacetic anhydride 400ml (2.87M) and trifluoroacetic acid 400m l (5.22M) Is added to 61.1 g (0.206 M) of 3,4-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene-9-carboxylic acid at room temperature under a nitrogen atmosphere and the mixture is stirred for 10 minutes. After cooling to −5 ° C., 16.08 g (0.247 M) of sodium azide were carefully added in solid form, stirred for 2 hours at 0 ° C., poured on ice, extracted three times with methylene chloride and extracted with 1N sodium hydroxide. Wash with solution. The aqueous phase is extracted twice with methylene chloride 2-propanol 8: 2. The organic phases are combined and evaporated to dryness to give white crystals. 86 g of the mixed anhydride obtained are heated under reflux with 800 ml of 2N sodium hydroxide solution and 800 ml of ethanol for 2 hours and evaporated. The residue is washed with water / ice and extracted three times with methylene chloride. Combine the organic phases and evaporate to dryness to give the title compound as a yellow powder. Mp. 130-133 [deg.]. b) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene (compound of formula VI) 105.7 ml (0.750 M) of N-ethyl-N, N-diisopropylamine in 1000 ml of methylene chloride To a solution of 100.2 g (0.375 M) of 9-amino-3,4-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene. To the resulting mixture, a solution of 34.5 ml (0.450 M) of acetyl chloride in 250 ml of methylene chloride is added dropwise over 30 minutes. During the addition, the reaction temperature is maintained at 20 ° by cooling with ice. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and extracted with methylene chloride. Wash the organic phase with ice-cold 2N hydrochloric acid, water and 2N sodium bicarbonate, dry over sodium sulfate and evaporate to give the title compound. After crystallization from ethanol, Mp. c) 9-Ethylamino-3,4-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene (compound of formula VII) 1700 ml (2.05 M) of a 20% solution of diisobutylammonium hydride in toluene are added to 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran in 1500 ml. To a suspension of 105.7 g (0.342 M) of -acetylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene is added at room temperature over 45 minutes. The mixture is then warmed to 80 ° for 2 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled to 0 ° under a nitrogen atmosphere and 2500 ml of a -10 ° cooled 2N HCl / ice mixture are added in small portions at a rate such that gas evolution is sustained. The acid solution is made alkaline to pH 10 by adding 3 liters of 2N sodium hydroxide at 0 ° C. and the mixture is extracted three times with methylene chloride / 2-propanol 7: 3. The organic phases are combined, washed, dried and evaporated to give the title compound as a brown oil. d) 5-ethyl-4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-1-methyl-4-o Kiso - dibenz [cd, f] indole (compound of formula IX) n-butyl in hexane - Lithium Of a 9% ethyl-9,3-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° for 20 minutes under nitrogen atmosphere at 0 °. .328M); the reaction mixture becomes dark red. After stirring for 30 minutes at 0 °, the mixture is transferred in small portions at −50 ° under nitrogen pressure via a Teflon tube to a mixture of 500 g of sodium sulfate and 500 g of dry ice in 1500 ml of tetrahydrofuran. After the temperature of the mixture has reached room temperature, the mixture is poured onto water / ice and extracted three times with methylene chloride. Dry the combined organic phases over sodium sulfate and evaporate to give the title compound. After crystallization with ethyl acetate / hexane, Mp. 148-49 [deg.]. e) 5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-1 -methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole (compound III) n- in 4 l of tetrahydrofuran A solution of 377 ml (4.1 M) of propyl-bromide is added at reflux over 90 minutes to 99.8 g (4.1 M) of magnesium turnings and the mixture is stirred at reflux for 1 hour. The resulting mixture was added to a mixture of 5-ethyl-4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-1-methyl-4-oxo-dibenz [cd, f] indole in 6 liters of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. 880 g (2.73 M) of the solution are added dropwise. The reaction mixture is warmed at reflux for 2 hours and then extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with a saturated solution of potassium hydrogen carbonate and water, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound in the form of a red-brown oil [IR spectrum (CH 2 Cl 2 ): 3540 cm −1 ( OH)]. The crude product is used directly in the next step. f) ( ±)-(4R *, 5aS *)-5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10- dimethoxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] India Lumpur (compound of formula II) ethanol 2000ml of 5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy - 9,10-dimethoxy-1-methyl -4-n-propyl - dibenz [cd, f A suspension of 100 g (0.273 M) of indole is stirred with a suspension of 322 g (4.928 M) of zinc powder and 74.3 g (0.273 M) of mercury (II) chloride in 2000 ml of distilled water. Added. The reaction mixture is refluxed, 450 ml of 18% hydrochloric acid are added dropwise over 15 minutes and the mixture is refluxed with stirring overnight. The mixture is then cooled to room temperature, filtered and the zinc amalgam is washed with 500 ml of methylene chloride. The filtrate is made alkaline with 1 liter of concentrated NH 4 OH and extracted three times with methylene chloride (700 ml each). The combined organic phases are washed with water and evaporated to dryness. The resulting oil is chromatographed on silica gel using methylene chloride with 2% methanol to give the title compound as an oil. g) ( ±)-(4R *, 5aS *)-5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10- dihydroxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] in Doll 47% aqueous solution of one liter of hydrobromic acid (±) - (4R *, 5aS *) - 5- ethyl -4,5,5a, 6- tetrahydro-9,10-dimethoxy-1-methyl -4- 100 g of n-propyl-dibenz [cd, f] indole are warmed at reflux at a bath temperature of 150 ° for 6 hours. After evaporating the mixture to dryness, the crystalline residue is stirred in acetone and filtered. The precipitate is washed with acetone, then with ether and dried under high vacuum to give the bromate of the title compound. Mp of hydrochloride: decomposed,> 250 °. Example 2: ( -) (4R, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10- dihydroxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] in A ) ( -) (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10 -dimethoxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole ( ±)-(4R *, 5aS *)-5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole 74 0.3 g (211 mM) was dissolved in 600 ml of acetone, and a solution of 81.67 g (211 mM) of (-)-di-O, O'-p-toluoyl-L-tartaric acid hydrate in 300 ml of acetone was stirred. Added. The mixture is further stirred at room temperature for 1 hour, during which a total of 1 liter of ether is added in portions. The precipitate obtained is filtered off, washed with ethyl acetate until pale yellow and dried. 114.7 g of the crystals obtained in the first crystallization are dissolved in 1 liter of 7: 3 CH 2 Cl 2 / methanol at reflux, the solution is filtered and concentrated until most of the product crystallizes out. The mixture is refluxed for about 15 minutes, the product is filtered off, washed with ethyl acetate until colorless and dried. 48 g of the product obtained are recrystallized with 700 ml of 50:50 CH 2 Cl 2 / methanol using the same method to give colorless crystals. The crystals obtained are recrystallized using 1.2 g of acetone and 60 ml of methanol using the same method. Therefore, (-)-(4S, 5aR) -5-ethyl-4,5.5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd] in the form of colorless crystals [, f] indole (-)-di-O, O'-p-toluoyl-L-tartaric acid is obtained and melts at 185-198 °; [α] D 20 = -175.4 ° (c in dimethylformamide = 2). [Α] D 20 = -197 ° of base (oil) (c = 1 in EtOH). b) ( -)-(4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10- dihydroxy-1-methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] india in the method described in Lumpur example 1g), (-) - ( 4S, 5aR) -5- ethyl -4,5,5 a, 6- tetrahydro-9,10-dihydroxy-1-methyl -4-n To give -propyl-dibenz [cd, f] indole; the methanesulfonate decomposes and melts at 212-214 °; [α] D 20 = −159.2 ° (c = 0.75 in methanol). Example 3 In the manner described in Examples 1 and 2, the following compounds are obtained: a) (±)-(4R *, 5aS *)-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy -1,5-dimethyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole b) (±)-(4R *, 5aS *)-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy- 4,5-Dimethyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole. Mp. c) (-)-(4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-1,5-dimethyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole. [Α] D 20 = -177 ° (c = 1, dimethylformamide) for (−)-di-O, O′-p-toluoyl-L-tartaric acid. [Α] D 20 = −218 ° (c = 0.7, EtOH) of the base d) (−)-(4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-1, 5-Dimethyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole. Methanesulfonate decomposes and melts at 201-203 °, [α] D 20 = -189 ° (c = 0.5, MeOH). 9-amino-3,4-dimethoxy-5-methyl-phenanthrene can also be converted directly to 9-ethylamino-3,4-dimethyloxy-5-methyl-phenanthrene by heating with ethylamine in 2-ethoxyethanol. It is obvious. 1-Alkyl-9,10-dihydroxy-4,5.5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, f] indole, especially the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts (hereinafter referred to as " The "drugs of the present invention") have pharmacological activity in animals and are therefore useful as medicaments. In particular, the agents of the invention may be used in standard tests, e.g. Ungerstedt et al. [Acta Physiol. Scand. Suppl. (1971), 387. Suppl. 66-93], after administration of po in an amount of about 0.03 to about 10 mg / kg of animal body weight, the rats (the substantia nigra were exposed to 6-hydroxy- It is a central dopaminergic stimulant, as shown by the apparently sustained contralateral rotation in (disease by microinjection of dopamine). This activity is confirmed in rats following the administration of ip in an amount of about 1 to about 30 mg / kg of animal body weight, by the induction of odor-licking, chewing and chewing behaviors in a dose-dependent manner. A 180-222 g rat is placed on a wire grid in a 30 cm diameter organic glass cylinder. After 30 minutes to acclimate to the cage environment, rats were injected with compound under investigation. The behavior of the rats is observed for 2 minutes at 30 minute intervals for up to 2 hours and then at 60 minute intervals for a total of 7 hours. The rates of typological behavior were determined by Costall, Naylor and Olley [Europ. J. Pharmac. 18, 83-94, (1972)]. The agents of the present invention are therefore useful as dopaminergic stimulants, for example, in the treatment of Parkinson's disease. For the above-mentioned indications, the appropriate dosage will of course vary depending, for example, on the host, the route of administration and the severity of the condition to be treated. However, it is generally indicated that satisfactory results are obtained in animals when a daily dose of about 0.1 to 10 mg / kg of animal body weight is administered. For large mammals, e.g., humans, the indicated daily doses range from about 4 to about 30 mg, conveniently administered in divided doses two to four times daily or in sustained release form. Dosage units suitable for oral administration contain from about 1 to about 15 mg of the drug. The agents of the present invention, in particular the compounds of formula I, may also be administered to alcohol-loving rats at a dose of about 0.5 to 2 mg / kg of the compound, as indicated by reduced alcohol consumption, as indicated by reduced alcohol consumption. It is also useful for prevention. Eatometer according to Fallon [Science 148, 977-8 (1965)], respectively, which allows gravimetric quantification of food and beverages actually consumed by male and female rats of alcohol-loving species And into individual cages with two bottles with a two-sphere valve. Animals receive a vitamin-enriched standard diet, distilled water in one bottle and aqueous ethanol solution (10% / volume) in the other. Under these conditions, 50 to 97% of the preferred water was taken from the bottle containing the ethanol solution, which corresponds to a daily consumption of 4 to 6 g of pure ethanol per kg of animal body weight, and the rats had an alcohol dependent The disease developed, which is evident from the surprising increase in behavior when shaking the cage during the abstinence period. Compounds are administered po in aqueous solution and food, water and alcohol consumption is recorded for 12 hours and compared to the average consumption for 3 days prior to dosing. In this test, administration of the agents of the present invention significantly reduces alcohol consumption without a significant decrease in food and liquid intake. The agents of the present invention, in particular the compounds of formula I, are useful for the treatment of drug withdrawal symptoms in patients who are withdrawing the drug for an addictive drug, in particular prophylactic treatment and addiction, addiction or It is also useful for routine control. SE File, Neurosci. In a test based on the method described in Meth, 1980, 2, 219-238, rats were reversible after administration of about 0.05 to about 1 mg / kg of animal body weight ip ip of a drug of the invention, showing a social interaction. Shows abstinence syndrome, evidenced as a decrease. In other studies, a tendency for physical dependence was demonstrated in rats capable of self-administration of ***e over several weeks by NE. Goeders et al., Pharmacol. Biochem. Behavior was tested according to the method described in Behavior 33, 859-866 (1989). In this test, the agents of the invention result in a significant reduction in ***e intake at about 0.05 to about 1 mg / kg body weight of animal ip. For the above-mentioned indications, the appropriate dosage will of course vary depending, for example, on the host, the route of administration and the severity of the condition to be treated. However, it is generally indicated that satisfactory results are obtained in animals when a daily dose of about 0.1 to 2 mg / kg of animal body weight is administered. For large mammals, e.g., humans, the indicated daily doses range from about 0.5 to about 30 mg, conveniently administered in divided doses two to four times daily or in sustained release form. Dosage units suitable for oral administration contain from about 0.1 to about 15 mg of the drug. For all these indications, the preferred compounds are those of Example 1. For example, in the Ungerstedt model described above, this compound is 0.3 mg / kg p.o. or 0.1 mg / sc compared to bromocriptine, which induces 1720 contralateral rotation within 7 hours at 1 mg / kg sc. Trigger 2200 contralateral rotation within 7 hours. In the above alcohol consumption model, the administration of 0.5 mg / kg po of the compound of Example 1 suppresses the intake by 60% as compared with bromocriptine which suppresses the alcohol intake by 70% at the administration of 4.0 mg / kg po. . In the above ***e intake model, administration of 0.1 mg / kg ip of the compound of Example 1 suppresses ***e intake by 30%. Pharmaceutically acceptable salt forms of the agents of the present invention exhibit similar activity as free base forms of the agents of the present invention. The agents of the present invention can be administered by conventional routes, preferably orally, eg, in the form of tablets or capsules, or parenterally, eg, in the form of injectable solutions or suspensions. In accordance with the foregoing, the invention also relates to the use of a medicament for the treatment of Parkinson's disease, for the prevention of alcohol dependence or for the treatment of drug withdrawal symptoms and for the control of the dependence, addictive or addictive nature of addictive drugs. An agent of the invention is provided. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an agent of the invention together with a pharmaceutical carrier or diluent. Such compositions may be manufactured in conventional manner. Unit dosage forms contain, for example, from about 0.01 mg to 15 mg of active agent. The present invention further relates to a drug of the present invention in the manufacture of a medicament for treating Parkinson's disease, preventing alcohol dependence or treating drug withdrawal symptoms, and inhibiting the dependence, addiction or addiction of a drug produced by dependence. Provides use of. Still further, the invention includes administering a therapeutically effective amount of a drug to a patient, treating Parkinson's disease, preventing alcohol dependence or treating drug withdrawal symptoms in a patient in need thereof, and an addictive drug. Of addiction, addiction or addiction.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
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ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
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