JPH11501611A

JPH11501611A - 過角化及びプロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための方法

Info

Publication number: JPH11501611A
Application number: JP7503018A
Authority: JP
Inventors: シャープ，リチャード，ジェイ; マカルーン，モーリーン，エイチ; ガリ，スティーブン，ジェイ; アーント，ケネス，エイ
Original assignee: アークチュラス、ファーマシューティカル、コーポレーション
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 1999-02-09
Also published as: WO1995000136A1; CA2164955A1; AU7176094A

Abstract

(57)【要約】有効量のＮ−アセチルシステイン又は薬剤学的に許容し得る塩又はその誘導体、そして好ましくはＮ−アセチルシステインの脂溶性チオエステル又はチオエーテルの投与を含む、過角化又はプロテアーゼによって媒介される疾患の局所的又は全身的治療のための方法。別の一具体例においては、有効量のＮ−アセチルシステインの脂溶性チオエステル又はチオエーテルの投与を含む、炎症性の状態又は免疫抑制によって利益を受ける状態の治療のための方法である。

Description

【発明の詳細な説明】過角化及びプロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための方法本発明は、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の有効量を局所的又は全身的に投与することを含む、過角化及びプロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための方法である。本発明の背景１．過角化過角化は、角化した細胞の産生の増加又は損失の減少の結果生じうる角層（表皮の最外層）の厚みの増加である。一般的な語「過角化」は、オルト角化症（完全に角化した細胞の増加）及びパラ角化症（部分的に角化した細胞の増加）の両方を包含する。角化の過程においては、ケラチンフィラメントタンパク質がそれらの還元されたチオールの形で沈着し、その後角化の過程でジスルフィドへと酸化される(Sun TT，Green，H.，Cell，1976: 9(4)511-21; Sun TT，Green，H.，J ．Biol Chem，1978，253（6）2053-60; Steinert，P.M.，et al，Proc．Natl．A cad．Sci USA，1981: 78(7)4097-101))。過角化が見られる疾患の例は、単純なイボ、魚の眼およびタコ（これらは、過角化に関連した巣状の又は局在した病変の例である）から、魚鱗癬、角皮症、偏平苔癬及び乾癬（これらは大きな面積又は場合によっては全ての皮膚表面を巻き込み得る）を含む一層重症の疾患にわたる。以下は、一層重量の、そして一般的でない過角化性諸疾患の記述である。魚鱗癬魚鱗癬型疾患は、皮膚の鱗屑の病的に増加した蓄積によって特徴づけられる疾患群を含む。魚鱗癬には、４つの別個のタイプの魚鱗癬がある。すなわち、尋常性、劣性Ｘ連鎖性、葉状、及び表皮剥脱性の過角化である。これら４つのタイプは、発症年齢、患者の性別、臨床的及び組織学的所見、及び遺伝パターンによって識別することができる。尋常性魚鱗癬はこの疾患の最も普通の形態であり、300 人に１人の割合で起こる(Baden，H.P.，Dermatology in General Medicine，Fitzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987. pp 506)。それは、めくれ上がった縁を有する白色又は半透明の細かい燐屑を伴った非常に粗い皮膚によって特徴づけられる。尋常性魚鱗癬は生涯続く状態であるが、それは一般に５歳未満に最初に現れる。この疾患の重症度は年齢と共に改善されると報告されている。組織学的にはこの疾患は、穏やかな又は中等度の過角化及び時折のパラ角化症によって特徴づけられる。顆粒細胞層は、通常、存在しないか又は非常に薄い。魚鱗癬はケラチノサイトの過増殖（産生過剰）によって起こされると考えられているが、その正確な発病学は不明確である(Litzi，S.J.，The Manual of Clinical Dermatolo gy，Olbricht，S.M.，Bigby，M.E.，Arndt，K.A．eds，Litle Brown，Boston，1 992，p 73-76)。Ｘ連鎖性魚鱗癬は、6000人に１人を冒す(Baden，H.P.，Dermatology in Gener al Medicine，Fitzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987． pp 506)。鱗屑の発生は尋常性魚鱗癬におけるよりも通常一層重症であり、そして大半の症例は、１歳未満に現れる。耳、首及び頭皮が、Ｘ連鎖性魚鱗癬によって冒される。Ｘ連鎖性魚鱗癬における鱗屑は、通常大きくそしてケラチンの酸化のために黒っぽい。魚鱗癬の皮膚の光学顕微鏡観察は、角層の肥厚、正常乃至僅かに肥厚した顆粒層、アカントリーゼ（細胞間の接着の喪失）、及び僅かな血管周囲リンパ球浸潤（血管の周囲に限局した炎症）を明らかにする。葉状魚鱗癬は、新生児を取り囲む角層の堅い曲がらないフィルムとして出生時に存在し、そして身体の大部分を覆う大きな厚い鱗屑へと発展する。それは、10 万人に１人の割合で起こる(Baden，H.P.，Dermatology in General Medicine，F itzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987．pp 506)。葉状魚鱗癬は、組織学的には、巣状のパラ角化症、正常乃至僅かに肥厚した顆粒層、アカントリーゼ、及び濾胞性の栓を有する過角化として特徴づけられる。ケラチノソーム(keratinosomes)数の増加及び細胞間物質の増加があるが、しかしランゲルハンス細胞の数の減少と関係している。尋常性魚鱗癬と同様に、葉状魚鱗癬は、表皮の過増殖状態であると考えられている。表皮剥脱性の過角化（水疱性先天性魚鱗癬様紅皮症）は、水疱を生じやすい紅斑性の湿った皮膚として、出生後間もなく発生する。この形態の魚鱗癬の発生頻度は葉状魚鱗癬のそれと近似しており、10万人の幼児に１人の割合である(Baden ，H.P.，Dermatology in General Medicine，Fitzpatric，T.B.，et al eds.，M cGraw-Hill: New York，1987．pp 506)。この状態は、角層が治癒し乾燥した鱗状の皮膚が形成されることから、出生の間に悪化する。この疾患は、皮膚の全表面を巻き込み得、通常黒っぽくそして不快な臭いを伴った表皮剥脱性の過角化性の鱗屑によって特徴づけられる。水疱の発生（又は表皮剥脱）は、主として子供に起こるが、その状態は大人にも起こり得る。組織学的には、表皮剥脱性過角化は、種々の過角化、乳頭腫症（顕微鏡的うねりのある突起の形成）、及び表皮の顆粒層及び有棘層の顕著な空胞形成を伴ったアカントリーゼ（細胞間接着の喪失）を表す。これら種々の魚鱗癬型疾患の治療は、主として、鱗屑の水和及び除去を含む。ワセリンの適用が、α−ヒドロキシ酸又は尿素含有クリームと同様にこの状態を改善することが報告されている。そのようなクリームは、尋常性魚鱗癬に対しては限られた利益を有するものの、他の形の魚鱗癬を改善はしない。角質溶解剤が、角質細胞の接着を低下させそれによってこれらの疾患における鱗屑形成を減少させることが報告されている。経口の合成レチノイドは、これらの状態の多くに劇的に効果があるが、しかしこれらの薬物は、催奇形性、夜盲症、及び骨棘を含む多くの有害な副作用に関連している。乾癬乾癬は、独特の臨床的及び発病学的特徴を有し且つその慢性的性質によって特徴づけられる皮膚疾患である(Baden，H.P.，Dermatology in General Medicine ，Fitzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987．pp 529)。この疾患は、米国人口の２％までに発生する。それは粘膜の炎症と関連したケラチノサイトの、過剰ではあるが制御された（新生物的でない）増殖によって特徴づけられる。一旦乾癬が発生すると、それは、予想不能の間隔をおいて起こる疾患活動を伴って、生涯を通して持続する。増悪と緩解とを繰り返すというこの疾患の顕著な傾向並びにその特定の家族において一層高い頻度で発生するという傾向が、それを独特なものにしている。乾癬は、特徴的な皮膚病変によって診断することができる(Baden，H.P.，Derm atology in General Medicine，Fitzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987．pp 529)。乾癬を示す４つの症状には、（１）罹患領域の明瞭に縁取られた境界、（２）非粘着性で鱗状の鱗屑、（３）鱗屑の下のつやのある均質な発赤、（４）乾癬の過角化した赤い鱗状の病変を引っかいた時に、その発赤した表面に小さな血液滴が現れること（これは、逆性又は膿疱性乾癬、又は乾癬の特徴に類似の他の特徴を有するその他の状態においては、起こらない）が含まれる。慢性の一般の乾癬〔尋常性乾癬、斑型(plaque type)乾癬〕は、この疾患の最も普通の形態である。このタイプの発赤及び鱗屑は、しばしば何ヵ月もそして何年も持続する。斑は、一定のサイズを維持する傾向があり、通常、肘、膝、頭皮、及び腰部の領域に起こる。臨床的及び組織学的特徴の集団によって認識することのできる他のタイプの乾癬には、発疹性（滴状）乾癬、汎発性膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、限局性及び環状膿疱性乾癬が含まれる。皮膚における顕微鏡的変化としては、表皮量の増加（通常の３〜５倍）、真皮における薄い延びた乳頭、及び血管の周囲のリンパ球、組織球及び好中球が含まれる。膿疱性及び発疹性のタイプの乾癬においては、プラークタイプの乾癬に比して炎症性の特徴が一層顕著である(Baden，H.P.，Dermatology in General Medicine，Fitzpatric，T.B. ，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987．pp 529)。乾癬の発病学は、殆ど理解されておらず、この疾患の実験室的研究のための有用な実験動物モデルはない(Baden，H.P.，Dermatology in General Medicine，F itzpatric，T.B.，et al eds.，McGraw-Hill: New York，1987．pp 529)。乾癬の実際の病変の分析が、ケラチノサイトの過増殖、表皮サイクルの短縮の証拠、及び増殖しつつあるケラチノサイトの集団の増加を示している。より最近の研究は、この疾患のある面における、炎症細胞と表皮−真皮相互作用との演ずる役割を示唆しており、特別の注意が、病変中に存在するリンパ球のサイトカインその他の産生物が、この疾患に特徴的である表皮の過増殖に寄与しているかも知れないという可能性に集中している。最近では、乾癬は、自己免疫／炎症性の要素を有しており、それにおいては抗原−抗体複合体がリンパ球及び他の炎症性細胞（白血球）の角層への浸潤を引き起こしている、という仮説が唱えられている（Beutner，et al.，Beutner，et a l，eds.，Immunopathology of the Skin．New York: John Wiley and Sons，198 7，pp 255-60）。この白血球浸潤が一旦起こると、好中球が、組織損傷に寄与するセリンプロテアーゼ及び酸素ラジカルのような炎症メディエータを放出する。事実、乾癬の皮膚中に異常なプロテアーゼ活性が見出されている(Franki，JE.， Hopsu-Havu，V.，Arch Derm Res．1976，256，113-26; Glinski，W．et al，J． Invest．Dermatol，1980: 75(6)481-7; Dubertret，L.，et al，Br．J．Dermato l.，1982， 107，499-504; Ohtani，O.，et al，J．Invest Dermatol.，1980:78(4)280-4)。 II．プロテアーゼによって媒介される疾患皮膚及び粘膜を冒す、プロテアーゼによって媒介されることの見出されている多くの疾患がある。プロテアーゼ媒介性疾患の例としては、偏平苔癬、キャンカー・ソア（canker sores）（アフタ性潰瘍）、並びに、天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び瘢痕性類天疱瘡が含まれるがこれらに限られない多数の水疱性疾患が挙げられる。偏平苔癬偏平苔癬は、粘膜の病変そしてしばしば口の病変をもたらす、比較的普通に見られる疾患である。その頻度は、平均して、大きな歯科診療所の患者の0.5 乃至 1.0 ％である(Arndt，K.，Fitzpatrick，Eisen，Wolff，Freedberg and Austen ，Dermatlogy in General Medicine，1987，Vol.1，McGraw-Hill，Inc.，New Yo rk，pp．967-973)。この疾患は、主として20歳を超えた後に発症し、大半の場合 40乃至60歳の患者に起こる(Arndt，K.，Fitzpatrick，Eisen，Wolff，Freedberg and Austen，Dermatology in General Medicine，1987，Vol．1，McGraw-Hill ，Inc.，New York，pp．967-973)。慢性の口の偏平苔癬の病変には偏平上皮癌が発生し得るものの、偏平苔癬はしばしば自己限定的であり、症状のある場合にのみ治療を要する（Bleicherm，P.A .，Manual of Clinical Problems in Dermatology，Olbricht，Bigby and Arndt ，eds.，1992，Little，Brown & Co.，Boston，pp．85-89）。しかしながら、ある場合には、偏平苔癬は、相当な病的状態となり得、粘膜表面を巻き込む重症の又は慢性の病変の場合においては、気の滅入るような疼痛をもたらす。潰瘍病変は非常にしつこく、ときには何ヵ月も何年も続く。全身的皮質ステロイド療法は、偏平苔癬の治療に対し幾らか有益であるかも知れない（Arndt，K.，Fitzpatrick，Eisen，Wolff，Freedberg and Austen，Derm atology in General Medicine，1987，Vol．1，McGraw-Hill，Inc.，New York， pp．967-73）。潰瘍性の偏平苔癬の症状の治療の最も信頼できる方法は、病変内ステロイド注射であり、それはしばしば頻繁な間隔で繰り返される。ジプロピオン酸ベタメタゾン及びプロピオン酸クロベストール(clobestol)等のような強力な局所ステロイドも、役に立つであろうが、しかし該薬物を非常に頻繁に（１時間毎など）投与しなければならない。局所のトレチノイン(tretinoin)、サイクロスポリン及び、グリセオフルビン等のような全身的抗真菌剤が、重い症状のある口の偏平苔癬の治療に際していくらか有効であることが報告されている。しかしながら、大きな、十分設計された研究がこれらの療法の有効性を証明するには至っていない。強力な局所ステロイドの、特に粘膜表面への使用は、危険な副作用をもたらす可能性がある。水疱性疾患プロテアーゼ媒介性の疾患の多くが、水疱性疾患として分類されている。水疱（最も普通には水膨れとして知られている）は、通常５ｍｍ以上の直径のある、周囲を取り囲まれた、液体を含有する盛り上がった病変である。水疱を呈する疾患は、皮膚又は粘膜を冒し得る。これらの疾患は、非常に衰弱させるものであり且つ潜在的には致命的である。重症の水疱性疾患が適切に処置されない場合には、患者は液体若しくは電解質不均衡又は感染症に倒れ得る。水疱性疾患の例としては、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び瘢痕性類天疱瘡が挙げられるがこれらに限られない。水疱性の状態のこれら３つの典型例を、以下に手短に記述する。天疱瘡は、表皮のケラチノサイト（細胞）間の細胞間接着の喪失によって証明される皮膚の自己免疫疾患であり、水疱（水膨れ）の形成をもたらす(Sharpe，R .J.，Manual of Clinical Problems in Dermatology，Olbricht，Bigby and Arn dt，eds.，Little，Brown & Co.，Boston，1992，pp．56-60)。天疱瘡は、表皮の種々の層中におけるその水膨れの具体的部位によって更に分類される。尋常性天疱瘡及び増殖性天疱瘡は、皮膚の基底層（すなわち、表皮中のケラチノサイトの最初の層）の上に水膨れを呈する。落葉状天疱瘡及び紅斑性天疱瘡においては、水膨れの形成は角層直下（すなわち、表皮中において一層高い位置）に起こる。尋常性天疱瘡は、全ての年齢群を冒し得る。病変が、通常、口中に、並びに胸、頭皮、臍周囲、皮膚の間擦領域に発生する。口の病変はしばしば起こり、この疾患の唯一の証明であり得る。この形態の疾患は、口腔咽頭及び他の粘膜を巻き込み得、時には食道及び噴門にまで広がる。尋常性天疱瘡は、基底上方におけアカントリーゼ（すなわち、細胞間接着の喪失）による表皮内の水膨れ形成及び該水膨れの基底にある組織学的に一列の墓石に似たものである無傷の基底細胞によって特徴づけられる。増殖性天疱瘡は、増殖している病変及び時には膿疱によって、臨床上証明される。後者は、破れた水疱の縁において菌交代症を示しうる。間擦領域が、より一般に冒される。この形態の組織学は、表皮中の膿瘍形成を一般に示す。中等度の数の好酸球が存在する。過角化、偽上皮腫性過形成、及び乳頭腫症も起こる。落葉状天疱瘡において形成される水膨れは、表層的であり容易に破られる。主要な症状としては、痂皮形成、鱗屑、糜爛及び表皮剥脱が含まれる。紅斑性天疱瘡は、落葉状天疱瘡と組織学的に類似しており、限局された形態の天疱瘡を示す。このタイプの疾患は、狼瘡状のバタフライ皮疹、並びに水疱及び脂漏性皮膚炎様の病変によって、特徴づけられる。このタイプの天疱瘡は、関節リウマチ、胸腺腫、重症筋無力症及び全身性エリテマトーデスを含む他の自己免疫疾患と関連付けることができる。天疱瘡に関連した症状の重症性及び高い罹患率と死亡率のために、入院がしばしば必要である。無治療の又は不応性の天疱瘡患者は、敗血症、悪液質及び、火傷患者において観察されるのに類似の重大な液体及び電解質不均衡を起こし得る。現行の天疱瘡治療は、高投与量の経口プレドニゾン又はプレドニゾロンを含む皮質ステロイドの使用を伴う。従って、これらの患者は、副腎皮質ステロイドの副作用について緊密にモニターしなければならない。また、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート及びサイクロスポリン−Ａ等のような免疫抑制剤、又は、免疫抑制剤と高投与量のプレドニソンとの組み合わせが、天疱瘡の対症療法に有用であり得ることも報告されている(Lever，J．Am．Acad．Derma tol．1979，Vol．1，pp.2-31)。プレドニゾン又はプレドニゾロン単独による治療の場合と同様に、免疫抑制治療を受けている患者は、有害な副作用について緊密にモニターしなければならない。金化合物単独、又は、プレドニゾンとの組み合わせによる天疱瘡の治療もまた報告されている(Lever，J．Am．Acad．Dermat ol．1979，Vol．1，pp.2-31)。水疱性類天疱瘡水疱性類天疱瘡は、最も普通に見られる皮膚の水疱性疾患である。それは、若い患者よりも年配の患者において一層一般的である。臨床症状は通常、紅斑性の又は無紅斑性の皮膚上の又は蕁麻疹の斑上の大型の張りつめた水膨れを含む。水疱は、しばしば、四肢の関節、下腹部、鼠蹊部、及び内腿上に発生する。これらの水膨れは、容易には破れない。しかしながら破れた後は、病変は通常、瘢痕を形成することなく治癒する。10乃至20％という死亡率が、この疾患について報告されており、多くは全身的ステロイド療法の使用による副作用のためである。天疱瘡の場合と同様に、種々の形態の水疱性類天疱瘡の治療は、全身的糖質皮質ステロイドを含む。しばしば、治療は、ステロイドに加えて免疫抑制剤を含む。病変内ステロイドが瘢痕形成を防止するのに有益であり、粘膜疾患の治療に使用できる。二次感染及び瘢痕形成を防止するために、ステロイドクリーム及びBu rows’溶液浴を含む局所治療が用いられる。瘢痕性類天疱瘡瘢痕性類天疱瘡（良性粘膜類天疱瘡又は眼類天疱瘡とも呼ばれる）は、主として粘膜を巻き込む一般的でない慢性の表皮下の水疱性皮膚病である(Baden，L.A. ，Manual of Clinical Problems in Dermatology，Little，Brown & Co.，Bosto n，1992，pp.54)。その慢性の病変は、しばしば痂皮形成を起こす。それは、眼の病変の場合にはしばしば盲目をもたらす。口及び眼の粘膜がしばしば巻き込まれるが、しかし、鼻粘膜、口腔咽頭、喉頭、食道、性器、肛門を含む他の粘膜及び皮膚もまた冒される。多くの患者において、この疾患は、歯肉の緩み、疼痛及び容易な出血を伴う歯肉炎（歯肉表面の損失）で始まる。この疾患に対する現行の治療は満足なものとはいえない(Bleicher，上記、Arn dt，K.，Fitzpatrick，Eisen，Wolff，Freedberg and Austen，Dermatology in General Medicine，1987，Vol．1，McGraw-Hill，Inc.，New York，pp．582-584 )。天疱瘡と同様に、瘢痕性類天疱瘡は、しばしば、高投与量の全身的皮質ステロイド及び免疫抑制剤を必要とする。瘢痕性類天疱瘡に関連した瘢痕形成のため、副作用にもかかわらずこれらの患者においては長期の全身的ステロイドが使用されてきた。シクロホスファミド、メトトレキセート、ダプソン(dapsone)及びアザチオプリンが患者によっては有益であったが、他の患者においてはこれらの薬剤では殆ど改善を示さなかった。局所及び病変内ステロイドは、瘢痕性類天疱瘡においては偏平苔癬における経口投与程には効果がないように思われる。偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡及び偏平苔瘢の共通の特徴は、それらの発病論におけるプロテアーゼの役割である。例えば、ある研究によれば、細胞傷害性プロテアーゼが、天疱瘡及び類天疱瘡患者の水疱液中に同定された（Grando，Glunkhenky，Drannik，Kostromin and Chernyavsky，Int．J． Tissue React．1989，Vol．11，pp．195-201）。同様な観察が、他の研究者によっても報告されている（Lauharanta，Salonen and Vaheri，Acta Derm．Venereo l．1989，Vol．69，pp．527-9; Morioka，Naito and Ogawa，J．Invest．Dermat ol．1981，Vol．76，pp.337-41; Singer，Sawka，Samowitz and Lazarus，J．In vest．Dermatol．1980，Vo l，74，pp．363-7）。偏平苔癬において見られるような炎症性応答が、プロテアーゼの局所的な産生及び／又は同化及び疾患部位における組織損傷をもたらす。 (Barnhart，Quintana，Lenon，Bluhm and Riddle，Ann，N.Y．Acad．Sci，1978 ，Vol．146，pp．527-39; Janoff and Carp，Monogr．Pathol．1982，Vol．23， pp．62-82; Grando，Glukhenky，Drannik，Epshein，Eostromin and Korostash ，Arch．Dermatol．1989，Vol．125，pp．925-30; Forster，J．Dent．Res．197 2，Vol．51，pp．257-63)。最後に、天疱瘡の場合においては、自己抗体によるプロテアーゼ活性の直接的誘導がこの疾患の病原論に有意に寄与しているという証拠が在る（Singer，Hashimoto and Lazarus，Springer Semin．Immunopathol ．1981，Vol．4，pp．17-32）。プロテアーゼ阻害剤であるω−グアニジノエステルであるメチルスルホン酸ガベクセート（gabexate）、メチルスルホン酸カモスタット（camostat）及びメチルスルホン酸ナフォマスタット（nafomastat）は、組織培養系においてはアカントリーゼの誘導を阻害するが、天疱瘡の新生マウスモデルにおける病変の形成に対しては殆ど又は全く効果がない（Naito，Morioka，Nakajima，Ogbawa，J．Inv est．Dermatol.，1989，Vol．93 pp．173-77）。これに対し、天然の血漿プロテイナーゼ阻害剤であるα−１−プロテイナーゼ阻害剤は、このマウスモデルにおいてアカントリーゼの形成を完全に阻害した。この仕事に基づいて、天疱瘡の治療にはある主のプロテアーゼ阻害剤のみが有効であるように思われる。キャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）アフタ性潰瘍は、いかなる粘膜表面をも冒し得るがしかし口中に最もしばしば発生する、未知の病因になる炎症性病変である（Cropley，T.G.，M anual of Clinical Problems in Dermatology，Olbricht，S.M.，Bigby，M.E.， Arndt，K.A.，eds．Little，Brown，and Co．Boston，1992，pp．312）。これらの病変中の広範な炎症性浸潤の存在は、しばしば組織損傷をもたらし、それは、プロテアーゼ及び腫瘍壊死因子のような多数の可溶性メディエータの作用を反映している。現行の治療には、衛生学上の方法、局所麻酔剤及び、経口のテトラサイクリン懸濁液及び全身又は経口の皮質ステロイドなどのような種々の証明されていない療法が含まれる。患者は、新たな潰瘍を作りうる口腔に対する外傷（鋭いパンの皮又は硬い歯ブラシ等のような）を避けるようにしばしば指導される。過角化及びプロテアーゼによって媒介される諸疾患に関連した症状の重大性に照らすと、これらの治療のための有効且つ安全な局所的及び全身的な方法に対する需要が明らかに存在する。従って、プロテアーゼによって媒介される疾患の局所的治療のための方法を提供することは、本発明の一目的である。プロテアーゼによって媒介される疾患の全身的治療のための方法を提供することは、本発明の別の一目的である。過角化によって特徴づけられる疾患の局所治療のための方法を提供することは、本発明の更なる一目的である。過角化によって特徴づけられる又はプロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための組成物を提供することは、本発明の別の一目的である。本発明の要約過角化によって又はプロテアーゼによる媒介によって特徴付けられる皮膚状態が、所望により薬剤学的に許容し得る賦形剤又は担体に入れた、有効量のＮ−アセチルシステイン（「ＮＡＣ」）又はその誘導体又は塩によって、好ましくはＮ−アセチルシステインのチオエステル又はその薬剤学的に許容し得る塩によって治療できるということが発見された。親油性のＮＡＣチオエステル及びチオエーテル、又はそれらの誘導体又は塩が、好ましい。それらは、ＮＡＣに比して、脂質に富んだ角層をずっと速い速度で透過することができるからである。この脂質可溶性のＮＡＣチオエステルが一旦角層を横断すると、チオエステラーゼ又は他の機構による該チオエステルの単純な加水分解が、脂肪酸及びＮＡＣが２つの成分へと分離することを可能にする。同様に、チオエーテルは、ＮＡＣ及びエーテル残基へと分解される。ＮＡＣに関連した種々の反応性を主として担っていると考えられるＮＡＣのチオール基が、そのとき、ここにおいて論じられている皮膚の炎症性又は免疫学的に媒介された状態を治療するための適切な解剖学的位置にある。チオエステルの加水分解によって遊離される脂肪酸、又はチオエーテルの生分解によって遊離されるアルコール若しくは他の残基は、選択により、投与部位から自由に拡散できる無害の生体適合性の化合物である。代わりの一具体例においては、in vivo で切断されるこのチオエステル又はチオエーテル残基は、独立の有利な生物学的活性を示す。本発明の一具体例においては、ヒト又は他の哺乳類における、魚鱗癬、角皮症、偏平苔癬、及び乾癬を含む過角化によって特徴づけられる皮膚状態の治療のための方法及び組成物が提供される。本方法は、所望により局所放出に適した薬剤学的に許容し得る賦形剤又は担体に入れた、有効量のＮ−アセチルシステイン（「ＮＡＣ」）又はその誘導体又は塩、そして好ましくはＮ−アセチルシステインのチオエステル又はその薬剤学的に許容し得る塩の局所投与を含む。好ましい投与の一方法においては、活性化合物は、適当な担体中において患者の投与部位を効果的に治療するに十分な量及び期間で、局所的に投与される。投与が局所的すなわち局部的であるから、最小の全身的副作用で過角化の緩解が得られる。活性化合物、特にＮＡＣチオエステルが、過角化性疾患の治療に有用であるのみならず、この疾患に関連した炎症を減らし得るということも発見された。これらの化合物はまた、免疫抑制剤としても使用することができる。好ましいＮＡＣ誘導体としては、オレイン酸のチオエステル（Ｓ−オレイル− Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、ラウリン酸のチオエステル（Ｓ−ラウリル− Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、ミリスチン酸のチオエステル（Ｓ−ミリストイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、カプリン酸のチオエステル（Ｓ−カプロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、レチノイン酸のチオエステル（Ｓ− ３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１− イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、乳酸のチオエステル（Ｓ−ラクトイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、並びに、例えばグリコール酸及びα−ヒドロキシ酪酸を含むがこれらに限られない他のα−ヒドロキシ酸のチオエステルが挙げられるが、これらに限定はされない。別の一具体例においては、所望により全身的又は局所的放出のための薬剤学的に許容し得る賦形剤又は担体に入れた、有効量のＮ−アセチルシステイン（「ＮＡＣ」）又はその誘導体又はその薬剤学的に許容し得る塩によって患者が治療されるものである、皮膚及び粘膜の病変を引き起こすプロテアーゼによって媒介される疾患特に天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、偏平苔癬、及びキャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）の局所的又は全身的治療のための方法が提供される。該活性化合物又はその誘導体が、該疾患に関連した望ましからざる症状及び／又は臨床兆候を緩解するに十分な期間にわたって投与される。これらの疾患に関連した口の病変は、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩を含有する含嗽剤によって治療することができる。この含嗽剤は、症状の軽減が得られるに必要な頻度で、そして典型的には、所望の利益が達成されるまで１日に１乃至数回使用される。この濯ぎ液は、患者がそれで口を濯ぎそして吐き出しても又は飲み込んでもよい。口の粘膜を治療する場合には、ＮＡＣの味と臭気を、レモン油又はハッカ油等のような添加剤でマスクすることができる。口の膜以外の皮膚又は粘膜（例えば、眼、膣、鼻粘膜）の病変は、局所的放出に適した担体に入れた有効量のＮ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩によって治療することができる。活性化合物は、症状の抑制をもたらす効果的な投与量範囲で投与される。一具体例においては、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の溶液に浸した濡れたガーゼ湿布を、１日１乃至数回、ある期間にわたって該病変上に維持する。別の一具体例においては、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩が、クリーム、ゲル、軟膏の形で、希釈剤に入れて、泡の形で、又はペーストの形で、１日１乃至数回該病変に適用される。代わりの一具体例においては、全身的放出のための担体中の有効量のＮ−アセチルシステイン又はその誘導体を投与することを含む、プロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための方法が提供される。ＮＡＣ又はその誘導体又は塩は、病的な組織損傷をもたらす事象の連鎖を中断させるのに有用であることができ、それにより、アフタ性潰瘍に関連した痛みのある病変の治癒を促進し且つ新たな病変の形成を阻止する助けとなる。Ｉ．Ｎ−アセチルシステイン及びその誘導体ここに用いるものとして、術語「アルキル」は、飽和した直鎖の、分枝のある又は環状の（又はこれらの組み合わせの）、Ｃ１乃至Ｃ22の炭化水素をいい、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含む。ここに用いるものとして、術語「アリール」は、フェニル又は置換されたフェニルをいい、ここに該置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、カルボン酸、ＣＯ₂アルキル、アミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここに、該アリール基は、３個までの置換基を有してよい。術語「アラルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基をいう。術語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基をいい、ベンジル、置換されたベンジル、フェネチル又は置換されたフェネチルを含み、ここに該置換基は、アリール基について上記定義に同じである。ここに用いるものとして術語「脂肪酸」は、長鎖（Ｃ６乃至Ｃ22）の脂肪族カルボン酸をいう。術語「鏡像体的に濃厚化した組成物又は化合物」は、該化合物の単一の鏡像体を少なくとも95％、そして最適には98又は99重量％に含んだ組成物又は化合物をいう。術語「無機陽イオン」は、炭素以外の原子が正電荷を担持している荷電した部分をいい、Ｈ⁺、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、モノ−、ジ−又はトリアルキルアンモニウム、特に式ＮＲ₄ ⁺Ｚ^-の第４級アンモニウム塩を含むがこれに限定されない第４級アミン〔ここに、Ｒは、独立して、アルキル又はベンジルであり、Ｚは対陰イオンであって塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、−Ｏ −アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、スクシネート、マレエート、マレート、サイトレート、タータレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、及びジフィラセテート（diphylacetate）等）を含む。〕、又は、カルシウム、バリウム、アルミニウム、又はマグネシウム、亜鉛、ビスマス、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムその他のような多価イオン、又はＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、Ｄ−グルコサミン又はエチレンジアミンを含むがこれらに限定されない陽イオンを含む。但しこれらに限定されない。 II．Ｎ−アセチルシステイン及びその誘導体システインは、１個のキラルな炭素原子を有するアミノ酸である。それは、Ｌ −鏡像体、Ｄ−鏡像体、又はこれらＬ−及びＤ−鏡像体のラセミ混合物として存在する。このＬ−鏡像体は、天然に存する立体配置である。Ｎ−アセチルシステイン（アセトアミド−メルカプトプロピオン酸、ＮＡＣ）は、システインのＮ−アセチル化誘導体である。それもまた、Ｌ−鏡像体、Ｄ− 鏡像体、及びこれらＬ−及びＤ−鏡像体のラセミ混合物として存在する。ＮＡＣ又はその誘導体又は塩のこれら３つの形態のいずれも、過角化に関連した病的状態又はここに記述する炎症状態の治療に使用することができる。好ましい一具体例においては、ＮＡＣのチオエステル又はその塩の、そして最も好ましくは天然に存在するＬ−鏡像体の、鏡像体的に濃厚化した組成物が該治療方法において用いられる。ＮＡＣは、効果のある粘液溶解剤（すなわち、粘液の粘度を低下させる薬剤）として知られている(Lightowler and Lightowler，Arch．Int．Pharmacodyn．Th er．1971，Vol．189，pp．53-8)。その粘液溶解活性は、分子中の反応性のスルフヒドリル基に関係している。そのスルフヒドリル基は、おそらく、粘液中のスルフィド結合を開裂させ、それによって粘液の粘性を低下させる。ＮＡＣはまた、アセトアミノフェンの過剰投与にも用いられる(Smilkstein，Knapp，Kulig an d Rumack，N．Engl．J．Med．1988，Vol．319，pp．1557-62)。アセトアミノフェンの過剰投与は、該薬物の大部分のフリーラジカル（チトクロームＰ−450 ）経路を介した代謝をもたらし、それは肝細胞の壊死をもたらす。過剰投与の２、３時間以内に投与されると、Ｎ−アセチルシステインは、この反応性の代謝物との接合体形成のための代わりの基質として働き、それを解毒する。その粘液溶解性及びラジカル・スカベンジャー活性に加えて、ＮＡＣは、効果的なコラゲナーゼ阻害剤（Lemp and Roddy，Ann ．Ophthalmol. 1974，Vol．6，p p．893-5）及びin vitroでの抗酸化剤（Knight，K.R.，MacPhadyen，K.，Lepore ，D.A.，Kuwata，N.，Eadie，P.A.，O'Brien，B．Clinical Sci.，1991，Vol．8 1，pp．31-36; Ellis，E.F.，Dodson，L.Y.，Police，R.J.，J．Neurosurg.，19 91，Vol．75，pp．774-779）。ＮＡＣが、タンパク質分解性のブタ酵素、白血球エラスターゼ及び膵臓エラスターゼの活性をin vitroで55％より大きく低下させるということが報告されている(Morrison，Burnett and Stockley，Biol．Chem ．Hoppe Seyler 1986，Vol．367，pp．177-82)。しかしながら、天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、偏平苔癬、及びキャンカー・ソア等のような疾患の複雑さのため、この報告からＮＡＣがこれらの疾患に対して「in vivo で」有効な治療剤であるか否かを予測することはできなかった。尚も別の能力として、Ｎ−アセチルシステインは、in vivo で腫瘍壊死因子産生の阻害剤として働くことができる（Peristeris，P． et al.，Cell．Immunol．1992，Vol．140，pp．390-99）。ここに用いるものとして、術語「Ｎ−アセチルシステインの薬剤学的に許容しうる誘導体又は塩」は、（ｉ）患者に投与したとき、ここに開示された化合物を直接又は間接的に提供する能力を有する如何なる化合物をもいい、次のものを含む。すなわち、（ii）式、〔ここに、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体のカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、ここに術語「アミノ酸」は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニルスレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、及びヒスチジニルを含み、そしてＲ²は、、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェートである。〕Ｒ²はまた、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ペラルゴン（perlargonic ）酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、パルミテライドン（palmitelaidoic）酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン（ petriselinic）酸を含むがこれらに限定されない飽和の又は不飽和の脂肪酸の残基であることもできる。代わりとして、Ｒ²は、乳酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸（チオエステルを形成するための）の又は他のα−ヒドロキシ酸（グリコール酸を含むがこれに限定されない）の残基、又は、クロモリン（cromolyn）、ネドクロミル（nedo cromil）又は他の肥満細胞安定化剤、アゼライン酸又はメトトレキセートを含むがこれらに限定されないジカルボン酸（ここに、Ｎ−アセチルシステインは、一方又は両方のカルボン酸残基を介して結合する）の残基であることもできる。なおも別の一具体例においては、Ｒ²は、セバシン酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、アジピンサン、１，10− ドデカン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシアルカン）、フマル酸、１，４− ジフェニレンジアクリル酸、分枝のあるモノマー例えば、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、アゼレイン酸、ピメリン酸、スベリン酸（オクタンジ酸）、イタコン酸、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸、及びベンゾフェノン−４，４ ’−ジカルボン酸、ｐ−カルボキシフェノキシアルカン酸、ヒドロキノン−Ｏ，Ｏ−ジ酢酸、１，４−ビス−カルボキシメチルベンゼン、２，２−ビス−（４− ヒドロキシフェニル）プロパン−Ｏ，Ｏ−ジ酢酸、１，４−フェニレン−ジプロピオン酸、及びシクロヘキサンジカルボン酸（ここにＮ−アセチルシステインは、チオエステルを形成するために１つ又はより多くのカルボン酸残基に結合している）の残基である。一具体例においては、Ｒ¹又はＲ²のうちの少なくとも一方は、水素でない。Ｎ−アセチルシステインと塩を形成するために使用することのできるアミン含有抗生物質の制限的でない例としては、エリスロマイシン、プロピオニルエリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、メクロサイクリン、トブラマイシン、及びカナマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。別の一具体例においては、ＮＡＣ又はその誘導体の二量体又は多量体が提供される。二量体は、（Ｒ²基の除去によって）２つの−ＳＲ²部分を結合させてジスルフィド結合を形成することによって、又は２つのカルボキシル部分を結合させて無水物を形成することによって形成することができる。代わりとしては、二量体は、ＮＡＣ又はその誘導体の−ＳＲ₂部分を別のＮＡＣ分子又はその誘導体のＣＯ₂Ｒ¹部分と結合させてチオエステル二量体を形成させることによって形成できる。別の一具体例においては、２つ又はより多くのＮＡＣ分子又はその誘導体が、チオエステル結合によって結合される。 III．ＮＡＣの薬剤学的組成物過角化又はプロテアーゼによって媒介される疾患に罹っているヒト、ウマ、イヌ、ウシ、ネコ及び他の動物、そして特に哺乳類を、全身的、局所的又は経皮的放出のための薬剤学的に許容し得る担体又は賦形剤に入れた、有効量のＮＡＣ又は薬剤学的に許容し得るその誘導体又はその塩を、該患者又は動物に投与することによって治療できる。該活性材料は、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、又は局所等の如何なる適当な経路によっても、液体、クリーム、ゲル又は固形でも投与することができる。ここで用いるものとして、術語「薬剤学的に許容し得る塩又は複合体」は、上記化合物の望ましい生物学的活性を保持し且つ最小の望ましくない毒性学的効果しか現さない塩又は化合物をいう。薬剤学的に許容し得るカルボン酸及びメルカプチル塩は、当業者に知られており、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムその他のような陽イオンとの、又はアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、又はエチレンジアミン等のような窒素性塩基によって形成された陽イオンとの無機塩を含む。一般的には、ここに開示されているＮ−アセチルシステインの誘導体は、Ｎ− アセチルシステインの「プロドラッグ」であり、それらはそのプロドラッグ形態の形で活性であるか又は、患者において in vivo で活性化合物へと切断される。ＮＡＣの修飾は、該活性種のバイオアベイラビリティーと代謝速度とに影響を与えることができ、それにより、該活性種の放出に対する制御を提供する。例えば、該活性分子の修飾（例えば電荷の変更）は、水及び脂質溶解性に影響を与え、それにより経皮的吸収の能力を変化させることができる。例えば、長鎖脂肪酸とのチオエステルの形成によるＮＡＣの親油性の増大は、ある種の生物学的膜（すなわち、皮膚、粘膜、及び眼の膜）を横切る能力を高めるであろう。更には、この修飾は、該化合物の生物活性に影響を与えることが可能であり、場合によっては、親化合物以上に活性を増大させる。このことは、該誘導体を調製し、そしてその活性を、ここに記述した方法又は該目標の適用のための当業者に既知の他の方法に従って試験することによって、容易に評価することができる。一具体例においては、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩が、局所用組成物の形で投与される。該組成物は、例えば、粉末等のような固体、水性又は油性の媒質中の溶液又は懸濁液のような液体、又はクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏等のような半液状の形で、当業者に既知の種々の方法で処方化することができる。一具体例においては、該化合物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、又は泡の形で、１〜100 ％で、例えば10〜20重量％の水溶液の形で投与される。アセチルシステインは、現在、10乃至20％の水溶液の形で入手できる (Mucomyst，Mucosil)。別の一具体例においては、該活性成分又はその誘導体又は塩又はその組成物は、硬膏、包帯、ドレッシング（dressing）、ガーゼパッドその他の中に組み込まれる。代わりとしては、該活性成分又はその誘導体又は塩又はその組成物は、経皮パッチによって投与することができる。非経口、皮内、皮下、又は局所投与のための溶液又は懸濁的は、例えば、次の成分を含むことができる：注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成の溶媒等のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗細菌剤、アスコルビン酸、ＨＢＡ又はＢＨＴ又は重亜硫酸ナトリウム等のような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のようなキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のような緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等のような浸透圧調節剤。賦形剤又は担体は、皮膚吸収を高め、貯蔵器効果を高め、又は該組成物の潜在的な刺激性又は神経薬理学的影響を最小にするために、修正することができる。透過促進剤の例としては、Ｎ−メチルピロリジン及びＳＥＰＡ類（１，３−ジオキサン類）が挙げられる。ＳＥＰＡ類は、MacroChem Corporation から入手でき、そして米国特許第4,861,764 号及び欧州特許第0 268 460 号に記述されている。これらの促進剤は、皮膚内への薬物の透過を助けるように設計されている。他の例については、一般には、Arndt，K.A.，Mendenhall，P.V.，“The Pharmacol ogy of Topical Therapy"，Dermatologyin General Medicine ，1987; Fitzpatri ck，Eisen，Wolff，Freeberg，Austen，eds.，3rd ed.，McGraw-Hill，Inc.，Ne w York，pp．2532-2540 を参照のこと。該活性化合物は、治療を受ける患者に重大な副作用を引き起こすことなく目標の適応のために該薬物の治療的有効量を患者に放出するに十分な量で、薬剤学的に許容し得る担体又は賦形剤中に含まれる。典型的な局所投与量は、適当な担体中において、0.5 又は１乃至30重量％であろう。上述の全ての状態についての該活性化合物の好ましい全身投与量は、約10乃至8000ｍｇ／ｋｇ、好ましくは100乃至1500ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、より普通には、１に当たり300 乃至約1200ｍｇ／ｋｇ患者体重であろう。該薬剤学的に許容しうる誘導体及びそれらの塩の有効な投与量範囲は、放出される親化合物の重量に基づいて計算することができる。もしも該誘導体がそれ自身活性を示すならば、有効投与量は、上述のように、該誘導体の重量を用いるか又は当業者に既知の他の手段を用いて推定することができる。該化合物は、50乃至3000ｍｇ、好ましくは単位投与形態当たり250 又は500 乃至3000ｍｇの活性成分を含んだ、丸剤、錠剤、トローチ剤、及びカプレットを含むがこれに限定されない如何なる適当な投与形態ででも便利に投与される。50乃至1500ｍｇの経口投与量が通常便利である。該活性成分は、該活性成分の、所望により生理的食塩水又はリン酸緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）又は水性媒質中の溶液又は調合物の静脈内注射によって、又は該活性成分のボーラスとしての投与によって、投与することができる。薬物組成物中における活性化合物の濃度は、該薬物の吸収、分布、不活性化、及び***の速度に、並びに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。投与量の値はまた、緩和すべき状態の重症度によっても変化するであろう。如何なる個々の患者についても、個々の投与療法は、経時的に、個々の必要性及び該組成物の投与を行い又は監督する者の専門的判断に従って、調製すべきである。ここに示した範囲は、模範に過ぎず、請求に係る組成物の範囲及び実施を限定することを意図したものではない。該活性成分は一度に投与してもよく、また種々の時間間隔で投与されるべき、多数の一層小さい投与量に分割してもよい。粘膜表面に局所効果のために投与される局所調製物の味と臭いを改善するために、天然又は人工の香味剤を使用することができる。口又は粘膜表面に適用するよう設計される組成物については特に、不活性の染料又は色素をも加えることができる。経口の組成物は通常、不活性の賦形剤又は食べられる担体を含むであろう。それらはゼラチンカプセルに封入しても、又は、錠剤の形に圧縮されてもよい。経口療法的投与のためには、該活性化合物は、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形で使用してよい。該組成物の一部として、薬剤学的に適合性のある結合剤、及び／又は補助薬材料を含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤その他は、次の成分又は類似の性質を有する化合物の如何なるものを含んでもよい：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン等のような結合剤、デンプン又は乳糖等のような賦形剤、アルギン酸、Primogel又はコーンスターチ等のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はSterotes等のような滑沢剤、コロイド二酸化ケイ素等のような潤滑剤、ショ糖、サッカリン又はNutraswee （フェニルアラニン）等のような甘味剤、ペパーミント、レモン、シナモン、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味剤のような香味剤である。投与量単位形態がカプセルの場合には、上述のタイプの材料に加えて、脂肪油等のような液体担体を含むことができる。加えて、投与量単位形態は、該投与量単位の物理的形態を修飾するものである種々の他の材料、例えば、糖衣、シェラック、又は他の腸溶剤を含むことができる。活性化合物又は薬剤学的に許容しうる塩又はそれらの誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファー、チューインガムその他の成分として投与することができる。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味料としてショ糖、Nu trasweet（フェニルアラニン）又はサッカリンを、そして保存剤、染料及び着色剤及び香味剤を含んでよい。該活性化合物又は薬剤学的に許容し得る誘導体又はその塩はまた、所望の作用を損なうことのない他の活性材料、又は所望の作用を補足する材料、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、殺菌剤、又は抗ウイルス化合物等と混合することができる。一具体例において、該活性化合物は、埋め込み物及びマイクロカプセル封入放出システムを含む徐放性処方等のような、身体からの速やかな除去に対抗して該化合物を保護する担体、と共に調製される。ポリ（エチレンビニルアセテート）、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ（乳酸）及び当業者に既知のその他のもののような、生分解性の、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような処方を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。 IV．過角化によって特徴づけられる疾患の治療におけるＮＡＣの有効性の評価のための方法過角化性疾患の治療におけるＮ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の効果は、ヒトにおいて又は他の適当なモデルにおいて評価することができる。該活性化合物の過角化性疾患を治療する能力は、ヒトにおいて次の通りにして評価することができる。各患者の腕又は脚にある個々の厚い乾癬様斑を同定する。それらの斑を、治療に先立って「ベースライン評価」を提供するために最初に評価する。それらの病変を洗浄しそして完全に乾燥させる。各患者の腕又は脚にある単一の厚い乾癬様斑に、該活性化合物の所望濃度（例えば20％）の局所用溶液を適用する。身体の反対側の対応する四肢にある類似の斑に、一致させた担体のプラセボを適用する。活性化合物又は担体（対照）の溶液を、試験病変上にそれらが完全に濡れるまで一方又は他方を滴下し、次いで４時間の間塞ぐことによって適用する。薬物（又は担体）の適用は、１日４回反復し、そして各適用の後４時間の間塞いだままにしておく。この試験の進行を通して１週間毎に病変を評価する。これらの病変を、どちらの病変が薬物又は担体治療をうけているかを知らない観察者によって採点する。各試験病変につき、紅斑、結節、及び瘢痕を、０〜３の段階で評価する。Ｖ．モデル系において天疱瘡の治療におけるＮＡＣの有効性を評価するための方法上述のあらゆる形態の天疱瘡の治療におけるＮ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の有効性を、次の方法の１つ又はより多くによって評価することができる。すなわち（ａ）外来の天疱瘡抗体の導入後にアカントリーゼを測定することのできる確立された器官培養モデルにおいて、（ｂ）疾患が誘導されそして清浄化の証拠がモニターされる新生マウスモデルにおいて、及び／又は（ｃ）天疱瘡を有するヒトにおいて、である。１．ヒト提供者からの天疱瘡抗体の精製のための実験的手順分析において用いるための天疱瘡抗体は、次の仕方で精製しそして調製する(A nhalt，Till，Diaz，Labib，Patel and Eaglstein，J．Immunol．1986，Vol．13 7，pp．2835-40)。天疱瘡の離床的、組織学的及び免疫学的特徴を有するヒト患者から血清を得る。この血清のＩｇＧ画分は、40％硫酸アンモニウム沈殿により、次いでイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。この仕方で調製されるＩｇＧ画分は、アッセイしたとき有意なプロテアーゼ汚染を含まない。更なる又は代わりの精製方法としては、プロテインＡ又はプロテインＧ結合及び溶出及び、当業者に既知のＩｇＧのサイズ及び電荷の差を利用する種々のクロマトグラフィー方法を挙げることができる。これらの画分を濃縮しそして濾過滅菌する。該血清中の天疱瘡抗体を、次いで測定する。２．天疱瘡のための器官培養モデル in vitroでのアカントリーゼ作成を次の通りにして行った（Lever，J．Am．Ac ad．Dermatol．1979，Vol．1，pp．2-31）。正常なヒト皮膚を、天疱瘡を有する患者の血清を添加した器官培養中に維持する。フルオレッセイン標識したヤギ抗ヒトＩｇＧによる該体外移植物の直接ＩＦ染色は、インキュベーション後、表皮の細胞間セメント物質中における天疱瘡ＩｇＧの結合を示した。広範なアカントリーゼへと進行する基底上アカントリーゼが観察される。天疱瘡血清の56℃、30 分間の加熱がアカントリーゼを防止しないことから、補体はこのin vitroのアカントリーゼ作成には必要ない（Lever，J．Am．Acad．Dermatol．1979，Vol．1， pp．2-31）。天疱瘡−ＩｇＧへの暴露によって引き起こされるin vitroのアカントリーゼを抑制し又は無くすＮＡＣ又はその誘導体又は塩の能力は、次の通りにして評価できる。正常のヒト皮膚をNaito 等によって記述されている方法に従って培養する（Naito，Moritoka，Nakajima，Ogawa，J．Invest．Dermatol．198 9，Vol．93，173-77）。皮膚を２×２ｍｍ片の厚みにスライスする。この皮膚を、パラフィンで縁をつけたレンズペーパーの助けをかりて、全量1.0 ｍｌの培養培地の上に浮かせる。この培養物を、空気中にＣＯ₂を含有する湿った雰囲気中に24、48及び72時間維持する。この培地は、ＮＡＣ又はその誘導体又は塩を含む又は含まない約７ｍｇ／ｍｌの天疱瘡ＩｇＧを含有する必要がある。各培養時間の後、皮膚体外移植物を、通常の組織学的（ヘマトキシリン及びエオシン染色）方法によって検査する。ＮＡＣ、その誘導体又はその塩の最終濃度は、0.1 乃至 20ｍｇ／ｍｌの範囲にある必要がある。天疱瘡ＩｇＧの添加に先立ち、この皮膚をＮＡＣ、その誘導体又は塩と共に（１〜24時間）前インキュベートすることができる。アカントリーゼを（−）、（＋）、（＋＋）又は（＋＋＋）の段階で評価するが、ここに、組織学的切片において表皮の（−）はアカントリーゼなし、（＋）は10〜30％について陽性、（＋＋）は30〜70％について陽性、（＋＋＋）は70〜100％について陽性である。３．天疱瘡についての新生マウスモデル in vivo で天疱瘡の症状を減らすＮＡＣ又はその誘導体又は塩の能力は、新生マウスモデルで評価することができる(Anhalt，Labib，Voorhees，Beals and Di ez，N．Engl．J．Med．1982，Vol．306，pp．1189-96)。精製されたＩｇＧ画分を、確立されたモデルに従って、30ゲージ針を用い１ｇ体重当たり10ｍｇＩｇＧの一回投与により新生マウスに腹腔内注射する（Takahasi，Patel，Labibi，Diaz，Anhalt，J ．Invest．Dermatol．1985，Vol．84，pp．41-146）。正常なヒトＩｇＧ（対照）又はヒト天疱瘡ＩｇＧの何れかの注射を受けている動物から皮膚サンプル及び血清サンプルを得る。病変が最もしばしば発生する脇腹領域からの皮膚サンプルを、直接的免疫蛍光用に処理する。天疱瘡抗体の移転を確認するために、ヒト天疱瘡抗体も、動物の血清中においてモニターする。１つの群のマウスを該テスト化合物の局所投与によって治療し、そして皮膚をサンプリングしてその外観を組織学的及び／又は臨床的外観によって評価することによってモニターする。具体的には、天疱瘡ＩｇＧの注射の30分以内に、新生マウスにＰＧＳ中に調製したＮＡＣ、その塩又はその誘導体を注射する。ＮＡＣ、その誘導体又はその塩の投与量は、13μｇ／ｇマウス体重から２ｍｇ／ｇマウス体重の範囲にある。注射すべき各溶液は、0.45μｍのミリポアフィルターを通して濾過することによって滅菌する。新生マウス中の天疱瘡ＩｇＧによる表皮アカントリーゼに対する阻害剤の効果を、天疱瘡ＩｇＧが注射された24時間後に、視覚的に（Nikolskyサインの存在が観察されたならば陽性、すなわち、外見上正常な表皮が基底層のところで分離でき、皮膚表面の如何なる部分でもスライド運動を伴って圧迫された場合に擦り取られる）並びに組織学的に（アカントリーゼ様変化が５か所で検査される）評価する。生化学的アッセイを行うために、天疱瘡ＩｇＧの注射の24時間後に全ての動物を屠殺し、各動物の全ての皮膚を除去した。次いで、除去した各皮膚から少なくとも５つの異なった部位を、組織学的分析のために検査した。アカントリーゼに加えて、新生マウス表皮におけるプロテアーゼ、プラスミノーゲン活性のレベルに対するＮＡＣ、その誘導体及びその塩の効果を測定する。試験化合物の前注射を伴う天疱瘡ＩｇＧの注射後３及び24時間の時点で、上述のように皮膚サンプルを除去する。この皮膚を、該皮膚を56℃にて30秒間加熱することによって単離し、それを２回の凍結融解サイクルに付す。次いでそれをホモジナイズし、４℃で２時間0.01Ｍのモノリン酸ナトリウム（ｐＨ7.0 ）中で回転させ、そして750 ×ｇにて10分間遠心する。このペレットを、0.01％のTriton X -100含有の２Ｍのチオシアン酸カリウム（ＫＣＳＮ）で４℃にて２時間攪拌する。この抽出物を750 ×ｇにて10分間遠心し、そして上澄を0.12Ｍのグリシン−ＮａＯＨ（ｐＨ8.5 ）に対して透析する。文献の手順に従ってプラスミノーゲン活性を分光光度法により測定する(Naito，Moroika，Nakajima，Ogawa，H．J．Inve st．Dermatol，1989，Vol．93，173-171)。 VI．口病変を有するヒトにおいてＮ−アセチルシステインを評価するための方法偏平苔癬、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、天疱瘡又はキャンカー・ソアによる口病変を有する患者のＮＡＣ又はその誘導体又はその塩による治療の有効性は、偏平苔癬の治療に関してEisen，Ellis，Duell，Grffiths 及びCVoorhees によってN．Engl．J．Med．1990，Vol．323，pp．290-14．に一般的に記述されているようにして評価することができる。例えば、症状のある口の偏平苔癬を有する患者に、プラセボか又は、１乃至50％のＮＡＣ又は他の試験化合物を含有する局所用Ｎ−アセチルシステイン溶液、ゲル、又は軟膏を投与する。該溶液は、毎日数回、数分間口を濯ぎそして吐き出しても又は飲み込んでもよい。臨床的評価は、実験の継続中同一の医者によって実施される。各患者の疾患は、段階１乃至４で測る。１は最小の疾患を示し、４は重症の疾患を示す。各病変の糜爛、紅斑及び網状性を別々に、所望により１乃至６カ月にわたって経時的に採点する。加えて、患者は、病変の不快感を１乃至４の段階で評価する。同様に他の粘膜表面又は皮膚を冒す疾患を、Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の経口又は静脈内注射で局所的に又は全身的に治療し、そして結果をプラセボと比較することができる。 VII．免疫抑制剤又は抗炎症剤としてのＮＡＣ誘導体又は塩の有効性の評価別の一具体例においては、本発明は、免疫応答又は炎症によって誘発された皮膚、眼、又は粘膜の過敏症及び／又は過増殖性の状態の治療のための、薬剤学的に許容し得る担体に入れた有効量のＮ−アセチルシステイン又は誘導体又はその薬剤学的に許容し得る塩の脂質可溶性チオエステル又はチオエーテルの局所的又は全身的投与を含む方法である。Ｎ−アセチルシステイン又はその塩のチオエステル及びチオエーテルが、一般的免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤として投与される。該組成物は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物噛み傷反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、光彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、及び薬疹の治療における局所用薬剤として有用であろう。該活性化合物はまた、菌状息肉腫等のような疾患における悪性白血球による皮膚浸潤をも減少させるのに有用であろう。これらの化合物は、該化合物を眼に局所投与することによって、（免疫媒介性の角結膜炎等のような）水分欠乏性の眼乾燥状態の治療にも有効であろう。Ｎ−アセチルシステイン誘導体又は塩は、如何なる受け入れられたモデルにおいても免疫抑制活性を呈するならば、例えば、J．Invest．Derm.，Vol 99(5)，N ovember 1992．に記述されているようなアッセイを用いて特異的抗体チャレンジ後のマウスにおける実験的接触過敏症応答に関連した耳の腫れを抑制するならば、免疫抑制剤であると考えられる。Ｎ−アセチルシステイン又はその誘導体又は塩の抗炎症活性を与える能力は、如何なる広範な受け入れられたモデルにおいても評価することができる。例えば、該化合物は、例えば、Arch．Biochem．Bioph ys.，298:87-9 (1992); J．Invest．Dermatol.，89:1410-1414(1987); Arch．De rmatol．Ref.，278:445-448(1986)に記述されているようにして、紫外線（ＵＶＡ又はＵＶＢ）の過剰露光によって生じるマウス耳の炎症を抑制するそれらの能力によって抗炎症活性について評価することができる。具体的には、健康なマウスを外部光源（ＵＶＢ源についてはFS450 T12 蛍光太陽灯、そしてＵＶＡ源についてはFS40/350BL蛍光太陽灯）からの種々のレベルの紫外線放射に曝す。マウスは、もしも無毛の系統のものでないならば、小型の動物用バリカンで背側の領域の毛を剃られなければならない。第１度の火傷を引き起こす太陽光への露光に似せるために十分な紫外線を使用し、そして耳の腫れを最大にするように最適化しなければならない。この紫外線光源は、マウスから25.25 インチに配置しなければならない。ＵＶＢ放射は、150 乃至25 0 ｍＪ／ｃｍ²の範囲にあることができる。マウスを３乃至５分間照射に付し、その間マウスは覆いのないプラスチックの箱に収容しておく。紫外線照射の後又は最中の適当な時に、試験化合物を動物の紫外線処置皮膚に適用する。代わりとしては、試験化合物を全身投与、例えば経口、静脈内又は腹腔内投与する。ＮＡＣの活性化合物、代謝物、プロドラッグ、又はプロドラッグの代謝物が、好ましくは、実験的接触過敏症応答に関連したマウスの耳の腫れを、抗原チャレンジの24時間後において、以下に示したようなアッセイを用いて、有意な量（例えば少なくとも40％）抑制する。該化合物はまた、当業者に一般に受け入れられている手順を用いて与えられたアレルゲンに対して過敏な患者におけるパッチテストアレルゲンに対する接触過敏症応答を阻害する能力を評価することによって、ヒトにおいてin vivo で評価することができる。オキサゾロン誘発接触過敏症１）接触過敏症に関する感作及びチャレンジは、次の通りにして測定することができる。マウスの腹部を電気バリカンで刈り、次いで４：１（ｖ／ｖ）のアセトン：オリーブ油中の50μｌの４％（ｗ／ｗ）オキサゾロン溶液を毛を刈った腹部に適用し、そして５μｌの同溶液を後肢の各フットパッドに適用した。感作相抑制を試験する場合以外、５乃至７日後、ハプテン、オキサゾロンの、４：１（ｖ：ｖ）アセトン：オリーブ油中0.5 ％（ｗ：ｗ）溶液10μｌを、各マウスの右耳（活性化合物の全身治療を受けた動物の場合）の内側及び外側表面か又は両耳（活性化合物で局所的に治療されたマウスの場合）に適用することによって、マウスを接触過敏症についてチャレンジする。２．）局所治療両耳の内側及び外側表面へのオキサゾロンの適用による接触感受性の誘発のために、各動物の両耳をチャレンジする。ハプテンの適用の２時間前に、又は24時間後に、何匹かの動物の右耳を両面の皮膚上に適用する適当な担体中の活性化合物で処置する。対照動物の右耳は、担体のみによって同様に処置する。Ｎ−アセチルシステインのチオエステル又はチオエーテル、その誘導体又は塩の、感作相に対する局所効果を評価するために設計された実験の場合には、右耳のみをチャレンジする。耳の腫れ応答の評価オキサゾロンの適用の直前及び24時間又は48時間後に、技術者のマイクロメータを用いて耳の厚みを測定する。耳の厚みの増分（デルタ）（腫れ）は、24時間又は48時間値−ベースライン（チャレンジ前）値として計算し、そしてμｍ単位で表現する。実験の最後の時間点の後マウスはＣＯ₂吸入によって安楽死させ、次いで耳を組織学的検査用に処理する。白血球浸潤の定量各マウスの両耳を4.0 ％緩衝ホルマリン中で固定し、次いで通常のように処理して６〜７μｍ厚のヘマトキシリン及びエオシン染色切片用にパラフィン包埋する。切片を、コード付けし、各スライドの同定を知らない観察によって、光学顕微鏡下に400 倍で接眼グリッドによって検査する。真皮の少なくとも0.14ｍｍ² の領域中の全ての白血球を計数することによって真皮の白血球数／ｍｍ²を計算する。統計解析群間の差は、２-tiled Student's t−検定（同一のマウスの左右の耳の比較のために対とし、異なる群のマウス間の比較のためには対にしない）によって評価することができる。オキサゾロン誘発接触過敏症反応に関連した組織の腫れに対する活性化合物の局所投与の効果／投与時間の影響接触過敏症反応の発現に対する、又は既に誘発されている該反応の強さ又は時間経過に対する活性化合物の効果を試験するためには、オキサゾロンは、全ての動物の両耳に、薬物治療の前又は後の異なった時間に適用し、そしてその後特定の間隔で耳の厚みの変化を測定することができる。例えば、オキサゾロンチャレンジの２時間前に、適当な担体に入れた試験薬物の100 μｇ／ｍｌを何匹かのマウスの右耳の両面に適用することができ、他方、担体のみを対照（０％活性化合物）動物の耳の両面に適用することができる。耳は、オキサゾロンチャレンジの 24時間後に測定される。この実験は、該活性化合物の、接触過敏症反応の誘発を妨害する能力を試験する。別の実験において、オキサゾロンチャレンジの24時間後、適当な担体に入れた 100 ｍｇ／ｍｌの活性化合物が、何匹かのマウスの右耳の両面に適用され、他方、担体のみが、対照（０％試験薬物）マウスの耳の両面に適用される。耳の厚みの変化を次いで活性化合物による処置の24時間後、すなわちオキサゾロンによるチャレンジの48時間後に測定する。この実験は、活性化合物の、既に発現している接触過敏症反応を抑制する能力を試験する。 VIII．炎症性応答の阻害の評価局所投与したとき、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート（ＰＭＡ）は、マウスの耳に浮腫（組織の腫れ）、白血球浸潤、及び最後に、表皮の過形成を誘発する。免疫学的に非特異的な炎症のこのモデルは、耳の腫れ及び白血球浸潤に対する脂質可溶性のＮ−アセチルシステインチオエステルの有効性を測定するために使用される。化学的に誘発された炎症性応答の阻害の研究は、次の通りにして行うことができる。１．）急性炎症性応答の誘発及び解析ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート（ＰＭＡ）の10μｌの溶液（アセトン中１ｍｇ／ｍｌ）を、（チャレンジした）マウスの左耳の内表面に適用し、そして10μｌのアセトンを右（対照）耳に適用する。その後の炎症の程度は、上述のようにして、主として、技術者のマイクロメータによって耳の厚みの変化を測定することにより、及びヘマトキシリン及びエオシン染色後に耳組織の全厚みの50μｍ切片中の白血球（好中球）を計数することによって、測定される。上記の手順と同様の方法で、化学物質ＰＭＡによって誘発された免疫学的に非特異的な耳の腫れ及び白血球浸潤の減少が、該活性化合物による局所的又は全身的治療の後に測定される。本発明の修正及び変更は、上記の本発明の詳細な説明から当業者に明らかであろう。そのような修正及び変更は、添付の請求の範囲に包含されることが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/66 ＡＢＬＡ６１Ｋ 31/66 ＡＢＬ (31)優先権主張番号０８／１３１，８９２ (32)優先日 1993年10月５日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／１４７，８６４ (32)優先日 1993年11月４日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ガリ，スティーブン，ジェイアメリカ合衆国01890マサチューセッツ、ウィンチェスター、レイクビューテラス９ (72)発明者アーント，ケネス，エイアメリカ合衆国02159マサチューセッツ、ニュートンセンター、レイクアベニュー 104

Claims

【特許請求の範囲】１．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類においてプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための方法であって、局所投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量のＮ−アセチルシステイン又はその薬剤学的に許容し得る塩を、該皮膚又は粘膜の病変に局所投与するステップを含む方法。２．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類においてプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための方法であって、全身投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量のＮ−アセチルシステイン又はその薬剤学的に許容し得る塩を、全身投与するステップを含む方法。３．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類においてプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための方法であって、該皮膚又は粘膜の病変に、局所投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量の式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、及び／又は無機の陽イオン、飽和又は不飽和脂肪酸の残基、乳酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕のＮ−アセチルシステイン誘導体、又はその薬剤学的に許容し得る塩を、局所投与するステップを含む方法。４．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類においてプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための方法であって、該皮膚又は粘膜の病変に、全身投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量の式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、及び／又は無機の陽イオン、飽和又は不飽和脂肪酸の残基、乳酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕のＮ−アセチルシステイン誘導体、又はその薬剤学的に許容し得る塩を全身投与するステップを含む方法。５．該化合物が10又は20％の水性溶液の形で投与投与されるものである、請求項１の方法。６．該化合物が10又は20％の水性溶液の形で投与投与されるものである、請求項３の方法。７．該化合物が１又は100 ％の局所用溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション又は泡の形で投与投与されるものである、請求項１の方法。８．該化合物が１又は100 ％の局所用溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション又は泡の形で投与投与されるものである、請求項３の方法。９．該化合物が１日に数回適用されるものである、請求項１の方法。１０．該化合物が１日に数回適用されるものである、請求項３の方法。１１．該化合物が、該化合物に浸したガーゼ包帯によって投与されるものである、請求項１の方法。１２．該化合物が、該化合物に浸したガーゼ包帯によって投与されるものである、請求項３の方法。１３．該化合物が口に適用されそして口濯ぎの後吐き出されるか又は飲み込まれるものである、請求項１の方法。１４．該化合物が口に適用されそして口濯ぎの後吐き出されるか又は飲み込まれるものである、請求項３の方法。１５．Ｒ₁がアミノ酸である、請求項３の方法。１６．Ｒ₁がアミノ酸である、請求項４の方法。１７．該アミノ酸がリジン及びアルギニンよりなる群より選ばれるものである、請求項１５の方法。１８．該アミノ酸がリジン及びアルギニンよりなる群より選ばれるものである、請求項１６の方法。１９．Ｒ₁がアミン含有抗生物質である、請求項３の方法。２０．Ｒ₁がアミン含有抗生物質である、請求項４の方法。２１．該抗生物質が、エリスロマイシン、プロピオニルエリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、及びメクロサイクリンよりなる群より選ばれるものである、請求項１９の方法。２２．該抗生物質が、エリスロマイシン、プロピオニルエリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、及びメクロサイクリンよりなる群より選ばれるものである、請求項２０の方法。２３．Ｎ−アセチルシステインがナトリウム塩として投与されるものである、請求項１の方法。２４．Ｎ−アセチルシステインがナトリウム塩として投与されるものである、請求項２の方法。２５．該疾患が天疱瘡である、請求項１の方法。２６．該疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項１の方法。２７．該疾患が瘢痕性類天疱瘡である、請求項１の方法。２８．該疾患が偏平苔癬である、請求項１の方法。２９．該疾患がキャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）である、請求項１の方法。３０．該疾患が天疱瘡である、請求項２の方法。３１．該疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項２の方法。３２．該疾患が瘢痕性類天疱瘡である、請求項２の方法。３３．該疾患が偏平苔癬である、請求項２の方法。３４．該疾患がキャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）である、請求項２の方法。３５．該疾患が天疱瘡である請求項３の方法。３６．該疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項３の方法。３７．該疾患が瘢痕性類天疱瘡である、請求項３の方法。３８．該疾患が偏平苔癬である、請求項３の方法。３９．該疾患がキャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）である、請求項３の方法。４０．該疾患が天疱瘡である、請求項４の方法。４１．該疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項４の方法。４２．該疾患が瘢痕性類天疱瘡である、請求項４の方法。４３．該疾患が偏平苔癬である、請求項４の方法。４４．該疾患がキャンカー・ソア（アフタ性潰瘍）である、請求項４の方法。４５．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類におけるプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための、請求項３に記述された有効量のＮ−アセチルシステイン誘導体を含む局所的放出のための薬剤組成物。４６．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類におけるプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための、請求項４に記述された有効量のＮ−アセチルシステイン誘導体を含む局所的放出のための薬剤組成物。４７．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類におけるプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための、請求項２に記述された有効量のＮ−アセチルシステイン誘導体を含む全身的放出のための薬剤組成物。４８．皮膚又は粘膜の病変をもたらす哺乳類におけるプロテアーゼによって媒介される疾患を治療するための、請求項４に記述された有効量のＮ−アセチルシステイン誘導体を含む全身的放出のための薬剤組成物。４９．Ｒ²が、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ペラルゴン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、パルミテライドン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン酸の残基よりなる群より選ばれるものである、請求項３又は４の方法。５０．Ｒ²が、クロモリン、ネドクロミル又は他の肥満細胞安定化剤、アゼライン酸又はメトトレキセートの残基よりなる群より選ばれるものである、請求項３又は４の方法。５０．Ｒ²が、クロモリン、ネドクロミル又は他の肥満細胞安定化剤、アゼライン酸又はメトトレキセートの残基よりなる群より選ばれるものである、請求項３又は４の方法。５１．Ｒ²が、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ペラルゴン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、パルミテライドン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン酸の残基よりなる群より選ばれるものである、請求項４７又は４８の薬剤組成物。５２．Ｒ²が、クロモリン、ネドクロミル又は他の肥満細胞安定化剤、アゼライン酸又はメトトレキセートの残基よりなる群より選ばれるものである、請求項４７又は４８の薬剤組成物。５３．過角化性疾患の治療のための方法であって、冒された領域に、局所投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量の式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、又は無機の陽イオン、Ｎ−アセチルシステインと飽和又は不飽和脂肪酸の残基との間に形成されたチオエステル、乳酸又は他のα−ヒドロキシ酸、レチノイン酸、又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕の化合物、又はその薬剤学的に許容し得る塩を局所投与することを含む方法。５４．該化合物が局所用の溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション又は泡の形で投与されるものである、請求項５３の方法。５５．該化合物が、該化合物に浸したガーゼ包帯によって投与されるものである、請求項５３の方法。５６．Ｒ²が脂肪酸残基である、請求項５３の方法。５７．該脂肪酸が、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン酸よりなる群より選ばれるものである、請求項５６の方法。５８．Ｒ²が、クロモリン、ネドクロミル、アゼライン酸、メトトレキセート又は他の肥満細胞安定化剤よりなる群より選ばれるものである、請求項５３の方法。５９．該哺乳類がヒトである、請求項５３の方法。６０．該化合物が、（Ｓ−オレイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−ラウリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−ミリストイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−カプロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ− システイン）、（Ｓ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１− シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、及び（Ｓ−ラクトイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）よりなる群より選ばれるものである、請求項５３の方法。６１．過角化性疾患の治療のための局所用組成物であって、有効量の式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、又は無機の陽イオン、Ｎ−アセチルシステインと飽和又は不飽和脂肪酸の残基との間に形成されたチオエステル、乳酸又は他のα−ヒドロキシ酸、レチノイン酸、又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基であり、ここに、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方は水素でない。〕の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩を、局所投与のための薬剤学的に許容し得る担体中に含む、組成物。６２．局所用の溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション又は泡の形である、請求項６１の組成物。６３．浸漬したガーゼ包帯の形の、請求項６１の組成物。６４．Ｒ²が脂肪酸残基である、請求項６１の組成物。６５．該脂肪酸が、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン酸よりなる群より選ばれるものである、請求項６４の組成物。６６．該化合物が、（Ｓ−オレイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−ラウリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−ミリストイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、（Ｓ−カプロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ− システイン）、（Ｓ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１− シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）、及び（Ｓ−ラクトイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）よりなる群より選ばれるものである、請求項６１の組成物。６７．哺乳類における免疫応答又は炎症性の状態に関連した病的状態の治療のための方法であって、該皮膚又は粘膜の病変に、局所投与のための薬剤学的に許容し得る担体に入れたものであってよい有効量の式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は薬剤学的に許容し得る陽イオンであり、そしてＲ²は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、及び／又は無機の陽イオン、飽和又は不飽和脂肪酸の残基、乳酸又は他のα−ヒドロキシ酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕のＮ−アセチルシステインの脂溶性誘導体、又はその薬剤学的に許容し得る塩を、局所投与するステップを含む方法。６８．免疫応答に関連した該病理が接触過敏症である、請求項６７の方法。６９．該化合物が眼科的担体と組み合わせて眼に局所投与されるものである、請求項６７の方法。７０．該化合物が皮膚に投与されるものである、請求項６７の方法。７１．該化合物が粘膜に投与されるものである、請求項６７の方法。７２．化合物の１日投与量が0.01乃至60ｇである、請求項６７の方法。７３．該化合物が0.01乃至100 ％の濃度で投与されるものである、請求項６７の方法。７４．式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は薬剤学的に許容し得る陽イオンであり、そしてＲ²は、飽和又は不飽和の脂肪酸である。〕の化合物。７５．Ｒ²が、ラウリン酸、オレイン酸、カプロン酸、リノール酸酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘネイコサン酸、トリコサン酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、パルミトレイン酸又はペトリセリン酸よりなる群より選ばれるものである、請求項７４の化合物。７６．Ｓ−オレイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｓ−ラウリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｓ−ミリストイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｓ−カプロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びＳ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン −１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システインよりなる群より選ばれる化合物。７７．医学的療法において使用するための、例えば過角化又はプロテアーゼによって媒介される疾患の治療又は予防のために使用するための、式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、及び／又は無機の陽イオン、飽和又は不飽和脂肪酸の残基、乳酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕の化合物、又はその薬剤学的に許容し得る塩。７８．過角化又はプロテアーゼによって媒介される疾患の治療のための薬物の製造における、式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は無機の陽イオンであり、そしてＲ²は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチル等のようなアリールオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルカリール、Ｃ（Ｏ又はＳ）アラルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アルキルオキシアルキル、Ｃ（Ｏ又はＳ）アシルオキシアルキル、又はホスフェート、及び／又は無機の陽イオン、飽和又は不飽和脂肪酸の残基、乳酸、レチノイン酸又はアスコルビン酸の残基、又はアルキル又は芳香族ジカルボン酸の残基である。〕の化合物、又はその薬剤学的に許容し得る塩の使用。７９．医学的療法において使用するための、例えば炎症性状態の治療又は予防のための、式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は薬剤学的に許容し得る陽イオンであり、そしてＲ²は、飽和又は不飽和脂肪酸の残基である。〕の化合物。８０．医学的療法において使用するための、例えば免疫抑制剤として使用するための、式、〔式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、メトキシメチルを含むアルキルオキシアルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、天然に存在するアミノ酸のアミノ基とのＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基の反応によって形成されるアミノ酸塩、アミン含有抗生物質のＮ−アセチルシステインのカルボン酸残基との反応によって形成されるアミン塩、又は薬剤学的に許容し得る陽イオンであり、そしてＲ²は、飽和又は不飽和脂肪酸の残基である。〕の化合物。