【発明の詳細な説明】
イソソルビド−５−モノナイトレートの使用
本発明は、医薬化合物における改良に関し、とくに新規な製剤および心臓薬の
ための使用に関する。
1980年代に開始され、なお継続されている調査研究により、単独収縮期高血圧
（ISH）には卒中のリスクの上昇を伴うことが明らかにされてきた。５０〜７９
歳の年齢群の男性および女性の両者で、ＩＳＨ患者のリスクは正常血圧者の場合
の２〜４倍大きいことが見出されている。ＩＳＨは一般に、収縮期血圧（SBP）
１６０mmHg以上、拡張期血圧（DBP）９５mmHg以下と定義される。
1991年における一つの研究では、ＳＢＰが 160〜219 の範囲でＤＢＰが９０未
満の６０歳以上の患者について、抗高血圧処置は、非処置群に比べて処置群で非
致死的卒中のリスクを３６％低下させたことを示している。
この種の研究に関連して、様々な年齢の対象における動脈圧と血流の関係が検
討され、各種サイズの動脈に対する血管拡張剤としてのニトログリセリンの効果
についての臨床試験が行われている。
ニトログリセリンによるこれらの臨床試験の目的の一つは、収縮期血圧の低下
が卒中のリスクの低下に有益であると考えられていたことから、収縮期血圧を選
択的に低下させることが可能かどうかであった。
ＩＳＨに罹患している患者でも、患者が睡眠中の夜間には、収縮期血圧は低下
することも知られている。したがって、原理的には、関連薬物のレベルを２４時
間ベースで維持することはそれほど重要ではなく、これにより治療が単純化され
る可能性がある。しかしながら現在まで、ニトログリセリンの使用に基づくＩＳ
Ｈの満足できる治療法は出現していない。
本発明者らは今回イソソルビド−５−モノナイトレートの使用により、ＩＳＨ
の処置のために満足できる治療法を提供できることを発見した。イソソルビド−
５−モノナイトレート（以下、５−ＩＳＭＮという）は狭心症の処置に臨床的に
繁用されているが、本発明者らは今回、５−ＩＳＭＮの１日１回投与が、とくに
日中、収縮期血圧を選択的に低下させ、したがって、卒中のリスクが高い患者に
おいてそのリスクを軽減できることを発見した。
本発明は、ヒトおよび動物の単独収縮期高血圧の処置用医薬の製造における、
イソソルビド−５−モノナイトレートの使用を提供する。本発明はまた、単独収
縮期高血圧に罹患している患者に、収縮期血圧の選択的低下をもたらすのに十分
な量のイソソルビド−５−モノナイトレートを投与することによる、これらの患
者の卒中のリスクを低下させる方法を提供する。
本発明者らは、長時間放出型製剤の５−ＩＳＭＮによる処置がＩＳＨの処置の
とくに満足できる治療形態であることを見出した。単位剤形あたり６０mgの５−
ＩＳＭＮを含有し、Imdurの登録商標名で販売されている市販の長時間放出型製
剤の一つが、ＩＳＨの１日１回処置にとくに適していることを見出したのである
。Imdurは経口投与用に設計され、通常６０mgの５−ＩＳＭＮの実質的にすべて
を約１２時間を要して放出する。本発明者の臨床試験により、Imdur製剤は５−
ＩＳＭＮを１２〜１６時間にわたり血流中への吸収に利用することを可能にし、
したがって、この治療方法は、通常朝覚醒直後における１日１回投与に理想的で
あることが指摘された。
５−ＩＳＭＮの長時間放出型製剤としての使用による更なる利点は、５−ＩＳ
ＭＮに対する耐性の発現が回避されることである。５−ＩＳＭＮに
よる狭心症の処置は投与量２０〜３０mgの１日２〜３回の長期にわたる投与で薬
物耐性を招くこと、換言すれば、同一の治療効果を維持するためには投与量を絶
えず増量しなければならないことが、臨床試験により既に確立されている。１日
１回６０mgの長時間放出型製剤の投与では、この耐性の問題が回避され、もちろ
ん、同時に患者のコンプライアンスも改善される。これらの利点は５−ＩＳＭＮ
をＩＳＨの処置に用いた場合にも観察される。
長時間放出型製剤による１日１回用量の５−ＩＳＭＮの使用は、５−ＩＳＭＮ
の血漿濃度を投与直後の覚醒時に最高に、２４時間サイクルの最終部分である睡
眠時間に最低になる傾向を示すというさらに他の利点を生じる。これはＩＳＨの
処置における要求にとくによく合致する。ＳＢＰの選択的な低下が必要な覚醒時
に高い血漿濃度を示し、ＳＢＰがともかく低下する傾向のある睡眠時間の間には
日中のレベルに比較して血漿濃度が低下するからである。
ＩＳＨの処置に使用する５−ＩＳＭＮのソースとしては、市販品を入手できる
ことからImdur長時間放出型製剤がとくに便利であるが、技術的な観点からは他
の製剤も許容される。Imdurでは、活性成分の５−ＩＳＭＮはパラフィンワック
スとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩をベースとした不活性な不溶性多孔性マ
トリックス内に含有されている。しかしながら、長時間放出型製剤は医薬工業に
おいて極めてよく知られていて、異なった比率のパラフィンワックスとケイ酸ア
ルミニウムナトリウム、異なった種類のパラフィンワックスとケイ酸アルミニウ
ムナトリウムをベースとして、または他の不活性な不溶性多孔性マトリックス形
成ポリマーを用いた他の種類の不活性な不溶性多孔性マトリックスを使用するこ
ともできる。
長時間放出型製剤のベースとしての不活性多孔性マトリックス系の使用
に代えて、ＩＳＨの処置用に、活性成分の５−ＩＳＭＮのコアを放出速度調節用
のポリマー膜でコーティングした長時間放出型製剤中に５−ISMNを処方すること
もできる。このようなコーティングされたビーズは、胃内で溶解してコーティン
グされたビーズを放出するゼラチンカプセルに充填するか、またはコーティング
されたビーズを放出する急速の崩壊性の錠剤に、他の慣用の賦形剤とともに圧縮
することができる。コーティングされたビーズはそれぞれが、適当な時間にわた
って５−ＩＳＭＮを放出する送達単位として働くことができる。放出速度はフィ
ルム形成ポリマーの適用量および／またはフィルム中の可溶性および不溶性ポリ
マーならびに他の成分の間の比を変動させることによって変化させることができ
る。たとえば、ビーズ自体は乳糖またはマンニトールとセルロースおよびデンプ
ンで処方された５−ＩＳＭＮから構成することができる。このような製剤はコー
ティングしないでそのまま正常な放出製剤として実際に使用できる。正常な放出
製剤をついで水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物を基剤とすること
ができる放出速度調節フィルムによりコーティングすることが可能である。本技
術分野でよく知られた操作に従い、これらは“Eudragit”の商品名で販売されて
いる様々な等級のポリマーの、インビボにおいて活性成分の所望の放出速度を与
えるように選ばれた比率での混合物とすることができる。
上述のように、１日１回用量の投与を可能にし、それによって耐性の発現およ
び患者の劣悪なコンプライアンスの問題を回避するために、長時間放出型製剤が
通常望ましいが、５−ＩＳＭＮの即時放出が有用な一面もあり、このような製剤
は通常、たとえば慣用の錠剤用賦形剤を用いて錠剤の形態に調製される。たとえ
ば５−ＩＳＭＮは充填材料として乳糖および／またはセルロース、崩壊剤として
デンプン、ならびに慣用の滑沢剤および
結合剤によって製剤化することができる。このような即時放出錠は通常、処方さ
れた薬物含量の８０％以上を、インビトロ試験で３０分以内に放出し、そのイン
ビボにおける挙動も同様である。
５−ＩＳＭＮの量に関しては、インビボの放出率が最初の１時間以内に約４０
％未満、最初の２時間以内に約５５％未満、最初の６時間以内に約８５％未満で
あり、実質的に全活性成分が１２〜１６時間以内に放出される長時間放出型製剤
による１日１回の投与ベースの利用を可能にする１日用量６０mgの５−ＩＳＭＮ
がＩＳＨの処置に適当な薬物療法を提供することが見出された。より少量もしく
はより多量のたとえば３０mg〜１２０mgの５−ＩＳＭＮを含む製剤も使用できる
が、この場合５−ＩＳＭＮの適当な血漿レベルの達成を考慮することが必要であ
る。
以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１
この実施例には即時放出型の錠剤を記載する。成分は以下の通りである。
５−ＩＳＭＮ ２０ mg
乳糖（充填剤） ２７０ mg
微結晶セルロース（充填剤） ６０ mg
トウモロコシデンプン（崩壊剤） １０ mg
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ３.６mg
ポリビニルピロリドン（結合剤） ３ mg
エタノール 適量実施例２
この実施例には、放出速度調節ポリマー膜でコーティングした即時放出ビーズ
を記載する。
５−ＩＳＭＮ ３０重量％
乳糖またはマンニトール（充填剤） ２５％w/w
微結晶セルロース（充填剤） ３０％w/w
トウモロコシデンプン（崩壊剤） １５％w/w
水 適量
錠剤用の成分を水の補助により一緒に製剤化し、ついで成分を錠剤化したのち
水を蒸発させる。
得られた錠剤をついで、慣用方法により、５０％w/wのエチルセルロースおよ
び５０％w/wのEudragit RLのメチレンクロリド／イソプロピルアルコール溶液か
らなるフィルムでコーティングする。フィルムコーティングはインビトロにおけ
る５−ＩＳＭＮの放出速度が、最初の１時間以内で４０％未満、最初の２時間以
内で５５％未満、最初の６時間以内で８５％未満であり、１２時間以内に実質的
に１００％の活性成分が放出されるような厚さで適用される。実施例３
この実施例は、長時間放出型Imdur製剤を用いた臨床実験を記載する。収縮期
血圧（SBP）の有意な選択的低下が認められる。
この特定の試験は、７０例の狭心症患者群から選択された11例の患者群につい
て実施された。１１例の患者群は、ベースラインにおける座位または立位での日
中収縮期血圧が１６０mmHg以上の基準で選択された。試験はImdur製剤中の６０m
g長時間放出型５−ＩＳＭＮを用いて行った。試験はImdurまたはプラセボを患者
に１日１回覚醒直後に経口的に服用させる二重盲検交差試験によって実施した。
各処置期間は２週間継続し、２週間のプラセボ投与期間を先行させた。これらの
患者はすべて狭心症患者であり、試験中を通じて慢性的なβ−アドレナリン受容
体遮断療法による処置も継
続された。血圧はImdurまたはプラセボそれぞれの投与３時間後に測定した。収
縮期および拡張期血圧を、常法によりカフを用いて測定した。収縮期血圧は立位
または座位で測定した。
以下の結果が１１例の患者群について得られた。収縮期血圧を表１に、拡張期
血圧を表２に示す。
プラセボに比較して、表１の収縮期血圧ではImdur処置時の低下は座位の患者
において２０mm、標準偏差１７mm、ｐ＜０．０１であり、立位の測定での低下は
１９mm、標準偏差１６mm、ｐ＜０．０１である。これらの結果は、Imdur投与後
３時間におけるこれらの高血圧患者の収縮期血圧の有意な低下を示している。
一方、表２ではこれらは、座位における差６mm、標準偏差１０mm、ｐ＜０.０
５であり、立位の測定では低下３mm、標準偏差１０mmを示している。比較の目的
のみで包含させた拡張期血圧の結果は、長期放出型Imdur製剤の投与３時間後に
測定した収縮期血圧の選択的な低下であることを示している。
上述の比較結果はImdur処置をプラセボと比較したものである。プラセボ群内
にも収縮期血圧のある程度の低下が見られるので、この患者群についてImdur処
置とベースライン測定値の間で比較を行えば、Imdur投与３時間後の収縮期血圧
の選択的な低下はさらに顕著である。
これらの結果は、収縮期血圧の低下が拡張期血圧を維持する交感神経性反応を
引き起こすという理論に合致する。ＩＳＨに罹患している高齢患者ならびに狭心
症患者では、これは、心臓への循環は拡張期血圧に依存し、拡張期血圧が下がり
すぎるとこの循環が障害されることから、有利である。これが多分、慣用の抗高
血圧薬、とくに血管系に作用する薬物が、収縮期血圧と同時に拡張期血圧も低下
させるために、ＩＳＨの処置にはあまり効果がない理由と思われる。実施例４
この実施例には、別の狭心症患者群に対して行われた類似の試験を記載する。
これらの患者の一部は試験期間を通じてβ−遮断剤の投与も受けていた。同時に
β−遮断剤治療を受けていた患者とβ−遮断剤治療を受けていなかった患者の間
で収縮期血圧の低下に有意な差は認められないことが見出された。
この試験は４４例の狭心症患者群に対して行われ、これらの患者のほとんど大
部分は少なくとも１６０mmの収縮期血圧基礎値を示した。この試験は無作為二重
盲検、二重ダミー交差投与基準により、Imdur製剤中の５−ＩＳＭＮ ６０mgおよ
びプラセボを用いて行った。薬剤は覚醒直後に１日１回投与した。２週間のプラ
セボ投与期間ののちに、２回の４週間の実薬投与期間を設けた。患者の年齢範囲
は５０〜８３歳であった。収縮期血圧は臥位で薬剤投与５分後に測定し、立位で
の収縮期血圧は薬剤投与６分後に測定した。血圧は通常の腕部カフによって測定
した。結果は以下の表３
に水銀柱mmで示す。
これらの結果は、臥位での収縮期血圧にはImdurは８mmの低下、１４mmの標準
偏差、ｐ＝0.002をもたらし、一方、立位における測定ではImdur処置は７mmの低
下、標準偏差２０mm、ｐ＜０.０３をもたらした。
これらの結果は、上述の場合と同様に、Imdur処置による立位および臥位の両
測定での収縮期血圧の統計的に有意な低下を示している。
結果は上述の４４例の患者を含む106例の患者群で実施した類似の臨床試験か
らも分析した。血圧はこの場合も、臥位では薬剤投与５分後、立位では薬剤投与
１分および６分後に測定した。得られた結果は以下の表４に水銀柱mmで示す。
これらの結果は、臥位および立位の両測定においてImdurに帰せられる収縮期
血圧の統計的に有意な低下を示し、また拡張期血圧に比較して収縮期血圧におけ
るはるかに著明な選択的性質の低下を指摘している。Detailed Description of the Invention Use of Isosorbide-5-mononitrate The present invention relates to improvements in pharmaceutical compounds, in particular to novel formulations and uses for cardiopharmaceuticals. Research that began in the 1980s and is still ongoing has revealed that isolated systolic hypertension (ISH) is associated with an increased risk of stroke. In both men and women in the age group of 50-79 years, the risk of ISH patients has been found to be 2-4 times greater than in normotensives. ISH is generally defined as systolic blood pressure (SBP) 160 mmHg or more and diastolic blood pressure (DBP) 95 mmHg or less. In one study in 1991, for patients aged 60 years or older with an SBP in the range of 160 to 219 and a DBP of less than 90, antihypertensive treatment increased the risk of nonfatal stroke in the treated group by 36 compared to the untreated group. %. In connection with this type of study, the relationship between arterial pressure and blood flow in subjects of various ages has been studied, and clinical trials have been conducted on the effect of nitroglycerin as a vasodilator on arteries of various sizes. One of the objectives of these clinical trials with nitroglycerin was to reduce systolic blood pressure selectively because lowering systolic blood pressure was thought to be beneficial in reducing the risk of stroke How was it. It is also known that even patients suffering from ISH have reduced systolic blood pressure during the night when the patient is sleeping. Thus, in principle, maintaining the level of the relevant drug on a 24-hour basis is not as important, which may simplify treatment. However, to date, no satisfactory treatment for ISH based on the use of nitroglycerin has emerged. The inventors have now discovered that the use of isosorbide-5-mononitrate can provide a satisfactory therapy for the treatment of ISH. Isosorbide-5-mononitrate (hereinafter referred to as 5-ISMN) has been clinically used for the treatment of angina, but the present inventors have now given 5-ISMN once daily administration. It has been found that systolic blood pressure can be selectively reduced, especially during the day, thus reducing the risk in patients at high risk of stroke. The present invention provides the use of isosorbide-5-mononitrate in the manufacture of a medicament for the treatment of single systolic hypertension in humans and animals. The present invention also relates to the treatment of patients suffering from single systolic hypertension by administering isosorbide-5-mononitrate in an amount sufficient to effect a selective reduction in systolic blood pressure. Provide a way to reduce the risk of The present inventors have found that treatment of an extended release formulation with 5-ISMN is a particularly satisfactory form of treatment of ISH. One of the commercially available extended release formulations containing 60 mg of 5-ISMN per unit dosage form and sold under the trade name Imdur was found to be particularly suitable for once-daily treatment of ISH It is. Imdur is designed for oral administration and usually releases substantially all of 60 mg of 5-ISMN in about 12 hours. According to the inventor's clinical trials, the Imdur formulation allows the use of 5-ISMN for absorption into the bloodstream for 12 to 16 hours, and thus this treatment method is usually once a day immediately after awakening in the morning. It was noted that it was ideal for administration. A further advantage of using 5-ISMN as an extended release formulation is that the development of resistance to 5-ISMN is avoided. Treatment of angina with 5-ISMN leads to drug resistance with a prolonged administration of a dose of 20 to 30 mg twice or three times a day, in other words, in order to maintain the same therapeutic effect, The need to continually increase doses has already been established by clinical trials. Administration of a 60 mg extended release formulation once a day avoids this tolerance problem and, of course, improves patient compliance at the same time. These advantages are also observed when 5-ISMN is used to treat ISH. The use of a once-daily dose of 5-ISMN in an extended release formulation tends to produce a plasma concentration of 5-ISMN that is highest at waking immediately after administration and lowest during sleep, the final part of the 24-hour cycle. There is yet another advantage of showing. This fits particularly well with the requirements in the treatment of ISH. This is because it exhibits high plasma concentrations during awakening when a selective reduction in SBP is required, and during sleep periods when SBP tends to decrease anyway, plasma concentrations decrease compared to daytime levels. As a source of 5-ISMN for use in the treatment of ISH, a long-release formulation of Imdur is particularly convenient because a commercially available product is available, but other formulations are acceptable from a technical viewpoint. In Imdur, the active ingredient 5-ISMN is contained in an inert, insoluble, porous matrix based on paraffin wax and alkali metal aluminum silicate. However, extended release formulations are very well known in the pharmaceutical industry, based on different proportions of paraffin wax and sodium aluminum silicate, based on different types of paraffin wax and sodium aluminum silicate, or other inert Other types of inert insoluble porous matrices using suitable insoluble porous matrix forming polymers can also be used. Instead of using an inert porous matrix system as the basis for an extended release formulation, an extended release formulation in which a core of the active ingredient 5-ISMN is coated with a release rate controlling polymer membrane for the treatment of ISH 5-ISMN can also be formulated in the formulation. Such coated beads may be filled into gelatin capsules that dissolve in the stomach to release the coated beads, or into other rapidly disintegrating tablets that release the coated beads. It can be compressed with a form. Each of the coated beads can serve as a delivery unit that releases 5-ISMN over an appropriate period of time. The release rate can be varied by varying the applied amount of the film-forming polymer and / or the ratio between soluble and insoluble polymers and other components in the film. For example, the beads themselves can be comprised of lactose or 5-ISMN formulated with mannitol and cellulose and starch. Such a formulation can be actually used without coating as a normal release formulation. The normal release formulation can then be coated with a release rate controlling film that can be based on a mixture of water-soluble and water-insoluble cellulose derivatives. In accordance with procedures well known in the art, they are prepared by combining various grades of polymers sold under the trade name "Eudragit" in ratios chosen to provide the desired release rate of the active ingredient in vivo. It can be a mixture. As mentioned above, extended release formulations are usually desirable to allow the administration of a once daily dose, thereby avoiding the development of tolerance and poor patient compliance issues. In some aspects where release is useful, such formulations are typically prepared in the form of tablets, for example, using conventional tableting excipients. For example, 5-ISMN can be formulated with lactose and / or cellulose as a filler, starch as a disintegrant, and conventional lubricants and binders. Such immediate release tablets typically release over 80% of the prescribed drug content within 30 minutes in in vitro tests, as do their in vivo behavior. With respect to the amount of 5-ISMN, the in vivo release rate is less than about 40% within the first hour, less than about 55% within the first 2 hours, less than about 85% within the first 6 hours, substantially Pharmaceutical therapy suitable for the treatment of ISH with a daily dose of 60 mg of 5-ISMN that allows the use of a once-daily dosing base with an extended release formulation in which the entire active ingredient is released within 12 to 16 hours Has been found to provide Formulations containing lower or higher amounts of, for example, 30 mg to 120 mg of 5-ISMN can also be used, but in this case it is necessary to consider achieving adequate plasma levels of 5-ISMN. The following examples illustrate the invention. Example 1 This example describes an immediate release tablet. The components are as follows. 5-ISMN 20 mg lactose (filler) 270 mg microcrystalline cellulose (filler) 60 mg corn starch (disintegrant) 10 mg magnesium stearate (lubricant) 3.6 mg polyvinylpyrrolidone (binder) 3 mg ethanol Example 2 This example describes immediate release beads coated with a release rate controlling polymer membrane. 5-ISMN 30% by weight lactose or mannitol (filler) 25% w / w microcrystalline cellulose (filler) 30% w / w corn starch (disintegrant) 15% w / w water qs. Formulated together with the aid, then tablet the components and evaporate the water. The tablets obtained are then coated in a conventional manner with a film consisting of a 50% w / w solution of ethyl cellulose and a 50% w / w solution of Eudragit RL in methylene chloride / isopropyl alcohol. The film coating has an in vitro release rate of 5-ISMN of less than 40% within the first hour, less than 55% within the first 2 hours, less than 85% within the first 6 hours, and substantially less than 12 hours. It is applied in such a thickness that 100% of the active ingredient is released. Example 3 This example describes a clinical experiment using an extended release Imdur formulation. There is a significant selective reduction in systolic blood pressure (SBP). This particular study was performed on 11 patient groups selected from a group of 70 angina patients. Eleven patient groups were selected on a basis of baseline sitting or standing diurnal systolic blood pressure of 160 mmHg or greater. The test was performed using 60 mg extended release 5-ISMN in Imdur formulation. The study was performed by a double-blind crossover study in which Imdur or placebo was taken orally once daily by the patient immediately after awakening. Each treatment period lasted two weeks and was preceded by a two week placebo administration period. All of these patients were angina patients and treatment with chronic β-adrenergic receptor blockade therapy was continued throughout the study. Blood pressure was measured 3 hours after administration of Imdur or placebo, respectively. Systolic and diastolic blood pressure were measured using a cuff in a conventional manner. Systolic blood pressure was measured in a standing or sitting position. The following results were obtained for a group of 11 patients. Table 1 shows the systolic blood pressure and Table 2 shows the diastolic blood pressure. Compared with placebo, in systolic blood pressure in Table 1, the reduction during Imdur treatment was 20 mm, standard deviation 17 mm, p <0.01 in sitting patients, the reduction in standing measurement was 19 mm, standard deviation 16 mm , P <0.01. These results indicate a significant reduction in systolic blood pressure in these hypertensive patients 3 hours after Imdur administration. On the other hand, in Table 2, these are 6 mm in the sitting position, 10 mm in the standard deviation, and p <0.05, and the measurement in the standing position shows a decrease of 3 mm and a standard deviation of 10 mm. The results of diastolic blood pressure, included for comparison purposes only, indicate a selective reduction in systolic blood pressure measured 3 hours after administration of the extended release Imdur formulation. The above comparison results compare Imdur treatment with placebo. Since there is some reduction in systolic blood pressure within the placebo group, a comparison between the Imdur treatment and baseline measurements for this group of patients indicates a selective reduction in systolic blood pressure 3 hours after Imdur administration. Is even more pronounced. These results are consistent with the theory that lowering systolic blood pressure causes a sympathetic response that maintains diastolic blood pressure. In elderly patients suffering from ISH as well as in angina, this is advantageous since circulation to the heart depends on diastolic blood pressure, and too low a diastolic blood pressure disrupts this circulation. This is probably the reason why conventional anti-hypertensive drugs, especially drugs acting on the vasculature, are so ineffective in treating ISH because they reduce both systolic and diastolic blood pressure. Example 4 This example describes a similar study performed on another group of angina patients. Some of these patients also received β-blockers throughout the study. It was found that there was no significant difference in lowering systolic blood pressure between patients who were concurrently receiving β-blocker treatment and patients who were not treated with β-blocker treatment. The study was performed on a group of 44 angina patients, most of whom had a baseline systolic blood pressure of at least 160 mm. The study was performed on a randomized, double-blind, double-dummy cross-dose basis, using 60 mg of 5-ISMN in Imdur formulation and placebo. The drug was administered once a day immediately after awakening. A two-week placebo treatment period was followed by two four-week active treatment periods. The patient's age range was 50-83 years. Systolic blood pressure was measured in a lying position 5 minutes after drug administration, and systolic blood pressure in a standing position was measured 6 minutes after drug administration. Blood pressure was measured with a normal arm cuff. The results are shown in Table 3 below in mm of mercury. These results show that for systolic blood pressure in the supine position, Imdur results in an 8 mm drop, 14 mm standard deviation, p = 0.002, while in the standing position, Imdur treatment has a 7 mm drop, standard deviation 20 mm, p <0.03. These results, as in the case described above, show a statistically significant reduction in systolic blood pressure in both standing and supine measurements with Imdur treatment. The results were also analyzed from similar clinical trials performed on a group of 106 patients, including the 44 patients described above. Blood pressure was again measured 5 minutes after drug administration in the supine position and 1 minute and 6 minutes after drug administration in the upright position. The results obtained are given in Table 4 below in mm of mercury. These results show a statistically significant decrease in systolic blood pressure attributable to Imdur in both supine and standing measurements, and a much more pronounced selective in systolic blood pressure compared to diastolic blood pressure. He points to a decline in properties.
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９７年３月１３日
【補正内容】
請求の範囲
１．単独収縮期高血圧の処置用の長時間放出型製剤としての医薬の製造のための
イソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の使用。
２．単独収縮期高血圧患者の卒中のリスクを低下させる長時間放出型製剤として
の医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の
使用。
３．ヒトまたは動物患者における単独収縮期高血圧の処置方法において、そのよ
うな処置を必要とする患者に長時間放出型製剤からイソソルビド−５−モノナイ
トレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与することからなる方法。
４．単独収縮期高血圧に罹患しているヒトまたは動物患者における卒中のリスク
を低下させる方法において、そのような処置を必要とする患者に長時間放出型製
剤からイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与す
ることからなる方法。
５．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ長時間放出型製剤から投与される請
求項１〜４のいずれかに記載の使用。
６．５−ＩＳＭＮは経口的に投与される請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
７．長時間放出型製剤は単位用量あたり６０mgの５−ＩＳＭＮを含有する請求項
６記載の使用。
８．長時間放出型製剤は約１２時間にわたって少なくとも６０mgの５−ＩＳＭＮ
を放出する製剤である請求項６記載の使用。
９．長時間放出型製剤は、１２〜１６時間にわたって５−ＩＳＭＮを血流中への
吸収に利用可能にする製剤である請求項６〜８のいずれかに記載の使用。
10．５−ＩＳＭＮはパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩を
ベースとした不活性な不溶性多孔性マトリックスの長時間放出型製剤から経口的
に投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
11．５−ＩＳＭＮは５−ＩＳＭＮのコアが放出速度調節用のポリマー膜によって
コーティングされた長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜９のい
ずれかに記載の使用。
12．ポリマー膜は水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物から構成され
る請求項１１記載の使用。
13．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ、５−ＩＳＭＮの最高血漿濃度が患
者の覚醒時間に、５−ＩＳＭＮの最低血漿濃度が患者の睡眠時間に生じる時点で
投与される請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
14．５−ＩＳＭＮは、５−ＩＳＭＮのインビボ放出率が最初の１時間以内で約４
０％未満、最初の２時間以内で約５５％未満、最初の６時間以内で約８５％未満
であり、１２〜１６時間以内に実質的にすべての５−ＩＳＭＮが放出される長時
間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。[Procedure of Amendment] Article 184-8 of the Patent Act
[Submission date] March 13, 1997
[Correction contents]
The scope of the claims
1. For the manufacture of a medicament as an extended release formulation for the treatment of monosystolic hypertension
Use of isosorbide-5-mononitrate (5-ISMN).
2. As a prolonged-release formulation that reduces the risk of stroke in patients with isolated systolic hypertension
Of isosorbide-5-mononitrate (5-ISMN) for the manufacture of a medicament
use.
3. In a method of treating single systolic hypertension in a human or animal patient,
Isosorbide-5-mononey from extended release formulations for patients in need of such treatment.
A method comprising administering an effective amount of tolate (5-ISMN).
4. Risk of stroke in human or animal patients with isolated systolic hypertension
Prolonged release in patients in need of such treatment.
An effective amount of isosorbide-5-mononitrate (5-ISMN) from the drug
A method consisting of:
5.5-ISMN should be administered from an extended release formulation only once during a 24 hour period.
Use according to any one of claims 1 to 4.
6.5-Use according to any of the preceding claims, wherein the ISMN is administered orally.
7. The extended release formulation contains 60 mg of 5-ISMN per unit dose.
Use according to 6.
8. The extended release formulation should have at least 60 mg of 5-ISMN over about 12 hours.
7. The use according to claim 6, which is a preparation that releases a.
9. Extended release formulations release 5-ISMN into the bloodstream for 12-16 hours.
9. Use according to any of claims 6 to 8, which is a formulation made available for absorption.
10.5-ISMN uses paraffin wax and alkali metal aluminum silicate.
Oral from extended release formulations of inert, insoluble porous matrix based
The use according to any of claims 1 to 9, which is administered to
11.5-ISMN consists of a 5-ISMN core with a polymer membrane for controlling the release rate.
10. Orally administered from a coated extended release formulation.
Use as described in any of them.
12． The polymer membrane is composed of a mixture of water-soluble and water-insoluble cellulose derivatives
The use according to claim 11, wherein
13.5-ISMN is affected only once in a 24 hour period with the highest plasma concentration of 5-ISMN.
When the lowest plasma concentration of 5-ISMN occurs in the patient's sleep time
13. Use according to any of the preceding claims to be administered.
14.5-ISMN has an in vivo release rate of 5-ISMN of about 4 within the first hour.
Less than 0%, less than about 55% within the first 2 hours, less than about 85% within the first 6 hours
A long time when substantially all 5-ISMN is released within 12 to 16 hours
14. Use according to any of the preceding claims, which is administered orally from an interim release formulation.