JPH1143476A - 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体 - Google Patents
骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式１，５のイミノ誘導
体。 Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (Ｉ) 【効果】この新規なイミノ誘導体は、ビトロネクチン受
容体アンタゴニストとしておよび骨吸収の阻害剤として
使用される。
体。 Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (Ｉ) 【効果】この新規なイミノ誘導体は、ビトロネクチン受
容体アンタゴニストとしておよび骨吸収の阻害剤として
使用される。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学
的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製
剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬として
の、特に破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍
生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤として
の、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治
療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖
尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−
細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロ
ネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に
基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体
アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関する
ものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望
ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組
織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療す
る医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し
得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使
用に関するものである。
的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製
剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬として
の、特に破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍
生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤として
の、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治
療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖
尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−
細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロ
ネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に
基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体
アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関する
ものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望
ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組
織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療す
る医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し
得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使
用に関するものである。
【０００２】ヒトの骨は、骨吸収および骨形成に関与す
る連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセ
スは、この目的に対して特異的である型の細胞によって
制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に
基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に
基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平
衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症
は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化され
た破骨細胞は、骨基質を除去する４００μmまでの直径
を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨
基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領
域であるいわゆる“密封帯域（sealing zone）”に蛋白
分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアー
ゼは、骨の破壊を起こす。
る連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセ
スは、この目的に対して特異的である型の細胞によって
制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に
基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に
基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平
衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症
は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化され
た破骨細胞は、骨基質を除去する４００μmまでの直径
を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨
基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領
域であるいわゆる“密封帯域（sealing zone）”に蛋白
分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアー
ゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】本発明による式Ｉの化合物は、破骨細胞に
よる骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用する
ことのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血
症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾
患、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関
節周囲の侵食およびパジエット病である。さらに、式Ｉ
の化合物は、グルココルチコイド、ステロイドまたはコ
ルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏
によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用す
ることができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨
破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられ
る。
よる骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用する
ことのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血
症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾
患、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関
節周囲の侵食およびパジエット病である。さらに、式Ｉ
の化合物は、グルココルチコイド、ステロイドまたはコ
ルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏
によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用す
ることができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨
破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられ
る。
【０００４】研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細
胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御され
るということを証明する。インテグリンは、とりわけ、
血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロ
ネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファ
ミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細
胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の
ような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質で
ある。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体α
vβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそ
して結果として骨粗鬆症の原因となる。この場合αVβ3
は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ま
たはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シヤロプ
ロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白
質に結合する。
胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御され
るということを証明する。インテグリンは、とりわけ、
血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロ
ネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファ
ミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細
胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の
ような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質で
ある。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体α
vβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそ
して結果として骨粗鬆症の原因となる。この場合αVβ3
は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ま
たはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シヤロプ
ロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白
質に結合する。
【０００５】Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞およ
び破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチ
ドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を
記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195,
368）。J.Cell Biol. 1990，111，1713において、Sato
等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチン
は、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨
細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。
Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラッ
トにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨
吸収を阻害するということを証明することができた。
び破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチ
ドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を
記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195,
368）。J.Cell Biol. 1990，111，1713において、Sato
等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチン
は、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨
細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。
Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラッ
トにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨
吸収を阻害するということを証明することができた。
【０００６】大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上の
ビトロネクチン受容体αvβ3は、新内膜（neointima）
へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的
に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く（Br
own等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。さら
に、式Ｉの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に
移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして
使用することができる（＝薬剤標的輸送。例えば、Targ
eted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Expe
rimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.
等, Springer Verlag）。活性化合物は、上述した疾患
の治療に使用することのできるものである。
ビトロネクチン受容体αvβ3は、新内膜（neointima）
へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的
に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く（Br
own等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。さら
に、式Ｉの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に
移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして
使用することができる（＝薬剤標的輸送。例えば、Targ
eted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Expe
rimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.
等, Springer Verlag）。活性化合物は、上述した疾患
の治療に使用することのできるものである。
【０００７】Brook等（Cell 1994, 79, 1157）は、αv
β3に対する抗体またはαvβ3アンタゴニストは、脈管
形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって
腫瘍を縮小することができるということを証明した。Ch
ersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目に
おけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−
αvβ3抗体またはαvβ3アンタゴニストを記載してい
る。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用であ
る。
β3に対する抗体またはαvβ3アンタゴニストは、脈管
形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって
腫瘍を縮小することができるということを証明した。Ch
ersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目に
おけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−
αvβ3抗体またはαvβ3アンタゴニストを記載してい
る。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用であ
る。
【０００８】フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよ
び血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94／12181
は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそし
てWO 94／08577は、置換された複素環を記載している。
破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586お
よびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシ
クリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそ
してWO 95／32710はアリール誘導体を開示している。ビ
トロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96／005
74はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96／00730は、
フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特
に窒素を有する５−員環に結合しているベンズジアゼピ
ンを記載している。
び血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94／12181
は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそし
てWO 94／08577は、置換された複素環を記載している。
破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586お
よびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシ
クリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそ
してWO 95／32710はアリール誘導体を開示している。ビ
トロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96／005
74はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96／00730は、
フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特
に窒素を有する５−員環に結合しているベンズジアゼピ
ンを記載している。
【０００９】本発明は、すべての立体異性形態およびす
べての比のその混合物の式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｉ のシクロアルキル誘導体およびその生理学的に許容し得
る塩に関するものである。上記式において、Ａは、単一
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ
−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン、−Ｃ
Ｏ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2
−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ
3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これ
らの基は、それぞれの場合において、例えば−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｃ
Ｏ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイルのように１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルカンジ
イル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基
は、それぞれの場合において、例えば−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＲ2＝ＣＲ3−のように１個
または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｄは、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3
−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、
それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
い）であり；Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子
を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、
弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群か
らの１〜４個の同一または異なる基によって置換されて
いてもよい６−員の芳香族環系であり；Ｆは、Ｄとして
定義された通りであり；Ｇは、
べての比のその混合物の式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｉ のシクロアルキル誘導体およびその生理学的に許容し得
る塩に関するものである。上記式において、Ａは、単一
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ
−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン、−Ｃ
Ｏ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2
−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ
3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これ
らの基は、それぞれの場合において、例えば−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｃ
Ｏ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイルのように１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルカンジ
イル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基
は、それぞれの場合において、例えば−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＲ2＝ＣＲ3−のように１個
または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｄは、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3
−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、
それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
い）であり；Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子
を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、
弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群か
らの１〜４個の同一または異なる基によって置換されて
いてもよい６−員の芳香族環系であり；Ｆは、Ｄとして
定義された通りであり；Ｇは、
【化９】 であり；Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であ
り；
り；
【００１０】Ｒ1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群から
の１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合
によってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群から
の１個または多数個の置換分によって置換されていても
よい４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非
芳香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立して、Ｈ、
場合によっては１個または多数個の弗素によって置換さ
れていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、
Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ
Ｒ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ
カルボニルであり；Ｒ4は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロア
ルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は一環式ま
たは多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であっ
てＲ6の場合において記載したように置換されていても
よい）、またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、
Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ9、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6Ｓ
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ
7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5は、Ｈ、弗素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
キル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（ア
ルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されて
いてもよい）であり;
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群から
の１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合
によってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群から
の１個または多数個の置換分によって置換されていても
よい４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非
芳香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立して、Ｈ、
場合によっては１個または多数個の弗素によって置換さ
れていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、
Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ
Ｒ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ
カルボニルであり；Ｒ4は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロア
ルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は一環式ま
たは多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であっ
てＲ6の場合において記載したように置換されていても
よい）、またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ7、
Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ9、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6Ｓ
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ
7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5は、Ｈ、弗素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
キル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（ア
ルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されて
いてもよい）であり;
【００１１】Ｒ6は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキ
ル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多
環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和でありそして
１個または多数個の、場合によっては１個または多数個
の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ
12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、 モノ−または
ジ−（Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、
ＯＨ、弗素、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ7は、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであり；Ｒ8は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
キル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（アル
キル基は１個または多数個の弗素によって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ9は、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)Ｒ10、
Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓの群から
の１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員
の飽和または不飽和の複素環、例えばテトラゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリ
ルであり；
ル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多
環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和でありそして
１個または多数個の、場合によっては１個または多数個
の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ
12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、 モノ−または
ジ−（Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、
ＯＨ、弗素、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ7は、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであり；Ｒ8は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
キル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（アル
キル基は１個または多数個の弗素によって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ9は、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)Ｒ10、
Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓの群から
の１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員
の飽和または不飽和の複素環、例えばテトラゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリ
ルであり；
【００１２】Ｒ10は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカ
ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ
1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
はジ−(Ｃ1〜Ｃ8−アルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ
1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアル
キルアミノカルボニルメチレンオキシまたは(Ｃ5〜
Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸
の基であり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は、相互に独立し
て、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素により
置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜
Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル
−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカン
ジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレ
ン−Ｒ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ
2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2、Ｒ2Ｒ3
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎは、１また
は２であり；ｑは、０または１である。
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカ
ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ
1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
はジ−(Ｃ1〜Ｃ8−アルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ
1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアル
キルアミノカルボニルメチレンオキシまたは(Ｃ5〜
Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸
の基であり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は、相互に独立し
て、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素により
置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜
Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル
−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカン
ジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレ
ン−Ｒ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ
2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、
Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2、Ｒ2Ｒ3
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎは、１また
は２であり；ｑは、０または１である。
【００１３】置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状
または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基
であることができる。同じことは、例えばアルコキシの
ようなそれから誘導された基にも適用される。Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中におけるシクロアル
キル基は、一環式、二環式または三環式であることがで
きる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、 Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中における
一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、
これらの基は、また例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによ
り置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基
の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメ
チルシクロペンチルである。Ｒ4およびＲ6における一環
式（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル基のもとの物質の例
は、例えばシクロデカンまたはシクロドデカンである。
または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基
であることができる。同じことは、例えばアルコキシの
ようなそれから誘導された基にも適用される。Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中におけるシクロアル
キル基は、一環式、二環式または三環式であることがで
きる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、 Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14中における
一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、
これらの基は、また例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによ
り置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基
の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメ
チルシクロペンチルである。Ｒ4およびＲ6における一環
式（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル基のもとの物質の例
は、例えばシクロデカンまたはシクロドデカンである。
【００１４】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ11〜Ｒ14にお
ける二環式および三環式シクロアルキル基は、置換され
ていないかまたは何れかの望ましい適当な位置におい
て、１個または２個以上のオキソ基および／または１個
または２個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好まし
くはメチル基によって置換されていてもよい。Ｒ4およ
びＲ6における二環式および三環式の（Ｃ10〜Ｃ18）−
シクロアルキル基は、上述したように置換されていても
よい。二環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何
れかの望ましい位置に位置することができる。すなわ
ち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合
することができる。遊離結合は、また、何れかの望まし
い立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に
位置することもできる。二環式環系の例は、デカリン
（デカヒドロナフタレン）である。オキソ基で置換され
た系の例は、２−デカロンである。
ける二環式および三環式シクロアルキル基は、置換され
ていないかまたは何れかの望ましい適当な位置におい
て、１個または２個以上のオキソ基および／または１個
または２個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好まし
くはメチル基によって置換されていてもよい。Ｒ4およ
びＲ6における二環式および三環式の（Ｃ10〜Ｃ18）−
シクロアルキル基は、上述したように置換されていても
よい。二環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何
れかの望ましい位置に位置することができる。すなわ
ち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合
することができる。遊離結合は、また、何れかの望まし
い立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に
位置することもできる。二環式環系の例は、デカリン
（デカヒドロナフタレン）である。オキソ基で置換され
た系の例は、２−デカロンである。
【００１５】三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン
（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマン
タン(＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン)、ノルア
ダマンタン(＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン)、
トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ
〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.
０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.
０3.11〕トリデカンである。
（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマン
タン(＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン)、ノルア
ダマンタン(＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン)、
トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ
〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.
０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.
０3.11〕トリデカンである。
【００１６】Ｒ4およびＲ6における三環式の（Ｃ10〜Ｃ
18）−シクロアルキル基のもとの物質の例は、ツイスタ
ン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマ
ンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノ
ルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕−ノ
ナン）、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリ
シクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ
〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。６−員の芳香
族環系の例は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、
１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、テ
トラジニルである。
18）−シクロアルキル基のもとの物質の例は、ツイスタ
ン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマ
ンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノ
ルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕−ノ
ナン）、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリ
シクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ
〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。６−員の芳香
族環系の例は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、
１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、テ
トラジニルである。
【００１７】アリールは、例えばフェニル、ナフチル、
ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルでありそして特にフェニルが好ま
しい。アリール基、特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、
シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、
（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−および（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式
中Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである）からなる群からの１個
または多数個の、好ましくは１、２または３個の同一ま
たは異なる基によって置換されていてもよい。
ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルでありそして特にフェニルが好ま
しい。アリール基、特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、
シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、
（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−および（Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式
中Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである）からなる群からの１個
または多数個の、好ましくは１、２または３個の同一ま
たは異なる基によって置換されていてもよい。
【００１８】モノ置換されたフェニル基においては、置
換分は、２−、３−または４−位に位置することができ
る。３−位および４−位が好ましい。フェニルがジ置換
されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−、
１,３−または１,４−位にあることができる。好ましく
は、ジ置換されているフェニル基においては、２個の置
換分は、結合位置に関して３−位および４−位に存在す
る。さらに、アリール基は、１〜５個の炭素原子が１〜
５個の異種原子によって置換されている一環式または多
環式の芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮
合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロ
ヘプタ−縮合した誘導体であることができる。
換分は、２−、３−または４−位に位置することができ
る。３−位および４−位が好ましい。フェニルがジ置換
されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−、
１,３−または１,４−位にあることができる。好ましく
は、ジ置換されているフェニル基においては、２個の置
換分は、結合位置に関して３−位および４−位に存在す
る。さらに、アリール基は、１〜５個の炭素原子が１〜
５個の異種原子によって置換されている一環式または多
環式の芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮
合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロ
ヘプタ−縮合した誘導体であることができる。
【００１９】これらの複素環は、上述した炭素環式アリ
ール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。一
連のこれらのアリール基において、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる
群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環
式芳香族環系（これは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ト
リフルオロメチル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまた
はベンジルからなる群からの１〜３個の置換分によって
置換されていてもよい）が好ましい。この場合特に好ま
しいのは、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個の異種原子を
有する一環式または二環式の芳香族５−１０員の環系
（これは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベン
ジルオキシからなる群からの１〜２個の置換分によって
置換されていてもよい）である。
ール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。一
連のこれらのアリール基において、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる
群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環
式芳香族環系（これは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ト
リフルオロメチル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまた
はベンジルからなる群からの１〜３個の置換分によって
置換されていてもよい）が好ましい。この場合特に好ま
しいのは、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個の異種原子を
有する一環式または二環式の芳香族５−１０員の環系
（これは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベン
ジルオキシからなる群からの１〜２個の置換分によって
置換されていてもよい）である。
【００２０】Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非
天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これ
らのアミノ酸の例は、次の通りである（Houben-Weyl, M
ethoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organi
c Chemistry〕, Volume XV／１and２，Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart, 1974参照）：Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、
2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Al
a、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Ap
r、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、 Ci
t、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、
Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAl
a、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、
hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hy
p、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、
Lys、 βLys、△Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 O
ly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、
Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、
Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Tr
ta、 Tyr、 Val、 第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオ
ペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン
（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−
チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルア
ミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢
酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸、さらに、
ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボ
ン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺ
ンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビ
シクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−ア
ザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２
−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−
アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸、スピロ
（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジ
ン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オ
クタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−
アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボ
ン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カ
ルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２
−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロー
ル−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１
−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３
ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボ
ン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソ
キサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カ
ルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（こ
れらのすべては、場合によっては置換されていてもよ
い）（以下の式参照）。
天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これ
らのアミノ酸の例は、次の通りである（Houben-Weyl, M
ethoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organi
c Chemistry〕, Volume XV／１and２，Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart, 1974参照）：Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、
2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Al
a、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Ap
r、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、 Ci
t、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、
Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAl
a、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、
hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hy
p、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、
Lys、 βLys、△Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 O
ly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、
Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、
Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Tr
ta、 Tyr、 Val、 第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオ
ペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン
（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−
チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルア
ミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢
酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸、さらに、
ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボ
ン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺ
ンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビ
シクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−ア
ザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２
−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−
アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸、スピロ
（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジ
ン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オ
クタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−
アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボ
ン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カ
ルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２
−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロー
ル−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１
−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３
ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボ
ン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソ
キサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カ
ルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（こ
れらのすべては、場合によっては置換されていてもよ
い）（以下の式参照）。
【００２１】
【化１０】
【００２２】上述した基が基づいている複素環は、例え
ばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、
EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,60
5、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,
870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 9
0,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP
-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示さ
れている。さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソ
ブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステ
ル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドのようなエステルまたは
アミドとして存在することができる。
ばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、
EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,60
5、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,
870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 9
0,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP
-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示さ
れている。さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソ
ブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステ
ル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドのようなエステルまたは
アミドとして存在することができる。
【００２３】アミノ酸の官能基は、保護された形態で存
在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキ
シル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、
Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁および
Buellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-35頁
に記載されている。特に、次のものをあげることができ
る。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Ｚ、Boc、 Ddz、 Bpoc、 A
doc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、
Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 M
ob、 Pic、 Trt。
在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキ
シル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、
Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁および
Buellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-35頁
に記載されている。特に、次のものをあげることができ
る。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Ｚ、Boc、 Ddz、 Bpoc、 A
doc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、
Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 M
ob、 Pic、 Trt。
【００２４】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩
は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩であ
る。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよび生
理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、エタノールアミン、またはトリス（２−ヒドロキシ
エチル）アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシ
ルを含有する式Ｉの化合物から形成される。塩基性基、
例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有
する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、また
は燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば
酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸と塩を形成する。
は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩であ
る。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよび生
理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、エタノールアミン、またはトリス（２−ヒドロキシ
エチル）アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシ
ルを含有する式Ｉの化合物から形成される。塩基性基、
例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有
する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、また
は燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば
酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸と塩を形成する。
【００２５】本発明による式Ｉの化合物は、相互に独立
してＲまたはＳ配置を有することのできる光学的に活性
な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋
なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態
でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー
混合物の形態で存在することができる。本発明は、純粋
なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジ
アステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する
ものである。本発明は、すべての比の式Ｉの２種の立体
異性体および２種より多くの立体異性体の混合物を包含
する。Ａ、ＤおよびＦが相互に独立して−ＣＲ2＝ＣＲ3
−である場合は、本発明による式Ｉの化合物は、Ｅ／Ｚ
異性体混合物として存在することができる。本発明は、
純粋なＥおよびＺ異性体およびすべての比のＥ／Ｚ異性
体の混合物に関するものである。Ｅ／Ｚ異性体を包含す
るジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個
々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラ
ル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によっ
て２種のエナンチオマーに分離することができる。
してＲまたはＳ配置を有することのできる光学的に活性
な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋
なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態
でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー
混合物の形態で存在することができる。本発明は、純粋
なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジ
アステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する
ものである。本発明は、すべての比の式Ｉの２種の立体
異性体および２種より多くの立体異性体の混合物を包含
する。Ａ、ＤおよびＦが相互に独立して−ＣＲ2＝ＣＲ3
−である場合は、本発明による式Ｉの化合物は、Ｅ／Ｚ
異性体混合物として存在することができる。本発明は、
純粋なＥおよびＺ異性体およびすべての比のＥ／Ｚ異性
体の混合物に関するものである。Ｅ／Ｚ異性体を包含す
るジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個
々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラ
ル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によっ
て２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００２６】本発明による式Ｉの化合物は、さらに、移
動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々
な互変形態で存在することができる。本発明は、また、
これらの互変異性体に関するものである。式Ｉの好まし
い化合物は、Ａが単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ 2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n
−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロ
アルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5〜Ｃ12）
−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレ
ン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ
2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン
−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合におい
て、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルに
よって置換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直
接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝
ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの
場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカン
ジイルによって置換されていてもよい）であり；Ｄが、
単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまた
は−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−
ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ
−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、そ
れぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；
動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々
な互変形態で存在することができる。本発明は、また、
これらの互変異性体に関するものである。式Ｉの好まし
い化合物は、Ａが単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ 2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n
−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロ
アルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5〜Ｃ12）
−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレ
ン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ
2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン
−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合におい
て、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルに
よって置換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直
接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝
ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの
場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカン
ジイルによって置換されていてもよい）であり；Ｄが、
単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまた
は−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−
ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ
−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、そ
れぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；
【００２７】Ｅが、場合によっては１個または２個の窒
素原子を含有していてもよくそして場合によっては
Ｒ2、Ｒ3、弗素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜
３個の同一または異なる基によって置換されていてもよ
い６−員の芳香族環系であり；Ｆが、Ｄとして定義され
た通りであり；Ｇが、
素原子を含有していてもよくそして場合によっては
Ｒ2、Ｒ3、弗素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜
３個の同一または異なる基によって置換されていてもよ
い６−員の芳香族環系であり；Ｆが、Ｄとして定義され
た通りであり；Ｇが、
【化１１】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−
または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの
１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合に
よってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの
１個または多数個の置換分によって置換されていてもよ
い４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳
香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場
合によっては１個または多数個の弗素により置換されて
いてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イル、Ｈ2Ｎ、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ
（Ｏ）Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ 12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ
8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ
Ｒ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
（＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル
カルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキ
シカルボニルであり；
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−
または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの
１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合に
よってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの
１個または多数個の置換分によって置換されていてもよ
い４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳
香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場
合によっては１個または多数個の弗素により置換されて
いてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イル、Ｈ2Ｎ、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ
（Ｏ）Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ 12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ
8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ
Ｒ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
（＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル
カルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキ
シカルボニルであり；
【００２８】Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキ
ル、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多
環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることが
できそしてＲ6の場合に記載したように置換されていて
もよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ12)−アリーレン−Ｒ7、Ｒ
6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、
Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6ＳＣ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6
Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキル基は、１
個または多数個の弗素により置換されていてもよい）で
あり；Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル、（Ｃ
10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイル（シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽
和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそし
て１個または多数個の場合によっては１個または多数個
の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ
2、 モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミ
ノ、＝Ｏ、ＯＨ、弗素またはＣｌによって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ7が、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ8が、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（ア
ルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されて
いてもよい）であり；
ル、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多
環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることが
できそしてＲ6の場合に記載したように置換されていて
もよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ12)−アリーレン−Ｒ7、Ｒ
6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、
Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6ＳＣ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6
Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキル基は、１
個または多数個の弗素により置換されていてもよい）で
あり；Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル、（Ｃ
10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイル（シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽
和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそし
て１個または多数個の場合によっては１個または多数個
の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ
2、 モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミ
ノ、＝Ｏ、ＯＨ、弗素またはＣｌによって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ7が、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ8が、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（ア
ルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されて
いてもよい）であり；
【００２９】Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)n
Ｒ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から
の１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員
の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ10が、ＯＨ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボ
ニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル
オキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミ
ノカルボニルメチレンオキシであり；Ｒ11、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14が、相互に独立して、Ｈ、場合によって１個
または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−
アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8
Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5
〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ
7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ 2Ｒ3Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、＝Ｏ、
＝Ｓであり；ｎが、１または２であり；ｑが、０または
１であるすべての立体異性形態およびすべての比のその
混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。
Ｒ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から
の１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員
の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ10が、ＯＨ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボ
ニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル
オキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミ
ノカルボニルメチレンオキシであり；Ｒ11、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14が、相互に独立して、Ｈ、場合によって１個
または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−
アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8
Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5
〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ
7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ 2Ｒ3Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、＝Ｏ、
＝Ｓであり；ｎが、１または２であり；ｑが、０または
１であるすべての立体異性形態およびすべての比のその
混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。
【００３０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａが、単一
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−
Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（これらの基は、
それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6)
−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（この基は、１個または２個
の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されてい
てもよい）であり；Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−Ｎ
Ｒ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
Ｒ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−（これ
らの基は、それぞれの場合において１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていて
もよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2およびＲ3か
らなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって
置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイル
であり;Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカ
ンジイル、または−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡
Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個また
は２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換さ
れていてもよい）であり；Ｇが
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−
Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（これらの基は、
それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6)
−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（この基は、１個または２個
の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されてい
てもよい）であり；Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−Ｎ
Ｒ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
Ｒ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−（これ
らの基は、それぞれの場合において１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていて
もよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2およびＲ3か
らなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって
置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイル
であり;Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカ
ンジイル、または−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡
Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個また
は２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換さ
れていてもよい）であり；Ｇが
【化１２】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ2)−、
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ2)−、
【００３１】
【化１３】 であり；
【００３２】Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合に
よっては１個または多数個の好ましくは１〜６個の弗素
によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8−
（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8ＮＨＲ7−、Ｒ8
Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、
Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4が（Ｃ10〜
Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアル
キル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル
基は二環式または三環式であってもよくそして１〜３個
の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、
＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）ア
ミノによって置換されていてもよい）またはＲ6ＯＲ7、
Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＲ7、Ｒ6Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6
ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7であり；Ｒ5が、
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロア
ルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルカンジイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、フェニル、ベンジルであり；Ｒ6が、（Ｃ10
〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキ
ル基は、二環式または三環式であってもよくそして１〜
３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ
Ｈ2、 ＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）アミノによって置換されていてもよい）であり；Ｒ
7が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルであり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ
10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６個の弗素
によって置換されていてもよい）であり；Ｒ9が、Ｃ
(Ｏ)Ｒ10であり；
よっては１個または多数個の好ましくは１〜６個の弗素
によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8−
（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8ＮＨＲ7−、Ｒ8
Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、
Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4が（Ｃ10〜
Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアル
キル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル
基は二環式または三環式であってもよくそして１〜３個
の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、
＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）ア
ミノによって置換されていてもよい）またはＲ6ＯＲ7、
Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＲ7、Ｒ6Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6
ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7であり；Ｒ5が、
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロア
ルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルカンジイル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、フェニル、ベンジルであり；Ｒ6が、（Ｃ10
〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキ
ル基は、二環式または三環式であってもよくそして１〜
３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ
Ｈ2、 ＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）アミノによって置換されていてもよい）であり；Ｒ
7が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルであり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ
10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６個の弗素
によって置換されていてもよい）であり；Ｒ9が、Ｃ
(Ｏ)Ｒ10であり；
【００３３】Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ
1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
はジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノであり；Ｒ11が、
Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置
換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、
Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、
Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏであり；ｎ
が、１または２であり；ｑが、０または１であるすべて
の立体異性形態およびすべての比の混合物の化合物およ
びその生理学的に許容し得る塩である。
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ
1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
はジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノであり；Ｒ11が、
Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置
換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、
Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、
Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏであり；ｎ
が、１または２であり；ｑが、０または１であるすべて
の立体異性形態およびすべての比の混合物の化合物およ
びその生理学的に許容し得る塩である。
【００３４】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ａ
が、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−ＣＯ−または−ＮＲ2−（これらの基は、それ
ぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルカンジイルによって置換されていてもよい)であり；
Ｂが、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルであり；Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
2−（これらの基は、それぞれの場合において１個また
は２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換さ
れていてもよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2、
Ｒ3からなる群からの１個または２個の基によって置換
されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであ
り；Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルまたは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−
（これらの基は、それぞれの場合において１個または２
個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されて
いてもよい）であり；Ｇは、
が、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−ＣＯ−または−ＮＲ2−（これらの基は、それ
ぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルカンジイルによって置換されていてもよい)であり；
Ｂが、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルであり；Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
2−（これらの基は、それぞれの場合において１個また
は２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換さ
れていてもよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2、
Ｒ3からなる群からの１個または２個の基によって置換
されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであ
り；Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルまたは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−
（これらの基は、それぞれの場合において１個または２
個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されて
いてもよい）であり；Ｇは、
【化１４】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
り；Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
【００３５】
【化１５】 であり；
【００３６】Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフル
オロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
ル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、 Ｒ8Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ12）
−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたはＲ6ＯＲ7、Ｒ6Ｒ8
ＮＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7（シクロアルキル
基は、好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマン
チルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、
好ましくはアダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカン
ジイルまたはアダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカ
ンジイルでありそしてこれらの基は、１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル）アミノによって置換されていてもよ
く、上述したように１個または２個の置換分により置換
されたアダマンチル基または置換されていないかまたは
上述したように１個または２個の置換分により置換され
ている（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキル基が特に好まし
い）であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ト
リフルオロメチルであり；
〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフル
オロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
ル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、 Ｒ8Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ12）
−シクロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたはＲ6ＯＲ7、Ｒ6Ｒ8
ＮＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7（シクロアルキル
基は、好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマン
チルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、
好ましくはアダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカン
ジイルまたはアダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカ
ンジイルでありそしてこれらの基は、１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル）アミノによって置換されていてもよ
く、上述したように１個または２個の置換分により置換
されたアダマンチル基または置換されていないかまたは
上述したように１個または２個の置換分により置換され
ている（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキル基が特に好まし
い）であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ト
リフルオロメチルであり；
【００３７】Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、好ましくは１−
アダマンチルまたは２−アダマンチルでありそしてシク
ロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダマンチル
−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルまたはアダマンチ
ル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルでありそしてこ
れらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
＝Ｏ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ
によって置換されていてもよく、上述したように１個ま
たは２個の置換分により置換されたアダマンチル基また
は置換されていないかまたは上述したように１個または
２個の置換分によって置換された（Ｃ11〜Ｃ12）−シク
ロアルキル基が特に好ましい）であり；Ｒ7が、単一の
直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであ
り；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−ア
リール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アル
カンジイルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；Ｒ
10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオ
キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、
モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミノであ
り；ｎが、１または２であり；ｑが、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
ル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、好ましくは１−
アダマンチルまたは２−アダマンチルでありそしてシク
ロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダマンチル
−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルまたはアダマンチ
ル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルでありそしてこ
れらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
＝Ｏ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ
によって置換されていてもよく、上述したように１個ま
たは２個の置換分により置換されたアダマンチル基また
は置換されていないかまたは上述したように１個または
２個の置換分によって置換された（Ｃ11〜Ｃ12）−シク
ロアルキル基が特に好ましい）であり；Ｒ7が、単一の
直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであ
り；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−ア
リール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アル
カンジイルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；Ｒ
10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオ
キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、
モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミノであ
り；ｎが、１または２であり；ｑが、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３８】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａが、−Ｎ
Ｈ−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｂが、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジ
イルであり；Ｄが、−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−または単一の直接的結合であり；Ｅが、
フェニレンまたはピリジンジイルであり；Ｆが、−ＣＨ
2−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−であり；Ｇが、
Ｈ−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｂが、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジ
イルであり；Ｄが、−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−または単一の直接的結合であり；Ｅが、
フェニレンまたはピリジンジイルであり；Ｆが、−ＣＨ
2−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−であり；Ｇが、
【化１６】 であり；Ｙが、単一の直接的結合であり；Ｒ1が、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−、
−Ｃ(＝ＮＨ)−、
【化１７】 であり；Ｒ2が、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り；Ｒ4が、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；Ｒ5が、Ｈであ
り；Ｒ6が、アダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
レン、アダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、
１−アダマンチル、２−アダマンチル（アダマンチル
は、好ましくは１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキ
シによって置換されている）または上述したように１個
または２個の置換分によって置換されていてもよい（Ｃ
11〜Ｃ12）−シクロアルキルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ
10であり；Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ルオキシである すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
り；Ｒ4が、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；Ｒ5が、Ｈであ
り；Ｒ6が、アダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
レン、アダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、
１−アダマンチル、２−アダマンチル（アダマンチル
は、好ましくは１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキ
シによって置換されている）または上述したように１個
または２個の置換分によって置換されていてもよい（Ｃ
11〜Ｃ12）−シクロアルキルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ
10であり；Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ルオキシである すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３９】式Ｉの化合物は、一般に、例えば集中的な
合成によって、式Ｉから逆の合成により誘導することの
できる２個または３個以上のフラグメントを結合するこ
とによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造
においては、一般に、それぞれの合成工程において望ま
しくない反応または副反応を誘起する官能基を、合成の
目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる
手段によって、合成の過程において一時的にブロックす
ることが必要である。フラグメントカップリングの方法
は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Ｉ
の化合物の合成に適用することができる。
合成によって、式Ｉから逆の合成により誘導することの
できる２個または３個以上のフラグメントを結合するこ
とによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造
においては、一般に、それぞれの合成工程において望ま
しくない反応または副反応を誘起する官能基を、合成の
目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる
手段によって、合成の過程において一時的にブロックす
ることが必要である。フラグメントカップリングの方法
は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Ｉ
の化合物の合成に適用することができる。
【００４０】例えば式ＩにおけるＦが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−
である型 Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｇ の式Ｉの化合物は、式II Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ II （式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例え
ば酸塩化物、活性エステルまたは混合酸無水物である）
の化合物を ＨＮＲ2−Ｇ と縮合させることによって製造することができる。
である型 Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｇ の式Ｉの化合物は、式II Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ II （式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例え
ば酸塩化物、活性エステルまたは混合酸無水物である）
の化合物を ＨＮＲ2−Ｇ と縮合させることによって製造することができる。
【００４１】アミド結合を形成する２種のフラグメント
の縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学の
カップリング方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden de
r Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Volume 15/1 and 15/2,Georg Thieme Verlag, Stu
ttgart 1974参照）が有利に使用される。この目的に対
しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆
性の保護基によって保護することが必要である。同じこ
とは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。
カルボキシル基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用され
る。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として
存在しそしてカップリング後水素添加により形成される
場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング
後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例え
ば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカル
ボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって
除去することができる。第３ブチル型の保護基は、酸性
条件下で開裂され、そして一方において、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによっ
て除去される。
の縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学の
カップリング方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden de
r Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Volume 15/1 and 15/2,Georg Thieme Verlag, Stu
ttgart 1974参照）が有利に使用される。この目的に対
しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆
性の保護基によって保護することが必要である。同じこ
とは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。
カルボキシル基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用され
る。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として
存在しそしてカップリング後水素添加により形成される
場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング
後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例え
ば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカル
ボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって
除去することができる。第３ブチル型の保護基は、酸性
条件下で開裂され、そして一方において、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによっ
て除去される。
【００４２】Ｒ1が上述した意義を有し、Ｙが−ＮＲ2−
でありそしてＡが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物は、ペ
プチド化学の一般に既知のカップリング方法により、Ｒ
1−ＮＲ2ＨをＨＯ2Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇとカップリ
ングさせることによって製造することができる。Ｒ9＝
ＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物は、例えばＲ9＝ＳＨであ
る式Ｉの化合物を、文献（Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1
985, 1058頁以下参照）から知られている方法によって
酸化してＲ9＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物を得、それか
ら、この化合物から、Ｒ9＝ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）で
ある式Ｉ化合物をエステル化またはアミド結合の結合に
よって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製
造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミ
ジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施
前に適当な保護基によって保護される。
でありそしてＡが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物は、ペ
プチド化学の一般に既知のカップリング方法により、Ｒ
1−ＮＲ2ＨをＨＯ2Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇとカップリ
ングさせることによって製造することができる。Ｒ9＝
ＳＯ2Ｒ10である式Ｉの化合物は、例えばＲ9＝ＳＨであ
る式Ｉの化合物を、文献（Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1
985, 1058頁以下参照）から知られている方法によって
酸化してＲ9＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物を得、それか
ら、この化合物から、Ｒ9＝ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）で
ある式Ｉ化合物をエステル化またはアミド結合の結合に
よって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製
造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミ
ジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施
前に適当な保護基によって保護される。
【００４３】Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)Ｒ10である式Ｉの化合物は、
例えば、Ｒ9＝ＳＨである式Ｉの化合物を、相当するス
ルフィド（Ｒ9＝Ｓ(-)）に変換しそしてそれからメタ−
クロロ過安息香酸でスルフィン酸(Ｒ9＝ＳＯ2Ｈ)に酸化
し（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Geo
rgThieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照）、
この化合物から、文献から知られている方法によって、
相当するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ9＝Ｓ
(Ｏ)Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）を製造することによって製造さ
れる。一般に、Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)nＲ10（ｎ＝１、２）である
式Ｉの化合物の製造に対して、文献から知られている他
の方法もまた使用することができる（Houben-Weyl, Met
hoden derOrganischen Chemie〔Methods of Organic Ch
emistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stutt
gart 1985, 618頁以下またはVol. E 11/2, Stuttgart 1
985, 1055頁以下参照）。
例えば、Ｒ9＝ＳＨである式Ｉの化合物を、相当するス
ルフィド（Ｒ9＝Ｓ(-)）に変換しそしてそれからメタ−
クロロ過安息香酸でスルフィン酸(Ｒ9＝ＳＯ2Ｈ)に酸化
し（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Geo
rgThieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照）、
この化合物から、文献から知られている方法によって、
相当するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ9＝Ｓ
(Ｏ)Ｒ10（Ｒ10≠ＯＨ）を製造することによって製造さ
れる。一般に、Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)nＲ10（ｎ＝１、２）である
式Ｉの化合物の製造に対して、文献から知られている他
の方法もまた使用することができる（Houben-Weyl, Met
hoden derOrganischen Chemie〔Methods of Organic Ch
emistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stutt
gart 1985, 618頁以下またはVol. E 11/2, Stuttgart 1
985, 1055頁以下参照）。
【００４４】Ｒ9＝Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)n(ｎ＝１、２）である
式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl，Methoden der Or
ganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕,
Vol.E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 19
82)から既知の方法によって適当なプレカーサーから合
成される。選択された合成方法は、標的分子に適してい
る。Ｒ9＝Ｃ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの化合物は、文献（Hou
ben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods
of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2，Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）から知られて
いる方法によって合成することができる。
式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl，Methoden der Or
ganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕,
Vol.E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 19
82)から既知の方法によって適当なプレカーサーから合
成される。選択された合成方法は、標的分子に適してい
る。Ｒ9＝Ｃ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの化合物は、文献（Hou
ben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods
of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2，Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）から知られて
いる方法によって合成することができる。
【００４５】Ｒ9＝Ｓ(Ｏ)nＲ10(ｎ＝１、２）、Ｐ(Ｏ)
(Ｒ10)n（ｎ＝１、２）またはＣ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの
化合物も、また勿論、上述したようなフラグメントカッ
プリングによって製造することができる。この方法は、
例えば（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミ
ノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフ
ィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステ
ルまたはアミドが式ＩのＦ−Ｇに含有されている場合に
有利である。
(Ｒ10)n（ｎ＝１、２）またはＣ(Ｓ)Ｒ10である式Ｉの
化合物も、また勿論、上述したようなフラグメントカッ
プリングによって製造することができる。この方法は、
例えば（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミ
ノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフ
ィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステ
ルまたはアミドが式ＩのＦ−Ｇに含有されている場合に
有利である。
【００４６】Ｒ1−Ｙ−Ａ−が
【化１８】 の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば
式III Ｑ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ III （式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基である）
の化合物を型
式III Ｑ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ III （式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基である）
の化合物を型
【化１９】 の適当なグアニジン（誘導体）または型
【化２０】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって
製造することができる。
製造することができる。
【００４７】Ｑがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオまたはメチルチオ、２
−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダ
ゾリルである式IIIの活性化酸誘導体は、有利にはそれ
自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）ま
たはカルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）から得られる。
後者のクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩
化チオニルとの反応によって基をなすカルボン酸（Ｑ＝
ＯＨ）から得られる。
基、フェノキシ基、フェニルチオまたはメチルチオ、２
−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダ
ゾリルである式IIIの活性化酸誘導体は、有利にはそれ
自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）ま
たはカルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）から得られる。
後者のクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩
化チオニルとの反応によって基をなすカルボン酸（Ｑ＝
ＯＨ）から得られる。
【００４８】カルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）のほか
に、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の活性化酸誘導体は、それ自体既知の
方法で基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から直接製造す
ることができる。例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣ
Ｈ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理すること
によって得られ、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリ
ル）はカルボニルジイミダゾールで処理することによっ
て得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 35
1-367 (1962)参照〕、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)
ＯまたはＴｏｓＯ）は、不活性溶剤中トリエチルアミン
の存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用し
て得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シア
ノ（エトキシ−カルボニル）メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(“ＴＯＴＵ")〔WeissおよびKrommer, Chemiker Ze
itung98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣
用の他の活性化剤を使用して実施することもできる。式
IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な
方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Thir
d Edition (John Wiley& Sons, 1985）350頁の情報文献
に記載されている。
に、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の活性化酸誘導体は、それ自体既知の
方法で基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から直接製造す
ることができる。例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣ
Ｈ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理すること
によって得られ、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリ
ル）はカルボニルジイミダゾールで処理することによっ
て得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 35
1-367 (1962)参照〕、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)
ＯまたはＴｏｓＯ）は、不活性溶剤中トリエチルアミン
の存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用し
て得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シア
ノ（エトキシ−カルボニル）メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(“ＴＯＴＵ")〔WeissおよびKrommer, Chemiker Ze
itung98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣
用の他の活性化剤を使用して実施することもできる。式
IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な
方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Thir
d Edition (John Wiley& Sons, 1985）350頁の情報文献
に記載されている。
【００４９】式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞ
れのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の
方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性
有機溶剤中で実施される。この点に関して、２０℃〜こ
れらの溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノール
またはＴＨＦが、メチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）とそ
れぞれのグアニジンとの反応において適当であることが
証明された。式IIIの化合物と塩でない遊離のグアニジ
ンとの大部分の反応の場合において、反応は有利には非
プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエ
タン、ジオキサン中で実施される。しかしながら、塩基
（例えば、ＮａＯＨ）を使用する場合は、式IIIの化合
物とグアニジンとの反応において溶剤として水を使用す
ることもできる。Ｑ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロ
ゲン化水素酸を結合する酸捕捉剤を加えて、例えば過剰
のグアニジン（誘導体）の形態において有利に実施され
る。
れのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の
方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性
有機溶剤中で実施される。この点に関して、２０℃〜こ
れらの溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノール
またはＴＨＦが、メチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）とそ
れぞれのグアニジンとの反応において適当であることが
証明された。式IIIの化合物と塩でない遊離のグアニジ
ンとの大部分の反応の場合において、反応は有利には非
プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエ
タン、ジオキサン中で実施される。しかしながら、塩基
（例えば、ＮａＯＨ）を使用する場合は、式IIIの化合
物とグアニジンとの反応において溶剤として水を使用す
ることもできる。Ｑ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロ
ゲン化水素酸を結合する酸捕捉剤を加えて、例えば過剰
のグアニジン（誘導体）の形態において有利に実施され
る。
【００５０】Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｃ
(Ｏ)−または型
(Ｏ)−または型
【化２１】 の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同
様にして製造することができる。
様にして製造することができる。
【００５１】Ｒ1−Ｙ−Ａが型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−
ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−または
スルホキシルグアニジンまたは型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスル
ホニル−またはスルホキシルアミノグアニジンまた
ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−または
スルホキシルグアニジンまたは型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスル
ホニル−またはスルホキシルアミノグアニジンまた
【化２２】 である式Ｉの化合物は、文献から知られている方法によ
り、S. Birtwell等, J.Chem. Soc. (1946) 491またはHo
uben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Method
s of Organic Chemistry〕, Vol. E 4, Georg Thieme V
erlag, Stuttgart 1983, 620頁以下と同様にして、Ｒ2
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈまたは
り、S. Birtwell等, J.Chem. Soc. (1946) 491またはHo
uben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Method
s of Organic Chemistry〕, Vol. E 4, Georg Thieme V
erlag, Stuttgart 1983, 620頁以下と同様にして、Ｒ2
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈまたは
【化２３】 を式IV Ｑ−Ｓ(Ｏ)nＢ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IV （式中、Ｑは、例えばＣｌまたはＮＨ2である）のスル
フィン酸またはスルホン酸誘導体と反応させることによ
り製造される。
フィン酸またはスルホン酸誘導体と反応させることによ
り製造される。
【００５２】Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）またはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−
ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）または型
−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）またはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−
ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）または型
【化２４】 （ｎ＝１、２）の一環または多環からなる系である式Ｉ
の化合物は、同様にして得られる。
の化合物は、同様にして得られる。
【００５３】Ｙが上述した意義を有し、Ａが−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−または４−１０員の一環式または多
環式の芳香族性または非芳香族性の環系（これは上述し
たように記載されたものでありそして上述したように置
換されていてもよい）である式Ｉの化合物は、例えば使
用される試薬に対して不活性である溶剤、好ましくはＤ
ＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中において−２０℃と溶剤
の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０℃との間の
温度で、式Ｖ Ｑ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｖ （式中、ＱはＨＮＲ2−、ＨＯ−またはＨＳ−である）
の化合物を適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジ
ホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）、トリホスゲ
ン（炭酸ビストリクロロメチル）、クロロギ酸エチル、
クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス（１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル）カーボネートまたはＮ,Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−または４−１０員の一環式または多
環式の芳香族性または非芳香族性の環系（これは上述し
たように記載されたものでありそして上述したように置
換されていてもよい）である式Ｉの化合物は、例えば使
用される試薬に対して不活性である溶剤、好ましくはＤ
ＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中において−２０℃と溶剤
の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０℃との間の
温度で、式Ｖ Ｑ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｖ （式中、ＱはＨＮＲ2−、ＨＯ−またはＨＳ−である）
の化合物を適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジ
ホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）、トリホスゲ
ン（炭酸ビストリクロロメチル）、クロロギ酸エチル、
クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス（１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル）カーボネートまたはＮ,Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI
【化２５】 （式中、Ｒは、−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり
そしてＱ′は、使用した炭酸誘導体によって、塩素、エ
トキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキ
シまたは１−イミダゾリルである）の置換された炭酸誘
導体を得る。
そしてＱ′は、使用した炭酸誘導体によって、塩素、エ
トキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキ
シまたは１−イミダゾリルである）の置換された炭酸誘
導体を得る。
【００５４】これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)
−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈ(Ｙが単一
の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導
体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2ＨまたはＲ2
−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈ（Ｙが−ＮＲ2−である
場合）との反応またはこれらの誘導体と型
−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈ(Ｙが単一
の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導
体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2ＨまたはＲ2
−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈ（Ｙが−ＮＲ2−である
場合）との反応またはこれらの誘導体と型
【化２６】 の一環または多環からなる系との反応を、アシルグアニ
ジン（誘導体）の製造において上述したように実施す
る。
ジン（誘導体）の製造において上述したように実施す
る。
【００５５】Ｆが−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−Ｒ
2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−である式Ｉの化合物は、例えば文
献から知られている方法によって、式VII Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨＲ2 VII の化合物をイソシアネートＯＣＮ−Ｇまたはイソチオシ
アネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造され
る。Ｆが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＳＯ2ＮＲ2−または−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば文献から知られ
ている方法によって、 R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q （式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基、例えば
ＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＨ3などである）をＨＲ2Ｎ−Ｇまたは
ＨＯ−Ｇと反応させることによって製造することができ
る。
2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−である式Ｉの化合物は、例えば文
献から知られている方法によって、式VII Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨＲ2 VII の化合物をイソシアネートＯＣＮ−Ｇまたはイソチオシ
アネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造され
る。Ｆが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＳＯ2ＮＲ2−または−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば文献から知られ
ている方法によって、 R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q （式中、Ｑは容易に求核的に置換できる脱離基、例えば
ＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＨ3などである）をＨＲ2Ｎ−Ｇまたは
ＨＯ−Ｇと反応させることによって製造することができ
る。
【００５６】Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が
型
型
【化２７】 の一環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献
（例えばA.F. Mckay等,J. Med. Chem. 6 (1963) 587,
M.N. Buchman等, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949)，766,
F. Jung等, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110またはG. So
rba等, Eur. J.Med. Chem. 21 (1986), 391参照）から
知られている方法によって、式VIII ＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ VIII の化合物を型
（例えばA.F. Mckay等,J. Med. Chem. 6 (1963) 587,
M.N. Buchman等, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949)，766,
F. Jung等, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110またはG. So
rba等, Eur. J.Med. Chem. 21 (1986), 391参照）から
知られている方法によって、式VIII ＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ VIII の化合物を型
【化２８】 （式中、Ｘは求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲ
ンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3または
ＨＮ−ＮＯ2である）の一環または多環と反応させるこ
とによって製造することができる。
ンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3または
ＨＮ−ＮＯ2である）の一環または多環と反応させるこ
とによって製造することができる。
【００５７】Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が
型
型
【化２９】 の一環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献
（例えばT. Hiroki等, Synthesis (1984) 703またはM.
Purkayastha等, Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 6
46参照）から知られている方法によって、式VIIIの化合
物を型
（例えばT. Hiroki等, Synthesis (1984) 703またはM.
Purkayastha等, Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 6
46参照）から知られている方法によって、式VIIIの化合
物を型
【化３０】 （式中、Ｘは、脱離基、例えば−ＳＣＨ3である）の化
合物と反応させることによって製造することができる。
合物と反応させることによって製造することができる。
【００５８】Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例
えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813
またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222
に記載されているように、式IX Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IX （式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の化合物を型Ｒ1
−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの化合物とパラジウム−接触反
応させることによって製造することができる。同様に、
Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えばパラジウ
ム−接触反応において、式Ｘ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ Ｘ （式中、ＸはＩまたはＢｒである）の化合物を型ＨＣ≡
Ｃ−Ｇの化合物と結合させることによって製造すること
ができる。文献から知られている製造方法は、例えばJ.
March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition
(John Weley & Sons, 1985）に記載されている。
えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813
またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222
に記載されているように、式IX Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IX （式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の化合物を型Ｒ1
−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの化合物とパラジウム−接触反
応させることによって製造することができる。同様に、
Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えばパラジウ
ム−接触反応において、式Ｘ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ Ｘ （式中、ＸはＩまたはＢｒである）の化合物を型ＨＣ≡
Ｃ−Ｇの化合物と結合させることによって製造すること
ができる。文献から知られている製造方法は、例えばJ.
March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition
(John Weley & Sons, 1985）に記載されている。
【００５９】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物とし
てまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣
用の医薬的に無害の賦形剤および添加剤に加えて活性成
分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の
化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ま
しくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製
剤は、普通、治療的に活性な化合物約０.５〜９０重量
％を含有する。
得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物とし
てまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣
用の医薬的に無害の賦形剤および添加剤に加えて活性成
分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の
化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ま
しくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製
剤は、普通、治療的に活性な化合物約０.５〜９０重量
％を含有する。
【００６０】医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー処理
した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液
またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与すること
ができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の
形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液、ミクロカ
プセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチ
ンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で鼻
内的に実施することもできる。
した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液
またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与すること
ができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の
形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液、ミクロカ
プセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチ
ンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で鼻
内的に実施することもできる。
【００６１】医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または
有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造され
る。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセ
ルの製造には、例えばラクトース、とうもろこし殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩な
どを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよ
び坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体お
よび液状のポリオール、天然、または硬化油などであ
る。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤
は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポ
リオールなどである。注射用溶液を製造するための適当
な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油などである。ミクロカプセル、移植片または
ロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳
酸の共重合体である。
有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造され
る。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセ
ルの製造には、例えばラクトース、とうもろこし殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩な
どを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよ
び坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体お
よび液状のポリオール、天然、または硬化油などであ
る。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤
は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポ
リオールなどである。注射用溶液を製造するための適当
な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油などである。ミクロカプセル、移植片または
ロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳
酸の共重合体である。
【００６２】活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製
剤は、また、添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘
味剤、着色剤、風味料または芳香剤、濃化剤、希釈剤、
緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤、デポ効果を達成
する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸
化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉ
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種また
は３種以上の化合物を含有することもできる。さらに、
式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２
種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもでき
る。
剤は、また、添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘
味剤、着色剤、風味料または芳香剤、濃化剤、希釈剤、
緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤、デポ効果を達成
する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸
化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉ
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種また
は３種以上の化合物を含有することもできる。さらに、
式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２
種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもでき
る。
【００６３】投与量は、広範囲にわたって変化すること
ができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適し
た量である。経口投与の場合、一日当たりの投与量は、
一般に、有効な効果を達成するためには、体重１kg当た
り０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、
特に０.３〜０.５mg／kgである。静脈内投与の場合にお
いては、一日当たりの投与量は、一般に、体重１kg当た
り約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０
mg／kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当
たりの投与量は、１回以上、例えば２、３または４回に
分けて投与することができる。ある場合においては、個
々の挙動によって、上述した一日当たりの投与量から、
増加または減少させることが必要である。
ができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適し
た量である。経口投与の場合、一日当たりの投与量は、
一般に、有効な効果を達成するためには、体重１kg当た
り０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、
特に０.３〜０.５mg／kgである。静脈内投与の場合にお
いては、一日当たりの投与量は、一般に、体重１kg当た
り約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０
mg／kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当
たりの投与量は、１回以上、例えば２、３または４回に
分けて投与することができる。ある場合においては、個
々の挙動によって、上述した一日当たりの投与量から、
増加または減少させることが必要である。
【００６４】
【実施例】生成物は、質量スペクトルおよび／またはＮ
ＭＲスペクトルによって確認した。 実施例１ （２Ｓ）−２−（１−アダマンチル−メチルオキシカル
ボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニ
ルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸(１.５) 合成は、次の反応順序によって実施した。
ＭＲスペクトルによって確認した。 実施例１ （２Ｓ）−２−（１−アダマンチル−メチルオキシカル
ボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノカルボニ
ルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸(１.５) 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３１】
【００６５】(１ａ) (２Ｓ)−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−(４−(３−エトキシカルボニルプロ
ピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル(１.
１) ４−ブロモブタン酸エチル８.２９ml（５７.９ミリモ
ル）および炭酸セシウム２８.２１ｇ(８６.５８ミリモ
ル)を、アセトン２８０ml中の第３ブチルＮ−ベンジル
オキシカルボニルチロシン２１.５ｇ(５７.９ミリモル)
に加え混合物を撹拌しながら加熱還流した。２時間後
に、さらに４−ブロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セ
シウム２ｇを加えた。さらに２時間後に、さらに４−ブ
ロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セシウム３ｇを加え
室温で一夜放置した後、再び４−ブロモブタン酸エチル
９mlを加え混合物をさらに６時間加熱還流した。冷却
後、それを濾過し、残留物をアセトンで洗浄し濾液を濃
縮した。残留物をジエチルエーテルにとり有機相を順次
３％の濃度のクエン酸溶液、３×Ｈ2Ｏおよび飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄した。エーテル相を、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、乾燥剤を濾去し濾液を真空中で濃縮した。残留物
を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した。淡黄色の油３１.３ｇを得た。このものは、さら
に精製をすることなく(１.２)の合成に使用した。
ボニルアミノ−３−(４−(３−エトキシカルボニルプロ
ピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル(１.
１) ４−ブロモブタン酸エチル８.２９ml（５７.９ミリモ
ル）および炭酸セシウム２８.２１ｇ(８６.５８ミリモ
ル)を、アセトン２８０ml中の第３ブチルＮ−ベンジル
オキシカルボニルチロシン２１.５ｇ(５７.９ミリモル)
に加え混合物を撹拌しながら加熱還流した。２時間後
に、さらに４−ブロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セ
シウム２ｇを加えた。さらに２時間後に、さらに４−ブ
ロモブタン酸エチル２mlおよび炭酸セシウム３ｇを加え
室温で一夜放置した後、再び４−ブロモブタン酸エチル
９mlを加え混合物をさらに６時間加熱還流した。冷却
後、それを濾過し、残留物をアセトンで洗浄し濾液を濃
縮した。残留物をジエチルエーテルにとり有機相を順次
３％の濃度のクエン酸溶液、３×Ｈ2Ｏおよび飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄した。エーテル相を、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、乾燥剤を濾去し濾液を真空中で濃縮した。残留物
を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した。淡黄色の油３１.３ｇを得た。このものは、さら
に精製をすることなく(１.２)の合成に使用した。
【００６６】（１ｂ） (２Ｓ)−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−(４−(３−グアニジノカルボニル
プロピルオキシ)フェニル）プロピオン酸第３ブチル
(１.２） 第３ブタノール１５０ml中のグアニジン３.６４ｇ（６
１.６９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の（１.１）の２
０ｇ（４１.２３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室
温で１８時間撹拌した。それから、さらに、第３ブタノ
ール１５０ml中のグアニジン４.５ｇを加え反応溶液を
室温で７時間撹拌し、約１／２に濃縮し室温でさらに１
８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し残留物をはじめ
にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（９５／５／０.５）を
使用して塩基性Ａｌ2Ｏ3を通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１０／０.５）を使用してＭＰ
ＬＣによりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。（１.２）の８.６ｇ（４２％）を得た。
ルボニルアミノ−３−(４−(３−グアニジノカルボニル
プロピルオキシ)フェニル）プロピオン酸第３ブチル
(１.２） 第３ブタノール１５０ml中のグアニジン３.６４ｇ（６
１.６９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の（１.１）の２
０ｇ（４１.２３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室
温で１８時間撹拌した。それから、さらに、第３ブタノ
ール１５０ml中のグアニジン４.５ｇを加え反応溶液を
室温で７時間撹拌し、約１／２に濃縮し室温でさらに１
８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し残留物をはじめ
にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（９５／５／０.５）を
使用して塩基性Ａｌ2Ｏ3を通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１０／０.５）を使用してＭＰ
ＬＣによりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。（１.２）の８.６ｇ（４２％）を得た。
【００６７】（１ｃ） （２Ｓ）−２−アミノ−３−
（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フ
ェニル）プロピオン酸塩酸塩（１.３） ９５％濃度のトリフルオロ酢酸３０mlを、（１.２）の
８.６ｇ（１７.３ミリモル）に加え混合物を室温で２５
分撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器中で濃縮し、ト
ルエンと一緒に２回濃縮した。残留物を、希酢酸にと
り、水で処理し凍結乾燥した。このようにして得られた
無色の固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１
０／０.５）を使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上
で精製した。濃縮および凍結乾燥後、無色の固体５.５
ｇ（７２％）を得た。この物質４００mgを、ＭｅＯＨ
３０mlに溶解しメタノール性塩化水素溶液の添加後、ベ
ンジルオキシカルボニル保護基を１０％Ｐｄ／Ｃ上で水
素化分解的に開裂した。沈殿した生成物をＤＭＦの添加
により溶解し、触媒を濾去し、濾液を濃縮し残留物を凍
結乾燥した。（１.３）の３２０mgが無色の固体として
得られた。
（４−（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フ
ェニル）プロピオン酸塩酸塩（１.３） ９５％濃度のトリフルオロ酢酸３０mlを、（１.２）の
８.６ｇ（１７.３ミリモル）に加え混合物を室温で２５
分撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器中で濃縮し、ト
ルエンと一緒に２回濃縮した。残留物を、希酢酸にと
り、水で処理し凍結乾燥した。このようにして得られた
無色の固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（９０／１
０／０.５）を使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上
で精製した。濃縮および凍結乾燥後、無色の固体５.５
ｇ（７２％）を得た。この物質４００mgを、ＭｅＯＨ
３０mlに溶解しメタノール性塩化水素溶液の添加後、ベ
ンジルオキシカルボニル保護基を１０％Ｐｄ／Ｃ上で水
素化分解的に開裂した。沈殿した生成物をＤＭＦの添加
により溶解し、触媒を濾去し、濾液を濃縮し残留物を凍
結乾燥した。（１.３）の３２０mgが無色の固体として
得られた。
【００６８】（１ｄ） ４−ニトロフェニル炭酸１−ア
ダマンチルメチル（１.４） クロロギ酸４−ニトロフェニル６０５mg（３ミリモル）
を、ピリジン７ml中の１−ヒドロキシメチルアダマンタ
ン４９９mg（３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温
で一夜撹拌した。高真空中で濃縮した後、残留物を、
（１.５）の製造に直接使用した。
ダマンチルメチル（１.４） クロロギ酸４−ニトロフェニル６０５mg（３ミリモル）
を、ピリジン７ml中の１−ヒドロキシメチルアダマンタ
ン４９９mg（３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温
で一夜撹拌した。高真空中で濃縮した後、残留物を、
（１.５）の製造に直接使用した。
【００６９】（１ｅ） （２Ｓ）−２−（１−アダマン
チルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３
−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プ
ロピオン酸（１.５） （１.４）の１１４.５mgを、ＤＭＦ ２ml中の(１.３)の
１４６mg(０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を室
温で一夜撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン０.０
５９mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶剤
を真空中で除去した後、残留物を、酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮
し、ジイソプロピルエーテルで処理した。沈殿を濾去
し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（１００／２５／２）
を使用して分取用薄層クロマトグラフィーによって精製
した。（１.５）の１０mgを得た。
チルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３
−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プ
ロピオン酸（１.５） （１.４）の１１４.５mgを、ＤＭＦ ２ml中の(１.３)の
１４６mg(０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を室
温で一夜撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン０.０
５９mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌した。溶剤
を真空中で除去した後、残留物を、酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮
し、ジイソプロピルエーテルで処理した。沈殿を濾去
し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸（１００／２５／２）
を使用して分取用薄層クロマトグラフィーによって精製
した。（１.５）の１０mgを得た。
【００７０】実施例２ （２Ｓ）−２−((２−（１−アダマンチル）エチル）オ
キシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノ
カルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸
（２.２） 合成は、次の反応順序によって実施した。
キシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−グアニジノ
カルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸
（２.２） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３２】 （１.３）の合成は、実施例１、（１ｃ）に記載したよ
うにして実施した。（２.１）は、実施例１、（１ｄ）
の（１.４）と同様にして１−（２−ヒドロキシエチ
ル）アダマンタンおよびクロロギ酸４−ニトロフェニル
から製造し（２.２)の合成に直接使用した。
うにして実施した。（２.１）は、実施例１、（１ｄ）
の（１.４）と同様にして１−（２−ヒドロキシエチ
ル）アダマンタンおよびクロロギ酸４−ニトロフェニル
から製造し（２.２)の合成に直接使用した。
【００７１】（２Ｓ）−２−((２−（１−アダマンチ
ル）エチル）オキシカルボニルアミノ）−３−（４−
（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニ
ル）プロピオン酸（２.２） （２.１）の１１９mgを、ＤＭＦ ２ml中の（１.３）の
１４６mg（０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を
室温で一夜撹拌した。イミダゾール２.３mgおよびピリ
ジン０.３mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌し
た。溶液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分
配し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過後、溶剤を
真空中で除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／
酢酸（１００／２５／２）を使用して分取用薄層クロマ
トグラフィーによって分離した。(２.２）の１９mgが得
られた。
ル）エチル）オキシカルボニルアミノ）−３−（４−
（３−グアニジノカルボニルプロピルオキシ）フェニ
ル）プロピオン酸（２.２） （２.１）の１１９mgを、ＤＭＦ ２ml中の（１.３）の
１４６mg（０.３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を
室温で一夜撹拌した。イミダゾール２.３mgおよびピリ
ジン０.３mlを加え、混合物を再び室温で一夜撹拌し
た。溶液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分
配し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過後、溶剤を
真空中で除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／
酢酸（１００／２５／２）を使用して分取用薄層クロマ
トグラフィーによって分離した。(２.２）の１９mgが得
られた。
【００７２】実施例３ （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−（２−（１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（ｇ）。 合成は、次の反応順序によって実施した。
ニルアミノ）−３−（４−（２−（１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（ｇ）。 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３３】
【００７３】（ａ） ４−（２−メトキシカルボニルビ
ニル）安息香酸 マロン酸モノメチルカリウム１８.７４ｇ（０.１２モ
ル）を、ピリジン１８mlに懸濁した。４−カルボキシベ
ンズアルデヒド１５.０１ｇ（０.１モル）およびピペリ
ジン０.８５ｇ（０.０１モル）を、撹拌しながら室温
（ＲＴ）で加え、混合物をＣＯ2の発生が終わるまで
（約２時間）、還流下で沸騰した。さらに、ピリジン６
０mlを加え、混合物をさらに１時間還流下で撹拌した。
反応混合物を、撹拌しながら、氷５００mlおよび濃ＨＣ
ｌ １１０mlで処理した。添加完了後、混合物をさらに
２０分撹拌し、生成物を吸引濾去し、水で洗浄しイソプ
ロパノールから再結晶した。 収量：１２.８５ｇ（６２％）1 H NMR (200 MHz, DMSO)：δ=3.75 (s, 3H, OCH3), 6.7
6 (d, J=15 Hz, 1H, CHCOOCH3), 7.73 (d, J=15 Hz, 1
H, Ar-CH), 7.84 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.98(d, J=9
Hz, 2H, Ar-H), 13.11 (s, ブロード, 1H, COOH) ＭＳ：Ｃｌ+、ｍ／ｅ＝２０７.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％） ＨＰＬＣ：（ＲＰ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１
８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ
（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１
０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂま
で；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt
＝１８.０５分
ニル）安息香酸 マロン酸モノメチルカリウム１８.７４ｇ（０.１２モ
ル）を、ピリジン１８mlに懸濁した。４−カルボキシベ
ンズアルデヒド１５.０１ｇ（０.１モル）およびピペリ
ジン０.８５ｇ（０.０１モル）を、撹拌しながら室温
（ＲＴ）で加え、混合物をＣＯ2の発生が終わるまで
（約２時間）、還流下で沸騰した。さらに、ピリジン６
０mlを加え、混合物をさらに１時間還流下で撹拌した。
反応混合物を、撹拌しながら、氷５００mlおよび濃ＨＣ
ｌ １１０mlで処理した。添加完了後、混合物をさらに
２０分撹拌し、生成物を吸引濾去し、水で洗浄しイソプ
ロパノールから再結晶した。 収量：１２.８５ｇ（６２％）1 H NMR (200 MHz, DMSO)：δ=3.75 (s, 3H, OCH3), 6.7
6 (d, J=15 Hz, 1H, CHCOOCH3), 7.73 (d, J=15 Hz, 1
H, Ar-CH), 7.84 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.98(d, J=9
Hz, 2H, Ar-H), 13.11 (s, ブロード, 1H, COOH) ＭＳ：Ｃｌ+、ｍ／ｅ＝２０７.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％） ＨＰＬＣ：（ＲＰ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１
８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ
（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１
０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂま
で；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt
＝１８.０５分
【００７４】（ｂ） ４−（２−メトキシカルボニルエ
チル）安息香酸 ４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸（実施
例ａ）８ｇ（３８.８ミリモル）を、ジオキサン２５０m
lに懸濁しＲＴで７時間Ｐｄ／Ｃ（１０％）上で１バー
ルのＨ2で水素添加した。混合物を濾過し溶剤を真空中
で蒸発した。 収量：８.０５ｇ（１００％）1 H NMR (200 MHz, DMSO): d=2.67 (t, J=8 Hz, 2H, CH 2
-COOMe), 2.93 (t, J=8 Hz, 2H, Ar-CH2), 3.59 (s, 3
H, OCH3), 7.35 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (d, J=9Hz, 2H,
Ar-H), 12.80 (s, ブロード, 1H, COOH) ＭＳ：Ｃ１+、 ｍ／ｅ＝２０９.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％） ＨＰＬＣ：（ＰＲ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１
８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ
（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１
０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂま
で；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt
＝１７.０３分
チル）安息香酸 ４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸（実施
例ａ）８ｇ（３８.８ミリモル）を、ジオキサン２５０m
lに懸濁しＲＴで７時間Ｐｄ／Ｃ（１０％）上で１バー
ルのＨ2で水素添加した。混合物を濾過し溶剤を真空中
で蒸発した。 収量：８.０５ｇ（１００％）1 H NMR (200 MHz, DMSO): d=2.67 (t, J=8 Hz, 2H, CH 2
-COOMe), 2.93 (t, J=8 Hz, 2H, Ar-CH2), 3.59 (s, 3
H, OCH3), 7.35 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (d, J=9Hz, 2H,
Ar-H), 12.80 (s, ブロード, 1H, COOH) ＭＳ：Ｃ１+、 ｍ／ｅ＝２０９.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％） ＨＰＬＣ：（ＰＲ１８：ヌクレオシル３００−５−Ｃ１
８、２５０×４mm）、緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル（８０v/v％）；Ｈ2Ｏ
（２０v/v％）；０.１％ＴＦＡ；勾配：（１）５分、１
０％緩衝液Ｂ；（２）２０分にわたり９０％緩衝液Ｂま
で；（３）５分、９０％緩衝液Ｂ；流速１ml／分；Ｒt
＝１７.０３分
【００７５】（ｃ） （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニル
エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３−ブチル ４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸（実施
例ｂ）３５４mg（１.７ミリモル）および（２Ｓ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノ−プロ
ピオン酸第３ブチル５００mg（１.７ミリモル）を、Ｄ
ＭＦ ３mlに溶解しＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）５５
７mgおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
２０４mg（１.７ミリモル）で処理し、溶液をＲＴで７
時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エ
チル（ＥＡ）に溶解しＫＨＳＯ4およびＮａＨＣＯ3溶液
で中性になるまでそれぞれ３回洗浄し、有機相を分離、
乾燥し、溶剤を真空中で留去した。 収量：７７０mg（９３％） ＭＳ：ＥＳ+、 ｍ／ｅ＝４８５.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
ルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニル
エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３−ブチル ４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸（実施
例ｂ）３５４mg（１.７ミリモル）および（２Ｓ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノ−プロ
ピオン酸第３ブチル５００mg（１.７ミリモル）を、Ｄ
ＭＦ ３mlに溶解しＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）５５
７mgおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
２０４mg（１.７ミリモル）で処理し、溶液をＲＴで７
時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エ
チル（ＥＡ）に溶解しＫＨＳＯ4およびＮａＨＣＯ3溶液
で中性になるまでそれぞれ３回洗浄し、有機相を分離、
乾燥し、溶剤を真空中で留去した。 収量：７７０mg（９３％） ＭＳ：ＥＳ+、 ｍ／ｅ＝４８５.２（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
【００７６】（ｄ） （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テ
トラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル ２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩
酸塩１.２５ｇ（９.２ミリモル）およびカリウム第３ブ
トキシド１.０３ｇ（９.２ミリモル）を、無水のＤＭＦ
３mlに溶解し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。それ
から、ＤＭＦ １ml中の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル
(実施例ｃ)７４０mg（１.５３ミリモル）を加え、混合
物をＲＴで４時間撹拌した。それを、氷酢酸を使用して
pH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（９／１／０.１／０.
１のジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水）した。 収量：１９０mg（３８％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５２.３（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
ルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テ
トラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル ２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩
酸塩１.２５ｇ（９.２ミリモル）およびカリウム第３ブ
トキシド１.０３ｇ（９.２ミリモル）を、無水のＤＭＦ
３mlに溶解し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。それ
から、ＤＭＦ １ml中の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸第３ブチル
(実施例ｃ)７４０mg（１.５３ミリモル）を加え、混合
物をＲＴで４時間撹拌した。それを、氷酢酸を使用して
pH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（９／１／０.１／０.
１のジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水）した。 収量：１９０mg（３８％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５２.３（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
【００７７】（ｅ） （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テ
トラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸第３ブチル（実施例ｄ）１９０mg（０.３
４ミリモル）を、９５％トリフルオロ酢酸５mlに溶解
し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸
を真空中で溜去し、混合物をトルエンと一緒に共蒸発
し、残留物を氷酢酸に溶解し、溶液を水で希釈し凍結乾
燥した。 収量：１７０mg（１００％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝４９６.３（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
ルボニルアミノ−３−（４−（２−（１,４,５,６−テ
トラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸第３ブチル（実施例ｄ）１９０mg（０.３
４ミリモル）を、９５％トリフルオロ酢酸５mlに溶解
し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸
を真空中で溜去し、混合物をトルエンと一緒に共蒸発
し、残留物を氷酢酸に溶解し、溶液を水で希釈し凍結乾
燥した。 収量：１７０mg（１００％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝４９６.３（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
【００７８】（ｆ） （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４
−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２
−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロ
ピオン酸 （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸（実施例ｅ）１００mg（０.２ミリモル）
を、ジオキサン１５mlに溶解し、氷酢酸０.０１２mlで
処理し、ＲＴおよび１バールのＨ2でＰｄ／Ｃ（５％）
上で水素添加した。２時間後に、メタノール１５mlを加
え混合物をＲＴおよび１バールのＨ2でさらに５時間水
素添加した。それを濾過し溶剤を真空中で蒸発した。 収量：６７.４mg（９３％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝３６２.２（Ｍ＋Ｈ+、３０
％）；１７３.０(１００)
−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２
−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロ
ピオン酸 （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−（２−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸（実施例ｅ）１００mg（０.２ミリモル）
を、ジオキサン１５mlに溶解し、氷酢酸０.０１２mlで
処理し、ＲＴおよび１バールのＨ2でＰｄ／Ｃ（５％）
上で水素添加した。２時間後に、メタノール１５mlを加
え混合物をＲＴおよび１バールのＨ2でさらに５時間水
素添加した。それを濾過し溶剤を真空中で蒸発した。 収量：６７.４mg（９３％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝３６２.２（Ｍ＋Ｈ+、３０
％）；１７３.０(１００)
【００７９】（ｇ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（１,４,５,
６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）
エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（実施例ｆ）
６７.４mg（０.１８６ミリモル）を、ジオキサン４mlに
溶解した。撹拌しながら、はじめに飽和ＮａＨＣＯ3溶
液４ml、それから１−アダマンチルメチル２,５−ジオ
キソピロリジン−１−イルカーボネート５７mgをＲＴで
加えた。混合物を、ＲＴで２４時間撹拌し、氷酢酸を使
用してpH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物を
ＲＰ−１８（Lichrospher C-18）上でクロマトグラフィ
ー処理(水中の２０v/v％のアセトニトリル、０.１％の
トルフルオロ酢酸、４０v/v％までのアセトニトリル）
した。 収量：３０mg（３０％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５４.４（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（１,４,５,
６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）
エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（実施例ｆ）
６７.４mg（０.１８６ミリモル）を、ジオキサン４mlに
溶解した。撹拌しながら、はじめに飽和ＮａＨＣＯ3溶
液４ml、それから１−アダマンチルメチル２,５−ジオ
キソピロリジン−１−イルカーボネート５７mgをＲＴで
加えた。混合物を、ＲＴで２４時間撹拌し、氷酢酸を使
用してpH４に調節し、溶剤を真空中で除去し、残留物を
ＲＰ−１８（Lichrospher C-18）上でクロマトグラフィ
ー処理(水中の２０v/v％のアセトニトリル、０.１％の
トルフルオロ酢酸、４０v/v％までのアセトニトリル）
した。 収量：３０mg（３０％） ＭＳ：ＥＳ+、ｍ／ｅ＝５５４.４（Ｍ＋Ｈ+、１００
％）
【００８０】実施例４ （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−（３−（１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル）プロピ
ルオキシ）フェニル）プロピオン酸
ニルアミノ）−３−（４−（３−（１,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル）プロピ
ルオキシ）フェニル）プロピオン酸
【化３４】
【００８１】（ａ） （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４
−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニ
ル）プロピオン酸第３ブチル（４.２） 実施例１からの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピ
ルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル（１.
１）の１００ｇ（０.２０６モル）を、メタノール１リ
ットルに溶解し、溶液をメタノール性塩化水素溶液およ
び２０％水酸化パラジウム／炭素１０ｇで処理し水素を
６時間通した。それから、触媒を濾去し、溶液を蒸発
し、残留物を第３ブチルエーテルで処理した。形成した
沈殿を濾去した。無定形の粉末７２ｇ（９０％）が得ら
れた。
−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニ
ル）プロピオン酸第３ブチル（４.２） 実施例１からの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニルプロピ
ルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル（１.
１）の１００ｇ（０.２０６モル）を、メタノール１リ
ットルに溶解し、溶液をメタノール性塩化水素溶液およ
び２０％水酸化パラジウム／炭素１０ｇで処理し水素を
６時間通した。それから、触媒を濾去し、溶液を蒸発
し、残留物を第３ブチルエーテルで処理した。形成した
沈殿を濾去した。無定形の粉末７２ｇ（９０％）が得ら
れた。
【００８２】（ｂ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピ
オン酸第３−ブチル（４.３） カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）８９２mg（５.５
ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml中の１−ヒド
ロキシメチルアダマンタン８３０mg（５ミリモル）の溶
液に加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。それを、（２
Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニ
ル−プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチ
ル１ｇ（２.５７ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）４４２μl（２.５７ミリモル）
で処理し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、そ
れを酢酸エチルにとり、有機相を順次に３％濃度のクエ
ン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、３×Ｈ2Ｏおよび
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を使
用して乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留
物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９９／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。油１.１
９ｇ（８５％）を得た。これを、精製することなく、
（４.４）の合成に使用した。
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピ
オン酸第３−ブチル（４.３） カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）８９２mg（５.５
ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml中の１−ヒド
ロキシメチルアダマンタン８３０mg（５ミリモル）の溶
液に加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。それを、（２
Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−エトキシカルボニ
ル−プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチ
ル１ｇ（２.５７ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）４４２μl（２.５７ミリモル）
で処理し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、そ
れを酢酸エチルにとり、有機相を順次に３％濃度のクエ
ン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、３×Ｈ2Ｏおよび
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4を使
用して乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留
物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９９／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。油１.１
９ｇ（８５％）を得た。これを、精製することなく、
（４.４）の合成に使用した。
【００８３】（ｃ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸第３
−ブチル（４.４） ２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩
酸塩３９８mg（２.９４ミリモル）を、メタノール７ml
に溶解し、カリウム第３ブトキシド３３０mg（２.９４
ミリモル）で処理した。４０分後に、沈殿した塩を濾去
し濾液を濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド３
mlに溶解し（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオ
キシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカ
ルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３
−ブチル（４.３）３６５mgの溶液に加えた。混合物を
４０℃で５時間加温し、溶剤を真空中で除去し、残留物
を酢酸エチルにとり有機相をＨ2Ｏおよび飽和塩化ナト
リウム溶液で３回洗浄した。有機相を濃縮し残留物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（９０：１
０：０.５：０.５）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した。無定形の粉末１００mgが得られ、
このものは、さらに精製することなく（４.５）の合成
に使用した。
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸第３
−ブチル（４.４） ２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩
酸塩３９８mg（２.９４ミリモル）を、メタノール７ml
に溶解し、カリウム第３ブトキシド３３０mg（２.９４
ミリモル）で処理した。４０分後に、沈殿した塩を濾去
し濾液を濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド３
mlに溶解し（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオ
キシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカ
ルボニルプロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３
−ブチル（４.３）３６５mgの溶液に加えた。混合物を
４０℃で５時間加温し、溶剤を真空中で除去し、残留物
を酢酸エチルにとり有機相をＨ2Ｏおよび飽和塩化ナト
リウム溶液で３回洗浄した。有機相を濃縮し残留物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（９０：１
０：０.５：０.５）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した。無定形の粉末１００mgが得られ、
このものは、さらに精製することなく（４.５）の合成
に使用した。
【００８４】（ｄ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）プロピルオキシ）プロピオン酸（４.５） 実施例４.４の第３ブチルエステル１００mgを、トリフ
ルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３
０分後に、反応溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロ
ピルエーテルで処理した。次の凍結乾燥によって、
（４.５）の８５mgを得た。
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）プロピルオキシ）プロピオン酸（４.５） 実施例４.４の第３ブチルエステル１００mgを、トリフ
ルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３
０分後に、反応溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロ
ピルエーテルで処理した。次の凍結乾燥によって、
（４.５）の８５mgを得た。
【００８５】実施例５ （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−（３−（４,５−ジヒドロイ
ミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）
フェニル）プロピオン酸（５.１）
ニルアミノ）−３−（４−（３−（４,５−ジヒドロイ
ミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）
フェニル）プロピオン酸（５.１）
【化３５】 合成は、実施例４と同様に実施した。
【００８６】（ａ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイ
ル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチ
ル（５.１） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカルボニルプ
ロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル４３
６mg（０.８ミリモル）を、ＤＭＦ １０ml中の２−アミ
ノ−４,５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩３８８mg（３.
２ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド３５９mg
（３.２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を、一夜撹
拌した。反応が終了した後、それを、実施例４ｃと同様
に処理しそして同じ溶離剤混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した。（５.１）の１８８m
g（０.３２ミリモル）が得られた。
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイ
ル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチ
ル（５.１） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−（３−エトキシカルボニルプ
ロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸第３ブチル４３
６mg（０.８ミリモル）を、ＤＭＦ １０ml中の２−アミ
ノ−４,５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩３８８mg（３.
２ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド３５９mg
（３.２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を、一夜撹
拌した。反応が終了した後、それを、実施例４ｃと同様
に処理しそして同じ溶離剤混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した。（５.１）の１８８m
g（０.３２ミリモル）が得られた。
【００８７】（ｂ） （２Ｓ）−２−（１−アダマンチ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイ
ル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（５.
２） （５.１）の１８８mg（０.３２ミリモル）を、トリフル
オロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３０
分後に、溶剤を真空中で除去し残留物をジイソプロピル
エーテルで処理した。凍結乾燥後、（５.２）の無定形
の粉末１６８mgを得た。
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−
（４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イルカルバモイ
ル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸（５.
２） （５.１）の１８８mg（０.３２ミリモル）を、トリフル
オロ酢酸／Ｈ2Ｏ（９５：５）１０mlに溶解した。３０
分後に、溶剤を真空中で除去し残留物をジイソプロピル
エーテルで処理した。凍結乾燥後、（５.２）の無定形
の粉末１６８mgを得た。
【００８８】薬理学的試験 本発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95／3
2710と同様に、破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ ＡＳＳＡ
Ｙ"）によって測定することができる。ビトロネクチン
受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用
は、例えば以下に記載するように、ヒトのビトロネクチ
ンに対する２９３細胞の結合の阻害を測定する試験（試
験結果では、Ｖｎ／２９３細胞試験と略記する）によっ
て測定することができる。
2710と同様に、破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ ＡＳＳＡ
Ｙ"）によって測定することができる。ビトロネクチン
受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用
は、例えば以下に記載するように、ヒトのビトロネクチ
ンに対する２９３細胞の結合の阻害を測定する試験（試
験結果では、Ｖｎ／２９３細胞試験と略記する）によっ
て測定することができる。
【００８９】１. ヒトのビトロネクチンの精製 ヒトのビトロネクチンは、ヒトの血漿から単離し、Yato
hyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-
292の方法によりアフィニティークロマトグラフィーに
よって精製する。 ２. 細胞試験 ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのＤ
ＮＡ配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細
胞系である２９３細胞を、高い発現割合（＞５００,０
００αVβ3受容体／細胞）を得る目的で、ＦＡＣＳ法に
よって選択した。この選択した細胞を、１個の細胞当た
りαVβ3の＞１,０００,０００コピーの発現割合を有す
る安定な細胞系（１５Ｄ）を得るために再び培養し選択
した。
hyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-
292の方法によりアフィニティークロマトグラフィーに
よって精製する。 ２. 細胞試験 ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのＤ
ＮＡ配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細
胞系である２９３細胞を、高い発現割合（＞５００,０
００αVβ3受容体／細胞）を得る目的で、ＦＡＣＳ法に
よって選択した。この選択した細胞を、１個の細胞当た
りαVβ3の＞１,０００,０００コピーの発現割合を有す
る安定な細胞系（１５Ｄ）を得るために再び培養し選択
した。
【００９０】平らな底部を有するLinbro ９６−ウエル
組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液
（ＰＢＳ）中のヒトのビトロネクチン（０.０１mg／m
l、０.０５ml／ウエル）で４℃で一夜被覆し、０.５％
強度のＢＳＡでブロックする。グルコース−含有ＤＭＥ
Ｍ培地中の１０-10−２×１０-3モル／リットルの試験
物質の溶液を製造しそれぞれの場合においてこの溶液
０.０５ml／ウエルをプレートに加える。αVβ3の高い
レベルを示す細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース−含有
ＤＭＥＭ培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地０.０５m
l当たり２５,０００の細胞の含量に調節する。この細胞
懸濁液０.０５mlを、それぞれのウエルに加えプレート
を３７℃で９０分インキュベートする。プレートを温か
いＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合
した細胞を、０.２５％のトライトンＸ−１００を含有
するクエン酸塩緩衝液（２５ミリモル、pH５.０）中で
溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質ｐ−ニ
トロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド
を加え、プレートを３７℃で９０分インキュベートす
る。反応を、グリシン（５０ミリモル）／ＥＤＴＡ（５
ミリモル）緩衝液（pH１０.４）で中止しそれぞれのウ
エルの吸収を、４０５〜６５０nmで測定する。データ
は、標準法を使用して評価する。
組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液
（ＰＢＳ）中のヒトのビトロネクチン（０.０１mg／m
l、０.０５ml／ウエル）で４℃で一夜被覆し、０.５％
強度のＢＳＡでブロックする。グルコース−含有ＤＭＥ
Ｍ培地中の１０-10−２×１０-3モル／リットルの試験
物質の溶液を製造しそれぞれの場合においてこの溶液
０.０５ml／ウエルをプレートに加える。αVβ3の高い
レベルを示す細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース−含有
ＤＭＥＭ培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地０.０５m
l当たり２５,０００の細胞の含量に調節する。この細胞
懸濁液０.０５mlを、それぞれのウエルに加えプレート
を３７℃で９０分インキュベートする。プレートを温か
いＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合
した細胞を、０.２５％のトライトンＸ−１００を含有
するクエン酸塩緩衝液（２５ミリモル、pH５.０）中で
溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質ｐ−ニ
トロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド
を加え、プレートを３７℃で９０分インキュベートす
る。反応を、グリシン（５０ミリモル）／ＥＤＴＡ（５
ミリモル）緩衝液（pH１０.４）で中止しそれぞれのウ
エルの吸収を、４０５〜６５０nmで測定する。データ
は、標準法を使用して評価する。
【００９１】次の試験結果が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 333/00 Ｃ０７Ｃ 333/00 Ｃ０７Ｄ 233/48 Ｃ０７Ｄ 233/48 239/72 239/72 239/84 239/84 (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 ジヤン−フランソワ・グルヴエスト フランス国77410クレイスイ．リユドウラ ビブロン12 (72)発明者 デニ・カルニアート フランス国92140クラマール．リユデユル ヴイル９ (72)発明者 トマス・リチヤード・ガーデク アメリカ合衆国カリフオルニア州94611. オークランド．チエルシードライブ2838 (72)発明者 ロバート・マクダウエル アメリカ合衆国カリフオルニア州94114. サンフランシスコ．チヤーチストリート 1264 (72)発明者 ロバート・モリス・ピツテイ アメリカ合衆国カリフオルニア州94530. エルセリートウ．リバテイーストリート 1110 (72)発明者 セアラ・キヤサリン・ボウダリー アメリカ合衆国カリフオルニア州94066. サンブルーノウ．クレストムーアドライブ 3530
Claims (11)
- 【請求項１】 すべての立体異性形態、およびすべての
比のその混合物の式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｉ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
おいて、 Ａは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
ル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
カンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−
アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン
−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、
−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ
(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、例
えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルカンジイルのように１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていて
もよい）であり；Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ
10）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡
Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において、１個ま
たは２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換
されていてもよい）であり；Ｄは、単一の直接的結合、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2
−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3
−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、
それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
い）であり；Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子
を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、
弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群か
らの１〜４個の同一または異なる基によって置換されて
いてもよい６−員の芳香族環系であり；Ｆは、Ｄとして
定義された通りであり；Ｇは、 【化１】 であり；Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であ
り；Ｒ1は、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−
または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの
１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合に
よってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの
１個または多数個の置換分によって置換されていてもよ
い４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳
香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立して、Ｈ、場
合によっては１個または多数個の弗素によって置換され
ていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
ール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ 14）−アリーレン−Ｒ7、
Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−
ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ
8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−
Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオ
キシカルボニルであり；Ｒ4は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シク
ロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は一環式
または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であ
ってＲ6の場合において記載したように置換されていて
もよい）、またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、
Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−
Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)
Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)
Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、
Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5は、Ｈ、弗
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、（Ｃ5
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル
（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置換さ
れていてもよい）であり；Ｒ6は、（Ｃ10〜Ｃ18）−シ
クロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環
式または多環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和で
あり、１個または多数個の場合によっては１個または多
数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜
Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、 モノ−
またはジ−（Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミ
ノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｎ
Ｏ2、ＯＨ、弗素、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換さ
れていてもよい）であり；Ｒ7は、単一の直接的結合ま
たは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであり；Ｒ8は、
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロ
アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジ
イル（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置
換されていてもよい）であり；Ｒ9は、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ
(Ｓ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、
Ｓの群からの１、２、３または４個の異種原子を含有す
る４−８員の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ
10は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルオキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
ルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
カンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ8
−アルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジア
ルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカ
ルボニルメチレンオキシまたは(Ｃ5〜Ｃ14）−アリール
アミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸の基であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は、相互に独立して、Ｈ、場合
によっては１個または多数個の弗素により置換されてい
てもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ
5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
ル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)
Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−
Ｒ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ
7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎは、１または２
であり；ｑは、０または１である。 - 【請求項２】 Ａが単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n
−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−
アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン
−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、
−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｓ
(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、１
個または２個の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合にお
いて１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルに
よって置換されていてもよい）であり；Ｄが、単一の直
接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ
−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ
2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ
−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−
ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれ
の場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
カンジイルによって置換されていてもよい）であり；Ｅ
が、場合によっては１個または２個の窒素原子を含有し
ていてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、Ｃ
ｌおよびＯＨからなる群からの１〜３個の同一または異
なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香族環
系であり；Ｆが、Ｄとして定義された通りであり；Ｇ
が、 【化２】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−
または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの
１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合に
よってはＲ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14からなる群からの
１個または多数個の置換分によって置換されていてもよ
い４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳
香族環系であり；Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場
合によっては１個または多数個の弗素により置換されて
いてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8
Ｒ8ＮＲ7、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ
8Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8Ｃ
(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝
ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボ
ニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシカル
ボニルであり；Ｒ4が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキ
ル、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は、一環式または多
環式の飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることが
できそしてＲ6の場合に記載したように置換されていて
もよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＳＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6
ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6−(Ｃ5〜Ｃ12)−アリーレン−Ｒ7、Ｒ
6Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、
Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｎ
(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＲ7、 Ｒ6ＳＣ(Ｏ)
Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6
Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ7であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキル基は、１
個または多数個の弗素により置換されていてもよい）で
あり；Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ16）−シクロアルキル、（Ｃ
10〜Ｃ16）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイル（シクロアルキル基は、二環式または三環式の飽
和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそし
て１個または多数個の場合によっては１個または多数個
の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、−（Ｃ5〜Ｃ10）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、Ｎ
Ｈ2、 モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミ
ノ、＝Ｏ、ＯＨ、弗素またはＣｌによって置換されてい
てもよい）であり；Ｒ7が、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ8が、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（ア
ルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されて
いてもよい）であり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｓ)
Ｒ10、Ｓ(Ｏ)nＲ10、Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)nまたはＮ、Ｏ、Ｓか
らなる群からの１、２、３または４個の異種原子を含有
する４−８員の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ10
が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、
（Ｃ5〜Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオ
キシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
カンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル)アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアル
キルアミノカルボニルメチレンオキシであり；Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ14が、相互に独立して、Ｈ、場合によって
は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよ
い（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ
12）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ
2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ7、 Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ
8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｈ
Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)
Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−Ｎ
Ｒ2、＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎが、１または２であり；ｑ
が、０または１であるすべての立体異性形態およびすべ
ての比のその混合物の請求項１記載の式Ｉの化合物およ
びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】 Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイル、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、
−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝
ＣＲ3−（これらの基は、それぞれの場合において１個
または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
（この基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
ジイルによって置換されていてもよい）であり；Ｄが、
単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまた
は−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−（これらの基は、それぞれの場
合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
イルによって置換されていてもよい）であり；Ｅが、場
合によってはＲ2およびＲ3からなる群からの１〜３個の
同一または異なる基によって置換されていてもよいフェ
ニレンまたはピリジンジイルであり;Ｆが、単一の直接
的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、または−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、
−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2
−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、そ
れぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；Ｇが 【化３】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ2)−、 【化４】 であり；Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっ
ては１個または多数個の好ましくは１〜６個の弗素によ
って置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ
10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8−（Ｃ5〜
Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、Ｒ8ＮＨＣ
(Ｏ)Ｒ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−
ＮＨ−であり；Ｒ4が（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキ
ル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル（シクロアルキル基は二環式または三環
式であってもよくそして１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フ
ェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、＝Ｏまたはモノ−また
はジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノによって置換され
ていてもよい）またはＲ6ＯＲ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＯＣ
(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＲ7、Ｒ6Ｒ8ＮＲ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ
Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｒ6Ｃ
(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、 Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ7、
Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7であり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
ル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェ
ニル、ベンジルであり；Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ14）−シク
ロアルキル、（Ｃ10〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、二環
式または三環式であってもよくそして１〜３個の（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフル
オロエチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、 ＝Ｏま
たはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノに
よって置換されていてもよい）であり；Ｒ7が、単一の
直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであ
り；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイル（アルキル基は、１〜６個の弗素原子に
よって置換されていてもよい）であり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)
Ｒ10であり；Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ
1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
はジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノであり；Ｒ11が、
Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置
換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、
Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ7、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7、
Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏであり；ｎ
が、１または２であり；ｑが、０または１であるすべて
の立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項
１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許
容し得る塩。 - 【請求項４】 Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ
2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n
−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−または−ＮＲ2−（これら
の基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
い）であり；Ｂが、単一の直接的結合または（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｄが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−
ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｎ
Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)−（これらの基は、それぞれの場合において１
個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって
置換されていてもよい）であり；Ｅが、場合によっては
Ｒ2、Ｒ3からなる群からの１個または２個の基によって
置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイル
であり；Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
カンジイルまたは−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ
−（これらの基は、それぞれの場合において１個または
２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換され
ていてもよい）であり；Ｇは、 【化５】 であり；Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であ
り；Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、 【化６】 であり；Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
ル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ7、 Ｒ8Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4が、(Ｃ10〜Ｃ12)−
シクロアルキル、(Ｃ10〜Ｃ12)−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ6)−アルカンジイルまたはＲ6ＯＲ7、Ｒ6Ｒ8Ｎ
Ｒ7、Ｒ6ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ7、Ｒ6Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7、 Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ7(シクロアルキル基
は、好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマンチ
ルでありそしてシクロアルキルアルカンジイル基は、好
ましくはアダマンチル−１−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイ
ルまたはアダマンチル−２−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイ
ルでありそしてこれらの基は、１個または２個の（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、
ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、＝Ｏまたはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）アミノによって置換されていてもよく、上述
したように１個または２個の置換分により置換されたア
ダマンチル基または置換されていないかまたは上述した
ように１個または２個の置換分により置換されている
（Ｃ11〜Ｃ12）−シクロアルキル基が特に好ましい）で
あり；Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフル
オロメチルであり；Ｒ6が、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロア
ルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカンジイル（シクロアルキル基は、好まし
くは１−アダマンチルまたは２−アダマンチルでありそ
してシクロアルキルアルカンジイル基は好ましくはアダ
マンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルまたはア
ダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルカンジイルであり
そしてこれらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、＝Ｏ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）ア
ミノによって置換されていてもよく、上述したように１
個または２個の置換分により置換されたアダマンチル基
または置換されていないかまたは上述したように１個ま
たは２個の置換分によって置換された（Ｃ11〜Ｃ12）−
シクロアルキル基が特に好ましい）であり；Ｒ7が、単
一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルで
あり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ
6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル
−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリ
ール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカ
ンジイルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；Ｒ10が、
ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−
またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−アミノであり；ｎ
が、１または２であり；ｑが、０または１であるすべて
の立体異性形態およびすべての比のその混合物の請求項
１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理
学的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 Ａが、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｂが、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；Ｄが、−Ｏ−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または単一の直
接的結合であり；Ｅが、フェニレンまたはピリジンジイ
ルであり；Ｆが、−ＣＨ2−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−
であり；Ｇが、 【化７】 であり；Ｙが、単一の直接的結合であり；Ｒ1が、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−、 【化８】 であり；Ｒ2が、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り；Ｒ4が、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；Ｒ5が、Ｈであ
り；Ｒ6が、アダマンチル−１−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
レン、アダマンチル−２−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン、
１−アダマンチル、２−アダマンチル（アダマンチル
は、好ましくは１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキ
シによって置換されている）または上述したように１個
または２個の置換分によって置換されていてもよい（Ｃ
11〜Ｃ12）−シクロアルキルであり；Ｒ9が、Ｃ(Ｏ)Ｒ
10であり；Ｒ10が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
ルオキシである すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の
請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそ
の生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 式Ｉから逆合成的に誘導できる２個また
は３個のフラグメントを結合させることからなる請求項
１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項７】 医薬として使用するための請求項１〜５
の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生
理学的に許容し得る塩。 - 【請求項８】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
の、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症
剤としての、心臓血管疾患を治療または予防するため
の、腎症および網膜症を治療または予防するための、ま
たは細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにお
けるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の
相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネク
チン受容体アンタゴニストとしての請求項１〜５の何れ
かの項に記載された式Ｉの化合物および／またはその生
理学的に許容し得る塩。 - 【請求項９】 医薬的に無害の賦形剤および添加剤のほ
かに請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物およ
び／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１
種の化合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項１０】 医薬としての請求項１〜５の何れかの
項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許
容し得る塩の使用。 - 【請求項１１】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
の、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症
剤としての、心臓血管疾患を治療または予防するため
の、腎症および網膜症を治療または予防するためのまた
は細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけ
るビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相
互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチ
ン受容体アンタゴニストとしての請求項１〜５の何れか
の項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
許容し得る塩の使用。
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