JPH11335277A - 経皮吸収型貼付剤 - Google Patents
経皮吸収型貼付剤Info
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- JPH11335277A JPH11335277A JP13687498A JP13687498A JPH11335277A JP H11335277 A JPH11335277 A JP H11335277A JP 13687498 A JP13687498 A JP 13687498A JP 13687498 A JP13687498 A JP 13687498A JP H11335277 A JPH11335277 A JP H11335277A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】本発明は、４−アミノ−３，５−ジクロロ−α
−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベ
ンゼンメタノール（クレンブテロール）を含有し経皮的
に供給することにより経時的に安定した薬物血中濃度を
達成し得る経皮吸収型貼付剤に関するものであり、薬物
の定常状態単位面積皮膚透過速度を一定の範囲に特定
し、更に有効投与面積を特定した経皮吸収型貼付剤を提
供する。 【解決手段】薬効成分４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−〔（（１，１−ジメチル）アミノ）メチル〕ベンゼ
ンメタノールを（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体〔式中、
Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体ブロッ
ク、Ｂは実質的に共役ジオレフィン重合体ブロック、ｎ
は３〜７の整数を表す〕からなる粘着性基剤を含有さ
せ、薬効成分の定常状態単位面積皮膚透過速度Flux
ss（数１）が人皮膚換算で0.15〜 4.0μg/cm2/hrの範囲
であり、更に該粘着性基剤の有効投与面積が0.5〜10cm2
であることを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベ
ンゼンメタノール（クレンブテロール）を含有し経皮的
に供給することにより経時的に安定した薬物血中濃度を
達成し得る経皮吸収型貼付剤に関するものであり、薬物
の定常状態単位面積皮膚透過速度を一定の範囲に特定
し、更に有効投与面積を特定した経皮吸収型貼付剤を提
供する。 【解決手段】薬効成分４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−〔（（１，１−ジメチル）アミノ）メチル〕ベンゼ
ンメタノールを（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体〔式中、
Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体ブロッ
ク、Ｂは実質的に共役ジオレフィン重合体ブロック、ｎ
は３〜７の整数を表す〕からなる粘着性基剤を含有さ
せ、薬効成分の定常状態単位面積皮膚透過速度Flux
ss（数１）が人皮膚換算で0.15〜 4.0μg/cm2/hrの範囲
であり、更に該粘着性基剤の有効投与面積が0.5〜10cm2
であることを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）メチル〕ベンゼンメタノール（以下本件薬剤とい
う）を含有し経皮的に供給することにより経時的に安定
した薬物血中濃度を達成し得る経皮吸収型貼付剤に関す
るものである。
ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）メチル〕ベンゼンメタノール（以下本件薬剤とい
う）を含有し経皮的に供給することにより経時的に安定
した薬物血中濃度を達成し得る経皮吸収型貼付剤に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベン
ゼンメタノールは、β2受容体選択性のβ刺激薬で、選
択的に気管支拡張作用を示すことから気管支喘息、慢性
気管支炎、肺気道等の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難
などの諸症状の緩解に治療剤として使用されている。４
−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ）メチル〕ベンゼンメタノールの製
剤としては、錠剤、顆粒剤が知られている。この薬物は
経口投与では吸収性及び薬効の持続性は良好な特性を有
しており、その生物学的半減期は約３５時間と長い。し
かし心拍数増加等の循環器系の副作用、振戦、頭痛、興
奮、目まい等の精神神経系の副作用、嘔気、食欲不振等
の消化器系副作用が問題となっている。この原因は経口
投与後の一時的な血中濃度の上昇と考えられている。
〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベン
ゼンメタノールは、β2受容体選択性のβ刺激薬で、選
択的に気管支拡張作用を示すことから気管支喘息、慢性
気管支炎、肺気道等の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難
などの諸症状の緩解に治療剤として使用されている。４
−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ）メチル〕ベンゼンメタノールの製
剤としては、錠剤、顆粒剤が知られている。この薬物は
経口投与では吸収性及び薬効の持続性は良好な特性を有
しており、その生物学的半減期は約３５時間と長い。し
かし心拍数増加等の循環器系の副作用、振戦、頭痛、興
奮、目まい等の精神神経系の副作用、嘔気、食欲不振等
の消化器系副作用が問題となっている。この原因は経口
投与後の一時的な血中濃度の上昇と考えられている。
【０００３】一方これらの欠点を解決する手段として経
皮的投与による試みがなされている。例えば特開昭６３
−１０７１６号公報において４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを経皮的に吸収させる外用剤
が提案されている。この製剤は４−アミノ−３，５−ジ
クロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）
メチル〕ベンゼンメタノールを軟膏剤またはクリーム剤
を主体とする新規な剤型とすることによって、経口投与
における一時的な血中濃度上昇を制御しようとするもの
である。しかし、この外用剤は従来の経口剤に比べ効力
の持続性は期待されるものの、軟膏剤やクリーム剤では
塗布後、衣服などによって薬効成分が擦り取られ投与量
の厳格な制御が困難である。また溶解剤としての開示さ
れているものが、アルコール類、グリコール類、脂肪酸
エステル類、鉱物油類、炭酸プロピレン、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の一般的な記載がなされているが、実施例の
開示においてはアルコール類、グリコール類、脂肪酸エ
ステル類の一部のみが検討されているだけである。ま
た、脂肪酸エステル類は該薬物が遊離塩基の場合は溶解
助剤となるが、塩酸塩の場合は溶解助剤にはならず、更
にＮ−メチルピロリドンは該薬物の溶解助剤としての作
用は認められるものの該薬物の基剤中の活量を低下させ
る為に経皮吸収を阻害的し製剤化の妨げとなる。更に、
投与方法が簡便であり、かつ薬物投与量の制御が比較的
容易行える貼付剤については検討がなされていない。さ
らに、生理活性物質、有機酸（脂肪族カルボン酸、芳香
族カルオボン酸、アルキルスルホン酸、アルキルスルホ
ン酸誘導体、コール酸誘導体又はそれらの水溶性無機塩
類）、疎水性高分子、粘着剤付与樹脂、可塑剤及び吸収
促進剤（Ｌ−メント−ル、ラウリルアルコール又はピロ
チオデカン）を含む粘着剤層を有するテープ剤の例（国
際公開ＷＯ９６／１６６４２）等が報告されていが、有
機酸によるイオン対の形成を介し薬物の透過性の向上を
目的としているものの、有機酸による皮膚に対する刺激
性の問題や、薬物の放出量が治療に十分な効果をもたら
すに至っておらず、更に該薬物については検討がなされ
ていない。
皮的投与による試みがなされている。例えば特開昭６３
−１０７１６号公報において４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを経皮的に吸収させる外用剤
が提案されている。この製剤は４−アミノ−３，５−ジ
クロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）
メチル〕ベンゼンメタノールを軟膏剤またはクリーム剤
を主体とする新規な剤型とすることによって、経口投与
における一時的な血中濃度上昇を制御しようとするもの
である。しかし、この外用剤は従来の経口剤に比べ効力
の持続性は期待されるものの、軟膏剤やクリーム剤では
塗布後、衣服などによって薬効成分が擦り取られ投与量
の厳格な制御が困難である。また溶解剤としての開示さ
れているものが、アルコール類、グリコール類、脂肪酸
エステル類、鉱物油類、炭酸プロピレン、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の一般的な記載がなされているが、実施例の
開示においてはアルコール類、グリコール類、脂肪酸エ
ステル類の一部のみが検討されているだけである。ま
た、脂肪酸エステル類は該薬物が遊離塩基の場合は溶解
助剤となるが、塩酸塩の場合は溶解助剤にはならず、更
にＮ−メチルピロリドンは該薬物の溶解助剤としての作
用は認められるものの該薬物の基剤中の活量を低下させ
る為に経皮吸収を阻害的し製剤化の妨げとなる。更に、
投与方法が簡便であり、かつ薬物投与量の制御が比較的
容易行える貼付剤については検討がなされていない。さ
らに、生理活性物質、有機酸（脂肪族カルボン酸、芳香
族カルオボン酸、アルキルスルホン酸、アルキルスルホ
ン酸誘導体、コール酸誘導体又はそれらの水溶性無機塩
類）、疎水性高分子、粘着剤付与樹脂、可塑剤及び吸収
促進剤（Ｌ−メント−ル、ラウリルアルコール又はピロ
チオデカン）を含む粘着剤層を有するテープ剤の例（国
際公開ＷＯ９６／１６６４２）等が報告されていが、有
機酸によるイオン対の形成を介し薬物の透過性の向上を
目的としているものの、有機酸による皮膚に対する刺激
性の問題や、薬物の放出量が治療に十分な効果をもたら
すに至っておらず、更に該薬物については検討がなされ
ていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、上記
欠点を解決するためになされたものであって、その目的
とするところは、該薬効成分を含有し、該薬物の投与量
の制御および投与方法が容易に行え且つ小面積であって
も充分な量の薬物が供給される皮膚透過性の高い製剤で
あり、薬物の血中濃度が急激に上昇せず緩徐に上昇した
後、一定範囲に安定した血中濃度が維持することによ
り、副作用発現の軽減と安定的に効果を維持できる新規
処方の経皮吸収型貼付剤を提供するところにある。
欠点を解決するためになされたものであって、その目的
とするところは、該薬効成分を含有し、該薬物の投与量
の制御および投与方法が容易に行え且つ小面積であって
も充分な量の薬物が供給される皮膚透過性の高い製剤で
あり、薬物の血中濃度が急激に上昇せず緩徐に上昇した
後、一定範囲に安定した血中濃度が維持することによ
り、副作用発現の軽減と安定的に効果を維持できる新規
処方の経皮吸収型貼付剤を提供するところにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
の製剤を開発すべく製剤の処方について鋭意研究を重ね
た結果、（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体を主体とした粘
着剤層に薬効成分である４−アミノ−３，５−ジクロロ
−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチ
ル〕ベンゼンメタノールを配合し、以下の数２で示され
る薬物のFluxss値を人皮膚換算で0.15〜 4.0μｇ/cm2/h
rの範囲に特定し、更に有効投与面積の範囲を0.5〜10cm
2に特定したマトリックス型貼付剤とすることにより上
記目的の経皮吸収型貼付剤を完成することができた。
の製剤を開発すべく製剤の処方について鋭意研究を重ね
た結果、（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体を主体とした粘
着剤層に薬効成分である４−アミノ−３，５−ジクロロ
−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチ
ル〕ベンゼンメタノールを配合し、以下の数２で示され
る薬物のFluxss値を人皮膚換算で0.15〜 4.0μｇ/cm2/h
rの範囲に特定し、更に有効投与面積の範囲を0.5〜10cm
2に特定したマトリックス型貼付剤とすることにより上
記目的の経皮吸収型貼付剤を完成することができた。
【０００６】
【数２】
【０００７】薬物のＦｌｕｘについては、薬物動態学に
おいて、使用される値であり定常状態単位面積皮膚透過
速度として、外用薬物の開発等に利用されている。
おいて、使用される値であり定常状態単位面積皮膚透過
速度として、外用薬物の開発等に利用されている。
【０００８】本発明の経皮吸収型貼付製剤の粘着剤ベー
スとして用いられる（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体は、
具体的には市販品として入手できるシェル化学製のスチ
レン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（クレイ
トンＤ−１１０１）、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体（クレイトンＤ−１１０７、クレイト
ンＤ−１１１１）等が挙げられるが、特にスチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体が好適である。こ
のような（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性体を製剤ベースとして
用いることによって、該薬物の放出、生物学的利用率の
大幅な向上が図れる。
スとして用いられる（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体は、
具体的には市販品として入手できるシェル化学製のスチ
レン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（クレイ
トンＤ−１１０１）、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体（クレイトンＤ−１１０７、クレイト
ンＤ−１１１１）等が挙げられるが、特にスチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体が好適である。こ
のような（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性体を製剤ベースとして
用いることによって、該薬物の放出、生物学的利用率の
大幅な向上が図れる。
【０００９】次に本発明の経皮吸収型貼付剤について具
体的に説明する。本発明に用いられる該薬効成分である
本件薬剤は、通常塩酸塩として提供されるが、本発明の
経皮吸収型貼付剤では塩酸塩のままでもよいし、遊離塩
基としてもよい。しかし、一般に溶解性が悪く、溶解助
剤を必要とする。
体的に説明する。本発明に用いられる該薬効成分である
本件薬剤は、通常塩酸塩として提供されるが、本発明の
経皮吸収型貼付剤では塩酸塩のままでもよいし、遊離塩
基としてもよい。しかし、一般に溶解性が悪く、溶解助
剤を必要とする。
【００１０】本発明の経皮吸収型貼付剤は、該薬効成分
の血中濃度を有効領域に制御するには、薬物固有の体内
クリアランスにより体内吸収速度をコントロールする必
要がある。該薬物を経皮投与した時に理想とする薬物吸
収速度は約1.5〜2.0μｇ/hrであり、有効投与面積が0.5
〜10cm2の時に単位面積当たりの吸収速度を人皮膚換算
で0.15〜 4.0μｇ/cm2/hrの範囲に制御する必要があ
る。吸収速度がこれよりも早ければ副作用や皮膚に対す
る刺激性が問題となる。また、これよりも低ければ治療
上の効果が期待できない。尚、実験等で使用されるラッ
ト皮膚の経皮吸収速度は、実際に貼付する人皮膚に比較
して吸収速度が早く、その２倍乃至１０倍と言われてい
る。
の血中濃度を有効領域に制御するには、薬物固有の体内
クリアランスにより体内吸収速度をコントロールする必
要がある。該薬物を経皮投与した時に理想とする薬物吸
収速度は約1.5〜2.0μｇ/hrであり、有効投与面積が0.5
〜10cm2の時に単位面積当たりの吸収速度を人皮膚換算
で0.15〜 4.0μｇ/cm2/hrの範囲に制御する必要があ
る。吸収速度がこれよりも早ければ副作用や皮膚に対す
る刺激性が問題となる。また、これよりも低ければ治療
上の効果が期待できない。尚、実験等で使用されるラッ
ト皮膚の経皮吸収速度は、実際に貼付する人皮膚に比較
して吸収速度が早く、その２倍乃至１０倍と言われてい
る。
【００１１】本発明における薬物の定常皮膚透過速度を
制御するための吸収助剤としては、炭素数７以上の高級
脂肪酸エステル（炭素数が７以上）、高級脂肪族アルコ
ール（炭素数が７以上）を用いる。使用に供する炭素数
７以上の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコールと
しては、炭素数６〜１８の脂肪酸と炭素数１〜２０のア
ルコールから得られる高級脂肪酸エステルまたは高級脂
肪族アルコールが用いられる。このような高級脂肪酸エ
ステルまたは高級脂肪族アルコールを形成し得る炭素数
６〜１８の脂肪酸としては、アジピン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール
酸、リノレン酸などがある。炭素数１〜２０のアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ペンタ
ノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、セ
タノールなどがある。高級脂肪酸エステルとしてはミリ
スチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セ
バシン酸ジエチルなどがあり、高級脂肪族アルコールと
してはミリスチルアルコール、オレイルアルコールなど
がある。上記の脂肪酸エステル及び／又は脂肪族アルコ
ールのうち１種又は２種以上の組み合わせでもよい。本
件薬剤の溶解助剤としては、Ｎメチル−２−ピロリドン
を使用するが、該助剤は逆に経皮吸収を負の方向に促進
する傾向があり、皮膚透過速度を高すぎる場合の経皮吸
収制御剤としての機能をも持つ。
制御するための吸収助剤としては、炭素数７以上の高級
脂肪酸エステル（炭素数が７以上）、高級脂肪族アルコ
ール（炭素数が７以上）を用いる。使用に供する炭素数
７以上の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコールと
しては、炭素数６〜１８の脂肪酸と炭素数１〜２０のア
ルコールから得られる高級脂肪酸エステルまたは高級脂
肪族アルコールが用いられる。このような高級脂肪酸エ
ステルまたは高級脂肪族アルコールを形成し得る炭素数
６〜１８の脂肪酸としては、アジピン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール
酸、リノレン酸などがある。炭素数１〜２０のアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ペンタ
ノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、セ
タノールなどがある。高級脂肪酸エステルとしてはミリ
スチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セ
バシン酸ジエチルなどがあり、高級脂肪族アルコールと
してはミリスチルアルコール、オレイルアルコールなど
がある。上記の脂肪酸エステル及び／又は脂肪族アルコ
ールのうち１種又は２種以上の組み合わせでもよい。本
件薬剤の溶解助剤としては、Ｎメチル−２−ピロリドン
を使用するが、該助剤は逆に経皮吸収を負の方向に促進
する傾向があり、皮膚透過速度を高すぎる場合の経皮吸
収制御剤としての機能をも持つ。
【００１２】本発明に用いる非イオン性界面活性剤とし
てはグリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油類等がある。上記の非イオン性界面活性
剤のうち１種又は２種以上の組み合わせでもよい。
てはグリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油類等がある。上記の非イオン性界面活性
剤のうち１種又は２種以上の組み合わせでもよい。
【００１３】本発明の経皮吸収型貼付剤の粘着性基剤層
には粘着付与樹脂を添加してもよく、例えばロジン誘導
体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水
添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル等）、脂環
族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂等が挙げられ
る。
には粘着付与樹脂を添加してもよく、例えばロジン誘導
体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水
添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル等）、脂環
族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂等が挙げられ
る。
【００１４】本発明の経皮吸収型貼付剤の粘着性基剤層
には可塑剤を添加してもよい。例えば石油系炭化水素
（流動パラフィン）、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソ
プレンゴム）、液状ポリブテンゴム等が挙げられる。
には可塑剤を添加してもよい。例えば石油系炭化水素
（流動パラフィン）、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソ
プレンゴム）、液状ポリブテンゴム等が挙げられる。
【００１５】テープ製剤やパッチ剤およびパップ剤の支
持体としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いら
れる。このような支持体の素材としては、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）、可塑性酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、
ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑性ポリ
塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。
これらは、例えば、単層のシート（フィルム）や二層以
上の積層（ラミネート）体として用いられる。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として利用してもよい。
持体としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いら
れる。このような支持体の素材としては、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）、可塑性酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、
ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑性ポリ
塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。
これらは、例えば、単層のシート（フィルム）や二層以
上の積層（ラミネート）体として用いられる。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として利用してもよい。
【００１６】該粘着性基剤層の厚みは貼付剤の柔軟性、
得られた粘着性基剤層の粘着力と関係する。ヒトの皮膚
に貼付する時、十分な粘着力を付与するためには該粘着
性基剤層の厚みは最低１０μｍは必要であり、好ましく
は２０μｍ以上である。一方この粘着性基剤層の厚みが
増加すると薬物濃度低下ならびに薬物の粘着性基剤層表
面への移動速度の低下により薬物利用率が低下する。ま
た溶媒法により製造する時には残留溶媒が増加して皮膚
刺激性が悪化しカブレの原因となる。かかる理由から粘
着性基剤層の厚みは２００μｍ以下であり、好ましくは
１００μｍ以下である。
得られた粘着性基剤層の粘着力と関係する。ヒトの皮膚
に貼付する時、十分な粘着力を付与するためには該粘着
性基剤層の厚みは最低１０μｍは必要であり、好ましく
は２０μｍ以上である。一方この粘着性基剤層の厚みが
増加すると薬物濃度低下ならびに薬物の粘着性基剤層表
面への移動速度の低下により薬物利用率が低下する。ま
た溶媒法により製造する時には残留溶媒が増加して皮膚
刺激性が悪化しカブレの原因となる。かかる理由から粘
着性基剤層の厚みは２００μｍ以下であり、好ましくは
１００μｍ以下である。
【００１７】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明は実施例に限定されるものではない。 （実施例１〜８）薬効成分である４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）メチル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下
の表１に示されるような組成からなるスチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体（シェル・ジャパンの
商品名：クレイトンＤ−１１０７）を５２乃至５４重量
％、水添ロジンエステル（荒川化学工業の商品名ＫＥ−
３１１）を３７乃至４５重量％、ミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン
（ＬＰ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、
トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３
０）、クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチ
ル（ＤＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した
後、厚さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗
膏した実施例１乃至８の貼付剤を得る。
るが、本発明は実施例に限定されるものではない。 （実施例１〜８）薬効成分である４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）メチル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下
の表１に示されるような組成からなるスチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体（シェル・ジャパンの
商品名：クレイトンＤ−１１０７）を５２乃至５４重量
％、水添ロジンエステル（荒川化学工業の商品名ＫＥ−
３１１）を３７乃至４５重量％、ミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン
（ＬＰ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、
トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３
０）、クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチ
ル（ＤＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した
後、厚さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗
膏した実施例１乃至８の貼付剤を得る。
【００１８】
【表１】
【００１９】薬効成分である４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下の表２
に示されるように（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体と水添
ロジンエステルの代わりにアクリル系粘着剤６９．５乃
至９９重量％を選択し、その他にミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン
（ＬＰ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、
トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３
０）、クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチ
ル（ＤＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した
後、厚さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗
膏した比較例１乃至12の貼付剤を得る。
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下の表２
に示されるように（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体と水添
ロジンエステルの代わりにアクリル系粘着剤６９．５乃
至９９重量％を選択し、その他にミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン
（ＬＰ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、
トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３
０）、クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチ
ル（ＤＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した
後、厚さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗
膏した比較例１乃至12の貼付剤を得る。
【００２０】
【表２】
【００２１】薬効成分である４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下の表３
に示されるように（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体と水添
ロジンエステルの代わりにシリコン系粘着剤69.5乃至9
9.0重量％を選択し、その他にミリスチン酸イソプロピ
ル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、
オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン（Ｌ
Ｐ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、トリ
オレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３０）、
クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチル（Ｄ
ＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した後、厚
さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗膏した
比較例13乃至24の貼付剤を得る。
ロロ−α−〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メ
チル〕ベンゼンメタノールを１重量％とし、以下の表３
に示されるように（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体と水添
ロジンエステルの代わりにシリコン系粘着剤69.5乃至9
9.0重量％を選択し、その他にミリスチン酸イソプロピ
ル（ＩＰＭ）、Ｎメチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、
オレイルアルコール（ＯＡ）、流動パラフィン（Ｌ
Ｐ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０）、トリ
オレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＴＯ−３０）、
クロタミトン（Ｃｒｏｔａ）、セバシン酸ジエチル（Ｄ
ＥＳ）を適宜選択添加した組成のものを溶解した後、厚
さが約４０μｍとなるようにＰＥＴフィルムに塗膏した
比較例13乃至24の貼付剤を得る。
【００２２】
【表３】
【００２３】（試験方法１）In vitro皮膚透過試験 まず、つぎのように各製剤の前記実施例１乃至８および
比較例１乃至24にかかる各テープ剤を試料片とした。
比較例１乃至24にかかる各テープ剤を試料片とした。
【００２４】これらの試料片について、下記の手法によ
り性能試験を行った。まず図１に示すFranz-Improved型
の拡散セル（１）を準備した。拡散セル（１）は下側の
有底円筒状のレセプター槽（２）と、これの上に配置さ
れた円筒状のドナー槽（３）とよりなる。またドナー槽
（３）の下端およびレセプター槽（２）の上端にはそれ
ぞれ上部フランジ（４）および下部フランジ（５）を対
向状に重ね合わせることによって、ドナー槽（３）とレ
セプター槽（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられ
ている。レセプター槽には側部に側方突出状のサンプリ
ング口（６）が取り付けられ、レセプター槽（２）の内
部にはマグネット撹拌子（１０）が入れてある。
り性能試験を行った。まず図１に示すFranz-Improved型
の拡散セル（１）を準備した。拡散セル（１）は下側の
有底円筒状のレセプター槽（２）と、これの上に配置さ
れた円筒状のドナー槽（３）とよりなる。またドナー槽
（３）の下端およびレセプター槽（２）の上端にはそれ
ぞれ上部フランジ（４）および下部フランジ（５）を対
向状に重ね合わせることによって、ドナー槽（３）とレ
セプター槽（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられ
ている。レセプター槽には側部に側方突出状のサンプリ
ング口（６）が取り付けられ、レセプター槽（２）の内
部にはマグネット撹拌子（１０）が入れてある。
【００２５】ヘアレスラット（８週齢、雄）を頚椎脱臼
により屠殺した直後、直ちに腹部皮膚を剥離して皮下脂
肪と筋層を除去し、皮膚片を得た。この皮膚片（１１）
を拡散セル（１）の上部フランジ（４）と下部フランジ
（５）の間に挟着して、ドナー槽（３）とレセプター槽
（２）の間を完全に閉じるようにした。なお、この際皮
膚片（１１）は表皮側をドナー槽側に真皮側をレセプタ
ー槽側にセットし、ジャケット（７）にジャケット入口
（８）及びジャケット出口（９）を介して３７℃の水を
恒温槽から循環させた。
により屠殺した直後、直ちに腹部皮膚を剥離して皮下脂
肪と筋層を除去し、皮膚片を得た。この皮膚片（１１）
を拡散セル（１）の上部フランジ（４）と下部フランジ
（５）の間に挟着して、ドナー槽（３）とレセプター槽
（２）の間を完全に閉じるようにした。なお、この際皮
膚片（１１）は表皮側をドナー槽側に真皮側をレセプタ
ー槽側にセットし、ジャケット（７）にジャケット入口
（８）及びジャケット出口（９）を介して３７℃の水を
恒温槽から循環させた。
【００２６】皮膚片（１１）の表皮側に試料片を圧着
し、レセプター槽には３７℃の水を満たし、マグネット
撹拌装置によりレセプター液の撹拌を行った。試験開始
後２４時間にわたり、所要時間おきにサンプリング口
（６）からレセプター液０.５mlを採取し、その直後に
新たなレセプター液０.５mlを補充した。採取したレセ
プター液に含まれる本件薬効成分量を高速液体クロマト
グラフ法により測定した。各貼付剤のサンプル数はそれ
ぞれ３例とした。測定した薬効成分量に基づき、ラット
皮膚に関する定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕ
ｘ）を算出し、さらにこのＦｌｕｘ値をヒト皮膚に換算
のために５で除したものをヒト皮膚に関する換算定常状
態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）とした。実施例
及び比較例の各試料片の該薬効成分のラット皮膚に関す
る定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）、ヒト皮
膚換算の定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）
及び２４時間累積透過量Ｑを各表の下段に示す。
し、レセプター槽には３７℃の水を満たし、マグネット
撹拌装置によりレセプター液の撹拌を行った。試験開始
後２４時間にわたり、所要時間おきにサンプリング口
（６）からレセプター液０.５mlを採取し、その直後に
新たなレセプター液０.５mlを補充した。採取したレセ
プター液に含まれる本件薬効成分量を高速液体クロマト
グラフ法により測定した。各貼付剤のサンプル数はそれ
ぞれ３例とした。測定した薬効成分量に基づき、ラット
皮膚に関する定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕ
ｘ）を算出し、さらにこのＦｌｕｘ値をヒト皮膚に換算
のために５で除したものをヒト皮膚に関する換算定常状
態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）とした。実施例
及び比較例の各試料片の該薬効成分のラット皮膚に関す
る定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）、ヒト皮
膚換算の定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）
及び２４時間累積透過量Ｑを各表の下段に示す。
【００２７】（試験方法２）各実施例及び比較例で作成
された試料片について、その粘着性及び膏体強度につい
て、下記の判定基準に基づき官能試験を行ったところ、
各表の下段に示す通りとなった。 評価基準粘 着 性 ：本実施例及び比較例にかかる試料片を皮膚に
１時間貼付した後に剥離した場合の状況を 弱い：×、強すぎ（剥離時に痛い）：△、良好：○ で評価した。膏体強度 ：本実施例及び比較例にかかる試料片を皮膚に
１時間程度貼付した後において基剤等が皮膚に残存する
状況を 基剤が肌に残る：×、糸引きを起こす：△、基剤が肌に
残存しない：○で評価した。
された試料片について、その粘着性及び膏体強度につい
て、下記の判定基準に基づき官能試験を行ったところ、
各表の下段に示す通りとなった。 評価基準粘 着 性 ：本実施例及び比較例にかかる試料片を皮膚に
１時間貼付した後に剥離した場合の状況を 弱い：×、強すぎ（剥離時に痛い）：△、良好：○ で評価した。膏体強度 ：本実施例及び比較例にかかる試料片を皮膚に
１時間程度貼付した後において基剤等が皮膚に残存する
状況を 基剤が肌に残る：×、糸引きを起こす：△、基剤が肌に
残存しない：○で評価した。
【００２８】この表１、表２及び表３の下段の試験結果
の比較からも明らかなように、各実施例の試料片は比較
例の試料片に比べて優れた皮膚透過性を示した。また添
加物としてのＮ−メチル−２−ピロリドンは、定常状態
単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を下げる要素として
機能し、流動パラフィン、クロタミトン、オレイルアル
コール、ミリスチン酸イソプロピル及びセバシン酸ジエ
チルは定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を上
げる要素として機能することが判明した。特にオレイル
アルコール、ミリスチン酸イソプロピルは、定常状態単
位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を上げる要素として機
能する要素である。
の比較からも明らかなように、各実施例の試料片は比較
例の試料片に比べて優れた皮膚透過性を示した。また添
加物としてのＮ−メチル−２−ピロリドンは、定常状態
単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を下げる要素として
機能し、流動パラフィン、クロタミトン、オレイルアル
コール、ミリスチン酸イソプロピル及びセバシン酸ジエ
チルは定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を上
げる要素として機能することが判明した。特にオレイル
アルコール、ミリスチン酸イソプロピルは、定常状態単
位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）を上げる要素として機
能する要素である。
【００２９】前記実施例１乃至８の透過試験の結果、Ｓ
ＩＳ系の粘着剤を用いたものが優れていることが判明し
たので、皮膚透過速度を上昇させる要素、下降させる要
素並びに薬効成分の配合量とＳＩＳの配合との関係、さ
らにはＰＥＴフィルムに塗膏する厚さの影響を検討する
べくＳＩＳ系粘着剤としてシェル・ジャパン社製クレイ
トンＤ−１１０７（ＳＩＳ−１）及びシェル・ジャパン
社製以下のクレイトンＤ−１１１１（ＳＩＳ−２）２３
乃至４６重量％、水添ロジンエステルを０乃至３３．５
重量％（ロジンと呼ぶ）、ポリテルペン樹脂（ヤスハラ
化学の商品名：「クリアロンＫ１００」（K100と呼
ぶ）、脂環族飽和炭化水素樹脂アルコンＰ１００（ＡＬ
と呼ぶ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、Ｎメ
チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オレイルアルコール
（ＯＡ）、流動パラフィン（ＬＰ）、クロタミトン（Ｃ
ｒｏｔａ）、アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡと呼
ぶ）、液状イソプレンゴム（ＬＩＲ−５０と呼ぶ）、セ
バシン酸ジエチル（ＤＥＳ）、モノオレイン酸ソルビタ
ン（ＳＯ−１０）、トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソル
ビタン（ＴＯ−３０）、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−５と呼ぶ）、ＰＯＥ（20）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−20と呼ぶ）、ＰＯＥ（100）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−1
00と呼ぶ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
(４EO）（MYS-4と呼ぶ）、モノステアリン酸ポリエチレ
ングリコール(10EO）（MYS-10と呼ぶ）、モノステアリ
ン酸ポリエチレングリコール(55EO）（MYS-55と呼
ぶ）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（以下
BC-2と呼ぶ）、ポリオキシエチレン（5.5）セチルエー
テル（以下BC-5.5と呼ぶ）、ポリオキシエチレン（15.
5）セチルエーテル（以下BC-15TXと呼ぶ）を適宜添加し
た表４〜表７に示すような組成からなる実施例９〜実施
例47を作成し、これらの試料片について前述同様の試験
方法を用いて各試料片の該薬効成分の定常状態単位面積
皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）、２４時間累積透過量、粘着
性及び膏体強度について、試験を行ったところ以下の表
４〜表７の下段に示すような結果が得られた。定常状態
単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）の結果、本件薬効成
分が０．１重量％の時（実施例14）の時には、人皮膚換
算の定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）は、
0.05μｇ/cm2/hrと落ちるが、０．５重量％以上の場合
には、所望の範囲に入ることが判明した。
ＩＳ系の粘着剤を用いたものが優れていることが判明し
たので、皮膚透過速度を上昇させる要素、下降させる要
素並びに薬効成分の配合量とＳＩＳの配合との関係、さ
らにはＰＥＴフィルムに塗膏する厚さの影響を検討する
べくＳＩＳ系粘着剤としてシェル・ジャパン社製クレイ
トンＤ−１１０７（ＳＩＳ−１）及びシェル・ジャパン
社製以下のクレイトンＤ−１１１１（ＳＩＳ−２）２３
乃至４６重量％、水添ロジンエステルを０乃至３３．５
重量％（ロジンと呼ぶ）、ポリテルペン樹脂（ヤスハラ
化学の商品名：「クリアロンＫ１００」（K100と呼
ぶ）、脂環族飽和炭化水素樹脂アルコンＰ１００（ＡＬ
と呼ぶ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、Ｎメ
チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オレイルアルコール
（ＯＡ）、流動パラフィン（ＬＰ）、クロタミトン（Ｃ
ｒｏｔａ）、アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡと呼
ぶ）、液状イソプレンゴム（ＬＩＲ−５０と呼ぶ）、セ
バシン酸ジエチル（ＤＥＳ）、モノオレイン酸ソルビタ
ン（ＳＯ−１０）、トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソル
ビタン（ＴＯ−３０）、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−５と呼ぶ）、ＰＯＥ（20）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−20と呼ぶ）、ＰＯＥ（100）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−1
00と呼ぶ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
(４EO）（MYS-4と呼ぶ）、モノステアリン酸ポリエチレ
ングリコール(10EO）（MYS-10と呼ぶ）、モノステアリ
ン酸ポリエチレングリコール(55EO）（MYS-55と呼
ぶ）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（以下
BC-2と呼ぶ）、ポリオキシエチレン（5.5）セチルエー
テル（以下BC-5.5と呼ぶ）、ポリオキシエチレン（15.
5）セチルエーテル（以下BC-15TXと呼ぶ）を適宜添加し
た表４〜表７に示すような組成からなる実施例９〜実施
例47を作成し、これらの試料片について前述同様の試験
方法を用いて各試料片の該薬効成分の定常状態単位面積
皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）、２４時間累積透過量、粘着
性及び膏体強度について、試験を行ったところ以下の表
４〜表７の下段に示すような結果が得られた。定常状態
単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ）の結果、本件薬効成
分が０．１重量％の時（実施例14）の時には、人皮膚換
算の定常状態単位面積皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ’）は、
0.05μｇ/cm2/hrと落ちるが、０．５重量％以上の場合
には、所望の範囲に入ることが判明した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】（試験方法３）実施例43と比較例11につき
ヒト皮膚を用いて、試験例１と同様に操作し皮膚透過試
験を行い、ラット皮膚における定常状態単位面積皮膚透
過速度（Ｆｌｕｘ）との違いについて比較検討した。
ヒト皮膚を用いて、試験例１と同様に操作し皮膚透過試
験を行い、ラット皮膚における定常状態単位面積皮膚透
過速度（Ｆｌｕｘ）との違いについて比較検討した。
【００３５】各試料片の該薬効成分の経時的透過速度を
図２のグラフに示す。これらのグラフからも明らかなよ
うに、実施例43の試料片11は比較例の試料片に比べて優
れた皮膚透過性を示し有効投与面積を０．５〜１０ｃｍ
2とした時、実施例43のものは必要とする透過速度範囲
にあるが比較例は必要な皮膚透過速度に満たない。以上
のようにラット皮膚と人皮膚における薬剤の定常状態皮
膚透過速度は以下の通りとなる。 対象薬剤 ラット皮膚のFluxa 人皮膚のFluxb Fluxa/Fluxb 比較例11 0.47 0.07 6.71 実施例43 3.53 1.20 2.98 得られた結果は、人皮膚がラットの皮膚に比較して透過
しにくく、本件薬物に関しては1/6.71〜1/2.98であり、
ラット皮膚の方は人皮膚に比較してFluxが高いという事
実が確認された。そこでここで得られた人皮膚の皮膚透
過速度の割合をラットの５分の１を換算レートとして他
の実施例や比較例のFlux値にあてはめて概算させたもの
が表１乃至表７のFlux'の値である。
図２のグラフに示す。これらのグラフからも明らかなよ
うに、実施例43の試料片11は比較例の試料片に比べて優
れた皮膚透過性を示し有効投与面積を０．５〜１０ｃｍ
2とした時、実施例43のものは必要とする透過速度範囲
にあるが比較例は必要な皮膚透過速度に満たない。以上
のようにラット皮膚と人皮膚における薬剤の定常状態皮
膚透過速度は以下の通りとなる。 対象薬剤 ラット皮膚のFluxa 人皮膚のFluxb Fluxa/Fluxb 比較例11 0.47 0.07 6.71 実施例43 3.53 1.20 2.98 得られた結果は、人皮膚がラットの皮膚に比較して透過
しにくく、本件薬物に関しては1/6.71〜1/2.98であり、
ラット皮膚の方は人皮膚に比較してFluxが高いという事
実が確認された。そこでここで得られた人皮膚の皮膚透
過速度の割合をラットの５分の１を換算レートとして他
の実施例や比較例のFlux値にあてはめて概算させたもの
が表１乃至表７のFlux'の値である。
【００３６】（試験方法４） In vivo経皮投与試験（単回投与） まず、つぎのように各製剤の試料片を用意した実施例43
及び比較例11の製剤を10cｍ2の大きさに裁断し試料片と
した。
及び比較例11の製剤を10cｍ2の大きさに裁断し試料片と
した。
【００３７】これらの、試料片について、下記の手法に
より性能試験を行った。各試料片をそれぞれ、投与前日
に腹部をバリカンで苅毛したヘアレスラット（１０週
齢、雄）に腹部に貼付し試料片をガーゼで覆い、保定テ
ープで固定し、貼付２４時間後に各試料片は剥離した。
各試料片貼付開始から４８時間後まで経時的に頚静脈か
ら２５０μＬを採血し血漿中の該薬効成分の量を高速液
体クロマトグラフ法で測定した。各貼付剤のサンプル数
は３例とした。
より性能試験を行った。各試料片をそれぞれ、投与前日
に腹部をバリカンで苅毛したヘアレスラット（１０週
齢、雄）に腹部に貼付し試料片をガーゼで覆い、保定テ
ープで固定し、貼付２４時間後に各試料片は剥離した。
各試料片貼付開始から４８時間後まで経時的に頚静脈か
ら２５０μＬを採血し血漿中の該薬効成分の量を高速液
体クロマトグラフ法で測定した。各貼付剤のサンプル数
は３例とした。
【００３８】各試料片の該薬効成分の血中濃度の推移を
図３のグラフに示す。このグラフからも明らかなように
実施例は比較例にIn vitro皮膚透過試験の結果を反映し
ていた。
図３のグラフに示す。このグラフからも明らかなように
実施例は比較例にIn vitro皮膚透過試験の結果を反映し
ていた。
【００３９】
【発明の効果】本発明の経皮吸収型貼付剤は、支持体の
片面に薬効成分４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベン
ゼンメタノールまたは、その塩酸塩を（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ
型弾性重合体を主体とした粘着性基剤層に含有させ、有
効投与面積が0.5〜10ｃｍ2で該薬効成分のＦｌｕｘss値
が特定の範囲の貼付剤により、該薬効成分が経皮的に吸
収され血中濃度が緩徐に上昇した後、安定した血中濃度
が維持され持続的に薬効が発揮される。また、経口投与
時に起こり得る消化器官系の副作用や、急激な血中濃度
の上昇に伴って起こり得る副作用を回避する事もでき
る。
片面に薬効成分４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
〔（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル〕ベン
ゼンメタノールまたは、その塩酸塩を（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ
型弾性重合体を主体とした粘着性基剤層に含有させ、有
効投与面積が0.5〜10ｃｍ2で該薬効成分のＦｌｕｘss値
が特定の範囲の貼付剤により、該薬効成分が経皮的に吸
収され血中濃度が緩徐に上昇した後、安定した血中濃度
が維持され持続的に薬効が発揮される。また、経口投与
時に起こり得る消化器官系の副作用や、急激な血中濃度
の上昇に伴って起こり得る副作用を回避する事もでき
る。
【図１】 本発明の皮膚透過試験に使用するフランツ改
良型セルの正面断面図である。
良型セルの正面断面図である。
【図２】 実施例43と比較例11に関する各試料片の該薬
効成分の経時的透過速度を示すグラフである。
効成分の経時的透過速度を示すグラフである。
【図３】 実施例43と比較例11に関する各試料片の該薬
効成分の血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
効成分の血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
３ ドナー ４ 上部フランジ ５ 下部フランジ ６ サンプリング口 ７ ジャケット ８ ジャケット入口 ９ ジャケット出口 １０ マグネット撹拌子 １１ 皮膚片
Claims (4)
- 【請求項１】 薬効成分４−アミノ−３，５−ジクロロ
−α−〔（（１，１−ジメチル）アミノ）メチル〕ベン
ゼンメタノールを（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体〔式
中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体ブ
ロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン重合体ブロッ
ク、ｎは３〜７の整数を表す〕からなる粘着性基剤に含
有させ、薬効成分の定常状態単位面積皮膚透過速度Flux
ss（数１）が人皮膚換算で0.15〜 4.0μg/cm2/hrの範囲
であり、更に該粘着性基剤の有効投与面積が0.5〜10cm2
であることを特徴とする経皮吸収型貼付剤。 【数１】 - 【請求項２】 粘着性基剤成分の（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾
性重合体が、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
共重合体又はスチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体である請求項１に記載の経皮吸収型貼付剤。 - 【請求項３】 粘着基剤成分に脂肪酸エステル類（炭素
数が７以上）及び／又は脂肪族アルコール（炭素数が７
以上）及び／又は非イオン性界面活性剤を必須成分と
し、実質的に充填剤及び有機酸を含有しない請求項１又
は２に記載の経皮吸収型貼付剤。 - 【請求項４】 粘着基剤成分に高級脂肪族アルコールの
オレイルアルコール及び／又は高級脂肪酸エステルのミ
リスチン酸イソプロピルを必須成分として添加したこと
を特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収型貼付
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13687498A JP4237293B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | 経皮吸収型貼付剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13687498A JP4237293B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | 経皮吸収型貼付剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11335277A true JPH11335277A (ja) | 1999-12-07 |
| JP4237293B2 JP4237293B2 (ja) | 2009-03-11 |
Family
ID=15185558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13687498A Expired - Fee Related JP4237293B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | 経皮吸収型貼付剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4237293B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1998
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