JPH11322948A - Fine polymer particle and its production - Google Patents
Fine polymer particle and its productionInfo
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- JPH11322948A JPH11322948A JP10126084A JP12608498A JPH11322948A JP H11322948 A JPH11322948 A JP H11322948A JP 10126084 A JP10126084 A JP 10126084A JP 12608498 A JP12608498 A JP 12608498A JP H11322948 A JPH11322948 A JP H11322948A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、高分子微粒子とそ
の製造方法に関する。詳しくは、優れた生体適合性、安
全性を有する高分子微粒子およびその製造方法に関す
る。さらに詳しくは、薬物運搬体として有用な高分子微
粒子及びその製造方法に関する。The present invention relates to polymer fine particles and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to polymer fine particles having excellent biocompatibility and safety and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a polymer fine particle useful as a drug carrier and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】必要な時に必要な場所に必要な量の医薬
品を投与するドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の
概念は、治療の効果、安全性の向上、患者への負担軽減
の観点から非常に有効な手段であると考えられている。
このＤＤＳに用いられる薬物運搬体には、水溶性高分
子、リポソーム、高分子微粒子、高分子ミセルなどが使
用されている（有機合成化学協会誌、第５５巻、第５
号、４３０頁、１９９７年）。しかしながら、これらの
薬物運搬体の共通の課題は、生体の異物取り込み機構で
ある細網内皮系への取り込みをいかに回避し、標的とな
る臓器や細胞に薬物を到達させるかという点である。こ
の課題を解決するために、薬物運搬体の表面に親水性高
分子を修飾させる試みがなされている。例えば、ポリエ
チレングリコールを修飾したリポソーム（ＦＥＢＥＳ
Ｌｅｔｔｅｒ、第２８４巻、２６３頁、１９９１年）、
ポリエチレングリコールとアスパラギン酸のブロック共
重合体からなる高分子ミセル（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅ
ｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ
Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、 第９巻、２１３
頁、１９９２年）、ポリエチレングリコールとポリプロ
ピレングリコールの共重合体を吸着させた高分子微粒子
（ＦＥＢＥＳ Ｌｅｔｔｅｒ、第１６７巻、７９頁、１
９８４年）等が知られている。これら親水性高分子修飾
の薬物運搬体は、未修飾のそれと比較して血中での滞留
性が改善されている。しかし未だに生体適合性が不十分
なため、細網内皮系に取り込まれる割合が多く、更なる
改善が求められている。一方、薬物運搬体は、薬物を運
搬し、その役目が終了した時点で、速やかに体外に排出
されることが好ましい。一般に分子量が５万以上の高分
子は、腎糸球体からの濾過によりトラップされ、蓄積毒
性を発生させる原因となるため、前記例示の薬物運搬体
の中にも生体内に蓄積されるものが少なくない。従っ
て、細網内皮系への取り込みを回避し、安全性に優れた
高分子微粒子が求められており、未だ生体適合性と安全
性に優れた高分子微粒子は報告されていないのが現状で
ある。2. Description of the Related Art The concept of a drug delivery system (DDS) that administers a necessary amount of medicine to a necessary place at a necessary place is very effective from the viewpoint of improving the effect of treatment, improving safety, and reducing the burden on patients. Is considered to be an effective means.
Water-soluble polymers, liposomes, polymer microparticles, polymer micelles, and the like are used as drug carriers used in this DDS (Journal of the Society of Synthetic Organic Chemistry, Vol. 55, No. 5).
430, 1997). However, a common problem of these drug carriers is how to avoid the uptake into the reticuloendothelial system, which is a foreign body uptake mechanism of the living body, and to make the drug reach target organs and cells. In order to solve this problem, attempts have been made to modify the surface of the drug carrier with a hydrophilic polymer. For example, liposomes modified with polyethylene glycol (FEBES)
Letter, 284, 263, 1991).
Polymer micelles composed of a block copolymer of polyethylene glycol and aspartic acid (Critical Re)
views in Therapeutic Drug
Carrier Systems, Vol. 9, 213
P. 1992), polymer fine particles adsorbing a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol (FEBES Letter, Vol. 167, p. 79, 1
984) and the like. These hydrophilic polymer-modified drug carriers have improved retention in blood as compared with unmodified drug carriers. However, since the biocompatibility is still insufficient, a large proportion is taken into the reticuloendothelial system, and further improvement is required. On the other hand, it is preferable that the drug carrier transports the drug, and is expelled from the body promptly when the function is completed. In general, polymers having a molecular weight of 50,000 or more are trapped by filtration from the kidney glomerulus and cause accumulation toxicity, and therefore, few of the above-described drug carriers are also accumulated in the living body. Absent. Therefore, there is a demand for highly safe polymer fine particles that avoid incorporation into the reticuloendothelial system, and at present it has not been reported that biocompatible and safe polymer fine particles are excellent. .
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
適合性及び安全性に優れた高分子微粒子およびその製造
方法を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide polymer fine particles having excellent biocompatibility and safety and a method for producing the same.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】発明者らは、前記問題点
に鑑み検討した結果、特定の重合体と生分解性高分子と
の組み合わせによる高分子微粒子を見いだし、本発明を
完成させた。本発明によれば、下記一般式（１）Means for Solving the Problems As a result of investigations in view of the above problems, the present inventors have found polymer fine particles obtained by combining a specific polymer and a biodegradable polymer, and have completed the present invention. According to the present invention, the following general formula (1)
【０００５】[0005]
【化４】 Embedded image
【０００６】（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水
素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、同一でも
異なる基であってもよく、ｎは１〜４の整数を示す。）
で表わされる側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を
重合してなる重合体（Ａ）と生分解性高分子（Ｂ）から
なる高分子微粒子であって、重合体（Ａ）が生分解性高
分子（Ｂ）の表面に存在してなる高分子微粒子が提供さ
れる。(Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be the same or different, and n is an integer of 1 to 4) Is shown.)
Polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by formula (I) and a biodegradable polymer (B), wherein the polymer (A) Is provided on the surface of the biodegradable polymer (B).
【０００７】また、本発明によれば、下記一般式（１）Further, according to the present invention, the following general formula (1)
【０００８】[0008]
【化５】 Embedded image
【０００９】（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水
素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、同一
でも異なる基であってもよく、ｎは２の整数を示す。）
で表わされる側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を
重合してなる重合体（Ａ）とポリヒドロキシ酸からなる
高分子微粒子であって、重合体（Ａ）がポリヒドロキシ
酸の表面に存在してなる高分子微粒子が提供される。(Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be the same or different, and n is an integer of 2) Shown.)
And polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by the formula (A), wherein the polymer (A) is a polyhydroxy acid. Polymer fine particles present on the surface are provided.
【００１０】さらに本発明によれば、下記一般式（１）Further, according to the present invention, the following general formula (1)
【００１１】[0011]
【化６】 Embedded image
【００１２】（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水
素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、同一
でも異なる基であってもよく、ｎは１〜４の整数を示
す。）で表わされる側鎖を有する単量体を含む単量体組
成物を重合してなる重合体（Ａ）と生分解性高分子
（Ｂ）からなる高分子微粒子の製造方法であって、生分
解性高分子（Ｂ）を前記重合体（Ａ）に分散させて製造
することを特徴とする前記の微粒子の製造方法が提供さ
れる。(Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be the same or different, and n is 1 to 4) The method for producing polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by the following formula: and a biodegradable polymer (B). Further, there is provided the method for producing fine particles, wherein the method comprises dispersing the biodegradable polymer (B) in the polymer (A) to produce the polymer.
【００１３】[0013]
【発明の実施の形態】本発明の高分子微粒子とは、前記
重合体（Ａ）と前記生分解性高分子（Ｂ）とからなる微
粒子であって、前記重合体（Ａ）が前記生分解性高分子
（Ｂ）の表面に存在してなる微粒子を言う。「表面に存
在してなる微粒子」の意味は、前記重合体（Ａ）が前記
生分解性高分子（Ｂ）の表面に被覆してなる微粒子、お
よび前記重合体（Ａ）の一部が前記生分解性高分子
（Ｂ）に入り交じり、かつ微粒子の外層に前記重合体
（Ａ）の一部が出ている形を形成する微粒子をも含んで
意味する。本発明の高分子微粒子の形状は、球形である
ことが好ましく、その粒径は、１ｎｍ〜１００、０００
ｎｍが好ましく、１０ｎｍ〜１、０００ｎｍがより好ま
しい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The polymer fine particles of the present invention are fine particles comprising the polymer (A) and the biodegradable polymer (B). Fine particles existing on the surface of the conductive polymer (B). The meaning of the “fine particles present on the surface” means that the polymer (A) is coated on the surface of the biodegradable polymer (B), and the polymer (A) is partially contained in the polymer (A). The term also includes fine particles which enter into the biodegradable polymer (B) and form a shape in which a part of the polymer (A) is exposed in the outer layer of the fine particles. The shape of the polymer fine particles of the present invention is preferably spherical, and the particle size is 1 nm to 100,000.
nm is preferable, and 10 nm to 1,000 nm is more preferable.
【００１４】本発明の高分子微粒子に用いる前記の一般
式［１］で表わされる基を側鎖に有する単量体は、具体
的には分子中に重合性の二重結合と前記の一般式［１］
で表される基を有していればよい。該単量体としては、
具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエ
チル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェ
ート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’
−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−
（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチ
ルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アク
リロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオ
キシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホ
スフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル
−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−
（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−
（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエ
チルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）ア
クリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモ
ニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイル
オキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エ
チルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブ
チル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフ
ェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−
２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−
（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−
（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブ
チルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）ア
クリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモ
ニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイル
オキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチ
ルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチ
ル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェ
ート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−
（トリメチルアンモニオ）ブチルエチルホスフェート、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリ
エチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メ
タ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルア
ンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロ
イルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）
プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキ
シエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホ
スフェート、The monomer having a group represented by the above general formula [1] in the side chain used for the polymer fine particles of the present invention is, specifically, a polymerizable double bond in the molecule and the above general formula [1]. [1]
What is necessary is just to have the group represented by this. As the monomer,
Specifically, for example, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-2 ′
-(Trimethylammonio) ethyl phosphate, 4-
(Meth) acryloyloxybutyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2'- (Triethylammonio) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-2 ′-(triethylammonio) ethylphosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2′-
(Triethylammonio) ethyl phosphate, 5-
(Meth) acryloyloxypentyl-2 '-(triethylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2'-(tripropylammonio) ethylphosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-2 ' -(Tripropylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2 ′-(tripropylammonio) ethylphosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-
2 ′-(tripropylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2′-
(Tributylammonio) ethyl phosphate, 3-
(Meth) acryloyloxypropyl-2 '-(tributylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2'-(tripropylammonio) ethylphosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-2 ' -(Tributylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 ′-(trimethylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4′-
(Trimethylammonio) butylethyl phosphate,
2- (meth) acryloyloxyethyl-3 ′-(triethylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4 ′-(triethylammonio) butyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 '-(Tripropylammonio)
Propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4 ′-(tripropylammonio) butyl phosphate,
【００１５】さらに、２−（メタ）アクリロイルオキシ
エチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホス
フェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−
４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、
３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（ト
リメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メ
タ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチル
アンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリ
ロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニ
オ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイル
オキシプロピル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチ
ルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロ
ピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホス
フェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−
４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェー
ト、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−
（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−
（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブ
チルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）ア
クリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニ
オ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイル
オキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチル
ホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル
−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルエチルホス
フェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−
４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、
４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリ
プロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メ
タ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピル
アンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリ
ロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）
プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキ
シブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホス
フェート等が挙げられる。さらには、一般式［１］で示
される基が１〜２個エステル化されたマレイン酸、フマ
ル酸、イタコン酸の単量体の誘導体等を挙げることがで
きる。Further, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 '-(tributylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-
4 ′-(tributylammonio) butyl phosphate,
3- (meth) acryloyloxypropyl-3 ′-(trimethylammonio) propyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-4 ′-(trimethylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3 '-(Triethylammonio) propyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-4'-(triethylammonio) butylphosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3 '-(tripropylammonio) propylphosphate , 3- (meth) acryloyloxypropyl-
4 '-(tripropylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3'-
(Tributylammonio) propyl phosphate, 3-
(Meth) acryloyloxypropyl-4 '-(tributylammonio) butyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-3'-(trimethylammonio) propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4'- (Trimethylammonio) butyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-3 ′-(triethylammonio) propylethylphosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-
4 ′-(triethylammonio) butyl phosphate,
4- (meth) acryloyloxybutyl-3 ′-(tripropylammonio) propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4 ′-(tripropylammonio) butylphosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl -3 '-(Tributylammonio)
Propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4 ′-(tributylammonio) butyl phosphate and the like. Furthermore, there may be mentioned maleic acid, fumaric acid, and derivatives of itaconic acid monomers in which one or two groups represented by the general formula [1] are esterified.
【００１６】前記の単量体は、これらの一種ないし二種
以上を混合して用いることができる。入手性等の点か
ら、次式で示す２−メタクリロイルオキシエチル−２’
−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート（以
下、ＭＰＣと略す）が好ましく挙げられる。The above monomers can be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of availability and the like, 2-methacryloyloxyethyl-2 ′ represented by the following formula
-(Triethylammonio) ethyl phosphate (hereinafter abbreviated as MPC) is preferred.
【００１７】[0017]
【化７】 Embedded image
【００１８】本発明に用いる重合体（Ａ）は、上記記載
の前記一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体と
共重合可能な単量体との共重合体からなる重合体であっ
て、共重合可能な該単量体として、例えば、メチル（メ
タ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロ
ピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレー
ト、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）
アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチ
ル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレー
ト、デシル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）
アクリレート、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メ
タ）アクリルアミド、ジエチル（メタ）アクリルアミ
ド、ジプロピル（メタ）アクリルアミド、ジブチル（メ
タ）アクリルアミド等の（メタ）アクリルアミド系単量
体、スチレン、メチルスチレン等のスチレン系単量体、
酢酸ビニル等のビニルエステル系単量体、エチルビニル
エーテル、ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系
単量体、エチレン、プロピレン、イソブチレン等の炭化
水素系単量体、ジメチルフマレート、ジエチルフマレー
ト、ジプロピルフマレート、ジブチルフマレート、ジペ
ンチルフマレート、ジヘキシルフマレート、ジヘプチル
フマレート等の２塩基酸エステル系単量体等を挙げるこ
とができる。これらの単量体のうち、より好ましくは、
アルキル（メタ）アクリレートを挙げることができる。The polymer (A) used in the present invention is a polymer comprising a copolymer of a monomer having a side chain represented by the above general formula (1) and a copolymerizable monomer. Wherein the copolymerizable monomer includes, for example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth)
Alkyl (meth) such as acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, and decyl (meth) acrylate
(Meth) acrylamide monomers such as acrylate, (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, diethyl (meth) acrylamide, dipropyl (meth) acrylamide and dibutyl (meth) acrylamide; and styrene monomers such as styrene and methylstyrene. Mers,
Vinyl ester monomers such as vinyl acetate, vinyl ether monomers such as ethyl vinyl ether and butyl vinyl ether, hydrocarbon monomers such as ethylene, propylene and isobutylene, dimethyl fumarate, diethyl fumarate and dipropyl fumarate And dibasic fumarate, dipentyl fumarate, dihexyl fumarate, diheptyl fumarate and the like. Of these monomers, more preferably,
Alkyl (meth) acrylates can be mentioned.
【００１９】本発明に用いる重合体（Ａ）を構成する前
記一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体と前記
の共重合可能な単量体との組成比は、５ｍｏｌ：９５ｍ
ｏｌ〜９５ｍｏｌ：５ｍｏｌであることが望ましく、１
０ｍｏｌ：９０ｍｏｌ〜９０ｍｏｌ：１０ｍｏｌである
ことがより好ましい。前記一般式（１）で表わされる側
鎖を有する単量体が５ｍｏｌ％より少ないと、生体適合
性が発現しにくく、９５ｍｏｌ％より多いと微粒子を形
成しにくくなるため好ましくない。The composition ratio of the monomer having a side chain represented by the general formula (1) constituting the polymer (A) used in the present invention and the copolymerizable monomer is 5 mol: 95 m
ol to 95 mol: preferably 5 mol
0 mol: 90 mol to 90 mol: 10 mol is more preferable. If the amount of the monomer having a side chain represented by the general formula (1) is less than 5 mol%, biocompatibility is hardly exhibited, and if it is more than 95 mol%, it becomes difficult to form fine particles, which is not preferable.
【００２０】本発明に用いる重合体（Ａ）の分子量は、
１，０００〜１，０００，０００であることが望まし
く、５，０００〜５００，０００がより好ましい。特に
薬物運搬体として用いる場合には５，０００〜５０，０
００を用いることが好ましい。分子量が１，０００より
小さい場合は、微粒子の安定性が低くなり、１，００
０，０００を越える分子量のものは製造が困難であるた
め好ましくない。The molecular weight of the polymer (A) used in the present invention is as follows:
It is desirable that it is 1,000 to 1,000,000, more preferably 5,000 to 500,000. In particular, when used as a drug carrier, 5,000 to 50,000
It is preferable to use 00. When the molecular weight is smaller than 1,000, the stability of the fine particles becomes low,
Those having a molecular weight exceeding 000 are not preferred because of difficulty in production.
【００２１】本発明の高分子微粒子に用いる生分解性高
分子（Ｂ）としては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ
乳酸、ポリグリセリン酸、ポリタルトロン酸、ポリリン
ゴ酸、ポリ酒石酸、および上記ポリヒドロキシ酸の共重
合体、グリコリド−ラクチン共重合体、ポリｐ−ジオキ
サノン、グリコリド−トリメチレンカーボネート共重合
体、ポリ（アミド−ウレタン）、ポリ（ε−アミノヘキ
サン酸）、ポリウレア、ポリアンヒドリド、ポリ（アミ
ド−エナミン）、ポリホスファゼン、ポリビニルアルコ
ール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸エステル類、蛋
白質、セルロース、デンプン等を挙げることができる。
より好ましくは、ポリヒドロキシ酸を挙げることができ
る。The biodegradable polymer (B) used in the polymer fine particles of the present invention includes, for example, polyglycolic acid, polylactic acid, polyglyceric acid, polytartronic acid, polymalic acid, polytartaric acid, and the above-mentioned polyhydroxy acids. Copolymer, glycolide-lactin copolymer, poly p-dioxanone, glycolide-trimethylene carbonate copolymer, poly (amide-urethane), poly (ε-aminohexanoic acid), polyurea, polyanhydride, poly (amide- Enamine), polyphosphazene, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyacrylates, protein, cellulose, starch and the like.
More preferably, a polyhydroxy acid can be mentioned.
【００２２】本発明に用いる生分解性高分子（Ｂ）の分
子量は、１，０００〜１，０００，０００であることが
望ましく、特に５，０００〜５００，０００が好まし
い。分子量が１，０００より小さい場合は、高分子微粒
子の安定性が低くなる傾向にあり、１，０００，０００
より大きい場合は高分子微粒子の調整が困難である。The molecular weight of the biodegradable polymer (B) used in the present invention is preferably from 1,000 to 1,000,000, and particularly preferably from 5,000 to 500,000. When the molecular weight is smaller than 1,000, the stability of the polymer fine particles tends to be low, and 1,000,000
If it is larger, it is difficult to adjust the polymer fine particles.
【００２３】本発明の高分子微粒子は、重合体（Ａ）水
溶液中で生分解性高分子（Ｂ）溶液を分散させることに
より製造することができる。重合体（Ａ）の濃度は、１
ｐｐｍ〜１００，０００ｐｐｍが好ましく、特に１００
ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍが望ましい。１ｐｐｍより
少ないと、濃度が希薄なため操作が煩雑となり、１０
０，０００ｐｐｍより多いと微粒子の調整が困難であ
る。The polymer fine particles of the present invention can be produced by dispersing a biodegradable polymer (B) solution in a polymer (A) aqueous solution. The concentration of the polymer (A) is 1
ppm to 100,000 ppm, particularly 100 ppm
ppm to 10,000 ppm is desirable. If it is less than 1 ppm, the operation becomes complicated due to the low concentration, and the
If it is more than 000 ppm, it is difficult to adjust the fine particles.
【００２４】生分解性高分子（Ｂ）溶液を調整するため
には、溶媒を使用することが好ましく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸
ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、水等を好ましく挙げることができる。To adjust the solution of the biodegradable polymer (B), it is preferable to use a solvent, for example, benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, heptane, octane, acetone, methyl ethyl ketone, methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, butyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, water and the like can be preferably mentioned.
【００２５】生分解性高分子（Ｂ）の濃度は、０．００
１重量％〜５０重量％が好ましく、０．０１重量％〜１
０重量％が望ましい。０．００１重量％より低い濃度で
は、濃度が希薄なため操作が煩雑となり、５０重量％よ
り高い濃度では、微粒子の調整が困難となる。生分解性
高分子溶液（Ｂ）を重合体（Ａ）水溶液中に分散させる
方法としては、一般に用いられる乳化、分散方法を用い
ることができる。また生分解性高分子（Ｂ）溶液を調整
するために用いた溶媒は、留去、透析等を用いて容易に
除去することが可能である。The concentration of the biodegradable polymer (B) is 0.00
1 wt% to 50 wt% is preferred, and 0.01 wt% to 1 wt%
0% by weight is desirable. When the concentration is lower than 0.001% by weight, the operation is complicated because the concentration is low, and when the concentration is higher than 50% by weight, it is difficult to adjust the fine particles. As a method of dispersing the biodegradable polymer solution (B) in the aqueous solution of the polymer (A), commonly used emulsification and dispersion methods can be used. The solvent used for preparing the biodegradable polymer (B) solution can be easily removed by distillation, dialysis, or the like.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明の高分子微粒子は、一般式（１）
で表わされる側鎖を有する単量体を重合成分として含む
重合体（Ａ）と生分解性高分子（Ｂ）からなり、重合体
（Ａ）が生分解性高分子（Ｂ）の表面に存在するため一
般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体に起因する
優れた生体適合性を発現することができる。さらに生分
解性高分子（Ｂ）は、生体内において分解されるため、
安全性に優れている。したがって、生体適合性および安
全性を兼ね備えた高分子微粒子を提供することができ
る。The polymer fine particles of the present invention have the general formula (1)
A polymer (A) containing a monomer having a side chain represented by the following formula as a polymerization component and a biodegradable polymer (B), wherein the polymer (A) is present on the surface of the biodegradable polymer (B) Therefore, excellent biocompatibility due to the monomer having a side chain represented by the general formula (1) can be exhibited. Further, since the biodegradable polymer (B) is degraded in a living body,
Excellent safety. Therefore, polymer microparticles having both biocompatibility and safety can be provided.
【００２７】[0027]
【実施例】以下、実施例によって詳細に説明する。な
お、用いた分析装置、測定方法はつぎのとおり。 １．重合体中のＭＰＣ含量（モル％）の測定；1Ｈ−Ｍ
ＮＲの測定からＭＰＣ由来の−Ｎ（ＣＨ3）3、およびｎ
−ブチルメタクリレートのブチル基の−ＣＨ3から算出
した。 ２．ゼータ電位の測定；微粒子のゼータ電位の測定は、
機種；ゼータ電位測定機、大塚電子製ＥＬＳ−８００、
泳動溶媒はリン酸生理食塩水を用いて行った。 ３．微粒子の粒径の測定；微粒子の粒径の測定１；原子
間力顕微鏡 機種；セイコー電子工業製、走査型プローブ顕微鏡、シ
ステムＳＰＩ−３８００。 条件；カンチレバーＳＩ−ＤＦ２０使用、 方法；微粒子をガラス板上に分散した後、ＤＦＭモード
で観察した。 微粒子の粒径の測定２；電子顕微鏡 機種；日本電子製、ＪＳＭ−５４００、 条件；微粒子をオスミウム酸で染色しカーボン蒸着した
後観察した。 ４．微粒子の濃度測定；機種；水晶発信子（北斗電工
製）を用いて振動数より濃度を測定し、算出した。 ５．牛血清アルブミン中のα−ヘリックス含量の測定； 機種；日本分光製、ＪＡＳＣＯ Ｊ−７２０Ｗ 条件；２２２ｎｍにおける円二色性（ＣＤ）スペクトル
で測定した。The present invention will be described in detail below with reference to embodiments. In addition, the used analyzer and measuring method are as follows. 1. Determination of MPC content (mol%) in polymer; 1 H-M
From the measurement of NR, -N (CH 3 ) 3 derived from MPC and n
Calculated from -CH 3 of the butyl group of -butyl methacrylate. 2. Measurement of zeta potential; measurement of zeta potential of fine particles
Model: Zeta potential measurement machine, Otsuka Electronics ELS-800,
The electrophoresis was carried out using phosphoric acid physiological saline. 3. Measurement of Particle Size of Fine Particles; Measurement of Particle Size of Fine Particles 1; Atomic Force Microscope Model: Scanning Probe Microscope, System SPI-3800, manufactured by Seiko Denshi Kogyo. Conditions: use of cantilever SI-DF20, method: after dispersing fine particles on a glass plate, observation was made in DFM mode. Measurement of particle size of fine particles 2: Electron microscope Model: JSM-5400, manufactured by JEOL Ltd. Conditions: Observed after dyeing fine particles with osmic acid and vapor-depositing carbon. 4. The concentration was measured from the frequency using a crystal oscillator (manufactured by Hokuto Denko) and calculated. 5. Measurement of α-helix content in bovine serum albumin; Model: JASCO J-720W manufactured by JASCO; Conditions: Measured by circular dichroism (CD) spectrum at 222 nm.
【００２８】合成例１ エタノール中に、２−（メタクリロイルオキシ）エチル
−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート
（以下ＭＰＣと略記）とｎ−ブチルメタクリレート（以
下ＢＭＡと略記）との単量体組成物（３０／７０；モル
％）を１モル／リットル、さらに重合開始剤としてアゾ
ビスイソブチロニトリルを５ミリモル／リットルの濃度
に調整し、６０℃で２時間重合した。反応終了後、反応
混合物をエーテルに滴下し、沈殿した共重合体をろ別
し、残留単量体を除去した後、減圧乾燥し、ＭＰＣ−Ｂ
ＭＡ共重合体（以下ＰＭＢと略記する）を得た。得られ
たＰＭＢの分析結果を以下に示した。 収率：７０重量％ 共重合体中のＭＰＣ含量：３０モル％ ＩＲ（ｃｍ-1）：２８００〜３０００，１７３０，１４
００，１２００ 分子量： ＭＷ＝６８，０００Synthesis Example 1 Monomer composition of 2- (methacryloyloxy) ethyl-2- (trimethylammonio) ethyl phosphate (hereinafter abbreviated as MPC) and n-butyl methacrylate (hereinafter abbreviated as BMA) in ethanol The product (30/70; mol%) was adjusted to 1 mol / l, and azobisisobutyronitrile as a polymerization initiator was adjusted to a concentration of 5 mmol / l, and polymerized at 60 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added dropwise to ether, and the precipitated copolymer was filtered off to remove the residual monomer, followed by drying under reduced pressure.
An MA copolymer (hereinafter abbreviated as PMB) was obtained. The analysis results of the obtained PMB are shown below. Yield: 70% by weight MPC content in copolymer: 30 mol% IR (cm -1 ): 2800 to 3000, 1730, 14
00,1200 molecular weight: MW = 68,000
【００２９】実施例１ 合成例１により合成したＰＭＢを蒸留水に溶解させ、１
ｍｇ／ｍＬの濃度に調整した。次にポリ−Ｌ−乳酸（Ｐ
ＬＡ−００２０、和光純薬製、重量平均分子量＝２０，
０００）２０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解させた。
ＰＭＢ水溶液を氷浴中に漬け、４００ｒｐｍで攪拌しな
がら、上記のポリ乳酸の塩化メチレン溶液を１滴ずつ滴
下した。滴下終了後、超音波処理装置（ＢＲＡＮＳＯＮ
ＳＯＮＩＣ ＰＯＷＥＲ ＣＯＭＰＡＮ製）にて３０
分間処理を行った。減圧下で塩化メチレンを留去した
後、遠心分離（１０３００Ｇ，３０分間）により粒子を
沈降させた。上澄みを除去し、蒸留水を４０ｍＬ加え、
粒子を再分散させた後、遠心分離（１０３００Ｇ，３０
分間）により粒子を沈降させた。同様の操作を合計３回
繰り返し、高分子微粒子を得た。得られた高分子微粒子
を分散させ、水晶発信子（北斗電工製）を用いて振動数
を測定し微粒子の濃度を算出した。又得られた微粒子の
粒径を、原子間力顕微鏡および電子顕微鏡を用いて測定
した。さらに微粒子のゼータ電位測定を行った。 高分子微粒子の収率：１０％ 高分子微粒子の粒径：約１００ｎｍ ゼータ電位：−１０ｍＶ 上記測定の結果、粒子が球状で、粒子表面にトリメチル
アンモニオエチルホスフェート基の存在していることが
明らかとなった。Example 1 PMB synthesized in Synthesis Example 1 was dissolved in distilled water and
The concentration was adjusted to mg / mL. Next, poly-L-lactic acid (P
LA-0020, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, weight average molecular weight = 20,
000) was dissolved in 2 mL of methylene chloride.
The aqueous solution of PMB was immersed in an ice bath, and the above-mentioned methylene chloride solution of polylactic acid was added dropwise while stirring at 400 rpm. After the completion of dropping, an ultrasonic treatment device (BRANSON
30 at Sonic Power Company)
Minutes. After distilling off methylene chloride under reduced pressure, the particles were sedimented by centrifugation (10300 G, 30 minutes). Remove the supernatant, add 40 mL of distilled water,
After redispersing the particles, centrifugation (10300G, 30
Min) to settle the particles. The same operation was repeated three times to obtain polymer fine particles. The obtained polymer fine particles were dispersed, and the frequency was measured using a quartz oscillator (manufactured by Hokuto Denko) to calculate the concentration of the fine particles. The particle size of the obtained fine particles was measured using an atomic force microscope and an electron microscope. Further, the zeta potential of the fine particles was measured. Yield of polymer fine particles: 10% Particle size of polymer fine particles: about 100 nm Zeta potential: -10 mV As a result of the above measurement, it is clear that the particles are spherical and that a trimethylammonioethyl phosphate group is present on the particle surface. It became.
【００３０】実施例２ 実施例１で用いたＰＭＢ水溶液濃度を０．５ｍｇ／ｍＬ
に変更した以外は、実施例１と同様な操作を行って目的
の高分子微粒子を得た。 高分子微粒子の収率；１０％ 高分子微粒子の粒径；約１６０ｎｍ ゼータ電位：−１０ｍＶ 実施例１と同様、粒子が球状で、粒子表面にトリメチル
アンモニオエチルホスフェート基の存在していることが
明らかとなった。Example 2 The concentration of the aqueous PMB solution used in Example 1 was 0.5 mg / mL.
The same operation as in Example 1 was performed, except that the target polymer fine particles were obtained. Yield of polymer fine particles; 10% Particle size of polymer fine particles; about 160 nm Zeta potential: -10 mV As in Example 1, the particles are spherical, and the presence of trimethylammonioethyl phosphate groups on the particle surface. It became clear.
【００３１】実施例３ 実施例１で用いたＰＭＢ水溶液濃度を０．１ｍｇ／ｍＬ
に変更した以外は、実施例１と同様な操作を行って目的
の高分子微粒子を得た。 高分子微粒子の収率；１０％ 高分子微粒子の粒径；約１７０ｎｍ ゼータ電位：−１０ｍＶ 実施例１と同様、粒子が球状で、粒子表面にトリメチル
アンモニオエチルホスフェート基の存在していることが
明らかとなった。Example 3 The concentration of the aqueous PMB solution used in Example 1 was 0.1 mg / mL.
The same operation as in Example 1 was performed, except that the target polymer fine particles were obtained. Yield of polymer fine particles; 10% Particle size of polymer fine particles; about 170 nm Zeta potential: -10 mV As in Example 1, the particles are spherical, and the presence of trimethylammonioethyl phosphate groups on the particle surface. It became clear.
【００３２】参考例１ 牛血清アルブミンのリン酸バッファー水溶液（濃度０．
１ｍｇ／ｍＬ）に実施例１にて調整した高分子微粒子を
添加し、３７℃で３時間インキュベートした。処理後に
牛血清アルブミンの円二色性スペクトルを測定し、牛血
清アルブミン中のαヘリックスの含有量を求めた。その
結果を表１に示した。Reference Example 1 An aqueous solution of bovine serum albumin in phosphate buffer (concentration: 0.
(1 mg / mL), the polymer fine particles prepared in Example 1 were added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 3 hours. After the treatment, the circular dichroism spectrum of bovine serum albumin was measured, and the content of α-helix in bovine serum albumin was determined. The results are shown in Table 1.
【００３３】[0033]
【表１】 [Table 1]
【００３４】以上の結果から、牛血清アルブミン中のα
ヘリックスの含有量は、高分子微粒子の濃度に影響され
ないことが明らかとなり、生体適合性を有していると言
える。From the above results, it was found that α in bovine serum albumin
It is clear that the helix content is not affected by the concentration of the polymer particles, and it can be said that the helix has biocompatibility.
【図１】 図１は、実施例１の電子顕微鏡写真である。FIG. 1 is an electron micrograph of Example 1.
【図２】 図２は、実施例１の原子間力顕微鏡写真であ
る。FIG. 2 is an atomic force microscope photograph of Example 1.
Claims (3)
素数１〜４のアルキル基を示し、同一でも異なる基であ
ってもよく、ｎは１〜４の整数を示す。）で表わされる
側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を重合してなる
重合体（Ａ）と生分解性高分子（Ｂ）からなる高分子微
粒子であって、重合体（Ａ）が生分解性高分子（Ｂ）の
表面に存在してなる高分子微粒子。(1) The following general formula (1): (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be the same or different groups, and n represents an integer of 1 to 4). )) Are polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by formula (I) and a biodegradable polymer (B), ) Are present on the surface of the biodegradable polymer (B).
素数１〜４のアルキル基を示し、同一でも異なる基であ
ってもよく、ｎは２の整数を示す。）で表わされる側鎖
を有する単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合
体（Ａ）とポリヒドロキシ酸からなる高分子微粒子であ
って、重合体（Ａ）がポリヒドロキシ酸の表面に存在し
てなる高分子微粒子。2. A compound represented by the following general formula (1): (However, in the formula, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be the same or different, and n represents an integer of 2). Polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by the formula (C) and a polyhydroxy acid, wherein the polymer (A) has a surface of polyhydroxy acid. Polymer microparticles that are present in
素数１〜４のアルキル基を示し、同一でも異なる基であ
ってもよく、ｎは１〜４の整数を示す。）で表わされる
側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を重合してなる
重合体（Ａ）と生分解性高分子（Ｂ）からなる高分子微
粒子の製造方法であって、生分解性高分子（Ｂ）を前記
重合体（Ａ）の水溶液中に分散させることを特徴とする
請求項１記載の高分子微粒子の製造方法。3. The following general formula (1): (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be the same or different groups, and n represents an integer of 1 to 4). The method for producing polymer fine particles comprising a polymer (A) obtained by polymerizing a monomer composition containing a monomer having a side chain represented by the formula (A) and a biodegradable polymer (B), The method according to claim 1, wherein the degradable polymer (B) is dispersed in an aqueous solution of the polymer (A).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10126084A JPH11322948A (en) | 1998-05-08 | 1998-05-08 | Fine polymer particle and its production |
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