JPH11315056A - (6-(substituted methyl)-3-cyclohyxenyl)formamide derivative and hair tonic, skin preparation for external use - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound having an excellent trichogenous action, an excellent hair growth-stimulating action, and an excellent hair falling- preventing action, and useful as an active ingredient for hair tonics and skin preparations for external uses. SOLUTION: This compound is a compound of formula I [one of A and B is a 10-30C hydrocarbon group, and the other is (CH2 )n -NR<2> R<3> (R<2> and R<3> are H, a lower alkyl, phenyl or bezyl, or R<2> and R<3> together form a three to seven-membered heterocyclic ring or the like); Z is O, OCO, OCONR<6> (R<6> is H, a lower alkyl or the like) or NR<6> ; R<4> is a halogen, a lower alkyl, a lower acyl or the like; R<5> is H, a lower alkyl or the like; (m) is 0-2; (n) is 0-5]. For example, a compound of formula II. The compound of formula I is obtained, for example, by reacting a compound of formula III with an amine of formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は[6-(置換メチル)-3-
シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体、特に養毛効果
に優れた[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルム
アミド誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to [6- (substituted methyl) -3-
The present invention relates to a [cyclohexenyl] formamide derivative, particularly to a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative having an excellent hair-growth effect.

【０００２】[0002]

【従来の技術】現在、禿や脱毛の原因としては、毛根、
皮脂腺などの器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包
への血流量の低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成な
どによる頭皮の異常が考えられている。このため、従来
より頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを
目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤ということもあ
る）には前記の原因を取り除いたり、又は、軽減する作
用を有する化合物又は組成物が一般に配合されている。2. Description of the Related Art Currently, hair roots,
It is thought that abnormalities of the scalp due to activation of androgens in organs such as sebaceous glands, decreased blood flow to hair follicles, excessive secretion of sebum, and generation of peroxide. For this reason, a hair restorer (also referred to as a hair restorer or a hair growth enhancer) for the purpose of promoting hair growth and hair growth and preventing hair loss has conventionally eliminated or reduced the above-mentioned causes. Compounds or compositions having the effect of acting are generally incorporated.

【０００３】すなわち、現在、養毛剤に配合されている
薬剤としては各種の作用を有する化合物あるいは生薬抽
出物があり、それらが各種の組み合わせにおいて用いら
れている。その作用としては、血行促進作用、局所刺激
作用、毛包賦活作用、抗男性ホルモン作用、抗脂漏作用
などがある。血行促進作用を有する薬剤としては、セン
ブリエキス、ビタミンE及びその誘導体、ニコチン酸ベ
ンジルエステル等があり、局所刺激作用により血液循環
を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリス
チンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等がある。
毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、
プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導
体等が用いられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤と
しては、エストラジオール、エステロンがある。抗脂漏
作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミ
ンＢ_６等がある。[0003] In other words, at present, as compounds formulated in a hair nourishing agent, there are compounds having various functions or crude drug extracts, and these are used in various combinations. Its effects include a blood circulation promoting action, a local stimulating action, a hair follicle activating action, an antiandrogen action, and an antiseborrheic action. Drugs having a blood circulation promoting action include assembly extract, vitamin E and its derivatives, nicotinic acid benzyl ester and the like. Drugs which promote blood circulation by local stimulating action include pepper tincture tincture, canthalis tincture, camphor, nonilyl anilylamide Etc.
Drugs having a hair follicle activating effect include hinokitiol,
Placenta extract, photosensitizer, pantothenic acid and derivatives thereof are used. Drugs having an antiandrogenic effect include estradiol and esterone. Examples of drugs having antiseborrheic action include sulfur, thioxolone, there are vitamin B _6, and the like.

【０００４】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸、メ
ントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性
の賦活のためにアミノ酸、ビタミン、生薬エキス等が配
合される。一方、最近の特許においては、例えば D (L)
-パントラクトン（特開平8-26942号公報）、2(1H)-ピリ
ドン誘導体（特開平8-20521号公報）、N^G-ニトロ-L-ア
ルギニン等（特開平7-316023号公報）、3-メチレンイソ
インドリン-1-オン誘導体（特開平7-316022号公報）、
インドール誘導体（特開平7-304736号公報）等が発毛効
果、育毛効果、脱毛予防効果等を有する薬剤として開示
されている。In addition, salicylic acid and resorcinol having a keratolytic and bactericidal action to prevent the occurrence of dandruff, glycyrrhizic acid and menthol to prevent scalp inflammation, and nutrition to hair follicles Amino acids, vitamins, herbal extracts, etc. are added for replenishment and activation of enzyme activity. On the other hand, in recent patents, for example, D (L)
-Pantolactone (JP-A-8-26942), 2 (1H) -pyridone derivatives (JP-A-8-20521), ^NG -nitro-L-arginine and the like (JP-A-7-316023), 3 -Methyleneisoindoline-1-one derivative (JP-A-7-316022),
Indole derivatives (JP-A-7-304736) and the like are disclosed as agents having a hair growth effect, a hair growth effect, a hair loss prevention effect, and the like.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな薬剤が配合されているにも関わらず、従来の養毛剤
ではその発毛促進効果等は必ずしも充分なものではなか
った。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもの
であり、その目的はヒトの頭髪の発毛促進など養毛効果
に優れる化合物及びそれを有効成分とする養毛剤を提供
することにある。However, in spite of the fact that such a drug is incorporated, the hair growth promoting effect of the conventional hair restorer is not always sufficient. The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and an object of the present invention is to provide a compound having an excellent hair-growing effect such as promotion of human hair growth and a hair-growing agent containing the compound as an active ingredient.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を進めた結果、ある種の[6-(置
換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及
びその塩が優れた発毛促進効果、育毛効果を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホル
ムアミド誘導体及びその塩は、下記一般式(I)で示され
ることを特徴とする。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors to achieve the above object, certain [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof have been developed. The present inventors have found that they have excellent hair growth promoting effects and hair growth effects, and have completed the present invention. That is, the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and the salt thereof according to the present invention are characterized by being represented by the following general formula (I).

【０００７】[0007]

【化４】 （上記一般式 (I) 中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ^１で示
されるＣ_{１０-３０}の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基である。Embedded image (In the above general formula (I), one of A and B is a C _10-30 hydrocarbon group represented by R ¹ , and the other is — (CH
₂ ) A group represented by n-NR ² R ³ .

【０００８】Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６
−、又は−ＮＲ^６−を意味する。Ｒ^２、Ｒ^３は水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基である
か、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素
環を形成するが、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である
場合には、−ＮＲ^５−Ａは下記一般式で示される基Ｗで
あってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n
−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で
ある場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであっ
てもよい。Z is -O-, -OCO-, -OCONR ⁶
— Or —NR ⁶ —. R ² and R ³ are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, or R ² and R ³ are combined to form a ^3- to 7-membered heterocyclic ring, wherein A is — (CH ₂₎ If it is ^n-NR 2 ^{R 3} is, ^-NR 5 -A may be a group W represented by the following general formula, is ^{-Z-B -OCONR 6 - (CH} 2) n
-NR ² R ³ or -NR ⁶ - in the case of ^{_{(CH 2) n-NR 2}} R 3 is, -Z-B may be --OCO-W or a group W.

【０００９】[0009]

【化５】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
素環を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、又はベンジル基を意味する。）Embedded image (In the group W, ring E represents a 6- or 7-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms, and R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group.)

【００１０】Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
アルコキシ基、又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ^５
は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、又は低
級アルキルカルバモイル基を意味するが、Ａが−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ ^５−Ａは前記
基Ｗであってもよい。R⁴Represents a halogen atom, a lower alkyl group,
Lower acyl group, nitro group, cyano group, lower alkoxycar
Bonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl
Group, lower alkylamino group, lower acylamino group, lower
It means an alkoxy group or a lower acyloxy group. R⁵
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group,
Means a lower alkylcarbamoyl group, wherein A is-(CH
₂) n-NR²R³Is -NR ⁵-A is the above
It may be a group W.

【００１１】Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ
^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合に
は、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであってもよい。
ｍは０〜２の整数を意味する。ｎは０〜５の整数を意味
する。）R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkyl carbamoyl group, wherein -ZB is -OCONR ^6- (CH ₂ ) n -NR ² R
³ or -NR ⁶ - in the case of ^{_{(CH 2) n-NR 2}} R 3 is, -Z-B may be --OCO-W or a group W.
m means an integer of 0 to 2. n means the integer of 0-5. )

【００１２】一般式(I)の化合物において、ＡがＲ^１で
示される基で、Ｂが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示され
る基であることが好適である。また、一般式(I)の化合
物において、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される
基で、ＢがＲ^１で示される基であることが好適である。
また、一般式(I)の化合物において、Ｚが−ＯＣＯＮＲ
^６−であることが好適である。さらには、Ｒ^６が水素原
子であることが好適である。また、一般式(I)の化合物
において、下記一般式(IA)で示されることが好適であ
る。In the compound of the general formula (I), it is preferred that A is a group represented by R ¹ and B is a group represented by — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ . Further, in the compound of formula (I), A is - (CH ₂₎ a group represented by the n-NR ² R ^3, it is preferable that B is a group represented by R ^1.
In the compound of the general formula (I), Z is -OCONR
It is preferably ^6- . Further, it is preferable that R ⁶ is a hydrogen atom. In addition, the compound of the general formula (I) is preferably represented by the following general formula (IA).

【００１３】[0013]

【化６】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
員の複素環を意味し、Ｒ ^２は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ^１、Ｒ
^４、Ｒ^５及びｍは、前記一般式(I)の定義の通りであ
る。）Embedded image(In the general formula (IA), Ring E is 6 or 7 containing two nitrogen atoms.
Membered heterocycle, R ²Is hydrogen atom, lower alkyl
Group, phenyl group, or benzyl group. R¹, R
⁴, R⁵And m are as defined in the general formula (I).
You. )

【００１４】また、一般式(I)の化合物において、Ｚが
−ＮＲ^６−であることが好適であり、さらには、Ｒ^６が
水素原子であることが好適である。また、一般式(I)の
化合物において、Ｚが−Ｏ−であることが好適である。
また、一般式(I)の化合物において、Ｒ^１がＣ_{１０-３０}
のアルキル基であることが好適である。また、一般式
(I)の化合物において、ｍが０であることが好適であ
る。また、一般式(I)の化合物において、Ｒ^５が水素原
子であることが好適である。In the compound of the formula (I), Z is preferably -NR ^6- , and more preferably, R ⁶ is a hydrogen atom. Further, in the compound of the general formula (I), Z is preferably -O-.
In the compound of the general formula (I), R ¹ is C _10-30
The alkyl group is preferably Also, the general formula
In the compound (I), m is preferably 0. In the compound of the general formula (I), R ⁵ is preferably a hydrogen atom.

【００１５】本発明にかかる養毛剤は、前記の何れかに
記載の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミド誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分
とすることを特徴とする。また、本発明にかかる皮膚外
用剤は、前記の何れかに記載の[6-(置換メチル)-3-シク
ロヘキセニル]ホルムアミド誘導体ないしその薬理的に
許容できる塩を配合したことを特徴とする。The hair restorer according to the present invention is characterized in that the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of the above is used as an active ingredient. . Further, an external preparation for skin according to the present invention is characterized by incorporating the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above.

【００１６】[0016]

【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ^１に見
られるＣ_{１０-３０}の炭化水素基とは、炭素数１０〜３
０の直鎖若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１０〜３
０の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基、炭素数１０〜
３０の直鎖若しくは分岐状のアルキニル基を意味し、Ｒ
^１中には飽和環あるいは芳香環を有してもよい。前記直
鎖アルキル基としては、例えば、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、テトラコシル、
ヘキサコシル、オクタコシル等が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the compound of the present invention, the C _10-30 hydrocarbon group found in R ¹ has ₁₀ to 3 carbon atoms.
0 linear or branched alkyl group, 10 to 3 carbon atoms
0 straight-chain or branched alkenyl group, having 10 to 10 carbon atoms
30 linear or branched alkynyl groups;
¹ may have a saturated ring or an aromatic ring. As the straight-chain alkyl group, for example, decyl, undecyl,
Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl,
Hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, henicosyl, docosyl, tetracosyl,
Hexakosyl, octakosyl and the like can be mentioned.

【００１７】前記分岐状アルキル基としては、6-メチル
デシル、9-メチルデシル、6-エチルノニル、5-プロピル
オクチル、11-メチルドデシル、12-メチルトリデシル、
4-メチルテトラデシル、13-メチルテトラデシル、14-エ
チルヘキサデシル、10-メチルオクタデシル、15-エチル
ヘプタデシル、10-メチルドコシル、2-ペンチルオクタ
デシル、22-メチルトリコシル、12-ヘキシルオクタデシ
ル、6-メチルテトラコシル、24-メチルヘプタコシル、2
-デシルヘキサデシル、2-ノニルオクタデシル、2-ドデ
シルオクタデシル等が挙げられる。Examples of the branched alkyl group include 6-methyldecyl, 9-methyldecyl, 6-ethylnonyl, 5-propyloctyl, 11-methyldodecyl, 12-methyltridecyl,
4-methyltetradecyl, 13-methyltetradecyl, 14-ethylhexadecyl, 10-methyloctadecyl, 15-ethylheptadecyl, 10-methyldocosyl, 2-pentyloctadecyl, 22-methyltricosyl, 12-hexyloctadecyl, 6 -Methyltetracosyl, 24-methylheptacosyl, 2
-Decylhexadecyl, 2-nonyloctadecyl, 2-dodecyloctadecyl and the like.

【００１８】炭素数１０〜３０の直鎖若しくは分岐状の
アルケニル基、炭素数１０〜３０の直鎖若しくは分岐状
のアルキニル基としては、例えば、4-デセニル、7-ドデ
セニル、9-オクタデセニル、3-ドデシニル等の上記アル
キル基に対応するアルケニル基、アルキニル基が挙げら
れる。また、Ｒ^１中に飽和環あるいは芳香環を有する炭
化水素基としては、例えば、12-シクロヘキシルドデシ
ル、4-ブチルフェニル、8-フェニルオクチル、ビフェニ
リル等が挙げられる。The linear or branched alkenyl group having 10 to 30 carbon atoms and the linear or branched alkynyl group having 10 to 30 carbon atoms include, for example, 4-decenyl, 7-dodecenyl, 9-octadecenyl, Alkenyl groups and alkynyl groups corresponding to the above-mentioned alkyl groups such as -dodecinyl. Examples of the hydrocarbon group having a saturated ring or an aromatic ring in R ¹ include 12-cyclohexyldodecyl, 4-butylphenyl, 8-phenyloctyl, biphenylyl and the like.

【００１９】これらのうち、Ｒ^１としては、好ましく
は、炭素数１０〜３０の直鎖又は分岐アルキル基であ
り、さらに好ましくは炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐
アルキル基であり、特に好ましくはオクタデシル基であ
るが、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯ−Ｒ^１の場合にはＲ^１はヘプ
タデシル基が好適である。Ｒ^１の炭素数が小さすぎると
養毛効果が低下する傾向がある。Among them, R ¹ is preferably a linear or branched alkyl group having 10 to 30 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 10 to 20 carbon atoms, and particularly preferably. is an octadecyl group, when the -Z-B of ^{--OCO-R 1} is ^{R 1} is preferably heptadecyl group. If the carbon number of R ¹ is too small, the hair-growing effect tends to decrease.

【００２０】Ｒ^２、Ｒ^３は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基である
か、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素
環を形成することができる。また、Ａが−(ＣＨ_２)n−
ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ^５−Ａは前記基Ｗで
あってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n
−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で
ある場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであっ
てもよい。R ² and R ³ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, or R ² and R ³ are combined to form a ^3- to 7-membered heterocyclic ring; can do. Also, A is - (CH ₂₎ n-
If it is NR ² R ³ is, ^-NR 5 -A may be said group W, is ^{-Z-B -OCONR 6 - (CH} 2) n
-NR ² R ³ or -NR ⁶ - in the case of ^{_{(CH 2) n-NR 2}} R 3 is, -Z-B may be --OCO-W or a group W.

【００２１】Ｒ^２及びＲ^３において、低級アルキル基と
は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基で、
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、
ペンチル、1-エチルプロピル、イソアミル、ヘキシル等
を挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル
基である。なお、本発明において特に記載のない限り、
低級アルキル基の定義はこれと同じである。In R ² and R ³ , the lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
For example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl,
Pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, hexyl and the like can be mentioned. Preferably, they are a methyl group and an ethyl group. In the present invention, unless otherwise specified.
The definition of a lower alkyl group is the same.

【００２２】また、Ｒ^２及びＲ^３における低級アルキル
基は水酸基で置換されていてもよい。このようなヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えば2-ヒドロキシエチ
ル基等が挙げられる。Ｒ^２及びＲ^３において、フェニル
基、ベンジル基は、それぞれハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基、低級アシロキシ基で置換されていても良い。こ
こでいう各置換基の定義は以下の通りである。The lower alkyl group in R ² and R ³ may be substituted with a hydroxyl group. Examples of such a hydroxy lower alkyl group include a 2-hydroxyethyl group. In R ² and R ³ , the phenyl group and the benzyl group are each a halogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, a nitro group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylamino group, a lower alkoxy group, and a lower acyloxy group. It may be replaced. The definition of each substituent herein is as follows.

【００２３】ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、
フッ素を意味する。低級アルキル基の定義は前記の通り
であり、好ましくは、メチル基、エチル基である。低級
アシル基とは、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐状のア
シル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ピバロイル等、あるいはベンゾイル基を
挙げることができる。Halogen atoms include chlorine, bromine, iodine,
Means fluorine. The definition of the lower alkyl group is as described above, and is preferably a methyl group or an ethyl group. A lower acyl group refers to a linear or branched acyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, acetyl, propionyl, butyryl,
Examples thereof include isobutyryl and pivaloyl, and a benzoyl group.

【００２４】低級アルコキシカルボニル基とは、低級ア
ルキル基によりその水素原子が置換されたカルボキシル
基を意味し、好ましい低級アルコキシカルボニル基はメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。低
級アルキルアミノ基とは、１ないしは２個の同一又は異
なる低級アルキル基によりその水素原子が置換されたア
ミノ基を意味し、好ましい低級アルキルアミノ基はメチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基である。The lower alkoxycarbonyl group means a carboxyl group having a hydrogen atom substituted by a lower alkyl group. Preferred lower alkoxycarbonyl groups are a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. The lower alkylamino group means an amino group whose hydrogen atom is substituted by one or two same or different lower alkyl groups, and preferred lower alkylamino groups are a methylamino group and a dimethylamino group.

【００２５】低級アルコキシ基とは、低級アルキル基に
よりその水素原子が置換された水酸基を意味し、好まし
い低級アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基である。
低級アシロキシ基とは、低級アシル基によりその水素原
子が置換された水酸基を意味し、ここでいう低級アシル
基とは前記の通りである。好ましい低級アシロキシ基は
アセトキシ基、プロピオニルオキシ基である。The lower alkoxy group means a hydroxyl group having a hydrogen atom substituted by a lower alkyl group. Preferred lower alkoxy groups are a methoxy group and an ethoxy group.
The lower acyloxy group means a hydroxyl group in which a hydrogen atom has been substituted by a lower acyl group, and the lower acyl group herein is as described above. Preferred lower acyloxy groups are acetoxy and propionyloxy.

【００２６】Ｒ^２及びＲ^３において、Ｒ^２、Ｒ^３が一緒
になって形成する３〜７員の複素環とは、Ｒ^２、Ｒ^３が
結合している窒素原子を含んで形成される飽和又は不飽
和の３〜７員の複素環を意味し、該窒素原子の他に窒素
原子、酸素原子などのヘテロ原子をその環中に含有して
いても良い。例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラ
ジン環、モルホリン環、ピロール環、ピラゾール環、イ
ミダゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくは、
ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリ
ン環である。該複素環は１個又は２個の同一又は異なる
置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、ニ
トロ基からなる群より選択することができる。なお、こ
こでいう低級アルキル基として、好ましくはメチル基、
エチル基である。また、低級アルコキシ基として、好ま
しくはメトキシ基、エトキシ基である。低級アシル基と
して、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基である。In R ² and R ³ , the ^3- to 7-membered heterocyclic ring formed by R ² and R ³ together is formed including a nitrogen atom to which R ² and R ³ are bonded. It means a saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocyclic ring, and in addition to the nitrogen atom, a hetero atom such as a nitrogen atom or an oxygen atom may be contained in the ring. Examples include an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring and the like. Of these, preferably
A pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring. The heterocyclic ring may be substituted with one or two identical or different substituents, and the substituent includes:
It can be selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkoxy groups, lower acyl groups, and nitro groups. In addition, as a lower alkyl group here, preferably a methyl group,
It is an ethyl group. The lower alkoxy group is preferably a methoxy group or an ethoxy group. The lower acyl group is preferably an acetyl group, a propionyl group, or a butyryl group.

【００２７】前記基Ｗにおいて、６又は７員の複素環Ｅ
はＲ^３とＲ^５、又はＲ^３とＲ^６とにより形成され、２つ
の窒素原子を含む。なお、このときＲ^２は水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であるが、
好ましくはメチル基又はベンジル基である。また、複素
環Ｅとして、好ましくはピペラジン環である。これらの
うち、Ｒ^２、Ｒ^３としては、低級アルキル基、３〜７員
の複素環、又は基Ｗを形成していることが好適である。In the group W, a 6- or 7-membered heterocycle E
Is formed by R ³ and R ⁵ or R ³ and R ⁶ and contains two nitrogen atoms. In this case, R ² is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group,
Preferably it is a methyl group or a benzyl group. Further, the heterocycle E is preferably a piperazine ring. Among them, R ² and R ³ preferably form a lower alkyl group, a ^{3- to} 7-membered heterocyclic ring, or a group W.

【００２８】Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
アルコキシ基、又は低級アシロキシ基とすることができ
る。Ｒ^４において、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルコキシ基及び低級アシロキシ基は
前記Ｒ^２及びＲ^３における定義と同一である。R ⁴ is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, a nitro group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, a lower alkylamino group, a lower acylamino group, a lower alkoxy group, or It can be a lower acyloxy group. In R ⁴ , the halogen atom, lower alkyl group, lower acyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylamino group, lower alkoxy group, and lower acyloxy group are the same as those defined for R ² and R ³ .

【００２９】Ｒ^４において低級アルキルカルバモイル基
とは、低級アルキル基によりその水素原子が１つ又は２
つ置換されたカルバモイル基を意味し、好ましい低級ア
ルキルカルバモイル基としてはメチルカルバモイル基、
エチルカルバモイル基が挙げられる。Ｒ^４において低級
アシルアミノ基とは、低級アシル基によりその水素原子
が１つ又は２つ置換されたアミノ基を意味する。なお、
ここでいう低級アシル基とは前記の通りである。好まし
い低級アシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プ
ロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基が挙げられ
る。これらのうち、Ｒ^４として、好ましくは低級アルキ
ル基であり、さらに好ましくはメチル基である。In R ⁴ , the lower alkylcarbamoyl group means one or two hydrogen atoms of the lower alkyl group.
Mean substituted carbamoyl group, preferred lower alkyl carbamoyl group is methyl carbamoyl group,
An ethylcarbamoyl group is exemplified. In a lower acylamino group R ^4, the hydrogen atoms means one or two amino group substituted by a lower acyl group. In addition,
Here, the lower acyl group is as described above. Preferred lower acylamino groups include an acetylamino group, a propionylamino group, and a benzoylamino group. Among them, R ⁴ is preferably a lower alkyl group, more preferably a methyl group.

【００３０】Ｒ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３の場合には、−ＮＲ
^５−Ａは前記基Ｗであっても良い。なお、Ｒ^５として、
好ましくは水素原子である。Ｒ^６は、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アシル基、又は低級アルキルカルバモイ
ル基を意味するが、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３の場合、又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−
ＮＲ^２Ｒ^３の場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ、又は
基Ｗであっても良い。なお、Ｒ^６としては、水素原子、
又は基Ｗを形成していることが好ましい。R ⁵ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, or a lower alkyl carbamoyl group. When A is — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ ,
^5- A may be the aforementioned group W. It should be noted that, as ^{R 5,}
Preferably it is a hydrogen atom. R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, or a lower alkylcarbamoyl group, wherein -ZB is -OCONR ^6- (CH
For _{^{2) n-NR 2 R 3}} , or -NR ⁶ - (CH ₂₎ n-
In the case of NR ² R ³ , -ZB may be -OCO-W or a group W. Note that R ⁶ is a hydrogen atom,
Alternatively, it is preferable to form a group W.

【００３１】なお、Ｒ^５、Ｒ^６の定義において、低級ア
ルキル基、低級アシル基とは、各々、前記Ｒ^２及びＲ^３
における定義と同一であり、低級アルキルカルバモイル
基とは、前記Ｒ^４における定義と同一である。Ｚは−Ｏ
−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６−、又は−ＮＲ^６−で
示される２価の基を意味するが、好ましくは−ＯＣＯＮ
Ｒ^６−、−ＮＲ^６−、−Ｏ−であり、特に好ましくは−
ＯＣＯＮＲ^６−である。ｍは０〜２の整数を意味する
が、好ましくは０である。ｎは０〜５の整数であるが、
安定性などの点から好ましくは２〜５の整数である。In the definition of R ⁵ and R ⁶ , a lower alkyl group and a lower acyl group are R ² and R ³ , respectively.
Definition is the same in, the lower alkylcarbamoyl groups are defined as in the R ^4. Z is -O
-, - OCO -, - OCONR 6 -, or -NR ⁶ - means a divalent group represented by, but is preferably -OCON
R ⁶ —, —NR ⁶ —, and —O—, particularly preferably —.
OCONR ^6- . m represents an integer of 0 to 2, and is preferably 0. n is an integer of 0 to 5,
From the viewpoint of stability and the like, it is preferably an integer of 2 to 5.

【００３２】なお、一般式(I)で示される本発明化合物
は、その分子中に２個またはそれ以上の不斉炭素を有す
る。本発明はこのような不斉炭素に基づく光学異性体の
他、幾何異性体、配座異性体等、その他の異性体の全て
を包含し、また、これらの混合物であることができる。
本発明で提供される化合物(I)は、公知の反応を用いて
製造することができる。以下その代表的な合成例を示す
が、本発明がこれらに限定されるものではない。なお、
以下の製造方法において特に明記しない限り、Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍ及びｎは上記一般式
(I)の定義の通りである。The compound of the present invention represented by the general formula (I) has two or more asymmetric carbon atoms in the molecule. The present invention embraces all other isomers such as geometric isomers, conformers and the like in addition to the optical isomers based on such asymmetric carbon, and can be a mixture thereof.
Compound (I) provided in the present invention can be produced using a known reaction. Hereinafter, typical synthesis examples are shown, but the present invention is not limited thereto. In addition,
In the following production methods, unless otherwise specified, R ¹ , R
² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , m and n represent the above general formula
As defined in (I).

【００３３】本発明化合物(I-1) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯＮＲ^６−）Compound (I-1) of the present invention (A = R ¹ , B = — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ , Z = —O
CONR ^6- )

【化７】 Embedded image

【００３４】本発明化合物（I-1)は、図１の反応式ＡＡ
のように、化合物(II)をアミン(III)と反応させること
により合成することができる。本反応は、例えば、クロ
ロ炭酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、ジ−２−ピリジルケトン等を用いて、化合物(II)を
その対応するカーボネート誘導体へと変換した後、アミ
ン(III)と反応させることにより行うことができる。添
加剤として、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の
塩基が用いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類等が用いら
れる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬
に応じて変化させれば良いが通常、−１５℃から２００
℃の範囲で行われる。具体的には、例えば、添加剤とし
てピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用
い、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−１５
℃から室温の範囲で化合物(II)をクロロ炭酸フェニル、
トリホスゲン等と反応させる。得られた対応するカーボ
ネート誘導体を、無溶媒あるいはクロロホルム、ジクロ
ロメタン等の溶媒中、室温から１００℃の範囲でアミン
(III)との反応を行なうことにより目的を達する。The compound (I-1) of the present invention can be prepared by reacting the compound represented by the reaction formula AA in FIG.
As described above, the compound (II) can be synthesized by reacting the compound (II) with an amine (III). In this reaction, for example, the compound (II) is converted into its corresponding carbonate derivative using phenyl chlorocarbonate, phosgene, diphosgene, triphosgene, di-2-pyridyl ketone, and then reacted with the amine (III). It can be done by doing. As the additive, for example, a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, and sodium carbonate is used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting material compounds and reagents used, but are usually from -15 ° C to 200 ° C.
Performed in the range of ° C. Specifically, for example, using pyridine, N, N-diisopropylethylamine or the like as an additive, in a solvent such as chloroform or dichloromethane, -15%
Compound (II) in the range of ° C. to room temperature phenyl chlorocarbonate,
React with triphosgene or the like. The obtained corresponding carbonate derivative is dissolved in a solvent such as chloroform or dichloromethane without any solvent at room temperature to 100 ° C.
The purpose is achieved by performing the reaction with (III).

【００３５】なお、本反応において、Ｒ^６が水素原子の
化合物を合成する場合には、化合物(II)と対応するイソ
シアネート ＯＣＮ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３との付加反
応によっても合成することができる。本付加反応は、化
合物(II)の水酸基にイソシアネート基が付加することに
よりカルバモイルオキシ基 −ＯＣＯＮＨ−を形成する
反応である。添加剤として、例えば、三フッ化ホウ素、
塩酸、塩化アルミニウム、二塩化ジアルキルスズ、酢酸
ジアルキルスズ等の酸、あるいは、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチ
ルモルホリン、N−メチルピペリジン、酢酸ナトリウム
等の塩基が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが通常、
０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的に
は、例えば、添加剤としてトリエチルアミンを用いてジ
クロロメタン等の溶媒中にて、０℃から室温の範囲で化
合物(II)とイソシアネートとの反応を行なうことにより
目的を達する。In this reaction, when a compound in which R ⁶ is a hydrogen atom is synthesized, the compound (II) is also synthesized by an addition reaction of the corresponding isocyanate OCN- (CH ₂ ) n -NR ² R ^3. can do. This addition reaction is a reaction for forming a carbamoyloxy group -OCONH- by adding an isocyanate group to a hydroxyl group of compound (II). As an additive, for example, boron trifluoride,
Acids such as hydrochloric acid, aluminum chloride, dialkyltin dichloride, dialkyltin acetate, or triethylamine,
Bases such as N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, and sodium acetate are used. As the solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amides such as acetamide are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used and the reagent, but usually,
The reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, the objective is achieved by reacting compound (II) with isocyanate in a solvent such as dichloromethane using triethylamine as an additive in a range of 0 ° C. to room temperature.

【００３６】このようなイソシアネートは、商業上入手
可能であるか、または、対応するアミン(III)にホスゲ
ン、ジホスゲン、トリホスゲン等を塩基存在下又は非存
在下で反応させるか、あるいは、対応するカルボン酸
ＨＯ_２Ｃ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ ^２Ｒ^３にジフェニルホスホ
リルアジド等を塩基存在下で反応させることにより得ら
れる。本反応における塩基としては、例えば、トリエチ
ルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド等のアミド類等が用いられる。Such isocyanates are commercially available
If possible, or phosphage the corresponding amine (III)
, Diphosgene, triphosgene, etc. in the presence or absence of a base
Reaction in the presence or the corresponding carboxylic acid
HO₂C- (CH₂) n-NR ²R³Diphenyl phospho
It is obtained by reacting rilazide etc. in the presence of a base.
It is. As the base in this reaction, for example, triethyl
Ruamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridi
An organic base such as thiophene is used. As the solvent, for example,
Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
Aromatic hydrocarbons such as hydrogen, benzene, toluene and xylene
Ethers such as nitrogen, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate
Amides such as amides are used.

【００３７】なお、この水酸基とイソシアナートによる
カルバモイルオキシ結合の形成反応は、後述する反応式
ＡＢ〜ＡＣ、ＥＡ〜ＥＣにおいても用いることが可能で
あり、各々において用いられるイソシアナートも上記と
同様に合成することができる。また、本発明化合物(I-
1)は、図２の反応式ＡＢのように、化合物(II)とアミン
(IV)から化合物(V)を合成し、これをアミン(VI)と反応
させることにより合成することもできる。なお、Ｌ^１は
窒素と容易に置換する原子又は基を意味し、例えば、ハ
ロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基等が挙げ
られる。Ｌ^１の定義は以下においても同じである。The reaction of forming a carbamoyloxy bond by a hydroxyl group and an isocyanate can be used in the following reaction formulas AB to AC and EA to EC, and the isocyanate used in each of them is the same as above. Can be synthesized. Further, the compound of the present invention (I-
1) is a compound (II) and an amine as shown in the reaction formula AB in FIG.
Compound (V) can be synthesized from (IV) and reacted with amine (VI) to synthesize compound (V). Incidentally, L ¹ is an atom or a group readily replaced with nitrogen, for example, a halogen atom, tosyloxy group, mesyloxy group and the like. Definition of L ¹ is the same in the following.

【００３８】反応式ＡＢの第１段階は、反応式ＡＡに準
じて行うことができる。反応式ＡＢの第２段階の反応は
塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒として
は、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。具体的
には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。The first step of the reaction formula AB can be carried out according to the reaction formula AA. The reaction of the second step of the reaction formula AB can be carried out in the presence of a base. Examples of the base include an inorganic base such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride, and an organic base such as triethylamine and pyridine. As the solvent, toluene, ether, tetrahydrofuran, acetone, N, N-dimethylformamide and the like are used. Specifically, for example, the objective is achieved by performing a reaction in a solvent such as acetone or N, N-dimethylformamide in a range of room temperature to the reflux temperature of the solvent using potassium carbonate as a base.

【００３９】また、本発明化合物(I-1)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(I-1a)は、図３の反応式Ａ
Ｃのように、化合物(II)とアミン(VII)から化合物(VII
I)を合成し、これを脱保護反応に付すことにより合成す
ることもできる。なお、反応式ＡＣにおいて、Ｌ^２、Ｌ
^３はそのいずれか一方がtert-ブチルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、２−
（トリメチルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニ
ル型保護基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフ
ェニルエタンスルフェニル基等のスルフェニル型保護
基、ベンジル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニ
ル基等のアルキル型保護基等のアミノ保護基で、他方が
水素原子であるか、あるいは、Ｌ^２、Ｌ^３が一緒になっ
てフタルイミド型アミノ保護基を形成することができ
る。また、本反応式の目的に反しない限りその他のアミ
ノ保護基も使用可能である。Ｌ^２、Ｌ^３の定義は以下に
おいても同じである。In the compound (I-1) of the present invention, R ² ,
The compound (I-1a) in which R ³ is a hydrogen atom can be obtained by reacting the compound represented by the reaction formula A in FIG.
As in C, compound (VII) is converted from compound (II) and amine (VII).
I) can also be synthesized by synthesizing and subjecting it to a deprotection reaction. In the reaction formula AC, L ² , L
^3, one of them is a urethane-type protecting group such as a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group;
(Sulfonyl-type protecting groups such as (trimethylsilyl) ethanesulfonyl group, etc.), sulfenyl-type protecting groups such as 2,2,2-trifluoro-1,1-diphenylethanesulfenyl group, benzyl group, trityl group, 9-phenylfluorene An amino-protecting group such as an alkyl-type protecting group such as a nyl group, and the other is a hydrogen atom, or L ² and L ³ can be combined to form a phthalimide-type amino-protecting group. Other amino protecting groups can also be used as long as the purpose of the reaction scheme is not violated. The definitions of L ² and L ³ are the same in the following.

【００４０】反応式ＡＣの第１段階は、前記反応式ＡＡ
に準じて行うことができる。反応式ＡＣの第２段階の脱
保護反応は、アミノ保護基Ｌ^２、Ｌ^３の種類により公知
の各種の方法を用いることができる。具体的には、例え
ば、Ｌ^２、Ｌ^３が一緒になって形成されるフタルイミド
型アミノ保護基の場合には、脱保護剤としてヒドラジン
を用い、エタノール中にて室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。The first step of the reaction formula AC is the reaction formula AA
It can be performed according to. In the second step of the deprotection reaction of the reaction formula AC, various known methods can be used depending on the types of the amino protecting groups L ² and L ³ . Specifically, for example, in the case of a phthalimide-type amino protecting group formed by combining L ² and L ³ , hydrazine is used as a deprotecting agent, and the temperature ranges from room temperature to the reflux temperature of the solvent in ethanol. The purpose is achieved by performing the reaction with.

【００４１】本化合物(I-1a)は、図４に示す反応式ＡＤ
のように、塩基の存在下、約１当量のハロゲン化物(IX)
と反応させることにより、本発明化合物(I-1b)とするこ
とができ、さらに化合物(I-1b)を同様にハロゲン化物
(X)と反応させることにより、本発明化合物(I-1)とする
ことができる。Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘの定義は以
下においても同じである。The present compound (I-1a) was prepared according to the reaction formula AD shown in FIG.
In the presence of a base, about 1 equivalent of the halide (IX)
By reacting with the compound (I-1b) of the present invention, the compound (I-1b)
The compound of the present invention (I-1) can be obtained by reacting with (X). X represents a halogen atom, and the definition of X is the same in the following.

【００４２】本反応は、Ｒ^２、Ｒ^３が低級アルキル基、
フェニル基、ベンジル基の場合には、塩基として、例え
ば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、
例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、N,
N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶
媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達
する。In this reaction, R ² and R ³ represent a lower alkyl group,
In the case of a phenyl group or a benzyl group, examples of the base include an inorganic base such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride, and an organic base such as triethylamine and pyridine. In particular,
For example, using potassium carbonate as a base, acetone, N,
The purpose is achieved by performing the reaction in a solvent such as N-dimethylformamide in a range from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

【００４３】また、本反応式ＡＤと同様にして本発明化
合物(I-1a)を約２当量のハロゲン化物(IX)と塩基の存在
下で反応させることにより、本発明化合物(I-1)におい
てＲ ^２とＲ^３ が同一である化合物を得ることができ
る。また、化合物(I-1a)を対応するジハロゲン化物と反
応させることにより、本発明化合物(I-1)において
Ｒ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素環を形成して
いる化合物が得られる。Further, the present invention is carried out in the same manner as in Reaction Formula AD.
Compound (I-1a) in the presence of about 2 equivalents of halide (IX) and base
By reacting under the following conditions, the compound (I-1) of the present invention
R ²And R³ Are the same.
You. In addition, compound (I-1a) reacts with the corresponding dihalide.
By reacting, in the compound of the present invention (I-1)
R², R³Together form a 3- to 7-membered heterocycle
Is obtained.

【００４４】なお、本発明化合物(I-1)においてＲ^５及
び／又はＲ^６が低級アルキル基、低級アシル基又は低級
アルキルカルバモイル基である化合物は、上記反応式に
よって合成することもできるが、化合物(I-1)において
Ｒ^５及び／又はＲ^６が水素原子である化合物を上記反応
式によって合成し、これを対応するアルキルハライド、
アシルハライド、アルキルカルバモイルハライド等のハ
ロゲン化物と塩基存在下又は塩基非存在下にて反応させ
ることにより合成することもできる。これは、以下の化
合物(I-2)〜(I-8)の合成においても同様である。The compound of the present invention (I-1) wherein R ⁵ and / or R ⁶ is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkylcarbamoyl group can be synthesized by the above reaction formula. A compound in which R ⁵ and / or R ^{6 in} compound (I-1) is a hydrogen atom is synthesized by the above reaction formula, and is synthesized with a corresponding alkyl halide,
It can also be synthesized by reacting with a halide such as an acyl halide or an alkylcarbamoyl halide in the presence or absence of a base. This is the same in the synthesis of the following compounds (I-2) to (I-8).

【００４５】反応式ＡＡ〜ＡＣの原料化合物(II)は図５
〜６の反応式ＡＥ〜ＡＦにより合成することができる。
反応式ＡＥにおいて、酸無水物(XI)とアミン（XII)から
イミド(XIII)を合成し、これを水素化ホウ素ナトリウム
を用いて開環ならびに還元することにより、化合物(II)
においてＲ^５が水素原子である化合物(XIV)が得られ
る。The starting compound (II) of Reaction Formulas AA to AC is shown in FIG.
To AE to AE.
In the reaction formula AE, the imide (XIII) is synthesized from the acid anhydride (XI) and the amine (XII), and this compound is subjected to ring opening and reduction using sodium borohydride to give the compound (II).
In the above, a compound (XIV) wherein R ⁵ is a hydrogen atom is obtained.

【００４６】反応式ＡＥの第１段階の反応は、無溶媒
下、あるいは溶媒存在下にて行うことができる。溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピ
リジンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。反応温
度は室温〜１５０℃の範囲で行うことができる。好まし
くは無溶媒下室温〜１００℃にて反応を行う。The reaction in the first step of the reaction formula AE can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, benzene, toluene, xylene, aromatics such as pyridine, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide,
Amides such as N, N-dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide are used. The reaction can be performed at a temperature ranging from room temperature to 150 ° C. The reaction is preferably carried out at room temperature to 100 ° C. in the absence of a solvent.

【００４７】第２段階の水素化ホウ素ナトリウムによる
反応は、例えば水、又は水とエタノール、２−プロパノ
ール等のアルコールとの混合溶媒中で行うことができ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に
応じて変化させれば良いが通常、室温から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。The second stage reaction with sodium borohydride can be carried out, for example, in water or a mixed solvent of water and an alcohol such as ethanol or 2-propanol. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent.

【００４８】原料化合物(II)においてＲ^５が低級アルキ
ル基、低級アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基
である化合物(XVIII)は、反応式ＡＥで得られた化合物
(XIV)から合成することができる。例えば、反応式ＡＦ
のように、化合物(XIV)の水酸基を保護した後、ハロゲ
ン化物(XVI)と反応させてＲ^５’を導入し、ついで脱保
護反応を行うことにより、化合物(XVIII)が得られる。
なお、Ｒ^５’は低級アルキル基、低級アシル基、又は低
級アルキルカルバモイル基であり、Ｒ^５’の定義は以下
においても同じである。Compound (XVIII) in which R ⁵ is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkylcarbamoyl group in the starting compound (II) is a compound obtained by the reaction formula AE
It can be synthesized from (XIV). For example, the reaction formula AF
After protecting the hydroxyl group of compound (XIV) as described above, compound (XVIII) is obtained by introducing R ^{5 ′} by reacting with halide (XVI), followed by deprotection.
Note that R ^{5 ′} is a lower alkyl group, a lower acyl group, or a lower alkyl carbamoyl group, and the definition of R ^{5 ′} is the same in the following.

【００４９】反応式ＡＦの第１段階において、水酸基の
保護基Ｌ^４としては、塩基性下で安定な保護基を用いる
ことができ、例えば、トリチル基、テトラヒドロピラニ
ル基（ＴＨＰ）等が挙げられる。トリチル基で保護する
場合には、トリチルブロマイド等のハライドを、塩基存
在下、化合物(XIV)と反応させる。塩基としては、炭酸
カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基と
して炭酸カリウムを用い、アセトンやN,N-ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行うことにより、化合物(XV)が得られる。Ｔ
ＨＰで保護する場合には、2,3-ジヒドロ-4H-ピランを酸
性条件下、化合物(XIV)と反応させればよい。[0049] In the first step in Reaction Formula AF, the protecting group L ⁴ hydroxyl groups, can be used stable protecting group under basic conditions, for example, include a trityl group, tetrahydropyranyl group (THP) and the like Can be When protecting with a trityl group, a halide such as trityl bromide is reacted with compound (XIV) in the presence of a base. As the base, an inorganic base such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine or pyridine is used. Specifically, for example, using potassium carbonate as a base, in a solvent such as acetone or N, N-dimethylformamide, by performing the reaction in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent, compound (XV) is obtained . T
When protecting with HP, 2,3-dihydro-4H-pyran may be reacted with compound (XIV) under acidic conditions.

【００５０】反応式ＡＦの第２段階では、化合物(XV)
を、対応するアルキルハライド、アシルハライド、アル
キルカルバモイルハライド等のハライド(XVI)と塩基存
在下又は塩基非存在下にて反応させることにより、行う
ことができる。反応式ＡＦの第３段階の脱保護反応は、
保護基Ｌ^４の種類により公知の各種方法を用いることが
できる。例えばＬ^４がトリチル基あるいはＴＨＰの場合
には、酸処理によって脱保護することができる。具体的
には、酸としてp-トルエンスルホン酸を用い、エタノー
ル等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応
を行うことにより、目的を達することができる。In the second step of Reaction Formula AF, compound (XV)
With a corresponding halide (XVI) such as an alkyl halide, acyl halide or alkylcarbamoyl halide in the presence or absence of a base. The deprotection reaction of the third step of Reaction Formula AF is
Various known methods depending on the type of protecting group L ⁴ can be used. For example, when L ⁴ is a trityl group or THP, it can be deprotected by acid treatment. Specifically, the objective can be achieved by using p-toluenesulfonic acid as the acid and performing the reaction in a solvent such as ethanol at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

【００５１】本発明化合物(I-2) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
−）Compound (I-2) of the present invention (A = R ¹ , B = — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ , Z = —O
−)

【化８】 Embedded image

【００５２】本発明化合物(I-2)は、図７の反応式ＢＡ
のように、化合物(II)の水酸基をアルキル化して化合物
(XXIII)を合成し、これをアミン(VI)と反応させること
によって合成することができる。反応式ＢＡの第１段階
の反応は、化合物(II)とハロゲン化物(XX)またはスルホ
ン酸エステル(XXI)との置換反応によって達成される。The compound (I-2) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the reaction formula BA shown in FIG.
The compound (II) is obtained by alkylating the hydroxyl group of the compound (II).
(XXIII) can be synthesized by reacting it with an amine (VI). The first-stage reaction of Reaction Scheme BA is achieved by a substitution reaction between compound (II) and halide (XX) or sulfonic ester (XXI).

【００５３】ハロゲン化物(XX)との置換反応は、化合物
(II)を金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を用いて対
応するアルコキシドにした後にハロゲン化物(XX)と反応
させるか、または、化合物(II)とハロゲン化物(XX)を塩
基の存在下直接反応させることができる。この場合の塩
基としては、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀等が用いられる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試
薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、アセト
ン中、化合物(II)とハロゲン化物(XX)を、炭酸カリウム
の存在下、室温から還流温度にて反応させることにより
目的を達する。The substitution reaction with the halide (XX) is carried out with the compound
(II) is converted to the corresponding alkoxide using sodium metal, sodium hydride or the like and then reacted with the halide (XX), or the compound (II) is directly reacted with the halide (XX) in the presence of a base. be able to. As the base in this case, sodium amide, potassium carbonate, sodium hydroxide, barium oxide, silver oxide and the like are used. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphorylamide. , Acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, the object is achieved by reacting compound (II) and halide (XX) in acetone in the presence of potassium carbonate at room temperature to reflux temperature.

【００５４】スルホン酸エステル(XXI)との置換反応
は、溶媒としてベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4-ジ
オキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジクロロメタン、水等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化
させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。スルホン酸エステル(XXI)は対応するアルコ
ール体と塩化p-トルエンスルホニルとから、ピリジン等
の塩基の存在下容易に合成される。具体的には、例え
ば、０℃から室温にて対応するアルコール体と塩化p-ト
ルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリ
ウム水溶液に加え、次いで、化合物(II)を加えることに
より目的を達する。なお、スルホン酸エステル(XXI)
中、Ａｒは4-メチルフェニル基あるいはナフチル基を表
し、これは以下のＡｒの定義においても同じである。In the substitution reaction with the sulfonic acid ester (XXI), benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, water and the like are used as solvents. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. The sulfonic acid ester (XXI) is easily synthesized from the corresponding alcohol compound and p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine. Specifically, for example, at 0 ° C. to room temperature, the corresponding alcohol compound and a 1,4-dioxane solution of p-toluenesulfonyl chloride are added to an aqueous sodium hydroxide solution, and then the compound (II) is added to achieve the object. Reach. Incidentally, sulfonic acid ester (XXI)
In the above, Ar represents a 4-methylphenyl group or a naphthyl group, which is the same in the definition of Ar below.

【００５５】また、本方法において、スルホン酸エステ
ル(XXI)の代わりにこれ以外のエステル系化合物を用い
て同様に置換反応を行うことによっても本発明化合物(I
-2)を得ることができる。例えば、化合物(XXI)に対応す
る炭酸エステル、トリクロロアセトイミド酸エステルな
どを用いることができる。反応式ＢＡの第２段階の反応
は、反応式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。Further, in the present method, the compound of the present invention (I) can also be obtained by performing a substitution reaction in the same manner as above except that the sulfonic acid ester (XXI) is replaced with another ester compound.
-2) can be obtained. For example, carbonates, trichloroacetimidates, etc., corresponding to compound (XXI) can be used. The reaction in the second step of Reaction Formula BA can be performed according to the second step of Reaction Formula AB.

【００５６】また、本発明化合物(I-2)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-2a)は、図８に示す反応
式ＢＢのように、化合物(II)の水酸基をアルキル化して
化合物(XXVII)を合成し、これを脱保護反応に付すこと
により合成することができる。反応式ＢＢの第１段階の
アルキル化反応は反応式ＢＡの第１段階に準じて行うこ
とができ、第２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２
段階に準じて行うことができる。また、化合物(I-2a)は
上記反応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-2)へと導
くことができる。In the compound (I-2) of the present invention, R ² ,
The compound (1-2a) in which R ³ is a hydrogen atom is used to synthesize the compound (XXVII) by alkylating the hydroxyl group of the compound (II) as shown in a reaction formula BB shown in FIG. Can be synthesized. The first step of the alkylation reaction of the reaction formula BB can be carried out according to the first step of the reaction formula BA, and the deprotection reaction of the second step is the second reaction of the reaction formula AC.
It can be performed according to the steps. In addition, compound (I-2a) can be led to compound (I-2) of the present invention in the same manner as in the above Reaction Formula AD.

【００５７】本発明化合物(I-3) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯ−）Compound (I-3) of the present invention (A = R ¹ , B = — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ , Z = —O
CO-)

【化９】 Embedded image

【００５８】本発明化合物（I-3)は、図９の反応式ＣＡ
のように、化合物(II)の水酸基をアシル化することによ
り合成することができる。本反応は、化合物(II)とカル
ボン酸化合物(XXVIII)との脱水縮合反応、酸ハロゲン化
物(XXIX)との反応、あるいはエステル化合物(XXX)との
エステル交換反応などにより行うことができる。The compound (I-3) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the reaction formula CA shown in FIG.
As described above, the compound (II) can be synthesized by acylating a hydroxyl group. This reaction can be carried out by a dehydration condensation reaction of compound (II) with carboxylic acid compound (XXVIII), a reaction with acid halide (XXIX), or a transesterification reaction with ester compound (XXX).

【００５９】カルボン酸(XXVIII)との脱水縮合反応に
は、両化合物を、通常、酸触媒存在下に直接反応させる
方法、カルボン酸(XXVIII)を活性エステルへと変換した
後に化合物(II)と反応させる方法等がある。前者におい
ては塩酸、硫酸、ホウ酸等の鉱酸、芳香族スルホン酸等
の有機酸、三フッ化ホウ素等のLewis酸等の酸触媒が用
いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試
薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、化合
物(II)とカルボン酸(XXVIII)のジクロロエタン溶液に濃
硫酸を加え、室温から溶媒の還流温度にて反応を行う、
あるいは、化合物(II)、カルボン酸(XXVIII)及び三フッ
化ホウ素の混合物を室温から溶媒の還流温度にて反応さ
せることにより目的を達する。In the dehydration condensation reaction with carboxylic acid (XXVIII), both compounds are usually reacted directly in the presence of an acid catalyst. The carboxylic acid (XXVIII) is converted into an active ester and then the compound (II). There is a method of reacting. In the former, an acid catalyst such as a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and boric acid, an organic acid such as aromatic sulfonic acid, and a Lewis acid such as boron trifluoride is used. As the solvent, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide,
Amides such as N, N-dimethylacetamide and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, concentrated sulfuric acid is added to a dichloroethane solution of the compound (II) and the carboxylic acid (XXVIII), and the reaction is performed at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
Alternatively, the object is achieved by reacting a mixture of compound (II), carboxylic acid (XXVIII) and boron trifluoride at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

【００６０】後者のカルボン酸(XXVIII)の活性エステル
を経由する方法の場合には、トリフルオロ酢酸無水物、
N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等を用いて
カルボン酸(XXVIII)を対応する活性エステルへと変換し
た後、化合物(II)と反応させる。溶媒としては、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良
いが、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。具体的には、例えば、カルボン酸(XXVIII)のベンゼ
ン溶液に０℃から室温にてトリフルオロ酢酸無水物を加
え対応する活性エステルへと変換した後、化合物(II)と
反応させることにより目的を達する。In the latter case of the method via the active ester of carboxylic acid (XXVIII), trifluoroacetic anhydride,
The carboxylic acid (XXVIII) is converted into the corresponding active ester using N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or the like, and then reacted with the compound (II). As the solvent, benzene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane or the like is used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, after adding trifluoroacetic anhydride to a benzene solution of carboxylic acid (XXVIII) at 0 ° C. to room temperature to convert to a corresponding active ester, and reacting with compound (II), the intended purpose is obtained. Reach.

【００６１】酸ハロゲン化物(XXIX)との反応は、通常、
塩基の存在下に実施される。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいはピリジ
ン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン等の有機塩基
が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド
等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化
合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、化合物(II)とピリジンを含むジクロロメタン溶液に
酸ハロゲン化物(XXIX)を加え、０℃から室温にて反応を
行う、あるいは、化合物(II)と酸ハロゲン化物(XXIX)の
混合物に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより
目的を達する。The reaction with the acid halide (XXIX) is usually carried out
Performed in the presence of a base. As the base, an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or an organic base such as pyridine, dimethylaniline or triethylamine is used. As the solvent, benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide and the like are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, an acid halide (XXIX) is added to a dichloromethane solution containing the compound (II) and pyridine, and the reaction is performed at 0 ° C. to room temperature, or the compound (II) and the acid halide (XXIX) The purpose is achieved by adding an aqueous solution of sodium hydroxide dropwise to the mixture.

【００６２】エステル化合物(XXX)とのエステル交換反
応においては、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸ある
いはカリウムアルコキシド、チタン(IV)アルコキシド等
の塩基が触媒として用いられる。反応は溶媒の存在下ま
たは非存在下に行われ、反応の性質上、化合物(II)とエ
ステル化合物(XXX)のいずれか一方を大過剰に用いる
か、又は生成するアルコールＬ^５ＯＨを反応系中から除
去するのが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて
変化させれば良いが、通常、０℃から２００℃、好まし
くは室温から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的
には、例えば、化合物(II)とエステル化合物(XXX)のベ
ンゼン溶液にチタン(IV)アルコキシドを加え室温から溶
媒の還流温度で反応することにより目的を達する。な
お、エステル化合物(XXX)中のＬ^５は、本エステル交換
反応に通常使用され得るエステルを形成する基ならばど
の様なものでも良く、例えば、メチル基、エチル基等の
アルキル基を挙げることができる。以下におけるＬ^５の
定義も同じである。In the transesterification reaction with the ester compound (XXX), an acid such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid or a base such as potassium alkoxide or titanium (IV) alkoxide is used as a catalyst. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent. Due to the nature of the reaction, either one of the compound (II) and the ester compound (XXX) is used in a large excess, or the resulting alcohol L ⁵ OH is used in the reaction system. It is preferable to remove from inside. As the solvent, benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like are used. The reaction temperature and reaction time may be changed depending on the starting material compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C. to 200 ° C., preferably at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, the object is achieved by adding titanium (IV) alkoxide to a benzene solution of compound (II) and ester compound (XXX) and reacting at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Incidentally, L ⁵ in the ester compound (XXX) also may of any kind of thing if group forming an ester to the ester interchange reaction may be usually used, for example, be mentioned alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group Can be. Definition of L ⁵ that definitive below is also the same.

【００６３】本発明化合物(I-3)は、図１０の反応式Ｃ
Ｂのように、化合物(II)の水酸基をアシル化して化合物
(XXXIV)を合成し、これをアミン(VI)との反応に付すこ
とにより合成することもできる。本反応の第１段階は、
反応式ＣＡに準じて行うことができ、第２段階は、反応
式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。The compound (I-3) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the reaction formula C shown in FIG.
Compound B is obtained by acylating the hydroxyl group of compound (II) as in B
(XXXIV) can be synthesized by subjecting it to a reaction with an amine (VI). The first step of the reaction is
The reaction can be performed according to the reaction formula CA, and the second step can be performed according to the second step of the reaction formula AB.

【００６４】また、本発明化合物(I-3)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-3a)は、図１１の反応式
ＣＣのように、化合物(II)の水酸基をアシル化して化合
物(XXXVIII)を合成し、これを脱保護反応に付すことに
より合成することができる。反応式ＣＣにおいて、第１
段階のアシル化反応は反応式ＣＡに準じて行うことがで
き、第２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２段階に
準じて行うことができる。また、化合物(I-3a)は上記反
応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-3)へと導くこと
ができる。In the compound (I-3) of the present invention, R ² ,
The compound (1-3a) in which R ³ is a hydrogen atom synthesizes the compound (XXXVIII) by acylating the hydroxyl group of the compound (II) and subjecting it to a deprotection reaction as shown in a reaction formula CC in FIG. Can be synthesized. In reaction formula CC, the first
The acylation reaction in the step can be performed according to the reaction formula CA, and the deprotection reaction in the second step can be performed according to the second step in the reaction formula AC. Further, compound (I-3a) can be led to compound (I-3) of the present invention in the same manner as in the above Reaction Formula AD.

【００６５】本発明化合物(I-4) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｎ
Ｒ^６−）Compound (I-4) of the present invention (A = R ¹ , B = — (CH ₂ ) n —NR ² R ³ , Z = —N
R ^6- )

【化１０】 Embedded image

【００６６】本発明化合物（I-4)は、図１２の反応式Ｄ
Ａのように、化合物(II)の水酸基を窒素と容易に置換す
る原子又は基Ｌ^１に置換して化合物(XXXIX)とし、これ
をアミン(III)と反応させることにより合成することが
できる。反応式ＤＡの第１段階において、Ｌ^１がハロゲ
ン原子の場合には、例えば五塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル等を用いることができる。添加剤として、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン
などの有機塩基などが用いられる。溶媒としては、例え
ばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの
芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムア
ミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類、あるいはそれ
らの混合溶媒が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃
から溶媒の還流温度の範囲で行われる。The compound (I-4) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the reaction formula D shown in FIG.
As in A, the hydroxyl group of compound (II) substituted with compound atom or a group L ¹ easily replaced with nitrogen and (XXXIX), which can be synthesized by reacting an amine (III). In the first step of Reaction Formula DA, when L ¹ is a halogen atom, for example, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride and the like can be used. As the additive, for example, an organic base such as triethylamine, pyridine, or N-methylmorpholine is used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatics such as benzene, toluene, xylene and pyridine, diethyl ether, tetrahydrofuran,
Ethers such as 4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof are used. The reaction temperature and the reaction time may be changed according to the starting compound used, but usually 0 ° C.
To the reflux temperature of the solvent.

【００６７】Ｌ^１がトシルオキシ基、メシルオキシ基等
の場合には、化合物(II)と塩化p-トルエンスルホニル、
塩化メチルスルホニル等を、ピリジン等の塩基の存在下
で反応させることにより行うことができる。具体的に
は、例えば、０℃から室温にて化合物(II)と塩化p-トル
エンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液に加えることにより目的を達する。反応式ＤＡ
の第２段階は、反応式ＡＢの第２段階に準じて行うこと
ができる。When L ¹ is a tosyloxy group, a mesyloxy group or the like, the compound (II) and p-toluenesulfonyl chloride,
The reaction can be carried out by reacting methylsulfonyl chloride or the like in the presence of a base such as pyridine. Specifically, for example, the object is achieved by adding a 1,4-dioxane solution of compound (II) and p-toluenesulfonyl chloride to an aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. to room temperature. Reaction formula DA
Can be performed according to the second step of the reaction formula AB.

【００６８】また、本発明化合物(I-4)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-4a)は、図１３の反応式
ＤＢのように、化合物(XXXIX)をアミン(VII)と反応させ
て化合物(XL)を合成し、これを脱保護反応に付すことに
より合成することができる。反応式ＤＢの第１段階の反
応は反応式ＤＡの第２段階に準じて行うことができ、第
２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２段階に準じて
行うことができる。また、化合物(I-4a)は上記反応式Ａ
Ｄと同様にして本発明化合物(I-4)へと導くことができ
る。In the compound (I-4) of the present invention, R ² ,
The compound (1-4a) in which R ³ is a hydrogen atom is prepared by reacting the compound (XXXIX) with the amine (VII) to synthesize the compound (XL) as shown in the reaction formula DB in FIG. It can be synthesized by subjecting it to a reaction. The reaction in the first step of the reaction formula DB can be performed according to the second step of the reaction formula DA, and the deprotection reaction in the second step can be performed according to the second step of the reaction formula AC. Compound (I-4a) is prepared according to the above reaction formula A
In the same manner as in D, the compound can be led to the compound of the present invention (I-4).

【００６９】なお、反応式ＤＡの中間体である化合物(X
XXIX)において、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル
基、低級アルキルカルバモイル基である化合物は、前記
反応式ＡＥで得られる化合物(XIV)の水酸基をＬ^１に変
換し、次いでＲ^５’を導入することによっても合成可能
である。前者の反応は反応式ＤＡの第１段階、後者の反
応は反応式ＡＦの第２段階に準じて行うことができる。The compound (X) which is an intermediate of the reaction formula DA
XXIX), the compound wherein R ⁵ is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkyl carbamoyl group is obtained by converting the hydroxyl group of the compound (XIV) obtained by the reaction formula AE into L ¹ and then introducing R ^{5 ′} Can also be synthesized. The former reaction can be performed according to the first step of Reaction Formula DA, and the latter reaction can be performed according to the second step of Reaction Formula AF.

【００７０】本発明化合物(I-5) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯＮＲ^６−）Compound (I-5) of the present invention (A =-(CH ₂ ) n -NR ² R ³ , B = R ¹ , Z = -O
CONR ^6- )

【化１１】 Embedded image

【００７１】本発明化合物（I-5)は、図１４の反応式Ｅ
Ａのように、化合物(XLI)とアミン（XLII)から合成する
ことができる。本反応は、反応式ＡＡに準じて行うこと
ができる。また、本発明化合物(I-5)は、図１５の反応
式ＥＢのように、化合物(XLIII)とアミン(XLII)から化
合物(XLIV)を合成し、これをアミン(VI)と反応させるこ
とにより合成することもできる。反応式ＥＢの第１段階
は、反応式ＡＡに準じて行うことができ、第２段階は反
応式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。The compound (I-5) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the reaction formula E shown in FIG.
Like A, it can be synthesized from compound (XLI) and amine (XLII). This reaction can be carried out according to Reaction Formula AA. The compound (I-5) of the present invention is obtained by synthesizing a compound (XLIV) from a compound (XLIII) and an amine (XLII) as shown in a reaction formula EB in FIG. 15 and reacting the compound (XLIV) with an amine (VI). Can also be synthesized. The first step of the reaction formula EB can be performed according to the reaction formula AA, and the second step can be performed according to the second step of the reaction formula AB.

【００７２】また、本発明化合物(I-5)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(I-5a)は、図１６に示す反
応式ＥＣのように、化合物(XLV)とアミン(XLII)から化
合物(XLVI)を合成し、これを脱保護反応に付すことによ
り合成することもできる。反応式ＥＣの第１段階は、反
応式ＡＡに準じて行うことができ、第２段階の脱保護反
応は、反応式ＡＣの第２段階に準じて行うことができ
る。また、化合物(I-5a)は上記反応式ＡＤと同様にして
本発明化合物(I-5)へと導くことができる。In the compound (I-5) of the present invention, R ² ,
Compound (I-5a) in which R ³ is a hydrogen atom is used to synthesize compound (XLVI) from compound (XLV) and amine (XLII) as shown in Reaction Formula EC shown in FIG. It can also be synthesized by attaching. The first step of Reaction Formula EC can be performed according to Reaction Formula AA, and the deprotection reaction of the second step can be performed according to the second step of Reaction Formula AC. In addition, compound (I-5a) can be led to compound (I-5) of the present invention in the same manner as in the above Reaction Formula AD.

【００７３】なお、反応式ＥＡ〜ＥＣの原料化合物(XL
I)、(XLIII)、(XLV)は、反応式ＡＥのアミン(XII)の代
わりにアミン Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｈ_２
Ｎ−(ＣＨ_２)n−Ｌ^１、Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−ＮＬ^２Ｌ^３
をそれぞれ用いて、反応式ＡＥ〜ＡＦと同様に反応を行
うことにより合成することができる。It should be noted that the starting compounds of the reaction formulas EA to EC (XL
I), (XLIII), ( XLV) , the amine H ₂ N-instead of the amine of Scheme _{AE (XII) (CH 2)} n-NR 2 R 3, H 2
^{_{N- (CH 2) n-L}} 1, H 2 N- (CH 2) n-NL 2 L 3
Can be synthesized by carrying out a reaction in the same manner as in Reaction Formulas AE to AF, respectively.

【００７４】本発明化合物(I-6) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
−）Compound (I-6) of the present invention (A =-(CH ₂ ) n -NR ² R ³ , B = R ¹ , Z = -O
−)

【化１２】 本発明化合物（I-6)は、図１７〜１８の反応式ＦＡ〜Ｆ
Ｂのようにして合成することができる。これらの反応は
それぞれ反応式ＢＡ〜ＢＢに準じて行うことができる。Embedded image The compound (I-6) of the present invention can be obtained by reacting the reaction formulas FA to F shown in FIGS.
B can be synthesized. These reactions can be performed according to Reaction Formulas BA to BB, respectively.

【００７５】本発明化合物(I-7) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯ−）Compound (I-7) of the present invention (A =-(CH ₂ ) n -NR ² R ³ , B = R ¹ , Z = -O
CO-)

【化１３】 Embedded image

【００７６】本発明化合物（I-7)は、図１９〜２１の反
応式ＧＡ〜ＧＣのようにして合成することができる。こ
れらの反応はそれぞれ反応式ＣＡ〜ＣＣに準じて行うこ
とができる。なお、酸無水物(LIV)を用いる方法は、酸
ハロゲン化物(LIII)を用いる場合と同様に行うことがで
きる。The compound (I-7) of the present invention can be synthesized according to the reaction formulas GA to GC shown in FIGS. These reactions can be performed according to Reaction Formulas CA to CC, respectively. The method using an acid anhydride (LIV) can be performed in the same manner as the method using an acid halide (LIII).

【００７７】本発明化合物(I-8) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｎ
Ｒ^６−）Compound (I-8) of the present invention (A =-(CH ₂ ) n -NR ² R ³ , B = R ¹ , Z = -N
R ^6- )

【化１４】 Embedded image

【００７８】本発明化合物（I-8)は、図２２〜２３の反
応式ＨＡ〜ＨＢのようにして合成することができる。反
応式ＨＡは、反応式ＤＡに準じて行うことができる。反
応式ＨＢの第１段階、第２段階は、それぞれ反応式ＤＡ
の第１段階、第２段階に準じて行うことができ、第３段
階の脱保護反応は反応式ＡＣの第２段階に準じて行うこ
とができる。また、Ｒ^２、Ｒ^３が水素原子である化合物
(I-8a)は上記反応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-
8)へと導くことができる。The compound (I-8) of the present invention can be synthesized according to the reaction formulas HA to HB shown in FIGS. Reaction formula HA can be carried out according to reaction formula DA. The first stage and the second stage of the reaction formula HB correspond to the reaction formula DA, respectively.
The deprotection reaction of the third step can be performed according to the second step of Reaction Formula AC. A compound in which R ² and R ³ are hydrogen atoms
(I-8a) is a compound of the present invention (I-
8) can be led.

【００７９】なお、反応式ＨＡの中間体(LVIII)におい
て、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキ
ルカルバモイル基である化合物(LXVI)は、図２４に示す
反応式ＨＣによっても合成することができる。すなわ
ち、反応式ＡＥに準じた反応により、化合物(XI)から化
合物(LXIV)を合成し、ついで反応式ＤＡの第１段階、反
応式ＡＦの第２段階に準じた反応を順次行うことによ
り、合成可能である。In the intermediate (LVIII) of the reaction formula HA, the compound (LXVI) in which R ⁵ is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkylcarbamoyl group is also synthesized by the reaction formula HC shown in FIG. be able to. That is, the compound (LXIV) is synthesized from the compound (XI) by the reaction according to the reaction formula AE, and then the reaction according to the first step of the reaction formula DA and the second step of the reaction formula AF are sequentially performed. Can be synthesized.

【００８０】また、反応式ＨＢの中間体(LIX)におい
て、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキ
ルカルバモイル基である化合物も、反応式ＨＣにおいて
アミン(LXII)の代わりにアミンＨ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−Ｎ
Ｌ^２Ｌ^３を用いて同様に反応を行うことにより合成可能
である。Further, in the intermediate (LIX) of the reaction formula HB, the compound in which R ⁵ is a lower alkyl group, a lower acyl group or a lower alkylcarbamoyl group is also used as the amine H ₂ instead of the amine (LXII) in the reaction formula HC. N- (CH ₂₎ n-n
It can be synthesized by performing the same reaction using L ² L ³ .

【００８１】また、本発明化合物(I-5)〜(I-8)において
−ＣＯＮＲ^５-(ＣＨ_２)ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３が−ＣＯ−Ｗで
ある化合物は、例えば、図２５の反応式ＩＡで化合物(L
XIX)を合成し、本化合物(LXIX)から上記の反応式に準じ
た反応を行うことにより、製造することができる。反応
式ＩＡにおいて、化合物(LXIX)は化合物(XI)を還元した
後、アミン(LXVIII)と反応させることにより合成するこ
とができる。In the compounds (I-5) to (I-8) of the present invention, the compound in which -CONR ^5- (CH ₂ ) n-NR ² R ³ is -CO-W is obtained, for example, by the reaction shown in FIG. The compound of formula IA (L
XIX), and can be produced from the present compound (LXIX) by performing a reaction according to the above reaction formula. In the reaction formula IA, the compound (LXIX) can be synthesized by reducing the compound (XI) and reacting with the amine (LXVIII).

【００８２】第１段階の反応は、還元剤として例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、塩化ルテニウム等が用いられる。溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テト
ロヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、エタ
ノール、2-プロパノール等のアルコール等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、還元剤
に応じて変化させれば良いが、通常、−７８℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、水
素化ホウ素ナトリウムの2-プロパノール溶液に化合物(X
I)を加え、室温から溶媒の還流温度にて反応させること
により目的を達する。The reaction in the first step is carried out by using a reducing agent such as
Sodium borohydride, lithium aluminum hydride, ruthenium chloride and the like are used. As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and alcohols such as ethanol and 2-propanol are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used and the reducing agent, but the reaction is usually carried out within the range of -78 ° C to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, compound (X) in a solution of sodium borohydride in 2-propanol
The objective is achieved by adding I) and reacting at room temperature to the reflux temperature of the solvent.

【００８３】第２段階のアミン(LXVIII)との反応は、無
溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行うことができる。溶
媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、テトロヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、
通常、室温から１５０℃の範囲で行われる。好ましくは
無溶媒下、室温から１００℃にて反応を行う。なお、上
記の各反応式において用いられている原料化合物で、前
述していない化合物は商業上入手可能であるか、あるい
は公知の方法を用いて対応する原料から容易に合成する
ことができる。The reaction with the amine (LXVIII) in the second step can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used,
Usually, it is carried out in the range of room temperature to 150 ° C. The reaction is preferably carried out at room temperature to 100 ° C. in the absence of a solvent. Compounds not mentioned above among the starting compounds used in each of the above reaction formulas are commercially available or can be easily synthesized from the corresponding starting materials using known methods.

【００８４】本発明で提供される[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体(I)は、必要に応じ
て酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通
常の方法により容易に製造することができる。The [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative (I) provided in the present invention can be converted into an acid addition salt, if necessary. As acid addition salts, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid,
Salts with organic acids such as maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be easily produced by a usual method.

【００８５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロ
ヘキセニル]ホルムアミド誘導体は、その作用機作は明
らかではないが、優れた発毛促進効果、育毛効果を有す
る。よって、これを頭皮に塗布することにより、脱毛の
治療・改善、脱毛の予防をはかることができる。The mechanism of action of the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention is not clear, but has excellent hair growth promoting effects and hair growth effects. Therefore, by applying this to the scalp, it is possible to treat and improve hair loss and prevent hair loss.

【００８６】本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセ
ニル]ホルムアミド誘導体を含有する養毛剤は、いわゆ
る男性型脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛
や脱毛の他、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症
等の病的脱毛症に適用することができる。本発明の[6-
(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
の使用量としては、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状
の程度等によって適宜決定されるべきものであるが、通
常、０．０１〜２０ｍｇ／ｃｍ^２を成人一人当たり一日
一回または数回に分けて頭皮に塗布する。The hair restorer containing the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative of the present invention can be used for hair loss and alopecia, which are referred to as so-called androgenetic alopecia and androgenetic alopecia, as well as alopecia areata. It can be applied to pathological alopecia such as pityriasis alopecia and seborrheic alopecia. [6-]
The amount of (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative to be used should be appropriately determined according to sex, age, the degree of symptoms such as hair loss and light hair, etc., but is usually 0.01 to 20 mg. / Cm ² is applied to the scalp once or several times a day per adult.

【００８７】また、本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロ
ヘキセニル]ホルムアミド誘導体を発毛促進、育毛促
進、脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部
外品あるいは化粧品として用いる場合、その剤型は本発
明の効果を発揮できる剤型であれば任意に選択すること
ができ、例えば、トニック、ローション、乳液、クリー
ム、軟膏、ジェル、スプレー、ムース等が挙げられる。Further, the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative of the present invention can be used as a drug, quasi-drug or cosmetic for the purpose of promoting hair growth, promoting hair growth and preventing hair loss. When it is used as a pharmaceutical preparation, its dosage form can be arbitrarily selected as long as it can exert the effects of the present invention, and examples thereof include tonics, lotions, emulsions, creams, ointments, gels, sprays, and mousses.

【００８８】そして、これらの製剤中には本発明にかか
る[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド
誘導体の他に、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で通
常養毛剤に配合可能な成分を配合することができる。例
えば、薬効成分としては、血行促進作用を有する薬剤と
して、センブリエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ニ
コチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸エステル類な
どが挙げられる。局所刺激作用により血液循環を促進す
る薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリスチンキ、
カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等が挙げられる。毛
包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、プ
ラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導体
等が挙げられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤とし
ては、エストラジオール、エストロン等のホルモン剤な
どが挙げられる。抗脂漏作用を有する薬剤としてイオ
ウ、チオキソロン、ビタミンＢ₆等が挙げられる。In addition, in these preparations, besides the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention, it can be blended with a normal hair restorer in the fields of drugs, quasi-drugs and cosmetics. Components can be blended. For example, as a medicinal component, as a drug having a blood circulation promoting action, mention may be made of assembly extract, vitamin E and its derivatives, nicotinic acid esters such as nicotinic acid benzyl ester and the like. Drugs that promote blood circulation by local irritation include pepper tincture, cantaris tincture,
Examples include camphor, nonylate vanillylamide, and the like. Examples of the drug having a hair follicle activating effect include hinokitiol, placenta extract, photosensitizer, pantothenic acid and derivatives thereof. Examples of the drug having an antiandrogen action include hormone drugs such as estradiol and estrone. Examples of drugs having antiseborrheic action include sulfur, thioxolone, and vitamin B ₆ and the like.

【００８９】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチ
ン酸及びその誘導体、メントール等が、さらには、毛包
への栄養補給、酵素活性の賦活のためにセリン、メチオ
ニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミ
ン類、生薬エキス等が挙げられる。Other examples include salicylic acid and resorcinol, which have a keratolytic and bactericidal action to prevent dandruff, and glycyrrhizic acid and its derivatives, menthol, etc. to prevent scalp inflammation. Amino acids such as serine, methionine and arginine, vitamins such as biotin, herbal extracts, etc., for nutritional supplementation of hair follicles and activation of enzyme activity.

【００９０】また、アルテア、ヨクイニン、ペパーミン
ト、ヨウテイ、トウガラシ、アロエ、クコ、ヨモギ、イ
ネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシ
ダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、ク
ジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカ
リ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、カン
ゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、センキュウ、カシ
ュウ、カッコン、マイカイカ、サフラン、ローズマリ
ー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物を配合すること
もできる。Also, Althea, yokuinin, peppermint, iodine, capsicum, aloe, wolfberry, mugwort, rice, mankeishi, mannenrou, kossaiho, enishida, gentian, tanjin, loofah, kikyo, pine, kujin, touki, safflower, barberry, betel nut , Plant extracts such as eucalyptus, kagosou, mokutsu, gossip, psycho, tea, licorice, hops, chrysanthemum, senega, sesame, senkyu, kashuu, cuckoo, maikaika, saffron, rosemary, geese, mallow, etc. .

【００９１】また、アルコキシカルボニルピリジンN-オ
キシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等
の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；ヘ
キサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチル
ピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカ
ルバニド、ビチオノール等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導
体；乳酸又はそのアルキルエステル；クエン酸等の有機
酸類；トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合
することもできる。Vasodilators such as alkoxycarbonylpyridine N-oxide, carpronium chloride, and acetylcholine derivatives; skin function enhancers such as cepharanthin; hexachlorophen, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, undecylenic acid, trichlorocarbanide, Antibacterial agents such as bitionol; zinc and derivatives thereof; lactic acid or alkyl esters thereof; organic acids such as citric acid; protease inhibitors such as tranexamic acid can also be added.

【００９２】また、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；高
級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エ
ステル油、シリコーン油等の油分；界面活性剤；香料；
キレート剤；1,3-ブチレングリコール、ヒアルロン酸及
びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸
ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビ
ニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；酸化防止
剤；紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤等、通常養毛料
に配合される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配
合することができる。Alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol; oils such as higher fatty acids, higher alcohols, hydrocarbon oils, natural oils and fats, ester oils, and silicone oils; Surfactant; fragrance;
Chelating agents; moisturizing agents such as 1,3-butylene glycol, hyaluronic acid and derivatives thereof, maltitol, atelocollagen, sodium lactate; thickening agents such as quince, carboxyvinyl polymer, xanthan gum; antioxidants; Pigment, water, stabilizers and other components normally compounded in hair growth products can be added within a range that does not impair the effects of the present invention.

【００９３】以下に、具体例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 発毛試験 １）試験方法 発毛試験は、毛周期の休止期にあるC3H / HeNCrjマウス
を用い、小川らの方法（ノーマル アンド アブノーマル
エピダーマル ディファレンシェーション Normal and
Abnormal Epidermal Differentiation、M. Seiji およ
び I. A. Bernstein 編集、159〜170頁、1982年、東大
出版）により行った。Hereinafter, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited thereto. Hair growth test 1) Test method The hair growth test was performed using the C3H / HeNCrj mouse in the telogen phase of the hair cycle, according to the method of Ogawa et al. (Normal and Abnormal Epidermal Differentiation)
Abnormal Epidermal Differentiation, edited by M. Seiji and IA Bernstein, pp. 159-170, 1982, The University of Tokyo Press).

【００９４】すなわち、マウスを１群１０匹とし、バリ
カンおよびシェーバーでマウスの背部を３×４ｃｍ剃毛
し、エタノール（陰性対照）および各被験化合物のエタ
ノール溶液を１日１回、0.1 mlずつ塗布した。各被験化
合物の発毛効果は、マウス背部の発毛部分の面積を測定
し、剃毛部分の面積に対する発毛部分の面積比を毛再生
面積率（％）として評価した。 ２)結果 下記被験化合物による毛再生面積率を表１に示す。That is, a group of 10 mice was shaved, the back of the mouse was shaved 3 × 4 cm with a clipper and a shaver, and 0.1 ml of ethanol (negative control) and an ethanol solution of each test compound were applied once a day. did. The hair growth effect of each test compound was determined by measuring the area of the hair growth part on the back of the mouse and evaluating the area ratio of the hair growth part to the area of the shaved part as the hair regeneration area ratio (%). 2) Results Table 1 shows the area ratio of hair regeneration by the following test compounds.

【００９５】化合物１：[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 1: [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化１５】 Embedded image

【００９６】化合物２：[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド 塩酸塩Compound 2: [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide hydrochloride

【化１６】 Embedded image

【００９７】化合物３：[6-[[N-(3-モルホリノプロピ
ル)カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドCompound 3: [6-[[N- (3-morpholinopropyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-
N-octadecylformamide

【化１７】 Embedded image

【００９８】化合物４：[6-[[N-(3-モルホリノプロピ
ル)カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド 塩酸塩Compound 4: [6-[[N- (3-morpholinopropyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-
N-octadecylformamide hydrochloride

【化１８】 Embedded image

【００９９】化合物５：{6-[(オクタデシルアミノ)カル
ボニル]-3-シクロヘキセニル}メチル4-メチルテトラヒ
ドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレートCompound 5: {6-[(octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate

【化１９】 Embedded image

【０１００】化合物６：{6-[(オクタデシルアミノ)カル
ボニル]-3-シクロヘキセニル}メチル4-メチルテトラヒ
ドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 塩酸塩Compound 6: {6-[(octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate hydrochloride

【化２０】 Embedded image

【０１０１】[0101]

【表１】 化合物 化合物濃度 毛再生面積測定日 毛再生面積率 (w/v%) （%） 無添加（陰性対照） − 25日後 0 化合物１ 0.1 24日後 96 化合物２ 0.1 24日後 95 化合物３ 0.1 25日後 100 化合物４ 0.1 23日後 100 化合物５ 0.1 25日後 100 化合物６ 0.1 24日後 100 [Table 1]  Compound Compound concentration Hair regeneration area measurement date Hair regeneration area ratio(w / v%) (%)  No addition (negative control)-After 25 days 0 Compound 1 0.1 After 24 days 96 Compound 2 0.1 After 24 days 95 Compound 3 0.1 After 25 days 100 Compound 4 0.1 After 23 days 100 Compound 5 0.1 After 25 days 100Compound 6 0.1 After 24 days 100  

【０１０２】上記の表１から明らかなように、本発明に
関る[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ド誘導体及びその薬理的に許容される塩は、優れた発毛
促進、育毛効果を示した。As apparent from Table 1 above, the [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention have excellent hair growth promotion, It showed a hair-growth effect.

【０１０３】[0103]

【実施例】以下、本発明にかかる実施例及び配合例につ
いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド（化合物１）EXAMPLES The present invention will now be described with reference to Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (Compound 1)

【０１０４】１）2-オクタデシル-4,7,3a,7a-テトラヒ
ドロイソインドール-1,3-ジオン 4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン
(3.00 g)にオクタデシルアミン(5.31 g)を加え、110℃
で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 80 g、クロロホルム）に
て精製し、黄色結晶の標題化合物(7.85 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.51 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (2
H, m), 3.05 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.89
(2H, m).1) 2-octadecyl-4,7,3a, 7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione
(3.00 g) to octadecylamine (5.31 g)
For 2 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (silica gel 80 g, chloroform) to give the title compound (7.85 g) as yellow crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-
1.35 (30H, m), 1.51 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (2
H, m), 3.05 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.89
(2H, m).

【０１０５】２）[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキ
セニル]-N-オクタデシルホルムアミド 2-オクタデシル-4,7,3a,7a-テトラヒドロイソインドー
ル-1,3-ジオン(5.00 g)を2-プロパノール(90 ml)及び水
(15 ml)の混液に懸濁させ、室温で、水素化ホウ素ナト
リウム(2.34 g)を加えた。室温で46時間撹拌後、希塩酸
を加えて酸性とし濃縮した。残渣にクロロホルムを加
え、希塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル 80 g、クロロホルム：
メタノール＝50:1〜10:1）にて精製し、白色結晶の標題
化合物(4.32 g)を得た。2) [6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide 2-octadecyl-4,7,3a, 7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione (5.00 g) was added to 2 -Propanol (90 ml) and water
(15 ml), and sodium borohydride (2.34 g) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 46 hours, the mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated. Chloroform was added to the residue, washed sequentially with diluted hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 80 g, chloroform:
Purification by methanol = 50: 1 to 10: 1) gave the title compound (4.32 g) as white crystals.

【０１０６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.10 - 2.42 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.19 (1H, d
dd,J=20.0, 7.3, 5.9 Hz), 3.29 (1H, ddd, J=20.0, 7.
3, 5.9 Hz), 3.52 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 5.76 (2
H, m), 5.99 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.10-2.42 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.19 (1H, d
dd, J = 20.0, 7.3, 5.9 Hz), 3.29 (1H, ddd, J = 20.0, 7.
3, 5.9 Hz), 3.52 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 5.76 (2
H, m), 5.99 (1H, brt).

【０１０７】３）[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(1.58 g)の塩化メチレン懸濁液(15
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.47 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.54 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を
クロロホルムで希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にN,N-ジメチ
ル-1,3-プロパンジアミン(0.54 ml)を加え、70℃で4時
間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 50 g、クロロホルム：メタノー
ル＝20:1〜10:1）にて精製し、白色ワックス状の標題化
合物(1.93 g)を得た。3) [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-
N-octadecylformamide [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (1.58 g) suspension in methylene chloride (15
Pyridine (0.47 ml) and phenyl chlorocarbonate (0.54 ml) were added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.54 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, chloroform: methanol = 20: 1 to 10: 1) to give the title compound (1.93 g) as a white wax.

【０１０８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.66 (2H,
m), 2.02 - 2.37 (7H, m), 2.23 (6H, s), 2.66 (1H,
m), 3.24 (4H, m), 3.98 (1H, dd, J=10.3, 8.7 Hz),
4.13 (1H, dd, J=10.3, 8.7 Hz), 5.61 (1H, brt), 5.7
3 (2H, m), 6.22 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.66 (2H,
m), 2.02-2.37 (7H, m), 2.23 (6H, s), 2.66 (1H,
m), 3.24 (4H, m), 3.98 (1H, dd, J = 10.3, 8.7 Hz),
4.13 (1H, dd, J = 10.3, 8.7 Hz), 5.61 (1H, brt), 5.7
3 (2H, m), 6.22 (1H, brt).

【０１０９】実施例２ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド 塩酸塩（化合物２） [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド(0.20 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、氷冷
下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.19 ml)を加え、10分間撹
拌した。エタノールを加えて析出した結晶を溶解後、濃
縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白色結晶の
標題化合物(0.21 g)を得た。Example 2 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide hydrochloride (compound 2) [6-[[N To a solution of-[3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (0.20 g) in ethyl acetate (4 ml), under ice cooling, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.19 ml) was added and stirred for 10 minutes. The crystals precipitated by adding ethanol were dissolved and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.21 g) as white crystals.

【０１１０】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.02 - 2.4
0 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.83 (3H,
s), 3.15 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.05
(2H, m), 5.73 (2H, m), 5.93 (1H, brt), 6.14 (1H,
brt), 12.06 (1H, brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.02-2.4
0 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.83 (3H,
s), 3.15 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.05
(2H, m), 5.73 (2H, m), 5.93 (1H, brt), 6.14 (1H,
brt), 12.06 (1H, brs).

【０１１１】実施例３ [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド（化合物３） [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(1.01 g)の塩化メチレン懸濁液(10
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.30 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.34 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にN-(3-アミノ
プロピル)モルホリン(0.40 ml)を加え、70℃で4時間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 30 g、クロロホルム：メタノール＝5
0:1）にて精製し、白色ワックス状の標題化合物(1.22
g)を得た。Example 3 [6-[[N- (3-morpholinopropyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (compound 3) [6- (hydroxymethyl) -3-cyclo [Hexenyl] -N-octadecylformamide (1.01 g) in methylene chloride (10
pyridine (0.30 ml) and phenyl chlorocarbonate (0.34 ml) were added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. N- (3-Aminopropyl) morpholine (0.40 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 30 g, chloroform: methanol = 5).
0: 1) to give the title compound (1.22
g) was obtained.

【０１１２】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 2.02 - 2.50 (11H, m), 2.65 (1H, m), 3.24 (4H,
m),3.71 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J=10.8,
6.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J=10.8, 6.3 Hz), 5.73 (2H,
m), 5.76 (1H, brt), 6.28 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 2.02-2.50 (11H, m), 2.65 (1H, m), 3.24 (4H,
m), 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 10.8,
6.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 10.8, 6.3 Hz), 5.73 (2H,
m), 5.76 (1H, brt), 6.28 (1H, brt).

【０１１３】実施例４ [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド 塩酸塩（化合物４） [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド(0.30 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、4N塩酸/酢酸エ
チル溶液(0.26 ml)を加え、室温で10分間撹拌した。反
応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白
色結晶の標題化合物(0.26 g)を得た。Example 4 [6-[[N- (3-morpholinopropyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide hydrochloride (compound 4) [6-[[N- (3 To a solution of -morpholinopropyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (0.30 g) in ethyl acetate (4 ml) was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.26 ml). Stirred for minutes. The reaction was concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.26 g) as white crystals.

【０１１４】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.98 - 2.3
3 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.13 (2H,
m), 3.23 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.99
(2H, m), 4.01 (1H, dd, J=10.7, 7.3 Hz), 4.08 (1H,
dd, J=10.7, 7.3 Hz), 4.29 (2H, m), 5.74 (2H, m),
5.87 (1H, brt), 6.07 (1H, brt), 12.59 (1H, brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.98-2.3
3 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.13 (2H,
m), 3.23 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.99
(2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 10.7, 7.3 Hz), 4.08 (1H,
dd, J = 10.7, 7.3 Hz), 4.29 (2H, m), 5.74 (2H, m),
5.87 (1H, brt), 6.07 (1H, brt), 12.59 (1H, brs).

【０１１５】実施例５ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート（化合物５） [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(12.92 g)の塩化メチレン溶液(100
ml)に、氷冷下、ピリジン(3.84 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(4.37 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
残渣に N-メチルピペラジン(3.87 ml)を加え、70℃で14
時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 200 g、クロロホルム：メタ
ノール＝50:1〜10：1）にて精製し白色固体の標題化合
物(16.43 g)を得た。Example 5 {6-[(Octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate (compound 5) [6- (hydroxymethyl) -3- Cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (12.92 g) in methylene chloride (100
Pyridine (3.84 ml) and phenyl chlorocarbonate (4.37 ml) were added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
N-Methylpiperazine (3.87 ml) was added to the residue, and 14
Stirred for hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (silica gel 200 g, chloroform: methanol = 50: 1 to 10: 1) to obtain the title compound (16.43 g) as a white solid.

【０１１６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.18 - 2.43 (8H, m), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, d
dd,J=6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.24 (2H, m), 3.49 (4H, t,
J=4.9 Hz), 4.02 (1H, dd,J=10.8, 7.8 Hz), 4.19 (1
H, dd, J=10.8, 5.9 Hz), 5.72 (1H, m), 5.75 (1H,m),
6.13 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.18-2.43 (8H, m), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, d
dd, J = 6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.24 (2H, m), 3.49 (4H, t,
J = 4.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10.8, 7.8 Hz), 4.19 (1
H, dd, J = 10.8, 5.9 Hz), 5.72 (1H, m), 5.75 (1H, m),
6.13 (1H, brt).

【０１１７】実施例６ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート 塩酸塩（化合物６） {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート(16.43 g)の酢酸エチル溶液(150 ml)に4
N塩酸/酢酸エチル溶液(11.5 ml)を加え、室温で10分間
撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル-エタノ
ール混液から再結晶し、白色固体の標題化合物(14.69
g)を得た。Example 6 {6-[(octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate hydrochloride (compound 6) {6-[(octadecylamino) Carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate (16.43 g) in ethyl acetate (150 ml)
N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (11.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After concentration of the reaction solution, the residue was recrystallized from an ethyl acetate-ethanol mixture to give the title compound (14.69) as a white solid.
g) was obtained.

【０１１８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.47 (2H, m), 2.02 (1H，
m), 2.20 - 2.35 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.67 (1H,
m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 2.80 (3H, d, J=4.9 Hz),
3.24 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.0 - 4.
4 (4H, m), 5.75 (2H, m), 5.88 (1H, brt), 13.28 (1
H,brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.4 (30H, m), 1.47 (2H, m), 2.02 (1H,
m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.67 (1H,
m), 2.76-2.90 (2H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.9 Hz),
3.24 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.0-4.
4 (4H, m), 5.75 (2H, m), 5.88 (1H, brt), 13.28 (1
H, brs).

【０１１９】実施例７ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジン
カルボキシレート（化合物７）Example 7 {6-[(Octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-benzyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate (Compound 7)

【化２１】 Embedded image

【０１２０】[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド(2.400 g)の塩化メチ
レン溶液(24 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.72 ml)とクロ
ロ炭酸フェニル(0.82 ml)を加え、室温で2.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮した。残渣に 1-ベンジルピペラジン(1.14 ml)
を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、クロ
ロホルム：酢酸エチル＝5:1〜2：1）にて精製し白色固
体の標題化合物(3.219 g)を得た。To a solution of [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide (2.400 g) in methylene chloride (24 ml) was added pyridine (0.72 ml) and phenyl chlorocarbonate (0.82 g) under ice-cooling. ml) and stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. 1-benzylpiperazine (1.14 ml) was added to the residue.
Was added and stirred at 75 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 g, chloroform: ethyl acetate = 5: 1 to 2: 1) to give the title compound (3.219 g) as a white solid.

【０１２１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.48 (2H, m), 2.05 (1H，
m), 2.15 - 2.45 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.65 (1H, d
dd, J=6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.23 (2H, m), 3.47 (4H,
t, J=4.9 Hz), 3.51 (2H, s),4.00 (1H, dd, J=10.8,
7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J=10.8, 5.9 Hz), 5.71 (1H,
m), 5.74 (1H, m), 6.14 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.24 -
7.34 (5H, m). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6
Hz), 1.2-1.4 (30H, m), 1.48 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.15-2.45 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.65 (1H, d
dd, J = 6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.23 (2H, m), 3.47 (4H,
t, J = 4.9 Hz), 3.51 (2H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8,
7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.8, 5.9 Hz), 5.71 (1H,
m), 5.74 (1H, m), 6.14 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.24-
7.34 (5H, m).

【０１２２】実施例８ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジン
カルボキシレート 塩酸塩（化合物８）Example 8 {6-[(Octadecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-benzyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate hydrochloride (Compound 8)

【化２２】 Embedded image

【０１２３】{6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-
シクロヘキセニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1
(2H)-ピラジンカルボキシレート(2.600 g)の酢酸エチル
溶液(26 ml)に4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.28 ml)を加
え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を
酢酸エチル-エタノールから再結晶し、白色固体の標題
化合物(2.412 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (30H, m), 1.46 (2H, m), 1.98 (1H，m), 2.18 -
2.30 (3H, m), 2.38 (1H, m), 2.6 - 2.9 (3H, m), 3.1
8 (2H, m), 3.35 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.78 (2H, m),
4.09 (2H, m), 4.16 (4H, m), 5.72 (1H, m), 5.75 (1
H, m), 5.91 (1H, brt), 7.46 (3H, m), 7.64 (2H, m),
13.26 (1H, brs).{6-[(octadecylamino) carbonyl] -3-
Cyclohexenyl} methyl 4-benzyltetrahydro-1
To a solution of (2H) -pyrazinecarboxylate (2.600 g) in ethyl acetate (26 ml) was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1.28 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate-ethanol to give the title compound (2.412 g) as a white solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-
1.4 (30H, m), 1.46 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.18-
2.30 (3H, m), 2.38 (1H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3.1
8 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.78 (2H, m),
4.09 (2H, m), 4.16 (4H, m), 5.72 (1H, m), 5.75 (1
H, m), 5.91 (1H, brt), 7.46 (3H, m), 7.64 (2H, m),
13.26 (1H, brs).

【０１２４】実施例９ {6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート（化合物９）Example 9 {6-[(Tetradecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate (Compound 9)

【化２３】 Embedded image

【０１２５】１）6-(ヒドロキシメチル)-N-テトラデシ
ル-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水物(2.50
g)に1-テトラデシルアミン(3.51 g)を加え、140℃で5時
間攪拌した。反応物を2-プロパノール(125 ml)と水(21
ml)の混液に懸濁させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム
(3.11 g)を加えた。室温で67.5時間攪拌後、希塩酸を加
えて酸性とした。析出した固体を吸引濾取し水で洗浄、
次いで乾燥し白色固体の標題化合物(5.38 g)を得た。1) 6- (Hydroxymethyl) -N-tetradecyl-3-cyclohexene-1-carboxamide cis-4-cyclohexene-1,2-dicarboxylic anhydride (2.50
1) -Tetradecylamine (3.51 g) was added to g), and the mixture was stirred at 140 ° C for 5 hours. The reaction mass was washed with 2-propanol (125 ml) and water (21
ml) and suspended at room temperature in sodium borohydride.
(3.11 g) was added. After stirring at room temperature for 67.5 hours, diluted hydrochloric acid was added to make the mixture acidic. The precipitated solid is collected by suction filtration and washed with water,
Then, drying was performed to obtain the title compound (5.38 g) as a white solid.

【０１２６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.09 - 2.43 (4H, m), 2.84 (1H, ddd, J=5.4, 5.
4, 3.9 Hz), 3.19 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.54 (1H,
brs), 3.62 (2H, m), 5.74 (1H, m), 5.78 (1H, m), 5.
98 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (22H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.09-2.43 (4H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 5.4, 5.
4, 3.9 Hz), 3.19 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.54 (1H,
brs), 3.62 (2H, m), 5.74 (1H, m), 5.78 (1H, m), 5.
98 (1H, brt).

【０１２７】２）{6-[(テトラデシルアミノ)カルボニ
ル]-3-シクロヘキセニル}メチル 4-メチルテトラヒド
ロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 6-(ヒドロキシメチル)-N-テトラデシル-3-シクロヘキセ
ン-1-カルボキサミド(2.400 g)のクロロホルム溶液(24
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.83 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.95 ml)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を
クロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。残渣に N-メチルピペラジン(0.84 ml)を加え、70℃
で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 100g、酢酸エチル(260 m
l)、次いでクロロホルム：メタノール＝40:1〜30：1）
にて精製し白色固体の標題化合物(2.946 g)を得た。2) {6-[(tetradecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate 6- (hydroxymethyl) -N-tetradecyl-3-cyclohexene -1-Carboxamide (2.400 g) in chloroform solution (24
pyridine (0.83 ml) and phenyl chlorocarbonate (0.95 ml) were added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Add N-methylpiperazine (0.84 ml) to the residue, and add
For 2 hours. The reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate (260 m
l), then chloroform: methanol = 40: 1 to 30: 1)
The title compound (2.946 g) was obtained as a white solid.

【０１２８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.16 - 2.48 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (4H,
t, J=4.9 Hz), 2.66 (1H, ddd, J=6.8, 6.8, 3.4 Hz),
3.24 (2H, m), 3.48 (4H, t,J=4.9 Hz), 4.02 (1H, dd,
J=10.7, 7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J=10.7, 5.9 Hz),5.
71 (1H, m), 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6
Hz), 1.2-1.35 (22H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.16-2.48 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (4H,
t, J = 4.9 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 6.8, 6.8, 3.4 Hz),
3.24 (2H, m), 3.48 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.02 (1H, dd,
J = 10.7, 7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.7, 5.9 Hz), 5.
71 (1H, m), 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, brt).

【０１２９】実施例１０ {6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート 塩酸塩（化合物１０）Example 10 {6-[(Tetradecylamino) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2H) -pyrazinecarboxylate hydrochloride (Compound 10)

【化２４】 Embedded image

【０１３０】{6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-
シクロヘキセニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2
H)-ピラジンカルボキシレート(2.500 g)の酢酸エチル溶
液(25 ml)に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.58 ml)を加
え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢
酸エチル-エタノールから再結晶し、白色固体の標題化
合物(2.147 g)を得た。{6-[(tetradecylamino) carbonyl] -3-
Cyclohexenyl} methyl 4-methyltetrahydro-1 (2
To a solution of (H) -pyrazinecarboxylate (2.500 g) in ethyl acetate (25 ml) was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1.58 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate-ethanol to obtain the title compound (2.147 g) as a white solid.

【０１３１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.47 (2H, m), 2.01 (1H,
m), 2.22 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.68
(1H, m), 2.81 (3H, s), 2.8 - 3.0 (2H, m), 3.23 (2
H, m), 3.42 (2H, m), 3.71(2H, m), 4.0 - 4.4 (4H,
m), 5.76 (2H, m), 5.91 (1H, brt), 13.21 (1H, brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (22H, m), 1.47 (2H, m), 2.01 (1H,
m), 2.22 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.68
(1H, m), 2.81 (3H, s), 2.8-3.0 (2H, m), 3.23 (2
H, m), 3.42 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.0-4.4 (4H,
m), 5.76 (2H, m), 5.91 (1H, brt), 13.21 (1H, brs).

【０１３２】実施例１１ [6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボニル]-3-シク
ロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカルバメート（化
合物１１）Example 11 [6-[[(2-Piperidinoethyl) amino] carbonyl] -3-cyclohexenyl] methyl N-octadecylcarbamate (Compound 11)

【化２５】 Embedded image

【０１３３】１）6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジ
ノエチル)-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水物(2.50
g)にN-(2-アミノエチル)ピペリジン(2.11 g)を加え、14
0℃で6時間攪拌した。反応物を2-プロパノール(125 ml)
と水(21 ml)の混液に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナ
トリウム(3.12g)を加えた。室温で68時間攪拌後、希塩
酸を加えて酸性とし濃縮した。残渣に飽和重曹水及び1N
水酸化ナトリウムを加えてｐH９とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、褐色シロップ状の標題化合物を粗成
物(3.34 g)として得た。1) 6- (Hydroxymethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -3-cyclohexene-1-carboxamide cis-4-cyclohexene-1,2-dicarboxylic anhydride (2.50
g) was added N- (2-aminoethyl) piperidine (2.11 g), and 14
Stirred at 0 ° C. for 6 hours. React the reaction with 2-propanol (125 ml)
And water (21 ml), and dissolved at room temperature with sodium borohydride (3.12 g). After stirring at room temperature for 68 hours, the mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated. Saturated aqueous sodium bicarbonate and 1N
The pH was adjusted to 9 by adding sodium hydroxide, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound as a brown syrup (3.34 g).

【０１３４】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (2H, m), 1.58
(4H, m), 1.88 (1H, m), 2.1 - 2.5(10H, m), 2.85 (1
H, ddd, J=5.9, 5.9, 3.9 Hz), 3.34 (2H, m), 3.62 (2
H, d, J=6.8 Hz), 5.73 (1H, m), 5.76 (1H, m), 6.71
(1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.45 (2H, m), 1.58
(4H, m), 1.88 (1H, m), 2.1-2.5 (10H, m), 2.85 (1
H, ddd, J = 5.9, 5.9, 3.9 Hz), 3.34 (2H, m), 3.62 (2
H, d, J = 6.8 Hz), 5.73 (1H, m), 5.76 (1H, m), 6.71
(1H, brt).

【０１３５】２）[6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カ
ルボニル]-3-シクロヘキセニル]メチル N-オクタデシ
ルカルバメート 6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジノエチル)-3-シク
ロヘキセン-1-カルボキサミド(1.65 g)の塩化メチレン
溶液(22 ml)にトリエチルアミン(0.96 ml)とイソシアン
酸オクタデシル(2.2 ml)を加え、室温で15時間攪拌し
た。トリエチルアミン(0.96 ml)とイソシアン酸オクタ
デシル(2.2 ml)を追加し、さらに室温で5時間攪拌し
た。不溶物を吸引濾去しクロロホルムで洗浄した。濾・
洗液を合し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、クロロホ
ルム：メタノール＝30:1〜10：1）にて精製し白色固体
の標題化合物(2.59 g)を得た。2) [6-[[(2-Piperidinoethyl) amino] carbonyl] -3-cyclohexenyl] methyl N-octadecylcarbamate 6- (hydroxymethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -3-cyclohexene-1 To a methylene chloride solution (22 ml) of -carboxamide (1.65 g) were added triethylamine (0.96 ml) and octadecyl isocyanate (2.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Triethylamine (0.96 ml) and octadecyl isocyanate (2.2 ml) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The insolubles were filtered off with suction and washed with chloroform. Filter
The washings were combined, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 g, chloroform: methanol = 30: 1 to 10: 1) to give the title compound (2.59 g) as a white solid.

【０１３６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.45 (4H, m), 1.56 (4H,
m), 2.04 (1H, m), 2.15 - 2.46 (10H, m), 2.70 (1H,
ddd,J＝6.4, 6.4, 3.4 Hz), 3.14 (2H, m), 3.33 (2H,
m), 4.06 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.75 (1H, brt), 5.72
(1H, m), 5.75 (1H, m), 6.56 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.35 (30H, m), 1.45 (4H, m), 1.56 (4H,
m), 2.04 (1H, m), 2.15-2.46 (10H, m), 2.70 (1H,
ddd, J = 6.4, 6.4, 3.4 Hz), 3.14 (2H, m), 3.33 (2H,
m), 4.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.75 (1H, brt), 5.72
(1H, m), 5.75 (1H, m), 6.56 (1H, brt).

【０１３７】実施例１２ [6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボニル]-3-シク
ロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカルバメート 塩
酸塩（化合物１２）Example 12 [6-[[(2-Piperidinoethyl) amino] carbonyl] -3-cyclohexenyl] methyl N-octadecylcarbamate hydrochloride (Compound 12)

【化２６】 Embedded image

【０１３８】[6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボ
ニル]-3-シクロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカル
バメート(2.431 g)の酢酸エチル溶液(50 ml)に4N塩酸/
酢酸エチル溶液(1.30 ml)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣をメタノール−イソプロピル
エーテル混液から再結晶し、白色固体の標題化合物(2.4
07 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.50 (2H, m), 1.6 - 2.4 (11H, m),
2.66 (2H, m), 2.88 (1H, m), 3.13 (4H, m), 3.62 (3
H, m), 3.78 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.67 (1H, m),
5.70 (1H, m), 5.77(1H, brt), 8.32 (1H, t, J=5.4 H
z), 11.23 (1H, brs).To a solution of [6-[[(2-piperidinoethyl) amino] carbonyl] -3-cyclohexenyl] methyl N-octadecylcarbamate (2.431 g) in ethyl acetate (50 ml) was added 4N hydrochloric acid /
An ethyl acetate solution (1.30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixed solution of methanol and isopropyl ether to give the title compound as a white solid (2.4
07 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-
1.35 (30H, m), 1.50 (2H, m), 1.6-2.4 (11H, m),
2.66 (2H, m), 2.88 (1H, m), 3.13 (4H, m), 3.62 (3
H, m), 3.78 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.67 (1H, m),
5.70 (1H, m), 5.77 (1H, brt), 8.32 (1H, t, J = 5.4 H
z), 11.23 (1H, brs).

【０１３９】実施例１３ {6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエチル)カルバ
メート（化合物１３）Example 13 {6-[(Dodecylamino) carbonyl] -3,4-dimethyl-3-cyclohexenyl} methyl N- (2-piperidinoethyl) carbamate (Compound 13)

【化２７】 Embedded image

【０１４０】１）N-ドデシル-6-(ヒドロキシメチル)-3,
4-ジメチル-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド 4,5-ジメチル-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水
物(0.500 g)にドデシルアミン(0.518 g)を加え、140℃
で4時間攪拌した。反応物を2-プロパノール(22ml)と水
(3.7 ml)の混液に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリ
ウム(0.529 g)を加えた。室温で68時間攪拌後、3N塩酸
を加えて酸性とした。反応混合物に水を加えて攪拌し、
析出した固体を吸引濾取し水で洗浄、次いで乾燥し白色
固体の標題化合物 (0.913 g)を得た。1) N-dodecyl-6- (hydroxymethyl) -3,
4-dimethyl-3-cyclohexene-1-carboxamide 4,5-dimethyl-4-cyclohexene-1,2-dicarboxylic anhydride (0.500 g) was added to dodecylamine (0.518 g),
For 4 hours. The reaction mixture was washed with 2-propanol (22 ml) and water.
(3.7 ml), and sodium borohydride (0.529 g) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 68 hours, 3N hydrochloric acid was added to make the mixture acidic. Add water to the reaction mixture and stir,
The precipitated solid was collected by suction filtration, washed with water, and dried to give the title compound (0.913 g) as a white solid.

【０１４１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (18H, m), 1.45 (2H, m), 1.64 (3H,
s), 1.67 (3H, s), 1.75 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.16
(1H,m), 2.23 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.15 (1H, m),
3.28 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=11.7, 9.3 Hz), 3.6
1 (1H, dd, J=11.7, 4.9 Hz), 5.91 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.2-1.4 (18H, m), 1.45 (2H, m), 1.64 (3H,
s), 1.67 (3H, s), 1.75 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.16
(1H, m), 2.23 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.15 (1H, m),
3.28 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.7, 9.3 Hz), 3.6
1 (1H, dd, J = 11.7, 4.9 Hz), 5.91 (1H, brt).

【０１４２】２）{6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,
4-ジメチル-3-シクロヘキセニル}メチル N-(2-ピペリ
ジノエチル)カルバメート N-ドデシル-6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセン-1-カルボキサミド(0.855 g)の塩化メチレ
ン溶液(9 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.30 ml)とクロロ
炭酸フェニル(0.34 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮した。残渣に N-(2-アミノエチル)ピペリジン
(0.39 ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50
g、 クロロホルム：メタノール＝50:1〜10：1）にて精
製し白色固体の標題化合物(0.975 g)を得た。2) {6-[(dodecylamino) carbonyl] -3,
4-Dimethyl-3-cyclohexenyl} methyl N- (2-piperidinoethyl) carbamate N-dodecyl-6- (hydroxymethyl) -3,4-dimethyl-3-cyclohexene-1-carboxamide (0.855 g) in methylene chloride Pyridine (0.30 ml) and phenyl chlorocarbonate (0.34 ml) were added to (9 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. N- (2-aminoethyl) piperidine in the residue
(0.39 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is subjected to silica gel column chromatography (silica gel 50).
g, chloroform: methanol = 50: 1 to 10: 1) to give the title compound (0.975 g) as a white solid.

【０１４３】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.4 (18H, m), 1.45 (4H, m), 1.57 (4H,
m), 1.64 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.92
(1H,m), 2.09 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.22 (1H, m),
2.37 (4H, m), 2.41 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.65 (1H,
m), 3.16 - 3.30 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J=10.7, 7.8
Hz), 4.10 (1H, dd, J=10.7, 6.4 Hz), 5.27 (1H, br
t), 6.10 (1H, brt). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6
Hz), 1.2-1.4 (18H, m), 1.45 (4H, m), 1.57 (4H,
m), 1.64 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.92
(1H, m), 2.09 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.22 (1H, m),
2.37 (4H, m), 2.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.65 (1H,
m), 3.16-3.30 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 10.7, 7.8
Hz), 4.10 (1H, dd, J = 10.7, 6.4 Hz), 5.27 (1H, br
t), 6.10 (1H, brt).

【０１４４】実施例１４ {6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエチル)カルバ
メート 塩酸塩（化合物１４）Example 14 {6-[(Dodecylamino) carbonyl] -3,4-dimethyl-3-cyclohexenyl} methyl N- (2-piperidinoethyl) carbamate hydrochloride (Compound 14)

【化２８】 Embedded image

【０１４５】{6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジ
メチル-3-シクロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエ
チル)カルバメート(0.850 g)の酢酸エチル溶液(9 ml)に
4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.51 ml)を加え、室温で30分間
撹拌した。反応液を濃縮し白色固体の標題化合物(0.870
g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (18H, m), 1.48 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.64 (3
H, s), 1.8 - 2.6 (11H, m), 2.7 - 2.85 (3H, m), 3.1
- 3.3 (4H, m), 3.55 - 3.75 (4H, m), 4.01 (2H, d,
J=7.3 Hz), 6.42(1H, brt), 7.01 (1H, brt), 11.27 (1
H, brs).A solution of {6-[(dodecylamino) carbonyl] -3,4-dimethyl-3-cyclohexenyl} methyl N- (2-piperidinoethyl) carbamate (0.850 g) in ethyl acetate (9 ml) was added.
A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.51 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the title compound as a white solid (0.870
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-
1.4 (18H, m), 1.48 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.64 (3
H, s), 1.8-2.6 (11H, m), 2.7-2.85 (3H, m), 3.1
-3.3 (4H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.01 (2H, d,
J = 7.3 Hz), 6.42 (1H, brt), 7.01 (1H, brt), 11.27 (1
H, brs).

【０１４６】 配合例１ 育毛トニック 本発明化合物（化合物１） ０．５重量％ ジオクタン酸ピリドキシン ０．１ パントテニルエチルエーテル ０．２ ヒノキチオール ０．０５ ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシル １．０ ｌ−メントール ０．１ 殺菌剤 適 量 1,3-ブチレングリコール ３．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。Formulation Example 1 Hair restoration tonic Compound of the present invention (Compound 1) 0.5% by weight Pyridoxine dioctanoate 0.1 Pantothenyl ethyl ether 0.2 Hinokitiol 0.05 Polyoxyethylene (12) polyoxypropylene (6) decyl Tetradecyl 1.0 l-menthol 0.1 Fungicide qs 1,3-butylene glycol 3.0 ethanol 70.0 Purified water residue <Preparation method> Add ethanol-soluble components to ethanol at room temperature while stirring. After dissolving and dissolving the water-soluble components in purified water, adding an aqueous solution to the ethanol solution to make it homogeneous,
Filtered.

【０１４７】 配合例２ 発毛促進用液剤 本発明化合物（化合物３） ０．２重量％ 塩化カルプロニウム １．０ パントテニルエチルエーテル ０．５ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．１ ヒノキチオール ０．１ 酢酸dl-α-トコフェロール ０．１ サリチル酸 ０．２ ｌ−メントール ０．２ グリチルリチン酸 ０．１ dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 １．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。Formulation Example 2 Liquid formulation for promoting hair growth Compound of the present invention (Compound 3) 0.2% by weight carpronium chloride 1.0 Pantothenyl ethyl ether 0.5 Diphenhydramine hydrochloride 0.1 Hinokitiol 0.1 dl-α-tocopherol acetate 0.1 Salicylic acid 0.2 l-Menthol 0.2 Glycyrrhizic acid 0.1 dl-Sodium pyrrolidonecarboxylate solution 1.0 Ethanol 70.0 Purified water residue While adding and dissolving, the water-soluble component is dissolved in purified water, and the aqueous solution is added to the ethanol solution to make it homogeneous,
Filtered.

【０１４８】 配合例３ ヘアートニック 本発明化合物（化合物２） ０．１重量％ シャクヤク抽出物(1,3-ブチレングリコール抽出液) ０．０１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ マイカイカ抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。Formulation Example 3 Hair Tonic Compound of the present invention (Compound 2) 0.1% by weight Peony extract (1,3-butylene glycol extract) 0.01 Hinokitiol 1.0 Vitamin B6 0.2 Vitamin E acetate 0. 02 Menthol 0.2 Assembly extract 1.0 Salicylic acid 0.1 Bombyx mori extract (ethanol extract) 0.5 Propylene glycol 2.0 Sodium hyaluronate 0.01 Polyoxyethylene (10 mol) monostearate 2.0 75 % Ethanol residue <Preparation method> Add each component to 75% ethanol
The mixture was stirred and dissolved to obtain a hair tonic.

【０１４９】 配合例４ ヘアートニック ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ５．０重量％ 本発明化合物（化合物５） ０．０５ 本発明化合物（化合物６） ０．０５ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ カッコン抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。Formulation Example 4 Hair Tonic Peanut Extract (Ethanol Extract) 5.0% by Weight Compound of the Present Invention (Compound 5) 0.05 Compound of the Present Invention (Compound 6) 0.05 Hinokitiol 1.0 Vitamin B6 0.2 Vitamin E acetate 0.02 Menthol 0.2 Salicylic acid 0.1 Bracken extract (ethanol extract) 0.5 Propylene glycol 2.0 Sodium hyaluronate 0.01 Polyoxyethylene (10 mol) monostearate 2.0 75 % Ethanol residue <Preparation method> Add each component to 75% ethanol
The mixture was stirred and dissolved to obtain a hair tonic.

【０１５０】 配合例５ ヘアートニック 本発明化合物（化合物４） ０．０５重量％ ９５％エタノール ５０．０ グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．０５ ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ０．０５ シャクヤク抽出物（1,3-ブチレングリコール溶液） ０．０２ サフラン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ローズマリー抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ペパーミント抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ トウキ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ アルテア抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ジオウ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ヨクイニン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ N,N-シ゛メチル-2-テ゛シルテトラテ゛シルアミンオキシト゛ ０．５ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ コハク酸 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞配合例１に準じてヘアートニックを調製し
た。Formulation Example 5 Hair Tonic Compound of the Present Invention (Compound 4) 0.05% by Weight 95% Ethanol 50.0 Monoammonium Glycyrrhizinate 0.05 Bompi Extract (Ethanol Extract) 0.05 Peony Extract (1, 3-butylene glycol solution) 0.02 Saffron extract (ethanol extract) 0.02 Rosemary extract (ethanol extract) 0.02 Peppermint extract (ethanol extract) 0.02 Touki extract (ethanol extract) 0.02 Artair extract (ethanol extract) 0.02 Diou extract (ethanol extract) 0.02 Yokuinin extract (ethanol extract) 0.02 Sodium lauryl sulfate 0.1 N, N-dimethyl-2 -Decyltetradecylamine oxy 0.5 0.5 hydrogenated castor oil ethylene oxy (40 moles) was prepared hair tonic according to the adduct 0.5 Succinic acid q.s. perfume and dye qs Purified water Balance <Preparation Method> Formulation Example 1.

【０１５１】 配合例６ ヘアローション ９５％エタノール ９０．０ 重量％ ビタミンＥアセテート ０．０５ 本発明化合物（化合物７） ０．０１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．０６ プロピレングリコール ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞９５％エタノールに硬化ヒマシ油エチレン
オキシド（４０モル）付加物および香料を溶解させ、こ
れに精製水を添加後、他の成分を添加し、攪拌溶解して
透明液状のローションを得た。Formulation Example 6 Hair lotion 95% ethanol 90.0% by weight Vitamin E acetate 0.05 Compound of the present invention (Compound 7) 0.01 Sodium lauryl sulfate 0.06 Propylene glycol 0.1 Hardened castor oil ethylene oxyto (40 mol) ) Adduct 0.5 lactic acid proper amount sodium lactate proper amount perfume and pigment proper amount Purified water residue <Preparation method> The hydrogenated castor oil ethylene oxide (40 mol) adduct and perfume are dissolved in 95% ethanol and purified water Was added, and the other components were added and dissolved by stirring to obtain a transparent liquid lotion.

【０１５２】 配合例７ ヘアートニック 本発明化合物（化合物８） ０．１重量％ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。Formulation Example 7 Hair Tonic Compound of the present invention (Compound 8) 0.1% by weight Hinokitiol 1.0 Vitamin B6 0.2 Vitamin E acetate 0.02 Menthol 0.2 Assembly extract 1.0 Salicylic acid 0.1 Propylene glycol 2.0 Polyoxyethylene (10 mol) monostearate 2.0 75% ethanol residue <Preparation method> Each component is added to 75% ethanol sequentially,
The mixture was stirred and dissolved to obtain a hair tonic.

【０１５３】 配合例８ ヘアートニック 本発明化合物（化合物９） ０．５重量％ 本発明化合物（化合物１０） ０．１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥ ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７０％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７０％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。Formulation Example 8 Hair Tonic Compound of the Invention (Compound 9) 0.5% by Weight Compound of the Invention (Compound 10) 0.1 Hinokitiol 1.0 Vitamin B6 0.2 Vitamin E 0.02 Menthol 0.2 Salicylic Acid 0 1.1 Propylene glycol 2.0 Sodium hyaluronate 0.01 Polyoxyethylene (10 mol) monostearate 2.0 70% ethanol Residue <Preparation method> Each component is sequentially added to 70% ethanol,
The mixture was stirred and dissolved to obtain a hair tonic.

【０１５４】 配合例９ Ｏ／Ｗ型乳液 （Ａ相） ホ゜オキシエチレン(60モル)付加硬化ヒマシ油 ２．０重量％ グリセリン １０．０ ジプロピレングリコール １０．０ 1,3-ブチレングリコール ４．０ 本発明化合物（化合物１１） ０．１ ポリエチレングリコール１５００ ５．０ （Ｂ相） オクタン酸イソセチル １０．０ スクワラン ５．０ ワセリン ２．０ プロピルパラベン ２．０ （Ｃ相） カルボキシビニルポリマー１％水溶液 ３０．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０３ イオン交換水 ８．３５ （Ｄ相） イオン交換水 ４．５ （Ｅ相） 水酸化カリウム ０．１２ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶
解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。
このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散さ
せた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を
添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキ
サーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。Formulation Example 9 O / W emulsion (phase A) Peroxyethylene (60 mol) addition-hardened castor oil 2.0% by weight glycerin 10.0 dipropylene glycol 10.0 1,3-butylene glycol 4.0 Compound of the present invention (Compound 11) 0.1 Polyethylene glycol 1500 5.0 (B phase) Isocetyl octoate 10.0 Squalane 5.0 Vaseline 2.0 Propylparaben 2.0 (C phase) 1% aqueous solution of carboxyvinyl polymer 30 0.0 Sodium hexametaphosphate 0.03 Ion-exchanged water 8.35 (D-phase) Ion-exchanged water 4.5 (E-phase) Potassium hydroxide 0.12 Ion-exchanged water Balance <Preparation method> The mixture was dissolved by heating at 60 ° C., mixed, and treated with a homomixer to prepare a gel.
Phase D was gradually added to the gel and dispersed with a homomixer. Next, the previously dissolved phase C was added to this gel dispersion, and the previously dissolved phase E was further added and emulsified with a homomixer to obtain an O / W emulsion.

【０１５５】 配合例１０ クリーム （Ａ相） N,N-シ゛メチル-2-テトラテ゛シルアミンオキシト゛ ２．５重量％ 流動パラフィン ５．０ セトステアリルアルコール ５．５ グリセリルモノステアレート ３．０ ホ゜リオキシエチレン(20モル)2-オクチルト゛テ゛シルエーテル ３．０ プロピルパラベン ０．３ 香料 ０．１ （Ｂ相） 本発明化合物（化合物１２） １．０ グリセリン ８．０ ジプロピレングリコール ２０．０ ポリエチレングリコール４０００ ５．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混
合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。Formulation Example 10 Cream (Phase A) N, N-Dimethyl-2-tetradecylamine oxyto 2.5% by weight Liquid paraffin 5.0 Cetostearyl alcohol 5.5 Glyceryl monostearate 3.0 Polyoxyethylene ( 20 mol) 2-octyl decyl ether 3.0 propyl paraben 0.3 Perfume 0.1 (phase B) Compound of the present invention (compound 12) 1.0 glycerin 8.0 dipropylene glycol 20.0 polyethylene glycol 4000 5.0 Sodium hexametaphosphate 0.005 Deionized water Residue <Preparation method> The phases A and B were each dissolved by heating, mixed, and emulsified with a homomixer to obtain a cream.

【０１５６】 配合例１１ エアゾールスプレー （原液処方） ９５％エタノール ５０．０重量％ グリチルリチン酸 ０．１ 本発明化合物（化合物１３） ０．５ センブリエキス ０．１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル）付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料 適 量 イオン交換水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞原液成分を溶解して原液を調製した。この
原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエア
ゾールスプレーを得た。Formulation Example 11 Aerosol spray (stock solution formulation) 95% ethanol 50.0% by weight glycyrrhizic acid 0.1 Compound of the present invention (Compound 13) 0.5 Assembly extract 0.1 Sodium lauryl sulfate 0.1 Hardened castor oil ethylene oxide (40 mol) adduct 0.5 lactic acid qs sodium lactate qs perfume qs deionized water residue (filling formulation) stock solution 50.0 liquefied petroleum gas 50.0 <Preparation method> Prepared. The undiluted solution was filled in a can, and after mounting a valve, gas was charged to obtain an aerosol spray.

【０１５７】 配合例１２ シャンプー (1)ココイルメチルタウリンナトリウム ２．０重量％ (2)ホ゜リオキシエチレン(8モル)オレイルアルコールエーテル ２．０ (3)ラウリン酸ジエタノールアミド ４．０ (4)エチレングリコール脂肪酸エステル １．０ (5)グリセリン ０．２ (6)メントール ０．１ (7)本発明化合物（化合物１４） ０．１ (8)エデト酸２ナトリウム ０．１ (9)香料 適 量 (10)精製水 残 余 ＜調製方法＞（10）を７０℃に加熱し、これに（１）〜
（９）の成分を順次添加し、攪拌混合して溶解後、冷却
してシャンプーを得た。Formulation Example 12 Shampoo (1) Sodium cocoyl methyl taurine 2.0% by weight (2) Polyoxyethylene (8 mol) oleyl alcohol ether 2.0 (3) Lauric acid diethanolamide 4.0 (4) Ethylene glycol Fatty acid ester 1.0 (5) Glycerin 0.2 (6) Menthol 0.1 (7) Compound of the present invention (Compound 14) 0.1 (8) Disodium edetate 0.1 (9) Fragrance appropriate amount (10 ) Purified water residue <Preparation method> (10) was heated to 70 ° C, and
The components of (9) were sequentially added, mixed by stirring and dissolved, and then cooled to obtain a shampoo.

【０１５８】 配合例１３ リンス (1)ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド １．５重量％ (2)ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ） ３．０ (3)ホ゜リオキシエチレン(10モル)オレイルアルコールエーテル １．０ (4)グリセリン ５．０ (5)本発明化合物（化合物１） ０．５ (6)4-tert-ブチル-4'-メトキシシ゛ヘ゛ンソ゛イルメタン 適 量 (7)紫外線吸収剤 適 量 (8)精製水 残 余 ＜調製方法＞（８）に（１）、（３）、及び（４）を加
え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱
融解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加
え、乳化機により攪拌混合後、冷却してリンスを得た。Formulation Example 13 Rinse (1) Stearyltrimethylammonium chloride 1.5% by weight (2) Dimethylpolysiloxane (20 cs) 3.0 (3) Polyoxyethylene (10 mol) oleyl alcohol ether 1.0 (4) Glycerin 5.0 (5) Compound of the present invention (Compound 1) 0.5 (6) 4-tert-butyl-4'-methoxydiphenylbenzoylmethane qs (7) UV absorber qs (8) purified water residue <Preparation method> (1), (3) and (4) were added to (8), and the mixture was heated to 70 ° C. to obtain an aqueous phase. The other components were heated and melted and heated to 70 ° C. to obtain an oil phase. The oil phase was added to the water phase, and the mixture was stirred and mixed by an emulsifier, and then cooled to obtain a rinse.

【０１５９】 配合例１４ スカルプトリートメント （原液処方） (1)流動パラフィン ２７．０重量％ (2)ステアリン酸 ５．０ (3)セタノール ５．０ (4)ソルビタンモノオレエート ２．０ (5)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ３．０ (6)本発明化合物（化合物５） ０．１ (7)1,3-ブチレングリコール ５．０ (8)防腐剤 適 量 (9)精製水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）
に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃
に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）
の混合液に添加し、攪拌混合して原液を調製した。この
原液を液化石油ガスとともに缶に充填し、スカルプトリ
ートメントを得た。Formulation Example 14 Scalp treatment (stock solution formulation) (1) Liquid paraffin 27.0% by weight (2) Stearic acid 5.0 (3) Cetanol 5.0 (4) Sorbitan monooleate 2.0 (5) Polyoxyethylene sorbitan monooleate 3.0 (6) Compound of the present invention (compound 5) 0.1 (7) 1,3-butylene glycol 5.0 (8) Preservatives Appropriate amount (9) Purified water residue ( Filling formula) Stock solution 50.0 Liquefied petroleum gas 50.0
And heated to 80 ° C to dissolve uniformly, then 30 ° C
And cooled. The components (7) to (9) were heated to 30 ° C.
And mixed with stirring to prepare a stock solution. This stock solution was filled in a can together with liquefied petroleum gas to obtain a scalp treatment.

【０１６０】 配合例１５ スカルプトリートメント （原液処方） (1)ヒノキチオール ０．１重量％ (2)センブリエキス １．０ (3)ビタミンＢ６ ０．１ (4)ビタミンＥ ０．０１ (5)メントール ０．１ (6)サリチル酸 ０．００１ (7)本発明化合物（化合物３） ０．１ (8)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ０．１ (9)プロピレングルコール ２．０ (10)７５％エタノール 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ ジメチルエーテル ５０．０ ＜調製方法＞配合例１４と同様にして、スカルプトリー
トメントを得た。Formulation Example 15 Scalp treatment (stock solution formulation) (1) Hinokitiol 0.1% by weight (2) Assembly extract 1.0 (3) Vitamin B6 0.1 (4) Vitamin E 0.01 (5) Menthol 0 0.1 (6) salicylic acid 0.001 (7) Compound of the present invention (compound 3) 0.1 (8) Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.1 (9) Propylene glycol 2.0 (10) 75% ethanol Residue (filling formula) Stock solution 50.0 Dimethyl ether 50.0 <Preparation method> Scalp treatment was obtained in the same manner as in Formulation Example 14.

【０１６１】以下、本発明化合物ならびにその製造方法
を例示する。 化合物１５ [6-[[N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルオキ
シ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホル
ムアミドHereinafter, the compound of the present invention and a method for producing the same will be exemplified. Compound 15 [6-[[N- [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化２９】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using N, N-dimethylethylenediamine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６２】化合物１６ [6-[[N-(ジメチルアミノ)カルバモイルオキシ]メチル]-
3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 16 [6-[[N- (dimethylamino) carbamoyloxy] methyl]-
3-Cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３０】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1,1-ジメチルヒドラジンを用いることによ
り、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using 1,1-dimethylhydrazine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６３】化合物１７ [6-[[N-[3-(1-イミダゾリル)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミドCompound 17 [6-[[N- [3- (1-imidazolyl) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３１】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを用い
ることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using 1- (3-aminopropyl) imidazole instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６４】化合物１８ [6-[[N-(2-ピペラジニルエチル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ドCompound 18 [6-[[N- (2-Piperazinylethyl) carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３２】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1-(2-アミノエチル)ピペラジンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using 1- (2-aminoethyl) piperazine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６５】化合物１９ [6-[[N-(2-アミノエチル)カルバモイルオキシ]メチル]-
3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 19 [6-[[N- (2-aminoethyl) carbamoyloxy] methyl]-
3-Cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３３】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにエチレンジアミンを用いることにより、標
題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using ethylenediamine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６６】化合物２０ [6-[[N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]カルバモイルオキ
シ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホル
ムアミドCompound 20 [6-[[N- [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３４】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジエチルエチレンジアミンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using N, N-diethylethylenediamine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６７】化合物２１ [6-[[N-[3-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドCompound 21 [6-[[N- [3- [bis (2-hydroxyethyl) amino] propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-
N-octadecylformamide

【化３５】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン
を用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using N- (3-aminopropyl) diethanolamine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６８】化合物２２ [6-[[N-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピル]カル
バモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミドCompound 22 [6-[[N- [3- (N-methyl-N-phenylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３６】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN-(3-アミノプロピル)-N-メチルアニリン
を用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using N- (3-aminopropyl) -N-methylaniline instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１６９】化合物２３ [6-[[N-[3-(ジベンジルアミノ)プロピル]カルバモイル
オキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシル
ホルムアミドCompound 23 [6-[[N- [3- (dibenzylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３７】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジベンジル-1,3-プロパンジアミンを
用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, the title compound is obtained by using N, N-dibenzyl-1,3-propanediamine instead of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

【０１７０】化合物２４ [4-クロロ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバ
モイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドCompound 24 [4-Chloro-6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３８】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-クロロ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, by using 5-chloro-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione To give the title compound.

【０１７１】化合物２５ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-4-メチル-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドCompound 25 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -4-methyl-3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化３９】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-メチル-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, by using 5-methyl-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione To give the title compound.

【０１７２】化合物２６ [5-アセチル-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カル
バモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミドCompound 26 [5-acetyl-6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４０】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-アセチル-4,7,3a,7a-テ
トラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いること
により、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, 4-acetyl-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione was used instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione. To give the title compound.

【０１７３】化合物２７ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-2-ニトロ-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドCompound 27 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -2-nitro-3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４１】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-ニトロ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, 4-nitro-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione was used instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione. To give the title compound.

【０１７４】化合物２８ [2-シアノ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバ
モイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドCompound 28 [2-cyano-6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４２】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-シアノ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, by using 4-cyano-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione To give the title compound.

【０１７５】化合物２９ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-5-メトキシカルボニル-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 29 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -5-methoxycarbonyl-3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４３】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-メトキシカルボニル-4,
7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを
用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, 4-methoxycarbonyl-4, instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione
The title compound is obtained by using 7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.

【０１７６】化合物３０ [5-カルバモイル-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-
オクタデシルホルムアミドCompound 30 [5-carbamoyl-6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl]
Carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-
Octadecylformamide

【化４４】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-カルバモイル-4,7,3a,7
a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いる
ことにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, 4-carbamoyl-4,7,3a, 7 was used instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.
The title compound is obtained by using a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.

【０１７７】化合物３１ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-5-(N-メチルカルバモイル)-3-シクロヘキ
セニル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 31 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -5- (N-methylcarbamoyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４５】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-(N-メチルカルバモイ
ル)-4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジ
オンを用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, 4- (N-methylcarbamoyl) -4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-diene was used instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione. Use of the dione gives the title compound.

【０１７８】化合物３２ [3-(ジメチルアミノ)-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロ
ピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 32 [3- (dimethylamino) -6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４６】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-(ジメチルアミノ)-4,7,
3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用
いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione, 5- (dimethylamino) -4,7,
The title compound is obtained by using 3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.

【０１７９】化合物３３ [3-(ベンゾイルアミノ)-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 33 [3- (benzoylamino) -6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４７】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-(ベンゾイルアミノ)-4,
7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを
用いることにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione, 5- (benzoylamino) -4,
The title compound is obtained by using 7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.

【０１８０】化合物３４ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-メトキシ-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミドCompound 34 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-methoxy-3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４８】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-メトキシ-4,7,3a,7a-テ
トラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いること
により、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, by using 5-methoxy-4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione To give the title compound.

【０１８１】化合物３５ [5-アセトキシ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カ
ルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オ
クタデシルホルムアミドCompound 35 [5-acetoxy-6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化４９】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-アセトキシ-4,7,3a,7a-
テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。Embedded image In Example 1, instead of 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione, 4-acetoxy-4,7,3a, 7a-
The title compound is obtained by using tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione.

【０１８２】化合物３６ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタ
デシルホルムアミドCompound 36 [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide

【化５０】 Embedded image

【０１８３】実施例１の２）で得られた[6-(ヒドロキシ
メチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムア
ミドをアセトン中、炭酸カリウム存在下にてトリチルブ
ロマイドと反応させることにより、N-オクタデシル-[6-
(トリチルオキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミドを得る。本化合物をアセトン中、炭酸カリウム存在
下にてメチルブロマイドと反応させることにより、N-メ
チル-N-オクタデシル-[6-(トリチルオキシメチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミドを得る。The [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide obtained in 2) of Example 1 was reacted with trityl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate to give N -Octadecyl- [6-
(Trityloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide is obtained. This compound is reacted with methyl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate to obtain N-methyl-N-octadecyl- [6- (trityloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide.

【０１８４】本化合物を、p-トルエンスルホン酸存在
下、エタノール中還流温度にて反応を行うことにより、
[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル
-N-オクタデシルホルムアミドを得る。実施例１の３）
において、[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドの代わりに本化合物を
用いることにより、標題化合物を得る。By reacting this compound in ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid at reflux temperature,
[6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl
This gives -N-octadecylformamide. Example 1-3)
, The title compound is obtained by using this compound instead of [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide.

【０１８５】化合物３７ N-アセチル-[6-[[N-アセチル-N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 37 N-acetyl- [6-[[N-acetyl-N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化５１】 実施例１で得られる[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドをアセチル化することによ
り、標題化合物を得る。Embedded image [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-obtained in Example 1
Acetylation of N-octadecylformamide gives the title compound.

【０１８６】化合物３８ [6-[[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-(メチルカル
バモイル)]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキ
セニル]-N-(メチルカルバモイル)-N-オクタデシルホル
ムアミドCompound 38 [6-[[[N- [3- (dimethylamino) propyl] -N- (methylcarbamoyl)] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N- (methylcarbamoyl) -N -Octadecylformamide

【化５２】 実施例１で得られる[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドをメチルカルバモイル化す
ることにより、標題化合物を得る。Embedded image [6-[[N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyloxy] methyl] -3-cyclohexenyl]-obtained in Example 1
Methylcarbamoylation of N-octadecylformamide gives the title compound.

【０１８７】化合物３９ [6-[[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル]-3-シクロヘ
キセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドCompound 39 [6-[[4- (Dimethylamino) butoxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide

【化５３】 Embedded image

【０１８８】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドをアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることに
より[6-(4-クロロブトキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本
化合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウム
の存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物
を得る。[6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide obtained in the compound 36 was dissolved in acetone in the presence of potassium carbonate at the reflux temperature at the reflux temperature. Reaction with chlorobutane gives [6- (4-chlorobutoxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide. The title compound is obtained by reacting this compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０１８９】化合物４０ N-メチル-[6-[[4-(モルホリノ)ブトキシ]メチル]-3-シ
クロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 40 N-methyl- [6-[[4- (morpholino) butoxy] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化５４】 Embedded image

【０１９０】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドをアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることに
より[6-(4-クロロブトキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本
化合物とモルホリンを、アセトン中、炭酸カリウムの存
在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得
る。[6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide obtained in the compound 36 was dissolved in acetone in the presence of potassium carbonate at the reflux temperature at the temperature of 1-bromo-4-. Reaction with chlorobutane gives [6- (4-chlorobutoxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide. The title compound is obtained by reacting this compound with morpholine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０１９１】化合物４１ [6-(N-オクタデシルカルバモイル)-3-シクロヘキセニ
ル]メチル 4-(ジメチルアミノ)ブチレートCompound 41 [6- (N-octadecylcarbamoyl) -3-cyclohexenyl] methyl 4- (dimethylamino) butyrate

【化５５】 [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドと、4-(N,N-ジメチルアミノ)酪酸の
N,N-ジメチルホルムアミド溶液に、DCCを加え、室温で
反応させることにより、標題化合物を得る。Embedded image [6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide and 4- (N, N-dimethylamino) butyric acid
DCC is added to the N, N-dimethylformamide solution and reacted at room temperature to obtain the title compound.

【０１９２】化合物４２ [6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]メチル]-3-シ
クロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミ
ドCompound 42 [6-[[3- (dimethylamino) propylamino] methyl] -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide

【化５６】 Embedded image

【０１９３】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサ
ン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させ
ることにより、N-メチル-N-オクタデシル-[6-(トシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン
を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反
応させることにより標題化合物を得る。A 1,4-dioxane solution of [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide and p-toluenesulfonyl chloride obtained in Compound 36 was added to a sodium hydroxide solution. At room temperature to give N-methyl-N-octadecyl- [6- (tosyloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide. The title compound is obtained by reacting this compound with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０１９４】化合物４３ N-メチル-[6-[[(3-モルホリノプロピル)アミノ]メチル]
-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミドCompound 43 N-methyl- [6-[[(3-morpholinopropyl) amino] methyl]
-3-cyclohexenyl] -N-octadecylformamide

【化５７】 Embedded image

【０１９５】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサ
ン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させ
ることにより、N-メチル-N-オクタデシル-[6-(トシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物と1-(3-アミノプロピル)モルホリンを、ア
セトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させ
ることにより標題化合物を得る。A solution of [6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methyl-N-octadecylformamide and p-toluenesulfonyl chloride obtained in compound 36 in 1,4-dioxane was added to a sodium hydroxide solution. At room temperature to give N-methyl-N-octadecyl- [6- (tosyloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide. The title compound is obtained by reacting this compound with 1- (3-aminopropyl) morpholine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０１９６】化合物４４ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{6-[(N-オクタデシル
カルバモイルオキシ)メチル]-3-シクロヘキセニル}ホル
ムアミドCompound 44 N- [3- (dimethylamino) propyl]-{6-[(N-octadecylcarbamoyloxy) methyl] -3-cyclohexenyl} formamide

【化５８】 Embedded image

【０１９７】実施例１１の１）において、N-(2-アミノ
エチル)ピペリジンの代わりにN,N-ジメチル-1,3-プロパ
ンジアミンを用いることにより、N-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセン
-1-カルボキサミドを得る。実施例１１の２）におい
て、6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジノエチル)-3-
シクロヘキセン-1-カルボキサミドの代わりに本化合物
を用いることにより、標題化合物を得る。In Example 11-1), N- [3- (dimethylamino) propyl was used by substituting N, N-dimethyl-1,3-propanediamine for N- (2-aminoethyl) piperidine. ] -6- (Hydroxymethyl) -3-cyclohexene
1-carboxamide is obtained. In Example 11-2), 6- (hydroxymethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -3-
Use of this compound instead of cyclohexene-1-carboxamide gives the title compound.

【０１９８】化合物４５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-[6-(オクタ
デシルオキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ドCompound 45 N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methyl- [6- (octadecyloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide

【化５９】 Embedded image

【０１９９】実施例１の１）において、オクタデシルア
ミンの代わりに1-アミノ-3-クロロプロパンを用いるこ
とにより、2-(3-クロロプロピル)-4,7,3a,7a-テトラヒ
ドロイソインドール-1,3-ジオンを得る。本化合物を実
施例１の２）と同様に水素化ホウ素ナトリウムとの反応
に付し、N-(3-クロロプロピル)-[6-(ヒドロキシメチル)
-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。In 1) of Example 1, 2- (3-chloropropyl) -4,7,3a, 7a-tetrahydroisoindole-1 was obtained by using 1-amino-3-chloropropane instead of octadecylamine. , 3-dione. This compound was subjected to a reaction with sodium borohydride in the same manner as in Example 1 (2) to give N- (3-chloropropyl)-[6- (hydroxymethyl)
[-3-cyclohexenyl] formamide is obtained.

【０２００】本化合物をアセトン中、炭酸カリウムの存
在下、還流温度にて1-ブロモオクタデカンと反応させる
ことによりN-(3-クロロプロピル)-[6-(オクタデシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物をアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還
流温度にてブロモメタンと反応させることによりN-(3-
クロロプロピル)-N-メチル-[6-(オクタデシルオキシメ
チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。本化
合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの
存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を
得る。This compound was reacted with 1-bromooctadecane in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature to give N- (3-chloropropyl)-[6- (octadecyloxymethyl) -3-cyclohexenyl ] Formamide. This compound was reacted with bromomethane at reflux temperature in acetone in the presence of potassium carbonate to give N- (3-
Chloropropyl) -N-methyl- [6- (octadecyloxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide is obtained. The title compound is obtained by reacting this compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０２０１】化合物４６ [6-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル]-3-
シクロヘキセニル]メチル オクタデカノエートCompound 46 [6- [N- [3- (dimethylamino) propyl] carbamoyl] -3-
Cyclohexenyl] methyl octadecanoate

【化６０】 化合物４４で得られるN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミドと、ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液
に、DCCを加え、室温で反応させることにより、標題化
合物を得る。Embedded image N- [3- (dimethylamino) propyl] obtained from compound 44
DCC is added to a solution of-[6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide and stearic acid in N, N-dimethylformamide, and the mixture is reacted at room temperature to obtain the title compound.

【０２０２】化合物４７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-[6-(オクタ
デシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ドCompound 47 N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methyl- [6- (octadecylaminomethyl) -3-cyclohexenyl] formamide

【化６１】 Embedded image

【０２０３】化合物４５で得られるN-(3-クロロプロピ
ル)-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホル
ムアミドとブロモメタンを、アセトン中、炭酸カリウム
の存在下、還流温度で反応させることにより、N-(3-ク
ロロプロピル)-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセ
ニル]-N-メチルホルムアミドを得る。本化合物と塩化p-
トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナト
リウム溶液に加え、室温で反応させることにより、N-(3
-クロロプロピル)-N-メチル-[6-(トシルオキシメチル)-
3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。Reaction of N- (3-chloropropyl)-[6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] formamide obtained from Compound 45 with bromomethane in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature. Gives N- (3-chloropropyl)-[6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl] -N-methylformamide. This compound and p-chloride
A solution of toluenesulfonyl in 1,4-dioxane was added to a sodium hydroxide solution and reacted at room temperature to obtain N- (3
-Chloropropyl) -N-methyl- [6- (tosyloxymethyl)-
[3-Cyclohexenyl] formamide is obtained.

【０２０４】本化合物とオクタデシルアミンを、アセト
ン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させるこ
とにより、N-(3-クロロプロピル)-N-メチル-[6-(オクタ
デシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ドを得る。本化合物とジメチルアミンを、アセトン中、
炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることによ
り標題化合物を得る。By reacting this compound with octadecylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature, N- (3-chloropropyl) -N-methyl- [6- (octadecylaminomethyl) -3 [Cyclohexenyl] formamide is obtained. This compound and dimethylamine in acetone,
Reaction at reflux temperature in the presence of potassium carbonate gives the title compound.

【０２０５】化合物４８ N-メチル-[6-(オクタデシルアミノメチル)-3-シクロヘ
キセニル]-N-[3-(ピペリジノ)プロピル]ホルムアミドCompound 48 N-methyl- [6- (octadecylaminomethyl) -3-cyclohexenyl] -N- [3- (piperidino) propyl] formamide

【化６２】 化合物４７で得られるN-(3-クロロプロピル)-N-メチル-
[6-(オクタデシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]
ホルムアミドとピペリジンを、アセトン中、炭酸カリウ
ムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合
物を得る。Embedded image N- (3-chloropropyl) -N-methyl- obtained with compound 47
[6- (octadecylaminomethyl) -3-cyclohexenyl]
The title compound is obtained by reacting formamide with piperidine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

【０２０６】化合物４９ {6-[(4-メチルピペラジニル)カルボニル]-3-シクロヘキ
セニル}メチル N-オクタデシルカルバメートCompound 49 {6-[(4-methylpiperazinyl) carbonyl] -3-cyclohexenyl} methyl N-octadecylcarbamate

【化６３】 Embedded image

【０２０７】水素化ホウ素ナトリウムの2-プロパノール
溶液に、室温にて4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフ
ラン-1,3-ジオンを加え、反応させることにより4,7,3a,
7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得る。
本化合物とN-メチルピペラジンを無溶媒下、７０℃にて
反応させることにより6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロ
ヘキセニル 4-メチルピペラジニル ケトンを得る。実
施例１１の２）において、6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-
ピペリジノエチル)-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミ
ドの代わりに本化合物を用いることにより、標題化合物
を得る。To a solution of sodium borohydride in 2-propanol is added 4,7,3a, 7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione at room temperature, and the mixture is allowed to react with 4,7,3a,
7a-Tetrahydroisobenzofuran-1 (3H) -one is obtained.
This compound is reacted with N-methylpiperazine at 70 ° C. without solvent to obtain 6- (hydroxymethyl) -3-cyclohexenyl 4-methylpiperazinyl ketone. In Example 11-2), 6- (hydroxymethyl) -N- (2-
Use of this compound instead of (piperidinoethyl) -3-cyclohexene-1-carboxamide gives the title compound.

【０２０８】[0208]

【発明の効果】本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体は、優れた発毛促進効果、
育毛効果を有し、ヒトの毛髪の脱毛の治療・改善、脱毛
の予防に非常に有用である。The [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative of the present invention has an excellent hair growth promoting effect,
It has a hair-growth effect and is very useful for treating and improving hair loss in human hair and preventing hair loss.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 1 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 2 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 3 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 4 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法の
一例を示す図である。FIG. 5 is a diagram showing an example of a method for producing a starting compound of a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図６】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法の
一例を示す図である。FIG. 6 is a diagram showing an example of a method for producing a starting compound of a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図７】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 7 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図８】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 8 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図９】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。FIG. 9 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１０】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 10 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 11 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 12 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 13 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 14 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 15 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１６】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 16 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１７】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 17 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１８】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 18 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図１９】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 19 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２０】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 20 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 21 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 22 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。FIG. 23 is a diagram showing an example of a method for producing a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の中間体の製造方法の一
例を示す図である。FIG. 24 is a diagram showing an example of a method for producing an intermediate of a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

【図２５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法
の一例を示す図である。FIG. 25 is a diagram showing an example of a method for producing a starting compound of a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative according to the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ａ Ｚ ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI C07C 271/20 C07C 271/20 C07D 233/61 102 C07D 233/61 102 295/08 295/08 Z 295/12 295/12 Z

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式 (I) で示される[6-(置換メ
チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
の塩。 【化１】 （上記一般式 (I) 中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ^１で示
されるＣ_{１０-３０}の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基である。Ｚは−Ｏ−、−
ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６−、又は−ＮＲ^６−を意味す
る。Ｒ^２、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、フェニル
基、ベンジル基であるか、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒に
なって３〜７員の複素環を形成するが、Ａが−(ＣＨ_２)
n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ^５−Ａは下記一
般式で示される基Ｗであってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣ
ＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ
−Ｗ又は基Ｗであってもよい。 【化２】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
素環を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、又はベンジル基を意味する。） Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、
ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アル
キルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ
基、又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ^５は、水素原
子、低級アルキル基、低級アシル基、又は低級アルキル
カルバモイル基を意味するが、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ
^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ ^５−Ａは前記基Ｗであっ
てもよい。Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、低級ア
シル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ
^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合に
は、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであってもよい。
ｍは０〜２の整数を意味する。ｎは０〜５の整数を意味
する。）(1) a compound represented by the following general formula (I):
Tyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and its
Salt. Embedded image(In the above general formula (I), one of A and B is R¹Indicated by
C_10-30And the other is-(CH
₂) n-NR²R³Is a group represented by Z is -O-,-
OCO-, -OCONR⁶-Or -NR⁶Means-
You. R², R³Is hydrogen atom, lower alkyl group, phenyl
Group, benzyl group, or R², R³Together
To form a 3- to 7-membered heterocycle, wherein A is-(CH₂)
n-NR²R³Is -NR⁵-A is one of the following
It may be a group W represented by the general formula, wherein -ZB is -OC
ONR⁶− (CH₂) n-NR²R³Or -NR⁶− (CH
₂) n-NR²R³-Z-B is -OCO
It may be -W or a group W. Embedded image(In the group W, ring E is a 6- or 7-membered compound containing two nitrogen atoms.
Means a ring, R²Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
It means a benzyl group or a benzyl group. ) R⁴Is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group,
Nitro group, cyano group, lower alkoxycarbonyl group,
Rubamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl
Killamino group, lower acylamino group, lower alkoxy
Or a lower acyloxy group. R⁵Is a hydrogen source
, Lower alkyl group, lower acyl group, or lower alkyl
A carbamoyl group means that A is-(CH₂) n-NR
²R³Is -NR ⁵-A is the group W
You may. R⁶Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Means a sil group or a lower alkylcarbamoyl group
But, -ZB is -OCONR⁶− (CH₂) n-NR²R
³Or -NR⁶− (CH₂) n-NR²R³If
In the formula, -ZB may be -OCO-W or a group W.
m means an integer of 0 to 2. n represents an integer of 0 to 5
I do. ) 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、ＡがＲ
^１で示される基で、Ｂが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示
される基であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。2. The compound according to claim 1, wherein A is R
A group represented by ^1, B is - (CH ₂₎ characterized in that it is a group represented by the ^{n-NR 2 R 3 [6-} ( substituted-methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and its salt. 【請求項３】 請求項１記載の化合物において、Ａが−
(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基で、ＢがＲ^１で示
される基であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。3. The compound according to claim 1, wherein A is-
[6- (Substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof, wherein B is a group represented by (CH ₂ ) n -NR ² R ³ , and B is a group represented by R ¹ . 【請求項４】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
おいて、Ｚが−ＯＣＯＮＲ^６−であることを特徴とする
[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘
導体及びその塩。4. The compound according to claim 1, wherein Z is —OCONR ⁶ —.
[6- (Substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof. 【請求項５】 請求項４記載の化合物において、Ｒ^６が
水素原子であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。5. The compound according to claim 4, wherein R ⁶ is a hydrogen atom, [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and a salt thereof. 【請求項６】 請求項４記載の化合物において、下記一
般式(IA)で示されることを特徴とする[6-(置換メチル)-
3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。 【化３】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
員の複素環を意味し、Ｒ ^２は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ^１、Ｒ
^４、Ｒ^５及びｍは、前記一般式(I)の定義の通りであ
る。）6. The compound according to claim 4, wherein
It is represented by the general formula (IA) [6- (substituted methyl)-
3-Cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof. Embedded image(In the general formula (IA), Ring E is 6 or 7 containing two nitrogen atoms.
Membered heterocycle, R ²Is hydrogen atom, lower alkyl
Group, phenyl group, or benzyl group. R¹, R
⁴, R⁵And m are as defined in the general formula (I).
You. ) 【請求項７】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
おいて、Ｚが−ＮＲ ^６−であることを特徴とする[6-(置
換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及
びその塩。7. The compound according to claim 1, wherein
Where Z is -NR ⁶-[6- (place
Substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and
And its salt. 【請求項８】 請求項７記載の化合物において、Ｒ^６が
水素原子であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。8. The compound according to claim 7, wherein R ⁶ is a hydrogen atom, [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and a salt thereof. 【請求項９】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
おいて、Ｚが−Ｏ−であることを特徴とする[6-(置換メ
チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
の塩。9. The compound according to claim 1, wherein Z is —O—, and a [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and a salt thereof. 【請求項１０】 請求項１〜９の何れかに記載の化合物
において、Ｒ^１がＣ _{１０-３０}のアルキル基であること
を特徴とする[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホ
ルムアミド誘導体及びその塩。10. A compound according to any one of claims 1 to 9
In, R¹Is C _10-30Be an alkyl group
[6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] pho
Lumamide derivatives and salts thereof. 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れかに記載の化合
物において、ｍが０であることを特徴とする[6-(置換メ
チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
の塩。11. The [6- (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative and a salt thereof, wherein m is 0 in the compound according to any one of claims 1 to 10. 【請求項１２】 請求項１〜１１の何れかに記載の化合
物において、Ｒ^５が水素原子であることを特徴とする[6
-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導
体及びその塩。12. The compound according to claim 1, wherein R ⁵ is a hydrogen atom.
-(Substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof. 【請求項１３】 請求項１〜１２の何れかに記載の化合
物において、ｎが２〜５の整数であることを特徴とする
[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘
導体及びその塩。13. The compound according to claim 1, wherein n is an integer of 2 to 5.
[6- (Substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivatives and salts thereof. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れかに記載の[6-
(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする養毛
剤。14. The method according to claim 1, wherein
A hair tonic comprising a (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項１５】 請求項１〜１３の何れかに記載の[6-
(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
ないしその薬理的に許容できる塩を配合した皮膚外用
剤。15. The method according to claim 1, wherein
An external preparation for skin containing a (substituted methyl) -3-cyclohexenyl] formamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.