JPH11310570A

JPH11310570A - Cyclic amino compound

Info

Publication number: JPH11310570A
Application number: JP4967399A
Authority: JP
Inventors: Fumitoshi Asai; 史敏浅井; Kazuhiro Sugidachi; 収寛杉立; Toshihiko Ikeda; 敏彦池田; Haruo Iwabuchi; 晴男岩渕; Yoshiaki Kuroki; 良明黒木; Teruhiko Inoue; 輝比古井上; Akira Iwamura; 亮岩村; Nobuhiko Shibakawa; 信彦柴川
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 1999-11-09
Anticipated expiration: 2019-02-26
Also published as: JP3856185B2

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having excellent inhibiting actions on blood platelet aggregation or inhibiting actions on the evolution of arteriosclerosis and useful as a prophylactic or a therapeutic agent for embolism, thrombosis, etc. SOLUTION: This compound is represented by formula I (R<1> is phenyl which can be substituted with a halogen or the like; R<2> is a 1-8C aliphatic acyl or the like which can be substituted with a halogen or the like; R<3> is a 3- to 7-membered cyclic saturated amino which can be condensed into a ring and substituted with a group or the like represented by the formula S-X-R<4> as an essential substituent group and a group represented by the formula =CR<5> R<6> as a desired substituent group; R<4> is phenyl or the like which can be replaced with a halogen or the like; X is S or the like; R<5> and R<6> are each H or the like), preferably 1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)pip eridine, etc. The compound represented by formula I is obtained by reacting, e.g. a compound represented by formula II (R<3> d denotes the same meaning as that of R<3> except that the essential substituent group is converted into mercapto) with a compound represented by the formula R<4> SO2 Y (Y is a halogen) in an inert solvent in the presence (absence) of a base.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血小板凝集
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、
血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有
用な環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩或は
それらを含有する医薬に関する。TECHNICAL FIELD The present invention has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, and has an embolism,
The present invention relates to a cyclic amino compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a medicament containing them, which is useful as an agent for preventing or treating thrombosis or arteriosclerosis.

【０００２】[0002]

【従来の技術】血小板凝集抑制作用等を有する環状アミ
ノ化合物として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知ら
れている［例えば、米国特許第４，０５１，１４１号、
特開昭５９−２７８９５号公報（ＥＰ９９８０２）、特
開平６−４１１３９号公報（ＥＰ５４２４１１）、ＷＯ
９８／０８８１１等］。2. Description of the Related Art Hydropyridine derivatives are known as cyclic amino compounds having a platelet aggregation inhibitory action and the like [for example, US Pat. No. 4,051,141;
JP-A-59-27895 (EP99802), JP-A-6-41139 (EP542411), WO
98/08811, etc.].

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、環状アミノ化合物の薬理作用を検討してきた。そ
の結果、特異な環状アミノ化合物が優れた血小板凝集抑
制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集抑
制作用）を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症
（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治
療剤）として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。The present inventors have studied the pharmacological action of cyclic amino compounds for many years. As a result, the specific cyclic amino compound has an excellent platelet aggregation inhibitory action or an arteriosclerosis progression inhibitory action (particularly, an inhibitory action on platelet aggregation), and embolism, thrombosis or arteriosclerosis (particularly embolism or thrombosis) The present invention has been found to be useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent), and has completed the present invention.

【０００４】本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は
動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミノ化合物又はそ
の薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提
供する。[0004] The present invention provides a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, or a medicament containing them.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明の環状アミノ化合
物は、一般式The cyclic amino compound of the present invention has the general formula

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】を有する。[0007]

【０００８】上記式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい
フェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル基、フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、
シアノ基又はニトロ基である。）を示し、Ｒ²は、置換
されていてもよいＣ₁−Ｃ₈脂肪族アシル基（該置換基
は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基又はシアノ基
である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置
換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基又はＣ₁−
Ｃ₄アルコキシ基である。）；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ）カルボニル基を示し、Ｒ³は、縮環されていてもよ
い、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基｛該置換基
は、必須のものとしては、一般式 −Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴ を
有する基［式中、Ｒ⁴は、置換されていてもよいフェニ
ル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基であ
る。）；置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基［該
置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ₁
−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ¹
を有する基（式中、Ａ¹はα−アミノ酸残基を示
す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ² を有する基（式中、
Ａ²はα−アミノ酸残基を示す。）である。］；或はＣ₃
−Ｃ₈シクロアルキル基を示し、Ｘは、硫黄原子、スル
フィニル基又はスルフォニル基を示す。］であり、所望
のものとしては、一般式＝ＣＲ⁵Ｒ⁶ を有する基［式
中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カ
ルバモイル基を示す。］である。｝を示す。In the above formula, R ¹ is a phenyl group which may be substituted (the substituent may be a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a fluoro-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ C ₄
An alkoxy group, a fluoro-substituted C ₁ -C ₄ alkoxy group,
It is a cyano group or a nitro group. And R ² is an optionally substituted C ₁ -C ₈ aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a cyano group); A benzoyl group (the substituent may be a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or a C _1-
It is a C ₄ alkoxy group. Or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, and R ³ is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group which may be condensed. It is a group [wherein having the general formula ^{-S-X-R 4, R} 4 is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ - A C ₄ alkoxy group, a nitro group or a cyano group); a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted [the substituent may be an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C ₁
—C ₄ alkoxy) carbonyl group, general formula —NH—A ¹
(Wherein A ¹ represents an α-amino acid residue) or a group having the general formula —CO—A ² (wherein
A ² represents an α-amino acid residue. ). ]; Or C ₃
-C ₈ shows a cycloalkyl group, X represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. And a group having the general formula = CR ⁵ R ^{6 wherein} R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, C ₁
—C ₄ alkyl group, carboxyl group, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group or di- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group. ]. Indicates｝.

【０００９】上記に於て、Ｒ¹の定義に於ける、置換さ
れていてもよいフェニル基の置換基である「ハロゲン原
子」は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃
素原子であり得、好適には、弗素原子、塩素原子又は臭
素原子であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子で
ある。In the above definition, the “halogen atom” as the substituent of the optionally substituted phenyl group in the definition of R ¹ is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. It is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

【００１０】Ｒ¹の定義に於ける、置換されていてもよ
いフェニル基の置換基である「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基」
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又は
ｔ−ブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃
至４個のアルキル基であり得、好適には、メチル基又は
エチル基であり、特に好適には、メチル基である。In the definition of R ¹ , a “C ₁ -C ₄ alkyl group” which is a substituent of an optionally substituted phenyl group.
Is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group. It can be, preferably, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably, a methyl group.

【００１１】Ｒ¹の定義に於ける、置換されていてもよ
いフェニル基の置換基である「フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル基」は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオ
ロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチ
ル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル
基、２−フルオロブチル基、３−フルオロブチル基又は
４−フルオロブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭
素数１乃至４個のフルオロ置換アルキル基であり得、好
適には、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基
であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。In the definition of R ¹ , “fluoro-substituted-C ₁ -C ₄ ” which is a substituent of an optionally substituted phenyl group.
An "alkyl group" is, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-fluoropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 2-fluorobutyl group, a 3-fluorobutyl group or It may be a linear or branched fluorosubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a 4-fluorobutyl group, preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group, particularly preferably a trifluoromethyl group. It is a fluoromethyl group.

【００１２】Ｒ¹の定義に於ける、置換されていてもよ
いフェニル基の置換基である「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−
ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基のような直鎖若しくは分
岐状の炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり得、好適
には、メトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適には
メトキシ基である。"C ₁ -C ₄ alkoxy group" which is a substituent of an optionally substituted phenyl group in the definition of R ¹
Is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group,
Isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, s-
It may be a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a butoxy group or a t-butoxy group, preferably a methoxy group or an ethoxy group, and particularly preferably a methoxy group.

【００１３】Ｒ¹の定義に於ける、置換されていてもよ
いフェニル基の置換基である「フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ基」は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフ
ルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フル
オロエトキシ基、２−フルオロプロポキシ基、３−フル
オロプロポキシ基、２−フルオロイソプロポキシ基又は
４−フルオロブトキシ基のような直鎖若しくは分岐状の
炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルコキシ基であり
得、好適には、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロ
メトキシ基であり、特に好適には、トリフルオロメトキ
シ基である。In the definition of R ¹ , “fluoro-substituted —C ₁ -C ₄ ” which is a substituent of an optionally substituted phenyl group
An "alkoxy group" is, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-fluoropropoxy group, a 3-fluoropropoxy group, a 2-fluoroisopropoxy group or a 4-fluorobutoxy group And a linear or branched fluorosubstituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group, and particularly preferably a trifluoromethoxy group. .

【００１４】Ｒ¹の定義に於ける、置換されていてもよ
いフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲン原子、メ
チル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキ
シ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基
であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、
特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基
の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１
又は２であり、特に好適には１である。また、置換位置
は、好適には、２位又は４位であり、特に好適には、２
位である。The substituent of the optionally substituted phenyl group in the definition of R ¹ is preferably a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group. Group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or nitro group, more preferably fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or A nitro group,
Particularly preferably, it is a fluorine atom or a chlorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1
Or 2, and particularly preferably 1. Further, the substitution position is preferably the 2-position or 4-position, and particularly preferably the 2-position or the 2-position.
Rank.

【００１５】Ｒ²の定義に於ける、置換されていてもよ
いＣ₁−Ｃ₈脂肪族アシル基の「脂肪族アシル基」部分
は、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイ
ル基又はオクタノイル基のような直鎖若しくは分岐状の
Ｃ ₁−Ｃ₈アルカノイル基；或はシクロプロピルカルボニ
ル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカル
ボニル基、シクロヘキシルカルボニル基又はシクロヘプ
チルカルボニル基のような（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）
カルボニル基であり得、好適には、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイ
ル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）カルボニル基であ
り、更に好適には、アセチル基、プロピオニル基、イソ
ブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブ
チルカルボニル基であり、より更に好適にはプロピオニ
ル基又はシクロプロピルカルボニル基であり、特に好適
にはシクロプロピルカルボニル基である。R^TwoMay be replaced in the definition of
C₁-C₈The "aliphatic acyl group" portion of the aliphatic acyl group
Is, for example, formyl group, acetyl group, propionyl
Group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isobaric group
Reryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoi
Linear or branched such as
C ₁-C₈Alkanoyl group; or cyclopropyl carbonyl
Group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentylcal
Bonyl group, cyclohexylcarbonyl group or cyclohep
(C such as a tylcarbonyl group_Three-C₇Cycloalkyl)
It may be a carbonyl group, preferably_Two-C_FourArcanoy
Or (C_Three-C₆Cycloalkyl) carbonyl group
More preferably, an acetyl group, a propionyl group,
Butyryl group, cyclopropylcarbonyl group or cyclobutyl
A thiocarbonyl group, more preferably propioni.
And a cyclopropylcarbonyl group, which is particularly preferable.
Is a cyclopropylcarbonyl group.

【００１６】また、脂肪族アシル基の置換基の「ハロゲ
ン原子」及び「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」は、前記Ｒ¹の
「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義し
たものと同意義を示し、脂肪族アシル基の置換基は、好
適には、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基
又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素
原子であり、特に好適には、弗素原子である。該置換基
の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１
又は２であり、特に好適には１である。The “halogen atom” and “C ₁ -C ₄ alkoxy group” of the substituent of the aliphatic acyl group are those defined as the substituents of the “optionally substituted phenyl group” of R ^1. The substituent of the aliphatic acyl group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, Preferably, it is a fluorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1
Or 2, and particularly preferably 1.

【００１７】「置換された脂肪族アシル基」の具体的な
基は、例えば、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチ
ル基、３−フルオロプロピオニル基、３−クロロプロピ
オニル基、３−ブロモプロピオニル基、３−ヨードプロ
ピオニル基、４−フルオロブチリル基、４−クロロブチ
リル基、５−フルオロバレリル基、メトキシアセチル
基、３−メトキシプロピオニル基、４−メトキシブチリ
ル基、５−メトキシバレリル基、エトキシアセチル基、
３−エトキシプロピオニル基、４−エトキシブチリル
基、５−エトキシバレリル基、シアノアセチル基、３−
シアノプロピオニル基、４−シアノブチリル基、５−シ
アノバレリル基、２−フルオロシクロプロピルカルボニ
ル基、２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル
基、２−クロロシクロプロピルカルボニル基、２−ブロ
モシクロプロピルカルボニル基、２−フルオロシクロブ
チルカルボニル基、２−クロロシクロブチルカルボニル
基、２−フルオロシクロペンチルカルボニル基、２−ク
ロロシクロペンチルカルボニル基、２−フルオロシクロ
ヘキシルカルボニル基、２−クロロシクロヘキシルカル
ボニル基、２−メトキシシクロプロピルカルボニル基、
２−メトキシシクロブチルカルボニル基、２−メトキシ
シクロペンチルカルボニル基、２−メトキシシクロヘキ
シルカルボニル基、２−エトキシシクロプロピルカルボ
ニル基、２−エトキシシクロブチルカルボニル基、２−
エトキシシクロペンチルカルボニル基、２−エトキシシ
クロヘキシルカルボニル基、２−シアノシクロプロピル
カルボニル基、２−シアノシクロブチルカルボニル基、
２−シアノシクロペンチルカルボニル基又は２−シアノ
シクロヘキシルカルボニル基であり得、好適には、フル
オロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、クロロアセチル基、３−フルオロプロピオ
ニル基、３−クロロプロピオニル基、メトキシアセチル
基、３−メトキシプロピオニル基、エトキシアセチル
基、シアノアセチル基、３−シアノプロピオニル基、２
−フルオロシクロプロピルカルボニル基、２，２−ジフ
ルオロシクロプロピルカルボニル基、２−クロロシクロ
プロピルカルボニル基、２−フルオロシクロブチルカル
ボニル基、２−クロロシクロブチルカルボニル基、２−
フルオロシクロペンチルカルボニル基、２−フルオロシ
クロヘキシルカルボニル基、２−メトキシシクロプロピ
ルカルボニル基、２−エトキシシクロプロピルカルボニ
ル基又は２−シアノシクロプロピルカルボニル基であ
り、更に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロア
セチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル
基、３−フルオロプロピオニル基、２−フルオロシクロ
プロピルカルボニル基、２−クロロシクロプロピルカル
ボニル基又は２−フルオロシクロブチルカルボニル基で
あり、特に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロ
アセチル基、トリフルオロアセチル基、３−フルオロプ
ロピオニル基又は２−フルオロシクロプロピルカルボニ
ル基である。Specific examples of the "substituted aliphatic acyl group" include, for example, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, trichloroacetyl group, bromoacetyl group, iodoacetyl group, 3-fluoropropionyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl, 3-iodopropionyl, 4-fluorobutyryl, 4-chlorobutyryl, 5-fluorovaleryl, methoxyacetyl, 3-methoxy Propionyl group, 4-methoxybutyryl group, 5-methoxyvaleryl group, ethoxyacetyl group,
3-ethoxypropionyl group, 4-ethoxybutyryl group, 5-ethoxyvaleryl group, cyanoacetyl group, 3-
Cyanopropionyl group, 4-cyanobutyryl group, 5-cyanovaleryl group, 2-fluorocyclopropylcarbonyl group, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl group, 2-chlorocyclopropylcarbonyl group, 2-bromocyclopropylcarbonyl group, Fluorocyclobutylcarbonyl group, 2-chlorocyclobutylcarbonyl group, 2-fluorocyclopentylcarbonyl group, 2-chlorocyclopentylcarbonyl group, 2-fluorocyclohexylcarbonyl group, 2-chlorocyclohexylcarbonyl group, 2-methoxycyclopropylcarbonyl group,
2-methoxycyclobutylcarbonyl group, 2-methoxycyclopentylcarbonyl group, 2-methoxycyclohexylcarbonyl group, 2-ethoxycyclopropylcarbonyl group, 2-ethoxycyclobutylcarbonyl group,
An ethoxycyclopentylcarbonyl group, a 2-ethoxycyclohexylcarbonyl group, a 2-cyanocyclopropylcarbonyl group, a 2-cyanocyclobutylcarbonyl group,
It can be a 2-cyanocyclopentylcarbonyl group or a 2-cyanocyclohexylcarbonyl group, preferably a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a 3-fluoropropionyl group, a 3-chloropropionyl group, Methoxyacetyl group, 3-methoxypropionyl group, ethoxyacetyl group, cyanoacetyl group, 3-cyanopropionyl group, 2
-Fluorocyclopropylcarbonyl group, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl group, 2-chlorocyclopropylcarbonyl group, 2-fluorocyclobutylcarbonyl group, 2-chlorocyclobutylcarbonyl group, 2-
A fluorocyclopentylcarbonyl group, a 2-fluorocyclohexylcarbonyl group, a 2-methoxycyclopropylcarbonyl group, a 2-ethoxycyclopropylcarbonyl group or a 2-cyanocyclopropylcarbonyl group, more preferably a fluoroacetyl group or a difluoroacetyl group Trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, 3-fluoropropionyl group, 2-fluorocyclopropylcarbonyl group, 2-chlorocyclopropylcarbonyl group or 2-fluorocyclobutylcarbonyl group, particularly preferably a fluoroacetyl group. , A difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a 3-fluoropropionyl group or a 2-fluorocyclopropylcarbonyl group.

【００１８】Ｒ²の定義に於ける、置換されていてもよ
いベンゾイル基の置換基の「ハロゲン原子」、「Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル基」及び「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」は、前
記Ｒ¹の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基
で定義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基
は、好適には、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基、メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、
弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子
である。該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、
更に好適には、１又は２であり、特に好適には１であ
る。In the definition of R ² , the “halogen atom”, “C _1-
The “C ₄ alkyl group” and “C ₁ -C ₄ alkoxy group” have the same meanings as those defined for the “optionally substituted phenyl group” for R ¹ , and the substituent of the benzoyl group is Is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group, more preferably
It is a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a fluorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3,
More preferably, it is 1 or 2, and particularly preferably 1.

【００１９】Ｒ²の定義に於ける、「（Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基」は、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基
又はｔ−ブトキシカルボニル基であり得、好適には、メ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
特に好適には、メトキシカルボニル基である。"(C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl" in the definition of R ² includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group,
An isobutoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
Particularly preferred is a methoxycarbonyl group.

【００２０】Ｒ³の定義に於ける、「縮環されていても
よい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基」の「環
状飽和アミノ基」部分は、例えば、１−アジリジニル
基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピ
ペリジニル基、２Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル
基、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イ
ル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−
イル基、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−
イル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基
又は４−ピペラジニル基のような、縮環されていてもよ
く、酸素、窒素若しくは硫黄原子を有してもよい炭素数
２乃至８個の環状飽和アミノ基であり得、好適には、１
−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジ
ニル基、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７
−イル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル基、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−
９−イル基、４−モルホリニル基又は４−チオモルホリ
ニル基であり、更に好適には、１−アゼチジニル基、１
−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−イル基又は９−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基であり、更
により好適には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニ
ル基、１−ピペリジニル基又は８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、
１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基又は１−ピペ
リジニル基である。尚、該基は環上の窒素原子を介して
隣接する炭素原子（Ｒ¹及びＲ²が結合している炭素原
子）と結合する。In the definition of R ³ , the “cyclic saturated amino group” part of the “optionally condensed, substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group” includes, for example, a 1-aziridinyl group, -Azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2H-hexahydroazepin-1-yl group, 7-azabicyclo [3.1.1] heptane-7-yl group, 8-azabicyclo [3.2. 1] Octane-8-
Yl group, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-
A cyclic saturated group having 2 to 8 carbon atoms which may be condensed and may have an oxygen, nitrogen or sulfur atom, such as an yl group, a 4-morpholinyl group, a 4-thiomorpholinyl group or a 4-piperazinyl group. It can be an amino group, preferably 1
-Azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 7-azabicyclo [3.1.1] heptane-7
-Yl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-
8-yl group, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane-
A 9-yl group, a 4-morpholinyl group or a 4-thiomorpholinyl group, more preferably a 1-azetidinyl group,
-Pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group or 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl group, still more preferably , 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or 8-azabicyclo [3.
2.1] octane-8-yl group, particularly preferably
A 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group. The group is bonded to an adjacent carbon atom (a carbon atom to which R ¹ and R ² are bonded) via a nitrogen atom on the ring.

【００２１】Ｒ³の定義に於ける、「縮環されていても
よい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基」は、好
適には、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル
基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、３
−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル
基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１
−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−
Ｒ⁴）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基
であり、特に好適には、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−
アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリ
ジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル
基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−
１−ピペリジニル基である。In the definition of R ³ , “optionally condensed, substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group” is preferably 3-(-SXR ⁴ )- 1-azetidinyl, 3 - (- S-X -R 4) -1- pyrrolidinyl group, 3
- young 4 - (- S-X- R 4) -1- piperidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -3 - (= CR 5 R 6) -1
-Piperidinyl group or 8-aza-3-(-SX-
R ⁴ ) -bicyclo [3.2.1] octan-8-yl group, particularly preferably 3-(-SXR ⁴ ) -1-.
Azetidinyl, 3 - (- S-X -R 4) -1- pyrrolidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -1- piperidinyl group or 4 - (- S-X- R 4) -3 − (= CR ⁵ R ⁶ ) −
1-piperidinyl group.

【００２２】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいフェニル基」の置換基である「ハロゲン原子」、
「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基」及び「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」
は、前記Ｒ¹の「置換されていてもよいフェニル基」の
置換基で定義したものと同意義を示し、Ｒ⁴の置換され
ていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲ
ン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ
基、ニトロ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素
原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニ
トロ基又はシアノ基であり、特に好適には、弗索原子、
塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。
該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適
には、１又は２であり、特に好適には１である。A “halogen atom” which is a substituent of the “optionally substituted phenyl group” in the definition of R ⁴ ,
“C ₁ -C ₄ alkyl group” and “C ₁ -C ₄ alkoxy group”
Has the same meaning as defined above for the substituent of the “optionally substituted phenyl group” of R ^{1, and} the substituent of the optionally substituted phenyl group of R ⁴ is preferably halogen Atom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro or cyano, more preferably fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, nitro or cyano; Particularly preferably, a fluorine atom,
It is a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group.
The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.

【００２３】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいＣ₁−Ｃ₆アルキル基」の「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」部
分は、例えば、前記Ｒ¹の「置換されていてもよいフェ
ニル基」の置換基で定義したものと同意義のＣ₁−Ｃ₄ア
ルキル基或はペンチル基、イソペンチル基、２−メチル
ブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘ
キシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、
３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル
基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチ
ル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブ
チル基又は２−エチルブチル基のような直鎖若くは分岐
状の炭素数１乃至６個のアルキル基であり得、好適に
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基又はヘキシル基のような直鎖状のＣ ₁−Ｃ₆アルキ
ル基であり、更に好適には、メチル基、エチル基、プロ
ピル基又はブチル基のような直鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルキル
基であり、特に好適には、メチル基、エチル基又はプロ
ピル基である。R^FourIn the definition of
Good C₁-C₆Alkyl group "₁-C₆Alkyl group ''
The minute is, for example, R¹Of the "optionally substituted
A C group having the same meaning as defined for the substituent for "nyl group"₁-C_FourA
Alkyl or pentyl, isopentyl, 2-methyl
Butyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group,
Xyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl
Group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group,
3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl
Group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyi
Group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl
Straight or branched such as a tyl group or a 2-ethylbutyl group
May be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Are methyl, ethyl, propyl, butyl, pen
A linear C such as a tyl or hexyl group; ₁-C₆Archi
And more preferably a methyl group, an ethyl group,
A linear C such as a pill or butyl group₁-C_FourAlkyl
And particularly preferably a methyl group, an ethyl group or a
Pill group.

【００２４】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいＣ₁−Ｃ₆アルキル基」の置換基である「（Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ）カルボニル基」は、前記Ｒ²で定義したも
のと同意義を示し、好適には、メトキシカルボニル基又
はエトキシカルボニル基である。In the definition of R ⁴ , “(C ₁ -C ₄ alkyl) which is a substituent of“ optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl ”.
The “alkoxy) carbonyl group” has the same meaning as defined above for R ² , and is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.

【００２５】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいＣ₁−Ｃ₆アルキル基」の置換基である、一般式 −
ＮＨ−Ａ¹ を有する基に於けるＡ¹の「α−アミノ酸残
基」は、例えば、グリシル基、アラニル基、バリニル
基、ロイシニル基、フェニルグリシル基、フェニルアラ
ニル基、α−アスパルチル基、β−アスパルチル基、α
−グルタミル基又はγ−グルタミル基のようなα−アミ
ノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去した部
分構造を有するアミノ酸残基であり得、好適には、グリ
シル基、アラニル基、β−アスパルチル基又はγ−グル
タミル基であり、更に好適には、グリシル基又はγ−グ
ルタミル基であり、特に好適には、γ−グルタミル基で
ある。In the definition of R ^4, a substituent of the “optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group” represented by the general formula:
The “α-amino acid residue” of A ^{1 in} the group having NH-A ¹ includes, for example, glycyl, alanyl, barinyl, leucinyl, phenylglycyl, phenylalanyl, α-aspartyl , Β-aspartyl group, α
An amino acid residue having a partial structure in which a hydroxyl group is removed from a carboxyl group of an α-amino acid such as a glutamyl group or a γ-glutamyl group, and is preferably a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. -Glutamyl group, more preferably glycyl group or γ-glutamyl group, particularly preferably γ-glutamyl group.

【００２６】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいＣ₁−Ｃ₆アルキル基」の置換基である、一般式 −
ＣＯ−Ａ² を有する基に於けるＡ²の「α−アミノ酸残
基」は、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ
基、フェニルグリシノ基、フェニルアラニノ基、アスパ
ルト基又はグルタモ基のようなα−アミノ酸のアミノ基
から水素原子を除去した部分構造を有するアミノ酸残基
であり得、好適には、グリシノ基、アラニノ基、バリノ
基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフェニルアラ
ニノ基であり、更に好適には、グリシノ基、アラニノ基
又はバリノ基であり、特に好適には、グリシノ基であ
る。In the definition of R ^4, a substituent of the “optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group” represented by the general formula:
"Α- amino acid residue" of at A ² in a group having a CO-A ² is glycino group, Aranino group, Barino group, Roishino group, phenylglycinonitrile group, phenylalanyl Nino group, a aspart group or Gurutamo group Such an α-amino acid may be an amino acid residue having a partial structure in which a hydrogen atom has been removed from the amino group, and is preferably a glycino group, an alanino group, a vallino group, a leucino group, a phenylglycino group or a phenylalanino group. And more preferably a glycino group, an alanino group or a vallino group, and particularly preferably a glycino group.

【００２７】Ｒ⁴の「置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル基」の置換基は、好適には、アミノ基、水酸基、
カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル
基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1a を有する基（式中、Ａ
^1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基又
はγ−グルタミル基を示す。）或は一般式−ＣＯ−Ａ^2a
を有する基（式中、Ａ^2aは、グリシノ基、アラニノ
基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフ
ェニルアラニノ基を示す。）であり、更に好適には、ア
ミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1b を
有する基（式中、Ａ^1bは、グリシル基又はγ−グルタミ
ル基を示す。）或は一般式 −ＣＯ−Ａ^2b を有する基
（式中、Ａ^2bは、グリシノ基、アラニノ基又はバリノ基
を示す。）であり、より更に好適には、アミノ基、水酸
基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式
中、Ａ^1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式
−ＣＯ−Ａ^2c を有する基（式中、Ａ^2cは、グリシノ基
を示す。）であり、特に好適には、アミノ基、水酸基、
カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式中、
Ａ^1cは、前述したものと同意義を示す。）又は一般式
−ＣＯ−Ａ^2c を有する基（式中、Ａ^2cは、前述したも
のと同意義を示す。）である。The substituent of the “optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group” for R ⁴ is preferably an amino group, a hydroxyl group,
Carboxyl group, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, group having the general formula —NH—A ^1a (wherein A
^1a represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. ) Or the general formula -CO-A ^2a
(Wherein A ^2a represents a glycino group, an alanino group, a barino group, a leucino group, a phenylglycino group or a phenylalanino group), and more preferably an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group. a group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, groups having the general formula -NH-a ^1b (wherein, a ^1b represents a glycyl group or γ- glutamyl group.) the or general formula -CO-a ^2b (Wherein A ^2b represents a glycino group, an alanino group or a barino group), and more preferably an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a general formula —NH A group having —A ^1c (where A ^1c represents a γ-glutamyl group) or a general formula
A group having —CO—A ^2c (wherein, A ^2c represents a glycino group), particularly preferably an amino group, a hydroxyl group,
A carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH- ^A1c (in the formula,
A ^1c has the same meaning as described above. ) Or general formula
It is a group having —CO—A ^2c (where A ^2c has the same meaning as described above).

【００２８】Ｒ⁴の定義に於ける、「置換されていても
よいＣ₁−Ｃ₆アルキル基」の置換基の数は、好適には、
１又は２であり、置換基の数が２の場合は、アミノ基、
水酸基又は一般式 −ＮＨ−Ａ¹ を有する基が、カル
ボキシル基又は一般式−ＣＯ−Ａ²を有する基が結合し
ている炭素原子と同一の炭素原子に結合したものが特に
好適である。In the definition of R ⁴ , the number of substituents of the “optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group” is preferably
1 or 2, when the number of substituents is 2, an amino group,
Group having a hydroxyl group or the formula -NH-A ¹ is, those groups having a carboxyl group or the general formula -CO-A ² bonded to the same carbon atom and a carbon atom bonded is particularly preferred.

【００２９】Ｒ⁴の定義に於ける、「Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル基」は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基又はシクロオクチル基であり得、好適には、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又
はシクロヘプチル基であり、特に好適には、シクロペン
チル基又はシクロヘキシル基である。The “C ₃ -C ₈ cycloalkyl group” in the definition of R ⁴ can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group. Is a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, particularly preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.

【００３０】Ｒ⁵及びＲ⁶の定義に於ける、「Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル基」は、前記Ｒ¹の「置換されていてもよいフェ
ニル基」の置換基で定義したものと同意義を示す。In the definitions of R ⁵ and R ⁶ , “C ₁ -C ₄ alkyl group” has the same meaning as defined above for the substituent of “optionally substituted phenyl group” of R ^1. Show.

【００３１】Ｒ⁵及びＲ⁶の定義に於ける、「（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）カルバモイル基」は、例えば、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイ
ル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイ
ル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモ
イル基又はｔ−ブチルカルバモイル基であり得、好適に
はメチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基であ
り、特に好適には、メチルカルバモイル基である。In the definition of R ⁵ and R ⁶ , “(C ₁ -C ₄
The “alkyl) carbamoyl group” can be, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, a butylcarbamoyl group, an isobutylcarbamoyl group, an s-butylcarbamoyl group or a t-butylcarbamoyl group, and is preferably Is a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group, particularly preferably a methylcarbamoyl group.

【００３２】Ｒ⁵及びＲ⁶の定義に於ける、「ジ−（Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基」は、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，
Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ
−ブチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルカ
ルバモイル基であり得、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であ
り、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基で
ある。In the definition of R ⁵ and R ⁶ , “di- (C ₁
—C ₄ alkyl) carbamoyl group ”is, for example, N, N
-Dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N,
N-dipropylcarbamoyl group, N, N-diisopropylcarbamoyl group, N, N-dibutylcarbamoyl group,
N, N-diisobutylcarbamoyl group, N, N-di-s
-Butylcarbamoyl or N, N-di-t-butylcarbamoyl, preferably N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, particularly preferably N, N -A dimethylcarbamoyl group.

【００３３】Ｒ⁵及びＲ⁶の定義に於ける、「（Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ）カルボニル基」は、前記Ｒ²で定義したも
のと同意義を示す。In the definition of R ⁵ and R ⁶ , “(C ₁ -C ₄
“Alkoxy) carbonyl” has the same meaning as defined above for R ² .

【００３４】一般式＝ＣＲ⁵Ｒ⁶ を有する基は、好適
には、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原子、メ
チル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
基であるもの、更に好適には、Ｒ⁵が水素原子であり、
Ｒ⁶が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基であるもの、特に好適には、Ｒ⁵が水素原子で
あり、Ｒ⁶が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基
又はエトキシカルボニル基であるものを挙げることがで
きる。The group having the general formula = CR ⁵ R ⁶ is preferably a group in which R ⁵ and R ⁶ are the same or different, and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group. A carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group or an N, N-diethylcarbamoyl group, more preferably, R ⁵ is a hydrogen atom,
R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group; particularly preferably, R ⁵ is a hydrogen atom. And R ⁶ is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.

【００３５】Ｘは、好適には、硫黄原子又はスルフォニ
ル基である。X is preferably a sulfur atom or a sulfonyl group.

【００３６】本発明の化合物（Ｉ）に於て、Ｒ¹が結合
している炭素原子等は不斉炭素原子であり得、それらに
基づく光学異性体が存在するが、その異性体及びそれら
の混合物も本発明の化合物に包含される。また、化合物
（Ｉ）において、分子中に二重結合及び／又はシクロア
ルキル基若しくは環状アミノ基に二つの置換基が含まれ
る場合には、それらに基づくシス／トランスの幾何異性
体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発
明の化合物に包含される。In the compound (I) of the present invention, the carbon atom or the like to which R ¹ is bonded may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based on the carbon atom and the like. Mixtures are also included in the compounds of the present invention. In the case where the compound (I) contains two substituents in the double bond and / or the cycloalkyl group or the cyclic amino group in the molecule, cis / trans geometric isomers based on these are present. , Its isomers and mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.

【００３７】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ⁵又はＲ⁶がカ
ルボキシル基である場合、塩基で処理することにより容
易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラ
ジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩であり得、好適にはアルカリ金属塩（特にナトリウム
塩又はカリウム塩）である。When R ⁵ or R ⁶ is a carboxyl group, the compound (I) of the present invention can be easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with a base. Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt Salts, metal salts such as cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, Guanidine salt,
Diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) It can be an amine salt such as an organic salt such as an aminomethane salt, and is preferably an alkali metal salt (particularly a sodium salt or a potassium salt).

【００３８】また、本発明の化合物（Ｉ）は、酸で処理
することにより容易に薬理上許容される塩に変換され
る。それらの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、りん酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のよ
うな有機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩又はメタンスルホン酸塩である。Compound (I) of the present invention can be easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid. Examples of the salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, oxalate, malonate,
Succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate,
Organic salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate can be mentioned, and preferably, hydrochloride, sulfate, nitrate, oxalate, succinate, fumarate or methanesulfonate is used. Acid salt.

【００３９】更に、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も
本発明に包含される。Further, a hydrate of the compound (I) or a salt thereof is also included in the present invention.

【００４０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
に於て、好適には、（１）Ｒ¹が、置換されたフェニ
ル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メト
キシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であ
る化合物、（２）Ｒ¹が、置換されたフェニル基（該
置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオ
ロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト
キシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である化合
物、（３）Ｒ¹が置換されたフェニル基（該置換基
は、弗素原子又は塩素原子である。）である化合物、
（４）Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の数が、
１乃至３である化合物、（５）Ｒ¹の置換されたフェ
ニル基の置換基の数が、１又は２である化合物、（６）
Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、
２位又は４位である化合物、（７）Ｒ²が、置換され
ていてもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆
シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基で
ある。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換
基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メト
キシ基又はエトキシ基である。）；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アル
コキシ）カルボニル基である化合物、（８）Ｒ²が、
弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ₂−
Ｃ₄アルカノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）カ
ルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ）カルボニル基である化合物、（９）Ｒ²が、弗素
原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニ
ル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、
シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又は
エトキシカルボニル基である化合物、（１０）Ｒ
²が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である
化合物、（１１）Ｒ³が、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１
−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロ
リジニル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−
ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝Ｃ
Ｒ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−
Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８
−イル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル
基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、
メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基であ
る。）；置換されていてもよい直鎖状のＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル
基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基、一般式−Ｎ
Ｈ−Ａ^1a を有する基（式中、Ａ^1aは、グリシル基、ア
ラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル
基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2a を有する基
（式中、Ａ^2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、
ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラ
ニノ基を示す。）］；或は、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であ
り、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カ
ルバモイル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又
はスルフォニル基である化合物、（１２）Ｒ³が３−
（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ
−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−
Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）
−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリジニル基であり、Ｒ
⁴が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗
素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、
ニトロ基又はシアノ基である）；置換されていてもよい
直鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルキル基［該置換基は、アミノ基、
水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ^1b を有する基
（式中、Ａ^1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基
を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2b を有する基（式
中、Ａ^2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基
を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシ
ル基であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原
子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、
メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はス
ルフォニル基である化合物、（１３）Ｒ³が３−（−
Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ
−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）
−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−
（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリジニル基であり、Ｒ⁴が置
換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原
子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基であ
る。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又
はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボ
キシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式中、Ａ
^1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ
−Ａ^2cを有する基（式中、Ａ^2cは、グリシノ基を示
す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
であり、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が、水素原子、メチ
ル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル
基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基であり、Ｘが硫
黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合
物、（１４）Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼ
チジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニ
ル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基、
４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピ
ペリジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェ
ニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、
メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていても
よい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基
は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ
^1c を有する基（式中、Ａ^1cは、γ−グルタミル基を示
す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2cを有する基（式中、Ａ
^2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基
又はシクロヘキシル基であり、Ｒ⁵が水素原子であり、
Ｒ⁶が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基であり、Ｘが硫黄原子又はスルフォ
ニル基である化合物、をあげることができ、Ｒ¹に関し
ては、（１）から（３）及び（４）から（６）の順で好
適な順位が上り、Ｒ²に関しては、（７）から（１０）
の順で好適な順位が上り、Ｒ³に関しては、（１１）か
ら（１４）の順で好適な順位が上がる。In the compound having the general formula (I) of the present invention, preferably, (1) R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group.), compound, (2) R ¹ is a substituted phenyl group ( The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group.) (3) R ¹ is substituted A compound which is a phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
(4) The number of substituents of the substituted phenyl group of R ¹ is
A compound having 1 to 3; (5) a compound having 1 or 2 substituents on the substituted phenyl group of R ¹ , (6)
When the substitution position of the substituent of the substituted phenyl group of R ¹ is
2- or 4-position, compound, (7) R ² may be substituted, C ₂ -C ₄ alkanoyl or (C ₃ -C ₆
A cycloalkyl) carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, A compound which is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group) or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, (8) R ² is
C _2- which may be substituted by a fluorine atom or a chlorine atom
A compound which is a C ₄ alkanoyl group or a (C ₃ -C ₆ cycloalkyl) carbonyl group; a benzoyl group; or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, (9) wherein R ² is substituted by a fluorine atom Acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, cyclopropylcarbonyl group,
A compound which is a cyclobutylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, (10) R
² is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group,
Compound is a methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group, ^{(11) R 3, 3 -} (- S-X-R 4) -1
- azetidinyl, 3 - (- S-X -R 4) -1- pyrrolidinyl group, 3-young 4 - (- S-X- R 4) -1-
Piperidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -3 - (= C
R ⁵ R ⁶⁾ -1- piperidinyl group or 8-aza-3 - (-
S—X—R ⁴ ) -bicyclo [3.2.1] octane-8
A phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group,
It is a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group. An optionally substituted linear C ₁ -C ₆ alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, a general formula -N
A group having H—A ^1a (where A ^1a represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group) or a group having a general formula —CO—A ^2a (where A represents ^2a is a glycino group, an alanino group, a barino group,
It represents a leucino group, a phenylglycino group or a phenylalanino group. Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represent a hydrogen atom, C ₁
A —C ₄ alkyl group, a carboxyl group, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, a (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group or a di- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group; Is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, (12) R ³ is 3-
^{(-S-X-R 4)} -1- azetidinyl, 3 - (- S
—XR ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—
R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R ⁴ )
-3-(= CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl group,
⁴ is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group,
A nitro group or a cyano group); a linear C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted [the substituent is an amino group,
A hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH-A ^1b (where A ^1b represents a glycyl group or a γ-glutamyl group) or a general formula -CO-A ^2b (Wherein A ^2b represents a glycino group, an alanino group or a barino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are each a hydrogen atom, Methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group,
Methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, (13) R ³ is 3-(-)-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl;
S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X
—R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R ⁴ )
-1-piperidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -3-
(= CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl group, a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group) A methyl group, an ethyl group or a propyl group, which may be substituted, wherein the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH- ^A1c (formula Medium, A
^1c represents a γ-glutamyl group. ) Or -CO
A group having -A ^2c (wherein A ^2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, and R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, methylcarbamoyl group or N, N-dimethylcarbamoyl group, X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl a group compound, (14) R ³ is 3- ^{(-S-X-R 4)} -1- azetidinyl, 3 - (- S-X -R 4) -1- pyrrolidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -1- piperidinyl group,
A 4-(-S—X—R ⁴ ) -3- (6CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl group, wherein R ⁴ is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, Atom, methyl group,
It is a methoxy group or a nitro group. A methyl, ethyl or propyl group which may be substituted, wherein the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula -NH-A
A group having ^1c (wherein A ^1c represents a γ-glutamyl group) or a group having the general formula -CO-A ^2c (wherein A
^2c represents a glycino group. Or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, R ⁵ is a hydrogen atom,
Compounds wherein R ⁶ is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and X is a sulfur atom or a sulfonyl group, and with respect to R ¹ , (1) to (3) and (4) from the uplink is sequentially with a suitable ranking of (6), for R ^2, (7) to (10)
Forward the uplink is preferred order of, for R ^3, rises suitable ranking in the order of from (11) (14).

【００４１】また、前記一般式（Ｉ）を有する環状アミ
ノ化合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを含有
する医薬としては、（１）乃至（３）、（４）乃至
（６）、（７）乃至（１０）及び（１１）乃至（１４）
からなる群より２乃至４を選択し、それらを任意に組合
せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適
なものとしては、例えば、（１５）Ｒ¹が、置換され
たフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、
エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であ
る。）であり、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の
数が、１乃至３であり、Ｒ²が、置換されていてもよ
い、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル
キル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原
子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）；
置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、弗素
原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又は
エトキシ基である。）；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カ
ルボニル基である化合物、（１６）Ｒ¹が、置換され
たフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素
原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であ
る。）であり、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の
数が、１又は２であり、Ｒ²が、弗素原子又は塩素原子
で置換されていてもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル基又は
（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル
基；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基である化
合物、（１７）Ｒ¹が、置換されたフェニル基（該置
換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロ
メチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキ
シ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、Ｒ¹の
置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は
４位であり、Ｒ²が、弗素原子又は塩素原子で置換され
ていてもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆
シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は
（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ³が、
３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル基、３−
（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、３−若くは
４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基、４−
（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリ
ジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−ビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、Ｒ⁴
が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ
基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていて
もよい直鎖状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基［該置換基は、アミ
ノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ）カルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ^1a を有する基
（式中、Ａ^1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパ
ルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般
式 −ＣＯ−Ａ^2a を有する基（式中、Ａ^2aは、グリシ
ノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグ
リシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。）］；或
は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基又はシクロヘプチル基であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一
又は異なって、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、カルボ
キシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基、カル
バモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基又は
ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基であり、Ｘが
硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化
合物、（１８）Ｒ¹が置換されたフェニル基（該置換
基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、Ｒ¹の
置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は
４位であり、Ｒ²が、弗素原子で置換されていてもよ
い、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シ
クロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル
基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
あり、Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル
基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、４
−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は４−
（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリ
ジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル
基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である）；置
換されていてもよい直鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルキル基［該置
換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−ＮＨ−
Ａ^1b を有する基（式中、Ａ^1bは、グリシル基若しくは
γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2b
を有する基（式中、Ａ^2bは、グリシノ基、アラニノ基
若しくはバリノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基
又はシクロヘキシル基であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は
異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル基であり、Ｘが硫黄原子、スル
フィニル基又はスルフォニル基である化合物、（１９）
Ｒ¹が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子
又は塩素原子である。）であり、Ｒ¹の置換されたフェ
ニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、Ｒ
²が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
り、Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル
基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、４
−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は４−
（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリ
ジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル
基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メト
キシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよ
い、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、
アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c
を有する基（式中、Ａ^1cは、γ−グルタミル基を示
す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2cを有する基（式中、Ａ
^2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基
又はシクロヘキシル基であり、Ｒ⁵が水素原子であり、
Ｒ⁶が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はス
ルフォニル基である化合物、（２０）Ｒ¹が置換され
たフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子であ
る。）であり、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の
置換位置が、２位又は４位であり、Ｒ²が、プロピオニ
ル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基であり、Ｒ³が３−（−
Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ
−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）
−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３
−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピペリジニル基であり、Ｒ⁴が
置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原
子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基であ
る。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又
はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボ
キシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式中、Ａ
^1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ
−Ａ^2cを有する基（式中、Ａ^2cは、グリシノ基を示
す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
であり、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が、カルボキシル
基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
あり、Ｘが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、
をあげることができ、上記に関しては、（１５）から
（２０）の順で好適な順位が上がる。The cyclic amino compound having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing the compound includes (1) to (3), (4) to (6), (7) to (10) and (11) to (14)
2 to 4 may be selected from the group consisting of and arbitrarily combined thereof. Examples of suitable combinations include, for example, (15) R ¹ is a substituted phenyl group (substituted The group is a halogen atom, a methyl group,
Ethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethoxy group,
It is a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group. ), Wherein the number of substituents of the substituted phenyl group of R ¹ is 1 to 3, and R ² is an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkanoyl group or (C ₃ -C ₆ Cycloalkyl) carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group);
An optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group); or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group. Compound, (16) R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group,
It is a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group. ) Wherein the number of substituents of the substituted phenyl group of R ¹ is 1 or 2, and R ² is a C ₂ -C ₄ alkanoyl group or a phenyl group which may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom. A compound which is a (C ₃ -C ₆ cycloalkyl) carbonyl group; a benzoyl group; or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, (17) a phenyl group in which R ¹ is substituted (the substituent is fluorine) An atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group), and the substituent position of the phenyl group substituted with R ¹ is A C ₂ -C ₄ alkanoyl group or (C ₃ -C ₆₎ which is 2- or 4-position and R ² is optionally substituted with a fluorine atom or a chlorine atom;
A cycloalkyl) carbonyl group; a benzoyl group; or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, wherein R ³ is
3 - (- S-X- R 4) -1- azetidinyl, 3-
(—S—X—R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 3- or 4-(— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group, 4-
^{(-S-X-R 4)} -3 - (= CR 5 R 6) -1- piperidinyl group or 8-aza -3 - (- S-X- R 4) - bicyclo [3.2.1] octane an 8-yl group, R ⁴
Is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group); A C ₁ -C ₆ alkyl group wherein the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, a group having the general formula —NH—A ^1a (where A ^1a is A glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group) or a group having the general formula —CO—A ^2a (where A ^2a is a glycino group, an alanino group, a barino group, a leucino group, A phenylglycino group or a phenylalanino group.)]; Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are each a hydrogen atom, A C ₁ -C ₄ alkyl group, a carboxyl group, a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, a (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group or a di- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group. , X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, (18) R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), and R ^{1 is} a substituted phenyl group. The phenyl group is substituted at the 2- or 4-position, and R ² may be substituted with a fluorine atom; an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group; a methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group, R ³ is 3 - (- S-X- R 4) -1- azetidinyl, 3 - (- S-X- R 4) -1- pyrrolidine Group, 4
— (— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-
(—S—X—R ⁴ ) -3- (6CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl and a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, A bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxy group; Carbonyl group, ethoxycarbonyl group, general formula -NH-
Group (wherein, A ^1b represents a glycyl group or γ- glutamyl group.) With A ^1b or formula -CO-A ^2b
(Wherein A ^2b represents a glycino group, an alanino group or a barino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are each a hydrogen atom, Methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group,
Carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group or N, N
-A compound which is a diethylcarbamoyl group and X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, (19)
R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), and the substituted position of the substituted phenyl group in R ¹ is 2- or 4-position; R
² is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group,
A methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, wherein R ³ is a 3-(-S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, a 3-(— S—X—R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group,
— (— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-
(—S—X—R ⁴ ) -3- (6CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl and a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, A methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or a propyl group, which may be substituted;
Amino group, hydroxyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, general formula -NH-A ^1c
(Wherein A ^1c represents a γ-glutamyl group) or a group having the general formula —CO—A ^2c (wherein A
^2c represents a glycino group. Or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, R ⁵ is a hydrogen atom,
R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group, and X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group The compound (20), wherein R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), and the substitution position of the substituted phenyl group of R ¹ is 2 or 4-position, R ² is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and R ³ is 3-(−
S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X
—R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R ⁴ )
-1-piperidinyl group or 4 - (- S-X- R 4) -3
-(= CR ⁵ R ⁶ ) -1-piperidinyl group, and R ⁴ may be substituted with a phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group. An optionally substituted methyl group, ethyl group or propyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH- ^A1c ( Where A
^1c represents a γ-glutamyl group. ) Or -CO
A group having -A ^2c (wherein A ^2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, and R ⁶ is a carboxyl group or a methoxycarbonyl group. Or an ethoxycarbonyl group, wherein X is a sulfur atom or a sulfonyl group,
Regarding the above, the preferred ranking increases in the order of (15) to (20).

【００４２】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。The representative compounds of the present invention include, for example, the compounds shown in the following table, but the present invention is not limited to these compounds.

【００４３】尚、表中の略号は以下の通りである。The abbreviations in the table are as follows.

【００４４】Ａｌａ：アラニル基Ａｓｐ：アスパルチル基Ｂｕ：ブチル基ｃ−Ｂｕ：シクロブチル基Ｅｔ：エチル基Ｇｌｕ：グルタミル基ｇｌｙ：グリシノ基Ｇｌｙ：グリシル基Ｈｘ：ヘキシル基ｃ−Ｈｘ：シクロヘキシル基Ｍｅ：メチル基Ｐｈ：フェニル基Ｐｎ：ペンチル基ｃ−Ｐｎ：シクロペンチル基Ｐｒ：プロピル基ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基Ｐｒｏｐ：プロピオニル基Ala: Alanyl group Asp: Aspartyl group Bu: Butyl group c-Bu: Cyclobutyl group Et: Ethyl group Glu: Glutamyl group gly: Glycino group Gly: Glycyl group Hx: Hexyl group: c-Hxyl: c-Hxyl Group Ph: phenyl group Pn: pentyl group c-Pn: cyclopentyl group Pr: propyl group c-Pr: cyclopropyl group Prop: propionyl group

【００４５】[0045]

【表１】[Table 1]

【００４６】[0046]

【化３】 Embedded image

【００４７】化合物 R¹ R² -S-X-R⁴ 番号 1-1 2-F-Ph Prop 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-2 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-3 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-4 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-5 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-8 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-10 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-11 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) 1-13 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph) 1-14 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph) 1-15 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph) 1-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph) 1-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) 1-18 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) 1-19 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) 1-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) 1-21 2-F-Ph Prop 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-22 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-23 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-24 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-25 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-28 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-30 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-31 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 1-33 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph) 1-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph) 1-35 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph) 1-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph) 1-37 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) 1-38 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) 1-39 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) 1-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) 1-41 2-F-Ph Prop 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-42 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-43 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-44 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-45 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-48 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-50 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-51 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) 1-53 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph) 1-54 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph) 1-55 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph) 1-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph) 1-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) 1-58 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) 1-59 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) 1-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) 1-61 2-F-Ph Prop 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-62 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-63 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-64 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-65 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-68 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-70 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-71 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 1-73 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph) 1-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph) 1-75 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph) 1-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph) 1-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) 1-78 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) 1-79 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) 1-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) 1-81 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph 1-82 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph 1-83 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph 1-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph 1-85 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph 1-86 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph 1-87 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Ph 1-88 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph 1-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph 1-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph 1-91 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 1-92 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 1-93 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 1-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 1-95 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO₂-Ph) 1-96 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO₂-Ph) 1-97 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-NO₂-Ph) 1-98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) 1-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) 1-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) 1-101 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 1-102 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 1-103 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 1-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 1-105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO₂-Ph) 1-106 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO₂-Ph) 1-107 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-NO₂-Ph) 1-108 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO₂-Ph) 1-109 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO₂-Ph) 1-110 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-NO₂-Ph) 1-111 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 1-112 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 1-113 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 1-114 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 1-115 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph) 1-116 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph) 1-117 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph) 1-118 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-Cl-Ph) 1-119 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-Cl-Ph) 1-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-Cl-Ph) 1-121 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-F-Ph) 1-122 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2-F-Ph) 1-123 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-F-Ph) 1-124 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2-F-Ph) 1-125 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph) 1-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph) 1-127 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-F-Ph) 1-128 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph) 1-129 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph) 1-130 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-F-Ph) 1-131 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 1-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 1-133 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 1-134 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 1-135 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 1-136 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 1-137 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 1-138 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 1-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 1-140 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 1-141 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me 1-142 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me 1-143 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me 1-144 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me 1-145 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Me 1-146 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Me 1-147 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Me 1-148 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Me 1-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me 1-150 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Me 1-151 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Et 1-152 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Et 1-153 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Et 1-154 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Et 1-155 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et 1-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et 1-157 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Et 1-158 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Et 1-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et 1-160 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Et 1-161 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Pr 1-162 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Pr 1-163 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Pr 1-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Pr 1-165 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr 1-166 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr 1-167 2-Cl-Ph 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2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Me 1-303 2-F- Ph c-PrCO 3-S-SO-Me 1-304 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Me 1-305 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Et 1-306 2 -Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Et 1-307 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 1-308 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Et 1-309 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Pr 1-310 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 1-311 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 1 -312 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 1-313 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 1-314 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- Bu 1-315 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 1-316 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 1-317 2-F-Ph c -PrCO 3-SSc-Pn 1-318 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 1-319 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 1-320 2-F-Ph c-PrCO 3-SSc-Hx 1-321 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 1-322 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ COOEt 1-323 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 1-324 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ COOEt 1-325 2-Cl-Ph c-PrCO 3- S-SO _2- ( CH ₂ ) ₃ COOH 1-326 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 1-327 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 1- 328 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 1-329 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 1-330 2-F-Ph c -PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 1-331 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 1-332 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 1-333 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 1-334 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 1- 335 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 1-336 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 1-337 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 1-338 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 1-339 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 1-340 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 1-341 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 1-342 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 1-343 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 1-344 2- Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 1-345 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 1-346 2-F-Ph c-PrCO 3-SS -(CH ₂ ) ₂ NHAla 1-347 2-F-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 1-348 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 1-349 2- Cl-Ph c-Pr CO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 1-350 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 1-351 2-F-Ph MeOCO 3-SS- ( CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 1-352 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 1-353 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-354 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-355 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-356 2- Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-357 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-358 2-F-Ph c-PrCO 3 -SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-359 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-360 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-361 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 1-362 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 1-363 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 1-364 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 1-365 2 -F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 1-366 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 1-367 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-Me-Ph) 1-368 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Me-Ph) 1-369 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 1-370 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 1-371 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 1-372 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 1-373 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO -(4-Cl-Ph) 1-374 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Cl-Ph) 1-375 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-Cl- Ph) 1-376 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Cl-Ph) 1-377 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 1-378 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 1-379 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 1-380 2- Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 1-381 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-F-Ph) 1-382 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-F-Ph) 1-383 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-F-Ph) 1-384 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- ( 4-F-Ph) 1-385 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 1-386 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- ( 4-MeO-Ph) 1-387 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 1-388 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO- Ph) 1-389 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-MeO-Ph) 1-390 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-MeO-Ph) 1- 391 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-MeO-Ph) 1-392 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-MeO-Ph) 1-393 2-Cl-Ph c- PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 1-394 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 1-395 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 1-396 2- Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 1-397 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph 1-398 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph 1-399 2 -F-Ph c-PrCO 2-SS-Ph 1-400 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-Ph 1-401 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 1-402 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 1-403 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO -(4-NO ₂ -Ph) 1-404 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-NO ₂ -Ph) 1-405 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 1-406 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 1-407 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- ( 2-NO ₂ -Ph) 1-408 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-NO ₂ -Ph) 1-409 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2 -Cl-Ph) 1-410 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 1-411 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-Cl- Ph) 1-412 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-Cl-Ph) 1-413 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 1 -414 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 1-415 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-F-Ph) 1-416 2 -F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-F-Ph) 1-417 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 1-418 2 -Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 1-419 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 1 -420 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 1-421 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Me 1-422 2-Cl- Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Me 1-423 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me 1-424 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Me 1-425 2-F -Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Et 1-426 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Et 1-427 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-E t 1-428 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Et 1-429 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Pr 1-430 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Pr 1-431 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Pr 1-432 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Bu 1-433 2-Cl-Ph MeOCO 2-S -SO ₂ -Bu 1-434 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Bu 1-435 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 1-436 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 1-437 2-F-Ph c-PrCO 2-SSc-Pn 1-438 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 1- 439 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 1-440 2-F-Ph c-PrCO 2-SSc-Hx 1-441 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 1-442 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ COOEt 1-443 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 1-444 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ COOEt 1-445 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 1-446 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 1-447 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 1-448 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 1-449 2-Cl- Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 1-450 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 1-451 2-F-Ph MeOCO 2-S -SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 1-452 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 1-453 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 1-454 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 1-455 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 1-456 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 1-457 2-Cl-Ph c -PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 1-458 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 1-459 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 1-460 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 1-461 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 1-462 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 1-463 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 1-464 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 1-465 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 1-466 2-F-Ph c-PrCO 2 -SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 1-467 2-F-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 1-468 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 1-469 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 1-470 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 1-471 2-F- Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 1-472 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 1-473 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-474 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-475 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-476 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 1-477 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-478 2- F-Ph c-PrCO 2-SS -CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-479 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 1-480 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly

【００４８】[0048]

【表２】[Table 2]

【００４９】[0049]

【化４】 Embedded image

【００５０】化合物 R¹ R² -S-X-R⁴ 番号 2-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-3 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-5 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 2-13 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 2-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 2-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 2-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 2-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 2-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 2-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 2-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 2-21 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-23 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-25 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 2-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 2-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 2-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 2-36 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 2-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 2-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 2-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 2-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 2-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-43 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-45 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 2-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 2-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 2-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 2-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 2-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph) 2-58 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph) 2-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph) 2-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph) 2-61 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-62 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-63 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-65 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-68 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 2-73 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 2-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 2-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 2-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 2-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 2-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 2-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 2-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 2-81 2-Cl-Ph c-PrCO 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2-Cl-Ph c-PrCO 3- S-SO-Et 2-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 2-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et 2-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Et 2-159 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Et 2-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Et 2-161 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S- SO ₂ -Pr 2-162 2-F-Ph c-P rCO 3-S-SO ₂ -Pr 2-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 2-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 2-165 2-Cl- Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 2-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 2-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr 2-168 2- Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 2-169 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 2-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Pr 2-171 2-Cl-Ph c -PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 2-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 2-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 2-174 2 -Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 2-175 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 2-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 2 -177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu 2-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Bu 2-179 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Bu 2-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Bu 2-181 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 2-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- c-Pn 2-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 2-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 2-185 2-Cl-Ph c -PrCO 3-S-SO-c-Pn 2-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn 2-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn 2 -188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SSc-Pn 2-189 2-F-Ph c-PrCO 3-SSc-Pn 2-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-SSc-Pn 2-191 2- Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 2-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 2-193 2-F-Ph MeOCO 3-S- SO ₂ -c-Hx 2-19 4 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 2-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx 2-196 2-F-Ph c-PrCO 3- S-SO-c-Hx 2-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx 2-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SSc-Hx 2-199 2-F-Ph c -PrCO 3-SSc-Hx 2-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-SSc-Hx 2-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 2-202 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ COOEt 2-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 2-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ COOEt 2-205 2- Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 2-206 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 2-207 2-F-Ph MeOCO 3 -S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 2-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 2-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- ( _{_{CH 2) 3 COOMe 2-210 2-}} F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH 2) 2 COOMe 2-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO 2 - (CH 2) 3 COOMe 2- 212 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 2-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 2-214 2-F-Ph c -PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 2-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 2-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 2-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 2-218 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 2- 219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH _{_{2) 3 OH 2-220 2-Cl}} -Ph MeOCO 3-SS- (CH 2) 2 OH 2-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO 2 - (CH 2) 3 NH 2 2- 222 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 2-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 2-224 2-Cl- Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 2-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 2-226 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- ( CH ₂ ) ₂ NHAla 2-227 2-F-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 2-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 2-229 2-Cl- Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 2-230 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 2-231 2-F-Ph MeOCO 3- SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 2-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 2-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH ( NH ₂ ) COOH 2-234 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-235 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2- 236 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-238 2-F-Ph c -PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-239 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH ( NHGlu) COgly 2-241 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 2-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me -Ph) 2-243 2-F -Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 2-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 2-245 2-F-Ph c- PrCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 2-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 2-247 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(4-Me-Ph) 2-248 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Me-Ph) 2-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl -Ph) 2-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 2-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph ) 2-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 2-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-Cl-Ph) 2- 254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Cl-Ph) 2-255 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-Cl-Ph) 2-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Cl-Ph) 2-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 2-258 2-F-Ph c-PrCO 2- S-SO _2- (4-F-Ph) 2-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 2-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -(4-F-Ph) 2-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-F-Ph) 2-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4- F-Ph) 2-263 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-F-Ph) 2-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-F-Ph) 2-265 2 -Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 2-266 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 2-267 2 -F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 2-268 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 2-269 2-F-Ph c-PrCO 2- S-SO- (4-MeO-Ph) 2-270 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-MeO-Ph) 2-271 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4 -MeO-Ph) 2-272 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-MeO-Ph) 2-273 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 2-274 2-F -Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 2-275 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 2-276 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 2-277 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph 2-278 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph 2-279 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Ph 2-280 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-Ph 2-281 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 2-282 2-Cl-Ph MeOCO 2-S- SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 2-283 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-NO ₂ -Ph) 2-284 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(4-NO ₂ -Ph) 2-285 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 2-286 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -(2-NO ₂ -Ph) 2-287 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-NO ₂ -Ph) 2-288 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- ( 2-NO ₂ -Ph) 2-289 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 2-290 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2 -Cl-Ph) 2-291 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-Cl-Ph) 2-292 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-Cl-Ph ) 2-293 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 2-294 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 2 -295 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-F-Ph) 2-296 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-F-Ph ) 2-297 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 2-298 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2,4- diNO ₂ -Ph) 2-299 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 2-300 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2, 4-diNO ₂ -Ph) 2-301 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Me 2-302 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Me 2-303 2-F- Ph c-PrCO 2-S-SO-Me 2-304 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Me 2-305 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Et 2-306 2 -Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Et 2-307 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et 2-308 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Et 2-309 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Pr 2-310 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Pr 2-311 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Pr 2 -312 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Bu 2-313 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Bu 2-314 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- Bu 2-315 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 2-316 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 2-317 2-F-Ph c -PrCO 2-SSc-Pn 2-318 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 2-319 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 2-320 2-F-Ph c-PrCO 2-SSc-Hx 2-321 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 2-322 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ COOEt 2-323 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 2-324 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ COOEt 2-325 2-Cl-Ph c-PrCO 2- S-SO _2- ( _{_{CH 2) 3 COOH 2-326 2-}} F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH 2) 2 COOH 2-327 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO 2 - (CH 2) 3 COOH 2- 328 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 2-329 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 2-330 2-F-Ph c -PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 2-331 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 2-332 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 2-333 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 2-334 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 2- 335 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 2-336 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 2-337 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 2-338 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 2-339 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 2-340 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 2-341 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 2-342 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 2-343 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 2-344 2- Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 2-345 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 2-346 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(CH ₂ ) ₂ NHAla 2-347 2-F-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 2-348 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 2-349 2- Cl-Ph c-Pr CO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 2-350 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 2-351 2-F-Ph MeOCO 2-SS- ( CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 2-352 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 2-353 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-354 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-355 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-356 2- Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 2-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-358 2-F-Ph c-PrCO 2 -SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-359 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 2-360 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly

【００５１】[0051]

【表３】[Table 3]

【００５２】[0052]

【化５】 Embedded image

【００５３】化合物 R¹ R² -S-X-R⁴ 番号 3-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-3 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-5 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Me-Ph) 3-13 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 3-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 3-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 3-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph) 3-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 3-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 3-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 3-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph) 3-21 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-23 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-25 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 3-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 3-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 3-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 3-36 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph) 3-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 3-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 3-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 3-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph) 3-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-43 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-45 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-F-Ph) 3-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 3-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 3-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 3-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph) 3-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph) 3-58 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph) 3-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph) 3-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph) 3-61 2-F-Ph Prop 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-62 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-63 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-65 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-68 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 3-73 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 3-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 3-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 3-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph) 3-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 3-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 3-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 3-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph) 3-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Ph 3-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Ph 3-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Ph 3-84 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Ph 3-85 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph 3-86 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph 3-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph 3-88 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph 3-89 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph 3-90 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph 3-91 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 3-92 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 3-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 3-94 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) 3-95 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO₂-Ph) 3-96 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO₂-Ph) 3-97 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO₂-Ph) 3-98 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO₂-Ph) 3-99 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO₂-Ph) 3-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO₂-Ph) 3-101 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 3-102 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 3-103 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 3-104 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph) 3-105 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO₂-Ph) 3-106 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO₂-Ph) 3-107 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO₂-Ph) 3-108 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO₂-Ph) 3-109 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO₂-Ph) 3-110 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NO₂-Ph) 3-111 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 3-112 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 3-113 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 3-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-Cl-Ph) 3-115 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph) 3-116 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph) 3-117 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph) 3-118 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph) 3-119 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph) 3-120 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-Cl-Ph) 3-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-F-Ph) 3-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2-F-Ph) 3-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-F-Ph) 3-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2-F-Ph) 3-125 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph) 3-126 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph) 3-127 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph) 3-128 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph) 3-129 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph) 3-130 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph) 3-131 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 3-132 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 3-133 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 3-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph) 3-135 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 3-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 3-137 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph) 3-138 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 3-139 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 3-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph) 3-141 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Me 3-142 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Me 3-143 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Me 3-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Me 3-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me 3-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me 3-147 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Me 3-148 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Me 3-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me 3-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Me 3-151 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Et 3-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Et 3-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Et 3-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Et 3-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 3-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 3-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et 3-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Et 3-159 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et 3-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Et 3-161 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Pr 3-162 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Pr 3-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Pr 3-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Pr 3-165 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 3-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 3-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr 3-168 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr 3-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr 3-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Pr 3-171 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Bu 3-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-Bu 3-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Bu 3-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-Bu 3-175 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 3-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 3-177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu 3-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu 3-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu 3-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Bu 3-181 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-c-Pn 3-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-c-Pn 3-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-c-Pn 3-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-c-Pn 3-185 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn 3-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn 3-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn 3-188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn 3-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn 3-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn 3-191 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-c-Hx 3-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-c-Hx 3-193 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-c-Hx 3-194 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO₂-c-Hx 3-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx 3-196 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx 3-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx 3-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx 3-199 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx 3-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx 3-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-CH₂COOH 3-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH₂COOEt 3-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-CH₂COOH 3-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH₂COOEt 3-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH 3-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂COOH 3-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH 3-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH₂)₂COOH 3-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe 3-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂COOMe 3-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe 3-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH₂)₂COOMe 3-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt 3-214 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂COOEt 3-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt 3-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH₂)₂COOEt 3-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃OH 3-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂OH 3-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃OH 3-220 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH₂)₂OH 3-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂ 3-222 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂NH₂ 3-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂ 3-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH₂)₂NH₂ 3-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH₂)₂NHGly 3-226 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(2-F-Ph) 3-129 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (2-F-Ph) 3-130 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (2-F-Ph) 3-131 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-132 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3- 133 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-135 2-Cl- Ph c-PrCO 3-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-137 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-138 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-139 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-141 2- Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Me 3-142 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Me 3-143 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Me 3-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Me 3-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me 3-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S- SO-Me 3-147 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Me 3-148 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Me 3-149 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- Me 3-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Me 3-151 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Et 3-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Et 3-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Et 3-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Et 3-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3- S-SO-Et 3-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 3-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et 3-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Et 3-159 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Et 3-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Et 3-161 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S- SO ₂ -Pr 3-162 2-F-Ph c-P rCO 3-S-SO ₂ -Pr 3-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 3-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 3-165 2-Cl- Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 3-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr 3-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr 3-168 2- Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 3-169 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 3-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Pr 3-171 2-Cl-Ph c -PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 3-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 3-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 3-174 2 -Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 3-175 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 3-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu 3 -177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu 3-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-Bu 3-179 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Bu 3-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Bu 3-181 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 3-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- c-Pn 3-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 3-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 3-185 2-Cl-Ph c -PrCO 3-S-SO-c-Pn 3-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn 3-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn 3 -188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SSc-Pn 3-189 2-F-Ph c-PrCO 3-SSc-Pn 3-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-SSc-Pn 3-191 2- Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 3-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 3-193 2-F-Ph MeOCO 3-S- SO ₂ -c-Hx 3-19 4 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 3-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx 3-196 2-F-Ph c-PrCO 3- S-SO-c-Hx 3-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx 3-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SSc-Hx 3-199 2-F-Ph c -PrCO 3-SSc-Hx 3-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-SSc-Hx 3-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 3-202 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ COOEt 3-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 3-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ COOEt 3-205 2- Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 3-206 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 3-207 2-F-Ph MeOCO 3 -S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 3-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 3-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- ( CH ₂ ) ₃ COOMe 3-210 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 3-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 3- 212 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 3-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 3-214 2-F-Ph c -PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 3-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 3-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 3-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 3-218 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 3- 219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 3-220 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 3-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 3- 222 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 3-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 3-224 2-Cl- Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 3-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 3-226 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- ( CH ₂ ) ₂ NHAla 3-227 2-F-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 3-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 3-229 2-Cl- Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 3-230 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 3-231 2-F-Ph MeOCO 3- SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 3-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 3-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH ( NH ₂ ) COOH 3-234 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-235 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3- 236 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-238 2-F-Ph c -PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-239 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH ( NHGlu) COgly 3-241 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 3-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Me -Ph) 3-243 2-F -Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 3-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Me-Ph) 3-245 2-F-Ph c- PrCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 3-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Me-Ph) 3-247 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(4-Me-Ph) 3-248 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Me-Ph) 3-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl -Ph) 3-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 3-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph ) 3-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 3-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-Cl-Ph) 3- 254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-Cl-Ph) 3-255 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-Cl-Ph) 3-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-Cl-Ph) 3-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 3-258 2-F-Ph c-PrCO 2- S-SO _2- (4-F-Ph) 3-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-F-Ph) 3-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -(4-F-Ph) 3-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-F-Ph) 3-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4- F-Ph) 3-263 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4-F-Ph) 3-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-F-Ph) 3-265 2 -Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 3-266 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 3-267 2 -F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 3-268 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 3-269 2-F-Ph c-PrCO 2- S-SO- (4-MeO-Ph) 3-270 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4-MeO-Ph) 3-271 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (4 -MeO-Ph) 3-272 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (4-MeO-Ph) 3-273 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 3-274 2-F -Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Ph 3-275 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 3-276 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Ph 3-277 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph 3-278 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph 3-279 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Ph 3-280 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-Ph 3-281 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 3-282 2-Cl-Ph MeOCO 2-S- SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 3-283 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (4-NO ₂ -Ph) 3-284 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(4-NO ₂ -Ph) 3-285 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 3-286 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -(2-NO ₂ -Ph) 3-287 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-NO ₂ -Ph) 3-288 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- ( 2-NO ₂ -Ph) 3-289 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 3-290 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2 -Cl-Ph) 3-291 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-Cl-Ph) 3-292 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-Cl-Ph ) 3-293 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 3-294 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2-F-Ph) 3 -295 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2-F-Ph) 3-296 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2-F-Ph ) 3-297 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-298 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (2,4- diNO ₂ -Ph) 3-299 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 3-300 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (2, 4-diNO ₂ -Ph) 3-301 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Me 3-302 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Me 3-303 2-F- Ph c-PrCO 2-S-SO-Me 3-304 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Me 3-305 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Et 3-306 2 -Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Et 3-307 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et 3-308 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Et 3-309 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Pr 3-310 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Pr 3-311 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-Pr 3 -312 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -Bu 3-313 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -Bu 3-314 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- Bu 3-315 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 3-316 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Pn 3-317 2-F-Ph c -PrCO 2-SSc-Pn 3-318 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 3-319 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -c-Hx 3-320 2-F-Ph c-PrCO 2-SSc-Hx 3-321 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 3-322 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ COOEt 3-323 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 3-324 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ COOEt 3-325 2-Cl-Ph c-PrCO 2- S-SO _2- ( CH ₂ ) ₃ COOH 3-326 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 3-327 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 3- 328 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 3-329 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 3-330 2-F-Ph c -PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 3-331 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 3-332 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 3-333 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 3-334 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 3- 335 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 3-336 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 3-337 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 3-338 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 3-339 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 3-340 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 3-341 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 3-342 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 3-343 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 3-344 2- Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 3-345 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 3-346 2-F-Ph c-PrCO 2-SS -(CH ₂ ) ₂ NHAla 3-347 2-F-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 3-348 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 3-349 2- Cl-Ph c-Pr CO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 3-350 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 3-351 2-F-Ph MeOCO 2-SS- ( CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 3-352 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 3-353 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-354 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-355 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-356 2- Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 3-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-358 2-F-Ph c-PrCO 2 -SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-359 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 3-360 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly

【００５４】[0054]

【表４】[Table 4]

【００５５】[0055]

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【００５６】化合物 R¹ R² -S-X-R⁴ 番号 4-1 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-Me-Ph) 4-2 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-Me-Ph) 4-3 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-Me-Ph) 4-4 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-Me-Ph) 4-5 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph) 4-6 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph) 4-7 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph) 4-8 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph) 4-9 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 4-10 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 4-11 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 4-12 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-Cl-Ph) 4-13 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph) 4-14 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph) 4-15 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph) 4-16 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph) 4-17 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-F-Ph) 4-18 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-F-Ph) 4-19 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-F-Ph) 4-20 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-F-Ph) 4-21 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph) 4-22 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph) 4-23 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph) 4-24 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph) 4-25 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 4-26 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 4-27 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO₂-(4-MeO-Ph) 4-28 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_2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 4-104 2-Cl- Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 4-105 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-106 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- ( CH ₂ ) ₂ NHAla 4-107 2-F-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-108 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 4-109 2-Cl- Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4-110 2-F-Ph c-PrCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-111 2-F-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4 -112 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-113 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-114 2-F-Ph c -PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-115 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-116 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-117 2-Cl-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-118 2-F-Ph c-PrCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-119 2-F-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-120 2-Cl-Ph MeOCO 2-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-121 2-Cl-Ph c- PrCO 3-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-123 2-F-Ph MeOCO 3 -S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-125 2-F-Ph c-PrCO 3-S -SO- (4-Me-Ph) 4-126 2-Cl-Ph 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-(4-MeO-Ph) 4-152 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (4-MeO-Ph) 4-153 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Ph 4-154 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Ph 4-155 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Ph 4-156 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Ph 4-157 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph 4-158 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph 4-159 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Ph 4-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-Ph 4-161 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 4 -162 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 4-163 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (4-NO ₂ -Ph) 4- 164 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (4-NO ₂ -Ph) 4-165 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 4-166 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 4-167 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2-NO ₂ -Ph) 4-168 2 -F-Ph c-PrCO 3-SS- (2-NO ₂ -Ph) 4-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 4-170 2-Cl -Ph MeOCO 3-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 4-171 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2-Cl-Ph) 4-172 2-F-Ph c -PrCO 3-SS- (2-Cl-Ph) 4-173 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2-F-Ph) 4-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S -SO _2- (2-F-Ph) 4-175 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2-F-Ph) 4-176 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (2-F-Ph) 4-177 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-178 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -(2,4-diNO ₂ -Ph) 4-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-180 2-F-Ph c-PrCO 3 -SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-181 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Me 4-182 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Me 4 -183 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me 4-184 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Me 4-185 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Et 4-186 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Et 4-187 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et 4-188 2-F-Ph c-P rCO 3-SS-Et 4-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Pr 4-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Pr 4-191 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-Pr 4-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -Bu 4-193 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -Bu 4-194 2-F -Ph c-PrCO 3-SS-Bu 4-195 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 4-196 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -c-Pn 4-197 2-F-Ph c-PrCO 3-SSc-Pn 4-198 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -c-Hx 4-199 2-Cl-Ph MeOCO 3-S- SO ₂ -c-Hx 4-200 2-F-Ph c-PrCO 3-SSc-Hx 4-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 4-202 2-F- Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ COOEt 4-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 4-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ COOEt 4-205 2 -Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 4-206 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 4-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 4-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 4-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 4-210 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 4-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 4 -212 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 4-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 4-214 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 4-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 4-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 4-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 4-218 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 4-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 4 -220 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 4-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 4-222 2-F- Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 4-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 4-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS -(CH ₂ ) ₂ NH ₂ 4-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-226 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 4-227 2-F-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 4-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3 -SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4-230 2-F-Ph c-PrCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-231 2-F-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4 -234 2-F-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-235 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-236 2-Cl- Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-238 2-F-Ph c-PrCO 3-SS -CH ₂ CH (NHGlu) COg ly 4-239 2-F-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-241 2-Cl-Ph c -PrCO 6-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-242 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-243 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-244 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-Me-Ph) 4-245 2-F-Ph c-PrCO 6- S-SO- (4-Me-Ph) 4-246 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO- (4-Me-Ph) 4-247 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (4 -Me-Ph) 4-248 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (4-Me-Ph) 4-249 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 4-250 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 4-251 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 4- 252 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-Cl-Ph) 4-253 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (4-Cl-Ph) 4-254 2- Cl-Ph MeOCO 6-S-SO- (4-Cl-Ph) 4-255 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (4-Cl-Ph) 4-256 2-Cl-Ph MeOCO 6- SS- (4-Cl-Ph) 4-257 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-F-Ph) 4-258 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-F-Ph) 4-259 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-F-Ph) 4-260 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4 -F-Ph) 4-261 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (4-F-Ph) 4-262 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO- (4-F-Ph ) 4-263 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (4-F-Ph) 4-264 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (4-F-Ph) 4-26 5 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 4-266 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 4- 267 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 4-268 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-MeO-Ph) 4-269 2-F -Ph c-PrCO 6-S-SO- (4-MeO-Ph) 4-270 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO- (4-MeO-Ph) 4-271 2-F-Ph c- PrCO 6-SS- (4-MeO-Ph) 4-272 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (4-MeO-Ph) 4-273 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- Ph 4-274 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -Ph 4-275 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -Ph 4-276 2-Cl-Ph MeOCO 6-S- SO ₂ -Ph 4-277 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Ph 4-278 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-Ph 4-279 2-F-Ph c-PrCO 6 -SS-Ph 4-280 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS-Ph 4-281 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 4-282 2-Cl -Ph MeOCO 6-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) 4-283 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (4-NO ₂ -Ph) 4-284 2-F- Ph c-PrCO 6-SS- (4-NO ₂ -Ph) 4-285 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 4-286 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (2-NO ₂ -Ph) 4-287 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (2-NO ₂ -Ph) 4-288 2-F-Ph c -PrCO 6-SS- (2-NO ₂ -Ph) 4-289 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (2-Cl-Ph) 4-290 2-Cl-Ph MeOCO 6- S-SO _2- (2-Cl-Ph) 4-291 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (2-Cl-Ph) 4-292 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (2-Cl-Ph) 4-293 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (2-F-Ph) 4-294 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (2-F-Ph) 4-295 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (2-F-Ph) 4-296 2-F -Ph c-PrCO 6-SS- (2-F-Ph) 4-297 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-298 2-Cl -Ph MeOCO 6-S-SO _2- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-299 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-300 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (2,4-diNO ₂ -Ph) 4-301 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -Me 4-302 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -Me 4-303 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Me 4-304 2-F-Ph c-PrCO 6-SS-Me 4-305 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -Et 4-306 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -Et 4-307 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Et 4-308 2 -F-Ph c-PrCO 6-SS-Et 4-309 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -Pr 4-310 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -Pr 4- 311 2-F-Ph c-PrCO 6-SS-Pr 4-312 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -Bu 4-313 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -Bu 4-314 2-F-Ph c-PrCO 6-SS-Bu 4-315 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -c-Pn 4-316 2-Cl-Ph MeOCO 6-S- SO ₂ -c-Pn 4-317 2-F-Ph c-PrCO 6-SSc-Pn 4-318 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -c-Hx 4-319 2-Cl- Ph MeOCO 6-S-SO ₂ -c-Hx 4-320 2-F-Ph c-PrCO 6-SSc-Hx 4- 321 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO ₂ -CH ₂ COOH 4-322 2-F-Ph c-PrCO 6-SS-CH ₂ COOEt 4-323 2-F-Ph MeOCO 6-S- SO ₂ -CH ₂ COOH 4-324 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS-CH ₂ COOEt 4-325 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 4-326 2 -F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 4-327 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOH 4-328 2-Cl-Ph MeOCO 6- SS- (CH ₂ ) ₂ COOH 4-329 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 4-330 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 4-331 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOMe 4-332 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe 4-333 2-Cl -Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 4-334 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 4-335 2-F-Ph MeOCO 6- S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ COOEt 4-336 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ COOEt 4-337 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 4-338 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 4-339 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ OH 4-340 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ OH 4-341 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 4-342 2-F-Ph c -PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NH ₂ 4-343 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO _2- (CH ₂ ) ₃ NH ₂ 4-344 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- ( CH ₂ ) ₂ NH ₂ 4-345 2-Cl-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-346 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 4-347 2-F-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGly 4-348 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHAla 4-349 2-Cl-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4-350 2-F-Ph c-PrCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-351 2-F-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NH-β-Asp 4 -352 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS- (CH ₂ ) ₂ NHGlu 4-353 2-Cl-Ph c-PrCO 6-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-354 2-F-Ph c -PrCO 6-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-355 2-F-Ph MeOCO 6-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-356 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH 4-357 2-Cl-Ph c-PrCO 6-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-358 2-F-Ph c-PrCO 6-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-359 2-F-Ph MeOCO 6-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly 4-360 2-Cl-Ph MeOCO 6-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly

【００５７】[0057]

【表５】[Table 5]

【００５８】[0058]

【化７】 Embedded image

【００５９】化合物 R¹ R² -S-X-R⁴ =CR⁵R⁶ 番号 5-1 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOMe 5-2 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOMe 5-3 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe 5-4 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe 5-5 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe 5-6 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe 5-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe 5-8 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe 5-9 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOMe 5-10 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOMe 5-11 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe 5-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe 5-13 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe 5-14 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe 5-15 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe 5-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe 5-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOMe 5-18 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOMe 5-19 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe 5-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe 5-21 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOMe 5-22 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOMe 5-23 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOMe 5-24 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOMe 5-25 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOMe 5-26 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOMe 5-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOMe 5-28 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOMe 5-29 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOMe 5-30 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOMe 5-31 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOMe 5-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOMe 5-33 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Pn =CHCOOMe 5-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Hx =CHCOOMe 5-35 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCOOMe 5-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCOOMe 5-37 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOMe 5-38 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOMe 5-39 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOMe 5-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOMe 5-41 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOEt 5-42 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOEt 5-43 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt 5-44 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt 5-45 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt 5-46 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt 5-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt 5-48 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt 5-49 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOEt 5-50 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOEt 5-51 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt 5-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt 5-53 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt 5-54 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt 5-55 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt 5-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt 5-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOEt 5-58 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOEt 5-59 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt 5-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt 5-61 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOEt 5-62 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOEt 5-63 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOEt 5-64 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOEt 5-65 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOEt 5-66 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOEt 5-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOEt 5-68 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOEt 5-69 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOEt 5-70 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOEt 5-71 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOEt 5-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOEt 5-73 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Pn =CHCOOEt 5-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Hx =CHCOOEt 5-75 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CHCOOMe =CHCOOEt 5-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CHCOOMe =CHCOOEt 5-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOEt 5-78 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOEt 5-79 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt 5-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt 5-81 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOH 5-82 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOH 5-83 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH 5-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH 5-85 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOH 5-86 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOH 5-87 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH 5-88 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH 5-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOH 5-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOH 5-91 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH 5-92 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH 5-93 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOH 5-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOH 5-95 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH 5-96 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH 5-97 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOH 5-98 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOH 5-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOH 5-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOH 5-101 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOH 5-102 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) =CHCOOH 5-103 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOH 5-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO₂-Ph) =CHCOOH 5-105 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOH 5-106 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me =CHCOOH 5-107 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOH 5-108 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOH 5-109 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Et =CHCOOH 5-110 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOH 5-111 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOH 5-112 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Pr =CHCOOH 5-113 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Pn =CHCOOH 5-114 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-c-Hx =CHCOOH 5-115 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCOOH 5-116 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCOOH 5-117 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOH 5-118 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCOOH 5-119 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOH 5-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly =CHCOOH 5-121 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONH₂ 5-122 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONH₂ 5-123 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONH₂ 5-124 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONH₂ 5-125 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONH₂ 5-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCONH₂ 5-127 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONH₂ 5-128 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONH₂ 5-129 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONHMe 5-130 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONHMe 5-131 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONHMe 5-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe 5-133 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONHMe 5-134 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCONHMe 5-135 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONHMe 5-136 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONHMe 5-137 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONHEt 5-138 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONHEt 5-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONHEt 5-140 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONHEt 5-141 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONHEt 5-142 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCONHEt 5-143 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONHEt 5-144 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONHEt 5-145 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONMe₂ 5-146 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONMe₂ 5-147 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONMe₂ 5-148 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONMe₂ 5-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONMe₂ 5-150 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHCONMe₂ 5-151 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONMe₂ 5-152 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONMe₂ 5-153 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHMe 5-154 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHMe 5-155 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHMe 5-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHMe 5-157 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHMe 5-158 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Me =CHMe 5-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHMe 5-160 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHMe 5-161 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOPr 5-162 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOPr 5-163 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOPr 5-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOPr 5-165 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOPr 5-166 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOPr 5-167 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr 5-168 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr 5-169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOPr 5-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOPr 5-171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOBu 5-172 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCOOBu 5-173 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu 5-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu 5-175 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOBu 5-176 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCOOBu 5-177 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu 5-178 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu 5-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOBu 5-180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCOOBu 5-181 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONHMe 5-182 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONHMe 5-183 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONHMe 5-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe 5-185 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONHMe 5-186 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me =CHCONHMe 5-187 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(CH₂)₂COOMe =CHCONHMe 5-188 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONHMe 5-189 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Me-Ph) =CHCONMe₂ 5-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-Cl-Ph) =CHCONMe₂ 5-191 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-F-Ph) =CHCONMe₂ 5-192 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(4-MeO-Ph) =CHCONMe₂ 5-193 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Ph =CHCONMe₂ 5-194 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-Me =CHCONMe₂ 5-195 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-(CH₂)₂COOMe =CHCONMe₂ 5-196 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO₂-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONMe₂ 5-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONHMe 5-198 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONHMe 5-199 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH₂)₂COOMe =CHCONMe₂ 5-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH =CHCONMe₂ [0059] Compound R ¹ R ² -SXR ⁴ = CR ⁵ R ⁶ number 5-1 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOMe 5-2 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOMe 5-3 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Me-Ph) = CHCOOMe 5-4 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-Me-Ph) = CHCOOMe 5- 5 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOMe 5-6 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOMe 5-7 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Cl-Ph) = CHCOOMe 5-8 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-Cl-Ph) = CHCOOMe 5-9 2 -F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOMe 5-10 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOMe 5- 11 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOMe 5-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOMe 5-13 2-F -Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOMe 5-14 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOMe 5-15 2 -F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOMe 5-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOMe 5-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOMe 5-18 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOMe 5-19 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Ph = CHCOOMe 5-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-Ph = CHCOOMe 5-21 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOMe 5-22 2-Cl -Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOMe 5-23 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- ( 4-NO ₂ -Ph) = CHCOOMe 5-24 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOMe 5-25 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- Me = CHCOOMe 5-26 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCOOMe 5-27 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Me = CHCOOMe 5-28 2-F-Ph c- PrCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOMe 5-29 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOMe 5-30 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Et = CHCOOMe 5- 31 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Pr = CHCOOMe 5-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Pr = CHCOOMe 5-33 2-F-Ph c-PrCO 4 -S-SO ₂ -c-Pn = CHCOOMe 5-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -c-Hx = CHCOOMe 5-35 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- ( CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCOOMe 5-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCOOMe 5-37 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOMe 5-38 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOMe 5-39 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOMe 5-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOMe 5-41 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOEt 5 -42 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOEt 5-43 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Me-Ph) = CHCOOEt 5- 44 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-Me-Ph) = CHCOOEt 5-45 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOEt 5-46 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOEt 5-47 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Cl-Ph) = CHCOOEt 5-48 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-Cl-Ph) = CHCOOEt 5-49 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOEt 5-50 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOEt 5-51 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOEt 5 -52 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOEt 5-53 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOEt 5- 54 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOEt 5-55 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOEt 5-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOEt 5-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOEt 5-58 2-Cl-Ph MeOCO 4 -S-SO ₂ -Ph = CHCOOEt 5-59 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Ph = CHCOOEt 5-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-Ph = CHCOOEt 5-61 2-F- Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOEt 5-62 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOEt 5-63 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOEt 5-64 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOEt 5-65 2- F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCOOEt 5-66 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCOOEt 5-67 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- Me = CHCOOEt 5-68 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOEt 5-69 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOEt 5-70 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Et = CHCOOEt 5-71 2-F-Ph c -PrCO 4-S-SO ₂ -Pr = CHCOOEt 5-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Pr = CHCOOEt 5-73 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -c -Pn = CHCOOEt 5-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -c-Hx = CHCOOEt 5-75 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CHCOOMe = CHCOOEt 5-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CHCOOMe = CHCOOEt 5-77 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOEt 5-78 2-Cl-Ph MeOCO 4 -SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOEt 5-79 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOEt 5-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOEt 5-81 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOH 5-82 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOH 5-83 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Me-Ph) = CHCOOH 5-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4 -Me-Ph) = CHCOOH 5-85 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOH 5-86 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOH 5-87 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-Cl-Ph) = CHCOOH 5-88 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-Cl -Ph) = CHCOOH 5-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOH 5-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4 -F-Ph) = CHCOOH 5-91 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOH 5-92 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-F-Ph) = CHCOOH 5- 93 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOH 5-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOH 5-95 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOH 5-96 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-MeO-Ph) = CHCOOH 5-97 2 -F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOH 5-98 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOH 5-99 2-F-Ph c-PrCO 4-SS -Ph = CHCOOH 5-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-Ph = CHCOOH 5-101 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOH 5- 102 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOH 5-103 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOH 5 -104 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (4-NO ₂ -Ph) = CHCOOH 5-105 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCOOH 5-106 2-Cl- Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCOOH 5-107 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Me = CHCOOH 5-108 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOH 5-109 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Et = CHCOOH 5-110 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-Et = CHCOOH 5-111 2-F-Ph c-PrCO 4 -S-SO ₂ -Pr = CHCOOH 5-112 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Pr = CHCOOH 5-113 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -c-Pn = CHCOOH 5-114 2-F-Ph c-PrCO 4 -S-SO ₂ -c-Hx = CHCOOH 5-115 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCOOH 5-116 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCOOH 5-117 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOH 5-118 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCOOH 5-119 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOH 5-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NHGlu) COgly = CHCOOH 5 -121 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCONH ₂ 5-122 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl- Ph) = CHCONH ₂ 5-123 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONH ₂ 5-124 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -(4-MeO-Ph) = CHCONH ₂ 5-125 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONH ₂ 5-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCONH ₂ 5-127 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONH ₂ 5-128 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONH ₂ 5-129 ₂ -F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCONHMe 5-130 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCONHMe 5-131 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONHMe 5-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S -SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCONHMe 5-133 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONHMe 5-134 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CH CONHMe 5-135 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONHMe 5-136 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONHMe 5 -137 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCONHEt 5-138 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph ) = CHCONHEt 5-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONHEt 5-140 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4 -MeO-Ph) = CHCONHEt 5-141 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONHEt 5-142 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCONHEt 5 -143 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONHEt 5-144 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONHEt 5-145 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCONMe ₂ 5-146 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCONMe ₂ 5-147 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONMe ₂ 5-148 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- ( 4-MeO-Ph) = CHCONMe ₂ 5-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONMe ₂ 5-150 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCONMe ₂ 5-151 2-F-Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONMe ₂ 5-152 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONMe ₂ 5-153 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHMe 5-154 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4 -Cl-Ph) = CHMe 5-155 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHMe 5-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHMe 5-157 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHMe 5-158 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Me = CHMe 5-159 2-F- Ph c-PrCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHMe 5-160 2-F-Ph c-PrCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHMe 5-161 2-F-Ph c -PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOPr 5-162 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOPr 5-163 2-F- Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOPr 5-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOPr 5-165 2- F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOPr 5-166 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOPr 5-167 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOPr 5-168 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOPr 5 -169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOPr 5-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOPr 5-171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOBu 5-172 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCOOBu 5-173 2-F-Ph c -PrCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOBu 5-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Cl-Ph) = CHCOOBu 5-175 2-F- Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOBu 5-176 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCOOBu 5-177 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOBu 5-178 2-Cl- Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCOOBu 5-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCOOBu 5-180 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-SO ₂ -Ph = CHCOOBu 5-181 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-Me-Ph) = CHCONHMe 5-182 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- ( 4-Cl-Ph) = CHCONHMe 5-183 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONHMe 5-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- ( 4-MeO-Ph) = CHCONHMe 5-185 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONHMe 5-186 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCONHMe 5-187 2 -Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONHMe 5-188 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONHMe 5-189 2 -Cl-Ph MeOCO 4-S- SO 2 - (4-Me-Ph) = CHCONMe 2 5-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO 2 - (4-Cl-Ph) = CHCONMe 2 5- 191 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-F-Ph) = CHCONMe ₂ 5-192 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO _2- (4-MeO-Ph) = CHCONMe ₂ 5-193 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Ph = CHCONMe ₂ 5-194 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -Me = CHCONMe ₂ 5-195 2-Cl-Ph MeOCO 4 -S-SO _2- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONMe ₂ 5-196 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO ₂ -CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONMe ₂ 5-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONHMe 5-198 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONHMe 5-199 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS- (CH ₂ ) ₂ COOMe = CHCONMe ₂ 5-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-SS-CH ₂ CH (NH ₂ ) COOH = CHCONMe ₂

【００６０】上記表に於て、好適には、例示化合物番号
１−２、１−６、１−７、１−１０、１−１２、１−１
３、１−１４、１−１６、１−１７、１−２０、１−２
２、１−２７、１−３０、１−３２、１−３４、１−３
６、１−３７、１−４０、１−４２、１−４７、１−５
０、１−５２、１−５４、１−５６、１−５７、１−６
０、１−６２、１−６７、１−７０、１−７２、１−７
４、１−７６、１−７７、１−８０、１−８１、１−８
２、１−８３、１−８４、１−８６、１−８７、１−８
９、１−９０、１−１０９、１−１１０、１−１１２、
１−１１４、１−１２２、１−１２４、１−１３９、１
−１４０、１−１４２、１−１４４、１−１４５、１−
１４６、１−１５２、１−１５４、１−１８２、１−１
８４、１−１８９、１−１９２、１−１９４、１−１９
９、１−２０２、１−２０４、１−２０６、１−２１
０、１−２１４、１−２１６、１−２２２、１−２２
５、１−２３０、１−２３４、１−２３６、１−２３
８、１−２４２、１−２４４、１−２５０、１−２５
２、１−２５８、１−２６０、１−２６６、１−２６
８、１−２７４、１−２７６、１−３０１、１−３０
５、１−３１５、１−３１８、１−３５４、１−３５
６、２−２、２−７、２−１０、２−１２、２−１４、
２−１６、２−１７、２−２０、２−２２、２−２７、
２−３０、２−３２、２−３４、２−３６、２−３７、
２−４０、２−４２、２−４７、２−５０、２−５２、
２−５４、２−５６、２−５７、２−６０、２−６２、
２−６７、２−７０、２−７２、２−７４、２−７６、
２−７７、２−８０、２−８２、２−８４、２−８６、
２−８９、２−１０９、２−１１２、２−１１４、２−
１２２、２−１２４、２−１３９、２−１４０、２−１
４２、２−１４４、２−１４５、２−１５２、２−１５
４、２−１８２、２−１９２、２−２０２、２−２０
６、２−２１０、２−２１４、２−２２２、２−２３
０、２−２３４、２−２３６、２−２３８、３−７、３
−１２、３−１７、３−２０、３−２７、３−３２、３
−３７、３−４０、３−４７、３−５２、３−５７、３
−６０、３−６７、３−７２、３−７７、３−８０、３
−８２、３−８４、３−８６、３−８９、３−１０９、
３−１２２、３−１２４、３−１３９、３−１４２、３
−１４４、３−１４５、３−１５２、３−１８２、３−
１９２、３−２０２、３−２０６、３−２１０、３−２
１４、３−２３４、３−２３６、３−２３８、４−２、
４−４、４−１０、４−１２、４−１８、４−２０、４
−２６、４−２８、４−３４、４−３６、４−６１、４
−６５、４−７５、４−７８、４−１１４、４−１１
６、５−１、５−２、５−５、５−６、５−９、５−１
０、５−１３、５−１４、５−１７、５−２５、５−３
５、５−３７、５−３９、５−４１、５−４２、５−４
５、５−４６、５−４９、５−５０、５−５３、５−５
４、５−５７、５−６５、５−７５、５−７７、５−７
９、５−８１、５−８２、５−８５、５−８６、５−８
９、５−９０、５−９３、５−９４、５−９７、５−１
０５、５−１１５、５−１１７、５−１１９、５−１２
１、５−１２５、５−１２６、５−１２９、５−１３
３、５−１３４、５−１３７、５−１４１、５−１４
５、５−１４９、５−１５０、５−１５３、５−１５
７、５−１５８、５−１６１、５−１６２、５−１６
９、５−１７０、５−１７１、５−１７２、５−１７
９、５−１８０、５−１８１、５−１８５、５−１８
６、５−１８９、５−１９３又は５−１９４を挙げるこ
とができ、更に好適には、例示化合物番号１−２、１−
７、１−１０、１−１２、１−１４、１−１６、１−１
７、１−２０、１−２２、１−２７、１−３０、１−３
２、１−３４、１−３６、１−３７、１−４０、１−４
２、１−４７、１−５０、１−５２、１−５４、１−５
６、１−５７、１−６０、１−６２、１−６７、１−７
０、１−７２、１−７４、１−７６、１−７７、１−８
０、１−８１、１−８２、１−８３、１−８４、１−８
６、１−８７、１−８９、１−９０、１−１０９、１−
１１０、１−１２２、１−１２４、１−１３９、１−１
４０、１−１４２、１−１４４、１−１４５、１−１４
６、１−１８２、１−１８９、１−１９２、１−１９
９、１−２０２、１−２０６、１−２１０、１−２１
４、１−２１６、１−２３４、２−７、２−１４、２−
１７、２−２０、２−２７、２−３２、２−３７、２−
４０、２−４７、２−５２、２−５７、２−６０、２−
６７、２−７２、２−７７、２−８０、２−８２、２−
８４、２−８６、２−８９、２−１０９、２−１２２、
２−１２４、２−１４２、２−１４４、２−１４５、２
−２０２、２−２０６、２−２１０、２−２１４、２−
２３４、３−７、３−１２、３−１７、３−２０、３−
２７、３−３２、３−３７、３−４０、３−４７、３−
５２、３−５７、３−６０、３−６７、３−７２、３−
７７、３−８０、３−８２、３−８４、３−８６、３−
８９、３−１０９、３−１２２、３−１２４、３−１４
２、３−１４４、３−１４５、３−２０２、３−２０
６、３−２１０、３−２１４、３−２３４、５−１、５
−２、５−５、５−９、５−１３、５−１７、５−３
７、５−４１、５−４２、５−４５、５−４９、５−５
３、５−５７、５−６５、５−７７、５−８１、５−８
２、５−８５、５−８９、５−９３、５−９７、５−１
１７、５−１２１、５−１２９、５−１３７、５−１４
５、５−１５３、５−１６１、５−１６２、５−１７
１、５−１７２、５−１８１又は５−１８９を挙げるこ
とができ、更により好適には、例示化合物番号１−７、
１−１０、１−１２、１−１４、１−１７、１−２７、
１−３２、１−３４、１−３７、１−４７、１−５２、
１−５４、１−５７、１−６７、１−７２、１−７４、
１−７７、１−８２、１−８４、１−８６、１−１０
９、１−１３９、１−１４２、１−１４５、１−１４
６、１−１８９、１−１９９、１−２１０、２−７、２
−１４、２−２７、２−３２、２−４７、２−５２、２
−６７、２−７２、２−８２、２−１４２、３−７、３
−１２、３−２７、３−３２、３−４７、３−５２、３
−６７、３−７２、３−８２、３−１４２、５−２、５
−５、５−９、５−１３、５−１７、５−４１、５−４
２、５−４５、５−４９、５−５３、５−５７、５−６
５、５−８１、５−８２、５−８５、５−８９、５−９
３、５−９７、５−１１７、５−１２９、５−１４５、
５−１７１、５−１７２、５−１８１又は５−１８９を
挙げることができ、特に好適には、例示化合物番号１−７：１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフ
ェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−１０：１−（２−フルオロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニ
ルスルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−１２：１−（２−クロロ−α−メト
キシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニル
スルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−１４：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチル
フェニルスルフィニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−１７：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチル
フェニルジスルファニル）ピペリジン、例示化合物番号１−２７：４−（４−クロロフェニルス
ルフォニルチオ）−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、例示化合物番号１−４７：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−フルオ
ロフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−６７：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メトキ
シフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号１−８２：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−フェニルスル
フォニルチオピペリジン、例示化合物番号１−１０９：１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−ニト
ロフェニルジスルファニル）ピペリジン、例示化合物番号１−１３９：１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２，４−
ジニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン、例示化合物番号１−１４２：１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスル
フォニルチオピペリジン、例示化合物番号１−１４６：１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスル
フィニルチオピペリジン、例示化合物番号１−２１０：１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−メト
キシカルボニルエチルジスルファニル）ピペリジン、例示化合物番号２−７：１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフ
ェニルスルフォニルチオ）ピロリジン、例示化合物番号２−１４：１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチル
フェニルスルフィニルチオ）ピロリジン、例示化合物番号３−７：１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフ
ェニルスルフォニルチオ）アゼチジン、例示化合物番号５−２：（Ｅ）−１−（２−クロロ−α
−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボ
ニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニ
ルチオ）ピペリジン、例示化合物番号５−４１：（Ｅ）−１−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エト
キシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニル
スルフォニルチオ）ピペリジン、例示化合物番号５−４２：（Ｅ）−１−（２−クロロ−
α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカル
ボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォ
ニルチオ）ピペリジン、又は例示化合物番号５−１１７：（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２
−アミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル］−３
−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを挙げる
ことができる。In the above table, preferably, exemplified compound numbers 1-2, 1-6, 1-7, 1-10, 1-12, 1-1
3, 1-14, 1-16, 1-17, 1-20, 1-2
2, 1-27, 1-30, 1-32, 1-34, 1-3
6, 1-37, 1-40, 1-42, 1-47, 1-5
0, 1-52, 1-54, 1-56, 1-57, 1-6
0, 1-62, 1-67, 1-70, 1-72, 1-7
4, 1-76, 1-77, 1-80, 1-81, 1-8
2, 1-83, 1-84, 1-86, 1-87, 1-8
9, 1-90, 1-109, 1-110, 1-112,
1-114, 1-122, 1-124, 1-139, 1
-140, 1-142, 1-144, 1-145, 1-
146, 1-152, 1-154, 1-182, 1-1
84, 1-189, 1-192, 1-194, 1-19
9, 1-202, 1-204, 1-206, 1-21
0, 1-214, 1-216, 1-222, 1-22
5, 1-230, 1-234, 1-236, 1-23
8, 1-242, 1-244, 1-250, 1-25
2, 1-258, 1-260, 1-266, 1-26
8, 1-274, 1-276, 1-301, 1-30
5, 1-315, 1-318, 1-354, 1-35
6, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-14,
2-16, 2-17, 2-20, 2-22, 2-27,
2-30, 2-32, 2-34, 2-36, 2-37,
2-40, 2-42, 2-47, 2-50, 2-52,
2-54, 2-56, 2-57, 2-60, 2-62,
2-67, 2-70, 2-72, 2-74, 2-76,
2-77, 2-80, 2-82, 2-84, 2-86,
2-89, 2-109, 2-112, 2-114, 2-
122, 2-124, 2-139, 2-140, 2-1
42, 2-144, 2-145, 2-152, 2-15
4, 2-182, 2-192, 2-202, 2-20
6, 2-210, 2-214, 2-222, 2-23
0, 2-234, 2-236, 2-238, 3-7, 3
-12, 3-17, 3-20, 3-27, 3-32, 3
-37, 3-40, 3-47, 3-52, 3-57, 3
-60, 3-67, 3-72, 3-77, 3-80,3
-82, 3-84, 3-86, 3-89, 3-109,
3-122, 3-124, 3-139, 3-142, 3
-144, 3-145, 3-152, 3-182, 3-
192, 3-202, 3-206, 3-210, 3-2
14, 3-234, 3-236, 3-238, 4-2,
4-4, 4-10, 4-12, 4-18, 4-20, 4
-26, 4-28, 4-34, 4-36, 4-61, 4
-65, 4-75, 4-78, 4-114, 4-11
6, 5-1, 5-2, 5-5, 5-6, 5-9, 5-1
0, 5-13, 5-14, 5-17, 5-25, 5-3
5, 5-37, 5-39, 5-41, 5-42, 5-4
5, 5-46, 5-49, 5-50, 5-53, 5-5
4, 5-57, 5-65, 5-75, 5-77, 5-7
9, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-8
9, 5-90, 5-93, 5-94, 5-97, 5-1
05, 5-115, 5-117, 5-119, 5-12
1, 5-125, 5-126, 5-129, 5-13
3, 5-134, 5-137, 5-141, 5-14
5, 5-149, 5-150, 5-153, 5-15
7, 5-158, 5-161, 5-162, 5-16
9, 5-170, 5-171, 5-172, 5-17
9, 5-180, 5-181, 5-185, 5-18
6, 5-189, 5-193 or 5-194, and more preferably, Exemplified Compound No. 1-2, 1-
7, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-1
7, 1-20, 1-22, 1-27, 1-30, 1-3
2, 1-34, 1-36, 1-37, 1-40, 1-4
2, 1-47, 1-50, 1-52, 1-54, 1-5
6, 1-57, 1-60, 1-62, 1-67, 1-7
0, 1-72, 1-74, 1-76, 1-77, 1-8
0, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-8
6, 1-87, 1-89, 1-90, 1-109, 1-
110, 1-122, 1-124, 1-139, 1-1
40, 1-142, 1-144, 1-145, 1-14
6, 1-182, 1-189, 1-192, 1-19
9, 1-202, 1-206, 1-210, 1-21
4, 1-216, 1-234, 2-7, 2-14, 2-
17, 2-20, 2-27, 2-32, 2-37, 2-
40, 2-47, 2-52, 2-57, 2-60, 2-
67, 2-72, 2-77, 2-80, 2-82, 2-
84, 2-86, 2-89, 2-109, 2-122,
2-124, 2-142, 2-144, 2-145, 2
-202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-
234, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20, 3-
27, 3-32, 3-37, 3-40, 3-47, 3-
52, 3-57, 3-60, 3-67, 3-72, 3-
77, 3-80, 3-82, 3-84, 3-86, 3-
89, 3-109, 3-122, 3-124, 3-14
2, 3-144, 3-145, 3-202, 3-20
6, 3-210, 3-214, 3-234, 5-1, 5
-2, 5-5, 5-9, 5-13, 5-17, 5-3
7, 5-41, 5-42, 5-45, 5-49, 5-5
3, 5-57, 5-65, 5-77, 5-81, 5-8
2, 5-85, 5-89, 5-93, 5-97, 5-1
17, 5-121, 5-129, 5-137, 5-14
5, 5-153, 5-161, 5-162, 5-17
1, 5-172, 5-181 or 5-189, and still more preferably, Exemplified Compound No. 1-7,
1-10, 1-12, 1-14, 1-17, 1-27,
1-32, 1-34, 1-37, 1-47, 1-52,
1-54, 1-57, 1-67, 1-72, 1-74,
1-77, 1-82, 1-84, 1-86, 1-10
9, 1-139, 1-142, 1-145, 1-14
6, 1-189, 1-199, 1-210, 2-7, 2
-14, 2-27, 2-32, 2-47, 2-52, 2
-67, 2-72, 2-82, 2-142, 3-7, 3
-12, 3-27, 3-32, 3-47, 3-52, 3
-67, 3-72, 3-82, 3-142, 5-2, 5
-5, 5-9, 5-13, 5-17, 5-41, 5-4
2, 5-45, 5-49, 5-53, 5-57, 5-6
5, 5-81, 5-82, 5-85, 5-89, 5-9
3, 5-97, 5-117, 5-129, 5-145,
Examples thereof include 5-171, 5-172, 5-181 and 5-189, and particularly preferably, Exemplified Compound No. 1-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-10: 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-12: 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-14: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-17: 1- (α-cyclopropyl) Rubonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine, Exemplified Compound No. 1-27: 4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) ) Piperidine, Exemplified Compound No. 1-47: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-67: 1- (α-cyclo) Propylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 1-82: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine, Exemplified Compound No. 1-109: 1- (α- Clopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine, Exemplified Compound No. 1-139: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4 −
Dinitrophenyldisulfanyl) piperidine, Exemplified Compound No. 1-142: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonylthiopiperidine, Exemplified Compound No. 1-146: 1- (α-cyclopropyl) Carbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine, Exemplified Compound No. 1-210: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl) piperidine, Exemplified Compound No. 2-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine Exemplified Compound No. 2-14: 1- (α-cyclopropylcarbonyl- 2-fluorobenzyl) -3- ( -Methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine, Exemplified Compound No. 3-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine, Exemplified Compound No. 5-2: ( E) -1- (2-Chloro-α
-Methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 5-41: (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, Exemplified Compound No. 5-42: (E) -1- (2-chloro-
α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, or Exemplified Compound No. 5-117: (Z) -4-[(R) -2
-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3
-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine.

【００６１】[0061]

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound having the general formula (I) of the present invention is easily produced according to the following method.

【００６２】[0062]

【化８】 Embedded image

【００６３】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前述
したものと同意義を示し、Ｒ³ａは、縮環されていても
よい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基［該置換
基は、必須のものとしては水酸基であり、所望のものと
しては、一般式＝ＣＲ⁵ａＲ⁶ａを有する基（式中、
Ｒ⁵ａ及びＲ⁶ａは、カルボキシル基を除く他、それぞれ
Ｒ⁵及びＲ⁶と同意義を示す。）である。］を示し、Ｒ³
ｂは、Ｒ³ａに含まれる水酸基が、ハロゲン原子（好適
には、塩素原子又は臭素原子）、ハロゲンで置換されて
いてもよいＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフォニルオキシ基（好
適には、メタンスルフォニルオキシ基）又は置換されい
てもよいベンゼンスルフォニルオキシ基（該置換基は、
ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基又はニトロ基であり、好適には、塩素原子、メチル
基、メトキシ基又はニトロ基であり、特に好適には、ｐ
−メチル基又はｐ−ニトロ基である。）に変換された
他、Ｒ³ａと同意義を示し、Ｒ³ｃは、Ｒ³ａに含まれる
水酸基が、一般式 −Ｓ−ＣＯＲ⁷ を有する基［式
中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基（特に好適には、メチ
ル基である。）を示す。］に変換された他、Ｒ³ａと同
意義を示し、Ｒ³ｄは、必須の置換基がメルカプト基に
変換された他、Ｒ³と同意義を示し、Ｒ³ｅは、縮環され
ていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基
［該置換基は、必須のものとして、一般式 −Ｓ−ＳＯ
₂−Ｒ⁴ を有する基であり、所望のものとしては、一般
式＝ＣＲ⁵ａＲ⁶ａ（式中、Ｒ⁵ａ及びＲ⁶ａは、前述
したものと同意義を示す。）を有する基である。］を示
し、Ｍは、アルカリ金属原子（例えば、リチウム、ナト
リウム、カリウムであり得、好適には、ナトリウム又は
カリウム）を示す。[0063] In the above formulas, R ^1, R ^2, R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above, R ³ a may be condensed, 3 to 7-membered cyclic substituted A saturated amino group [the substituent is essentially a hydroxyl group, and is preferably a group having a general formula: CR ⁵ aR ⁶ a (wherein
R ⁵ a and R ⁶ a, in addition to excluding the carboxyl group, respectively as defined for R ⁵ and R ^6. ). And R ³
b is a C ₁ -C ₄ alkanesulfonyloxy group (preferably methanesulfonyl) in which the hydroxyl group contained in R ³ a may be substituted with a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom) or a halogen. An oxy group) or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group (the substituent is
A halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a nitro group, preferably a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group;
-A methyl group or a p-nitro group. ) Other converted to, the same meaning as R ^³ a, R ³ c represents a hydroxyl group is a group wherein having the general formula -S-COR ⁷ contained in R ³ a, R ⁷ is C ₁ —C ₄ alkyl group (particularly preferably a methyl group). ] Another converted to, the same meaning as R ^³ a, R ³ d is other mandatory substituent is converted to a mercapto group, the same meaning as R ^3, R ³ e is condensed An optionally substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group [wherein the substituent is an essential group represented by the general formula -S-SO
A group having _2- R ⁴ , and a desired group having the general formula: CR ⁵ aR ⁶ a (wherein R ⁵ a and R ⁶ a have the same meaning as described above); It is. And M represents an alkali metal atom (for example, lithium, sodium, potassium, and preferably sodium or potassium).

【００６４】Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。Method A is a method for producing compound (I).

【００６５】第Ａ１工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する
化合物を製造する工程で、一般式（ＩＩ）を有する化合
物をハロゲン化剤又はスルフォニル化剤と反応させるこ
とにより達成される。The step A1 is a step for producing a compound having the general formula (III), which is achieved by reacting the compound having the general formula (II) with a halogenating agent or a sulfonylating agent.

【００６６】使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオ
ニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リ
ン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハ
ロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、
トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホス
フィン−四臭化炭素のようなトリ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで
置換されていてもよいフェニル）ホスフィン−四ハロゲ
ン化炭素であり得、好適には、チオニルクロリド、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素
又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素であり、特に
好適には、チオニルクロリド、トリフェニルホスフィン
−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素
である。使用されるスルフォニル化剤は、例えば、ハロ
ゲンで置換されいてもよいＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフォニ
ルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいＣ₁−Ｃ₄ア
ルカンスルフォン酸無水物、置換されいてもよいベンゼ
ンスルフォニルハライドであり得、好適には、弗素で置
換されいてもよいＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフォニルクロリ
ド、Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルフォニルブロミド、弗素で置
換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフォン酸無水
物、置換されていてもよいベンゼンスルフォニルクロリ
ド又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニルブロミ
ドであり、更に好適には、Ｃ₁−Ｃ₂アルカンスルフォニ
ルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリ
ド、Ｃ₁−Ｃ₂アルカンスルフォン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルフォン酸無水物、ベンゼンスルフォニルク
ロリド、トルエンスルフォニルクロリド又はニトロベン
ゼンスルフォニルブロミドであり、特に好適には、メタ
ンスルフォニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォ
ニルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリド又はｐ−
トルエンスルフォニルクロリドである。化合物（ＩＩ）
とハロゲン化剤との反応は、不活性溶剤の存在下又不存
在下（好適には、存在下）に行われ、使用される不活性
溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例え
ば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素
類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適に
は、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類である。反応
温度は、原料化合物（ＩＩ）、ハロゲン化剤及び溶剤の
種類により異なるが、通常−１０℃乃至２００℃（好適
には、０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。化合物（ＩＩ）とスルフ
ォニル化剤との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下又
は不存在下（好適には、存在下）に行われ、使用される
不活性溶剤は、上記の化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤と
の反応に使用されるものと同様である。使用される塩基
は、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ンのような有機アミン類であり得、更に好適には、アル
カリ金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適に
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン
類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用するこ
ともできる。反応温度は、原料化合物（ＩＩ）、スルフ
ォニル化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０
℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、
反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至
２４時間（好適には１時間乃至１０時間）である。反応
終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合
は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルの
ような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得るこ
とができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。The halogenating agent to be used includes, for example, thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, phosphorus trichloride such as phosphorus trichloride and phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride and phosphorus pentabromide. Phosphorus pentahalide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxyhalide such as phosphorus oxybromide, triphenylphosphine-carbon tetrachloride,
Tritolylphosphine - carbon tetrachloride, triphenylphosphine - four tri (C ₁ -C ₄ phenyl optionally substituted by alkyl), such as carbon tetrabromide phosphine - be a carbon tetrahalide, preferably, Thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, tolylphosphine-carbon tetrachloride or triphenylphosphine-carbon tetrabromide, and particularly preferably, thionyl chloride. , Triphenylphosphine-carbon tetrachloride or triphenylphosphine-carbon tetrabromide. The sulfonylating agent used is, for example, a C ₁ -C ₄ alkane sulfonyl halide which may be substituted with a halogen, a C ₁ -C ₄ alkane sulfonic acid anhydride which may be substituted with a halogen, a benzene which may be substituted. be a sulfonyl halide, preferably, optionally substituted by fluorine C ₁ -C ₄ alkane sulfonyl chloride, C ₁ -C ₄ alkane sulfonyl bromide, optionally substituted by fluorine C ₁ -C ₄ alkane sulfonic Acid anhydride, optionally substituted benzenesulfonyl chloride or optionally substituted benzenesulfonyl bromide, more preferably C ₁ -C ₂ alkanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, C ₁ -C ₂ alkane Sulfonic anhydride, trifluoromethane sulfo Acid anhydride, benzene sulfonyl chloride, a-toluenesulfonyl chloride or nitrobenzenesulfonyl bromide and particularly preferably, methanesulfonyl chloride, trifluoromethane sulfonyl chloride, benzene sulfonyl chloride or p-
It is toluenesulfonyl chloride. Compound (II)
Is reacted in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride,
Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Dimethylacetamide, N
Amides such as -methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, and are preferably ethers or halogenated hydrocarbons. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (II), the halogenating agent and the solvent, but is usually -10 ° C to 200 ° C (preferably 0 ° C to 100 ° C), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although different, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours). The reaction between the compound (II) and the sulfonylating agent is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably, in the presence) of a base. The same as those used in the reaction of II) with the halogenating agent. The base used is preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; sodium bicarbonate; Alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-
Alkali metal alkoxides such as butoxide; triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, collidine,
1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene,
Organic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, more preferably alkali metal carbonates or organic amines, particularly preferably sodium carbonate, Potassium carbonate, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine,
Pyridine or lutidine. When a liquid organic amine is used, it can be used in a large excess also as a solvent. The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound (II), the sulfonylating agent and the solvent, but is usually -10.
C to 100 C (preferably 0 C to 50 C)
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours). After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, followed by distilling off the solvent. If necessary, the product can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.

【００６７】第Ａ２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物（ＩＩＩ）
と一般式（ＩＶ）を有する化合物を反応させることによ
り達成される。Step A2 is a step for producing a compound having the general formula (V), wherein the compound (III) is dissolved in an inert solvent.
And a compound having the general formula (IV).

【００６８】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコール
類、アミド類又はスルホキシド類である。反応温度は、
原料化合物（ＩＩＩ）、原料化合物（ＩＶ）及び溶剤の
種類により異なるが、通常０℃乃至２００℃（好適に
は、２０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。反応終了後、本反応の目
的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取され
る。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、
溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去
し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性
有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した
後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等でさらに精製することができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethyl acetate and butyl acetate. Esters, such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol; nitriles, such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2
Amides such as pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, amides or sulfoxides. The reaction temperature is
The starting compound (III), the starting compound (IV) and the type of the solvent vary depending on the type, but are usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 150 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours). After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate,
The solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off. The compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.

【００６９】第Ａ３工程は、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、反応（ａ）：Ｒ³ｃに含まれる一般式 −Ｓ−ＣＯＲ⁷
を有する基（式中、Ｒ⁷は、前述したものと同意義を示
す。）をメルカプト基に変換する反応と、所望により、反応（ｂ）：Ｒ³ｃに含まれるアルコキシカルボニル基
をカルボキシル基或は他のアルコキシカルボニル基に変
換する反応、及び反応（ｃ）：Ｒ³ｃに含まれる二重結合に基づくシス／
トランス体を異性化する反応を含み、適宜順序を変えて
行われる。Step A3 is a step for producing a compound having the general formula (VI), and the reaction (a): general formula -S-COR ⁷ contained in R ³ c
(Wherein R ⁷ has the same meaning as described above) into a mercapto group and, if desired, reaction (b): converting an alkoxycarbonyl group contained in R ³ c into a carboxyl group Or a reaction converting to another alkoxycarbonyl group, and a reaction (c): cis / R based on a double bond contained in R ³ c.
It includes a reaction for isomerizing the trans form, and is carried out in an appropriately changed order.

【００７０】反応（ａ）：反応（ａ）における一般式
−Ｓ−ＣＯＲ⁷を有する基（式中、Ｒ⁷は、前述したも
のと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応
は、相当する化合物を酸又はアルカリ（好適には、酸）
を用いて加水分解又は加アルコール分解することにより
達成され、有機合成化学でよく知られている方法で行わ
れる。また、本加水分解の反応条件（温度、酸或はアル
カリの種類と使用量及び溶媒等）を適宜選択することに
より、反応（ａ）と後記反応（ｂ）とを同時に行わせる
こともできる。使用される酸は、例えば、塩化水素、硝
酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸の
ような有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫
酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水
素又は塩酸である。使用されるアルカリは、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アル
カリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの
ような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化
炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類；メタノール、エタノール、プロピル
アルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコー
ルのようなアルコール類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
ブタン酸のようなカルボン酸類；水又はこれらの混合溶
剤であり得、好適には、酸を用いる加水分解の場合は、
アルコール類、カルボン酸類、水又はこれらの混合溶剤
であり、アルカリを用いる加水分解の場合は、アルコー
ル類又は水である。反応温度は、原料化合物（Ｖ）、
酸、アルカリ及び溶剤の種類により異なるが、通常−１
０℃乃至７０℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、
反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至
２０日間（好適には１時間乃至１２日間）である。反応
終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合に
は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合に
は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルの
ような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得るこ
とができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。Reaction (a): General formula in reaction (a)
In the reaction for converting a group having —S—COR ⁷ (wherein R ⁷ has the same meaning as described above) to a mercapto group, the corresponding compound is converted to an acid or alkali (preferably, acid).
This is achieved by hydrolysis or alcoholysis using, and is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. The reaction (a) and the reaction (b) described below can also be performed simultaneously by appropriately selecting the reaction conditions (temperature, type or amount of acid or alkali, solvent used, etc.) of this hydrolysis. The acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid. Hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, particularly preferably hydrogen chloride or hydrochloric acid. The alkali used is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal hydroxide such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. It can be a carbonate, preferably an alkali metal hydroxide, especially sodium hydroxide.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; and dichloromethane such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol and butyl alcohol; formic acid, acetic acid and propionic acid ,
Carboxylic acids such as butanoic acid; water or a mixed solvent thereof, and preferably, in the case of hydrolysis using an acid,
They are alcohols, carboxylic acids, water or a mixed solvent thereof, and in the case of hydrolysis using an alkali, they are alcohols or water. The reaction temperature is based on the starting compound (V),
Depending on the type of acid, alkali and solvent, usually -1
0 ° C. to 70 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.)
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 20 days (preferably 1 hour to 12 days). After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized, and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The product can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent. , Recrystallization, column chromatography and the like.

【００７１】反応（ｂ）：反応（ｂ）におけるＲ³ｃに
含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変
換する反応は、反応（ａ）の一般式 −Ｓ−ＣＯＲ⁷を
有する基（式中、Ｒ⁷は、前述したものと同意義を示
す。）をメルカプト基に変換する反応と同様に行われ
る。また、Ｒ³ｃとＲ²がともにアルコキシカルボニル基
を含む場合には、加水分解条件を適切に選択することに
より、或いは、両者のアルコキシ部分の種類が異なる化
合物を用いることにより（例えば、Ｒ²がメトキシカル
ボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Ｒ³ｃに含
まれるアルコキシカルボニル基がｔ−ブトキシカルボニ
ル基である化合物を用いて、酸性条件下で反応を行うこ
とにより）、Ｒ²のアルコキシカルボニル基と区別し
て、Ｒ³ｃに含まれるアルコキシカルボニル基のみを選
択的にカルボキシル基に変換することができる。Ｒ³ｃ
に含まれるアルコキシカルボニル基を他のアルコキシカ
ルボニル基に変換する反応は、所望のアルコールを溶媒
として用い、上記と同様な条件下（好適には、酸性条件
下、より好適には、塩化水素の共存下）で反応させるこ
とにより容易に行われる。一般的に、反応（ｂ）は反応
（ａ）よりも過酷な条件を必要とするため、化合物
（Ｖ）を反応（ｂ）の条件下で反応させることにより、
反応（ａ）と反応（ｂ）とを同時に行わせることが可能
である。反応終了後、本反応の目的化合物は、それぞれ
常法に従って、反応混合物から採取される。アルコキシ
カルボニル基をカルボキシル基に変換する反応では、例
えば、目的化合物が析出する場合若しくは溶剤を減圧留
去することによって目的化合物が析出する場合にはそれ
らを適宜濾取することにより、或は溶剤を減圧留去し、
残留物に酸を加え溶液のｐＨを酸性に調整した後、酢酸
エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することによ
り得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製すること
ができる。一方、アルコキシカルボニル基を他のアルコ
キシカルボニル基に変換する反応では、例えば、不溶物
が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はア
ルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去す
ることによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。Reaction (b): The reaction of converting the alkoxycarbonyl group contained in R ³ c into a carboxyl group in reaction (b) is a group having the general formula —S—COR ⁷ in reaction (a) (wherein R ⁷ has the same meaning as described above) is converted to a mercapto group. When both R ³ c and R ² contain an alkoxycarbonyl group, by appropriately selecting hydrolysis conditions, or by using compounds having different types of alkoxy moieties of both (for example, R ² There is a methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group, with a compound alkoxycarbonyl group contained in R ³ c is t- butoxycarbonyl group, by carrying out the reaction under acidic conditions), the R ² alkoxycarbonyl group And only the alkoxycarbonyl group contained in R ³ c can be selectively converted to a carboxyl group. R ³ c
In the reaction for converting an alkoxycarbonyl group contained in the above into another alkoxycarbonyl group, a desired alcohol is used as a solvent under the same conditions as above (preferably under acidic conditions, more preferably under coexistence of hydrogen chloride). It is easily performed by reacting in (2). In general, the reaction (b) requires more severe conditions than the reaction (a), and thus, by reacting the compound (V) under the conditions of the reaction (b),
Reaction (a) and reaction (b) can be performed simultaneously. After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. In the reaction for converting an alkoxycarbonyl group into a carboxyl group, for example, when the target compound is precipitated or when the target compound is precipitated by distilling off the solvent under reduced pressure, they are appropriately filtered, or the solvent is removed. Evaporate under reduced pressure,
After adjusting the pH of the solution to acidic by adding an acid to the residue, the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the like, and then obtained by distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like. On the other hand, in the reaction of converting an alkoxycarbonyl group into another alkoxycarbonyl group, for example, if there is an insoluble matter, it is appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized, By distilling off the solvent under reduced pressure or by distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate;
After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, it can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.

【００７２】反応（ｃ）：反応（ｃ）におけるＲ³ｃに
含まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化す
る反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下
（好適には、不存在下）、相当する化合物を光照射する
ことにより行われる。使用される光照射の光源は、低圧
水銀ランプ（２０Ｗ乃至１００Ｗ、好適には、３２Ｗ）
であり、増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレ
ノン又はアントラキノンである。また、反応の促進及び
／又は副反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフ
ィド、ジエチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド
のような有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこ
ともできる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、水、
アルコール類又はニトリル類或はこれらの混合溶剤であ
る。反応温度は、原料化合物、光源及び溶剤の種類によ
り異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０
℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により
異なるが、５分間乃至８時間（好適には、１０分間乃至
３時間）である。反応終了後、本反応の目的化合物は、
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不
溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去
することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を
加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去
することにより得ることができ、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精
製することができる。Reaction (c): The reaction for isomerizing the cis / trans form based on the double bond contained in R ³ c in reaction (c) is performed in an inert solvent in the presence or absence of a sensitizer (Preferably in the absence) by irradiating the corresponding compound with light. The light source used for light irradiation is a low-pressure mercury lamp (20 W to 100 W, preferably 32 W).
And the sensitizer is, for example, benzophenone, fluorenone or anthraquinone. In addition, for the purpose of accelerating the reaction and / or suppressing side reactions, the present reaction can be carried out by adding an organic sulfur compound such as dimethyl disulfide, diethyl disulfide, or diphenyl disulfide. The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; methanol, ethanol and propyl alcohol. Alcohols such as isopropyl alcohol and butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2
Amides such as pyrrolidone, hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; water or a mixed solvent thereof, preferably water,
Alcohols or nitriles or mixed solvents thereof. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the light source and the solvent, but is usually from -20 ° C to 100 ° C (preferably, 0 ° C to 100 ° C).
C. to 50 ° C.), and the reaction time is 5 minutes to 8 hours (preferably 10 minutes to 3 hours), depending on the reaction temperature and the like. After completion of the reaction, the target compound of this reaction is
It is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, followed by distilling off the solvent. If necessary, the product can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.

【００７３】第Ａ４工程は、一般式（Ｉ）を有する目的
化合物を製造する工程であり、反応としては、反応（ｄ）：Ｒ³ｄに含まれるメルカプト基をスルフォ
ニル化してスルフォニルチオ基に変換する反応、反応（ｅ）：Ｒ³ｄに含まれるメルカプト基をスルフィ
ニル化してスルフィニルチオ基に変換する反応、及び反応（ｆ）：Ｒ³ｄに含まれるメルカプト基をスルフェ
ニル化してジスルファニル基に変換する反応に大別され
る。Step A4 is a step for producing the desired compound having the general formula (I). The reaction is as follows: Reaction (d): Sulfonylation of a mercapto group contained in R ³ d to conversion to a sulfonylthio group. Reaction (e): a reaction in which a mercapto group contained in R ³ d is sulfinylated to convert it into a sulfinylthio group, and a reaction (f): a mercapto group contained in R ³ d is sulfenylated to form a disulfanyl group The reaction is roughly divided into

【００７４】反応（ｄ）：反応（ｄ）におけるスルフォ
ニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式Ｒ⁴ＳＯ₂Ｙ
［式中、Ｒ⁴は前述したものと同意義を示し、Ｙはハロ
ゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を示す。］を
有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存
在下（好適には存在下）で反応させることにより行われ
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、
特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニト
リル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキ
サメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶
剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、炭化水
素類又はエーテル類である。使用される塩基は、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような
有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属アルコ
キシド又は有機アミン類であり、更に好適には、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンであり、特に好
適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチ
ルジイソプロピルアミンである。化合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｙ
の使用量は、通常、化合物（ＶＩ）に対して、当モル乃
至１５倍モルであり、好適には、当モル乃至１０倍モル
である。反応温度は、化合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｙの種類等に
より異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃（好適に
は、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等
により異なるが、３０分乃至２４時間（好適には、１時
間乃至１２時間）である。反応終了後、本反応の目的化
合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例
えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を
減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留
物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒
で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。Reaction (d): The sulfonylation reaction in the reaction (d) is carried out by reacting the compound (VI) with a compound of the general formula R ⁴ SO ₂ Y
[Wherein, R ⁴ has the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom (preferably, a chlorine or bromine atom). Is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. If the inert solvent used does not participate in the reaction,
There is no particular limitation, for example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably a halogenated hydrocarbon, hydrocarbon or ether. The base used is an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; an alkali metal alkoxide such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, Ethyldiisopropylamine,
N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 Organic amines such as -undecene, preferably alkali metal alkoxides or organic amines, more preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N- Methyl morpholine or pyridine, particularly preferably triethylamine, tributylamine or ethyldiisopropylamine. Compound R ⁴ SO ₂ Y
The amount of compound used is usually an equimolar to 15-fold molar amount, preferably an equimolar to 10-fold molar amount, relative to compound (VI). The reaction temperature varies depending on the type of the compound R ⁴ SO ₂ Y and the like, but is usually -10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.). The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. It is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours). After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, followed by distilling off the solvent. If necessary, the product can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.

【００７５】反応（ｅ）：反応（ｅ）におけるスルフィ
ニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式Ｒ⁴ＳＯ₂Ｈ
［式中、Ｒ⁴は前述したものと同意義を示す。］を有す
る化合物又は、そのアルカリ金属塩を、不活性溶剤中、
縮合剤の存在下で反応させる方法或いは化合物（ＶＩ）
と一般式Ｒ⁴ＳＯＹ［式中、Ｒ⁴及びＹは前述したも
のと同意義を示す。］を有する化合物を、不活性溶剤
中、塩基の存在下で反応させる方法を適宜選択して行わ
れる。化合物（ＶＩ）と化合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｈの反応
は、通常、原料化合物（ＶＩ）に対して当モル乃至５倍
モル（好適には、当モル乃至３倍モル）の化合物Ｒ⁴Ｓ
Ｏ₂Ｈを用いて行われ、縮合剤としては、好適には、
ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが用い
られ、その使用量は、化合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｈに対して当
モルである。使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタ
ンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリ
ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサ
メチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤
であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類又はアミド類である。反応温度は、通常、−１０℃乃
至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応
時間は、反応温度等により異なるが、３０分乃至２４時
間（好適には、１時間乃至１２時間）である。化合物
（ＶＩ）と化合物Ｒ⁴ＳＯＹの反応は、前記反応
（ｄ）における化合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｙの代わりに、化合物
Ｒ⁴ＳＯＹを用いて、反応（ｄ）と同様な反応条件
下で行われる。反応終了後、各反応の目的化合物は、常
法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶
物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去す
ることによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。Reaction (e): The sulfinylation reaction in reaction (e) is carried out by reacting compound (VI) with a compound of the general formula R ⁴ SO ₂ H
[Wherein, R ⁴ has the same meaning as described above. Or an alkali metal salt thereof in an inert solvent,
Method of reacting in the presence of a condensing agent or compound (VI)
And a general formula R ⁴ SOY wherein R ⁴ and Y have the same meanings as described above. Is carried out in an inert solvent in the presence of a base. The reaction of the compound (VI) with the compound R ⁴ SO ₂ H is usually performed in an equimolar to 5-fold (preferably, equimolar to 3-fold) molar amount of the compound R ⁴ S with respect to the raw material compound (VI).
O ₂ H is used, and the condensing agent is preferably
Dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3-
(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide is used, and its amount is equivalent to the compound R ⁴ SO ₂ H. The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, and are preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides. The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours). The reaction of compound (VI) with compound R ⁴ SOY is carried out under the same reaction conditions as in reaction (d) using compound R ⁴ SOY instead of compound R ⁴ SO ₂ Y in reaction (d). . After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. Extract with
After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, it can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.

【００７６】反応（ｆ）：反応（ｆ）におけるスルフェ
ニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式Ｒ⁴ＳＹａ
［式中、Ｒ⁴は前述したものと同意義を示し、Ｙａはハ
ロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）、アルキル
スルフォニル基（好適にはメチルスルフォニル基）、置
換されていてもよいフェニルスルフォニル基（好適には
フェニルスルフォニル基又は４−メチルフェニルスルフ
ォニル基）或はニトロ置換フェニルチオ基（好適には
２，４−ジニトロフェニルチオ基、４−ニトロフェニル
チオ基又は２−ニトロフェニルチオ基）を示す。］を有
する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させ
る方法、或いは、化合物（ＶＩ）と一般式Ｒ⁴ＳＨ
［式中、Ｒ⁴は前述したものと同意義を示す。］を有す
る化合物を、不活性溶剤中、酸化剤の存在下で反応させ
る方法を適宜選択して行われる。化合物（ＶＩ）と化合
物Ｒ⁴ＳＹａの反応は、前記反応（ｄ）における化
合物Ｒ⁴ＳＯ₂Ｙの代わりに、化合物Ｒ⁴ＳＹａ
を用いて、反応（ｄ）と同様な反応条件下で行うことが
できる。また、Ｙａがニトロ置換フェニルチオ基である
場合は、化合物（ＶＩ）を一旦銀塩に変換した後に、化
合物Ｒ⁴ＳＹａと反応させることによっても容易に行
うことができ、反応条件等は、例えば、ケミストリー・
レターズ，第８１３頁（１９７５年）[Chem.Lett.,813
(1975).]記載の方法に準じて適宜選択される。化合物
（ＶＩ）と化合物Ｒ⁴ＳＨの酸化剤の存在下での反
応は、通常、過剰量（好適には５乃至２０倍モル）の化
合物Ｒ⁴ＳＨを用いて行われる。使用される酸化剤
は、好適には、ヨウ素、臭素、次亜塩素酸、次亜臭素
酸、過酸化水素であり、特に好適には、ヨウ素である。
酸化剤の使用量は（ＶＩ）に対して、通常、２乃至１０
倍モル（好適には、５乃至１０倍モル）である。使用さ
れる不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限さ
れず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエトキシエタンのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水又は
これらの混合溶剤である。反応温度は、通常、−１０℃
乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、３０分乃至２４
時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。尚、副
反応を抑制するために、本反応を塩基の共存下で行うこ
ともでき、そのような塩基としては、アルカリ金属炭酸
塩（好適には、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）或は
有機アミン類（好適には、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン又はエチルジイソプロピルアミン）を挙げるこ
とができる。反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。Reaction (f): Sulfate in reaction (f)
The nitration reaction is carried out by reacting the compound (VI) with a compound of the general formula R^FourSYa
[Wherein, R^FourHas the same meaning as described above, and Ya has
Rogen atom (preferably chlorine or bromine atom), alkyl
A sulfonyl group (preferably a methylsulfonyl group)
An optionally substituted phenylsulfonyl group (preferably
Phenylsulfonyl group or 4-methylphenylsulfur
Nitro-substituted phenylthio group (preferably
2,4-dinitrophenylthio group, 4-nitrophenyl
A thio group or a 2-nitrophenylthio group). ]
Are reacted in an inert solvent in the presence of a base.
Or a compound of the formula (VI)^FourSH
[Wherein, R^FourHas the same meaning as described above. Has
Compound in an inert solvent in the presence of an oxidizing agent.
The method is appropriately selected. Compound (VI)
Object R^FourThe reaction of SYa is a conversion of the above reaction (d).
Compound R^FourSO_TwoInstead of Y 1, the compound R^FourSYa
And under the same reaction conditions as in reaction (d).
it can. And Ya is a nitro-substituted phenylthio group.
In such a case, compound (VI) is once converted to a silver salt and then converted to a silver salt.
Compound R^FourEasy reaction by reacting with SYa
The reaction conditions and the like are, for example,
Letters, p. 813 (1975) [Chem. Lett.,813
(1975).]]. Compound
(VI) and compound R^FourAnti-SH in the presence of SH oxidizer
The reaction is usually carried out in an excess amount (preferably 5 to 20 times by mole).
Compound R^FourThis is performed using SH. Oxidants used
Is preferably iodine, bromine, hypochlorous acid, hypobromite
Acid and hydrogen peroxide, and particularly preferably iodine.
The amount of the oxidizing agent used is usually 2 to 10 with respect to (VI).
The molar amount is twice as much (preferably 5 to 10 times as much). Used
The inert solvent used is not particularly limited unless it participates in the reaction.
No, for example, dichloromethane, chloroform, tetrachloride
Carbon, halogenated carbonization such as 1,2-dichloroethane
Hydrogens; ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Ethers such as dimethoxyethane and diethoxyethane
Species: methanol, ethanol, propanol, isopro
Alcohols such as panol and butanol; acetonitrile
Nitriles such as tolyl; N, N-dimethylforma
Mido, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2
-Such as pyrrolidone and hexamethylphosphoramide
Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
And water or a mixed solvent thereof.
Genated hydrocarbons, ethers, alcohols, water or
These are mixed solvents. The reaction temperature is usually −10 ° C.
To 100 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C).
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 minutes.
Time (preferably 1 hour to 12 hours). In addition, vice
This reaction should be performed in the presence of a base to suppress the reaction.
Such bases include alkali metal carbonates
Salt (preferably sodium or potassium carbonate) or
Organic amines (preferably triethylamine,
Lamine or ethyldiisopropylamine)
Can be. After completion of the reaction, the target compound of the reaction is
Is taken from the reaction mixture according to For example, insoluble matter
If present, it is filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
Or the solvent is distilled off under reduced pressure, and water is added to the residue.
And extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate,
After drying with anhydrous magnesium sulfate etc., the solvent is distilled off
And, if necessary, conventional methods, such as
Further purification by recrystallization, column chromatography, etc.
can do.

【００７７】第Ａ５工程は、化合物（Ｉ）に於て、Ｘが
スルフォニル基である、一般式（Ｉａ）を有する化合物
を別途に製造する方法で、不活性溶媒中、塩基の存在下
又は不存在下（好適には、存在下）、第Ａ２工程で得ら
れる化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＸＶＩＩ）を有する化
合物を反応させることにより達成され、化合物（ＩＶ）
の代わりに化合物（ＸＶＩＩ）を用いる他は、前記第Ａ
２工程と同様の条件下で行われる。The step A5 is a process for separately producing a compound having the general formula (Ia) wherein X is a sulfonyl group in the compound (I). In the presence (preferably in the presence), compound (IV) is achieved by reacting compound (III) obtained in Step A2 with a compound having the general formula (XVII).
Except that the compound (XVII) is used in place of
It is performed under the same conditions as in the two steps.

【００７８】化合物（Ｉ）は、光学異性体又は幾何異性
体が存在する場合があり、そのような場合には、光学分
割又は幾何異性体の分離された原料化合物を用いること
によって、目的化合物の所望の光学異性体又は幾何異性
体のみを得ることができる。Compound (I) may exist as an optical isomer or a geometric isomer. In such a case, the starting compound having the optical resolution or the geometric isomer separated can be used to obtain the desired compound. Only the desired optical or geometric isomer can be obtained.

【００７９】また、製造工程の適宜の段階おいて、光学
異性体又は幾何異性体混合物を通常の光学分割法又は分
離法に従って処理し、ぞれぞれの異性体を得ることも可
能である。At an appropriate stage of the production process, the mixture of optical isomers or geometric isomers can be treated according to a usual optical resolution method or separation method to obtain each isomer.

【００８０】また、化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応
させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることがで
きる。Compound (I) can be converted to a pharmaceutically acceptable salt by treating with an acid according to a conventional method. For example, in an inert solvent (preferably ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform) and the corresponding acid at room temperature. For 5 minutes to 1 hour, and the solvent can be distilled off under reduced pressure.

【００８１】本発明の原料化合物（ＩＩ）は、以下の方
法に従って容易に製造される。The starting compound (II) of the present invention is easily produced according to the following method.

【００８２】[0082]

【化９】 Embedded image

【００８３】[0083]

【化１０】 Embedded image

【００８４】[0084]

【化１１】 Embedded image

【００８５】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ａ、Ｒ⁵ａ及びＲ
⁶ａは、前述したものと同意義を示し、Ｒ⁸は、アミノ基
の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、Ｒ⁹は、
アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、
Ｙｂは、ハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）
を示し、ｍは、０乃至３を示し、ｎは、１又は２を示
す。[0085] In the above ^{^{formulas, R 1, R 2, R}} 3 a, R 5 a and R
⁶ a have the same meanings as described above, R ⁸ represents what is removed under acidic conditions with a protecting group for the amino group, R ⁹ is
An amino-protecting group which is removed under reducing conditions;
Yb is a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom)
And m represents 0 to 3, and n represents 1 or 2.

【００８６】Ｒ⁸のアミノ基の保護基で酸性条件で除去
されるものは、例えば、トリチル基又はｔ−ブトキシカ
ルボニル基であり、Ｒ⁹のアミノ基の保護基で還元条件
で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と
同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適
には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はｐ−メト
キシベンジル基である。The amino-protecting group for R ⁸ which is removed under acidic conditions is, for example, a trityl group or a t-butoxycarbonyl group, which is an amino-protecting group for R ⁹ which is removed under reducing conditions. May be, for example, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group similar to the above-mentioned hydroxyl-protecting group, and is preferably benzyl, p-methoxybenzyl, p-chloro. Benzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, and particularly preferably benzyl or p-methoxybenzyl.

【００８７】Ｂ法は、化合物（ＩＩ）を製造する方法で
ある。Method B is a method for producing compound (II).

【００８８】第Ｂ１工程は、化合物（ＩＩ）を製造する
工程で、不活性溶剤中（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存
在下）、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と一般式
（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０℃乃至２００℃（好適
には、２０℃乃至１５０℃）で、１時間乃至２４時間
（好適には、２時間乃至１５時間）反応させることによ
り行われる。又、化合物（ＩＩ）において、Ｒ³ａにア
ルコシカルボニル基が含まれる化合物を前記Ａ法第Ａ３
工程の反応（ｂ）と同様に加水分解し、カルボン酸誘導
体を製造し、次いで、得られたカルボン酸誘導体を、ク
ロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭
酸イソブチルのようなハロゲノ炭酸Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
と、トリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルア
ミンのような塩基の存在下で反応させ、活性エステル誘
導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導体を
アンモニア又はモノ−若しくはジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルア
ミンと、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時
間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させることに
より、相当するアミド誘導体を製造することができる。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場
合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合
は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得
ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができ
る。Step B1 is a step of producing compound (II) in an inert solvent (preferably N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoryl). An amide such as an amide or a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably in the presence of an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate), a compound of the general formula (VII) And a compound having the general formula (VIII) at 0 ° C. to 200 ° C. (preferably 20 ° C. to 150 ° C.) for 1 hour to 24 hours (preferably 2 hours to 15 hours). This is done by: Further, in the compound (II), R ³ wherein a compound containing a alkoxycarbonyl aryloxycarbonyl group a A Act A3
Hydrolysis is carried out in the same manner as in the reaction (b) in the step to produce a carboxylic acid derivative. Reaction with a C ₁ -C ₄ alkyl halogenocarbonate such as isobutyl chlorocarbonate in the presence of a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine to produce an active ester derivative. Or a mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylamine and an inert solvent (preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane) at −10 ° C. ~ 100 ℃
The corresponding amide derivative can be produced by reacting at 1 hour (preferably 10 ° C. to 50 ° C.) for 1 hour to 24 hours (preferably 2 hours to 10 hours).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure. To water, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and can be obtained by distilling off the solvent.If necessary, a conventional method, for example, It can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.

【００８９】Ｃ法は、Ｂ法の原料化合物（ＶＩＩ）にお
いて、一般式＝ＣＲ⁵ａＲ⁶ａ（式中、Ｒ⁵ａ及びＲ⁶
ａは、前述したものと同意義を示す。）を有する置換基
を有する化合物（ＶＩＩａ）を製造する方法である。In the method C, the starting compound (VII) used in the method B may be prepared by adding a compound represented by the general formula: CR ⁵ aR ⁶ a (wherein R ⁵ a and R ⁶
a has the same meaning as described above. This is a method for producing a compound (VIIa) having a substituent having the following formula:

【００９０】第Ｃ１工程は、一般式（Ｘ）を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのよ
うなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭
酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩又はトリエチルアミン若しくはエチル
ジイソプロピルアミンのような有機アミン類の存在
下）、一般式（ＩＸ）を有する化合物とトリチルクロリ
ド、トリチルブロミドのようなトリチルハライド、ｔ−
ブトキシカルボニルクロリド、ｔ−ブトキシカルボニル
ブロミドのようなｔ−ブトキシカルボニハライド又は二
炭酸ジｔ−ブチルを、０℃乃至１５０℃（好適には、２
０℃乃至１００℃）で１時間乃至２４時間（好適には、
２時間乃至１０時間）反応させることにより行われる。The step C1 is a step for producing a compound having the general formula (X) in an inert solvent (preferably a halogenated carbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane). Hydrogens, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N
Amides such as methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably an alkali metal such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate) Carbonates or organic amines such as triethylamine or ethyldiisopropylamine), compounds having the general formula (IX) and trityl halides such as trityl chloride and trityl bromide, t-
T-Butoxycarboni halide such as butoxycarbonyl chloride, t-butoxycarbonyl bromide or di-t-butyl dicarbonate is added at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 2
0 ° C to 100 ° C) for 1 hour to 24 hours (preferably,
(2 hours to 10 hours).

【００９１】第Ｃ２工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類）、化合物（Ｘ）とジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミン又は
３乃至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリ
ン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホ
リン）を共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適
には、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１５時間
（好適には、１時間乃至１０時間）反応させ、エナミン
誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式
（ＸＩ）を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類）、共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適に
は、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１０時間
（好適には、１時間乃至５時間）反応させることにより
行われる。The step C2 is a step for producing a compound having the general formula (XII). In an inert solvent (preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene), the compound (X) And di-C ₁ -C ₄ alkylamine or a 3- to 6-membered cyclic amine (preferably dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, piperidine or morpholine) while azeotropic dehydration. The reaction is carried out at 60 ° C. to 200 ° C. (preferably 80 ° C. to 150 ° C.) for 30 minutes to 15 hours (preferably 1 hour to 10 hours) to produce an enamine derivative. A compound having the general formula (XI) is added to an inert solvent (preferably,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene), azeotropically dehydrated at 60 ° C. to 200 ° C. (preferably 80 ° C. to 150 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour). (5 hours to 5 hours).

【００９２】第Ｃ３工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有す
る化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、
メタノール、エタノールのようなアルコール類）、化合
物（ＸＩＩ）を還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホ
ウ素化合物）と、０℃乃至１００℃（好適には、５℃乃
至５０℃）で１０分間乃至６時間（好適には、３０分間
乃至３時間）反応させることにより行われる。The step C3 is a step for producing a compound having the general formula (XIII) in an inert solvent (preferably,
Alcohols such as methanol and ethanol) and compound (XII) with a reducing agent (preferably a borohydride compound such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride) at 0 ° C to 100 ° C (preferably Is carried out at 5 ° C. to 50 ° C.) for 10 minutes to 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).

【００９３】第Ｃ４工程は、化合物（ＶＩＩａ）を製造
する工程で、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基の保護基を
除去することにより達成され、本工程は、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第
２版，第３０９頁，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．
Ｇ．Ｍ．ワッツ著，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ
・インク[Protective Groups in Organic Synthesis, 2
nd edition, 309, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wil
ey & Sons, Inc.]に記載の酸（好適にはパラトルエンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸）を用いる方法を採用して
行われる。反応終了後、本反応の各工程の目的化合物
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸
性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧
留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留
物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒
で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。Step C4 is a step of producing compound (VIIa), which is accomplished by removing the protecting group for the amino group of compound (XIII). Ed., 2nd edition, p. 309; W. Green and P.
G. FIG. M. Watts, John Wiley and Sons, Inc. [Protective Groups in Organic Synthesis, 2
nd edition, 309, TWGreene &PGMWuts; John Wil
ey & Sons, Inc.] (preferably paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid). After completion of the reaction, the target compound of each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure. To water, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and can be obtained by distilling off the solvent.If necessary, a conventional method, for example, It can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.

【００９４】Ｄ法は、Ｃ法の中間体（ＸＩＩ）を別途に
製造する方法である。The method D is a method for separately producing the intermediate (XII) of the method C.

【００９５】第Ｄ１工程は、一般式（Ｘａ）を有する化
合物を製造する工程で、化合物（ＩＸ）と置換されてい
てもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニルハライド（好適には、クロリ
ド）を前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。Step D1 is a step for producing a compound having the general formula (Xa), wherein the compound (IX) is optionally substituted with a benzyl halide or an optionally substituted benzyloxycarbonyl halide (preferably , Chloride) in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C1.

【００９６】第Ｄ２工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する
化合物を製造する工程で、化合物（Ｘａ）とジ−Ｃ₁−
Ｃ₄アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適に
は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、
ピペリジン又はモルホリン）を前記Ｃ法第Ｃ２工程の前
段と同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次い
で、このエナミン誘導体と一般式（ＸＩ）を有する化合
物を、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類）、酸触媒の存在下（好適に
は、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸）、−
１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）
で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至２０時
間）反応させることにより行われる。Step D2 is a step of preparing a compound having the general formula (XIV), wherein the compound (Xa) and di-C _1-
C ₄ cyclic amine (preferably alkyl amine or 3 to 6-membered, dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, in a particularly preferred pyrrolidine,
Piperidine or morpholine) in the same manner as in the previous step of Method C, Step C2 to produce an enamine derivative. Then, the enamine derivative and a compound having the general formula (XI) are dissolved in an inert solvent (preferably, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane) in the presence of an acid catalyst (preferably, boron trifluoride-ether complex, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tetrachloride A Lewis acid such as tin),-
10 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 50 ° C)
The reaction is carried out for 1 hour to 24 hours (preferably 2 hours to 20 hours).

【００９７】第Ｄ３工程は、一般式（ＸＶ）を有する化
合物を製造する工程で、化合物（ＸＩＶ）のアミノ基の
保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記
文献”プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス，第２版(Protective Groups in Organi
c Synthesis, 2nd edition)”に記載の水素還元を用い
る方法を採用して行われる。The step D3 is a step of producing a compound having the general formula (XV), which is achieved by removing the protecting group for the amino group of the compound (XIV). In Organic Synthesis, 2nd Edition (Protective Groups in Organi
c Synthesis, 2nd edition) ".

【００９８】第Ｄ４工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する
化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶ）のアミノ基を
保護することにより達成され、本工程は、前記Ｃ法第Ｃ
１工程と同様に行われる。Step D4 is a step of preparing a compound having the general formula (XVI), which is achieved by protecting the amino group of compound (XV).
This is performed in the same manner as in one step.

【００９９】第Ｄ５工程は、化合物（ＸＩＩ）を製造す
る工程で、化合物（ＸＶＩ）を、前記Ａ法第Ａ１工程と
同様にスルホニル化し、次いで、得られたスルホニルオ
キシ体を塩基（好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセンのような有機アミン類）と、不活性溶剤中（好適
には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５
０℃）で、３０分時間乃至１０時間（好適には、１時間
乃至５時間）反応させることにより行われる。反応終了
後、本反応の各工程の目的化合物は、常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場
合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合
は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得
ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができ
る。Step D5 is a step of producing compound (XII), in which compound (XVI) is sulfonylated in the same manner as in the above-mentioned Method A, step A1. , Triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene. Organic amines) and an inert solvent (preferably, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride,
Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane), -10 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 5 ° C)
(0 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours). After completion of the reaction, the target compound of each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure. To water, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and can be obtained by distilling off the solvent.If necessary, a conventional method, for example, It can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.

【０１００】原料化合物（ＶＩＩＩ）は、公知であるか
又は公知の方法に従って製造される［例えば、特開昭５
９−２７８９５号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平６−
４１１３９号公報（ＥＰ５４２４１１）等］。又、原料
化合物（ＶＩＩ）は、公知であるか又は公知の方法に従
って製造される［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー、第３７巻、第３９５３頁（１
９７２年）：J. Org.Chem.,37, 3953 (1972)等］。The starting compound (VIII) is known or is produced according to a known method [for example,
9-27895 (EP99802),
No. 41139 (EP542411) and the like]. The starting compound (VII) is known or is produced according to a known method [for example, The Journal of Organic Chemistry, vol. 37, p.
972): J. Org. Chem., 37 , 3953 (1972) and the like].

【０１０１】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作
用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは
動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。The compound having the general formula (I) of the present invention has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, and has a low toxicity. Useful as a drug or therapeutic.

【０１０２】本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容
される塩類を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用す
る場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注
射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することがで
きる。When the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, the compound itself or an appropriate pharmaceutically acceptable excipient may be used. , Diluents, etc., tablets, capsules,
It can be administered orally with granules, powders or syrups or parenterally with injections or suppositories.

【０１０３】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。These preparations contain excipients (eg, lactose,
Sugar derivatives such as white sugar, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch,
starch derivatives such as α-starch and dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate aluminate Inorganic excipients such as silicate derivatives such as magnesium; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate. ), Lubricants (eg, stearic acid, metal salts of stearic acid such as calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax and gay wax; boric acid; adipic acid; Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL
Leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives. ), Binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients), disintegrants (for example, low-substituted hydroxypropylcellulose). , Carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; and chemically modified starch and celluloses such as carboxymethylstarch, sodium carboxymethylstarch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.), Emulsifier (for example,
Colloidal clays such as bentonite and veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; cationic interfaces such as benzalkonium chloride Activators; and nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and sucrose fatty acid esters. ), Stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol);
Benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid;
Sorbic acid can be mentioned. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.) and diluents can be used in a well-known method.

【０１０４】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適に
は、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００
ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５
ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適に
は、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回
症状に応じて投与することが望ましい。The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 10 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg per dose).
mg), in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.5
mg (preferably 5 mg) and an upper limit of 500 mg (preferably 250 mg) are desirably administered to an adult 1 to 6 times per day according to symptoms.

【０１０５】以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤
例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の
範囲は、これらに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

【０１０６】[0106]

【実施例】実施例１１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン（例示化合物番号１−７）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇ
（２８．９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン５０ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン２．９２ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）
を加え、さらにメタンスルフォニルクロライド３．３１
ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のジクロルメタン１０ｍｌ溶液
を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧
下で留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出し
たトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮
して、粗の１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−
フルオロベンジル）−４−メチルスルフォニルオキシピ
ペリジンを得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）５０ｍｌおよびチオ酢酸カリウム１９．
８ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、赤
褐色油状物を得た。ヘキサンで結晶化し、４−アセチル
チオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）ピペリジン３．６ｇを淡褐色結晶として
得た（収率３７％）。融点：７８−８０℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,
m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m),
2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m),
4.62(1H,s), 7.08-7.38(4H,m) ；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１６８９．EXAMPLES Example 1 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-7) (a) 1- (α-Cyclo) Propylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine 8.0 g
(28.9 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 2.92 g (28.9 mmol) of triethylamine was dissolved.
And further added methanesulfonyl chloride 3.31
g (28.9 mmol) in 10 ml of dichloromethane was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, the precipitated triethylamine hydrochloride was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-yl).
(Fluorobenzyl) -4-methylsulfonyloxypiperidine was obtained. This crude product was added to 50 ml of dimethylsulfoxide (DMSO) and potassium thioacetate19.
8 g (170 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to obtain a red-brown oil. Crystallization with hexane gave 3.6 g of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine as pale brown crystals (yield 37%). Melting point: 78-80 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.79-0.87 (2H,
m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m
m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32-2.35 (1H, m),
2.70-2.78 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.38-3.47 (1H, m),
4.62 (1H, s), 7.08-7.38 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 336 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1689.

【０１０７】（ｂ）上記（ａ）で得られた４−アセチ
ルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）ピペリジン２．００ｇ（５．９７ｍｍ
ｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化
水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで
結晶化し、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−
フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
１．９５ｇを微褐色結晶として得た（収率９９％）。融点：１３５−１４０℃；元素分析値（％）：Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏとして理論値：Ｃ，５７．４８％Ｈ，６．４８％Ｎ，４．１９％，分析値：Ｃ，５７．３３％Ｈ，６．４３％Ｎ，４．１５％；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ⁺＋
１）．(B) 2.00 g (5.97 mm) of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine obtained in the above (a)
ol) was dissolved in 50 ml of ethanol, hydrogen chloride gas was blown into this solution in an appropriate amount, and the solution was allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diethyl ether to give 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-yl).
1.95 g of (fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as slightly brown crystals (yield 99%). Melting point: 135-140 ° C; Elemental analysis value (%): as C ₁₆ H ₂₀ FNOS · HCl · １／ H ₂ O Theoretical value: C, 57.48% H, 6.48% N, 4.19%, Analytical value: C, 57.33% H, 6.43% N, 4.15%; Mass spectrum (CI, m / z): 294 (M ⁺⁺ )
1).

【０１０８】（ｃ）（４−メチルフェニル）スルフォ
ニルブロマイド０．９２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を四塩化
炭素５０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．
３９５ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、上
記（ｂ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジ
ン塩酸塩１．２９ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン０．４９ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭
素３０ｍｌ懸濁溶液を６０分かけて滴下した。氷冷下で
２時間撹拌した後、水５０ｍｌを加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル
＝９／１）に付し、０．９６ｇの淡黄色油状物を得た。
ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物０．８
５ｇを白色固体として得た（収率４９％）。融点：６３−６９℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.70-0.93(2H,
m), 0.93-1.10(2H,m),1.45-2.38(9H,m), 2.44(3H,s),
2.57-2.85(2H,m), 3.20-3.38(1H,m), 4.61(1H,s), 7.03-7.43(6H,m), 7.78(2H,d,J=8.1Hz) ；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1701, 132
6, 1142．(C) 0.92 g (3.9 mmol) of (4-methylphenyl) sulfonyl bromide was dissolved in 50 ml of carbon tetrachloride, and 0.1 ml of triethylamine was dissolved in ice under cooling.
395 g (3.91 mmol) were added dropwise. Next, 1.29 g (3.91 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and 0.49 g (4.85 mmol) of triethylamine obtained in the above (b) were added. A 30 ml suspension of carbon tetrachloride was added dropwise over 60 minutes. After stirring for 2 hours under ice cooling, 50 ml of water was added, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 9/1) to obtain 0.96 g of a pale yellow powder. A yellow oil was obtained.
Crystallize from diisopropyl ether to give the title compound 0.8
5 g was obtained as a white solid (yield 49%). Melting point: 63-69 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.70-0.93 (2H,
m), 0.93-1.10 (2H, m), 1.45-2.38 (9H, m), 2.44 (3H, s),
2.57-2.85 (2H, m), 3.20-3.38 (1H, m), 4.61 (1H, s), 7.03-7.43 (6H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz); Mass spectrum (CI , m / z): 448 ( M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1701, 132
6, 1142.

【０１０９】実施例２１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン（例示化合物番号１−１２）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１
（ａ）と同様の反応を行い、４−アセチルチオ−１−
（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペ
リジンを赤褐色油状物として、３７％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.60-1.80(2H,
m), 1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s),
2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m),
3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.6
5(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ⁺＋
１）．Example 2 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)
4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-12) (a) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, 1- (2 Example 1 using -chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine.
The same reaction as in (a) was performed, and 4-acetylthio-1-
(2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) piperidine was obtained as a reddish brown oil in 37% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.60-1.80 (2H,
m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s),
2.32-2.48 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m),
3.40-3.60 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.70 (1H, s), 7.20-7.6
5 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 342 (M + +
1).

【０１１０】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた４−アセチル
チオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベン
ジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反
応を行い、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を微褐色
結晶として、定量的に得た。融点：１３４−１４０℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ⁺＋
１）．(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, the 4-acetylthio-1- (2-chloro-α- The same reaction as in Example 1 (b) was carried out using (methoxycarbonylbenzyl) piperidine, and 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride was converted into light brown crystals to give a quantitative analysis. I got it. Melting point: 134-140 ° C; Mass spectrum (CI, m / z): 300 (M ⁺⁺ )
1).

【０１１１】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（２
−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得
た（収率６２％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.59-1.80(2H,
m), 1.85-2.00(2H,m),2.22-2.41(2H,m), 2.44(3H,s),
2.57-2.69(1H,m), 2.72-2.85(1H,m), 3.28-3.42(1H,m),
3.67(3H,s), 4.67(1H,s), 7.21-7.55(6H,m), 7.78-7.8
2(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1743, 132
6, 1142．(C) In place of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, 1- (2) obtained in the above (b) was used.
The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using -chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride to give the title compound as a pale-yellow oil (yield 62%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.59-1.80 (2H,
m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.22-2.41 (2H, m), 2.44 (3H, s),
2.57-2.69 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.28-3.42 (1H, m),
3.67 (3H, s), 4.67 (1H, s), 7.21-7.55 (6H, m), 7.78-7.8
2 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 454 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1743, 132
6, 1142.

【０１１２】（ｄ）上記（ｃ）で得られた淡黄色油状
物を脱水ジエチルエーテルに溶解し、水浴中撹拌しなが
ら、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。析出し
た結晶をろ取し、ジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し
た後、減圧乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色固体とし
て得た。融点：１００−１１５℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ⁺＋
１）．(D) The pale yellow oil obtained in the above (c) was dissolved in dehydrated diethyl ether, and a diethyl ether solution of hydrogen chloride was added while stirring in a water bath. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with diethyl ether and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 100-115 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 454 (M + +
1).

【０１１３】実施例３１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピ
ペリジン（例示化合物番号１−１０）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベン
ジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１
（ａ）と同様の反応を行い、４−アセチルチオ−１−
（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピ
ペリジンを淡黄色固体（アモルファス）として、４５．
６％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.65-1.78(2H,
m), 1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=
9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,
s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ⁺＋
１）．Example 3 1- (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-10) (a) 1- (α-Cyclopropylcarbonyl) Example 1 was repeated using 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine instead of (-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine.
The same reaction as in (a) was performed, and 4-acetylthio-1-
45. (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) piperidine as a pale yellow solid (amorphous).
Obtained in 6% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.65-1.78 (2H,
m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.20-2.33 (4H, m), 2.39 (1H, t, J =
9.6Hz), 2.75-2.86 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.71 (3H, m
s), 4.53 (1H, s ), 7.04-7.49 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 326 (M + +
1).

【０１１４】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた４−アセチル
チオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の
反応を行い、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を淡
黄色固体（アモルファス）として、９７．１％の収率で
得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.70-2.24(3H,
m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.7
2(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H,各s), 3.92-4.02(0.5H,m),
5.21,5.24(計1H,各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-13.34
(1H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ⁺＋
１）．(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 4-acetylthio-1- (2-fluoro-α- Using (methoxycarbonylbenzyl) piperidine, the same reaction as in Example 1 (b) was carried out to obtain 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride as a pale yellow solid (amorphous). , 97.1% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.70-2.24 (3H,
m), 2.47-3.13 (3.5H, m), 3.21-3.36 (0.5H, m), 3.38-3.7
2 (2.5H, m), 3.83,3.84 (total 3H, each s), 3.92-4.02 (0.5H, m),
5.21, 5.24 (total 1H, each s), 7.20-7.93 (4H, m), 12.91-13.34
(1H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 284 (M ⁺ +
1).

【０１１５】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（２
−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−
メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレ
ンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題
化合物を無色油状物として得た（収率３８％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.62-1.82(2H,
m), 1.85-2.04(2H,m),2.20-2.50(2H,m), 2.44(3H,s),
2.66-2.83(2H,m), 3.25-3.38(2H,m), 3.25-3.38(1H,m),
3.68(3H,s), 4.50(1H,s), 7.01-7.45(6H,m), 7.80(2H,
d,J=8.1Hz)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1747, 132
6, 1142．(C) In place of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, 1- (2) obtained in the above (b) was used.
-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-
The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using mercaptopiperidine hydrochloride and methylene chloride as a solvent, to give the title compound as a colorless oil (yield 38%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.62-1.82 (2H,
m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s),
2.66-2.83 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m),
3.68 (3H, s), 4.50 (1H, s), 7.01-7.45 (6H, m), 7.80 (2H,
d, J = 8.1Hz); mass spectrum (CI, m / z): 438 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1747, 132
6, 1142.

【０１１６】（ｄ）上記（ｃ）で得られた１−（２−
フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを
用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合
物の塩酸塩を白色固体として得た。融点：１０６−１０９℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ⁺＋
１）．(D) 1- (2-) obtained in the above (c)
Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 106-109 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 438 (M + +
1).

【０１１７】実施例４１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピロリジン（例示化合物番号２−７）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
ロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、実
施例１（ａ）と同様の反応を行い、３−アセチルチオ−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）ピロリジンを褐色油状物として、５１％の収率
で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.78-0.85(2H,
m), 0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,
m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m),
2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m),
4.63,4.65(計1H,各s), 7.06-7.48(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜，ν_maxｃｍ^-1）：１６９２．Example 4 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine (Exemplary Compound No. 2-7) (a) 1- (α-Cyclopropyl) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypyrrolidine instead of carbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, the same reaction as in Example 1 (a) was carried out. Done, 3-acetylthio-
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) pyrrolidine was obtained as a brown oil in a yield of 51%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.85 (2H,
m), 0.97-1.02 (2H, m), 1.75-1.78 (1H, m), 2.09-2.15 (1H,
m), 2.28 (3H, s), 2.32-3.39 (1H, m), 2.48-2.61 (2H, m),
2.72-2.80 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m),
4.63, 4.65 (total 1H, each s), 7.06-7.48 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 321 (M ⁺ +
1); IR spectrum (liquid film, ν _max cm ^-1 ): 1692.

【０１１８】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた３−アセチル
チオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１（ｂ）と
同様の反応を行い、１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジ
ン塩酸塩を微褐色固体（アモルファス）として、７４％
の収率で得た。マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１７１０．(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl- obtained in the above (a) was used. Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride, the same reaction as in Example 1 (b) was performed using 2-fluorobenzyl) pyrrolidine to give a slightly brown solid (amorphous). ) As 74%
In a yield of Mass spectrum (CI, m / z): 280 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1710.

【０１１９】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（α
−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）
−３−メルカプトピロリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化
メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行
い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（収率４６
％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.71-0.88(2H,
m), 0.92-1.01(2H,m),1.72-1.82(1H,m), 1.99-2.09(1H,
m), 2.25-2.60(6H,m), 2.69-2.78(1H,m), 2.87-3.07(1
H,m), 3.70-3.79(1H,m), 4.59-4.65(1H,m), 7.05-7.39
(6H,m), 7.75-7.79(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1705, 132
6, 1142．(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, 1- (α) obtained in the above (b) was used.
-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)
The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride and methylene chloride as a solvent to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield: 46).
%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.71-0.88 (2H,
m), 0.92-1.01 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.99-2.09 (1H,
m), 2.25-2.60 (6H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 2.87-3.07 (1
H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 7.05-7.39
(6H, m), 7.75-7.79 ( 2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1705, 132
6, 1142.

【０１２０】（ｄ）上記（ｃ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピロリジ
ンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題
化合物の塩酸塩を微ベージュ色固体として得た。融点：９８−１０６℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ⁺＋
１）．(D) 1- (α-) obtained in the above (c)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine to obtain a hydrochloride of the title compound as a slightly beige solid. Mp: 98-106 ℃; mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +
1).

【０１２１】実施例５１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）アゼチジン（例示化合物番号３−７）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
ロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実
施例１（ａ）と同様の反応を行い、３−アセチルチオ−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）アゼチジンを淡黄色結晶として、５４％の収率
で得た。融点：４９−５２℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.74-0.87(2H,
m), 0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s),
3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz),3.91(1
H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s),
7.07-7.42(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１６９５．Example 5 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine (Exemplary Compound No. 3-7) (a) 1- (α-Cyclopropyl) A reaction similar to that of Example 1 (a) using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxyazetidine instead of carbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine. To give 3-acetylthio-
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) azetidine was obtained as pale yellow crystals in a yield of 54%. Melting point: 49-52 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.74-0.87 (2H,
m), 0.94-1.01 (2H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.28 (3H, s),
3.06-3.19 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.9Hz), 3.91 (1
H, dd, J = 7.3Hz, 7.9Hz), 4.13-4.21 (1H, m), 4.62 (1H, s),
7.07-7.42 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 308 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1695.

【０１２２】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた３−アセチル
チオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）アゼチジンを用いて、実施例１（ｂ）と
同様の反応を行い、１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジ
ン塩酸塩を白色固体（アモルファス）として、８３％の
収率で得た。マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１７０９；元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏとして理論値：Ｃ，５４．１０％Ｈ，５．８４％Ｎ，４．５１％，分析値：Ｃ，５３．９５％Ｈ，５．６８％Ｎ，４．４５％．(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl- obtained in the above (a) was used. Using 2-fluorobenzyl) azetidine, the same reaction as in Example 1 (b) was carried out to obtain 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-mercaptoazetidine hydrochloride as a white solid (amorphous). ) In a yield of 83%. Mass spectrum (CI, m / z): 266 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1709; Elemental analysis value (%): as C ₁₄ H ₁₆ FNOS · HCl · 1 / 2H ₂ O Theoretical value: C, 54.10% H, 5 .84% N, 4.51%, Analytical value: C, 53.95% H, 5.68% N, 4.45%.

【０１２３】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（α
−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）
−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化
メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行
い、標題化合物を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.70-1.00(4H,
m), 1.81-1.88(1H,m),2.44(3H,s), 3.03-3.14(2H,m),
3.46-3.53(1H,m), 3.86-3.90(1H,m), 3.96-4.03(1H,m),
4.59(1H,s), 7.07-7.17(2H,m), 7.27-7.33(4H,m), 7.7
4-7.77(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1706, 132
9, 1144．(C) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride is used instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) obtained in the above (b).
-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)
The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using -3-mercaptoazetidine hydrochloride and methylene chloride as a solvent, to give the title compound as a pale-yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.70-1.00 (4H,
m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.03-3.14 (2H, m),
3.46-3.53 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m),
4.59 (1H, s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.27-7.33 (4H, m), 7.7
4-7.77 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 420 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1706, 132
9, 1144.

【０１２４】（ｄ）上記（ｃ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）アゼチジ
ンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題
化合物の塩酸塩を白色固体として得た。融点：８０−８６℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ⁺＋
１）．(D) 1- (α-) obtained in the above (c)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was performed using 3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 80-86 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 420 (M + +
1).

【０１２５】実施例６（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン（例示化合物番号５−４１）（ａ）（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−ヒドロキシピペリジン３．２８ｇ（９．
１ｍｍｏｌ）を無水の塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、
室温で四臭化炭素６．０２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加
え、ついでトリフェニルホスフィン２．６２ｇ（９．９
ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一時間攪拌した。反応
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、
淡黄色油状の（Ｅ）−４−ブロモ−１−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エト
キシカルボニルメチリデンピペリジン２．００ｇ（収率
５２．１％）を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.88(2H,
m), 0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8H
z,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),
4.77,4.78(計1H,各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4H,
m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ⁺＋
１）．無水のエタノール３０ｍｌに、チオ酢酸カリウム２．１
４ｇ（１８．７mmol）、上記で得られた（Ｅ）−４−ブ
ロモ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピ
ペリジン１．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間攪拌し、更に５０℃で５時間攪拌した。反応液を
濾過して、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エ
チル＝１９／１）で精製し、（Ｅ）−４−アセチルチオ
−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリ
ジン０．９５ｇ（収率４８．２％）を淡黄色油状物とし
て得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.78-0.90(2H,
m), 0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m), 2.30,2.3
1(計3H,各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,
4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m),
4.75,4.77(計1H,各s), 5.93(1H,s), 7.08-7.38(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ⁺＋
１），３５０．Example 6 (E) -1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplified Compound No. 5-41) (A) 3.28 g of (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (9.
1 mmol) in 50 ml of anhydrous methylene chloride,
At room temperature, 6.02 g (18.2 mmol) of carbon tetrabromide was added, followed by 2.62 g (9.9 of triphenylphosphine).
mmol) in one portion and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 19/1).
2.00 g (yield: 52.1%) of pale yellow oil (E) -4-bromo-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine was obtained. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.88 (2H,
m), 0.97-1.11 (2H, m), 1.22, 1.25 (3H in total, each t, J = 6.8Hz, J =
7.3Hz), 2.05-3.00 (6H, m), 4.11, 4.13 (2H in total, each q, J = 6.8H
z, J = 7.3Hz), 4.45,4.60 (total 1H, d, J = 13.6Hz, J = 14.1Hz),
4.77, 4.78 (total 1H, each s), 5.90 (1H, s), 7.05-7.43 (4H,
m); mass spectrum (CI, m / z): 424 (M + +
1). To 30 ml of anhydrous ethanol, add potassium thioacetate 2.1.
4 g (18.7 mmol), 1.98 g (4.7 mmol) of (E) -4-bromo-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine obtained above. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was filtered to remove the precipitated salt, and concentrated. Purification by silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 19/1), and (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene 0.95 g (48.2% yield) of piperidine was obtained as a pale yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.90 (2H,
m), 0.99-1.10 (2H, m), 1.22, 1.25 (3H in total, each t, J = 6.8Hz, J =
(7.3Hz), 1.82-1.94 (1H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.30,2.3
1 (3H, each s), 2.35-2.90 (3H, m), 3.40 (1H, br.s), 4.11,
4.13 (total 2H, each q, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 4.25-4.40 (1H, m),
4.75, 4.77 (total 1H, each s), 5.93 (1H, s), 7.08-7.38 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 420 (M ⁺ +
1), 350.

【０１２６】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデンピペリジン０．５７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を用
いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メル
カプトピペリジン塩酸塩０．５２ｇ（収率９２％）を淡
黄白色結晶として得た。融点：１２０−１２５℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.80-0.93(1H,
m), 0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20
(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39(計1H,各m), 3.45-3.80(1
H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,5.
05(計1H,各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10(4
H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ⁺＋
１），３０８；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１７１２．(B) (E) -4 obtained in the above (a)
-Acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine was reacted in the same manner as in Example 1 (b) using 0.57 g (1.3 mmol), (E) -1
0.52 g (yield 92%) of-([alpha] -cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale yellowish white crystals. Melting point: 120-125 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.93 (1H,
m), 0.94-1.06 (1H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.70-2.20
(5H, m), 2.80-3.06, 3.11-3.39 (total 1H, m each), 3.45-3.80 (1
H, m), 3.90-4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.58,5.
05 (total 1H, m each), 5.49 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.15-8.10 (4
H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 378 (M + +
1), 308; IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1712.

【０１２７】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得
た（収率７４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.92(2H,
m), 0.94-1.10(2H,m),1.13-1.28(3H,m), 2.01-2.78(5H,
m), 2.42(3H,s), 3.30(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.35(0.5H,
d,J=13.5Hz), 3.92-4.15(4H,m), 4.69,4.72(計1H,各s),
5.51(1H,s), 7.05-7.45(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.1Hz)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1712, 132
7, 1142．(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E)-obtained in the above (b) was used.
Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out, and the title compound was pale yellow. Obtained as an oil (74% yield). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.92 (2H,
m), 0.94-1.10 (2H, m), 1.13-1.28 (3H, m), 2.01-2.78 (5H,
m), 2.42 (3H, s), 3.30 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.35 (0.5H,
d, J = 13.5Hz), 3.92-4.15 (4H, m), 4.69,4.72 (total 1H, each s),
5.51 (1H, s), 7.05-7.45 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz); Mass spectrum (CI, m / z): 532 (M ⁺ +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1712, 132
7, 1142.

【０１２８】（ｄ）上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４
−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用い
て、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の
塩酸塩を白色固体として得た。融点：９４−１０３℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ⁺＋
１）．(D) (E) -1 obtained in the above (c)
-(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using -methylphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 94-103 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 532 (M + +
1).

【０１２９】実施例７（ｉ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン（例示化合物番号５−４２）及び、（ｉｉ）
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
（例示化合物番号５−２）（ａ）（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒ
ドロキシピペリジンを用いて、実施例６（ａ）と同様の
反応を行い、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−ク
ロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキ
シカルボニルメチリデンピペリジンを淡赤褐色油状物と
して、３５．３％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.21,1.23(計3
H,各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m),
2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9H
z), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72(計3H,各s), 4.
05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44(1
H,m), 4.83,4.85(計1H,各s), 5.96(1H,s),7.15-7.70(4
H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ⁺＋
１）．Example 7 (i) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5 -42) and (ii)
(E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4-
(4-methylphenylsulfonylthio) piperidine
(Exemplary Compound No. 5-2) (a) Instead of (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine,
Using (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine, the same reaction as in Example 6 (a) was carried out to give (E)- 4-Acetylthio-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine was obtained as a pale reddish brown oil in a yield of 35.3%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.21, 1.23 (3 in total)
H, t, J = 7.3Hz), 1.75-1.92 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m),
2.32 (3H, s), 2.52-2.85 (2H, m), 3.48 (0.5H, d, J = 13.9H
z), 3.60 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.71, 3.72 (total 3H, each s), 4.
05-4.14 (2.5H, m), 4.25 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.31-4.44 (1
H, m), 4.83,4.85 (total 1H, each s), 5.96 (1H, s), 7.15-7.70 (4
H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 426 (M + +
1).

【０１３０】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４
−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
ピペリジン１．２２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、
この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩
放置した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエー
テルで結晶化し、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メト
キシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩と（Ｅ）−
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−メルカプト−３−メトキシカルボニルメチリデン
ピペリジン塩酸塩の混合物１．２５ｇを得た。(B) (E) -4 obtained in the above (a)
Dissolve 1.22 g of -acetylthio-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine in 50 ml of methanol,
An appropriate amount of hydrogen chloride gas was blown into this solution, and the solution was left overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was crystallized from diethyl ether, and (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride and (E) )-
1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)
1.25 g of a mixture of -4-mercapto-3-methoxycarbonylmethylidenepiperidine hydrochloride was obtained.

【０１３１】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジンの塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）
−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカ
プトピペリジン塩酸塩と（Ｅ）−１−（２−クロロ−α
−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプト−３
−メトキシカルボニルメチリデンピペリジン塩酸塩の混
合物１．２５ｇを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応
を行い、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離して、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メト
キシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン０．２２ｇ（淡黄色油状物、収率１３
％）と（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−
４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジ
ン０．８１ｇ（白色固体、収率４８％）を得た。（ｉ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.16-1.28(2H,
m), 2.00-2.06(1H,m),2.14-2.20(1H,m), 2.42(3H,s),
2.60-2.71(2H,m), 3.34(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.44(0.5H,
d,J=14.8Hz), 3.68(3H,s), 4.02-4.10(3.5H,m), 4.17
(0.5H,d,J=14.8Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,
s), 7.13-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.0Hz)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1715, 132
6, 1141．（ｉｉ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデ
ン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペ
リジン融点：１４４−１４６℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 2.00-2.07(2H,
m), 2.15-2.23(2H,m),2.42(3H,s), 2.60-2.70(2H,m),
3.34(0.5H,d,J=15.2Hz), 3.45(0.5H,d,J=15.2Hz), 3.59(3H,s), 3.70(3H,s), 4.07-4.15(1.5H,m), 4.18(0.
5H,d,J=15.2Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,s),
7.16-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.3Hz)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1720, 132
6, 1141．(C) Instead of the hydrochloride of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine, (E) obtained in the above (b) was used.
-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride and (E) -1- (2-chloro-α
-Methoxycarbonylbenzyl) -4-mercapto-3
Using 1.25 g of a mixture of -methoxycarbonylmethylidenepiperidine hydrochloride, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out, and the product was separated by silica gel column chromatography to give (E) -1- (2 0.22 g of -chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (light yellow oil, yield 13)
%) And (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-
0.81 g (white solid, 48% yield) of 4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine was obtained. (I) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.16- 1.28 (2H,
m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.42 (3H, s),
2.60-2.71 (2H, m), 3.34 (0.5H, d, J = 14.8Hz), 3.44 (0.5H,
d, J = 14.8Hz), 3.68 (3H, s), 4.02-4.10 (3.5H, m), 4.17
(0.5H, d, J = 14.8Hz), 4.78,4.79 (1H, each s), 5.52 (1H,
s), 7.13-7.55 (6H, m ), 7.75 (2H, d, J = 8.0Hz); mass spectrum (CI, m / z): 538 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1715, 132
6, 1141. (Ii) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine Melting point: 144-146 ° C .; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 2.00-2.07 (2H,
m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m),
3.34 (0.5H, d, J = 15.2Hz), 3.45 (0.5H, d, J = 15.2Hz), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.07-4.15 (1.5H, m), 4.18 (0.
5H, d, J = 15.2Hz), 4.78,4.79 (total 1H, each s), 5.52 (1H, s),
7.16-7.55 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz); mass spectrum (CI, m / z): 524 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1720, 132
6, 1141.

【０１３２】（ｄ）上記（ｃ）（ｉ）で得られた
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを
用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチ
ルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン塩酸塩を淡黄
白色固体として得た。融点：７３−７８℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ⁺＋
１）．(D) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- obtained in the above (c) (i)
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine to give (E)-
1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)
-3-Ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine hydrochloride was obtained as a pale yellow-white solid. Mp: 73-78 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 538 (M + +
1).

【０１３３】実施例８１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メチルスルフォニルチオピペリジン
（例示化合物番号１−１４２）４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わり
に、メタンスルフォニルクロライドを用い、溶媒に塩化
メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行
い、標題化合物を白色結晶として、２６．２％の収率で
得た。融点：８９−９１℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.73-0.95(2H,
m), 0.98-1.11(2H,m),1.43-2.45(9H,m), 2.75-2.98(2H,
m), 3.31(3H,s), 3.37-3.53(1H,m), 4.68(1H,s), 7.05-7.40(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1701, 132
2, 1131．Example 8 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonylthiopiperidine
(Exemplified Compound No. 1-142) Instead of 4-methylphenylsulfonyl bromide, methanesulfonyl chloride was used, and methylene chloride was used as a solvent, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out to give the title compound as white crystals. Was obtained in a yield of 26.2%. Melting point: 89-91 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.73-0.95 (2H,
m), 0.98-1.11 (2H, m), 1.43-2.45 (9H, m), 2.75-2.98 (2H,
m), 3.31 (3H, s ), 3.37-3.53 (1H, m), 4.68 (1H, s), 7.05-7.40 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 372 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1701, 132
2, 1131.

【０１３４】実施例９１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジン
（例示化合物番号１−８２）（ａ）４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの
代わりに、ベンゼンスルフォニルブロマイドを用い、溶
媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反
応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、５１％の
収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.73-1.06(4H,
m), 1.60-2.32(7H,m),2.55-2.80(2H,m), 3.25-3.39(1H,
m), 4.61(1H,s), 7.04-7.17(2H,m), 7.21-7.35(2H,m),
7.38-7.65(3H,m), 7.86-7.94(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1701, 132
5, 1144．Example 9 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine
(Exemplary Compound No. 1-82) (a) Instead of 4-methylphenylsulfonyl bromide, benzenesulfonyl bromide was used, and methylene chloride was used as a solvent, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out to give the title compound As a pale yellow oil in 51% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.73-1.06 (4H,
m), 1.60-2.32 (7H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.25-3.39 (1H,
m), 4.61 (1H, s), 7.04-7.17 (2H, m), 7.21-7.35 (2H, m),
7.38-7.65 (3H, m), 7.86-7.94 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1701, 132
5, 1144.

【０１３５】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−フェニルスルフォニルチオピペリジンを用いて、実
施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩
を微黄白色固体として得た。融点：１０５−１１６℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4-phenylsulfonylthiopiperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Mp: 105-116 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +
1).

【０１３６】実施例１０４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）ピペリジン（例示化合物番号１−２７）（ａ）４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの
代わりに、４−クロロベンゼンスルフォニルブロマイド
を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）
と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物とし
て、５４％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.72-1.09(4H,
m), 1.66-2.38(7H,m),2.63-2.82(2H,m), 3.25-3.36(1H,
m), 4.62(1H,s), 7.05-7.36(4H,m), 7.45-7.55(2H,m),
7.79-7.89(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1701, 132
9, 1145．Example 10 4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1-
(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplified Compound No. 1-27) (a) Instead of 4-methylphenylsulfonyl bromide, 4-chlorobenzenesulfonyl bromide is used, and methylene chloride is used as a solvent. Example 1 (c)
The title compound was obtained as a pale yellow oil in a yield of 54%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.72-1.09 (4H,
m), 1.66-2.38 (7H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 3.25-3.36 (1H,
m), 4.62 (1H, s), 7.05-7.36 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m),
7.79-7.89 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 468 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1701, 132
9, 1145.

【０１３７】（ｂ）上記（ａ）で得られた４−（４−
クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジ
ンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題
化合物の塩酸塩を白色固体として得た。融点：１０８−１１６℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ⁺＋
１）．(B) 4- (4-) obtained in the above (a)
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine to obtain a hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 108-116 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 468 (M + +
1).

【０１３８】実施例１１１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン（例示化合物番号１−４７）（ａ）４−フルオロフェニルスルフォニルクロライド
２．３４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．４４ｇ
（４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．６７ｇ（２．０３
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２２ｇ（２．１７ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌ懸濁溶液を１時間
かけて滴下した。氷冷下でさらに１時間撹拌した後、水
を３０ｍｌ加え、塩化メチレン５０ｍｌで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化
合物０．４２ｇを微黄色油状物として得た（収率４６
％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.71-1.07(4H,
m), 1.59-2.34(7H,m),2.58-2.81(2H,m), 3.21-3.36(1H,
m), 4.62(1H,s), 7.00-7.39(6H,m), 7.84-7.99(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1703, 133
0, 1142．Example 11 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-47) (a) 4-Fluorophenylsulfonyl chloride 2 0.34 g (12.0 mmol) in methylene chloride 40 m
and triethylamine 0.44 g under ice-cooling.
(4.30 mmol) was added. Then, 1- (α-
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
0.67 g (2.03 g) of 4-mercaptopiperidine hydrochloride
mmol) and 0.22 g of triethylamine (2.17 m
mol) was added dropwise over 1 hour. After further stirring for 1 hour under ice cooling, 30 ml of water was added, and the mixture was extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The organic layer was washed with 20 ml of saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give 0.42 g of the title compound as a slightly yellow oil (yield Rate 46
%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.71-1.07 (4H,
m), 1.59-2.34 (7H, m), 2.58-2.81 (2H, m), 3.21-3.36 (1H,
m), 4.62 (1H, s ), 7.00-7.39 (6H, m), 7.84-7.99 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 452 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1703, 133
0, 1142.

【０１３９】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標
題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。融点：１１０−１２１℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a slightly yellowish white solid. Mp: 110-121 ℃; mass spectrum (CI, m / z): 452 (M + +
1).

【０１４０】実施例１２１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン（例示化合物番号１−６７）（ａ）４−フルオロベンゼンスルフォニルクロライド
の代わりに、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロラ
イドを用いて、実施例１１（ａ）と同様の反応を行い、
標題化合物を淡黄色油状物として、３７％の収率で得
た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.72-1.07(4H,
m), 1.63-2.34(7H,m),2.60-2.80(2H,m), 3.22-3.34(1H,
m), 3.88(3H,s), 4.61(1H,s), 6.92-7.35(6H,m), 7.77-
7.88(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1713, 132
7, 1139．Example 12 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-67) (a) Preparation of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Instead, the same reaction as in Example 11 (a) was performed using 4-methoxybenzenesulfonyl chloride,
The title compound was obtained as a pale yellow oil in 37% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.72-1.07 (4H,
m), 1.63-2.34 (7H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.22-3.34 (1H,
m), 3.88 (3H, s), 4.61 (1H, s), 6.92-7.35 (6H, m), 7.77-
7.88 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 464 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1713, 132
7, 1139.

【０１４１】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標
題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。融点：１１３−１２２℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Mp: 113-122 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 464 (M + +
1).

【０１４２】実施例１３１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチ
オ）ピペリジン（例示化合物番号１−１４）（ａ）ｐ−トルエンスルフィン酸０．４８ｇ（３．０
７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、氷冷下
で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩０．５９ｇ（３．０８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。次いで、１−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプ
トピペリジン塩酸塩１．００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン０．３４ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を含
む塩化メチレン２０ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。
氷冷下で１時間撹拌した後、水を２５ｍｌ加え、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１５／１）
に付し、標題化合物０．８０ｇを淡黄色油状物として得
た（収率６１％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.78-0.90(2H,
m), 0.95-1.08(2H,m),1.85-2.38(7H,m), 2.41(3H,s),
2.79-2.99(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 4.63(1H,s), 7.05
-7.18(3H,m), 7.22-7.39(3H,m), 7.58-7.62(2H,m)；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1702, 109
2．Example 13 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-14) (a) p-Toluenesulfinic acid 48 g (3.0
7 mmol) was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 0.59 g (3.08 m) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride was dissolved under ice cooling.
mol) was added. Next, a 20 ml solution of methylene chloride containing 1.00 g (3.03 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and 0.34 g (3.37 mmol) of triethylamine was added for 20 minutes. It dripped over.
After stirring for 1 hour under ice cooling, 25 ml of water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a saturated saline solution (30 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 15/1).
To give 0.80 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 61%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.90 (2H,
m), 0.95-1.08 (2H, m), 1.85-2.38 (7H, m), 2.41 (3H, s),
2.79-2.99 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.63 (1H, s), 7.05
-7.18 (3H, m), 7.22-7.39 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m); Mass spectrum (FAB, m / z): 432 (M ⁺ +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1702, 109
2．

【０１４３】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピペリジ
ンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題
化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。融点：１１０−１１８℃；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a slightly yellowish white solid. Mp: 110-118 ° C.; mass spectrum (FAB, m / z): 432 (M + +
1).

【０１４４】実施例１４１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチ
オ）ピロリジン（例示化合物番号２−１４）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の
代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−
フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩
を用いて、実施例１３（ａ）と同様の反応を行い、標題
化合物を淡黄色油状物として、６２％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.76-0.85(2H,
m), 0.96-1.08(2H,m),1.90-1.94(1H,m), 2.02-2.17(2H,
m), 2.40,2.41(計3H,各s), 2.53-2.67(2H,m),2.73-2.84
(1.5H,m), 2.96-3.01(0.25H,m), 3.13-3.18(0.5H,m),
3.25-3.28(0.25H,m), 3.25-4.03(1H,m), 4.62,4.64,4.6
7,4.68(計1H,各s), 7.06-7.62(4H,m)；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1710, 109
0．Example 14 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine (Exemplary Compound No. 2-14) (a) 1- (α-Cyclopropyl) Instead of carbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-
The same reaction as in Example 13 (a) was carried out using (fluorobenzyl) -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride to give the title compound as a pale-yellow oil in a yield of 62%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.76-0.85 (2H,
m), 0.96-1.08 (2H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 2.02-2.17 (2H, m
m), 2.40, 2.41 (total 3H, each s), 2.53-2.67 (2H, m), 2.73-2.84
(1.5H, m), 2.96-3.01 (0.25H, m), 3.13-3.18 (0.5H, m),
3.25-3.28 (0.25H, m), 3.25-4.03 (1H, m), 4.62,4.64,4.6
7,4.68 (total 1H, each s), 7.06-7.62 (4H, m ); Mass spectrum (FAB, m / z): 418 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1710, 109
0.

【０１４５】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
３−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピロリジ
ンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題
化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。融点：８７−１００℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a slightly yellowish white solid. Mp: 87-100 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 418 (M + +
1).

【０１４６】実施例１５１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メチルスルフィニルチオピペリジン
（例示化合物番号１−１４６）（ａ）ｐ−トルエンスルフィン酸の代わりに、メタン
スルフィン酸ナトリウムを用いて、実施例１３（ａ）と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、
３９％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.77-0.92(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.82-2.40(7H,m), 2.75-3.02(2H,
m), 2.98(3H,s), 3.30-3.46(1H,m), 4.64(1H,s), 7.04-
7.41(4H,m) ；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1700, 108
5．Example 15 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine
(Exemplary Compound No. 1-146) (a) The same reaction as in Example 13 (a) was carried out using sodium methanesulfinate instead of p-toluenesulfinic acid, to give the title compound as a pale yellow oil.
Obtained in 39% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.77-0.92 (2H,
m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.82-2.40 (7H, m), 2.75-3.02 (2H, m
m), 2.98 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.64 (1H, s), 7.04-
7.41 (4H, m); mass spectrum (CI, m / z): 356 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1700, 108
Five.

【０１４７】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−メチルスルフィニルチオ）ピペリジンを用いて、実
施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩
を白色固体として得た。融点：１０５−１１１℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4-methylsulfinylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Mp: 105-111 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 356 (M + +
1).

【０１４８】実施例１６１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）
ピペリジン（例示化合物番号１−１７）（ａ）ｐ−チオクレゾール２．９８ｇ（２４．０ｍｍ
ｏｌ）にピリジン９０ｍｌを加え、ついで酢酸銀４．０
１ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６０分撹拌し
た。析出物を濾取、水洗し減圧乾燥することによりｐ−
チオクレゾールの銀塩を灰色粉末として５．３８ｇ（２
３．３ｍｍｏｌ，収率９６．９％）得た。窒素雰囲気
下、ｐ−チオクレゾールの銀塩３．７０ｇ（１６．０ｍ
ｍｏｌ）と２，４−ジニトロスルフェニルクロライド
３．７５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を、氷水冷却下アセト
ニトリル１５０ｍｌの溶媒中３時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後に得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝５／１）に付し、２，４−ジニトロフェ
ニル−ｐ−トリルジスルフィドを黄色結晶物として１．
６４ｇ（５．０８ｍｍｏｌ，収率３１．８％）得た。Example 16 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl)
Piperidine (Exemplary Compound No. 1-17) (a) 2.98 g of p-thiocresol (24.0 mm)
ol) was added with 90 ml of pyridine, and then silver acetate 4.0 was added.
1 g (24.0 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The precipitate is collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give p-
5.38 g of silver salt of thiocresol as a gray powder (2
3.3 mmol, yield 96.9%). Under a nitrogen atmosphere, 3.70 g of a silver salt of p-thiocresol (16.0 m
mol) and 3.75 g (16.0 mmol) of 2,4-dinitrosulfenyl chloride were stirred in 150 ml of acetonitrile under ice-water cooling for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the residue obtained after concentrating the filtrate under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 2,4-dinitrophenyl-p-tolyl. 1. Disulfide as yellow crystals.
64 g (5.08 mmol, yield 31.8%) were obtained.

【０１４９】（ｂ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩０．８３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のピリジン１
０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．３８ｍｌと酢酸銀
０．４２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪
拌した。反応液に水３０ｍｌを加え、析出した固体を濾
取し、次いで、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄した後、減
圧乾燥して、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンの銀
塩０．６７ｇを黄褐色固体として得た（収率６４％）。(B) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride 0.83 g (2.5 mmol) of pyridine 1
To the 0 ml solution, 0.38 ml of triethylamine and 0.42 g (2.5 mmol) of silver acetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 30 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried under reduced pressure to give 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2).
0.67 g of a silver salt of (-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine was obtained as a tan solid (yield 64%).

【０１５０】（ｃ）窒素雰囲気下、上記（ａ）で得ら
れた２，４−ジニトロフェニル−ｐ−トリルジスルフィ
ド０．６５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１３ｍｌに
溶解し、ついで上記（ｂ）で得られた１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メ
ルカプトピペリジンの銀塩を０．５２ｇ（１．３０ｍｍ
ｏｌ）加え、室温で一夜撹拌した。反応溶液に水を３０
ｍｌ加え、トルエン１００ｍｌで抽出した後に有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１５／１）に付
し、標題化合物０．２０ｇを淡黄色油状物として得た
（収率３０％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.77-0.86(2H,
m), 0.97-1.04(2H,m),1.70-1.80(2H,m), 1.94-2.05(3H,
m), 2.15-2.25(2H,m), 2.32(3H,m), 2.74-2.86(2H,m),
2.87-2.98(1H,m), 4.59(1H,s), 7.04-7.16(4H,m), 7.25
-7.41(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）：1702．(C) Under a nitrogen atmosphere, 0.65 g (2.02 mmol) of 2,4-dinitrophenyl-p-tolyl disulfide obtained in the above (a) was dissolved in 13 ml of DMF and then obtained in the above (b). 0.52 g (1.30 mm) of the obtained silver salt of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine.
ol) and stirred overnight at room temperature. 30 water in the reaction solution
Then, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 15/1) to give 0.20 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 30%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.77-0.86 (2H,
m), 0.97-1.04 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.94-2.05 (3H,
m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, m), 2.74-2.86 (2H, m),
2.87-2.98 (1H, m), 4.59 (1H, s), 7.04-7.16 (4H, m), 7.25
-7.41 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 416 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1702.

【０１５１】（ｄ）上記（ｃ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（４−メチルフェニルジスルファニル）ピペリジン
を用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化
合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。融点：９６−１０３℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ⁺＋
１）．(D) 1- (α-) obtained in the above (c)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a slightly yellowish white solid. Mp: 96-103 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 416 (M + +
1).

【０１５２】実施例１７１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファ
ニル）ピペリジン（例示化合物番号１−１３９）（ａ）２，４−ジニトロフェニルスルフェニルクロラ
イド０．７１ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３
０ｍｌに溶解し、氷冷下で、１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプト
ピペリジン塩酸塩１．００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン０．３４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を含む
塩化メチレン２０ｍｌ懸濁溶液を２０分かけて滴下し
た。氷冷下で３時間撹拌した後、水を３０ｍｌ加え塩化
メチレン５０ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水
３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチ
ル＝２０／１）に付し、標題化合物０．５０ｇを黄色油
状物として得た（収率３４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.78-0.90(2H,
m), 0.95-1.05(2H,m),1.70-2.22(7H,m), 2.79-3.01(3H,
m), 4.63(1H,s), 7.05-7.19(2H,m), 7.22-7.34(2H,m),
8.40-8.53(2H,m), 9.08-9.10(1H,m) ；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1700, 159
2, 1339, 1304．Example 17 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-139) (a) 2,4-dinitro 0.71 g (3.03 mmol) of phenylsulfenyl chloride was added to methylene chloride 3
0-ml, and 1.00 g (3.03 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and 0.34 g (3.36 mmol) of triethylamine were dissolved under ice-cooling. A 20 ml suspension of methylene chloride was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 3 hours under ice cooling, 30 ml of water was added, and the mixture was extracted three times with 50 ml of methylene chloride. The organic layer was washed with a saturated saline solution (30 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 20/1) to give 0.50 g of the title compound as a yellow oil (yield). 34%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.90 (2H,
m), 0.95-1.05 (2H, m), 1.70-2.22 (7H, m), 2.79-3.01 (3H,
m), 4.63 (1H, s), 7.05-7.19 (2H, m), 7.22-7.34 (2H, m),
8.40-8.53 (2H, m), 9.08-9.10 (1H, m); Mass spectrum (FAB, m / z): 492 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1700, 159
2, 1339, 1304.

【０１５３】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファニル）ピペ
リジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、
標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た。融点：１２０−１２７℃；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
Using 4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine, a reaction similar to that of Example 2 (d) was carried out.
The hydrochloride of the title compound was obtained as a pale yellow solid. Mp: 120-127 ° C.; mass spectrum (FAB, m / z): 492 (M + +
1).

【０１５４】実施例１８１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）
ピペリジン（例示化合物番号１−１０９）（ａ）２，４−ジニトロフェニルスルフェニルクロラ
イドの代わりに、２−ニトロフェニルスルフェニルクロ
ライドを用いて、実施例１７（ａ）と同様の反応を行
い、標題化合物を黄色泡状物として、５９％の収率で得
た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.73-0.86(2H,
m), 0.93-1.08(2H,m),1.63-2.07(5H,m), 2.08-2.23(2H,
m), 2.68-2.99(3H, m), 4.61(1H,s), 7.03-7.26(2H,m),
7.27-7.36(3H,m), 7.60-7.68(1H,m), 8.21-8.30(2H,
m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1699, 158
9, 1337, 1304．Example 18 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl)
Piperidine (Exemplified Compound No. 1-109) (a) The same reaction as in Example 17 (a) was carried out using 2-nitrophenylsulfenyl chloride instead of 2,4-dinitrophenylsulfenyl chloride, and the title was obtained. The compound was obtained as a yellow foam in 59% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.73-0.86 (2H,
m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.63-2.07 (5H, m), 2.08-2.23 (2H, m
m), 2.68-2.99 (3H, m), 4.61 (1H, s), 7.03-7.26 (2H, m),
7.27-7.36 (3H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 8.21-8.30 (2H, m
m); mass spectrum (CI, m / z): 447 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1699, 158
9, 1337, 1304.

【０１５５】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン
を用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化
合物の塩酸塩を淡黄白色固体として得た。融点：１１０−１１６℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-) obtained in the above (a)
Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using 4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Mp: 110-116 ° C.; mass spectrum (CI, m / z): 447 (M + +
1).

【０１５６】実施例１９（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）ピペリジン（例示化合物番号５−１１７）（ａ）（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−メルカプトピペリジン０．４４ｇ（１．
１ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌの混
合溶媒に溶解し、室温暗所に１２日間放置した。反応液
を濃縮乾固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取し
た結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、
（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩０．１２ｇ（収率２７％）を
淡黄白色結晶として得た。融点：１０９−１１１℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.74-0.92(1H,
m), 1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,
m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2
H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18(計1H,各m), 3.41-3.80(3H,
m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H,各d,J=17.6Hz),
5.98,6.12(計1H,各s), 7.10-7.55(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺＋
１），２８０；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１７１２．Example 19 (Z) -4-[(R) -2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1
-(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 5-117) (a) (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene 0.44 g of -4-mercaptopiperidine (1.
(1 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 15 ml of acetic acid and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, and allowed to stand in a dark place at room temperature for 12 days. The reaction solution was concentrated to dryness, crystallized from ethyl ether, and the collected crystals were purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 30/1).
0.12 g (yield 27%) of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale yellowish white crystals. Melting point: 109-111 ° C .; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.74-0.92 (1H,
m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.76-1.90 (1H,
m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.20-2.39 (1H, m), 2.50-2.70 (2
H, m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (total 1H, each m), 3.41-3.80 (3H,
m), 4.11-4.28 (1H, m), 4.90, 5.03 (total 1H, each d, J = 17.6Hz),
5.98,6.12 (total 1H, each s), 7.10-7.55 (4H, m ); Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M + +
1), 280; IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1712.

【０１５７】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３
−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピ
ペリジン塩酸塩０．５０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）とジメチ
ルジスルフィド０．０５ｍｌを水−アセトニトリル
（１：１）混合溶媒６０ｍｌに溶解し、冷却下で３２ｗ
低圧水銀灯を用いて、９０分間光照射を行った。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー
［カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴＳ、移動
相：アセトニトリル／水＝３／７（０．０１６％トリフ
ルオロ酢酸含有）、温度：室温］に付し、（Ｚ）−３−
カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペ
リジントリフルオロ酢酸塩の２つのジアステレオマー異
性体１４．０ｍｇ（Ａ体）および１３．５ｍｇ（Ｂ体）
を、それぞれ白色粉末（アモルファス）として得た。異
性体ＡおよびＢの高速液体クロマトグラフィーの保持時
間は［カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２，移動相：
アセトニトリル／水＝２０／８０（０．０２％トリフル
オロ酢酸含有）、温度：２７℃、流速：１．５ｍｌ／ｍ
ｉｎ］、それぞれ１６．５分および１８．５分であっ
た。Ａ体ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＣＮ，δ）： 0.80-1.10(4H,
m), 1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,
m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(1H,
d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s),
7.27-7.59(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺＋
１），２８０．Ｂ体ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＣＮ，δ）： 0.80-1.11(4H,
m), 1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,
m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=
12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,
s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺＋
１），２８０．(B) (E) -3 obtained in the above (a)
-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride (0.50 g, 1.3 mmol) and dimethyl disulfide 0.05 ml are mixed with water-acetonitrile (1: 1). Dissolve in 60 ml of solvent, 32w under cooling
Light irradiation was performed for 90 minutes using a low-pressure mercury lamp. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high-performance liquid chromatography [column: TSK-GEL ODS-80TS, mobile phase: acetonitrile / water = 3/7 (containing 0.016% trifluoroacetic acid), temperature: room temperature]. (Z) -3-
The two diastereomeric isomers of carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine trifluoroacetate 14.0 mg (A-form) and 13.5 mg (B-form)
Were each obtained as a white powder (amorphous). The retention time of isomers A and B for high performance liquid chromatography was as follows: [Column: Inertsil ODS-2, mobile phase:
Acetonitrile / water = 20/80 (containing 0.02% trifluoroacetic acid), temperature: 27 ° C., flow rate: 1.5 ml / m
in], 16.5 minutes and 18.5 minutes, respectively. Form A NMR spectrum (CD ₃ CN, δ): 0.80-1.10 (4H,
m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.26-2.46 (2H,
m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.46 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.81 (1H,
d, J = 14.2Hz), 5.26 (1H, s), 5.38 (1H, s), 5.73 (1H, s),
7.27-7.59 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M ⁺⁺ )
1), 280. Form B NMR spectrum (CD ₃ CN, δ): 0.80-1.11 (4H,
m), 1.79-1.88 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.28-2.43 (2H,
m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.52 (1H, d, J =
12.8Hz), 3.87 (1H, d, J = 12.8Hz), 5.24 (1H, s), 5.29 (1H,
s), 5.68 (1H, s), 7.25-7.56 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M ⁺⁺ )
1), 280.

【０１５８】（ｃ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３
−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピ
ペリジン塩酸塩２．５７ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の水／
アセトニトリル（１／２．５）混合溶液に、塩酸を加え
て、ｐＨ＝２．９に調節した後、氷冷下で３２Ｗ低圧水
銀灯を用いて１２０分間光照射を行った。次いで、飽和
酢酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝５．７に調節した
後、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフ
ィー［カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴＳ、移
動相：アセトニトリル／水＝３／７（０．０１２％トリ
フルオロ酢酸含有）、温度：室温］に付し、得られた溶
出液を飽和酢酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、
減圧下で濃縮した。次いで、残渣を固相抽出カートリッ
ジを用いて脱塩処理を行い、濃縮して、（Ｚ）−３−カ
ルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジンのジアステレオマー混合物１８２ｍｇを白色粉末と
して得た（収率７．８％）。ＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ，δ）： 0.85-1.27(4H,m),
1.80-1.94(1H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.21-2.49(1H,m),
2.85-3.02(1H,m), 3.10-3.30(1.5H,m), 3.35-3.52(0.5
H,m), 3.62-3.93(1H,m), 4.8(1H,m), 5.35-5.58(1H,m),
5.71,5.80(各々0.5H,合計1H,各々s), 7.20-7.75(4H,
m)．(C) (E) -3 obtained in the above (a)
-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride 2.57 g (6.67 mmol) in water /
Hydrochloric acid was added to the acetonitrile (1 / 2.5) mixed solution to adjust the pH to 2.9, and then light irradiation was performed for 120 minutes using a 32 W low-pressure mercury lamp under ice cooling. Then, after adjusting the pH to 5.7 by adding a saturated aqueous sodium acetate solution, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to high performance liquid chromatography [column: TSK-GEL ODS-80TS, mobile phase: acetonitrile / water = 3/7 (containing 0.012% trifluoroacetic acid), temperature: room temperature], and the obtained eluate Was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium acetate,
Concentrated under reduced pressure. Next, the residue is subjected to desalting treatment using a solid phase extraction cartridge, concentrated, and concentrated to give (Z) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine. Was obtained as a white powder (yield 7.8%). NMR spectrum (D ₂ O, δ): 0.85-1.27 (4H, m),
1.80-1.94 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.21-2.49 (1H, m),
2.85-3.02 (1H, m), 3.10-3.30 (1.5H, m), 3.35-3.52 (0.5
H, m), 3.62-3.93 (1H, m), 4.8 (1H, m), 5.35-5.58 (1H, m),
5.71, 5.80 (0.5H each, 1H total, each s), 7.20-7.75 (4H,
m).

【０１５９】（ｄ）Ｌ−システイン５５０．６ｍｇ
（４．５４３ｍｍｏｌ）を水８．８ｍｌに溶解し、上記
（ｃ）で得られた（Ｚ）−３−カルボキシメチリデン−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メルカプトピペリジンのジアステレオマ
ー混合物１１７．１ｍｇ（０．３３５１ｍｍｏｌ）のメ
タノール８．８ｍｌ溶液を加え、次いで、ヨウ素をヨウ
素の色が消えなくなるまで加えた後、室温で２時間撹拌
した。反応終了後、析出したシスチンをろ別し、ついで
減圧下溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー
［ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴＳ，２１．５ｘ３００
ｍｍ，溶離液：アセトニトリル／水＝１／３（０．０３
％トリフルオロ酢酸）］で目的物を分取、精製した。こ
の溶出液から減圧下でアセトニトリルを留去した後、固
相抽出カートリッジ（充填剤：Ｃ１８５００ｍｇ）に
保持させた。固相抽出カートリッジを水洗しトリフルオ
ロ酢酸を除去した後メタノールで溶出し、減圧下でメタ
ノールを留去し、標題化合物（Ｚ、Ｅの混合物）６０．
８ｍｇを淡黄色固体として得た（収率３８％）。融点：１３５−１３８℃；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）： 0.60-0.95
(4H,m), 1.80-1.99(1H,m), 2.00-4.20(9H,m), 4.21-4.4
6(0.5H,m), 4.52-4.75(1H,m), 5.15-5.30(0.5H,m), 5.6
5-5.90(1H,m), 7.12-7.28(2H,m), 7.30-7.52(2H,m)；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1700, 164
2．(D) 550.6 mg of L-cysteine
(4.543 mmol) was dissolved in 8.8 ml of water, and (Z) -3-carboxymethylidene- obtained in the above (c) was dissolved.
A solution of 117.1 mg (0.3351 mmol) of a diastereomeric mixture of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine in 8.8 ml of methanol was added, and then the iodine disappeared. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the precipitated cystine was filtered off, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, high performance liquid chromatography [TSK-GELODS-80TS, 21.5 × 300
mm, eluent: acetonitrile / water = 1/3 (0.03
% Trifluoroacetic acid)]. After acetonitrile was distilled off from the eluate under reduced pressure, the eluate was retained on a solid phase extraction cartridge (filler: C18 500 mg). The solid phase extraction cartridge was washed with water to remove trifluoroacetic acid, and then eluted with methanol. The methanol was distilled off under reduced pressure to give the title compound (mixture of Z and E).
8 mg was obtained as a pale yellow solid (38% yield). Mp: 135-138 ° C.; NMR Spectrum _{(DMSO-d 6, δ)} : 0.60-0.95
(4H, m), 1.80-1.99 (1H, m), 2.00-4.20 (9H, m), 4.21-4.4
6 (0.5H, m), 4.52-4.75 (1H, m), 5.15-5.30 (0.5H, m), 5.6
5-5.90 (1H, m), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30-7.52 (2H, m); Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1700, 164
2．

【０１６０】（ｅ）Ｌ−システイン１．００ｇ（８．
２５ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解させ、（Ｚ）−３−
カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペ
リジン１９１ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール
１６ｍｌ溶液を加え、次いで、ヨウ素のメタノール溶液
をヨウ素の色が消えなくなるまで加えた後、室温で１時
間撹拌した。反応終了後、析出したシスチンをろ別し、
ついで減圧下溶媒を留去した後、固相抽出カートリッジ
（充填剤：Ｃ１８１０ｇ）に保持させた。固相抽出カ
ートリッジを水洗し、次いでアセトニトリルで洗浄した
後、メタノールで目的物を溶出させた。減圧下でメタノ
ールを留去し、標題化合物２１９ｍｇを白色泡状物とし
て得た（収率８５．４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ，δ）： 0.79-1.20(4H,
m), 1.86-2.10(1H,m),2.11-2.49(2.5H,m), 2.60-2.98
(2.5H,m), 3.05-3.46(3H,m), 3.80-3.90(1H,m),4.79-4.
88(1H,m), 5.35-5.44(1H,m), 5.76, 5.78, 5.86, 5.88
(計1H,各s), 7.10-7.29(2H,m), 7.32-7.48(2H,m); マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ⁺＋
１）．(E) 1.00 g of L-cysteine (8.
(25 mmol) was dissolved in 15 ml of water, and (Z) -3-
A solution of 191 mg (0.547 mmol) of carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine in 16 ml of methanol is added, and then a methanol solution of iodine is added until the color of iodine does not disappear. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction is completed, the precipitated cystine is filtered off,
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was retained on a solid phase extraction cartridge (filler: C18, 10 g). After washing the solid phase extraction cartridge with water and then with acetonitrile, the target substance was eluted with methanol. The methanol was distilled off under reduced pressure to obtain 219 mg of the title compound as a white foam (yield: 85.4%). NMR spectrum (CD ₃ OD, δ): 0.79-1.20 (4H,
m), 1.86-2.10 (1H, m), 2.11-2.49 (2.5H, m), 2.60-2.98
(2.5H, m), 3.05-3.46 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.79-4.
88 (1H, m), 5.35-5.44 (1H, m), 5.76, 5.78, 5.86, 5.88
(Total 1H, each s), 7.10-7.29 (2H, m ), 7.32-7.48 (2H, m); Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +
1).

【０１６１】実施例２０１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２−メトキシカルボニルエチルジスル
ファニル）ピペリジン（例示化合物番号１−２１０）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン０．５０
ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、３−メル
カプトプロピオン酸メチル１．０３ｇ（８．５３ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン５．６８ｇ（５６．０９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液にヨウ素のメタノール溶液をヨ
ウ素の色が消えなくなるまで滴下した。反応終了後、減
圧下で溶媒を留去した後、トルエンを加え、析出したト
リエチルアミン塩をろ別し、再度減圧下でトルエンを留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝５０／１−１９／
１）に付し、標題化合物０．５６３ｇを黄橙色油状物と
して得た（収率８０％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.77-0.90(2H,
m), 0.93-1.08(2H,m),1.65-1.85(2H,m), 1.92-2.08(3H,
m), 2.15-2.29(2H,m), 2.64-2.75(3H,m), 2.81-2.91(3
H,m), 2.93-3.03(1H,m), 3.69(3H,s), 4.61(1H,s), 7.0
5-7.19(2H,m), 7.27-7.41(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1740, 170
2．Example 20 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-210) (a) 1- (α-Cyclo Propylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine 0.50
g (1.70 mmol) in a methanol solution was charged with 1.03 g (8.53 mmol) of methyl 3-mercaptopropionate.
l) and 5.68 g of triethylamine (56.09 mmol)
l) was added. To this solution, a methanol solution of iodine was added dropwise until the color of iodine did not disappear. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added, the precipitated triethylamine salt was separated by filtration, and toluene was distilled off again under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 50 / 1-19 /
1) to give 0.563 g of the title compound as a yellow-orange oil (80% yield). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.77-0.90 (2H,
m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.92-2.08 (3H,
m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.64-2.75 (3H, m), 2.81-2.91 (3
H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.61 (1H, s), 7.0
5-7.19 (2H, m), 7.27-7.41 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 412 (M ⁺ +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1740, 170
2．

【０１６２】実施例２１（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−メチルスルフォニルチオピペリジン（例示化合物
番号５−６５）（ａ）４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの
代わりに、メタンスルフォニルクロライドを用いて、実
施例６（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色
油状物として得た（収率１４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.92(2H,
m), 0.96-1.11(2H,m),1.21-1.30(3H,m), 2.04-2.86(5H,
m), 3.21(3H,s), 3.37-3.52(1H,m), 4.01-4.33(4H,m),
4.78,4.80(計1H,各s), 5.98(1H,s), 7.11-7.40(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1711, 132
4, 1133．Example 21 (E) -1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-methylsulfonylthiopiperidine (Exemplified Compound No. 5-65) (a) 4 The same reaction as in Example 6 (c) was carried out using methanesulfonyl chloride instead of -methylphenylsulfonyl bromide to give the title compound as a pale-yellow oil (yield 14%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.92 (2H,
m), 0.96-1.11 (2H, m), 1.21-1.30 (3H, m), 2.04-2.86 (5H,
m), 3.21 (3H, s), 3.37-3.52 (1H, m), 4.01-4.33 (4H, m),
4.78,4.80 (total 1H, each s), 5.98 (1H, s ), 7.11-7.40 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 456 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1711, 132
4, 1133.

【０１６３】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メチ
ルスルフォニルチオピペリジンを用いて、実施例２
（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を淡黄
白色固体として得た。融点：９８−１１５℃；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ⁺＋
１）．(B) (E) -1 obtained in the above (a)
Example 2 using-([alpha] -cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-methylsulfonylthiopiperidine.
By performing the same reaction as in (d), the hydrochloride of the title compound was obtained as a pale yellow-white solid. Mp: 98-115 ℃; mass spectrum (CI, m / z): 456 (M + +
1).

【０１６４】実施例２２４−シクロヘキシルジスルファニル−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジ
ン（例示化合物番号１−１９９）３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、シクロ
ヘキサンチオールを用いて、実施例２０（ａ）と同様の
反応を行い、標題化合物を橙褐色油状物として得た（収
率８６％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.77-0.90(2H,
m), 0.91-1.08(2H,m),1.12-1.37(5H,m), 1.52-1.85(5H,
m), 1.90-2.10(5H,m), 2.13-2.30(2H,m), 2.58-2.72(2
H,m), 2.80-2.90(1H,m), 2.91-3.01(1H,m), 4.61(1H,
s), 7.02-7.22(2H,m), 7.25-7.41(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 2930, 170
2．Example 22 4-Cyclohexyldisulfanyl-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-199) Instead of methyl 3-mercaptopropionate, cyclohexanethiol was used. The same reaction as in Example 20 (a) was carried out to obtain the title compound as an orange-brown oil (yield: 86%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.77-0.90 (2H,
m), 0.91-1.08 (2H, m), 1.12-1.37 (5H, m), 1.52-1.85 (5H,
m), 1.90-2.10 (5H, m), 2.13-2.30 (2H, m), 2.58-2.72 (2
H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 4.61 (1H,
s), 7.02-7.22 (2H, m ), 7.25-7.41 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 408 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 2930, 170
2．

【０１６５】実施例２３４−シクロペンチルジスルファニル−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジ
ン（例示化合物番号１−１８９）３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、シクロ
ペンタンチオールを用いて、実施例２０（ａ）と同様の
反応を行い、標題化合物を橙褐色油状物として得た（収
率８４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.90(2H,
m), 0.91-1.08(2H,m),1.45-1.84(8H,m), 1.86-2.10(5H,
m), 2.12-2.30(2H,m), 2.61-2.75(1H,m), 2.79-2.90(1
H,m), 2.92-3.03(1H,m), 3.18-3.29(1H,m), 4.61(1H,
s), 7.01-7.20(2H,m), 7.22-7.42(2H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 2952, 170
2．Example 23 4-Cyclopentyldisulfanyl-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-189) Cyclopentanethiol was used in place of methyl 3-mercaptopropionate. Then, the same reaction as in Example 20 (a) was carried out to obtain the title compound as an orange-brown oil (yield 84%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.90 (2H,
m), 0.91-1.08 (2H, m), 1.45-1.84 (8H, m), 1.86-2.10 (5H,
m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 2.79-2.90 (1
H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 4.61 (1H, m
s), 7.01-7.20 (2H, m ), 7.22-7.42 (2H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 394 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 2952, 170
2．

【０１６６】実施例２４（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
（例示化合物番号５−８１）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の
代わりに、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、溶媒に
塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を
行い、標題化合物を黄色泡状物として得た（収率４９
％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.73-0.92(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.90-2.37(3H,m), 2.38-2.63(4H,
m), 2.73-2.94(1H,m), 3.05(0.5H,d,J=14.7Hz), 3.50
(0.5H,d,J=14.2Hz), 3.86(0.5H,d,J=15.6Hz), 4.01-4.0
8(1H,m), 4.23(0.5H,d,J=14.7Hz), 4.80,4.86(計1H,各
s), 5.55(1H,s), 7.05-7.43(6H,m), 7.67-7.80(2H,m)．Example 24 (E) -3-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-
(4-methylphenylsulfonylthio) piperidine
(Exemplary Compound No. 5-81) (a) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -3-carboxymethylidene-1-
Using (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and methylene chloride as a solvent, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out to give the title compound as a yellow foam. (Yield 49)
%). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.73-0.92 (2H,
m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.90-2.37 (3H, m), 2.38-2.63 (4H,
m), 2.73-2.94 (1H, m), 3.05 (0.5H, d, J = 14.7Hz), 3.50
(0.5H, d, J = 14.2Hz), 3.86 (0.5H, d, J = 15.6Hz), 4.01-4.0
8 (1H, m), 4.23 (0.5H, d, J = 14.7Hz), 4.80, 4.86 (total 1H, each
s), 5.55 (1H, s), 7.05-7.43 (6H, m), 7.67-7.80 (2H, m).

【０１６７】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３
−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチル
フェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施
例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を
淡黄色固体として得た。マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1） : 1713, 132
9, 1143．(B) (E) -3 obtained in the above (a)
The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using -carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine to give the title compound Was obtained as a pale yellow solid. Mass spectrum (FAB, m / z): 504 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1713, 132
9, 1143.

【０１６８】実施例２５（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニ
ルチオ）ピペリジン（例示化合物番号５−１４５）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用
い、反応溶媒をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変更した以
外は、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−４
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）メチリデンピペリジンを赤褐色油状物とし
て、２７．５％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.76-0.91(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,
m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1
H,m), 4.68,4.75(計1H,各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80(4
H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ⁺＋１）.Example 25 (E) -1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (exemplary) (Compound No. 5-145) (a) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2)
Example 1 except that -fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine was used and the reaction solvent was changed from dimethylsulfoxide (DMSO) to N, N-dimethylformamide (DMF). The same reaction as in 1 (a) was carried out, and (E) -4
-Acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidenepiperidine was obtained as a red-brown oil in a yield of 27.5%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.76-0.91 (2H,
m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.15-2.50 (5H,
m), 2.70-3.30 (8H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.28-4.40 (1
H, m), 4.68,4.75 (total 1H, each s), 6.14 (1H, s), 7.05-7.80 (4
H, m); mass spectrum (CI, m / z): 419 (M ⁺⁺ 1).

【０１６９】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−
アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−
２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１
（ｂ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩を淡褐色結晶として、９６．
３％の収率で得た。融点：１０６−１１１℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-1.55(4H,
m), 1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,
m), 5.53(1H,s), 6.31, 6.60(計1H,各s), 7.10-7.90(4
H,m), 12.9(1H,br.s) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ⁺＋１）.(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, (E) -4- obtained in the above (a) was used.
Acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-
Example 1 using 2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidenepiperidine
The same reaction as in (b) was carried out, and (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-
96. (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride as light brown crystals.
Obtained in 3% yield. Melting point: 106-111 ° C .; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-1.55 (4H,
m), 1.60-2.50 (4H, m), 2.75-3.35 (7H, m), 3.40-4.80 (4H,
m), 5.53 (1H, s), 6.31, 6.60 (1H, each s), 7.10-7.90 (4
H, m), 12.9 (1H, br.s); Mass spectrum (CI, m / z): 377 (M ⁺⁺ 1).

【０１７０】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチ
リデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実
施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を白色結
晶として、２３．２％の収率で得た。融点：４８−５２℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.73-0.89(2H,
m), 0.90-1.05(2H,m),1.94-2.04(1H,m), 2.10-2.29(2H,
m), 2.43(3H,s), 2.54-2.78(2H,m), 2.83-2.97(6H,m),
3.10-3.28(1H,m), 3.37-3.65(1H,m), 4.06-4.14(1H,m),
4.63, 4.68(計1H,各s), 5.93(1H,s), 7.03-7.40(6H,
m), 7.78(2H,d,J=8.3Hz)；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1699, 162
9, 1324, 1141．(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E)-obtained in the above (b) was used.
Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride, the same reaction as in Example 1 (c) was performed, The title compound was obtained as white crystals in a yield of 23.2%. Melting point: 48-52 ° C .; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.73-0.89 (2H,
m), 0.90-1.05 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.10-2.29 (2H, m
m), 2.43 (3H, s), 2.54-2.78 (2H, m), 2.83-2.97 (6H, m),
3.10-3.28 (1H, m), 3.37-3.65 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m),
4.63, 4.68 (total 1H, each s), 5.93 (1H, s), 7.03-7.40 (6H,
m), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz); mass spectrum (FAB, m / z): 531 (M ⁺⁺ )
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1699, 162
9, 1324, 1141.

【０１７１】実施例２６（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メ
チリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン（例示化合物番号５−１２９）（ａ）１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用い、反応
溶媒をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変更した以外は、実
施例１（ａ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−４−アセチ
ルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メ
チリデンピペリジンを淡褐色結晶として、４７．８％の
収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ）： 0.75-0.98(2H,
m), 0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,
m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5
H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26, 4.28
(計1H,各s), 4.79, 4.83(計1H,各s), 5.90(1H,s), 6.05
(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m); マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ⁺＋
１）．Example 26 (E) -1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-129) (a) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2)
Using -fluorobenzyl) -4-hydroxy-3- (N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine, the reaction solvent was changed from dimethylsulfoxide (DMSO) to N, N-
The same reaction as in Example 1 (a) was carried out except that dimethylformamide (DMF) was used, and (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- ( N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine was obtained as pale brown crystals in a yield of 47.8%. NMR spectrum (CDCl3, δ): 0.75-0.98 (2H,
m), 0.98-1.13 (2H, m), 1.50-1.72 (1H, m), 1.72-1.90 (1H,
m), 1.91-2.10 (1H, m), 2.10-2.45 (5H, m), 2.55-3.05 (5
H, m), 3.05-3.35 (1H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.26, 4.28
(Total 1H, each s), 4.79, 4.83 (total 1H, each s), 5.90 (1H, s), 6.05
(1H, br.s), 7.05-7.50 ( 4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 405 (M + +
1).

【０１７２】（ｂ）４−アセチルチオ−１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペ
リジンの代わりに、上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−
アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−
２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と
同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジ
ン塩酸塩を淡褐色結晶として、９３．３％の収率で得
た。融点：１３３−１４１℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.80-1.15(2H,
m), 1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,
m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41, 5.42(計1H,各S),6.09, 6.
18(計1H,各S), 7.15-7.98(4H,m), 8.61, 8.81(計1H,各b
r.s), 12.90(1H,br.s); マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ⁺＋
１）．(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, (E) -4- obtained in the above (a) was used.
Acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-
The same reaction as in Example 1 (b) was carried out using 2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine to give (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluoro). Benzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale brown crystals in a yield of 93.3%. Melting point: 133-141 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.80-1.15 (2H,
m), 1.13-1.40 (2H, m), 1.60-2.08 (5H, m), 2.50-3.05 (3H,
m), 3.06-4.50 (5H, m), 5.41, 5.42 (total 1H, each S), 6.09, 6.
18 (1H, each S), 7.15-7.98 (4H, m), 8.61, 8.81 (1H, each b
rs), 12.90 (1H, br.s); Mass spectrum (CI, m / z): 363 (M ⁺⁺ ).
1).

【０１７３】（ｃ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリ
ジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン
−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１
（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶と
して２．２％の収率で得た。融点：６９−７３℃；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.74-0.90(2H,
m), 0.94-1.11(2H,m),1.90-2.11(1H,m), 2.35-2.50(4H,
m), 2.53-2.69(1H,m), 2.72-2.83(3H,m), 3.03-3.27(1
H,m), 3.67-3.87(1H,m), 3.99-4.14(1H,m), 4.70, 4.75
(計1H,各s), 5.57(1H,s), 5.74, 5.90(計1H,各br.s),
7.03-7.40(6H,m), 7.75(2H,dd,J=2.1,8.1Hz); マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1700, 167
0, 1324, 1140．(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E)-obtained in the above (b)
Example 1 using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride
The same reaction as in (c) was carried out to obtain the title compound as pale yellow crystals in a yield of 2.2%. Melting point: 69-73 ° C; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.74-0.90 (2H,
m), 0.94-1.11 (2H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.35-2.50 (4H,
m), 2.53-2.69 (1H, m), 2.72-2.83 (3H, m), 3.03-3.27 (1
H, m), 3.67-3.87 (1H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.70, 4.75
(Total 1H, each s), 5.57 (1H, s), 5.74, 5.90 (total 1H, each br.s),
7.03-7.40 (6H, m), 7.75 (2H, dd, J = 2.1,8.1Hz); mass spectrum (FAB, m / z): 517 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1700, 167
0, 1324, 1140.

【０１７４】実施例２７（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチ
リデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）
ピペリジン（例示化合物番号５−１８９）（ａ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン４．５５ｇ
（１２．４ｍｍｏｌ）をジクロルメタン３０ｍｌに溶解
させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．７６ｇ（１
３．６ｍｍｏｌ）を加え、更にメタンスルホニルクロラ
イド１．５６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のジクロルメタン
１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去して、粗の（Ｅ）−１−（２−
クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メ
チルスルフォニルオキシピペリジンを得た。この粗生成
物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍ
ｌおよびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム７．０２
ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した後、抽
出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝１００／１）更に（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル
＝６／４）に付し、標題化合物０．５８ｇ（収率８．７
％）を淡黄色結晶として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.88-2.05(1H,
m), 2.10-2.27(1H,m),2.43(3H,s), 2.55-2.75(2H,m),
2.83, 2.85(計3H,各s), 2.88, 2.89(計3H,各s),3.29(0.
5H,d,J=13.5Hz), 3.31(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.57(0.5H,
d,J=13.5Hz), 3.61(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.67(3H,s), 4.
09-4.18(1H,m), 4.75, 4.76(計1H,各s),5.90(1H,s), 7.
15-7.55(6H,m), 7.80(2H,dd,J=2.0,8.0Hz); マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ⁺）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1741, 163
0, 1325, 1140．Example 27 (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio)
Piperidine (Exemplified Compound No. 5-189) (a) 4.55 g of (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
(12.4 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane, and 1.76 g of N-ethyldiisopropylamine (1
(3.6 mmol), and a solution of 1.56 g (13.6 mmol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (E) -1- (2-
Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-
(N, N-Dimethylcarbamoyl) methylidene-4-methylsulfonyloxypiperidine was obtained. This crude product was added to N, N-dimethylformamide (DMF) 50m
potassium l- and p-toluenethiosulfonate 7.02
g (31.0 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. After adding water to the reaction mixture and extracting with toluene, the extract was dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform / methanol = 100/1) and further (eluting solvent: toluene / ethyl acetate = 6/4) to give the title compound. 0.58 g (yield 8.7)
%) As pale yellow crystals. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.88-2.05 (1H,
m), 2.10-2.27 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m),
2.83, 2.85 (total 3H, each s), 2.88, 2.89 (total 3H, each s), 3.29 (0.
5H, d, J = 13.5Hz), 3.31 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.57 (0.5H,
d, J = 13.5Hz), 3.61 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.67 (3H, s), 4.
09-4.18 (1H, m), 4.75, 4.76 (total 1H, each s), 5.90 (1H, s), 7.
15-7.55 (6H, m), 7.80 (2H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz); Mass spectrum (FAB, m / z): 537 (M ⁺ ); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ) : 1741, 163
0, 1325, 1140.

【０１７５】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１
−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４
−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
０．３９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をエチルエーテル３０
ｍｌに溶解させ、この溶液に予め塩化水素ガスを吹き込
んだエチルエーテル溶液を加え、３０分間放置した。析
出した結晶をろ取し、真空乾燥させ、標題化合物の塩酸
塩０．３０ｇ（収率７２％）を白色の粉末として得た。融点：８９−９３℃；マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ⁺）．(B) (E) -1 obtained in the above (a)
-(2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)-
3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4
0.39 g (0.73 mmol) of-(4-methylphenylsulfonylthio) piperidine was added to ethyl ether 30
Then, an ethyl ether solution previously blown with hydrogen chloride gas was added to the solution, and the solution was left for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and dried in vacuo to give the hydrochloride of the title compound (0.30 g, yield 72%) as a white powder. Melting point: 89-93 ° C; Mass spectrum (FAB, m / z): 537 (M ⁺ ).

【０１７６】実施例２８（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン（例示化合物番号５−１８１）（ａ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニ
ルベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリ
デン−４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄白色結晶
として、１０％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.88-2.02(1H,
m), 2.11-2.23(1H,m),2.44(3H,s), 2.47-2.81(5H,m),
3.31(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.44(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.68
(3H,s), 3.89-4.13(2H,m), 4.76, 4.81(計1H,各s), 5.5
0(1H,br.s), 5.57, 5.59(計1H,各s), 7.11-7.55(6H,m),
7.77(2H,dd,J=1.2,8.3Hz) ; マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ⁺）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1740, 167
0, 1324, 1140．Example 28 (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5) (181) (a) Instead of (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -1- Example 27 using (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
The same reaction as in (a) was carried out to obtain the title compound as pale yellowish white crystals in a yield of 10%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.88-2.02 (1H,
m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.47-2.81 (5H, m),
3.31 (0.5H, d, J = 14.4Hz), 3.44 (0.5H, d, J = 14.4Hz), 3.68
(3H, s), 3.89-4.13 (2H, m), 4.76, 4.81 (total 1H, each s), 5.5
0 (1H, br.s), 5.57, 5.59 (total 1H, each s), 7.11-7.55 (6H, m),
7.77 (2H, dd, J = 1.2,8.3Hz); Mass spectrum (FAB, m / z): 523 (M ⁺ ); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1740, 167
0, 1324, 1140.

【０１７７】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１
−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−
３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−（４
−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用い
て、実施例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物
の塩酸塩を白色固体として得た。融点：１０８−１１４℃．(B) (E) -1 obtained in the above (a)
-(2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)-
3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4
The same reaction as in Example 27 (b) was carried out using -methylphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid. Melting point: 108-114 ° C.

【０１７８】実施例２９（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２
−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
（例示化合物番号５−１７２）（ａ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−
（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４
−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７（ａ）と同
様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、１６
％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.94(3H,t,J=7.
1Hz), 1.23-1.41(2H,m), 1.45-1.64(2H,m), 1.95-2.08
(1H,m), 2.14-2.28(1H,m), 2.42, 2.44(計3H,各s), 2.5
5-2.77(2H,m), 3.33(0.5H,d,J=15.4Hz), 3.45(0.5H,d,J
=15.4Hz), 3.68,3.69(計3H,各s), 3.86-4.20(4H,m), 4.
78, 4.79(計1H,各s), 5.53, 5.55(計1H,各s), 7.17-7.5
8(6H,m), 7.75(2H,dd,J=1.8,8.1Hz); マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ⁺）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1740, 171
5, 1327, 1142.Example 29 (E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (2
-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-
(4-Methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplified Compound No. 5-172) (a) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene- Instead of 4-hydroxypiperidine, (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-1-
(2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4
The reaction was carried out in the same manner as in Example 27 (a) using -hydroxypiperidine, and the title compound was converted into a brown oil by using 16-hydroxypiperidine.
% Yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.94 (3H, t, J = 7.
1Hz), 1.23-1.41 (2H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.95-2.08
(1H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.42, 2.44 (total 3H, each s), 2.5
5-2.77 (2H, m), 3.33 (0.5H, d, J = 15.4Hz), 3.45 (0.5H, d, J
= 15.4Hz), 3.68, 3.69 (total 3H, each s), 3.86-4.20 (4H, m), 4.
78, 4.79 (total 1H, each s), 5.53, 5.55 (total 1H, each s), 7.17-7.5
8 (6H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz); mass spectrum (FAB, m / z): 566 (M ⁺ ); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ⁻¹ ) : 1740, 171
5, 1327, 1142.

【０１７９】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３
−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２−クロロ−
α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチル
フェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施
例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩
を黄色固体として得た。融点：５９−６３℃．(B) (E) -3 obtained in the above (a)
-Butoxycarbonylmethylidene-1- (2-chloro-
The same reaction as in Example 27 (b) was carried out using α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a yellow solid. Melting point: 59-63 ° C.

【０１８０】実施例３０（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α
−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン（例示化合物番号５−１７１）（ａ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わり
に、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物と
して、８．３％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.67-1.13(7H,
m), 1.25-1.46(2H,m),1.50-1.69(2H,m), 1.96-2.82(8H,
m), 3.14(0.5H,d,J=14.3Hz), 3.28(0.5H,d,J=14.3Hz),
3.88-4.17(4H,m), 4.68, 4.71(計1H,各s), 5.52(1H,s),
7.03-7.40(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.3Hz) ; マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1713, 165
3, 1329, 1142．Example 30 (E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (α
-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)
-4- (4-Methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-171) (a) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) )) Instead of methylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-1-
Example 27 using (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine
The same reaction as in (a) was carried out to obtain the title compound as a brown oil in a yield of 8.3%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.67-1.13 (7H,
m), 1.25-1.46 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.96-2.82 (8H,
m), 3.14 (0.5H, d, J = 14.3Hz), 3.28 (0.5H, d, J = 14.3Hz),
3.88-4.17 (4H, m), 4.68, 4.71 (1H, each s), 5.52 (1H, s),
7.03-7.40 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz); mass spectrum (FAB, m / z): 560 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1713, 165
3, 1329, 1142.

【０１８１】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３
−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４
−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用い
て、実施例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物
の塩酸塩を黄色固体として得た。融点：８４−８７℃．(B) (E) -3 obtained in the above (a)
-Butoxycarbonylmethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4
The same reaction as in Example 27 (b) was carried out using -methylphenylsulfonylthio) piperidine to obtain the hydrochloride of the title compound as a yellow solid. Melting point: 84-87 ° C.

【０１８２】実施例３１（Ｅ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）ピペリジン（例示化合物番号５−１１７）Ｌ−システイン１．００ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を水１
５ｍｌに溶解させ、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン
−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−４−メルカプトピペリジン１９１ｍｇ
（０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍｌ溶液を加
えた後、ヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消えな
くなるまで加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了
後、析出したシスチンをろ別し、次いで減圧下でメタノ
ールを留去した後、固相抽出カートリッジ（充填剤：Ｃ
１８，１０ｇ）に保持させた。固相抽出カートリッジを
水洗しヨウ化水素を除去し、次いでアセトニトリルで不
純物を溶出した後、メタノールで目的物を溶出させた。
減圧下でメタノールを留去し、標題化合物０．１６ｇ
（収率６２％）を微黄色泡状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ，δ）： 0.79-1.20(4H,
m) ,1.89-2.10(1H,m),2.15-2.54(2.5H,m), 2.65-2.88(2
H,m), 2.92-3.01(0.5H,m), 3.10-3.42(2H,m) ,3.72-3.8
9(2H,m) ,4.47(0.25H,d,J=14.2Hz), 4.50(0.25H,d,J=1
3.7Hz), 4.56-4.65(0.5H,m) ,4.73-4.80(1H,m), 5.83,
5.85, 5.95, 5.96(計1H,各s) ,7.11-7.27(2H,m) ,7.33-
7.50(2H,m) ; マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ⁺＋
１）．Example 31 (E) -4-[(R) -2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1
-(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplified Compound No. 5-117) 1.00 g (8.25 mmol) of L-cysteine was added to water 1
Dissolved in 5 ml, and 191 mg of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine.
After a solution of (0.547 mmol) in 15 ml of methanol was added, a methanol solution of iodine was added until the color of iodine did not disappear, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the precipitated cystine was filtered off, and then methanol was distilled off under reduced pressure. Then, a solid phase extraction cartridge (filler: C
18, 10 g). The solid phase extraction cartridge was washed with water to remove hydrogen iodide, and then impurities were eluted with acetonitrile, and then the desired product was eluted with methanol.
The methanol was distilled off under reduced pressure to give the title compound (0.16 g).
(62% yield) as a pale yellow foam. NMR spectrum (CD ₃ OD, δ): 0.79-1.20 (4H,
m), 1.89-2.10 (1H, m), 2.15-2.54 (2.5H, m), 2.65-2.88 (2
H, m), 2.92-3.01 (0.5H, m), 3.10-3.42 (2H, m), 3.72-3.8
9 (2H, m), 4.47 (0.25H, d, J = 14.2Hz), 4.50 (0.25H, d, J = 1
3.7Hz), 4.56-4.65 (0.5H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.83,
5.85, 5.95, 5.96 (1H, each s), 7.11-7.27 (2H, m), 7.33
7.50 (2H, m); Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +
1).

【０１８３】参考例１１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジン４−ヒドロキシピペリジン３．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイド７．９４ｇ（３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム４．７ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝１９／１）で精製し、標題化合物８．００ｇを褐色油
状物として得た（収率９３％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,
m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2
H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,
m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 1 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine 3.13 g (31 mmol) of 4-hydroxypiperidine
Is dissolved in 30 ml of dimethylformamide (DMF),
7.94 g (31 mmol) of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide and 4.7 g (34 mmol) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with toluene, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 19/1) to obtain 8.00 g of the title compound as a brown oil (yield 93%). ). NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.79-0.87 (2H,
m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 1.82-1.98 (2H,
m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.70-2.90 (2
H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.05-7.45 (4H,
m); mass spectrum (CI, m / z): 278 (M + +
1).

【０１８４】参考例２１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の
反応を行い、９５％の収率で無色油状の標題化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.55-1.70(2H,
m), 1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m),
4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 2 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)
-4-Hydroxypiperidine The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzylbromide instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzylbromide, and the yield was 95%. The title compound was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.55-1.70 (2H,
m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.22-2.45 (2H, m), 2.65-2.82 (1H,
m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m),
4.70 (1H, s), 7.20-7.70 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 284 (M + +
1).

【０１８５】参考例３１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシピペリジン４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,
m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1
H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 3 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypiperidine The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 3-hydroxypiperidine instead of 4-hydroxypiperidine. The title compound was obtained almost quantitatively as a brown oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.95 (2H,
m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 1.72-1.95 (1H,
m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 3.80-3.90 (1
H, m), 4.72 (1H , s), 7.05-7.45 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 278 (M + +
1).

【０１８６】参考例４１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシピロリジン４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピ
ロリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を黄色油状物として、９７％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.79-0.90(2H,
m), 1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,
m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計
1H,各s), 7.07-7.46(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 4 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypyrrolidine The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 3-hydroxypyrrolidine instead of 4-hydroxypiperidine. The title compound was obtained as a yellow oil in 97% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.79-0.90 (2H,
m), 1.00-1.03 (2H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.02-2.20 (2H, m
m), 2.41-3.08 (5H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.71,4.72 (Total
1H, each s), 7.07-7.46 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 264 (M ⁺ +
1).

【０１８７】参考例５１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシア
ゼチジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を白色結晶として、６６％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.69-0.88(2H,
m), 0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,
m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1
H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.
07-7.38(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 5 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxyazetidine A reaction similar to that of Reference Example 1 was carried out using 3-hydroxyazetidine instead of 4-hydroxypiperidine. The title compound was obtained as white crystals in a yield of 66%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.69-0.88 (2H,
m), 0.90-1.07 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.94-3.03 (2H, m
m), 3.17 (1H, br.s), 3.44 (1H, dd, J = 6.1,6.7Hz), 3.83 (1
(H, dd, J = 6.7,7.3Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.
07-7.38 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 250 (M + +
1).

【０１８８】参考例６８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシ−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エキソとエ
ンドの異性体混合物）を用いて、参考例１と同様の反応
を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤：ト
ルエン／酢酸エチル＝１００／３）を用いて分離し、標
題化合物の２つ異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１を、そ
れぞれ収率４５．２％および２４．６％で得た。また、
異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１は、高速液体クロマト
グラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ，移動相：アセトニトリル／１２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄＝
４５／５５，温度：３５℃，流速：１．０ｍｌ／分）に
おいて、それぞれ、保持時間、４．０分および保持時
間、４．３分を示した。異性体Ａ−１形状：淡黄色固体；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.68-1.06(4H,
m), 1.35(1H,s), 1.62(1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=1
3.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54(1H,m), 3.05(1H,
s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80
(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺＋
１）．異性体Ｂ−１形状：淡黄色油状物；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.68-1.08(4H,
m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m),
3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m), 4.72(1H,
s), 6.96-7.95(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 6 8- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.
2.1] Octane 4-hydroxy-piperidine instead of 3-hydroxy-
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 8-azabicyclo [3.2.1] octane (a mixture of exo and endo isomers), followed by silica gel chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 100/3). To give two isomers A-1 and B-1 of the title compound in 45.2% and 24.6% yields, respectively. Also,
Isomer A-1 and isomer B-1 were subjected to high performance liquid chromatography (column: TSK-GEL ODS-80T
M, mobile phase: acetonitrile / 12 mM KH ₂ PO ₄ =
45/55, temperature: 35 ° C., flow rate: 1.0 ml / min) showed a retention time of 4.0 minutes and a retention time of 4.3 minutes, respectively. Isomer A-1 Form: pale yellow solid; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.68-1.06 (4H,
m), 1.35 (1H, s), 1.62 (1H, d, J = 13.9Hz), 1.72 (1H, d, J = 1
3.9Hz), 1.82-2.32 (6H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.05 (1H,
s), 3.22 (1H, s), 4.13 (1H, s), 4.64 (1H, s), 6.95-7.80
(4H, m); mass spectrum (CI, m / z): 304 (M ⁺⁺ )
1). Isomer B-1 Form: pale yellow oil; NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.68-1.08 (4H,
m), 1.25 (1H, s), 1.46-2.35 (8H, m), 2.38-2.54 (1H, m),
3.18 (1H, s), 3.26 (1H, s), 3.89-4.05 (1H, m), 4.72 (1H,
s), 6.96-7.95 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 304 (M ⁺⁺ ).
1).

【０１８９】参考例７（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン（ａ）（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−
１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン４−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩１０．０ｇ（６
５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２０．０ｇ（１９
８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に
６０℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン１８．１
ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、同温度で
さらに５時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、
次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、１−ト
リフェニルメチル−４−ピペリドン２３．０ｇ（収率９
８．３％）を得た。上記生成物２３．０ｇとピロリジン
４．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン３００ｍｌ
溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で２時間共沸脱水
を行った。次いで、グリオキシル酸エチル（ポリマー
型）６．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン５０ｍ
ｌ溶液を加え、再び加熱還流下で９０分間共沸脱水を行
った。冷却した後、水２００ｍｌを加えて、洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で
精製し、標題化合物１６．６ｇ（収率６０．２％）を淡
黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.15(3H,t,J=6.
3Hz), 2.57-2.68(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79
(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s), 7.15-7.60
(15H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 7 (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (a) (E) -3-ethoxycarbonylmethylidene-
1-triphenylmethyl-4-piperidone 4-piperidone monohydrate hydrochloride 10.0 g (6
5.1 mmol) and 20.0 g of triethylamine (19
Chlorotriphenylmethane 18.1 in a solution of 8 mmol) in 150 ml of dimethylformamide at 60 ° C. with stirring.
g (65.1 mmol) was added little by little, and the mixture was further stirred at the same temperature for 5 hours. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 150 ml of water was added to the residue, extracted with 300 ml of ethyl acetate,
Next, the organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 23.0 g of 1-triphenylmethyl-4-piperidone (yield 9).
8.3%). 23.0 g of the above product and 4.63 g (65.0 mmol) of pyrrolidine in 300 ml of benzene
The solution was subjected to azeotropic dehydration for 2 hours under heating and reflux using a water separator. Then, 6.63 g (65.0 mmol) of ethyl glyoxylate (polymer type) in 50 m of benzene
1 solution was added, and azeotropic dehydration was performed again under heating and refluxing for 90 minutes. After cooling, 200 ml of water was added for washing, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; toluene / ethyl acetate = 19/1) to give 16.6 g (yield 60.2%) of the title compound as a pale yellow oil. As obtained. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.15 (3H, t, J = 6.
3Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.61-3.79
(2H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.3Hz), 6.55 (1H, s), 7.15-7.60
(15H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 426 (M + +
1).

【０１９０】（ｂ）（Ｅ）−１−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシ
カルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリ
フェニルメチル−４−ピペリドン１６．６ｇ（３９．１
ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌ溶液に氷冷下で水素
化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を
少しづつ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減
圧下で濃縮した後、水５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し
て、（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−
ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン１６．
８ｇ（収率１００％）を褐色油状物として得た。上記生
成物にテトラヒドロフラン２００ｍｌとパラトルエンス
ルホン酸１水和物６．７０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を加
え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
下で留去し、得られた固体をトルエンで洗浄して、３−
エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリ
ジンのパラトルエンスルホン酸塩を１０．８ｇ（収率８
６．６％）を得た。次いで、上記生成物をジメチルホル
ムアミド８０ｍｌに溶解し、さらにα−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド７．８４
ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．２７ｇ（６
７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間および５０
℃で３時間攪拌した。反応終了後、水１５０ｍｌを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝９／１〜４
／１）にて精製し、標題化合物７．６３ｇ（収率６９．
３％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.74-0.88(2H,
m), 0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m), 2.89-3.0
9(2H,m), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.4
6,4.58(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1
H,各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ⁺＋
１），２９２．(B) (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (E) -3-ethoxycarbonylmethylidene-1-tri 16.6 g of phenylmethyl-4-piperidone (39.1)
mmol) in 150 ml of methanol was added little by little under ice-cooling to sodium borohydride (1.48 g, 39.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water 50 ml and ethyl acetate 150 ml
And extracted. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give (E) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-
15. hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine
8 g (100% yield) was obtained as a brown oil. 200 ml of tetrahydrofuran and 6.70 g (35.2 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate were added to the above product, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was washed with toluene to give 3-
10.8 g of paratoluenesulfonate of ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (yield 8
6.6%). Next, the above product was dissolved in dimethylformamide (80 ml), and α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (7.84) was further added.
g (30.5 mmol) and 9.27 g of potassium carbonate (6
7.0 mmol) after 1 hour at room temperature and 50 minutes.
Stirred at C for 3 hours. After completion of the reaction, 150 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 9/1 to 4).
/ 1) to give 7.63 g of the title compound (yield 69.
3%) as a pale yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.74-0.88 (2H,
m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.22, 1.25 (total 3H, t, J = 6.8Hz, J =
(7.3Hz), 1.75-1.87 (1H, m), 2.00-2.65 (4H, m), 2.89-3.0
9 (2H, m), 4.11, 4.13 (total 2H, each q, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 4.4
6,4.58 (total 1H, each d, J = 13.6Hz, J = 14.1Hz), 4.77,4.78 (total 1
H, each s), 6.00 (1H, s), 7.05-7.43 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 362 (M ⁺ +
1), 292.

【０１９１】参考例８（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒ
ドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例７（ｂ）と
同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、６
２．１％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.10-1.35(3H,
m), 1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,
m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21
(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71(計3H,各s), 4.00-4.22
(2H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9H
z), 4.82,4.87(計1H,各s), 5.99,6.01(計1H,各s), 7.1-
7.7(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 8 (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine Instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzylbromide, The same reaction as in Reference Example 7 (b) was carried out using 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzylbromide, and the title compound was converted into a yellow oil to give 6
Obtained in 2.1% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.10-1.35 (3H,
m), 1.70-1.89 (1H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 2.41-2.74 (2H,
m), 2.82-2.96 (1H, m), 3.14 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.21
(0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.70,3.71 (total 3H, each s), 4.00-4.22
(2H, m), 4.52 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.61 (0.5H, d, J = 13.9H
z), 4.82, 4.87 (total 1H, each s), 5.99, 6.01 (total 1H, each s), 7.1-
7.7 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 368 (M + +
1).

【０１９２】参考例９（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン９．７２ｇ（２６．９ｍｍ
ｏｌ）を濃塩酸７５ｍｌおよび酢酸１８０ｍｌの混酸に
溶解し、室温で７日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝１００／３〜２／１）に付し、
（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン５．１１ｇ（収率５７％）を得た。
上記生成物に塩化メチレン５０ｍｌおよびトリエチルア
ミン３．２５ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を加え、−５℃〜
０℃に冷却した後、クロル炭酸エチル１．６６ｇ（１
５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻して、
３０分攪拌した後、１０℃まで冷却し、ジメチルアミン
塩酸塩１．２５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで
トリエチルアミン１．５４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加
え、室温下で５時間攪拌した。塩化メチレン−水を加
え、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０
／３）で精製し、標題化合物３．５６ｇ（収率６４．４
％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.75-0.90(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,
m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83
(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H,各s), 3.12-
3.40(1H,m), 3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=1
3.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71(計1H, 各s), 6.1
3(1H,s), 7.00-7.48(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 9 (E) -1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine (E) -1- (α- 9.72 g (26.9 mm) of cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine
ol) was dissolved in a mixed acid of 75 ml of concentrated hydrochloric acid and 180 ml of acetic acid and left at room temperature for 7 days. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness and subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/3 to 2/1).
5.11 g (57% yield) of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine was obtained.
50 ml of methylene chloride and 3.25 g (32.2 mmol) of triethylamine are added to the above product,
After cooling to 0 ° C., 1.66 g of ethyl chlorocarbonate (1.
5.3 mmol) was added dropwise. Bring the reaction to room temperature,
After stirring for 30 minutes, the mixture was cooled to 10 ° C., 1.25 g (15.3 mmol) of dimethylamine hydrochloride was added, and 1.54 g (15.3 mmol) of triethylamine was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. Methylene chloride-water was added, the methylene chloride layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 10).
/ 3) to give 3.56 g (yield 64.4 g) of the title compound.
%) As a pale yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.75-0.90 (2H,
m), 0.93-1.06 (2H, m), 1.62-1.83 (1H, m), 1.85-2.10 (1H,
m), 2.10-2.59 (2H, m), 2.75 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 2.83
(0.5H, d, J = 13.9Hz), 2.89,2.92,3.04 (total 6H, each s), 3.12-
3.40 (1H, m), 3.66 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.84 (0.5H, d, J = 1
3.9Hz), 4.00-4.13 (1H, m), 4.68,4.71 (Total 1H, each s), 6.1
3 (1H, s), 7.00-7.48 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 361 (M + +
1).

【０１９３】参考例１０（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メ
チリデン−４−ヒドロキシピペリジンジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を
用いて、参考例９と同様の反応を行い、標題化合物を白
色固体として、５５．１％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.72-0.93(2H,
m), 0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,
m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m), 2.70-3.00
(4.5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5
H,s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s),
6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 10 (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine Instead of dimethylamine hydrochloride, methylamine hydrochloride And the same reaction as in Reference Example 9 was carried out to give the title compound as a white solid in a yield of 55.1%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.72-0.93 (2H,
m), 0.94-1.12 (2H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.12 (2H,
m), 2.15-2.34 (0.5H, m), 2.4-2.68 (1H, m), 2.70-3.00
(4.5H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.79 (0.5H, s), 4.85 (0.5
H, s), 5.96 (0.5H, s), 5.97 (0.5H, s), 6.60 (0.5H, br.s),
6.83 (0.5H, br.s), 7.05-7.45 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 347 (M + +
1).

【０１９４】参考例１１１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン（ａ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリ
デン−４−ピペリドン１−ベンジル−４−ピペリドン１
０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）とモルホリン４．６１ｇ
（５２．９ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液を水分
離器を用いて、加熱還流下で、５時間共沸脱水を行っ
た。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、１−ベンジル
−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン１３．７ｇを定量的に得た。アセトアルデヒド１．
５２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶
液をアルゴン雰囲気下で、−４０℃に冷却し、次いで三
フッ化ホウ素−エーテル錯体５．３ｍｌ（４３ｍｍｏ
ｌ）と上記で得られた１−ベンジル−４−モルホリノ−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン７．４４ｇ（２
８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後温度を徐々に
上げ、室温で一晩放置した。水を加えて、反応を停止さ
せた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）に
付し、１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−
４−ピペリドン４．６８ｇ（収率６９．７％）を黄褐色
油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.11-1.14(3H,
d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-
4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m)．上記で得られた１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を
エタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素
０．５ｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌
した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素
を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−ピペリドン２．９８ｇを定量的に
無色油状物として得た。次いで、上記生成物を塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、１５％炭酸カリウム水溶液２０
ｍｌを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル
４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪
拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル
＝４／１）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８
６ｇ（収率３８．３％）を無色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.21(1.5H,d,J=
7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3
H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m), 3.40-3.9
0(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８８，１４４．上記で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ
（７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリ
エチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、次
いで水冷下でメタンスルフォニルクロライド０．８８ｇ
（７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次
いでクロロホルム２０ｍｌに溶解し、室温で１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデサ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）１．１６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２
時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエ
ン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化合物１．３
２ｇ（収率７７．２％）を無色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.49(9H,s), 1.
80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6H
z), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７０．Reference Example 11 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine (a) 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-piperidone 1- Benzyl-4-piperidone 1
0.0 g (52.9 mmol) and 4.61 g of morpholine
A solution of (52.9 mmol) in 100 ml of toluene was subjected to azeotropic dehydration for 5 hours under reflux with heating using a water separator. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 13.7 g of 1-benzyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridine quantitatively. Acetaldehyde 1.
A solution of 52 g (34.6 mmol) in 20 ml of methylene chloride was cooled to −40 ° C. under an argon atmosphere, and then 5.3 ml (43 mmo) of a boron trifluoride-ether complex.
1) and 1-benzyl-4-morpholino- obtained above
7.44 g of 1,2,5,6-tetrahydropyridine (2
8.8 mmol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the temperature was gradually raised, and the mixture was left at room temperature overnight. After stopping the reaction by adding water, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 4/1) to give 1-benzyl-3- (1-hydroxyethyl)-
4.68 g (69.7% yield) of 4-piperidone was obtained as a tan oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.11-1.14 (3H,
d, J = 6Hz), 2.35-2.95 (7H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 4.02-
4.22 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m). 4.68 g (20 mmol) of 1-benzyl-3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone obtained above was dissolved in 100 ml of ethanol, and 0.5 g of 5% palladium-carbon was added. Stirred at 60 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was filtered off using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2.98 g of 3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone quantitatively as a colorless oil. Was. Next, the above product was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and a 15% aqueous solution of potassium carbonate 20
Then, 4.6 g (21 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added under stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 4/1) to give 1- (t-butoxycarbonyl)-
3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone 1.8
6 g (38.3% yield) was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.21 (1.5H, d, J =
7Hz), 1.25 (1.5H, d, J = 6Hz), 1.50 (9H, s), 2.40-2.49 (3
H, m), 2.98-3.08 (0.5H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.40-3.9
0 (2.5H, m), 3.95-3.98 (0.5H, m), 4.08-4.28 (1.5H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 188, 144. 1- (t-butoxycarbonyl) -3- obtained above
1.86 g of (1-hydroxyethyl) -4-piperidone
To a solution of (7.6 mmol) in 20 ml of methylene chloride was added 0.77 g (7.6 mmol) of triethylamine, and then 0.88 g of methanesulfonyl chloride under water cooling.
After adding (7.6 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated solid was separated by filtration and concentrated again under reduced pressure. Then, it was dissolved in 20 ml of chloroform and at room temperature, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene (DB
U) 1.16 g (7.6 mmol) was added, and 2
Stirred for hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give the title compound 1.3.
2 g (77.2% yield) was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.49 (9H, s), 1.
80 (3H, d, J = 7Hz), 2.54 (2H, t, J = 6Hz), 3.71 (2H, t, J = 6H
z), 4.35 (2H, br.s), 6.86 (1H, br.q); mass spectrum (CI, m / z): 170.

【０１９５】（ｂ）１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−
ヒドロキシピペリジン１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４
−ピペリドン１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のメタノー
ル１０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化セリウム・７水和物
２．１９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム０．２２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に付
し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン１．３３ｇを定量的に無色
油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.46(9H,s), 1.
60-1.69(1H,m), 1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m),
3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H,br.t), 5.5
4(1H,q,J=7Hz)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７２，１５４．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４
−ヒドロキシピペリジン１．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロ酢酸５ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。次い
で氷冷下でトリエチルアミン１１ｍｌとα−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド１．
７０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝１００／１）に付し、標題
化合物１．５２ｇ（収率７４．９％）を黄色油状物とし
て得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.80-0.88(2H,
m), 0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27(3
H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m), 4.17-4.19
(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s),
7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,
m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺＋
１）．(B) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethylidene-4-
Hydroxypiperidine 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4
To a solution of 1.32 g (5.9 mmol) of piperidone in 10 ml of methanol was added 2.19 g (5.9 mmol) of cerium chloride heptahydrate under ice cooling, and then 0.22 g (5.9 mmol) of sodium borohydride. ) And stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to give 1.33 g of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine. Obtained quantitatively as a colorless oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.46 (9H, s), 1.
60-1.69 (1H, m), 1.71 (3H, d, J = 7Hz), 1.80-1.90 (1H, m),
3.50-3.65 (2H, m), 4.04 (1H, br.s), 4.23 (1H, br.t), 5.5
4 (1H, q, J = 7 Hz); mass spectrum (CI, m / z): 172,154. 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4
-Hydroxypiperidine 1.51 g (6.7 mmol)
Was dissolved in 20 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, under ice cooling, 11 ml of triethylamine and α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide.
70 g (6.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated solid was separated by filtration and concentrated again under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent:
Chloroform / methanol = 100/1) to give 1.52 g (yield 74.9%) of the title compound as a yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.88 (2H,
m), 0.96-1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6Hz), 2.20-2.27 (3
H, m), 2.40-2.73 (2H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 4.17-4.19
(1H, m), 4.73 (0.5H, s), 4.74 (0.5H, s), 5.73 (1H, br.s),
7.08-7.18 (2H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.41-7.48 (1H,
m); Mass spectrum (CI, m / z): 304 (M ⁺⁺ )
1).

【０１９６】参考例１２１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様
の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、９１．
７％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.54-1.74(2H,
m), 1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,
m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-
7.53(4H,m)；マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ⁺＋
１）．Reference Example 12 1- (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine Instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzylbromide, 2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzylbromide was used. In the same manner as in Reference Example 1 to give the title compound as a colorless oil.
Obtained in 7% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.54-1.74 (2H,
m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.73-2.88 (2H,
m), 3.55-3.78 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.53 (1H, s), 7.02-
7.53 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 268 (M + +
1).

【０１９７】参考例１３（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチ
リデン−４−ヒドロキシピペリジン（ａ）（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒド
ロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒド
ロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン１．０ｇ
（２．３ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解させ、
１６．７％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｇ（２５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応溶液に酢酸
１．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え中和した後、水を加
え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧
下で溶媒を留去し、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン
−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン
０．９２ｇ（収率９８％）を白色粉末として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.69-1.99(2H,
m), 2.03-2.23(2H,m),3.01(1H,d,J=10.0Hz), 3.93-4.05
(1H,m), 4.61(1H,d,J=10.0Hz), 6.11(1H,s), 7.05-7.56
(15H,m) ; ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１６９５．Reference Example 13 (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine (a) (E) -3-carboxy Methylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine (E) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine 1.0 g
(2.3 mmol) dissolved in 15 ml of ethanol,
6.0 g of a 16.7% aqueous sodium hydroxide solution (25 mm
ol) and stirred at room temperature for 15 hours. After 1.8 g (30 mmol) of acetic acid was added to the reaction solution to neutralize it, water was added, the mixture was extracted with chloroform, and the extract was washed with brine and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.92 g (yield 98%) of (E) -3-carboxymethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine as a white powder. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.69-1.99 (2H,
m), 2.03-2.23 (2H, m), 3.01 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.93-4.05
(1H, m), 4.61 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.11 (1H, s), 7.05-7.56
(15H, m); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1695.

【０１９８】（ｂ）（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジンのパラトルエンスルホン酸塩上記生成物に塩化メチレン２０ｍｌ及びトリエチルアミ
ン０．３５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加え、‐５℃乃至０
℃に冷却した後、クロル炭酸エチル０．２８ｇ（２．６
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻して、３０分
間攪拌した後、ジメチルアミン塩酸塩０．２１ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン０．２８
ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間攪拌し
た。クロロホルム及び水を加え、分離させた有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／３）を用い
て精製することにより、（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシ−１−ト
リフェニルメチルピペリジン０．５６ｇ（収率５７％）
を白色粉末として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.68-1.93(2H,
m), 1.95-2.20(2H,m),2.90(3H,s), 2.91-3.03(1H,m),
3.13(3H,s), 3.68-3.84(1H,m), 3.87-4.00(1H,m), 6.18
(1H,s), 7.06-7.53(15H,m) ; ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１６１３．上記生成物に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ及びパラト
ルエンスルホン酸１水和物０．２５ｇ（１．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、一夜放置し
た。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
をトルエンで洗浄し、（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
のパラトルエンスルホン酸塩０．５５ｇ（収率１００
％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ，δ）： 1.78-1.93(1H,
m), 2.11-2.24(1H,m),2.37(3H,s), 2.98(3H,s), 3.07(3
H,s), 3.17-3.33(1H,m), 3.41-3.52(1H,m), 3.81(1H,d,
J=13.8Hz), 4.32-4.40(2H,m), 6.59(1H,s), 7.22(2H,d
d,J=1.8,8.4Hz),7.70(2H,dd,J=1.8,8.4Hz) ; ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）：１６１６．(B) (E) -3- (N, N-Dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxy-1-piperidine p-toluenesulfonate To the above product was added 20 ml of methylene chloride and 0.35 g of triethylamine (3. 5 mmol), and -5 ° C to 0
After cooling to 0.28 g (2.6 g).
mmol) was added dropwise. After the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 30 minutes, dimethylamine hydrochloride 0.21 g (2.
6 mmol) and then triethylamine 0.28
g (2.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Chloroform and water were added, and the separated organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/3) to give (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4 -Hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine 0.56 g (57% yield)
Was obtained as a white powder. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.68-1.93 (2H,
m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.91-3.03 (1H, m),
3.13 (3H, s), 3.68-3.84 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 6.18
(1H, s), 7.06-7.53 (15H, m); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1613. The above product was added to 50 ml of tetrahydrofuran and 0.25 g (1.3 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate.
l) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and left overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was washed with toluene, and para-toluenesulfonic acid salt of (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine was added. .55 g (yield 100
%) As a white solid. NMR spectrum (CD ₃ OD, δ): 1.78-1.93 (1H,
m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.07 (3
H, s), 3.17-3.33 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, d,
J = 13.8Hz), 4.32-4.40 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.22 (2H, d
d, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz); IR spectrum (KBr, ν _max cm ⁻¹ ): 1616.

【０１９９】（ｃ）（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−
メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジ
ン（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリ
デン−４−ヒドロキシピペリジンのパラトルエンスルホ
ン酸塩７．９５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに溶解させ、２−
クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド
７．３５ｇ（純度８０．０％，２２．３ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム７．４０ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１５時間攪拌した。反応終了後、水１５０ｍｌを
加え、トルエン及び酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧
下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９
／１〜４／１）で精製し標題化合物６．３８ｇ（収率７
７．９％）を黄褐色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.58-1.77(1H,
m), 1.89-2.04(1H,m),2.41-2.62(1H,m), 2.77-3.06(7H,
m), 3.61-3.75(4H,m), 3.92-4.19(2H,m), 4.74, 4.79
(計1H,各s), 6.06,6.13(計1H,各s), 7.17-7.60(4H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1743, 166
7, 1612．(C) (E) -1- (2-chloro-α-
Methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine 7.95 g of paratoluenesulfonate of (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine (22.3 mmol) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF).
7.35 g (purity 80.0%, 22.3 mmol) of chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide and 7.40 g (53.5 mmol) of potassium carbonate were added,
Stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, 150 ml of water was added, the mixture was extracted with toluene and ethyl acetate, the extract was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 9).
/ 1-4 / 1) to give 6.38 g of the title compound (yield 7).
7.9%) as a tan oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.58-1.77 (1H,
m), 1.89-2.04 (1H, m), 2.41-2.62 (1H, m), 2.77-3.06 (7H,
m), 3.61-3.75 (4H, m), 3.92-4.19 (2H, m), 4.74, 4.79
(Total 1H, each s), 6.06, 6.13 (total 1H, each s), 7.17-7.60 (4H, m); mass spectrum (CI, m / z): 367 (M ⁺ +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1743, 166
7, 1612.

【０２００】参考例１４（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン参考例１３（ｂ）でジメチルアミン塩酸塩の代わりにメ
チルアミン塩酸塩を用いた他は、参考例１３と同様の反
応を行い、標題化合物を淡黄褐色粉末物として、５７．
７％の収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 1.58-1.81(1H,
m), 1.91-2.06(1H,m),2.33-2.46(0.5H,m), 2.52-2.61
(0.5H,m), 2.77(1.5H,d,J=4.9Hz), 2.80(1.5H,d,J=4.9H
z), 2.87-3.15(2H,m), 3.70(3H,s), 4.05-4.30(2H,m),
4.77, 4.87(計1H,各s), 5.95(1H,s), 6.22(1H,br.s),
7.19-7.61(4H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_maxｃｍ^-1）： 1740, 167
0, 1635．Reference Example 14 (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine In Reference Example 13 (b), dimethylamine hydrochloride was prepared. The same reaction as in Reference Example 13 was carried out except that methylamine hydrochloride was used instead, and the title compound was obtained as a pale yellow-brown powder.
Obtained in 7% yield. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.58-1.81 (1H,
m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.33-2.46 (0.5H, m), 2.52-2.61
(0.5H, m), 2.77 (1.5H, d, J = 4.9Hz), 2.80 (1.5H, d, J = 4.9H
z), 2.87-3.15 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m),
4.77, 4.87 (total 1H, each s), 5.95 (1H, s), 6.22 (1H, br.s),
7.19-7.61 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 353 (M + +
1); IR spectrum (KBr, ν _max cm ^-1 ): 1740, 167
0, 1635.

【０２０１】参考例１５（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２
−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシ−
１−トリフェニルメチルピペリジン５．４４ｇ（１３．
６ｍｍｏｌ）に１−ブタノール５０ｍｌを加え、塩酸ガ
スを吹き込んだ後、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をトルエ
ンで洗浄し、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデ
ン−４−ヒドロキシピペリジンの塩酸塩３．４３ｇ（収
率１００％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ，δ）： 0.96(3H,t,J=7.
3Hz), 1.33-1.49(2H,m), 1.58-1.71(2H,m), 1.81-1.95
(1H,m), 2.11-2.27(1H,m), 3.17-3.33(1H,m), 3.40-3.5
6(1H,m), 4.05(1H,d,J=13.9Hz), 4.16(2H,d,J=6.6Hz),
4.30-4.43(1H,m), 4.92(1H,d,J=13.9Hz), 6.25(1H,s),
7.04-7.24(1H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ⁺＋
１）．上記塩酸塩を用いて、参考例１３（Ｃ）と同様の反応を
行い、標題化合物を淡黄色油状物として、６１．７％の
収率で得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.92(3H,t,J=7.
3Hz), 1.29-1.43(2H,m), 1.50-1.64(2H,m), 1.71-1.87
(1H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.48-2.69(1H,m), 2.83-2.9
6(1H,m), 3.16(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.24(0.5H,d,J=13.9
Hz), 3.70, 3.72(計3H,各s), 4.00-4.08(2H,m), 4.10-
4.21(1H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=1
3.9Hz), 4.83, 4.87(計1H,各s), 5.99, 6.00(計1H,各
s), 7.15-7.61(4H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1741, 171
5, 1662．Reference Example 15 (E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (2
-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine (E) -3-carboxymethylidene-4-hydroxy-
5.44 g of 1-triphenylmethylpiperidine (13.
6 mmol), 1-butanol (50 ml) was added, and after blowing in hydrochloric acid gas, the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was washed with toluene, and 3.43 g of (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine hydrochloride was obtained (100% yield). Was obtained as a white solid. NMR spectrum (CD ₃ OD, δ): 0.96 (3H, t, J = 7.
3Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.58-1.71 (2H, m), 1.81-1.95
(1H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 3.40-3.5
6 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.16 (2H, d, J = 6.6Hz),
4.30-4.43 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 13.9Hz), 6.25 (1H, s),
7.04-7.24 (1H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 214 (M + +
1). The same reaction as in Reference Example 13 (C) was carried out using the above hydrochloride to give the title compound as a pale-yellow oil in a yield of 61.7%. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.92 (3H, t, J = 7.
3Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.71-1.87
(1H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.48-2.69 (1H, m), 2.83-2.9
6 (1H, m), 3.16 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.24 (0.5H, d, J = 13.9
Hz), 3.70, 3.72 (3H, each s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.10-
4.21 (1H, m), 4.52 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.61 (0.5H, d, J = 1
3.9Hz), 4.83, 4.87 (total 1H, each s), 5.99, 6.00 (total 1H, each
s), 7.15-7.61 (4H, m ); Mass spectrum (CI, m / z): 396 (M + +
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1741, 171
5, 1662.

【０２０２】参考例１６（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α
−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）
−４−ヒドロキシピペリジン（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン３．１９ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）に
１−ブタノール１５０ｍｌを加え、次いで塩酸ガスを溶
液が酸性になるまで吹き込んだ。室温で２時間放置した
後、ベンゼン１００ｍｌを加え、共沸脱水を２時間行っ
た。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
にトルエン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分離
させたトルエン層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せた。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／
１）を用いて精製し、標題化合物２．７５ｇ（収率７
３．７％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ）： 0.74-1.11(7H,
m), 1.30-1.46(2H,m),1.50-1.64(2H,m), 1.74-1.90(1H,
m), 1.96-2.08(1H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.82-3.05(2
H,m), 3.98-4.16(4H,m), 4.46(0.5H,d,J=12.2Hz), 4.60
(0.5H,d,J=12.2Hz), 4.76, 4.77(計1H,各s), 6.00(1H,
s), 7.05-7.39(4H,m) ; マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ⁺＋
１）；ＩＲスペクトル（液膜法，ν_maxｃｍ^-1）： 1713, 166
3．Reference Example 16 (E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (α
-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)
4-Hydroxypiperidine (E) -3-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine To 3.19 g (9.58 mmol) of 150 ml of 1-butanol was added. Then hydrochloric acid gas was blown in until the solution became acidic. After leaving at room temperature for 2 hours, 100 ml of benzene was added and azeotropic dehydration was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained residue, and the separated toluene layer was dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 4 /
Purification using 1) gave 2.75 g of the title compound (yield: 7).
(3.7%) as a pale yellow oil. NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.74-1.11 (7H,
m), 1.30-1.46 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.74-1.90 (1H,
m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.82-3.05 (2
H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 4.46 (0.5H, d, J = 12.2Hz), 4.60
(0.5H, d, J = 12.2Hz), 4.76, 4.77 (1H, each s), 6.00 (1H,
s), 7.05-7.39 (4H, m); Mass spectrum (CI, m / z): 390 (M ⁺⁺ ).
1); IR spectrum (liquid film method, ν _max cm ^-1 ): 1713, 166
3．

【０２０３】試験例１ヒト血小板凝集抑制作用血小板凝集はG. V. R. Born の方法［Nature, 194, 927
-929 (1962)］を一部修正し、自動血小板凝集測定装置
（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。採血
に先立って２週間薬剤を服用していない健常成人の正肘
静脈から血液を３．８％クエン酸ナトリウム溶液を抗凝
固剤（採血量の１／９量添加）として採血した。遠心機
（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られたクエン酸塩加
血を室温で１５分間遠心（２００ x g）し、上層の多血
小板血漿（platelet-rich plasma 、ＰＲＰ）を分離し
た。下層をさらに室温で１０分間遠心（２，０００x g
）し、乏血小板血漿（platelet-poor plasma、ＰＰ
Ｐ）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を自動血球測定装
置（Ｋ−１０００、東亜医用電子）で測定した後、ＰＰ
Ｐを用いてＰＲＰ中の血小板数を３ｘ１０⁸/mlに調整し
て血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したＰＲＰ
（０．２４ml）をキュベットに分注し、自動血小板凝集
測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７
℃）の後、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）溶液（０．２
５mM）を０．０１ml添加して血小板凝集を惹起した。血
小板凝集は１０分間測定した。被検薬物の血小板凝集抑
制作用は、コントロール（被検薬物未添加）の血小板凝
集に対する抑制率（％）として求めた。結果を表６に示
す。Test Example 1 Human platelet aggregation inhibitory action Platelet aggregation was determined by the method of GVR Born [ Nature , 194 , 927].
-929 (1962)], and the measurement was carried out using an automatic platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanix). Prior to blood collection, blood was collected from a normal adult elbow vein of a healthy adult who had not taken the drug for 2 weeks using a 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant (1/9 of the blood collection amount). Using a centrifuge (CR5DL, Hitachi), the obtained citrate blood was centrifuged (200 × g) at room temperature for 15 minutes to separate the upper layer of platelet-rich plasma (PRP). The lower layer is further centrifuged at room temperature for 10 minutes (2,000 × g
) And platelet-poor plasma (PP)
P) was isolated. After measuring the platelet count in the PRP with an automatic blood cell analyzer (K-1000, Toa Medical Electronics),
The number of platelets in PRP was adjusted to 3 × 10 ⁸ / ml using P and used for a platelet aggregation test. PRP with test drug added
(0.24 ml) was dispensed into a cuvette and set in an automatic platelet aggregometer. Preheating for 1.5 minutes (37
° C), followed by adenosine diphosphate (ADP) solution (0.2
(5 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes. The platelet aggregation inhibitory effect of the test drug was determined as the inhibition rate (%) of the control (without addition of the test drug) on platelet aggregation. Table 6 shows the results.

【０２０４】[0204]

【表６】被検薬物試験例１（％抑制） 10μg/ml 30μg/ml 100μg/ml 実施例1(c) 36.5 99.6 100 実施例2(d) 32.8 97.1 98 実施例3(d) 24.4 89.3 99.8 実施例4(d) 30.6 77.6 99.5 実施例5(d) 37.1 98.4 99.6 実施例6(d) 22.5 53.2 100 実施例7(c)(ii) 34.5 81.5 - 実施例7(d) 24.6 60 99.1 実施例8 19.5 88 100 実施例9(b) 23.4 97.3 94 実施例10(b) 35.2 96.2 98.8 実施例11(b) 15.5 98 92.5 実施例12(b) 19.2 93.9 100 実施例13(b) 13.3 40 91.8 実施例14(b) 28.6 64 95.8 実施例15(b) 12.3 28.1 71.1 [Table 6] Test drug Test example 1 (% inhibition) 10μg / ml 30μg / ml 100μg / ml Example 1 (c) 36.5 99.6 100 Example 2 (d) 32.8 97.1 98 Example 3 (d) 24.4 89.3 99.8 Example 4 (d) 30.6 77.6 99.5 Example 5 (d) 37.1 98.4 99.6 Example 6 (d 22.5 53.2 100 Example 7 (c) (ii) 34.5 81.5-Example 7 (d) 24.6 60 99.1 Example 8 19.5 88 100 Example 9 (b) 23.4 97.3 94 Example 10 (b) 35.2 96.2 98.8 Example 11 (b) 15.5 98 92.5 Example 12 (b) 19.2 93.9 100 Example 13 (b) 13.3 40 91.8 Example 14 (b) 28.6 64 95.8 Example 15 (b) 12.3 28.1 71.1

【０２０５】試験例２ラット血小板凝集抑制作用血小板凝集はG. V. R. Born の方法［Nature, 194, 927
-929 (1962）］を一部修正し、自動血小板凝集測定装置
（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。試験
動物としては、ＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ）を用い
た。被検薬物をラットに静脈内投与した１時間後に、麻
酔下において、腹部大動脈より３．８％クエン酸ナトリ
ウム溶液を抗凝固剤（採血量の１／９量添加）として採
血した。遠心機（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られ
たクエン酸塩加血を室温で１５分間遠心（２３０ x g）
し、上層のＰＲＰを分離した。下層をさらに室温で１０
分間遠心（２，０００ x g）し、ＰＰＰを分離した。Ｐ
ＲＰ中の血小板数を自動血球測定装置（Ｋ−１０００、
東亜医用電子）で測定した後、ＰＰＰを用いてＰＲＰ中
の血小板数を５ｘ１０⁸/mlに調整して血小板凝集試験に
用いた。ＰＲＰ（０．２４ml）をキュベットに分注し、
自動血小板凝集測定装置にセットした。１．５分間の予
備加温（３７℃）の後、ＡＤＰ溶液（０．０７５mM）を
０．０１ml添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集
は８分間測定した。また、被検薬物の血小板凝集抑制作
用（％抑制）は、対照群ラット（被検薬物未投与）にお
ける最大凝集率との比較から求めた。結果を表７に示
す。Test Example 2 Rat Platelet Aggregation Inhibitory Activity Platelet aggregation was determined by the method of GVR Born [ Nature , 194 , 927].
-929 (1962)], and the measurement was performed using an automatic platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanix). Male SD rats (Japan SLC) were used as test animals. One hour after the test drug was intravenously administered to the rats, blood was collected from the abdominal aorta using a 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant (1/9 of the blood collection amount) under anesthesia. Using a centrifuge (CR5DL, Hitachi), the obtained citrate blood was centrifuged at room temperature for 15 minutes (230 xg).
Then, the upper layer PRP was separated. Lower layer at room temperature
After centrifugation (2,000 xg) for minutes, PPP was separated. P
An automatic blood cell analyzer (K-1000,
After measuring with Toa Medical Electronics, the platelet count in PRP was adjusted to 5 × 10 ⁸ / ml using PPP and used for the platelet aggregation test. Dispense PRP (0.24 ml) into cuvettes,
It was set in an automatic platelet aggregation measurement device. After 1.5 minutes of pre-warming (37 ° C.), 0.01 ml of ADP solution (0.075 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 8 minutes. In addition, the platelet aggregation inhibitory effect (% inhibition) of the test drug was determined by comparison with the maximum aggregation rate in a control group rat (without test drug administration). Table 7 shows the results.

【０２０６】[0206]

【表７】 [Table 7]

【０２０７】製剤例１ハードカプセル剤５０mgの粉末状の実施例７（ｄ）の化合物、１２８．７
mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのス
テアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふる
いを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とする。Formulation Example 1 Hard capsule 50 mg of the compound of Example 7 (d) in powder form, 128.7
mg lactose, 70 mg cellulose and 1.3 mg magnesium stearate were mixed and passed through a 60-mesh sieve, and this powder was placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.

【０２０８】製剤例２錠剤５０mgの粉末状の実施例７（ｄ）の化合物、１２４mgの
ラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン
酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を
施すことができる。Formulation Example 2 Tablets 50 mg of the powdered compound of Example 7 (d), 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate were mixed, and the mixture was tableted with a tablet machine to give 200 mg of a tablet. Tablets. The tablets can be sugar-coated as needed.

【０２０９】[0209]

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物又は一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬は、
優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等
（特に血小板凝集抑制作用）を有し、毒性も弱いため、
塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症又は血
栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用で
ある。According to the present invention, the compound having the general formula (I) or the medicament containing the compound having the general formula (I) is
It has excellent platelet aggregation inhibitory effect or arteriosclerosis progression inhibitory effect (especially platelet aggregation inhibitory effect) and has low toxicity,
It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for embolism, thrombosis or arteriosclerosis (particularly embolism or thrombosis).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/445 31/445 31/46 31/46 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/54 211/54 211/72 211/72 451/02 451/02 451/04 451/04 (72)発明者池田敏彦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者岩渕晴男東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者黒木良明山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者井上輝比古山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者岩村亮山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者柴川信彦山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/435 A61K 31/435 31/445 31/445 31/46 31/46 C07D 207/12 C07D 207/12 211/54 211 / 54 211/72 211/72 451/02 451/02 451/04 451/04 (72) Inventor Toshihiko Ikeda 2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Iwabuchi Haruo 1-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yoshiaki Kuroki 5-1978 Kogushi, Oji, Ube City, Yamaguchi Prefecture Ube Industries, Ltd.Ube Research Institute (72) Inventor Teruhi Inoue Furu Ube City, Ube City, 1978 Kogushi, 5 Ube Industries, Ltd.Ube Laboratory (72) Inventor Ryo Iwamura, Ube City, Yamaguchi Prefecture, 1978 Oji Kogushi, 5 Ube Industries, Ltd.Ube Laboratory (72) Inventor, Nobuhiko Shibakawa Yamaguchi 1978 Kogushi, Ube City, Japan 5 Ube Industries, Ltd. Ube Research Center

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１】一般式【化１】｛式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいフェニル基（該
置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、フルオ
ロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、
フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、シアノ基又はニ
トロ基である。）を示し、Ｒ²は、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈脂肪族アシル基
（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基又
はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイ
ル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基
又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である。）；或は（Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ）カルボニル基を示し、Ｒ³は、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員
環状飽和アミノ基｛該置換基は、必須のものとしては、一般式 −Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴ を有す
る基［式中、Ｒ⁴は、置換されていてもよいフェニル基
（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ
₁−Ｃ₄アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基であ
る。）；置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基［該
置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ₁
−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ¹
を有する基（式中、Ａ¹はα−アミノ酸残基を示
す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ² を有する基（式中、
Ａ²はα−アミノ酸残基を示す。）である。］；或はＣ₃
−Ｃ₈シクロアルキル基を示し、Ｘは、硫黄原子、スル
フィニル基又はスルフォニル基を示す。］であり、所望のものとしては、一般式＝ＣＲ⁵Ｒ⁶ を有する基
［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アル
コキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
カルバモイル基を示す。］である。｝を示す。｝を有す
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。1. A compound of the general formula In the formula, R ¹ is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a fluoro-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy) Group,
Fluoro substituted -C ₁ -C ₄ alkoxy group, a cyano group or a nitro group. R ² is an optionally substituted C ₁ -C ₈ aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a cyano group); A benzoyl group (the substituent is a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxy group); or (C ₁ -C ₄
An alkoxy) carbonyl group, and R ³ is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group which may be condensed. The substituent is essentially a compound represented by the general formula -SXR ^{4 wherein} R ⁴ is a phenyl group which may be substituted (the substituent may be a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group,
₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group or a cyano group. An optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl group [the substituent may be an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C ₁
—C ₄ alkoxy) carbonyl group, general formula —NH—A ¹
(Wherein A ¹ represents an α-amino acid residue) or a group having the general formula —CO—A ² (wherein
A ² represents an α-amino acid residue. ). ]; Or C ₃
-C ₈ shows a cycloalkyl group, X represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. And a group having the general formula = CR ⁵ R ^{6 wherein} R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom,
C ₁ -C ₄ alkyl group, a carboxyl group, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group or a di - (C ₁ -C ₄ alkyl)
Shows a carbamoyl group. ]. Indicates｝. And a pharmacologically acceptable salt thereof.

【請求項２】請求項１に於て、Ｒ¹が、置換されたフェ
ニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メト
キシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であ
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。2. The method according to claim 1, wherein R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group). , A difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項３】請求項１に於て、Ｒ¹が、置換されたフェ
ニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）で
ある環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。3. The method according to claim 1, wherein R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
A trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【請求項４】請求項１に於て、Ｒ¹が置換されたフェニ
ル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）で
ある環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。4. The cyclic amino compound according to claim 1, wherein R ¹ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項５】請求項１乃至４より選択される一の請求項
に於て、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の数が、
１乃至３である環状アミノ化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。5. The method according to claim 1, wherein the number of substituents of the substituted phenyl group represented by R ¹ is:
1 to 3 cyclic amino compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.

【請求項６】請求項１乃至４より選択される一の請求項
に於て、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の数が、
１又は２である環状アミノ化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。6. The method according to claim 1, wherein the number of substituents of the phenyl group substituted by R ¹ is:
1 or 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【請求項７】請求項１乃至４より選択される一の請求項
に於て、Ｒ¹の置換されたフェニル基の置換基の置換位
置が、２位又は４位である環状アミノ化合物又はその薬
理上許容される塩。7. The cyclic amino compound according to claim 1, wherein the substituted position of the substituent of the phenyl group substituted with R ¹ is 2 or 4 or a cyclic amino compound thereof. Pharmacologically acceptable salt.

【請求項８】請求項１乃至７より選択される一の請求項
に於て、Ｒ²が、置換されていてもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アル
カノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）カルボニル
基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エ
トキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよ
いベンゾイル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メ
チル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であ
る。）；或は（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基であ
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。8. A method according to claim 1, wherein R ² is an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkanoyl group or (C ₃ -C ₆ cycloalkyl). A carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, A cyclic amino compound which is an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group; or a (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項９】請求項１乃至７より選択される一の請求項
に於て、Ｒ²が、弗素原子又は塩素原子で置換されてい
てもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル基又は（Ｃ₃−Ｃ₆シク
ロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ₁
−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基である環状アミノ化合
物又はその薬理上許容される塩。9. The method according to claim 1, wherein R ² is a C ₂ -C ₄ alkanoyl group or (C ₃ ), which may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom. —C ₆ cycloalkyl) carbonyl group; benzoyl group; or (C ₁
-C ₄ alkoxy) cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a carbonyl group.

【請求項１０】請求項１乃至７より選択される一の請求
項に於て、Ｒ²が、弗素原子で置換されていてもよい、
アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロ
プロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環
状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。10. A method according to claim 1, wherein R ² may be substituted with a fluorine atom.
A cyclic amino compound which is an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項１１】請求項１乃至７より選択される一の請求
項に於て、Ｒ²が、プロピオニル基、シクロプロピルカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボ
ニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容され
る塩。11. The cyclic amino compound according to claim 1, wherein R ² is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt.

【請求項１２】請求項１乃至１１より選択される一の請
求項に於て、Ｒ³が、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼ
チジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニ
ル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリ
ジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ
⁵Ｒ⁶）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ
−Ｘ−Ｒ⁴）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−
イル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、
ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されて
いてもよい直鎖状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基［該置換基は、
アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ^1a を有する基
（式中、Ａ^1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパ
ルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般
式 −ＣＯ−Ａ^2a を有する基（式中、Ａ^2aは、グリシ
ノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグ
リシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。）］；或
は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基又はシクロヘプチル基であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）
カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
カルバモイル基又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモ
イル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基であ
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。12. The method according to claim 1, wherein R ³ is a 3-(— S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X -R ^{4)-1-pyrrolidinyl} group, 3-young 4 - (- S-X- R 4) -1- piperidinyl group, 4 - (- S-X -R 4) -3 - (= CR
⁵ R ⁶⁾ -1- piperidinyl group or 8-aza -3 - (- S
—X—R ⁴ ) -bicyclo [3.2.1] octane-8-
A phenyl group wherein R ⁴ is optionally substituted (the substituent is
It is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group. ); Optionally substituted linear C ₁ -C ₆ alkyl group [the substituent,
Amino group, hydroxyl group, carboxyl group, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl group, group having the general formula —NH—A ^1a (where A ^1a is a glycyl group, alanyl group, β-aspartyl group or γ- shows the glutamyl groups.) or a group (wherein having the general formula -CO-a ^{^2a,} a ^2a shows glycino group, Aranino group, Barino group, Roishino group, a phenylglycinonitrile group or phenylalanyl Nino group.) Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, C ₁ -C ₄
Alkyl group, carboxyl group, (C ₁ -C ₄ alkoxy)
Carbonyl group, a carbamoyl group, (C ₁ -C ₄ alkyl)
A cyclic amino compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a carbamoyl group or a di- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group;

【請求項１３】請求項１乃至１１より選択される一の請
求項に於て、Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチ
ジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル
基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は
４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピ
ペリジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ
基、ニトロ基又はシアノ基である）；置換されていても
よい直鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルキル基［該置換基は、アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ^1b を有する
基（式中、Ａ^1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル
基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ^2b を有する基
（式中、Ａ^2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリ
ノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカ
ルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基であ
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。13. The method according to claim 1, wherein R ³ is a 3-(— S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X— R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R ⁴ ) -3-(= CR ⁵ R ⁶ ) -1- A piperidinyl group, a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is
A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted [the substituent is an amino group, Hydroxyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group,
An ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH-A ^1b (where A ^1b represents a glycyl group or a γ-glutamyl group) or a group having the general formula -CO-A ^2b (where A ^2b Represents a glycino group, an alanino group or a barino group.]]; Or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a carboxyl group, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group or an N, N-diethylcarbamoyl group, and X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group An amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【請求項１４】請求項１乃至１１より選択される一の請
求項に於て、Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチ
ジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル
基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は
４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピ
ペリジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、
弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ
基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチ
ル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、
カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式中、
Ａ^1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式−ＣＯ
−Ａ^2c を有する基（式中、Ａ^2cは、グリシノ基を示
す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
であり、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基であ
る環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。14. The method according to claim 1, wherein R ³ is a 3-(— S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X— R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R ⁴ ) -3-(= CR ⁵ R ⁶ ) -1- A piperidinyl group, a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is
It is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group. A) a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [the substituent is an amino group, a hydroxyl group,
A carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH- ^A1c (in the formula,
A ^1c represents a γ-glutamyl group. ) Or the general formula -CO
A group having —A ^2c (wherein, A ^2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group; R ⁵ is a hydrogen atom; R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group; A carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group, wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof; salt.

【請求項１５】請求項１乃至１１より選択される一の請
求項に於て、Ｒ³が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−アゼチ
ジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピロリジニル
基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−１−ピペリジニル基又は
４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ⁴）−３−（＝ＣＲ⁵Ｒ⁶）−１−ピ
ペリジニル基であり、Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、
弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ
基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチ
ル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、
カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ^1c を有する基（式中、
Ａ^1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式−ＣＯ
−Ａ^2c を有する基（式中、Ａ^2cは、グリシノ基を示
す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
であり、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基であり、Ｘが硫黄原子又はスルフォニル基である環状アミノ化合
物又はその薬理上許容される塩。15. The method according to claim 1, wherein R ³ is a 3-(— S—X—R ⁴ ) -1-azetidinyl group, 3-(— S—X— R ⁴ ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R ⁴ ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R ⁴ ) -3-(= CR ⁵ R ⁶ ) -1- A piperidinyl group, a phenyl group in which R ⁴ may be substituted (the substituent is
It is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group. A) a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [the substituent is an amino group, a hydroxyl group,
A carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula -NH- ^A1c (in the formula,
A ^1c represents a γ-glutamyl group. ) Or the general formula -CO
A group having —A ^2c (wherein, A ^2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, and R ⁶ is a carboxyl group or a methoxycarbonyl group. Or a cyclic amino compound wherein X is a sulfur atom or a sulfonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項１６】請求項１より選択される、下記の化合
物：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピ
ペリジン、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチ
オ）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）
ピペリジン、４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチ
オ）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）
ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファ
ニル）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メチルスルフォニルチオピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メチルスルフィニルチオピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−（２−メトキシカルボニルエチルジスル
ファニル）ピペリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）ピロリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチ
オ）ピロリジン、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチ
オ）アゼチジン、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリ
ジン、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−
（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
又は（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）ピペリジン或はそれらの薬理上許容される塩。16. The following compound selected from claim 1: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, 1- (2-fluoro -Α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)
4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2) -Fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl)
Piperidine, 4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1-
(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl- 2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2) -Fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl)
Piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonyl Thiopiperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl ) Piperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4- Methylphenylsulfinylthio) pi Lysine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine, (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxy Carbonylmethylidene-4-
(4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, (E ) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-
(4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Or (Z) -4-[(R) -2-amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1
-(Α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【請求項１７】請求項１乃至１６より選択される一の請
求項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容され
る塩を含有する医薬。17. A medicament comprising the cyclic amino compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 selected from claims 1 to 16.