JPH11290445A - Alpha2 plasmin inhibitor-containing tissue adhesive - Google Patents
Alpha2 plasmin inhibitor-containing tissue adhesiveInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、組織接着剤の構成成分
であるタンパク質分解酵素阻害剤に関する。さらに詳細
には、タンパク質分解酵素の阻害剤としてα2プラスミ
ンインヒビター（以下、α2PIと称する）を含有する組
織接着剤に関する。The present invention relates to a protease inhibitor which is a component of a tissue adhesive. More specifically, alpha 2 plasmin inhibitor as an inhibitor of proteolytic enzymes (hereinafter, alpha 2 referred to as PI) about the tissue adhesive containing.
【０００２】[0002]
【従来技術及び発明が解決しようとする問題点】臨床医
療用の組織接着剤には、合成高分子型のシアノアクリレ
ート系接着剤及びポリウレタンポリマー、並びにタンパ
ク質成分から成る天然型接着剤のフィブリン接着剤及び
ゼラチン系糊などが知られている（Biomedical Perspec
tives, Vol.6, No.1, pp9-72, 1997年「特集・生体接着
剤」参照）。ここで、合成高分子型組織接着剤は生体毒
性や異物反応などの欠点が指摘されているため、従来よ
り、生体組織の接着にはタンパク質成分から成る天然型
組織接着剤が広く使用されてきた。その代表例として
は、フィブリン接着剤が挙げられる。繊維素原（フィブ
リノゲン）は、いわゆる凝固カスケードの最終段階に存
在する非常に重要な凝固因子である。フィブリノゲン
は、例えば損傷後の凝固系の活性化において、トロンビ
ンによりその可溶性形態から止血及び創傷治癒に重要な
寄与をする不溶性のフィブリンに変換される。このフィ
ブリンの膠着作用を利用したフィブリン接着剤は、生体
内でゲル化して接着作用を発揮した後、線溶系酵素等の
タンパク質分解酵素の作用により分解されるが、生体組
織の修復が進むまでは分解されずに接着強度を保つこと
が求められる。そこで、これらの組織接着剤には、タン
パク質分解酵素の阻害剤が含有される。タンパク質分解
酵素の阻害剤としては、フィブリノゲン及び血液凝固第
XIII因子を含有する組織接着剤においてはアプロチニン
が知られている（特開昭55-110556及び特開昭55-110557
号）。しかしながら、アプロチニン製剤自体は長年静脈
投与で使用されるなど臨床上での安全性が確認されては
いるものの、アプロチニンはウシ肺から調製された異種
ペプチドであるため、アレルギー反応等の異種成分に由
来する弊害の危惧を完全には否定できない。このような
状況下、本発明の課題は、異種成分を含有せず生体内で
の安定性を確保できる組織接着剤を明らかにすることで
ある。すなわち、本発明の目的は、異種成分を含有せ
ず、ヒト由来のタンパク質分解酵素阻害剤を用いること
により、生体内での早期の分解が抑制されたより安全性
の高い組織接着剤を提供することにある。2. Description of the Related Art Synthetic polymer type cyanoacrylate adhesives and polyurethane polymers, and natural type fibrin adhesives composed of protein components are used as tissue adhesives for clinical medicine. And gelatin paste are known (Biomedical Perspec
tives, Vol.6, No.1, pp9-72, 1997 Special Feature: Bioadhesives). Here, since synthetic polymer type tissue adhesives have been pointed out to have drawbacks such as biotoxicity and foreign body reaction, natural type tissue adhesives composed of protein components have been widely used for bonding living tissues. . A typical example is a fibrin adhesive. Fibrinogen is a very important coagulation factor present at the last stage of the so-called coagulation cascade. Fibrinogen is converted by thrombin from its soluble form to insoluble fibrin, which makes a significant contribution to hemostasis and wound healing, for example, in the activation of the coagulation system after injury. The fibrin adhesive utilizing the agglutinating action of fibrin gels in vivo and exerts an adhesive action, and then is degraded by the action of proteolytic enzymes such as fibrinolytic enzymes. It is required to maintain the adhesive strength without being decomposed. Therefore, these tissue adhesives contain a protease inhibitor. Inhibitors of proteolytic enzymes include fibrinogen and blood coagulation
Aprotinin is known as a tissue adhesive containing factor XIII (JP-A-55-110556 and JP-A-55-110557).
issue). However, although aprotinin preparation itself has been used for intravenous administration for many years and its clinical safety has been confirmed, since aprotinin is a heterologous peptide prepared from bovine lung, it is derived from heterogeneous components such as allergic reactions We cannot completely deny the fear of adverse effects. Under such circumstances, an object of the present invention is to clarify a tissue adhesive which does not contain a heterogeneous component and can secure stability in a living body. That is, an object of the present invention is to provide a safer tissue adhesive that contains no heterologous components and uses human-derived protease inhibitors to suppress early degradation in vivo. It is in.
【０００３】[0003]
【課題を解決するための手段】そこで、本願発明者らは
上述の諸問題に鑑み鋭意検討した結果、組織接着剤に関
する本発明を完成した。以下、本発明をさらに詳細に説
明する。本発明は、ヒト由来のタンパク質分解酵素阻害
剤としてα2プラスミンインヒビター（α2PI）を含有す
る組織接着剤に関するものである。α2PIは肝臓で合成
される分子量58,000の血中糖タンパク質であり、ヒト血
漿中での濃度は70μg/mlである（α2PIの１血漿単位/ml
は70μg/mlに相当）。α2PIはセリンプロテアーゼの阻
害剤であり、その主要な阻害対象はプラスミンである。
α2PIは、以下の３つの機能により、プラスミンを介し
た線溶に対する主要な阻害剤として働く。 プラスミノゲン（プラスミン）のフィブリンへの結合
阻害。 プラスミン活性の阻害。 フィブリンへの架橋による取り込み。 線溶の過程は、フィブリン上でのプラスミノゲンの活性
化によって引き起こされるが、その反応はフィブリンに
結合したプラスミノゲンとプラスミノゲンアクチベータ
の量に依存する。従って、α2PIにより、フィブリンへ
のプラスミノゲンの結合が阻害されると、線溶反応の開
始が妨げられる。α2PIは非共有結合によりプラスミン
と可逆的な複合体を速やかに形成するが、その後プラス
ミン活性中心のセリン残基とα2PIの反応部位との間に
共有結合が形成され、プラスミンのタンパク質分解活性
が消失する。また、血液が凝固する際、血漿中のα2PI
の一部は、活性化された血液凝固第XIII因子の作用によ
り速やかにフィブリンのα鎖に架橋され、クロット内に
取り込まれたα2PIがクロットの線溶耐性に寄与するこ
とも知られている（Molecular Basis of Thrombosis an
d Hemostasis, High, K.A., Roberts, H.R.編集, New Y
ork, Marcel Dekker, Inc., 1995年, pp.545-559, Nobu
o Aoki著「α2-Plasmin Inhibitor」参照）。The inventors of the present invention have made intensive studies in view of the above-mentioned problems, and as a result, have completed the present invention relating to a tissue adhesive. Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The present invention relates to tissue adhesives containing as protease inhibitors from human alpha 2-plasmin inhibitor (α 2 PI). α 2 PI is a blood glycoprotein with a molecular weight of 58,000 synthesized in the liver and has a concentration in human plasma of 70 μg / ml (1 plasma unit of α 2 PI / ml
Is equivalent to 70 μg / ml). α 2 PI is an inhibitor of serine proteases, and its primary inhibitor is plasmin.
α 2 PI acts as a major inhibitor of plasmin-mediated fibrinolysis by the following three functions. Inhibition of plasminogen (plasmin) binding to fibrin. Inhibition of plasmin activity. Incorporation by cross-linking into fibrin. The process of fibrinolysis is triggered by the activation of plasminogen on fibrin, the reaction of which depends on the amount of plasminogen and plasminogen activator bound to fibrin. Therefore, when the binding of plasminogen to fibrin is inhibited by α 2 PI, the initiation of the fibrinolytic reaction is prevented. alpha 2 PI is non-covalently by but quickly form plasmin and reversible complex, is then covalently linked between the reaction sites serine residue plasmin active center and alpha 2 PI is formed, plasmin protein The decomposition activity is lost. Also, when blood clots, α 2 PI in plasma
It is also known that a part of is rapidly crosslinked to the α-chain of fibrin by the action of activated blood coagulation factor XIII, and that α 2 PI incorporated in the clot contributes to the fibrinolytic resistance of the clot. (Molecular Basis of Thrombosis an
d Hemostasis, High, KA, Roberts, HR Editing, New Y
ork, Marcel Dekker, Inc., 1995, pp.545-559, Nobu
o Aoki al reference "α 2 -Plasmin Inhibitor").
【０００４】本発明の対象物は、「タンパク質成分から
成る組織接着剤」、特に「フィブリノゲン及び血液凝固
第XIII因子を有効成分とする主剤と、トロンビン及び塩
化カルシウムで形成される補助剤から成る組織接着剤」
である。ここで用いられる「フィブリノゲン及び血液凝
固第XIII因子を有効成分とする主剤と、トロンビン及び
塩化カルシウムで形成される補助剤から成る組織接着
剤」は、一般にフィブリン接着剤またはフィブリン糊と
呼ばれるものである。上記の組織接着剤は、高純度精製
品である必要はなく、粗製品であってもよい。The object of the present invention is a "tissue adhesive comprising a protein component", particularly a "tissue comprising a main agent comprising fibrinogen and blood coagulation factor XIII as active ingredients, and an adjuvant formed by thrombin and calcium chloride. adhesive"
It is. The "tissue adhesive comprising a main agent containing fibrinogen and blood coagulation factor XIII as an active ingredient and an auxiliary formed of thrombin and calcium chloride" used herein is generally called a fibrin adhesive or a fibrin glue. . The tissue adhesive does not need to be a high-purity purified product, but may be a crude product.
【０００５】上述のような「フィブリノゲン及び血液凝
固第XIII因子を有効成分とする主剤と、トロンビン及び
塩化カルシウムで形成される補助剤から成る組織接着
剤」に、タンパク質分解酵素阻害剤としてα2PIを添加
する場合、その添加方法としては、「フィブリノゲン及
び血液凝固第XIII因子を有効成分とする主剤への添
加」、「トロンビン及び塩化カルシウムで形成される補
助剤への添加」、または「凍結乾燥粉末の状態で存在す
る組織接着剤の構成成分に対する溶解液への添加」など
が例示される。[0005] The above-mentioned "tissue adhesive comprising a main agent comprising fibrinogen and blood coagulation factor XIII as active ingredients, and an adjuvant formed of thrombin and calcium chloride" contains α 2 PI as a protease inhibitor. When adding is added, as the method of addition, "addition to the main agent containing fibrinogen and blood coagulation factor XIII as an active ingredient", "addition to an adjuvant formed by thrombin and calcium chloride", or "freeze-dried Addition of a tissue adhesive present in a powder state to a dissolving solution for a component of the tissue adhesive ".
【０００６】α2PIの添加量は、接着剤として作用する
最終組成において、終濃度0.1〜10血漿単位/ml程度が例
示されるが、終濃度１〜５血漿単位/mlの濃度がさらに
好ましい態様である。The addition amount of α 2 PI is, for example, about 0.1 to 10 plasma units / ml in the final composition acting as an adhesive, and more preferably 1 to 5 plasma units / ml. It is an aspect.
【０００７】なお、本発明の組織接着剤は、自体公知の
手法により製剤化される。以下に実施例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に何ら限定
されるものではない。[0007] The tissue adhesive of the present invention is formulated by a method known per se. Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【０００８】[0008]
【実施例】《実施例１：フィブリンゲル残存率に対する
各種タンパク質分解酵素阻害剤添加効果》80mg/mlフィ
ブリノゲン溶液と、40mM塩化カルシウムを含有する2.5
NIH units/mlトロンビン溶液を等量混合し、アクリル容
器に流し込み、室温で１時間静置して1×2×0.2cmのフ
ィブリンゲルを形成する。フィブリノゲン溶液及びトロ
ンビン溶液は、市販のフィブリン接着剤「ボルヒール
(登録商標)」（(財)化学及血清療法研究所製）を用いて
調製される。また、ここで用いているトロンビン活性の
単位は,アメリカ標準品（U.S. Standard Thrombin，旧N
IH標準品）の単位に合わせたNIH単位で表している。フ
ィブリンゲルの調製に際し、フィブリノゲン溶液に各種
タンパク質分解酵素阻害剤をあらかじめ添加しておく
が、その種類と濃度は以下の通りである。対照群（無
添加），アプロチニン群（1,000KIE/ml），α2PI群
（３血漿単位/ml），α1アンチトリプシン群（５mg/m
l），ε-アミノカプロン酸群（0.1Ｍ）。アプロチニ
ンは「ボルヒール(登録商標)」キット内の溶液が用いら
れ、ε-アミノカプロン酸は和光純薬工業製の試薬から
調製される。α2PIは、ヒト新鮮凍結血漿を原料とし、C
ohnのアルコール分画 FractionＩ上清画分を Lysine-Se
pharose（ファルマシア・バイオテク製）カラムに通し
プラスミノーゲンを除去した後、Kringle（プラスミノ
ーゲンのエラスターゼ処理断片）-Sepharose（自家調
製）及びButyl-トヨパール（東ソー製）クロマトグラフ
ィーにより精製される。α1アンチトリプシンは、ヒト
新鮮凍結血漿を原料とし、Cohnのアルコール分画Fracti
on IV-1 沈殿画分から、PEG分画、DEAE-Sepharose FF
（ファルマシア・バイオテク製）及びSP-トヨパール
（東ソー製）クロマトグラフィーを経て精製される。フ
ィブリンゲルの重量を測定した後、各群８頭のWistarラ
ット（エスエルシー）の背部皮下及び腹腔内にフィブリ
ンゲルを埋め込み、３日後にゲルを取り出し、残存する
フィブリン量を、40％尿素及び0.2Ｎ水酸化ナトリウム
液に可溶化し282nmでの吸光度を測定することで定量す
る。あらかじめゲル重量と総A282値（フィブリンゲルを
可溶化した後の282nmでの吸光度に容量を乗じた値）の
対応の係数を求めておき、挿入前のゲル重量から挿入時
の総A282値を推定し、総A282値をベースにした残存率を
算出する。α2PIのフィブリノゲン溶液中での終濃度
は、予備検討の結果、1,000KIE/ml濃度のアプロチニン
と比較して、0.2血漿単位/mlでは効果がやや弱く、５血
漿単位/mlでの効果はやや強かったことから、以下のデ
ータ処理により３血漿単位/mlの濃度が選択された。0.2
及び５血漿単位/mlのα2PIの効果（ゲル残存率）から得
られる回帰式をもとに、1,000KIE/ml濃度のアプロチニ
ンの残存率と同等の値が得られると推定されたα2PIの
濃度を求めた結果、表１（アプロチニン1,000KIE/mlと
同等な効果を示すα2PI濃度の推定）に示すように、皮
下と腹腔内についてそれぞれ、2.7及び3.1血漿単位/ml
であった。EXAMPLES Example 1 Effect of Various Proteolytic Enzyme Inhibitors on Fibrin Gel Residual Rate 2.5 mg containing 80 mg / ml fibrinogen solution and 40 mM calcium chloride
An equal amount of the NIH units / ml thrombin solution is mixed, poured into an acrylic container, and left at room temperature for 1 hour to form a 1 × 2 × 0.2 cm fibrin gel. Fibrinogen solution and thrombin solution are commercially available fibrin adhesive "Volheal"
(Registered trademark) "(manufactured by Chemistry and Serum Therapy Laboratory). Also, the unit of thrombin activity used here is US Standard Thrombin (former N
It is expressed in NIH units that match the units of IH standard products. In preparing the fibrin gel, various protease inhibitors are added to the fibrinogen solution in advance, and their types and concentrations are as follows. Control group (no addition), aprotinin group (1,000 KIE / ml), α 2 PI group (3 plasma units / ml), α 1 antitrypsin group (5 mg / m
l), ε-aminocaproic acid group (0.1 M). Aprotinin is used as a solution in a “Bolhir (registered trademark)” kit, and ε-aminocaproic acid is prepared from a reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries. α 2 PI is made from human fresh frozen plasma
Fraction I supernatant fraction was added to Lysine-Se
After removing plasminogen through a pharose (Pharmacia Biotech) column, the product is purified by Kringle (elastase-treated fragment of plasminogen) -Sepharose (self-prepared) and Butyl-Toyopearl (Tosoh) chromatography. alpha 1-antitrypsin, human fresh frozen plasma as a raw material, Cohn alcohol fractionation Fracti
on IV-1 Precipitated fraction, PEG fraction, DEAE-Sepharose FF
(Pharmacia Biotech) and SP-Toyopearl (Tosoh) chromatography. After measuring the weight of the fibrin gel, fibrin gel was implanted subcutaneously in the back and intraperitoneally of 8 Wistar rats (SLC) in each group, and after 3 days, the gel was taken out. It is solubilized in N sodium hydroxide solution and quantified by measuring the absorbance at 282 nm. The coefficient corresponding to the gel weight and the total A282 value (the value obtained by multiplying the absorbance at 282 nm by the volume after solubilizing the fibrin gel) is determined in advance, and the total A282 value at the time of insertion is estimated from the gel weight before insertion. Then, the remaining rate is calculated based on the total A282 value. As a result of preliminary studies, the final concentration of α 2 PI in a fibrinogen solution was slightly weaker at 0.2 plasma units / ml compared to aprotinin at a concentration of 1,000 KIE / ml, and the effect was lower at 5 plasma units / ml. Since it was rather strong, a concentration of 3 plasma units / ml was selected by the following data processing. 0.2
Based on a regression equation obtained from the effect of α 2 PI at 5 plasma units / ml (percentage of gel remaining), α 2 was estimated to be equivalent to the residual ratio of aprotinin at a concentration of 1,000 KIE / ml. As a result of determining the concentration of PI, as shown in Table 1 (estimation of α 2 PI concentration showing an effect equivalent to aprotinin 1,000 KIE / ml), 2.7 and 3.1 plasma units / ml were obtained subcutaneously and intraperitoneally, respectively.
Met.
【０００９】[0009]
【表１】 [Table 1]
【００１０】また、表２に各種タンパク質分解酵素阻害
剤の存在下でのフィブリンゲルの残存率を示した。表２
に示すように、対照群に比し、アプロチニン群及びα2P
I群では有意な残存率の上昇が認められたが、α1アンチ
トリプシン及びε-アミノカプロン酸の添加は残存率に
影響しなかった。[0010] Table 2 shows the residual ratio of fibrin gel in the presence of various protease inhibitors. Table 2
As shown in the figure, the aprotinin group and α 2 P
Significant increase in the residual rate in group I was noted, the addition of alpha 1 antitrypsin and ε- aminocaproic acid had no effect on the remaining rate.
【００１１】[0011]
【表２】 [Table 2]
【００１２】《実施例２：タンパク質分解酵素阻害剤添
加によるフィブリンゲル残存率の経時変化》実施例１と
同様の条件で試験を実施したが、ゲルのラット背部皮下
及び腹腔内からの取り出し時期を２，４，７日後とし、
フィブリノゲン溶液に添加するタンパク質分解酵素阻害
剤としてα2PI（３血漿単位/ml）及びアプロチニン（1,
000KIE/ml）を選択して、非添加の対照群を含めた３者
の経時的比較を行った。その結果、図１（経時的なフィ
ブリンゲル残存率の比較：皮下）及び図２（経時的なフ
ィブリンゲル残存率の比較：腹腔内）に示すように、α
2PI群とアプロチニン群の経時的変化は同様であり、対
照群に比し高い残存率が得られた。Example 2: Time-dependent change in the residual ratio of fibrin gel due to the addition of a proteolytic enzyme inhibitor A test was carried out under the same conditions as in Example 1. 2, 4, 7 days later,
Α 2 PI (3 plasma units / ml) and aprotinin (1,2) were added to the fibrinogen solution as protease inhibitors.
000KIE / ml), and a three-year comparison was performed including the control group without addition. As a result, as shown in FIG. 1 (comparison of fibrin gel residual ratio over time: subcutaneous) and FIG. 2 (comparison of fibrin gel residual ratio over time: intraperitoneal), α
2. The time-dependent changes in the PI group and the aprotinin group were similar, and a higher survival rate was obtained than in the control group.
【００１３】《実施例３：α2PI含有フィブリン接着剤
の調製》クエン酸塩血漿から得られた寒冷沈殿物を可溶
化し、1.5Ｍグリシン溶液を用いて沈殿させたフィブリ
ノゲン沈殿を、0.15Ｍ塩化ナトリウムを含むpH8.0の25m
Mクエン酸緩衝液に37℃で溶解させた。このフィブリノ
ゲン溶液を−２℃に冷却した後、８％（v/v）エタノー
ルを添加し沈殿を回収した。得られた沈殿を0.075Ｍ塩
化ナトリウムを含むpH7.0の10mMクエン酸緩衝液に37℃
で溶解させた。フィブリノゲン濃度を約２％（w/v）に
調製した後、フィブリノゲン溶液１mlあたり１血漿単位
のα2PIが添加された。この溶液を無菌濾過し、凍結乾
燥及びそれに続く乾燥加熱処理を行い組織接着剤の製剤
を得た。この組織接着剤は、用時凍結乾燥前の1/4量の
溶解液で溶解される。この際、組織接着剤溶液中のα2P
I濃度は３〜４血漿単位/ml，トロンビン及び塩化カルシ
ウムで形成される補助剤との等量混合後の最終組成にお
ける濃度は1.5〜２血漿単位/mlとなる。Example 3 Preparation of α 2 PI-Containing Fibrin Adhesive A fibrinogen precipitate obtained by solubilizing a cold precipitate obtained from citrated plasma and using a 1.5 M glycine solution was subjected to 0.15 M 25m of pH 8.0 including sodium chloride
Dissolved in M citrate buffer at 37 ° C. After cooling the fibrinogen solution to −2 ° C., 8% (v / v) ethanol was added to collect the precipitate. The obtained precipitate was added to 10 mM citrate buffer at pH 7.0 containing 0.075 M sodium chloride at 37 ° C.
And dissolved. After adjusting the fibrinogen concentration to about 2% (w / v), 1 plasma unit of α 2 PI was added per ml of fibrinogen solution. This solution was aseptically filtered, freeze-dried and subsequently dried and heat-treated to obtain a tissue adhesive preparation. This tissue adhesive is dissolved in a 1/4 volume of the dissolving solution before freeze-drying at the time of use. At this time, α 2 P in the tissue adhesive solution
The I concentration is 3-4 plasma units / ml, the concentration in the final composition after equal mixing with the adjuvant formed by thrombin and calcium chloride is 1.5-2 plasma units / ml.
【００１４】[0014]
【発明の効果】本発明により、タンパク質成分から成る
組織接着剤、特にフィブリン接着剤において、タンパク
質分解酵素の阻害剤としてヒトα2PIを含有する製剤が
得られる。当該α2PI含有組織接着剤は、従来のウシ由
来アプロチニン含有組織接着剤のように異種成分を含有
しないため、生体内での早期の分解が抑制され、かつ安
全性が高いという特長を有するものである。Industrial Applicability According to the present invention, a preparation containing human α 2 PI as an inhibitor of a protease can be obtained in a tissue adhesive composed of a protein component, in particular, a fibrin adhesive. The alpha 2 PI containing tissue adhesives, since containing no heterologous components as in the conventional bovine aprotinin-containing tissue adhesive, one having the characteristics premature degradation in vivo is suppressed, and that safety is high It is.
【図１】 ラット背部皮下における経時的なフィブリン
ゲル残存率を示す図である。BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the time-dependent residual ratio of fibrin gel in the back of a rat.
【図２】 ラット腹腔内における経時的なフィブリンゲ
ル残存率を示す図である。FIG. 2 is a graph showing the rate of fibrin gel remaining over time in the abdominal cavity of a rat.
Claims (8)
いて、タンパク質分解酵素の阻害剤としてα2プラスミ
ンインヒビター（以下、α2PIと称する）を含有する組
織接着剤。1. A tissue adhesive comprising a protein component, which comprises an α 2 plasmin inhibitor (hereinafter referred to as α 2 PI) as an inhibitor of a protease.
を有効成分とする主剤と、トロンビン及び塩化カルシウ
ムで形成される補助剤から成り、タンパク質分解酵素の
阻害剤としてα2PIを含有する組織接着剤。2. A tissue adhesive comprising a main agent comprising fibrinogen and blood coagulation factor XIII as active ingredients, and an adjuvant formed of thrombin and calcium chloride, and containing α 2 PI as a protease inhibitor.
全てヒト由来である請求項２に記載の組織接着剤。3. The method of claim 2, wherein α 2 PI and other protein components are
3. The tissue adhesive according to claim 2, wherein the tissue adhesive is entirely human.
第XIII因子を有効成分とする主剤に含有される、請求項
２または請求項３に記載の組織接着剤。4. The tissue adhesive according to claim 2, wherein α 2 PI is contained in a main agent containing fibrinogen and blood coagulation factor XIII as active ingredients.
ムで形成される補助剤に含有される、請求項２または請
求項３に記載の組織接着剤。5. The tissue adhesive according to claim 2, wherein α 2 PI is contained in an adjuvant formed by thrombin and calcium chloride.
状態で存在し、その溶解液内にα2PIが存在すること
で、最終調製物にα2PIを含有する、請求項１から請求
項３のいずれかに記載の組織接着剤。6. The composition according to claim 1, wherein the component of the tissue adhesive is present in the form of a lyophilized powder, and α 2 PI is present in the solution, whereby the final preparation contains α 2 PI. The tissue adhesive according to claim 3.
成において、終濃度0.1〜10血漿単位/mlの濃度で含有さ
れる、請求項１から請求項６のいずれかに記載の組織接
着剤。7. The tissue adhesive according to claim 1, wherein α 2 PI is contained in the final composition acting as an adhesive at a final concentration of 0.1 to 10 plasma units / ml. Agent.
成において、終濃度１〜５血漿単位/mlの濃度で含有さ
れる、請求項７に記載の組織接着剤。8. The tissue adhesive according to claim 7, wherein α 2 PI is contained at a final concentration of 1 to 5 plasma units / ml in the final composition acting as an adhesive.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10114217A JPH11290445A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Alpha2 plasmin inhibitor-containing tissue adhesive |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10114217A JPH11290445A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Alpha2 plasmin inhibitor-containing tissue adhesive |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11290445A true JPH11290445A (en) | 1999-10-26 |
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|---|---|---|---|
| JP10114217A Withdrawn JPH11290445A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Alpha2 plasmin inhibitor-containing tissue adhesive |
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|---|---|
| JP (1) | JPH11290445A (en) |
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1998
- 1998-04-08 JP JP10114217A patent/JPH11290445A/en not_active Withdrawn
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