JPH11246404A - Pharmaceutical composition improved in absorbability - Google Patents
Pharmaceutical composition improved in absorbabilityInfo
- Publication number
- JPH11246404A JPH11246404A JP5244198A JP5244198A JPH11246404A JP H11246404 A JPH11246404 A JP H11246404A JP 5244198 A JP5244198 A JP 5244198A JP 5244198 A JP5244198 A JP 5244198A JP H11246404 A JPH11246404 A JP H11246404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- substance
- inorganic porous
- tas
- silicate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は溶解性及び吸収性の
改善された医薬組成物に関する。より具体的には、本発
明は 3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン-2- イン
ドリノンを無機多孔性物質及び／又は高分子物質存在下
で非晶質化させたことを特徴とする医薬組成物に関する
ものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition having improved solubility and absorption. More specifically, the present invention provides a pharmaceutical composition characterized in that 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene-2-indolinone is made amorphous in the presence of an inorganic porous substance and / or a polymer substance. It is about things.
【０００２】[0002]
【従来の技術】3-ビス（4-メトキシフェニル）メチレン
-2- インドリノン（以下、本明細書において「TAS-301
」又は「本発明化合物」と称する）は、国際公開 WO97
/26242に狭心症における血管狭窄に対して行われるPTCA
（経皮経管的冠血管形成術：Percutaneous translumina
l coronary angioplasty）後の血管狭窄の抑制剤として
有用であることが開示されている。2. Description of the Related Art 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene
-2- Indolinone (hereinafter referred to as “TAS-301
Or "the compound of the present invention."
PTCA performed on vascular stenosis in angina pectoris
(Percutaneous translumina: Percutaneous translumina
It is disclosed that it is useful as an inhibitor of vascular stenosis after coronary angioplasty).
【０００３】一方、難溶性薬物の溶解性を改善するため
に、溶媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形
剤との混合粉砕法などを用いることが知られている。ま
た、特定の難溶性薬物に関しては、有機溶媒に薬物を溶
解して無機多孔性物質や高分子物質と混合し、その後溶
媒を留去することにより、薬物を無機多孔性物質に吸着
させる手法や高分子物質に分散させる手法が知られてい
る（特開昭55-98113号公報、特開平8-295627号公報、特
開平8-301763号公報、特開平9-59159 号公報、及び特開
平9-309828号公報など）。しかしながら、このような方
法が難溶性薬物の全てに適応可能なわけでもなく、また
難溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯
誤的に決定しなければならなかった。On the other hand, in order to improve the solubility of a poorly soluble drug, it is known to use a method of forming a solvate, crystal polymorphism, pulverizing the drug, and mixing and grinding with an excipient. . For specific poorly soluble drugs, a method of dissolving the drug in an organic solvent, mixing it with an inorganic porous substance or a polymer substance, and then distilling off the solvent, allowing the drug to be adsorbed on the inorganic porous substance, Techniques for dispersing in polymer materials are known (JP-A-55-98113, JP-A-8-295627, JP-A-8-301763, JP-A-9-59159, and JP-A-9-59159. -309828). However, such a method is not applicable to all of the poorly soluble drugs, and the physical properties of the poorly soluble drugs must be examined in detail to determine the optimum one by trial and error.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】TAS-301 は水に対する
溶解度が極めて低いので、これを含有する製剤からの溶
出速度が遅く、消化管における吸収率や吸収速度がばら
つく可能性があった。従って、TAS-301 が速やかに消化
管内で溶出し、所望の薬効を安定的に発現することがで
きる製剤の開発が求められていた。本発明者らは、これ
ら先行技術をTAS-301 に適用すべく、ジェット粉砕機な
どを用いて粉砕する方法、及び結晶セルロースやマンニ
トールなどの賦形剤と混合粉砕する方法を検討したが、
TAS-301 の粒子サイズが数ミクロンからサブミクロン程
度にまで微細化されるものの、吸収性を十分改善できな
いことを確認した。本発明者らは上記問題点を解決すべ
く鋭意検討した結果、TAS-301 を高分子物質及び／又は
無機多孔性物質存在下で非晶質化することにより、溶解
性及び吸収性が改善されることを見いだし本発明を完成
するに至った。Since TAS-301 has a very low solubility in water, the dissolution rate from a preparation containing TAS-301 is slow, and the absorption rate and absorption rate in the digestive tract may vary. Therefore, there has been a need for the development of a preparation that can rapidly elute TAS-301 in the gastrointestinal tract and stably exhibit a desired drug effect. The present inventors studied a method of pulverizing using a jet pulverizer or the like and a method of mixing and pulverizing with excipients such as crystalline cellulose and mannitol in order to apply these prior arts to TAS-301.
Although the particle size of TAS-301 was reduced from several microns to sub-micron, it was confirmed that the absorption could not be sufficiently improved. The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, the TAS-301 was made amorphous in the presence of a polymer substance and / or an inorganic porous substance, whereby the solubility and the absorbability were improved. The inventors have found that the present invention has been completed.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は、3-ビス（4-メ
トキシフェニル）メチレン-2- インドリノンを高分子物
質及び／又は無機多孔性物質存在下で非晶質化させるこ
とにより、溶解性及び吸収性を改善した医薬組成物及び
その製造方法を提供するものである。本発明の医薬組成
物は、例えば、TAS-301 を無機多孔性物質を用いて加熱
溶融法又は溶媒法により非晶質化するか、あるいは、高
分子物質を用いた溶媒法で非晶質化することによって製
造できる。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method for dissolving 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene-2-indolinone by making it amorphous in the presence of a polymer substance and / or an inorganic porous substance. It is intended to provide a pharmaceutical composition having improved properties and absorbability and a method for producing the same. The pharmaceutical composition of the present invention can be obtained, for example, by subjecting TAS-301 to amorphous formation by a heat melting method or a solvent method using an inorganic porous substance, or by using a solvent method using a polymer substance. Can be manufactured.
【０００６】[0006]
【発明の実施の形態】加熱溶融法は、TAS-301 を無機多
孔性物質の存在下に加熱し、TAS-301 を溶融させて非晶
質化させる方法である。無機多孔性物質は微細な空隙を
多数有しており、毒性が低く、TAS-301 の加熱溶融温度
において安定であれば特に限定されないが、例えば、ケ
イ酸カルシウム（エーザイ：商品名 フローライト）、
ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学：商品名
ノイシリン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合
成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素（塩野義製薬：商品名 カープレックス）等の無機
ケイ素化合物、カオリン、合成ヒドロタルサイト、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、又は沈降炭酸カルシウム等が
例示できる。また、これらを１種又は２種以上混合して
用いてもよい。なかでもケイ酸カルシウム、含水二酸化
ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム又は
これらの混合物が好ましい。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The heat melting method is a method in which TAS-301 is heated in the presence of an inorganic porous substance to melt TAS-301 to make it amorphous. The inorganic porous substance has a large number of fine voids, has low toxicity, and is not particularly limited as long as it is stable at the heating and melting temperature of TAS-301. For example, calcium silicate (Eisai: trade name: Florite),
Magnesium silicate, magnesium silicate aluminate,
Inorganic silicon compounds such as magnesium metasilicate aluminate (Fuji Chemical: Neusilin), aluminum magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide (Shinogi Pharmaceutical: Carplex), kaolin, Examples include synthetic hydrotalcite, dried aluminum hydroxide gel, and precipitated calcium carbonate. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, calcium silicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate or a mixture thereof is preferred.
【０００７】無機多孔性物質の粒子サイズは、例えば、
約１〜１００μｍ程度であることが好ましい。無機多孔
性物質の配合量は特に限定されないが、TAS-301 １重量
部に対して 0.1〜10重量部、好ましくは 0.5〜5 重量部
である。TAS-301 の加熱溶融温度は、一般的には、この
化合物の融点(180〜200 ℃）以上で 300℃以下、好まし
くは250 ℃以下の温度範囲から適宜選択することができ
る。処理温度が300 ℃以上になるとTAS-301 の分解が生
じる場合があるので、必要以上に高温で処理することは
望ましくない。また、加熱溶融を行うに際して、必要に
応じて適宜の有機溶媒又は水を用いることもできるが、
溶融温度が高いことや、残留溶媒を除去する煩雑さか
ら、これらを用いることなく処理を行うことが好まし
い。[0007] The particle size of the inorganic porous material is, for example,
It is preferably about 1 to 100 μm. The amount of the inorganic porous substance is not particularly limited, but is 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of TAS-301. The melting temperature of TAS-301 by heating can be appropriately selected generally from the melting point of this compound (180 to 200 ° C.) to 300 ° C., preferably 250 ° C. or less. If the processing temperature is higher than 300 ° C., TAS-301 may be decomposed. In addition, when performing the heating and melting, it is possible to use an appropriate organic solvent or water as necessary,
It is preferable to perform the treatment without using these, because of the high melting temperature and the complexity of removing the residual solvent.
【０００８】加熱溶融法に使用される手段はTAS-301 を
無機多孔性物質の存在下加熱できるものであれば特に限
定されず、当業者に利用可能な適宜の手段を採用するこ
とができる。より具体的には、例えば、オイルバス、電
気炉、万能混合攪拌機、回分式混練機、連続式混練機又
は攪拌圧縮型押し出し造粒機などを用いることができ
る。これらのうち、攪拌圧縮型押し出し造粒機は粉体の
混合性に優れており、約250 ℃で短時間かつ連続的に処
理を行うことができるので、本発明の医薬組成物の製造
に極めて好適である。攪拌圧縮型押し出し造粒機は、供
給口から投入された物質を造粒機内に設置されたスクリ
ュー等により攪拌混合しながら、ノズル等から圧力をか
けて押し出して造粒成形を行う機械であり、スクリュー
の数が１本の一軸型エクストルーダー、スクリューの数
が２本の二軸型エクストルーダーなどがあるが、好まし
いものとして二軸型エクストルーダーを挙げることがで
きる。The means used in the heat melting method is not particularly limited as long as it can heat TAS-301 in the presence of an inorganic porous substance, and any suitable means available to those skilled in the art can be employed. More specifically, for example, an oil bath, an electric furnace, a universal mixing stirrer, a batch kneader, a continuous kneader, a stirring compression type extrusion granulator, or the like can be used. Among these, the stirring compression type extrusion granulator is excellent in mixing property of powder and can be processed at a temperature of about 250 ° C. for a short time and continuously, so that it is extremely useful for producing the pharmaceutical composition of the present invention. It is suitable. Stirring compression type extrusion granulator is a machine that extrudes by applying pressure from a nozzle or the like and performs granulation molding while stirring and mixing a substance input from a supply port with a screw or the like installed in the granulator, There are a single-screw extruder having one screw and a twin-screw extruder having two screws, and a biaxial extruder is preferable.
【０００９】二軸型エクストルーダーは、２本のスクリ
ューと加熱・冷却装置を備えた攪拌圧縮型押し出し造粒
機の１種であり、各種の製品が市販されている。装置及
び処理条件は特に限定されず、一般的に当業者に汎用の
装置及び処理条件を採用することができる（例えば、薬
剤学, 56, pp.15-22, 1995; 国際公開 WO92/18106;特開
平9-59159 号公報などを参照）。薬物及び多孔性物質の
粒子サイズは供給口に投入可能なサイズであればよい
が、通常 5 mm 以下であり、好ましくは 2 mm 以下であ
る。The twin-screw extruder is a kind of agitation-compression type extrusion granulator equipped with two screws and a heating / cooling device, and various products are commercially available. The apparatus and processing conditions are not particularly limited, and general apparatuses and processing conditions generally available to those skilled in the art can be adopted (for example, Pharmaceutical Sciences, 56, pp. 15-22, 1995; International Publication WO92 / 18106; See JP-A-9-59159). The particle size of the drug and the porous substance may be any size that can be put into the supply port, but is usually 5 mm or less, preferably 2 mm or less.
【００１０】二軸型エクストルーダーの運転条件は当業
者に適宜選択可能である。例えば、バレル温度は、薬物
が溶融する温度以上、通常は融点以上に設定すべきであ
るが、複数の部分でバレル温度を設定できる場合には、
それらのうちの少なくとも１ヶ所を薬物が溶融する温度
以上に設定すればよい。スクリューの形状は製品の排出
が可能であれば特に限定されない。また、スクリュー回
転数も特に限定されないが、通常は50〜300 rpm であ
る。原料の供給方法としては、例えば、予め混合された
本発明化合物と無機多孔性物質とを混合してから供給す
る方法、また本発明化合物と無機多孔性物質とを別々に
一定速度で供給する方法などを採用することができる。
供給速度は、スクリュー径や本発明化合物及び無機多孔
性物質の物理化学的特性などの種々の条件に応じて適宜
選択可能であるが、一般的には、スクリュー径が 25 mm
の場合には 5〜100 g/分程度である。The operating conditions of the twin-screw extruder can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, the barrel temperature should be set above the temperature at which the drug melts, usually above the melting point, but if the barrel temperature can be set in multiple parts,
At least one of them may be set to a temperature at which the drug melts or higher. The shape of the screw is not particularly limited as long as the product can be discharged. The screw speed is not particularly limited, but is usually 50 to 300 rpm. As a method for supplying the raw materials, for example, a method in which the compound of the present invention and an inorganic porous substance which are mixed in advance are mixed and then supplied, or a method in which the compound of the present invention and the inorganic porous substance are separately supplied at a constant rate Etc. can be adopted.
The feed rate can be appropriately selected according to various conditions such as the screw diameter and the physicochemical properties of the compound of the present invention and the inorganic porous material.In general, the screw diameter is 25 mm.
In this case, it is about 5 to 100 g / min.
【００１１】TAS-301 のような高い融点を有する化合物
の非晶質化に無機多孔性物質を使用し、攪拌圧縮型押し
出し造粒機で加熱溶融した例は従来ほとんど知られてい
ない。本発明の方法では、無機多孔性物質の採用によ
り、二軸型エクストルーダーでの処理中にTAS-301 のみ
が溶融して無機多孔性物質に吸着するが、後者はこの温
度において極めて安定であるため、TAS-301 の安定な温
度条件等を考慮して処理できるという利点がある。ま
た、調製物の流動性が良好なために圧力はほとんどかか
らず、出口ダイを取り外すか、あるいは直径約5mm 以上
の孔の開いたダイから調製物を取りだすことができると
いう利点がある。さらに得られた調製物は粉末状であ
り、粉砕を行うことなく、必要に応じて篩過し散剤とし
て用いることもでき、又、調製物を必要に応じて篩過
し、製剤原料として製剤工程に利用できることも有利な
特徴である。加熱溶融に要する時間は使用する装置によ
り適宜選択されるが、通常は１〜30分、より好ましくは
１〜15分である。Heretofore, there has been little known about an example in which an inorganic porous material is used for amorphization of a compound having a high melting point, such as TAS-301, and is heated and melted by a stirring compression type extrusion granulator. In the method of the present invention, by employing an inorganic porous material, only TAS-301 is melted and adsorbed on the inorganic porous material during processing in a biaxial extruder, but the latter is extremely stable at this temperature. Therefore, there is an advantage that the processing can be performed in consideration of the stable temperature conditions and the like of the TAS-301. Further, there is an advantage that the pressure is hardly applied due to the good fluidity of the preparation, and the preparation can be removed from the die having the outlet die or the die having a hole having a diameter of about 5 mm or more. Further, the obtained preparation is in the form of a powder, and can be used as a powder by sieving if necessary without pulverization. Is also an advantageous feature. The time required for heating and melting is appropriately selected depending on the equipment used, but is usually 1 to 30 minutes, more preferably 1 to 15 minutes.
【００１２】溶媒法は、TAS-301 を有機溶媒に溶解し、
その中に高分子物質及び／又は上記無機多孔性物質を加
えて溶媒を留去させることにより、前記両物質の表面又
は細孔内にTAS-301 を非晶質化させる方法である。高分
子物質としては、水又は弱塩基性ないし強塩基性の緩衝
液に溶解し、薬学的に許容されるものを用いることがで
きるが、その種類は特に限定されない。例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学：商品名 Ｔ
Ｃ−５）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社：商品名 コリドン）、
ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチルコポリマー又はメタアクリル酸コポリマー
等を用いることができる。また、これらを１種又は２種
以上混合して用いてもよい。なかでもヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルピロリドン、又はこれらの
混合物が好ましい。また、無機多孔性物質としては、加
熱溶融法で例示されたものが使用できる。In the solvent method, TAS-301 is dissolved in an organic solvent,
In this method, TAS-301 is made amorphous on the surface or in the pores of both substances by adding a polymer substance and / or the above-mentioned inorganic porous substance and distilling off the solvent. As the high molecular substance, a pharmaceutically acceptable substance which is dissolved in water or a weakly basic or strongly basic buffer can be used, but the kind thereof is not particularly limited. For example, hydroxypropyl methylcellulose (Shin-Etsu Chemical: trade name T
C-5), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (BASF: trade name Kollidone),
Polyethylene glycol, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, or the like can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinylpyrrolidone, or a mixture thereof is preferred. As the inorganic porous substance, those exemplified by the heat melting method can be used.
【００１３】これらの高分子物質及び／又は無機多孔性
物質の使用量は特に限定されないが、好ましくはTAS-30
1 に対して 0.1〜10倍量（重量比）、より好ましくは
0.5〜5 倍量（重量比）程度である。有機溶媒として
は、TAS-301 及び高分子物質を溶解できるものであれば
特に限定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いること
が望ましい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、又はこれら
の混合溶媒を用いることができる。アセトン、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリルなど水と混じり合う有
機溶媒を用いる場合には、必要に応じて適宜の量の水を
加えてもよい。TAS-301 及び高分子物質を有機溶媒に溶
解する方法、及び溶液から有機溶媒を留去する方法は特
に限定されず、当業者に利用可能な適宜の方法を利用す
ることができる。有機溶媒の留去方法としては、例え
ば、噴霧乾燥（スプレードライ）する方法、グラニュー
糖などの核顆粒にコーティング後乾燥する方法、フラス
コ内で減圧乾燥する方法などを挙げることができる。例
えば、特開平9-59159 号公報に記載された溶解方法及び
留去方法を採用することができる。The amount of the polymer substance and / or the inorganic porous substance is not particularly limited, but is preferably TAS-30.
0.1 to 10 times the weight of 1 (weight ratio), more preferably
It is about 0.5 to 5 times (weight ratio). The organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve TAS-301 and the high molecular substance, but it is desirable to use a solvent having a relatively low boiling point. For example, dichloromethane, chloroform,
Acetone, ethanol, methanol, acetonitrile,
Ethyl acetate, diethyl ether, hexane, or a mixed solvent thereof can be used. When an organic solvent miscible with water, such as acetone, ethanol, methanol, or acetonitrile, is used, an appropriate amount of water may be added as necessary. The method for dissolving TAS-301 and the polymer substance in an organic solvent and the method for distilling the organic solvent from the solution are not particularly limited, and an appropriate method available to those skilled in the art can be used. Examples of the method of distilling off the organic solvent include a method of spray drying (spray drying), a method of coating core granules such as granulated sugar and drying, and a method of drying under reduced pressure in a flask. For example, a dissolving method and a distilling method described in JP-A-9-59159 can be employed.
【００１４】非晶質化された本発明化合物は、通常の分
析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析（以
下、ＤＳＣ）により確認できる。本明細書において「非
晶質化」という用語は、TAS-301 が実質的に完全に非晶
質として存在する場合のほか、一部に結晶状態のTAS-30
1 が存在する場合を含めて広義に解釈する必要がある。
上記方法により得られた本発明の医薬組成物は、必要に
応じて粉砕及び／又は篩過の後、さらに必要に応じて適
宜の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等を添加した
後、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤として
調製される。これらの製剤の製造方法は当業者に周知か
つ慣用であり、製剤の形態に応じて適宜の方法を採用す
ることが可能である。The amorphized compound of the present invention can be confirmed by powder X-ray diffraction or differential scanning calorimetry (hereinafter, DSC), which is a usual analytical means. As used herein, the term "amorphized" refers to the case where TAS-301 exists substantially completely as amorphous, and also a partially crystalline TAS-30.
It must be interpreted in a broad sense, including when 1 exists.
The pharmaceutical composition of the present invention obtained by the above method may be further pulverized and / or sieved, if necessary, and further optionally, excipients, disintegrants, lubricants, surfactants and the like. After the addition, it is prepared as a formulation such as powder, granule, tablet, capsule and the like. Methods for producing these preparations are well known and commonly used by those skilled in the art, and appropriate methods can be adopted depending on the form of the preparation.
【００１５】[0015]
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例において、平均粒子径約20μ
mのTAS-301 の粉砕末を使用した。また、二軸型エクス
トルーダーとして栗本鐵工所製KEX-25型を用い、孔径10
mmの出口ダイを使用した。二軸型エクストルーダーへの
粉体定量供給機としてクマエンジニアリング製 model
100 型を用いた。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited to the following examples. In the following examples, the average particle size is about 20μ
m TAS-301 powder was used. In addition, a KEX-25 model manufactured by Kurimoto Iron Works was used as a twin-screw extruder with a hole diameter of 10 mm.
A mm exit die was used. A model manufactured by Kuma Engineering Co., Ltd. as a quantitative powder feeder to a twin-screw extruder
Model 100 was used.
【００１６】実施例１ TAS-301 (100g)とケイ酸カルシウム 200g （商品名 フ
ローライトRE：株式会社トクヤマ製）を予め混合し、混
合粉体をバレル温度250 ℃、スクリュー回転数250rpmに
設定した二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約280g）を得た。 実施例２ TAS-301 とフローライトREを予め 1:0.5〜1:3 の種々の
比率で混合し、混合粉体量を 300g とした。混合粉体を
バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250 rpmに設定し
た二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給
し、粉末状の本発明医薬組成物を得た（表１）。Example 1 TAS-301 (100 g) and 200 g of calcium silicate (trade name: Fluorite RE: manufactured by Tokuyama Corporation) were previously mixed, and the mixed powder was set at a barrel temperature of 250 ° C. and a screw rotation speed of 250 rpm. A fixed amount was supplied to the biaxial extruder at a rate of 30 g / min to obtain a powdery pharmaceutical composition of the present invention (about 280 g). Example 2 TAS-301 and FLORITE RE were mixed in advance in various ratios of 1: 0.5 to 1: 3, and the mixed powder amount was adjusted to 300 g. The mixed powder was quantitatively supplied at a rate of 30 g / min to a biaxial extruder set at a barrel temperature of 250 ° C. and a screw rotation speed of 250 rpm to obtain a powdery pharmaceutical composition of the present invention (Table 1).
【００１７】[0017]
【表１】 ────────────────────────────── TAS-301:フローライトRE 重量比 本発明医薬組成物収量（g ） ────────────────────────────── 1:0.5 270 1:0.75 282 1:1 265 1:2 280 1:3 275 ──────────────────────────────１ TAS-301: Florite RE weight ratio Yield of the pharmaceutical composition of the present invention ( g) ────────────────────────────── 1: 0.5 270 1: 0.75 282 1: 1 265 1: 2 280 1: 3 275 ──────────────────────────────
【００１８】実施例３ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 170、 190、 210、 220、 2
30、及び 250℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した
二軸型エクストルーダーに30g/分の速度で定量供給し、
粉末状の本発明医薬組成物を得た（表２）。Example 3 TAS-301 (100 g) and FLORITE RE (200 g) were previously mixed, and the mixed powder was heated at a barrel temperature of 170, 190, 210, 220, 2
At a rate of 30 g / min to a twin-screw extruder set at 30, and 250 ° C and a screw rotation speed of 250 rpm,
A powdery pharmaceutical composition of the present invention was obtained (Table 2).
【００１９】[0019]
【表２】 ────────────────────────── バレル温度（℃） 本発明医薬組成物収量（g ） ────────────────────────── 170 281 190 274 210 278 220 268 230 272 250 275 ──────────────────────────Table 2 Barrel temperature (° C) Yield of pharmaceutical composition of the present invention (g) ──────────────────── 170 281 190 274 210 278 220 268 230 272 250 275 ────────────────── ────────
【００２０】実施例４ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 2
50rpm に設定した二軸型エクストルーダーに 9、18、及
び30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成
物を得た（表３）。Example 4 TAS-301 (100 g) and FLORITE RE (200 g) were mixed in advance, and the mixed powder was heated at a barrel temperature of 250 ° C. and a screw rotation speed of 2
The mixture was quantitatively supplied to a biaxial extruder set at 50 rpm at a rate of 9, 18, and 30 g / min to obtain a powdery pharmaceutical composition of the present invention (Table 3).
【００２１】[0021]
【表３】 ─────────────────────────── 供給速度（g/分） 本発明医薬組成物収量（g ） ─────────────────────────── 9 276 18 267 30 282 ───────────────────────────[Table 3] Feed rate (g / min) Yield (g) of the pharmaceutical composition of the present invention ──────────────────────── 9 276 18 267 30 282 ──────────────────── ───────
【００２２】実施例５ TAS-301 (100g)とフローライトRE（200g）を予め混合
し、混合粉体をバレル温度 250℃、スクリュー回転数 1
25及び 250rpm に設定した二軸型エクストルーダーに30
g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発明医薬組成物を
得た（表４）。Example 5 TAS-301 (100 g) and FLORITE RE (200 g) were mixed in advance, and the mixed powder was heated at a barrel temperature of 250 ° C. and a screw rotation speed of 1
30 in a twin-screw extruder set to 25 and 250 rpm
It was supplied at a rate of g / min to obtain a powdered pharmaceutical composition of the present invention (Table 4).
【００２３】[0023]
【表４】 ──────────────────────────── スクリュー回転数（rpm ） 本発明医薬組成物収量（g ） ──────────────────────────── 125 268 250 268 ────────────────────────────４ Screw rotation speed (rpm) Yield of pharmaceutical composition of the present invention (g) ─── ───────────────────────── 125 268 250 268 ───────────────────── ───────
【００２４】実施例６ TAS-301 (100mg) とフローライトRE 200mgあるいは含水
二酸化ケイ素（商品名：カープレックス#67 又はカープ
レックス#80 ：塩野義製薬株式会社製）200mgを予め混
合し、ガラス製アンプル中に充填し、予め 250℃に設定
した電気炉（ヤマト科学FP41型）中で５分間加熱した
後、アンプルから内容物を取り出し粉末状の本発明医薬
組成物を得た（表５）。比較例１TAS-301 10g とフロー
ライトRE 20gを乳鉢中で均一になるまで混合し、混合物
を得た。Example 6 TAS-301 (100 mg) and 200 mg of Fluorite RE or 200 mg of hydrated silicon dioxide (trade name: Carplex # 67 or Carplex # 80: manufactured by Shionogi & Co., Ltd.) were mixed in advance and then mixed with glass. After filling in an ampoule and heating for 5 minutes in an electric furnace (Yamato Scientific FP41 type) preset at 250 ° C., the contents were taken out from the ampoule to obtain a powdered pharmaceutical composition of the present invention (Table 5). Comparative Example 1 10 g of TAS-301 and 20 g of Fluorite RE were mixed in a mortar until uniform, to obtain a mixture.
【００２５】[0025]
【表５】 ──────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 本発明医薬組成物収量（mg） ──────────────────────────── フローライトRE 272 カープレックス#67 255 カープレックス#80 260 ────────────────────────────[Table 5] [Type of inorganic porous substance] Yield of pharmaceutical composition of the present invention (mg) ───────────────────────── Fluorite RE 272 Carplex # 67 255 Carplex # 80 260 ─────────── ─────────────────
【００２６】試験例１ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図１に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物ではほとんど認められず、TAS-30
1 が非晶質化していることが示された。 試験例２ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物のＤＳＣパターンを図２に示す。混合物では180 ℃
及び200 ℃付近にTAS-301 の融解ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。表６には融解ピークの面
積を示す。Test Example 1 The X-ray powder diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1 are shown in FIG. A clear TAS-301 crystal peak was observed in the mixture, but was hardly observed in the pharmaceutical composition of the present invention.
It was shown that 1 was amorphous. Test Example 2 The DSC patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1 are shown in FIG. 180 ° C for mixtures
Also, a melting peak of TAS-301 was observed at around 200 ° C., but not in the pharmaceutical composition of the present invention, indicating that TAS-301 was amorphous. Table 6 shows the areas of the melting peaks.
【００２７】[0027]
【表６】 ─────────────────────────── 組成物 融解ピーク面積（cal/g ） 180℃付近 200℃付近 ─────────────────────────── 混合物 4.84 0.04 本発明医薬組成物 <0.01 <0.01 ───────────────────────────[Table 6] ─────────────────────────── Composition Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C Around 200 ° C ─── ──────────────────────── mixture 4.84 0.04 pharmaceutical composition of the present invention <0.01 <0.01 ────────────── ─────────────
【００２８】試験例３ 実施例２で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表７に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。TAS-301 とフローライトREの重量比が1:0.5 以
上でTAS-301 が非晶質化していることが示された。Test Example 3 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 2 was measured. Table 7 shows the areas of the melting peaks around 180 ° C and 200 ° C. When the weight ratio of TAS-301 to FLORITE RE was 1: 0.5 or more, it was shown that TAS-301 was amorphous.
【００２９】[0029]
【表７】 ────────────────────────────── TAS-301: フローライトRE 融解ピーク面積（cal/g ） 重量比 180 ℃付近 200℃付近 ────────────────────────────── 1:0.5 0.61 <0.01 1:0.75 <0.01 <0.01 1:1 <0.01 <0.01 1:2 <0.01 <0.01 1:3 <0.01 <0.01 ──────────────────────────────[Table 7] TAS TAS-301: Florite RE melting peak area (cal / g) Weight Ratio Around 180 ° C Around 200 ° C ────────────────────────────── 1: 0.5 0.61 <0.01 1: 0.75 <0.01 <0.01 1: 1 <0.01 <0.01 1: 2 <0.01 <0.01 1: 3 <0.01 <0.01 ───────────────────────────── ─
【００３０】試験例４ 実施例３で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表８に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。バレル温度が210 ℃以上でTAS-301 が非晶質化
していることが示された。Test Example 4 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 3 was measured. Table 8 shows the areas of the melting peaks around 180 ° C and 200 ° C. It was shown that TAS-301 became amorphous at a barrel temperature of 210 ° C or higher.
【００３１】[0031]
【表８】 ──────────────────────────── バレル温度（℃） 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ──────────────────────────── 170 5.86 0.83 190 <0.01 1.13 210 <0.01 <0.01 220 <0.01 <0.01 230 <0.01 <0.01 250 <0.01 <0.01 ────────────────────────────[Table 8] レ ル Barrel temperature (℃) Melting peak area (cal / g) Around 180 ℃ 200 ℃ Nearby ──────────────────────────── 170 5.86 0.83 190 <0.01 1.13 210 <0.01 <0.01 220 <0.01 <0.01 230 <0.01 < 0.01 250 <0.01 <0.01 ────────────────────────────
【００３２】試験例５ 実施例４で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表９に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面積
を示す。いずれの供給速度で調製を行った場合もTAS-30
1 が非晶質化していることが示された。Test Example 5 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 4 was measured. Table 9 shows the areas of the melting peaks at around 180 ° C. and 200 ° C. TAS-30 was prepared at any feed rate.
It was shown that 1 was amorphous.
【００３３】[0033]
【表９】 ──────────────────────────── 供給速度（g/分） 融解ピーク面積（cal/g ） 180℃付近 200℃付近 ──────────────────────────── 9 <0.01 <0.01 18 <0.01 <0.01 30 <0.01 <0.01 ────────────────────────────[Table 9] ──────────────────────────── Feed rate (g / min) Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C Around 200 ° C ──────────────────────────── 9 <0.01 <0.01 18 <0.01 <0.01 30 <0.01 <0.01 ──── ────────────────────────
【００３４】試験例６ 実施例５で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１０に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれのスクリュー回転数で調製を行った場
合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。Test Example 6 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 5 was measured. Table 10 shows the areas of the melting peaks at around 180 ° C. and 200 ° C. It was shown that TAS-301 was amorphous when prepared at any of the screw rotation speeds.
【００３５】[0035]
【表１０】 ───────────────────────────── スクリュー回転数（rpm ） 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── 125 <0.01 <0.01 250 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────[Table 10] ス ク リ ュ ー Screw rotation speed (rpm) Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C Around 200 ° C ───────────────────────────── 125 <0.01 <0.01 250 <0.01 <0.01 ──────── ─────────────────────
【００３６】試験例７ 実施例６で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１１に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。Test Example 7 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 6 was measured. Table 11 shows the areas of the melting peaks around 180 ° C and 200 ° C. It was shown that TAS-301 was amorphous when prepared using any of the inorganic porous materials.
【００３７】[0037]
【表１１】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── フローライトRE <0.01 <0.01 カープレックス#67 <0.01 <0.01 カープレックス#80 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────[Table 11] 種類 Types of inorganic porous substances Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C Around 200 ° C ───────────────────────────── Fluorite RE <0.01 <0.01 Carplex # 67 <0.01 <0.01 Carplex # 80 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────
【００３８】試験例８ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物について、日本薬局方一般試験法溶出試験法（パド
ル法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として
0.8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定
波長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。
試験結果を図３に示す。本発明医薬組成物は混合物と比
較して速やかな溶出を示した。Test Example 8 The pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1 were subjected to a dissolution test according to the Japanese Pharmacopoeia General Tests Dissolution Test Method (paddle method, 50 rpm). As a test solution
Using 900 mL of 0.8% aqueous sodium lauryl sulfate solution, the measurement wavelength was 350 nm, and the input amount was 100 mg as TAS-301.
The test results are shown in FIG. The pharmaceutical composition of the present invention showed a quicker elution than the mixture.
【００３９】試験例９ 実施例１で得た本発明医薬組成物を用い、常法により製
造したカプセル剤を摂食後のビーグル犬にTAS-301 とし
て300mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推
移を図４に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法に
より製造したカプセル剤（以下、「 通常製剤」 という）
を投与した。本発明医薬組成物の最高血漿中濃度（Cma
x）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC)は通常製剤と比較
して有意に高く（p<0.01）、明らかな吸収性の改善が確
認された（表１２）。Test Example 9 Plasma obtained when the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 was orally administered as a TAS-301 at a dose of 300 mg / body to beagle dogs after eating a capsule prepared by a conventional method. FIG. 4 shows the transition of the medium concentration. As a control, capsules prepared by the usual method using TAS-301 powder (hereinafter referred to as "normal preparations")
Was administered. The maximum plasma concentration of the pharmaceutical composition of the present invention (Cma
x) and the area under the plasma concentration curve (AUC) were significantly higher (p <0.01) as compared with the normal preparation, and a clear improvement in absorbability was confirmed (Table 12).
【００４０】[0040]
【表１２】 ──────────────────────────────── 組成物 Cmax（μg/ mL ） AUC0-24 （μg h/ mL ） ──────────────────────────────── 本発明医薬組成物 2.75±0.53 27.8±3.0 通常製剤 1.18±0.43 16.9±6.9 ────────────────────────────────[Table 12] Composition Cmax (μg / mL) AUC 0-24 (μg h / mL) 医 薬 Pharmaceutical composition of the present invention 2.75 ± 0.53 27.8 ± 3.0 Normal preparation 1.18 ± 0.43 16.9 ± 6.9 ────────────────────────────────
【００４１】実施例７ TAS-301 (100g)及びフローライトRE（200g）を予め混合
せず、バレル温度 250℃、スクリュー回転数 250rpm に
設定した二軸型エクストルーダーに、2 台の定量供給機
を用いてそれぞれ10g/分及び20g/分の速度で同時に定量
供給し、粉末状の本発明医薬組成物（約275g）を得た。 実施例８ TAS-301 (100g)とカープレックス#67 (200g)あるいはカ
ープレックス#80 (200g)を予め混合し、バレル温度 250
℃、スクリュー回転数 250rpm に設定した二軸型エクス
トルーダーに30g/分の速度で定量供給し、粉末状の本発
明医薬組成物を得た（表１３）。Example 7 TAS-301 (100 g) and FLORITE RE (200 g) were not mixed in advance, and two fixed-quantity feeders were placed in a twin-screw extruder set at a barrel temperature of 250 ° C. and a screw rotation speed of 250 rpm. At a rate of 10 g / min and 20 g / min, respectively, to obtain a powdery pharmaceutical composition of the present invention (about 275 g). Example 8 TAS-301 (100 g) and Carplex # 67 (200 g) or Carplex # 80 (200 g) were previously mixed, and the barrel temperature was 250
The mixture was quantitatively supplied at a rate of 30 g / min to a twin-screw extruder set at 250 ° C. and a screw rotation speed of 250 rpm to obtain a powdery pharmaceutical composition of the present invention (Table 13).
【００４２】[0042]
【表１３】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 本発明医薬組成物収量（g ） ───────────────────────────── カープレックス#67 228 カープレックス#80 224 ─────────────────────────────Table 13: Types of inorganic porous substances Yield (g) of the pharmaceutical composition of the present invention ─────────────────────────── Carplex # 67 228 Carplex # 80 224 ───────────── ────────────────
【００４３】試験例１０ 実施例７で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１４に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。TAS-301 と無機多孔性物質を予め混合してか
ら供給した場合（実施例１）と比較してＤＳＣパターン
に変化はなく、TAS-301 と無機多孔性物質を別々に供給
した場合もTAS-301 が非晶質化していることが示され
た。Test Example 10 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 7 was measured. Table 14 shows the areas of the melting peaks at around 180 ° C and 200 ° C. There is no change in the DSC pattern as compared with the case where TAS-301 and the inorganic porous material are mixed before being supplied (Example 1), and the TAS-301 and the inorganic porous material are separately supplied when TAS-301 and the inorganic porous material are separately supplied. 301 was shown to be amorphous.
【００４４】[0044]
【表１４】 ─────────────────────────────── 原料供給方法 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ─────────────────────────────── 混合してから供給（実施例１） <0.01 <0.01 別々に供給（実施例７） <0.01 <0.01 ───────────────────────────────[Table 14] 原料 Raw material supply method Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C 200 Around ℃ 供給 Supply after mixing (Example 1) <0.01 <0.01 Supply separately (Example 7) <0.01 <0.01 ───────────────────────────────
【００４５】試験例１１ 実施例８で得た本発明医薬組成物についてＤＳＣを測定
した。表１５に180 ℃及び200 ℃付近の融解ピークの面
積を示す。いずれの無機多孔性物質を用いて調製を行っ
た場合もTAS-301 が非晶質化していることが示された。Test Example 11 The DSC of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 8 was measured. Table 15 shows the areas of the melting peaks at around 180 ° C. and 200 ° C. It was shown that TAS-301 was amorphous when prepared using any of the inorganic porous materials.
【００４６】[0046]
【表１５】 ───────────────────────────── 無機多孔性物質の種類 融解ピーク面積（cal/g ） 180 ℃付近 200 ℃付近 ───────────────────────────── カープレックス#67 <0.01 <0.01 カープレックス#80 <0.01 <0.01 ─────────────────────────────[Table 15] 種類 Types of inorganic porous materials Melting peak area (cal / g) Around 180 ° C Around 200 ° C ───────────────────────────── Carplex # 67 <0.01 <0.01 Carplex # 80 <0.01 <0.01 ── ───────────────────────────
【００４７】実施例９ TAS-301 (5g)とポリビニルピロリドン（商品名：Kollid
on 30 ：BASF社製）10g をジクロロメタン／アセトン混
合溶媒（2:1) 300mLに溶解した後、ロータリーエバポレ
ーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物を卓上
型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減圧乾燥
し、本発明医薬組成物を得た。 実施例10 TAS-301（5g）とヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：TC-5MW：信越化学工業株式会社製）15g をジ
クロロメタン／エタノール混合溶媒（1:1) 200mLに溶解
した後、ロータリーエバポレーターを用い約50℃にて溶
媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕
後、70℃で約48時間減圧乾燥し、本発明医薬組成物を得
た。Example 9 TAS-301 (5 g) and polyvinylpyrrolidone (trade name: Kollid)
10 g of (on 30: manufactured by BASF) was dissolved in 300 mL of a dichloromethane / acetone mixed solvent (2: 1), and the solvent was distilled off at about 40 ° C. using a rotary evaporator. The residue was pulverized using a table-top small pulverizer, and dried under reduced pressure at 70 ° C. for about 48 hours to obtain the pharmaceutical composition of the present invention. Example 10 TAS-301 (5 g) and 15 g of hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5MW: manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were dissolved in 200 mL of a mixed solvent of dichloromethane / ethanol (1: 1), and the mixture was dissolved in a rotary evaporator. The solvent was distilled off at about 50 ° C. The residue was pulverized using a table-top small pulverizer, and dried under reduced pressure at 70 ° C. for about 48 hours to obtain the pharmaceutical composition of the present invention.
【００４８】実施例11 TAS-301 とKollidon 30 を重量比率 1:1、1:2 及び1:3
で混合し、ジクロロメタン／アセトン混合溶媒（2:1) 3
00 mL に固形分濃度5w/v% で溶解した後、ロータリーエ
バポレーターを用い約40℃にて溶媒を留去した。残留物
を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕後、70℃で約48時間減
圧乾燥し、本発明医薬組成物を得た。 比較例2 TAS-301 (5g)とKollidon 30 (10g) を乳鉢中で均一にな
るまで混合し、混合物を得た。 比較例3 TAS-301 (5g)とTC-5MW (15g)を乳鉢中で均一になるまで
混合し、混合物を得た。Example 11 TAS-301 and Kollidon 30 were mixed in a weight ratio of 1: 1, 1: 2 and 1: 3.
And a mixed solvent of dichloromethane / acetone (2: 1) 3
After dissolving in 00 mL at a solid concentration of 5 w / v%, the solvent was distilled off at about 40 ° C. using a rotary evaporator. The residue was pulverized using a table-top small pulverizer, and dried under reduced pressure at 70 ° C. for about 48 hours to obtain the pharmaceutical composition of the present invention. Comparative Example 2 TAS-301 (5 g) and Kollidon 30 (10 g) were mixed in a mortar until uniform, to obtain a mixture. Comparative Example 3 TAS-301 (5 g) and TC-5MW (15 g) were mixed in a mortar until uniform, to obtain a mixture.
【００４９】試験例12 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図５に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例13 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物のＤＳＣパターンを図６に示す。混合物では180 ℃
付近にTAS-301 の融解ピークが認められたが、本発明医
薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶質化している
ことが示された。Test Example 12 The powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2 are shown in FIG. 5 for comparison. A clear crystal peak of TAS-301 was observed in the mixture, but not in the pharmaceutical composition of the present invention, indicating that TAS-301 was amorphous. Test Example 13 FIG. 6 shows DSC patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2. 180 ° C for mixtures
A melting peak of TAS-301 was observed in the vicinity, but was not observed in the pharmaceutical composition of the present invention, indicating that TAS-301 was amorphous.
【００５０】試験例14 実施例10で得た本発明医薬組成物及び比較例３で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図７に示す。混
合物では明らかなTAS-301 の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、TAS-301 が非晶
質化していることが示された。 試験例15 実施例11で得た本発明医薬組成物の粉末Ｘ線回折パター
ンをそれぞれ図８に示す。いずれの混合比率においても
TAS-301 の結晶ピークは認められず、TAS-301が非晶質
化していることが示された。Test Example 14 FIG. 7 shows a comparison of the powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 10 and the mixture obtained in Comparative Example 3. A clear crystal peak of TAS-301 was observed in the mixture, but not in the pharmaceutical composition of the present invention, indicating that TAS-301 was amorphous. Test Example 15 The powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 11 are shown in FIG. In any mixing ratio
No crystal peak of TAS-301 was observed, indicating that TAS-301 was amorphous.
【００５１】試験例16 実施例９で得た本発明医薬組成物、比較例２で得た混合
物について、日本薬局方一般試験法溶出試験（パドル
法、50rpm ）に従い溶出試験を行った。試験液として0.
8%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液900mL を用い、測定波
長は 350nm、投入量はTAS-301 として100mg とした。結
果を図９に示す。本発明医薬組成物は混合物に比較して
速やかな溶出を示した。Test Example 16 The pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2 were subjected to a dissolution test according to the dissolution test (paddle method, 50 rpm) of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. 0.
Using 900 mL of 8% sodium lauryl sulfate aqueous solution, the measurement wavelength was 350 nm, and the input amount was 100 mg as TAS-301. FIG. 9 shows the results. The pharmaceutical composition of the present invention showed a quicker elution than the mixture.
【００５２】試験例17 実施例９で得た本発明医薬組成物を用い、常法により製
造した錠剤を、摂食後のビーグル犬にTAS-301 として30
0mg/bodyの用量で経口投与したときの血漿中濃度推移を
図10に示す。対照としてTAS-301 の粉砕末を常法により
製造したカプセル剤（通常製剤）を投与した。本発明医
薬組成物の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線
下面積（AUC)は通常製剤と比較して有意に高く（p<0.0
1）、明らかな吸収性の改善が確認された（表１６）。Test Example 17 Tablets produced by a conventional method using the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 were fed to beagle dogs after eating as TAS-301.
FIG. 10 shows changes in plasma concentration when orally administered at a dose of 0 mg / body. As a control, capsules (usual preparations) prepared by pulverizing TAS-301 by a conventional method were administered. The maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration curve (AUC) of the pharmaceutical composition of the present invention are significantly higher (p <0.0
1) A clear improvement in absorbency was confirmed (Table 16).
【００５３】[0053]
【表１６】 ────────────────────────────── 組成物 Cmax（μg/mL） AUC0-24 （μg h/mL） ────────────────────────────── 本発明医薬組成物 3.89±1.19 42.6±8.6 通常製剤 1.18±0.43 16.9±6.9 ──────────────────────────────[Table 16] Composition Cmax (μg / mL) AUC 0-24 (μg h / mL) 医 薬 Pharmaceutical composition of the present invention 3.89 ± 1.19 42.6 ± 8.6 Normal preparation 1.18 ± 0.43 16.9 ± 6.9 ──────────────────────────────
【００５４】実施例１２ 実施例１で得た本発明医薬組成物300mg に、崩壊剤とし
て低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： L
H-11、信越化学工業株式会社製）20mgを添加・混合後、
１号ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造し
た。 実施例１３ 実施例９で得た本発明医薬組成物450mg に、賦形剤とし
てケイ酸カルシウム（商品名：フローライトRE、 株式会
社トクヤマ製）200mg 及び崩壊剤としてコーンスターチ
（日本食品加工株式会社製）500mg を添加・混合後、約
1000kgの圧力で打錠することにより、直径20mmの錠剤を
製造した。Example 12 Low-substituted hydroxypropylcellulose (trade name: L) was added to 300 mg of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 as a disintegrant.
H-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
No. 1 gelatin capsule was filled to produce a capsule. Example 13 200 mg of calcium silicate (trade name: Florite RE, manufactured by Tokuyama Corporation) as an excipient and corn starch (manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd.) as an excipient were added to 450 mg of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9. ) After adding and mixing 500mg,
Tablets having a diameter of 20 mm were produced by tableting at a pressure of 1000 kg.
【００５５】[0055]
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、水に難溶性のTA
S-301 の溶解度及び溶解速度を顕著に改善し、その結
果、組成物からの速やかな薬物の溶出を可能とするとと
もに、TAS-301 の吸収性が改善され、所望の薬理作用を
確実に発揮できるという特徴がある。EFFECT OF THE INVENTION The pharmaceutical composition of the present invention comprises a water-insoluble TA
Significantly improved the solubility and dissolution rate of S-301, resulting in rapid elution of the drug from the composition and improved absorption of TAS-301, ensuring the desired pharmacological action There is a feature that can be.
【図１】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物の粉末Ｘ線回析パターンを対比して示し
た図である。FIG. 1 is a drawing showing a comparison of the powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1.
【図２】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。FIG. 2 is a diagram showing a differential scanning calorimetry (DSC) pattern of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1.
【図３】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the results of a dissolution test performed on the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 and the mixture obtained in Comparative Example 1 in accordance with the dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Tests.
【図４】 実施例１で得た本発明医薬組成物を用い、TA
S-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経口
投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。FIG. 4 shows the results obtained by using the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 1 in TA
FIG. 4 is a graph showing changes in plasma concentration when orally administered 300 mg / body as S-301 to beagle dogs after eating.
【図５】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示し
た図である。FIG. 5 is a drawing showing a comparison of the powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2.
【図６】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターン
を示した図である。FIG. 6 is a diagram showing a differential scanning calorimetry (DSC) pattern of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2.
【図７】 実施例１０で得た本発明医薬組成物及び比較
例３で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示
した図である。FIG. 7 is a drawing showing a comparison of powder X-ray diffraction patterns of the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 10 and the mixture obtained in Comparative Example 3.
【図８】 実施例１１で得た３種類の本発明医薬組成物
の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。FIG. 8 is a view showing powder X-ray diffraction patterns of three kinds of the pharmaceutical compositions of the present invention obtained in Example 11.
【図９】 実施例９で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物について日本薬局方一般試験法溶出試験
に従い溶出試験を行った結果を示す図である。FIG. 9 is a graph showing the results of a dissolution test performed on the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9 and the mixture obtained in Comparative Example 2 in accordance with the dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Tests.
【図１０】 実施例９で得た本発明医薬組成物を用い、
TAS-301 として 300 mg/bodyを摂食後のビーグル犬に経
口投与したときの血漿中濃度推移を示した図である。FIG. 10: Using the pharmaceutical composition of the present invention obtained in Example 9,
FIG. 2 is a graph showing changes in plasma concentration when orally administered 300 mg / body as TAS-301 to beagle dogs after eating.
Claims (9)
-2- インドリノンを高分子物質及び／又は無機多孔性物
質存在下で非晶質化させたことを特徴とする医薬組成
物。(1) 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene
-2- A pharmaceutical composition characterized in that indolinone is made amorphous in the presence of a polymer substance and / or an inorganic porous substance.
イ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン、合
成ヒドロタルサイト、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、及び沈降炭酸カルシ
ウムからなる群から選ばれる物質である請求項１記載の
医薬組成物。2. An inorganic porous material comprising calcium silicate, magnesium silicate, magnesium silicate, magnesium metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, kaolin, synthetic hydrotalcite, and light anhydrous silica. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a substance selected from the group consisting of an acid, hydrous silicon dioxide, dried aluminum hydroxide gel, and precipitated calcium carbonate.
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、及びメ
タアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる物質で
ある請求項１記載の医薬組成物。3. The polymer substance is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a substance selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer and methacrylic acid copolymer.
ケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ
酸、合成ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、及びポリビニルピロリドンからなる群から選
ばれる物質である請求項１記載の医薬組成物。4. The inorganic porous and / or polymeric substance is selected from the group consisting of calcium silicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and polyvinylpyrrolidone. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a selected substance.
-2- インドリノンを加熱溶融し、無機多孔性物質存在下
で非晶質化させることを特徴とする医薬組成物の製造方
法。5. A 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene
-2- A method for producing a pharmaceutical composition, comprising heating and melting indolinone to make it amorphous in the presence of an inorganic porous substance.
-2- インドリノンを有機溶媒に溶解し、高分子物質及び
／又は無機多孔性物質を加えた後、溶媒を留去すること
を特徴とする医薬組成物の製造方法。6. Bis (4-methoxyphenyl) methylene
-2- A method for producing a pharmaceutical composition, comprising dissolving indolinone in an organic solvent, adding a polymer substance and / or an inorganic porous substance, and then distilling off the solvent.
イ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン、
合成ヒドロタルサイト、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、及び沈降炭酸カル
シウムからなる群から選ばれる物質である請求項５項又
は６項記載の医薬組成物の製造方法。7. An inorganic porous material comprising calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminate silicate,
Magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, kaolin,
The method for producing a pharmaceutical composition according to claim 5 or 6, which is a substance selected from the group consisting of synthetic hydrotalcite, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, dried aluminum hydroxide gel, and precipitated calcium carbonate.
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、及びメ
タアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる物質で
ある請求項６記載の医薬組成物の製造方法。8. The polymer substance is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer The method for producing a pharmaceutical composition according to claim 6, which is a substance selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer and methacrylic acid copolymer.
行う請求項５記載の医薬組成物の製造方法。9. The method for producing a pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the heating and melting are carried out by a stirring compression type extrusion granulator.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244198A JPH11246404A (en) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | Pharmaceutical composition improved in absorbability |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244198A JPH11246404A (en) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | Pharmaceutical composition improved in absorbability |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246404A true JPH11246404A (en) | 1999-09-14 |
Family
ID=12914833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5244198A Pending JPH11246404A (en) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | Pharmaceutical composition improved in absorbability |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11246404A (en) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046623A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| WO2010117035A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | ライオン株式会社 | Complex and process for production thereof, and granules and tablets |
| JP2011055698A (en) * | 2009-08-05 | 2011-03-17 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | Self-propelled transfer system using electric double-layer capacitor and secondary battery as power source |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| JP2012080612A (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | Self-propelled conveying system using capacitor and secondary battery as power sources |
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US8518441B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-08-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical preparations of phenylalanine derivatives |
| JP2016506948A (en) * | 2013-02-06 | 2016-03-07 | 大塚製薬株式会社 | Solid dispersion containing amorphous cilostazol |
| JP2016065058A (en) * | 2006-09-22 | 2016-04-28 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| US10835495B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-11-17 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same |
-
1998
- 1998-03-04 JP JP5244198A patent/JPH11246404A/en active Pending
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US8703199B2 (en) | 2001-06-22 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US8518441B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-08-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical preparations of phenylalanine derivatives |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| WO2006046623A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same |
| JP2016065058A (en) * | 2006-09-22 | 2016-04-28 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| JP2022003038A (en) * | 2006-09-22 | 2022-01-11 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| JP2022003052A (en) * | 2006-09-22 | 2022-01-11 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| JP2018127470A (en) * | 2006-09-22 | 2018-08-16 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| JP2020128380A (en) * | 2006-09-22 | 2020-08-27 | シプラ・リミテッド | Rifaximin |
| JPWO2010117035A1 (en) * | 2009-04-09 | 2012-10-18 | ライオン株式会社 | Composite, production method thereof, granule and tablet |
| WO2010117035A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | ライオン株式会社 | Complex and process for production thereof, and granules and tablets |
| JP5578171B2 (en) * | 2009-04-09 | 2014-08-27 | ライオン株式会社 | Composite, production method thereof, granule and tablet |
| JP2011055698A (en) * | 2009-08-05 | 2011-03-17 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | Self-propelled transfer system using electric double-layer capacitor and secondary battery as power source |
| JP2012080612A (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Nakanishi Metal Works Co Ltd | Self-propelled conveying system using capacitor and secondary battery as power sources |
| US10835495B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-11-17 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same |
| JP2016506948A (en) * | 2013-02-06 | 2016-03-07 | 大塚製薬株式会社 | Solid dispersion containing amorphous cilostazol |
| US9555026B2 (en) | 2013-02-06 | 2017-01-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid dispersion comprising amorphous cilostazol |
| JP2016193915A (en) * | 2013-02-06 | 2016-11-17 | 大塚製薬株式会社 | Solid dispersion containing amorphous cilostazol |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2440119C2 (en) | Oral solid pharmaceutical forms with fast release active substance | |
| KR101156916B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant | |
| EP2398468B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| EP2249808A2 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
| ZA200509152B (en) | Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof | |
| JPH11246404A (en) | Pharmaceutical composition improved in absorbability | |
| KR20160113296A (en) | Tablet formulation for cgrp-active compounds | |
| EP2165702A1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
| CA2626234A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| EP1289560A1 (en) | Novel solid dispersion compositions | |
| JP2005263816A (en) | Medicinal preparation containing benidipine hydrochloride | |
| US20030212102A1 (en) | Novel solid dispersion compositions | |
| WO2009123304A1 (en) | Fine granules having improved suspension performance in water | |
| US20070148245A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| WO2002013792A1 (en) | Drug-containing solid dispersion having improved solubility | |
| CN115869264A (en) | Meloxicam solid dispersion and preparation method thereof | |
| KR20060020681A (en) | Medicinal composition containing benidipine hydrochloride | |
| WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| JP2004010575A (en) | Pharmaceutical composition having improved solubility | |
| JP2813792B2 (en) | Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production method | |
| JP2003095980A (en) | Composition containing deliquescent substance | |
| WO2024033703A1 (en) | Amorphous solid dispersions comprising naporafenib | |
| EP2554164A1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| TW202408463A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2019239432A1 (en) | Trisodium sacubitril valsartan complex and hot-melt extruded pharmaceutical composition comprising thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060104 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060509 |