JPH11228449A - Sustained release agent for medicine and sustained release medicine composition containing the same - Google Patents
Sustained release agent for medicine and sustained release medicine composition containing the sameInfo
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- JPH11228449A JPH11228449A JP10310400A JP31040098A JPH11228449A JP H11228449 A JPH11228449 A JP H11228449A JP 10310400 A JP10310400 A JP 10310400A JP 31040098 A JP31040098 A JP 31040098A JP H11228449 A JPH11228449 A JP H11228449A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は薬剤用徐放化剤及び
それを含有した徐放性医薬組成物に関する。より詳しく
は、本発明は、特定の非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤、並びにその薬剤用徐放化剤と脂質低
下作用を有する薬剤とを含有する高脂血症の予防または
治療に有用な徐放性医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a sustained-release agent for drugs and a sustained-release pharmaceutical composition containing the same. More specifically, the present invention relates to a sustained release agent for a drug comprising a specific non-crosslinked anion exchange resin, and a hyperlipidemia containing the sustained release agent for a drug and a drug having a lipid-lowering effect. The present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition useful for prevention or treatment.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、活性成分をイオン交換樹脂に結合
する方法がいくつかの特許において開示されている。例
えば、英国特許第857,193号の記載によれば、活性成分
がカチオン性またはアニオン性のポリスチレン-ジビニ
ルベンゼン樹脂に固定されている。また、いくつかの特
許において活性成分-樹脂複合体をコーティングする方
法が記載されている。例えば、米国特許第3,138,525号
は、アンプロトロピン(amprotopine) の味を隠蔽するた
めにカチオン性樹脂との複合体を形成し、蝋によってコ
ーティングする方法を開示している。また、英国特許第
1,218,102号は、カチオン性活性成分をアニオン性樹脂
に固定した複合体を例えば流動空気床装置でコーティン
グする方法を記載している。更に、特開平3-52824号公
報は、活性成分-イオン交換樹脂複合体に、該樹脂の極
性に対して反対の極性を有するイオン性ポリマーの被覆
を施して成る、活性成分の放出速度を調節できる徐放性
薬剤を記載している。2. Description of the Prior Art Several patents have disclosed methods for binding active ingredients to ion exchange resins. For example, according to GB 857,193, the active ingredient is immobilized on a cationic or anionic polystyrene-divinylbenzene resin. Several patents also describe methods of coating the active ingredient-resin complex. For example, U.S. Pat. No. 3,138,525 discloses a method of forming a complex with a cationic resin and coating with wax to mask the taste of amprotopine. In addition, UK Patent No.
No. 1,218,102 describes a method of coating a complex having a cationic active ingredient immobilized on an anionic resin, for example, in a fluidized air bed apparatus. Further, JP-A-3-52824 discloses that the active ingredient-ion exchange resin composite is coated with an ionic polymer having a polarity opposite to the polarity of the resin, thereby controlling the release rate of the active ingredient. Possible sustained release drugs are described.
【０００３】しかしながら、活性成分がアニオン性薬剤
や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放作用を奏する徐放
化剤としては未だ充分なものは開発されておらず、特に
従来は副作用を充分に回避しつつ複数の脂質低下薬剤を
組合わせて使用することが困難であった高脂血症の予防
または治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤の開発が望
まれていた。[0003] However, as a sustained-release agent exhibiting a sufficient sustained-release action when the active ingredient is an anionic drug or a fat-soluble drug, a sufficient sustained-release agent has not yet been developed. It has been desired to develop a sustained-release agent useful for sustained-release of a drug for preventing or treating hyperlipidemia, which has been difficult to use in combination with a plurality of lipid-lowering drugs while avoiding it.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、活性成分
がアニオン性薬剤や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放
作用を奏することが可能であり、特に高脂血症の予防ま
たは治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤（sustainedl
y releasing agent）、並びにそれを含有した徐放性医
薬組成物（sustainedly released medicinal compositi
on）を提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and has a sufficient sustained release effect when the active ingredient is an anionic drug or a fat-soluble drug. Sustained release agent (sustainedl), which is particularly useful for sustained release of drugs for preventing or treating hyperlipidemia.
y releasing agent) and sustainedly released medicinal compositi containing it
on).
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の知見を見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明者ら
によって胆汁酸吸着剤の欠点を解決する血中コレステロ
ール低下剤として開発された特開平8-208750号公報に記
載の下記一般式（II）Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found the following findings and completed the present invention. That is, the following general formula (II) described in JP-A-8-208750, which was developed by the present inventors as a blood cholesterol lowering agent that solves the drawbacks of bile acid adsorbents
【０００６】[0006]
【化３】 ［式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアルキル
基、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭
素数1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜
3、pは平均重合度10〜10,000をそれぞれ示す］で示され
る非架橋型陰イオン交換樹脂が、意外にも非架橋型陰イ
オン交換樹脂でありながら疎水基も有しているため、活
性成分を特にアニオン性薬剤、脂溶性薬剤とした場合に
薬剤用徐放化剤として有効であることを見出し、本発明
に到達した。Embedded image [Wherein, R 1 is a benzyl group or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, R 2 and R 3 may be the same or different, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4 is a hydrogen atom or Lower alkyl group, X - is a physiologically acceptable counter ion, n is 1 to
3, p indicates an average degree of polymerization of 10 to 10,000, respectively.] Since the non-crosslinked anion exchange resin represented by the formula (1) is a non-crosslinked anion exchange resin but also has a hydrophobic group, Was found to be effective as a sustained-release agent for drugs especially when anionic drugs and fat-soluble drugs were used, and arrived at the present invention.
【０００７】すなわち、本発明の薬剤用徐放化剤は、下
記一般式(I)That is, the sustained-release agent for drugs of the present invention has the following general formula (I):
【０００８】[0008]
【化４】 ［式中、R1は炭素数7〜10のアラルキル基および炭素数1
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂からなる薬剤用徐放化剤である。Embedded image Wherein R 1 is an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms and 1
A group selected from the group consisting of -20 alkyl groups, R 2 and R 3 may be the same or different, and each is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X - is a physiologically acceptable counter ion, n is 1 to 3, and p is an average degree of polymerization, respectively].
【０００９】また、本発明の徐放性医薬組成物は、上記
一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤と、脂質低下作用を有する薬剤とを含
有してなる徐放性医薬組成物である。The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention comprises a non-crosslinked anion exchange resin represented by the above general formula (I) and a drug having a lipid-lowering effect. It is a sustained release pharmaceutical composition.
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】本発明の薬剤用徐放化剤は、上記
一般式(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂から
なるものである。上記一般式(I)中、置換基R1は炭素数7
〜10のアラルキル基または炭素数1〜20のアルキル基で
あり、アラルキル基のアリール基は置換基を有していて
もよいが無置換のものが好ましく、また、アルキル基は
直鎖状または分枝状のものであってもよい。このような
アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等
が挙げられ、また、このようなアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基、エイコ
シル基等が挙げられるが、より好ましくはベンジル基で
ある。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The sustained-release agent for drugs of the present invention comprises a non-crosslinked anion exchange resin represented by the above general formula (I). In the general formula (I), the substituent R 1 has 7 carbon atoms.
An aralkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.The aryl group of the aralkyl group may have a substituent, but is preferably an unsubstituted one. It may be branched. Examples of such an aralkyl group include a benzyl group and a phenylethyl group, and examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, a hexyl group, a dodecyl group, and an octadecyl group. And an eicosyl group, and more preferably a benzyl group.
【００１１】置換基R2およびR3は、同一または異なって
もよく、各々炭素数1〜4の低級アルキル基であり、直鎖
状または分枝状のものであってもよい。このような低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基等が挙げられるが、より好ましくはメチル基であ
る。The substituents R 2 and R 3 may be the same or different, each is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be linear or branched. Examples of such a lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, and more preferably a methyl group.
【００１２】置換基R4は水素原子または低級アルキル基
であり、低級アルキル基は直鎖状または分枝状のもので
あってもよく、このような低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基等が挙げられる。
かかる置換基R4は、より好ましくは水素原子である。The substituent R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the lower alkyl group may be linear or branched. Examples of such a lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, and an iso-butyl group.
Such substituents R 4 is more preferably hydrogen atom.
【００１３】対イオンX-は、生理学的に許容される対イ
オンであれば特に制限されないが、例えばハロゲン；硫
酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、フマ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、
グルクロン酸塩、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩）等の有機酸塩のアニオンが挙げら
れ、中でも硫酸イオン、リン酸イオン、ハライドイオン
（例えば塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン）が好
ましく、特に塩素イオンが好ましい。The counter ion X - is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable counter ion. Examples thereof include halogen; inorganic acid salts such as sulfate, bicarbonate and carbonate; formate, acetate and propion. Acid, malonate, succinate, fumarate, ascorbate, sulfonate, phosphate,
Glucuronates, anions of organic acid salts such as amino acid salts (eg, aspartate, glutamate), and the like, among which sulfate, phosphate, and halide ions (eg, chloride, bromide, and fluoride) are preferred, Particularly, chlorine ions are preferred.
【００１４】更に、メチレン基(-CH2-)の構造単位であ
るnは1〜3の整数であり、好ましくは2である。また、上
記一般式(I)におけるpは平均重合度を示し、かかる平均
重合度pが10〜50,000であると薬剤に対する徐放化作用
が高くなる傾向にあるため好ましく、より好ましくは20
〜30,000であり、更に好ましくは20〜20,000である。Further, n, which is a structural unit of a methylene group (—CH 2 —), is an integer of 1 to 3, and is preferably 2. Further, p in the above general formula (I) indicates an average degree of polymerization, and when the average degree of polymerization p is 10 to 50,000, the sustained release effect on the drug tends to be high, which is preferable, and more preferably 20.
3030,000, more preferably 20-20,000.
【００１５】このような本発明にかかる上記一般式(I)
で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂の具体例として
は、例えば以下のもの：ポリ（アクリロイルオキシエチ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（アクリ
ロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジル
アンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロイルオキ
シエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウ
ムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライド）、ポリ
（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ドデシルアンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロ
イルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルア
ンモニウムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエ
チル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムク
ロライド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムクロライ
ド）、が挙げられ、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライ
ド）がより好ましい。The above general formula (I) according to the present invention
Specific examples of the non-crosslinked anion exchange resin represented by the following are, for example, poly (acryloyloxyethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride) and poly (methacryloyloxyethyl-N, N, N
-Trimethylammonium chloride), poly (acryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride), poly (methacryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride), poly (acryloyloxyethyl-)
N, N-dimethyl-N-hexylammonium chloride), poly (methacryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-hexylammonium chloride), poly (acryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-
Dodecyl ammonium chloride), poly (methacryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-dodecyl ammonium chloride), poly (acryloyloxyethyl-N, N-dimethyl-N-octyl ammonium chloride), poly (methacryloyloxyethyl-N) ,
N-dimethyl-N-octylammonium chloride), and poly (acryloyloxyethyl-
(N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride) is more preferred.
【００１６】また、本発明にかかる非架橋型陰イオン交
換樹脂の製造方法は特に制限されないが、例えば、対応
するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラ
ジカル重合剤等の重合開始剤の存在下に重合させて製造
することが可能である。The method for producing the non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention is not particularly limited. For example, a quaternary ammonium salt of a corresponding monomer is prepared and this is used as a polymerization initiator such as a radical polymerization agent. It can be produced by polymerization in the presence.
【００１７】本発明の薬剤用徐放化剤は、上記一般式
(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂からなるも
のであり、それ単独でも他の薬剤と組合せて使用するこ
とができるが、本発明の薬剤用徐放化剤と薬剤とを含有
してなる徐放性医薬組成物として使用することが好まし
い。また、本発明の徐放性医薬組成物においては上記薬
剤用徐放化剤と薬剤とが含有されていればよく、それら
の形態は特に制限されないが、上記薬剤用徐放化剤中に
薬剤が分散していることが好ましい。The sustained-release agent for drugs of the present invention has the general formula
It comprises a non-crosslinked anion exchange resin represented by (I), and can be used alone or in combination with another drug, but contains the drug sustained-release agent of the present invention and a drug. It is preferably used as a sustained release pharmaceutical composition. The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention may contain the above-mentioned sustained-release agent for drugs and a drug, and the form thereof is not particularly limited. Are preferably dispersed.
【００１８】かかる薬剤としては特に制限されないが、
本発明にかかる上記非架橋型陰イオン交換樹脂自体にも
コレステロール低下作用があるため、脂質低下作用を有
する薬剤（以下、場合により「脂質低下剤」という）と
組合せて使用することが好ましい。特に、高脂血症の予
防または治療用の薬剤と上記一般式(I)に示した非架橋
型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤とを組合せて用い
る場合、血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れるのでより好ましい。The drug is not particularly limited,
Since the non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention itself has a cholesterol-lowering effect, it is preferably used in combination with a drug having a lipid-lowering effect (hereinafter sometimes referred to as “lipid-lowering agent”). In particular, when a drug for preventing or treating hyperlipidemia is used in combination with a sustained-release agent comprising the non-crosslinked anion exchange resin represented by the general formula (I), the synergistic effect of lowering blood cholesterol is used. It is more preferable because the effect can be obtained.
【００１９】上記一般式(I)の非架橋型陰イオン交換樹
脂からなる徐放化剤と組み合わせ使用する脂質低下剤と
しては、非架橋型陰イオン交換樹脂のような胆汁酸吸着
剤とは作用機序が全く異なるものが好ましい。そのよう
な脂質低下剤としては、プロブコール、クロフィブラー
ト系薬剤、ニコチン酸製剤、スクアレンシンターゼ阻害
剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチ
ルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)リダクターゼ阻害
剤およびアシルコエンザイムA:コレステロールアシルト
ランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤等が挙げられ、HMG-CoA
リタクターゼ阻害剤がより好ましい。The lipid-lowering agent used in combination with the sustained-release agent comprising the non-crosslinked anion exchange resin of the above general formula (I) does not interact with a bile acid adsorbent such as a non-crosslinked anion exchange resin. Those with completely different mechanisms are preferred. Such lipid lowering agents include probucol, clofibrate drugs, nicotinic acid preparations, squalene synthase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors and acyl coenzyme A: Cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors and the like, HMG-CoA
Reactase inhibitors are more preferred.
【００２０】特に HMG-CoAリダクターゼ阻害剤は近年頻
用されており、血清総コレステロールを約15〜20％低下
させるなど、血清コレステロールのコントロールは比較
的容易になった。このようなHMG-CoAリダクターゼ阻害
剤としては、プラバスタチン（U.S.特許 No.4346227及
びU.S.特許 No.4410629）、セリバスタチン（U.S.特許N
o.5006530及びU.S.特許 No.5177080）、ロバスタチン
（U.S.特許 No.4231938及びU.S.特許 No.4294926）、フ
ルバスタチン（U.S.特許 No.473973及びU.S.特許 No.53
54772）、アトロバスタチン（U.S.特許 No.5273995）及
びシンバスタチン（U.S.特許 4450171）等が挙げられ、
プラバスタチンのようなアニオン性薬物がより持続的効
果を示すことからより好ましい。In particular, HMG-CoA reductase inhibitors have been frequently used in recent years, and control of serum cholesterol has become relatively easy, for example, reducing serum total cholesterol by about 15 to 20%. Such HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin (US Patent No. 4346227 and US Patent No. 4410629), cerivastatin (US Patent N
o.5006530 and US Patent No.5177080), Lovastatin (US Patent No.4231938 and US Patent No.4294926), Fluvastatin (US Patent No.473973 and US Patent No.53)
54772), atorvastatin (US Pat. No. 5,273,955) and simvastatin (US patent 4,450,171), and the like.
Anionic drugs such as pravastatin are more preferred because they have a more sustained effect.
【００２１】なお、血清総コレステロールが300 ml/dl
を超えるような重症例は多く、単剤によるコレステロー
ル低下では満足しえない。このことは、例えばイリング
ワース・D.R.の論文「Clin. Chem.」（34、No. 8、増
補、B123-B132、1988年）、標題「コレステロール過剰
血症の薬物療法」において「厳しいコレステロール過剰
血症において、作用機構の異なる２又は３種の薬物の組
み合わせを使用することが出来る。厳しいコレステロー
ル過剰血症を持つ患者において、現在入手できる薬物は
血漿コレステロールを十分に低下させて、早期アテロー
ム硬化の経過を変えうることが結論づけられる。」のよ
うに記載されていることからも明らかである。従って、
徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下作用
がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤
を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性医薬
組成物は、高脂血症の予防または治療のための薬剤を組
み合わせて使用しているという観点からも有用である。The serum total cholesterol was 300 ml / dl.
In many severe cases, cholesterol lowering with a single agent is not satisfactory. This is the case, for example, in the article "Clin. Chem." (34, No. 8, Aug. B123-B132, 1988) by Ellingworth DR, entitled "Pharmacological Therapy for Hypercholesterolemia". Combinations of two or three drugs with different mechanisms of action can be used in hematology.In patients with severe hypercholesterolemia, currently available drugs can lower plasma cholesterol sufficiently to cause premature atherosclerosis It can be concluded that the process can be changed. " Therefore,
The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention using the above-mentioned non-crosslinked anion exchange resin having a cholesterol-lowering effect as well as a sustained-release effect in combination with the above-mentioned lipid-lowering agent, It is also useful from the viewpoint of using a combination of drugs for preventing or treating bloodemia.
【００２２】また、場合によっては脂質低下剤を組み合
わせて使用する場合は、副作用を伴う可能性がある。こ
のことは、例えば、ノーマン・D.J.らが「N.Engl. J.Me
d.」（Vol. 318、No. 1、46及び47頁、1988年1月7日）
の中で、ロバスタチンをニコチン酸と組み合わせて受容
した心臓移植者において、筋融解及び急性腎不全が起こ
ることを開示していることからも明らかである。従っ
て、徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下
作用がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放
化剤を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性
医薬組成物は、このような副作用を減弱させるうえでも
有効である。In some cases, when a lipid lowering agent is used in combination, side effects may be involved. This means, for example, that Norman DJ et al.
d. "(Vol. 318, No. 1, pages 46 and 47, January 7, 1988)
It is also evident from the disclosure that heart fusion recipients who receive lovastatin in combination with nicotinic acid cause myolysis and acute renal failure. Therefore, the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention using a sustained-release agent composed of the non-crosslinked anion exchange resin itself having a cholesterol-lowering effect as well as a sustained-release effect in combination with the lipid-lowering agent, It is also effective in reducing such side effects.
【００２３】本発明の徐放性医薬組成物においては、薬
剤の徐放化作用を有する上記非架橋型陰イオン交換樹脂
が医薬的有効量の薬剤（好ましくは上記脂質低下剤）と
組み合わされて、好ましくは経口用として使用される。In the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention, the non-crosslinked anion exchange resin having a sustained-release effect of the drug is combined with a pharmaceutically effective amount of the drug (preferably the lipid-lowering agent). , Preferably for oral use.
【００２４】使用される脂質低下剤と非架橋型陰イオン
交換樹脂との重量比は特に制限されないが、好ましくは
0.001：1〜10：1の範囲、より好ましくは0.01：1〜5：1
の範囲内で適宜処方される。The weight ratio of the lipid-lowering agent and the non-crosslinked anion exchange resin used is not particularly limited, but is preferably
0.001: 1 to 10: 1, more preferably 0.01: 1 to 5: 1
Formulation is appropriately made within the range.
【００２５】本発明の徐放性医薬組成物は、その有効成
分のそれぞれ単独使用によって得られる効果を超えて、
追加の抗コレステロール血症効果を付与しうる点で、高
脂血症の治療において意外でかつユニークな効果を奏す
るものである。従って、薬剤（好ましくは脂質低下剤）
及び上記非架橋型陰イオン交換樹脂のそれぞれの用量は
減少させても、それらの相乗作用によって所望の薬理効
果が達成され、しかも副作用も軽減しうる。さらに、上
記本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹脂は、組み合
わて使用する薬剤の徐放化作用を有し、その効果に持続
性を与えるため、所望の薬理効果がより長期間にわたっ
てより効果的に達成される。[0025] The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention exceeds the effects obtained by each of the active ingredients alone,
This is an unexpected and unique effect in the treatment of hyperlipidemia in that an additional anticholesterolemia effect can be imparted. Therefore, a drug (preferably a lipid lowering agent)
Even if the dose of each of the non-crosslinked anion exchange resins is reduced, a desired pharmacological effect can be achieved by their synergistic action, and side effects can be reduced. Furthermore, the non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention has a sustained release effect of a drug used in combination and imparts a sustained effect to the effect, so that the desired pharmacological effect is more effective over a longer period of time. Is achieved.
【００２６】上記一般式(I)の非架橋型陰イオン交換樹
脂からなる徐放化剤がかかる徐放化作用を奏する理由は
定かではないが、本発明者らは以下のように考える。す
なわち、上記一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂は物理的性質として吸水性を示し、吸水するとゲ
ル状になり最終的には水に溶解する。また、適度な水の
量において適度な粘性を有し、体内における流動性が維
持できる。そのため、このような物理的性質に起因し
て、薬剤（好ましくは脂質低下剤）における徐放化とい
う目的が意外にも達成される。つまり、薬剤と上記一般
式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂（本発明の
徐放化剤）とをブレンドして製剤を処方し、例えば経口
投与することでその製剤は体内において錠剤の形態が崩
壊され、体内の水分を錠剤中の徐放化基剤が徐々に吸水
してゲル状となり、その中に薬剤である薬効成分が取り
込まれた状態を形成する。更に、体内の水分を吸収する
に従って薬効成分の取り込みは弱くなり、体内の胃又は
下部消化管内において薬物が徐々に放出される。従っ
て、本発明の徐放化剤は薬効成分の徐放化を目的とした
基剤として十分に有効であると考えられる。The reason why the sustained-release agent comprising the non-crosslinked anion exchange resin represented by the general formula (I) exhibits such a sustained-release effect is not clear, but the present inventors consider as follows. That is, the non-crosslinked anion exchange resin represented by the general formula (I) exhibits water absorbency as a physical property, and upon absorption of water, becomes a gel and finally dissolves in water. In addition, it has an appropriate viscosity at an appropriate amount of water and can maintain fluidity in the body. Therefore, due to such physical properties, the purpose of sustained release of a drug (preferably a lipid-lowering agent) is unexpectedly achieved. That is, a drug is blended with the non-crosslinked anion exchange resin represented by the above general formula (I) (the sustained release agent of the present invention) to formulate a formulation, and for example, by oral administration, the formulation is in vivo The form of the tablet is disintegrated, and the sustained-release base in the tablet gradually absorbs the water in the body to form a gel, which forms a state in which a medicinal component as a drug is incorporated therein. Furthermore, as the body absorbs water, the uptake of the active ingredient becomes weaker, and the drug is gradually released in the stomach or lower digestive tract of the body. Therefore, it is considered that the sustained release agent of the present invention is sufficiently effective as a base for the purpose of sustained release of a drug component.
【００２７】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物を用いて治療を行うに当たり、哺乳動
物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与
してもよく、このような徐放性医薬組成物は通常の経口
投与用剤形、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤
形で調合することができ、経口投与用の錠剤またはカプ
セル剤がより好ましい。また上記剤形を形成するにあた
って、必要に応じて担体物質、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤、酸化防止剤など
を包含せしめてもよい。In treating with the sustained-release pharmaceutical composition containing the pharmaceutical sustained-release agent of the present invention, it may be administered to mammals such as monkeys, dogs, cats, rats, and humans. Such a sustained-release pharmaceutical composition can be prepared in a usual oral dosage form, for example, a tablet, granule, capsule or the like, and more preferably a tablet or capsule for oral administration. . Further, in forming the above-mentioned dosage form, a carrier substance, an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a buffer, an antibacterial agent, a bulking agent, an antioxidant, and the like may be included as necessary.
【００２８】本発明の徐放性医薬組成物の投与量は、患
者の年令、体重および症状、並びに投与経路、投与剤
形、生活規制および所望結果に応じて、注意深く調整し
なければならない。すなわち、経口投与の場合、満足な
結果を得るには、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤が例えば
プラバスタチンの場合、1〜100 mgの範囲内の用量で用
い、これと組み合わせてなる非架橋型陰イオン交換樹脂
を1〜2000 mg、好ましくは1〜500 mgの範囲内の用量で
用いればよい。その場合、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤
と非架橋型陰イオン交換樹脂は同一の経口投与用剤形中
で使用されることが好ましい。本発明の薬剤用徐放化剤
を含有してなる徐放性医薬組成物は、上述の剤形で１日
あたり１回用量又は２〜４回用量の分割用量で投与する
ことが出来る。患者への投与は、低用量で開始し、その
後徐々に高用量とすることが得策である。The dosage of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention must be carefully adjusted according to the age, weight and condition of the patient, as well as the route of administration, dosage form, lifestyle restrictions and desired results. That is, in the case of oral administration, in order to obtain a satisfactory result, when the HMG-CoA reductase inhibitor is, for example, pravastatin, it is used at a dose in the range of 1 to 100 mg and combined with the non-crosslinked anion exchange. The resin may be used at a dose in the range of 1 to 2000 mg, preferably 1 to 500 mg. In that case, the HMG-CoA reductase inhibitor and the non-crosslinked anion exchange resin are preferably used in the same oral dosage form. The sustained-release pharmaceutical composition comprising the sustained-release agent for pharmaceuticals of the present invention can be administered in the above-mentioned dosage form in a single dose or in divided doses of 2 to 4 doses per day. It is advisable to begin administering to the patient at a low dose and then gradually increase the dose.
【００２９】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物においては、有効成分の１種または複数
種を上記範囲用量で含有し、残りが生理学的に許容しう
る担体または通常の医薬実務で許容される他の物質であ
ることが好ましく、例えば全重量2〜2000 mgの各種寸法
の錠剤を製造することができる。また、本発明の徐放性
医薬組成物を同様にしてゼラチンカプセルにすることも
でき、かかる投与剤形は１日あたり１〜４回患者に投与
することができる。In the sustained-release pharmaceutical composition containing the sustained-release agent for drugs of the present invention, one or more of the active ingredients is contained in the above-mentioned dose range, and the rest is physiologically acceptable. It is preferably a carrier or other substance acceptable in normal pharmaceutical practice, for example tablets of various sizes having a total weight of 2 to 2000 mg can be produced. The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention can also be made into gelatin capsules in the same manner, and such a dosage form can be administered to a patient 1 to 4 times a day.
【００３０】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物の調合に際し、上記量の有効成分を、個
々のタイプの単位投与用剤形にて、通常の医薬実務に従
い、生理学的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、フレーバー等と共に配合することが可能で
ある。錠剤に添加しうるアジュバンドの具体例として
は、トラガントゴム、アラビアゴム、結晶セルロース、
コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；無水リン酸水
素カルシウム、ラクトース、セルロースなどの賦形剤；
コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルテーム、サッ
カリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑
油、チェリーなどのフレーバーが挙げられる。また、単
位投与用剤形がカプセルの時、カプセル剤は上記種類の
物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しても良
い。更に、単位投与用剤形の物理的形態の改変のため、
あるいはコーティングとして他の種々の物質を共存させ
ても良い。例えば、錠剤またはカプセル剤にセラックも
しくはシュガーまたは両方を塗布しても良い。In preparing a sustained-release pharmaceutical composition containing the sustained-release agent for pharmaceutical use of the present invention, the above-mentioned amount of the active ingredient is formulated in a unit dosage form of each type in a usual pharmaceutical practice. Can be formulated with physiologically acceptable carriers, excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavors and the like. Specific examples of adjuvants that can be added to tablets include tragacanth gum, gum arabic, crystalline cellulose,
Binders such as corn starch, gelatin; excipients such as anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose, cellulose;
Lubricants such as corn starch, potato starch and magnesium alginate; sweeteners such as sucrose, aspartame, saccharin; and flavors such as orange, peppermint, wintergreen oil, cherry and the like. When the unit dosage form is a capsule, the capsule may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Further, due to the modification of the physical form of the unit dosage form,
Alternatively, various other substances may coexist as a coating. For example, tablets or capsules may be coated with shellac or sugar or both.
【００３１】なお、上記の有効成分の幾つかは、一般に
公知で医薬的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属塩お
よび他の一般的塩基性塩または酸付加塩を形成する。従
って、本明細書における基本物質に関する言及は、記載
されている化合物と実質的に等価とみなすことができる
一般的なその化合物の塩を含むことを意図する。Some of the above active ingredients form generally known and pharmaceutically acceptable salts, such as alkali metal salts and other common basic or acid addition salts. Thus, reference herein to a base material is intended to include the salts of the compound in general that can be considered substantially equivalent to the described compound.
【００３２】本発明の徐放性医薬組成物は長期間にわた
り、即ち、４週間〜６ヶ月あるいはそれ以上、例えば血
清コレステロール値が高い限り投与されてもよい。ま
た、週２回、週１回、月１回の割合で所定用量を付与し
得るような徐放性医薬組成物として使用することも可能
であり、最小限度の薬効を得るには少なくとも１〜２週
間の投与期間が好ましい。The sustained release pharmaceutical composition of the present invention may be administered over an extended period of time, ie, 4 weeks to 6 months or more, for example, as long as the serum cholesterol level is high. Further, it can be used as a sustained-release pharmaceutical composition capable of giving a predetermined dose twice a week, once a week, and once a month. A two week administration period is preferred.
【００３３】[0033]
【実施例】以下、本発明の好適な実施例、並びに比較例
に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は
これらの実施例に制限されるものではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on preferred examples of the present invention and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００３４】非架橋型陰イオン交換樹脂の調製 還流冷却器及び滴下ロートを取り付けた２口フラスコ中
にアクリロイルオキシエチルＮ，Ｎジメチルアミン85.9
g(0.6モル)、アセトン160 g、重合防止剤としてハイド
ロキノンモノメチルエーテル0.1 gを加え、均一に混合
した。得られた混合液に塩化ベンジル75.9 g(0.6モル)
を約15分で滴下し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
得られた反応物をアセトン500 mlで洗浄して、アクリロ
イルオキシエチルＮ，Ｎジメチルベンジルアンモニウム
クロライドの結晶を得た。Preparation of Non-Crosslinked Anion Exchange Resin Acryloyloxyethyl N, N dimethylamine 85.9 was placed in a two-necked flask equipped with a reflux condenser and a dropping funnel.
g (0.6 mol), 160 g of acetone, and 0.1 g of hydroquinone monomethyl ether as a polymerization inhibitor were added and uniformly mixed. 75.9 g (0.6 mol) of benzyl chloride was added to the obtained mixture.
Was added dropwise in about 15 minutes, and the mixture was left overnight at room temperature with stirring.
The obtained reaction product was washed with 500 ml of acetone to obtain acryloyloxyethyl N, N-dimethylbenzylammonium chloride crystals.
【００３５】得られたアクリロイルオキシエチルＮ，Ｎ
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150 g
を、還流冷却器を取り付けた３口セパラブルフラスコ中
で精製水280 gに溶解し、フラスコ中を5時間窒素置換し
た。得られた溶液の反応温度を65℃に保ち、重合開始剤
として２，２'アゾビス（２−アミジノプロパン）塩酸
塩0.01 gを添加し、約20時間反応させた後に、得られた
反応物をアセトン中で再沈せしめて以下の構造式(III)The obtained acryloyloxyethyl N, N
150 g of dimethylbenzylammonium chloride crystals
Was dissolved in 280 g of purified water in a three-neck separable flask equipped with a reflux condenser, and the atmosphere in the flask was replaced with nitrogen for 5 hours. The reaction temperature of the resulting solution was maintained at 65 ° C., 0.01 g of 2,2′azobis (2-amidinopropane) hydrochloride was added as a polymerization initiator, and the mixture was reacted for about 20 hours. After reprecipitation in acetone, the following structural formula (III)
【００３６】[0036]
【化５】 で示される本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹脂を
得た。このようにして得られた非架橋型陰イオン交換樹
脂を、以下の実施例及び比較例において用いた。Embedded image The non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention represented by the following formula was obtained. The thus obtained non-crosslinked anion exchange resin was used in the following Examples and Comparative Examples.
【００３７】比較例１ 成分 重量部 プラバスタチン 10 ラクトース 64 微結晶セルロース 20 クロスカルメロース・ナトリウム 2 ステアリン酸マグネシウム 1 酸化マグネシウム 3。COMPARATIVE EXAMPLE 1 Ingredients: parts by weight pravastatin 10 lactose 64 microcrystalline cellulose 20 croscarmellose sodium 2 magnesium stearate 1 magnesium oxide 3
【００３８】上記諸成分を含有する錠剤形状のプラバス
タチン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわ
ち、上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクト
ースの一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間
混合した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズ
スクリーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメ
ロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混
合物を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた
均質混合物を打錠して、10 mgのプラバスタチンを含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。A pravastatin preparation in the form of a tablet containing the above components was produced according to the following procedure. That is, a part (30%) of the above pravastatin, magnesium oxide and lactose was mixed for 2 to 10 minutes with a suitable mixer. The resulting mixture was passed through a # 12- # 40 mesh size screen. Microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and the remaining lactose were added and the mixture was mixed for 2-10 minutes. Then magnesium stearate was added and mixing continued for 1-3 minutes. Next, the obtained homogeneous mixture was tableted to obtain a tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 10 mg of pravastatin.
【００３９】比較例２ 成分 重量部 プラバスタチン 27 ラクトース 47 微結晶セルロース 20 クロスカルメロース・ナトリウム 2 ステアリン酸マグネシウム 1 酸化マグネシウム 3。 Comparative Example 2 Ingredients: parts by weight pravastatin 27 lactose 47 microcrystalline cellulose 20 croscarmellose sodium 2 magnesium stearate 1 magnesium oxide 3
【００４０】上記諸成分を有する錠剤形状のプラバスタ
チン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわち、
上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクトース
の一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間混合
した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズスク
リーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメロー
ス・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合物
を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた均質
混合物を打錠して、54 mgのプラバスタチンを含有する
高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。A pravastatin preparation in the form of a tablet having the above components was produced according to the following procedure. That is,
The above-mentioned pravastatin, magnesium oxide and a part (30%) of lactose were mixed for 2 to 10 minutes with a suitable mixer. The resulting mixture was passed through a # 12- # 40 mesh size screen. Microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and the remaining lactose were added and the mixture was mixed for 2-10 minutes. Then magnesium stearate was added and mixing continued for 1-3 minutes. Next, the obtained homogeneous mixture was tableted to obtain a tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 54 mg of pravastatin.
【００４１】比較例３ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 89 微結晶セルロース 10 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。 Comparative Example 3 components parts by weight non-crosslinked anion exchange resin 89 microcrystalline cellulose 10 light silicic anhydride 0.5 magnesium stearate 0.5.
【００４２】上記諸成分を含有する錠剤形状の非架橋型
陰イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造し
た。すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を
適当なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋
型陰イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ず
つに分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ス
テアリン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分
間混合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、20
0 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。A tablet-shaped non-crosslinked anion exchange resin preparation containing the above-mentioned components was produced according to the following procedure. That is, microcrystalline cellulose and light silicic anhydride were mixed with an appropriate mixer for 2 to 10 minutes. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes, and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. Next, the resulting homogeneous mixture is compressed into tablets,
A tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 0 mg of a non-crosslinked anion exchange resin was obtained.
【００４３】比較例４ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 75 微結晶セルロース 24 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。COMPARATIVE EXAMPLE 4 Ingredients: parts by weight non-crosslinked anion exchange resin 75 microcrystalline cellulose 24 light silicic anhydride 0.5 magnesium stearate 0.5.
【００４４】上記諸成分を有する錠剤形状の非架橋型陰
イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造した。
すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を適当
なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰
イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに
分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ステア
リン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混
合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、150 mg
の非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の予防
または治療用錠剤を得た。A tablet-shaped non-crosslinked anion exchange resin preparation having the above-mentioned various components was produced according to the following procedure.
That is, microcrystalline cellulose and light silicic anhydride were mixed with an appropriate mixer for 2 to 10 minutes. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes, and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. Next, the resulting homogeneous mixture was compressed into tablets,
For preventing or treating hyperlipidemia containing a non-crosslinked anion exchange resin.
【００４５】実施例１ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 89 プラバスタチン 0.89 微結晶セルロース 9.11 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。 Example 1 Ingredients: parts by weight non-crosslinked anion exchange resin 89 pravastatin 0.89 microcrystalline cellulose 9.11 light silicic anhydride 0.5 magnesium stearate 0.5.
【００４６】上記諸成分を含有する錠剤形状のプラバス
タチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下
の手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して2 mgのプラバ
スタチンと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有す
る高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。A pravastatin in the form of a tablet containing the above-mentioned various components and a tablet containing a non-crosslinked anion exchange resin were produced according to the following procedure. That is, the above pravastatin, microcrystalline cellulose, and light silicic anhydride were mixed for 2 to 10 minutes using a suitable mixer. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes, and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. Next, the obtained homogeneous mixture was tableted to obtain a tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 2 mg of pravastatin and 200 mg of a non-crosslinked anion exchange resin.
【００４７】実施例２ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 75 プラバスタチン 6.75 微結晶セルロース 17.25 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。 EXAMPLE 2 Ingredients Parts by weight Non-crosslinked anion exchange resin 75 Pravastatin 6.75 Microcrystalline cellulose 17.25 Light silicic anhydride 0.5 Magnesium stearate 0.5.
【００４８】上記諸成分を有する錠剤形状のプラバスタ
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の
手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して13.5mgのプラ
バスタチンと150 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。A pravastatin in the form of a tablet having the above-mentioned components and a tablet containing a non-crosslinked anion exchange resin were produced according to the following procedure. That is, the above pravastatin, microcrystalline cellulose, and light silicic anhydride were mixed for 2 to 10 minutes using a suitable mixer. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes, and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. Next, the resulting homogeneous mixture was tableted to obtain a tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 13.5 mg of pravastatin and 150 mg of a non-crosslinked anion exchange resin.
【００４９】実施例３ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 64 クロフィブラート 24 微結晶セルロース 11 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。 EXAMPLE 3 Ingredients: parts by weight non-crosslinked anion exchange resin 64 clofibrate 24 microcrystalline cellulose 11 light silicic anhydride 0.5 magnesium stearate 0.5.
【００５０】上記諸成分を含有する錠剤形状のクロフィ
ブラート及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以
下の手順に従って製造した。すなわち、上記クロフィブ
ラート、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当な
ミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イ
オン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分
けて前記混合物中添加し混合した。その後、ステアリン
酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して75 mgのクロ
フィブラートと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含
有する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。A tablet-shaped clofibrate containing the above-mentioned components and a tablet containing a non-crosslinked anion exchange resin were produced according to the following procedure. That is, the above-mentioned clofibrate, microcrystalline cellulose, and light silicic anhydride were mixed with an appropriate mixer for 2 to 10 minutes. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. Next, the obtained homogeneous mixture was tableted to obtain a tablet for preventing or treating hyperlipidemia containing 75 mg of clofibrate and 200 mg of a non-crosslinked anion exchange resin.
【００５１】実施例４ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 70 ニコモール 21 微結晶セルロース 8 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。 Example 4 Ingredients Parts by weight Non-crosslinked anion exchange resin 70 Nicomol 21 Microcrystalline cellulose 8 Light silicic anhydride 0.5 Magnesium stearate 0.5.
【００５２】上記諸成分を含有する錠剤形状のニコモー
ル及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の手
順に従って製造した。すなわち、上記ニコモール、微結
晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキサーにて
2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン交換樹脂
の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて前記混合
物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸マグネシ
ウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合した。次に、
得られる均質混合物を打錠して60 mgのニコモールと200
mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。A tablet containing nicomol and a non-crosslinked anion exchange resin-containing tablet containing the above-mentioned components was produced according to the following procedure. That is, the above Nicomol, microcrystalline cellulose, light silicic anhydride in a suitable mixer
Mix for 2-10 minutes. Next, the total amount of the non-crosslinked anion exchange resin was divided into four portions, each of which was divided into five minutes, and added to the above mixture and mixed. Thereafter, the magnesium stearate was weighed, placed in a mixer, and mixed for 1 minute. next,
The resulting homogeneous mixture is compressed into tablets of 60 mg of nicomol and 200
A tablet for prevention or treatment of hyperlipidemia containing mg of a non-crosslinked anion exchange resin was obtained.
【００５３】試験例１＜プラバスタチン錠とプラバスタ
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤のin vitro
溶出試験＞ 比較例１で作製したプラバスタチン錠と実施例１で作製
したプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤を用いて、日局「溶出試験法（パドル法）」に従っ
てプラバスタチンの溶出試験を行った。なお、試験中の
撹拌速度は50 rpmとした。得られた結果を表１に示す。 Test Example 1 <In vitro of pravastatin tablets and tablets containing pravastatin and non-crosslinked anion exchange resin
Dissolution Test> Using the pravastatin tablet prepared in Comparative Example 1 and the pravastatin tablet prepared in Example 1 and a tablet containing a non-crosslinked anion exchange resin, a dissolution test of pravastatin was performed in accordance with the “Dissolution Test Method (Paddle Method)” of the Japanese Pharmacopoeia. went. The stirring speed during the test was 50 rpm. Table 1 shows the obtained results.
【００５４】[0054]
【表１】 表１に示した結果から明らかなように、プラバスタチン
錠を単独で用いた場合（比較例１）と比較して、プラバ
スタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を用い
た場合（実施例１）はプラバスタチンの溶出が遅かっ
た。すなわち、本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹
脂はプラバスタチンを徐放化しており、プラバスタチン
の薬効はより持続的に発現していることが確認された。[Table 1] As is clear from the results shown in Table 1, when pravastatin and a tablet containing a non-crosslinked anion exchange resin were used (Example 1), as compared with the case where pravastatin tablets were used alone (Comparative Example 1). Was slow to elute pravastatin. That is, it was confirmed that the non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention releases pravastatin in a sustained manner, and that the drug effect of pravastatin is more continuously expressed.
【００５５】試験例２＜コレステロール負荷給餌NZW雄
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験１＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例１で
作製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例３で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200
mg錠（５錠/日）を用いた場合、実施例１で作製したプ
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（5錠/日）を用いた場合、並びに比較例１で作
製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）と比較例３で
作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5錠/日）
とを併用した場合、における血中コレステロール上昇抑
制効果について以下の通り実験を行なった。 Test Example 2 <Cholesterol load-suppressing suppression test 1 by cholesterol-loaded NZW male rabbits> Using pravastatin 10 mg tablets (1 tablet / day) prepared in Comparative Example 1 using cholesterol-loaded NZW rabbits Non-crosslinked anion exchange resin 200 prepared in Comparative Example 3
When using 5 mg tablets (5 tablets / day), 2 mg of pravastatin prepared in Example 1 and 200 mg of non-crosslinked anion exchange resin
In the case of using the containing tablets (5 tablets / day), the pravastatin 10 mg tablets (1 tablet / day) prepared in Comparative Example 1 and the non-crosslinked anion exchange resin 200 mg tablets (5 tablets) prepared in Comparative Example 3 /Day)
The following experiment was conducted on the effect of suppressing blood cholesterol elevation in the case of using both.
【００５６】すなわち、NZW雄性ウサギに0.67％のコレ
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図1に示す。That is, male NZW rabbits were fed a diet containing 0.67% cholesterol for 21 days. On the 7th day after the start of cholesterol loading, NZW male rabbits were divided into groups so that the total cholesterol level in the serum of each group was almost equal, and from the 8th day after the start of the cholesterol loading, each of the above pharmaceutical compositions was orally administered for 14 days. Continued. Blood was collected on the day of drug administration and on the 14th day, and serum total cholesterol levels were measured and compared. FIG. 1 shows the obtained results.
【００５７】図1に示した結果から明らかなように、プ
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（５錠/日）を用いた場合（実施例１）は、非
架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（５錠/日）のみを用
いた場合（比較例３）、あるいはプラバスタチン10 mg
錠（１錠/日）と非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5
錠/日）とを併用した場合（比較例１＋比較例３）と比
較して血中コレステロール上昇抑制作用に特に差はなか
った。一方、プラバスタチン10 mg錠（１錠/日）のみを
用いた場合（比較例１）との比較では、プラバスタチン
2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg含有錠剤（５
錠/日）を用いた場合（実施例１）は血中コレステロー
ル上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明にか
かるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤は、プラバスタチン錠単独に比較して、血中コレス
テロール上昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂
血症治療に非常に有効であることが確認された。As is clear from the results shown in FIG. 1, pravastatin 2 mg and non-crosslinked anion exchange resin 200 mg
In the case of using the tablets (5 tablets / day) (Example 1), the case of using only the non-crosslinked type anion exchange resin 200 mg tablets (5 tablets / day) (Comparative Example 3) or 10 mg of pravastatin
Tablets (1 tablet / day) and non-crosslinked anion exchange resin 200 mg tablets (5
Tablets / day) (Comparative Example 1 + Comparative Example 3), there was no particular difference in the blood cholesterol elevation inhibitory effect. On the other hand, in comparison with the case of using only pravastatin 10 mg tablets (1 tablet / day) (Comparative Example 1), pravastatin
Tablet containing 2 mg and 200 mg of non-crosslinked anion exchange resin (5
(Tablet / day) (Example 1) had a greater blood cholesterol elevation inhibitory effect. Therefore, the pravastatin and the non-crosslinked anion exchange resin-containing tablet according to the present invention can significantly suppress the increase in blood cholesterol as compared with the pravastatin tablet alone, and are extremely useful for treating hyperlipidemia. Confirmed to be valid.
【００５８】試験例３＜コレステロール負荷給餌NZW雄
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験２＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例２で
作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg錠（４錠/日）を用いた場合、実施例２で作製したプ
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合、並びに比較例２
で作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と比較例
４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg錠（４錠
/日）とを併用した場合、における血中コレステロール
上昇抑制効果について以下の通り実験を行なった。 Test Example 3 <Cholesterol load-suppressing test 2 by cholesterol-loaded NZW male rabbits> Using pravastatin 54 mg tablets (1 tablet / day) prepared in Comparative Example 2 using cholesterol-loaded NZW rabbits Non-crosslinked anion exchange resin 150 prepared in Comparative Example 4
When mg tablets (4 tablets / day) were used, 13.5 mg of pravastatin prepared in Example 2 and non-crosslinked anion exchange resin 150
mg-containing tablets (4 tablets / day) and Comparative Example 2
Pravastatin 54 mg tablet (1 tablet / day) prepared in Example 4 and non-crosslinked anion exchange resin 150 mg tablet (4 tablets) prepared in Comparative Example 4
/ Day), the following experiment was conducted on the effect of suppressing blood cholesterol elevation.
【００５９】すなわち、NZW雄性ウサギに0.67％のコレ
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図２に示す。That is, male NZW rabbits were fed a diet containing 0.67% cholesterol for 21 days. On the 7th day after the start of cholesterol loading, NZW male rabbits were divided into groups so that the total cholesterol level in the serum of each group was almost equal, and from the 8th day after the start of the cholesterol loading, each of the above pharmaceutical compositions was orally administered for 14 days. Continued. Blood was collected on the day of drug administration and on the 14th day, and serum total cholesterol levels were measured and compared. FIG. 2 shows the obtained results.
【００６０】図２に示した結果から明らかなように、プ
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は、
プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）のみを用いた場合
（比較例２）、並びに非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg
錠（４錠/日）のみを用いた場合（比較例４）と比較し
て有意な血中コレステロール上昇抑制作用を示した。さ
らに、プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と非架橋型陰
イオン交換樹脂150 mg錠（４錠/日）とを併用した場合
（比較例２＋比較例４）と比較しても、プラバスタチン
13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は血中コレステ
ロール上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明
にかかるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂
含有錠剤は、プラバスタチン錠単独、非架橋型陰イオン
交換樹脂錠単独、プラバスタチン錠と非架橋型陰イオン
交換樹脂錠との併用に比較して、血中コレステロール上
昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂血症治療に
非常に有効であることが確認された。As is apparent from the results shown in FIG. 2, 13.5 mg of pravastatin and 150 mg of non-crosslinked anion exchange resin
In the case of using mg-containing tablets (4 tablets / day) (Example 2),
When only pravastatin 54 mg tablet (1 tablet / day) was used (Comparative Example 2) and 150 mg of non-crosslinked anion exchange resin
Compared to the case where only tablets (4 tablets / day) were used (Comparative Example 4), a significant blood cholesterol increase inhibitory effect was exhibited. Furthermore, the pravastatin 54 mg tablet (1 tablet / day) and the non-crosslinked anion exchange resin 150 mg tablet (4 tablets / day) were used in combination (Comparative Example 2 + Comparative Example 4).
When a tablet (4 tablets / day) containing 13.5 mg and 150 mg of the non-crosslinked anion exchange resin was used (Example 2), the blood cholesterol increase inhibitory effect was larger. Therefore, the pravastatin and non-crosslinked anion exchange resin-containing tablet according to the present invention are compared with pravastatin tablets alone, non-crosslinked anion exchange resin tablets alone, and combinations of pravastatin tablets and non-crosslinked anion exchange resin tablets. Thus, it was confirmed that it was possible to remarkably suppress a rise in blood cholesterol, and it was very effective for treating hyperlipidemia.
【００６１】試験例４＜NZW雄性ウサギによるプラバス
タチン血中濃度推移測定＞ NZW雄性ウサギに、比較例２で作製したプラバスタチン5
4 mg錠（１錠）、実施例２で作製したプラバスタチン1
3.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠）をそれぞれ単回経口投与し、プラバスタチンの
血しょう中濃度を測定してAUC（ng/ml・h）、Tmax（h）
を求めた。 Test Example 4 <Measurement of change in pravastatin blood concentration in NZW male rabbit> Pravastatin 5 prepared in Comparative Example 2 was added to NZW male rabbit.
4 mg tablets (1 tablet), pravastatin 1 prepared in Example 2
A single oral administration of each of the tablets (4 tablets) containing 3.5 mg and 150 mg of the non-crosslinked anion exchange resin, and measuring the plasma concentration of pravastatin, AUC (ng / ml · h), Tmax (h)
I asked.
【００６２】その結果、プラバスタチン及び非架橋型陰
イオン交換樹脂含有錠剤はプラバスタチン錠単独と比較
してAUCはほとんど変化がなくTmaxは大きくなってい
た。よって、プラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換
樹脂含有錠剤において非架橋型陰イオン交換樹脂はプラ
バスタチンを徐放化しており、プラバスタチンの薬効は
より持続的に発現していることが確認された。As a result, the pravastatin and the non-crosslinked type anion exchange resin-containing tablet showed almost no change in AUC and a large Tmax as compared with the pravastatin tablet alone. Therefore, it was confirmed that in the tablets containing pravastatin and the non-crosslinked anion exchange resin, the non-crosslinked anion exchange resin sustainedly released pravastatin, and the pharmacological effect of pravastatin was more continuously expressed.
【００６３】[0063]
【発明の効果】本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹
脂は、非架橋型陰イオン交換樹脂でありながら疎水基も
有しているため、上記非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る本発明の徐放化剤によれば、活性成分を特にアニオン
性薬剤、脂溶性薬剤とした場合においてもかかる薬剤を
より長期間にわたってより確実に徐放化することが可能
となる。The non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention is a non-crosslinked anion exchange resin but also has a hydrophobic group. According to the sustained release agent, even when the active ingredient is particularly an anionic drug or a fat-soluble drug, it becomes possible to release the drug more reliably over a longer period of time.
【００６４】また、本発明にかかる非架橋型陰イオン交
換樹脂は、上記徐放化作用と共にそれ自体でもコレステ
ロール上昇抑制作用を有しているので、その非架橋型陰
イオン交換樹脂からなる徐放化剤を脂質低下剤と組合せ
て用いる本発明の徐放性医薬組成物によれば、上記両成
分による血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れると共に脂質低下剤の効果を長期間にわたってより確
実に持続させることが可能となる。Further, the non-crosslinked anion exchange resin according to the present invention has a cholesterol increase inhibitory effect by itself in addition to the above-mentioned sustained release effect. According to the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention in which an agent is used in combination with a lipid-lowering agent, a synergistic effect of the blood cholesterol-lowering effect of both components can be obtained, and the effect of the lipid-lowering agent can be more reliably maintained over a long period of time. It is possible to keep it.
【図１】血中コレステロール上昇抑制試験１の結果を示
すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the results of a blood cholesterol increase suppression test 1.
【図２】血中コレステロール上昇抑制試験２の結果を示
すグラフである。FIG. 2 is a graph showing the results of Blood Cholesterol Elevation Inhibition Test 2.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 (72)発明者 糸山 利生 茨城県つくば市観音台一丁目25番11号 久 光製薬株式会社筑波研究所内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI // A61K 31/215 A61K 31/215 (72) Inventor Toshio Itoyama 1-25-11 Kannondai, Tsukuba, Ibaraki Pref. Hisamitsu Pharmaceutical Tsukuba Research Institute Co., Ltd.
Claims (7)
オン交換樹脂からなる薬剤用徐放化剤。 【化１】 ［式中、R1は炭素数7〜10のアラルキル基および炭素数1
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］1. A sustained-release agent for drugs comprising a non-crosslinked anion exchange resin represented by the following general formula (I). Embedded image Wherein R 1 is an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms and 1
A group selected from the group consisting of -20 alkyl groups, R 2 and R 3 may be the same or different, and each is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X - is a physiologically acceptable counter ion, n is 1-3, and p is the average degree of polymerization.
がメチル基、R4が水素原子、X-が塩素イオン、nが2であ
る請求項１に記載の薬剤用徐放化剤。Wherein said R 1 is benzyl, R 2 is a methyl group, R 3
Is a methyl group; R 4 is a hydrogen atom; X − is a chloride ion; and n is 2.
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂からなる薬剤用徐放化剤と、脂質低下作用を有す
る薬剤とを含有してなる徐放性医薬組成物。3. The following general formula (I): Wherein R 1 is an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms and 1
A group selected from the group consisting of -20 alkyl groups, R 2 and R 3 may be the same or different, and each is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X - is a physiologically acceptable counter ion, n is 1 to 3, and p is the average degree of polymerization, respectively.] And a drug having the following.
がメチル基、R4が水素原子、X-が塩素イオン、nが2であ
る請求項３に記載の徐放性医薬組成物。4. The method according to claim 1, wherein R 1 is a benzyl group, R 2 is a methyl group, R 3
4. The sustained-release pharmaceutical composition according to claim 3, wherein is a methyl group, R 4 is a hydrogen atom, X − is a chloride ion, and n is 2.
ブコール、クロフィブラート系薬剤、ニコチン酸製剤、
スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダー
ゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA
リダクターゼ阻害剤およびアシルコエンザイムA:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群か
ら選択される少なくとも一つの薬剤である請求項３また
は４に記載の徐放性医薬組成物。5. The method according to claim 5, wherein the drug having a lipid-lowering effect is probucol, a clofibrate drug, a nicotinic acid preparation,
Squalene synthase inhibitor, squalene epoxidase inhibitor, hydroxymethylglutaryl coenzyme A
5. The sustained release pharmaceutical composition according to claim 3, which is at least one drug selected from the group consisting of a reductase inhibitor and an acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor.
架橋型陰イオン交換樹脂との重量比が0.001：1〜10：1
の範囲内にある請求項３〜５のうちのいずれか一項に記
載の徐放性医薬組成物。6. The weight ratio of the drug having a lipid lowering effect to the non-crosslinked anion exchange resin is from 0.001: 1 to 10: 1.
The sustained-release pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 5, which is within the range of:
架橋型陰イオン交換樹脂中に分散されている請求項３〜
６のうちのいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物。7. The method according to claim 3, wherein the lipid-lowering agent is dispersed in the non-crosslinked anion exchange resin.
7. The sustained-release pharmaceutical composition according to any one of 6.
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|---|---|---|---|
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| JP30737197 | 1997-11-10 | ||
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|---|---|
| JP4283355B2 (en) | 2009-06-24 |
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