JPH11228404A - Stable aqueous eye drop - Google Patents
Stable aqueous eye dropInfo
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- JPH11228404A JPH11228404A JP16934298A JP16934298A JPH11228404A JP H11228404 A JPH11228404 A JP H11228404A JP 16934298 A JP16934298 A JP 16934298A JP 16934298 A JP16934298 A JP 16934298A JP H11228404 A JPH11228404 A JP H11228404A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ジピベフリンまた
はその薬剤学的に許容される塩を主成分とする水性点眼
剤であって、ジピベフリンの安定性が改善されている水
性点眼剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing dipivefrin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main component, and to an aqueous ophthalmic solution having improved stability of dipivefrin. .
【０００２】[0002]
【従来の技術】ジピベフリン(Dipivefrin)は式：BACKGROUND OF THE INVENTION Dipivefrin has the formula:
【０００３】[0003]
【化１】 Embedded image
【０００４】で表される化合物、すなわち(±)-２-メチ
ルアミノ-１-[３，４-ビス(ピバロイル-オキシ)フェニ
ル]エタノールであり、エピネフリン：A compound represented by the formula: (±) -2-methylamino-1- [3,4-bis (pivaloyl-oxy) phenyl] ethanol; epinephrine:
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
【０００６】のプロドラッグとして抗緑内障点眼剤に使
用されている。即ち、ジピベフリンは、エピネフリンの
２個のフェノール性水酸基が共にピバロイルエステル化
されておりエピネフリンに比して脂溶性が高いため、点
眼投与した場合角膜透過性に優れている。角膜を透過し
た後、ジピベフリンは加水分解により活性代謝物である
エピネフリンに変換され、こうして生じたエピネフリン
が開放隅角緑内障、高眼圧緑内障等に有効な治療効果を
奏する。このため、ジピベフリンは、副作用も少なく、
エピネフリンに比して低濃度で治療効果を現し、有用な
薬剤として知られている。[0006] It is used as a prodrug in anti-glaucoma eye drops. That is, dipivefrin has excellent corneal permeability when administered by eye because dipivefrin has both two phenolic hydroxyl groups of epinephrine which are pivaloyl esterified and has higher fat solubility than epinephrine. After penetrating the cornea, dipivefrin is converted to epinephrine, which is an active metabolite, by hydrolysis, and the resulting epinephrine has a therapeutic effect effective for open-angle glaucoma, high-tension glaucoma, and the like. For this reason, dipivefrin has few side effects,
It exhibits a therapeutic effect at a lower concentration than epinephrine and is known as a useful drug.
【０００７】しかしながら、ジピベフリンは、水溶液中
で加水分解を受け易く、非常に不安定であるため、日本
国内で市販されているジピベフリン製剤としては、凍結
乾燥物と溶解液とからなる二剤性の製剤しかないのが現
状である。この二剤性の製剤は、通常の保存条件におい
て安定であるという利点があるものの、使用開始前に凍
結乾燥物と溶解液とを混合することによる薬剤の調製を
必要とし、単に不便であるのみならず、埃や細菌などの
混入を極力避けるよう細心の注意を患者に強いる結果と
なっている。また、溶解後は不安定であるため速やかに
使い切る必要があるという点も、不便であるのみなら
ず、劣化後の製剤を誤って使用する虞が否定できない。However, dipivefrin is susceptible to hydrolysis in an aqueous solution and is very unstable. Therefore, dipivefrin preparations commercially available in Japan are two-drug preparations comprising a lyophilized product and a solution. At present, there is only a formulation. Although this dual preparation has the advantage of being stable under normal storage conditions, it requires preparation of the drug by mixing the lyophilized product and the lysis solution before starting use, and is merely inconvenient. Instead, the patient must be very careful to avoid contamination with dust and bacteria. In addition, it is inconvenient not only inconvenient, but also unavoidable to use the deteriorated formulation by mistake because it is unstable after dissolution and must be used up quickly.
【０００８】このようなことから、ジピベフリン点眼剤
は極力安定な一剤性の水溶性剤の形態とすることが好ま
しく、現に海外では一剤性の水性製剤が使用されてい
る。しかしながら、この一剤性の水性製剤は、ジピベフ
リンの安定性を維持する必要上ｐＨ３という、生理的ｐ
Ｈ範囲よりもはるかに低いｐＨを有しているため眼刺激
性が強い。この刺激は患者への負担となるため、患者に
とって決して好ましくなかった。For these reasons, dipivefrin eye drops are preferably in the form of a stable one-part water-soluble agent, and a one-part aqueous preparation is currently used overseas. However, this one-part aqueous formulation has a physiological pH of 3 due to the need to maintain the stability of dipivefrin.
It has a much lower pH than the H range and is therefore strongly irritating to the eyes. This stimulus was unpleasant for the patient because it was a burden on the patient.
【０００９】[0009]
【本発明が解決しようとする課題】このような背景にお
いて、刺激がより少なくしかも安定な一剤性のジピベフ
リン水性製剤の開発が望まれていた。本発明は、ジピベ
フリンを主成分とする水性点眼剤であって、生理的ｐＨ
近くにおいてジピベフリンの安定性を有意に改善させた
水性点眼剤を提供することを目的とする。Under such circumstances, there has been a demand for the development of a stable one-part aqueous dipivefrin preparation with less irritation and being stable. The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing dipivefrin as a main component, and has a physiological pH.
An object of the present invention is to provide an aqueous eye drop in which the stability of dipivefrin has been significantly improved.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者は、アミノ酸、
安息香酸又はニコチン酸アミドを含有する水溶液中にお
いてはジピベフリンの安定性が顕著に改善されることを
見いだした。また、これらの溶液に更に、非イオン性界
面活性剤、多価アルコール、水溶性高分子又は中性塩を
含有させることにより一層の安定化が得られることも見
出した。更にこれらの安定化の程度が、ジピベフリンの
一剤性点眼剤の製品化を可能にするに足るものであるこ
とを見出し、本発明を完成させた。Means for Solving the Problems The present inventors have developed an amino acid,
It has been found that the stability of dipivefrin is significantly improved in aqueous solutions containing benzoic acid or nicotinamide. It has also been found that further stabilization can be obtained by adding a nonionic surfactant, a polyhydric alcohol, a water-soluble polymer or a neutral salt to these solutions. Furthermore, they have found that the degree of stabilization is sufficient to enable the commercialization of a one-part ophthalmic solution of dipivefrin, thereby completing the present invention.
【００１１】即ち本発明は、ジピベフリンまたはその薬
剤学的に許容される塩を有効成分とする水性点眼剤であ
って、アミノ酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりな
る群より選ばれる少なくとも一の成分を更に含有するこ
とを特徴とする、水性点眼剤を提供する。That is, the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing dipivefrin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein at least one component selected from the group consisting of amino acids, benzoic acid and nicotinamide is used. The present invention further provides an aqueous ophthalmic solution characterized by further containing.
【００１２】[0012]
【発明の実施の態様】ジピベフリンの薬剤学的に許容さ
れる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩を挙
げることができる。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Pharmaceutically acceptable salts of dipivefrin include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, and the like. Organic acid salts such as maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be mentioned.
【００１３】本発明にアミノ酸を用いる場合、それは、
既知の種々のアミノ酸であってよい。特に好ましいアミ
ノ酸としては、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、
リジン及びヒスチジンが挙げられる。アミノ酸を本発明
の水性点眼剤に含有させるに当たっては、それら自体を
添加してもよく、またそれらを塩の形で添加してもよ
い。そのような塩としては、例えばグルタミン酸ナトリ
ウム、塩酸リジン、塩酸ヒスチジン等が挙げられるが、
これらに限定されない。アミノ酸を用いる場合その濃度
は、０．０１〜１Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、０．０
５〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずし
もこれらに限定されない。また安息香酸を用いる場合、
その濃度は、０．０１〜１／Ｖ％とするのが好ましく、
０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必
ずしもこれらに限定されない。ニコチン酸アミドを用い
る場合には、その濃度は、０．０１〜１／Ｖ％とするの
が好ましく、０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好
ましいが、必ずしもこれらに限定されない。When using an amino acid in the present invention,
Various known amino acids may be used. Particularly preferred amino acids include ε-aminocaproic acid, glutamic acid,
Lysine and histidine are mentioned. When the amino acids are contained in the aqueous eye drops of the present invention, they may be added per se or may be added in the form of a salt. Examples of such salts include sodium glutamate, lysine hydrochloride, histidine hydrochloride, and the like,
It is not limited to these. When an amino acid is used, its concentration is preferably 0.01 to 1 W / V%,
Although it is particularly preferable to set it as 5 to 0.5 W / V%, it is not necessarily limited to these. When using benzoic acid,
The concentration is preferably 0.01 to 1 / V%,
Although it is particularly preferable to set it to 0.1 to 0.5 W / V%, it is not necessarily limited to these. When nicotinamide is used, its concentration is preferably 0.01 to 1 / V%, particularly preferably 0.1 to 0.5 W / V%, but is not necessarily limited thereto. .
【００１４】本発明においては、アミノ酸、安息香酸又
はニコチン酸アミドの含有により、満足な安定化が図ら
れるが、これに更に、非イオン性界面活性剤、多価アル
コール、水溶性高分子及び中性塩類よりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を含有させることが安定性の向
上に一層好ましい。In the present invention, satisfactory stabilization can be achieved by the inclusion of an amino acid, benzoic acid or nicotinamide. In addition, a nonionic surfactant, a polyhydric alcohol, a water-soluble polymer, It is more preferable to include at least one component selected from the group consisting of a salt in order to improve stability.
【００１５】使用する非イオン性界面活性剤は、既知の
種々の非イオン性界面活性剤であってよい。特に好まし
い非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール（Tylo
xapol;米国薬局方第２３版）及びステアリン酸ポリオキ
シル４０等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の含有
量は、０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、
０．０５〜５Ｗ／Ｖ％とするのが更に好ましく、０．１
〜２Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれ
らに限定されない。The nonionic surfactant used may be any of the various known nonionic surfactants. Particularly preferred nonionic surfactants include polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and tyloxapol (Tylo).
xapol; United States Pharmacopoeia, 23rd Edition) and polyoxyl 40 stearate. The content of the nonionic surfactant is preferably 0.01 to 10 W / V%,
More preferably, it is set to 0.05 to 5 W / V%,
Although it is particularly preferable to set it to 2 W / V%, it is not necessarily limited to these.
【００１６】使用する多価アルコールは、既知の種々の
ものであってよい。特に好ましい多価アルコールとして
は、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール
及びキシリトールが挙げられる。また使用する多価アル
コールの濃度は、０．１〜５Ｗ／Ｖ％とするのが好まし
く、０．３〜３Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必
ずしもこれらに限定されない。The polyhydric alcohol used may be of various known types. Particularly preferred polyhydric alcohols include propylene glycol, glycerin, sorbitol and xylitol. The concentration of the polyhydric alcohol used is preferably 0.1 to 5 W / V%, particularly preferably 0.3 to 3 W / V%, but is not necessarily limited thereto.
【００１７】使用する水溶性高分子は、既知の種々のも
のであってよいが、特に好ましい例としては、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルアルコール及びカルボキシメチルセルロース
等が挙げられる。使用する水溶性高分子の濃度は、０．
１〜５Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、０．３〜３Ｗ／Ｖ
％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれらに限定さ
れない。The water-soluble polymer to be used may be various known ones, but particularly preferred examples are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose,
Examples include polyvinyl alcohol and carboxymethyl cellulose. The concentration of the water-soluble polymer used is 0.
It is preferably set to 1 to 5 W / V%, and 0.3 to 3 W / V.
% Is particularly preferred, but is not necessarily limited thereto.
【００１８】使用する中性塩は、強酸と強塩基とから作
られる中性の塩である。好ましい中性塩としては、塩化
ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸
ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カルシウム及び硝酸マグネシウムが挙
げられる。これらのうち特に好ましいのは塩化ナトリウ
ム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び硫酸マグネ
シウムである。使用する中性塩の濃度は、０．１〜３Ｗ
／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれに限定
されない。The neutral salt used is a neutral salt formed from a strong acid and a strong base. Preferred neutral salts include sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium sulfate, calcium sulfate, magnesium sulfate, sodium nitrate, calcium nitrate and magnesium nitrate. Of these, particularly preferred are sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and magnesium sulfate. The concentration of the neutral salt used is 0.1-3 W
/ V% is particularly preferred, but is not necessarily limited to this.
【００１９】本発明の水性点眼剤のｐＨとしては、３．
５〜８．５の範囲とするのが好ましく、４〜６の範囲と
するのが特に好ましい。本発明によればジピベフリンの
安定化が図れるため、従来の一剤性ジピベフリン点眼剤
より中性の範囲のｐＨとすることができる結果、刺激性
の低い製剤が提供できる。The pH of the aqueous eye drop of the present invention is 3.
It is preferably in the range of 5 to 8.5, particularly preferably in the range of 4 to 6. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, since the stabilization of dipivefrin can be attained, pH can be made into a neutral range compared with the conventional one-part dipivefrin ophthalmic solution. As a result, a formulation with low irritation can be provided.
【００２０】本発明の水性製剤におけるジピベフリンの
濃度は、０．０１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲とするのが好
ましく、０．０４〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲とするのが特
に好ましい。[0020] The concentration of dipivefrin in the aqueous preparation of the present invention is preferably in the range of 0.01 to 1.0 W / V%, particularly preferably in the range of 0.04 to 0.1 W / V%. .
【００２１】本発明の水性点眼剤は、必要に応じ、緩衝
剤、保存剤、等張化剤、ｐＨ調整剤を更に加えても良
く、これらは通常の点眼剤に使用されるものであれば特
に限定されない。The aqueous eye drop of the present invention may further contain, if necessary, a buffer, a preservative, an isotonic agent and a pH adjuster, provided that these are those used in ordinary eye drops. There is no particular limitation.
【００２２】緩衝剤としては、例えば、酢酸、リン酸、
ホウ酸及びそれらの塩等を挙げることができる。Examples of the buffer include acetic acid, phosphoric acid,
Examples thereof include boric acid and salts thereof.
【００２３】上記保存剤としては、例えば、フェノー
ル、クレゾール、パラオキシ安息香酸エステル等のフェ
ノール性物質、クロロブタノール、プロピレングリコー
ル（これは、上記の通り本発明において安定化剤として
も機能する）等のアルコール類、安息香酸（これも、上
記の通り本発明において安定化剤としても機能する）、
デヒドロ酢酸等の酸性物質又はその塩類、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム
塩、チメロサール等を挙げることができる。Examples of the preservative include phenolic substances such as phenol, cresol and paraoxybenzoate, chlorobutanol and propylene glycol (which also function as a stabilizer in the present invention as described above). Alcohols, benzoic acid (which also functions as a stabilizer in the present invention as described above),
Examples thereof include acidic substances such as dehydroacetic acid and salts thereof, quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, and thimerosal.
【００２４】等張化剤としては、塩化ナトリウム（安定
化剤としても機能する）、ホウ酸、ホウ砂、グリセリ
ン、グルコース、マンニトール等を使用することができ
る。As the tonicity agent, sodium chloride (which also functions as a stabilizer), boric acid, borax, glycerin, glucose, mannitol and the like can be used.
【００２５】[0025]
【実施例】以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されることを意図しない。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to examples and experimental examples, but the present invention is not intended to be limited to these examples.
【００２６】＜実験例１＞下記の表１に示すようにε-
アミノカプロン酸（０．５ｇ）、グルタミン酸ナトリウ
ム（０．５ｇ）、塩酸リジン（０．５ｇ）、塩酸ヒスチ
ジン（０．５ｇ）、安息香酸（０．３ｇ）又はニコチン
酸アミド（０．５ｇ）を滅菌精製水に溶解後、塩酸ジピ
ベフリンを加え、滅菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化
ナトリウムを加えて全量を100mlとすることにより、実
施例１〜６の製剤を調製した。ｐＨは５．０とした。こ
れらの添加剤はｐＨ５付近に緩衝能を持つため、他に緩
衝剤は添加しなかった。一方、塩酸ジピベフリンは分解
により酸を生成した場合、溶液のｐＨが低下するため、
比較例１の製剤には、緩衝剤として通常用いられる酢酸
ナトリウムを加えて、上記と同様の塩酸ジピベフリン水
溶液（ｐＨ５．０）を調製した。<Experimental Example 1> As shown in Table 1 below, ε-
Sterilize aminocaproic acid (0.5 g), sodium glutamate (0.5 g), lysine hydrochloride (0.5 g), histidine hydrochloride (0.5 g), benzoic acid (0.3 g) or nicotinamide (0.5 g) After dissolving in purified water, dipivefrin hydrochloride was added, and sterilized purified water and a small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide were added to make the total amount 100 ml, thereby preparing the formulations of Examples 1 to 6. pH was 5.0. Since these additives have a buffering capacity near pH 5, no other buffering agent was added. On the other hand, when dipivefrin hydrochloride generates an acid by decomposition, the pH of the solution decreases,
To the preparation of Comparative Example 1, sodium acetate, which is usually used as a buffer, was added to prepare the same aqueous solution of dipivefrin hydrochloride (pH 5.0) as described above.
【００２７】[0027]
【表１】 [Table 1]
【００２８】これらを、ガラスアンプルに充填し、２５
℃、４０℃及び６０℃に保存後、各製剤のｐＨ及び塩酸
ジピベフリン含量を測定した。塩酸ジピベフリンの測定
はＨＰＬＣにより行なった。各条件下に保存後の塩酸ジ
ピベフリンの残存率（初期値１００％）及び製剤のｐＨ
を表２に示す。These are filled in a glass ampoule, and 25
After storage at 40 ° C., 40 ° C. and 60 ° C., the pH and dipivefrin hydrochloride content of each preparation were measured. The measurement of dipivefrin hydrochloride was performed by HPLC. Percentage of dipivefrin hydrochloride remaining after storage under each condition (initial value 100%) and formulation pH
Are shown in Table 2.
【００２９】[0029]
【表２】 [Table 2]
【００３０】表２から明らかなように、比較例１のジピ
ベフリン残存率に比して、各種アミノ酸、安息香酸又は
ニコチン酸アミドを含有する何れの実施例も、残存率が
高く維持されており、試験した全温度範囲にわたってこ
れらの添加による顕著な安定化が確認された。As is evident from Table 2, the residual ratio of each of the examples containing various amino acids, benzoic acid or nicotinamide was maintained higher than the residual ratio of dipivefrin of Comparative Example 1. Significant stabilization was observed with these additions over the entire temperature range tested.
【００３１】＜実験例２＞次の表３に示すようにε-ア
ミノカプロン酸（０．５ｇ）およびグルタミン酸ナトリ
ウム（０．３ｇ）を含有する溶液に、塩化ナトリウム
（３あるいは０．４ｇ）、プロピレングリコール（１
ｇ）、チロキサポール（１または０．３ｇ）あるいはポ
リビニルピロリドン（１ｇ）を溶解後、塩酸ジピベフリ
ンを加え、滅菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリ
ウムを加えて全量を100mlとすることにより、実施例７
〜１３の製剤を調製した。ｐＨは４．５とした。比較の
ため、添加物としてε-アミノカプロン酸およびグルタ
ミン酸ナトリウムのみを含有する以外は上記と同様の塩
酸ジピベフリン水溶液（ｐＨ４．５）、それぞれ比較例
２及び比較例３、を調製した。Experimental Example 2 As shown in Table 3 below, a solution containing ε-aminocaproic acid (0.5 g) and sodium glutamate (0.3 g) was added with sodium chloride (3 or 0.4 g) and propylene. Glycol (1
g), tyloxapol (1 or 0.3 g) or polyvinylpyrrolidone (1 g) was dissolved, dipivefrin hydrochloride was added, and sterilized purified water and a small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide were added to make the total volume 100 ml. 7
~ 13 formulations were prepared. The pH was 4.5. For comparison, the same aqueous dipivefrin hydrochloride solution (pH 4.5) as described above except that it contained only ε-aminocaproic acid and sodium glutamate as additives, Comparative Examples 2 and 3, respectively, was prepared.
【００３２】[0032]
【表３】 [Table 3]
【００３３】これらを、ガラスアンプルに充填し、４０
及び６０℃に保存後、塩酸ジピベフリン含量及び製剤の
ｐＨを測定した。結果を次の表４に示す。These are filled in a glass ampoule and
After storage at 60 ° C. and at 60 ° C., the content of dipivefrin hydrochloride and the pH of the preparation were measured. The results are shown in Table 4 below.
【００３４】[0034]
【表４】 [Table 4]
【００３５】表４から明らかなように、ε-アミノカプ
ロン酸又はグルタミン酸ナトリウムを含有する塩酸ジピ
ベフリンの溶液に、塩化ナトリウム、プロピレングリコ
ール、チロキサポール又はポリビニルピロリドンを添加
することにより、塩酸ジピベフリンの安定化が見られ
た。特に、グルタミン酸ナトリウムを用いこれに各種添
加物を加えた場合につき、一般に行われる速度論に基づ
く化学的安定性の予測を行った結果、15℃において約２
年間の保存が可能と予測された。この安定性は、一剤性
点眼剤の製品化を可能にするものである。As is apparent from Table 4, stabilization of dipivefrin hydrochloride was confirmed by adding sodium chloride, propylene glycol, tyloxapol or polyvinylpyrrolidone to a solution of dipivefrin hydrochloride containing ε-aminocaproic acid or sodium glutamate. Was done. In particular, when sodium glutamate was used and various additives were added, a prediction of chemical stability based on generally performed kinetics was performed.
It was predicted that it could be stored for years. This stability makes it possible to commercialize a one-part ophthalmic solution.
【００３６】（製剤実施例１）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。(Formulation Example 1) After dissolving the following base components in sterilized purified water, dipivefrin hydrochloride is dissolved therein, and sterilized purified water and a small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide are added to adjust the pH to 4.5. , Add sterile purified water and add 100m
L.
【００３７】 塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇ グルタミン酸ナトリウム・・・・０．３ｇ プロピレングリコール・・・・・１．０ｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・０．４ｇ 塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ 塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量 全量 １００ｍＬDipivefrin hydrochloride 0.1 g Sodium glutamate 0.3 g Propylene glycol 1.0 g Sodium chloride 0.4 g Benzalco chloride Nium: 0.005 g Hydrochloric acid or sodium hydroxide: Appropriate amount of sterilized purified water: Appropriate amount: 100 mL
【００３８】（製剤実施例２）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。(Formulation Example 2) After dissolving the following base components in sterilized purified water, dipivefrin hydrochloride is dissolved in the solution, and sterilized purified water and a small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide are added to adjust the pH to 4.5. , Add sterile purified water and add 100m
L.
【００３９】 塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇ グルタミン酸ナトリウム・・・・０．３ｇ チロキサポール・・・・・・・・０．３ｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ 塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量 全量 １００ｍＬDipivefrin hydrochloride 0.1 g sodium glutamate 0.3 g tyloxapol 0.3 g sodium chloride 0.9 g chloride Benzalkonium: 0.005 g Hydrochloric acid or sodium hydroxide: Appropriate amount of sterilized purified water: Appropriate amount: 100 mL
【００４０】（製剤実施例３）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。(Formulation Example 3) After dissolving the following base components in sterilized purified water, dipivefrin hydrochloride is dissolved therein, and sterilized purified water and a small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide are added to adjust the pH to 4.5. , Add sterile purified water and add 100m
L.
【００４１】 塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇ プロピレングリコール・・・・・１．０ｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・４．０ｇ 塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ ε−アミノカプロン酸・・・・・０．５ｇ 塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量 全量 １００ｍＬDipibefrin hydrochloride 0.1 g Propylene glycol 1.0 g Sodium chloride 4.0 g Benzalkonium chloride 0.005 g ε-Aminocaproic acid 0.5 g Hydrochloric acid or sodium hydroxide Appropriate amount of sterilized purified water Appropriate amount 100 mL
【００４２】（製剤実施例４）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、少
量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４．５と
し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。(Formulation Example 4) The following base components were dissolved in sterilized purified water, and dipivefrin hydrochloride was dissolved in the solution. A small amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 4.5. Was added to bring the total volume to 100 mL.
【００４３】 塩酸ジピベフリン・・・・・・・・０．１ｇ グルタミン酸モノナトリウム・・・０．１ｇ プロピレングリコール・・・・・・０．５ｇ ポリビニルピロリドン・・・・・・１．０ｇ 濃グリセリン・・・・・・・・・・１．５ｇ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．００５ｇ 塩酸又は水酸化ナトリウム・・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・・適量 全量 １００ｍＬDipivefrin hydrochloride 0.1 g monosodium glutamate 0.1 g propylene glycol 0.5 g polyvinylpyrrolidone 1.0 g concentrated glycerin 1.5 g Benzalkonium chloride 0.005 g Hydrochloric acid or sodium hydroxide Proper amount of sterilized purified water Proper amount 100mL in total
【００４４】[0044]
【発明の効果】本発明の点眼剤は、より中性側のｐＨを
有するため、従来の低ｐＨの一剤性ジピベフリン点眼剤
より眼に対する刺激が少ない。また本発明ではそのよう
な中性側ｐＨでもジピベフリンの安定化が図られている
ため、従来の二剤性ジピベフリン点眼剤のような二剤性
形態を採用する必要がなくなり、患者の不便や汚染の心
配を解消できる。As described above, the eye drops of the present invention have a more neutral pH, and therefore are less irritating to the eyes than conventional low-pH one-part dipivefrin eye drops. Further, in the present invention, dipivefrin is stabilized even at such a neutral pH, so that it is not necessary to adopt a two-drug form such as a conventional two-dipivefrine ophthalmic solution, resulting in inconvenience and contamination of patients. Can be eliminated.
Claims (13)
れる塩を有効成分とする水性点眼剤であって、アミノ
酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を更に含有することを特徴とす
る、水性点眼剤。1. An aqueous ophthalmic solution containing dipivefrin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which further contains at least one component selected from the group consisting of amino acids, benzoic acid and nicotinamide. An aqueous ophthalmic solution, characterized in that:
れる塩を有効成分とする水性点眼剤であって、アミノ
酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を含有し、更に、非イオン性界
面活性剤、多価アルコール、水溶性高分子及び中性塩類
よりなる群より選ばれる少なくとも一の成分を含有する
ことを特徴とする、水性点眼剤。2. An aqueous ophthalmic solution containing dipivefrin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, comprising at least one component selected from the group consisting of amino acids, benzoic acid and nicotinamide. Further, an aqueous eye drop comprising at least one component selected from the group consisting of a nonionic surfactant, a polyhydric alcohol, a water-soluble polymer and a neutral salt.
れる塩を有効成分とする水性薬剤であって、ε−アミノ
カプロン酸を含有し、更に、非イオン性界面活性剤、多
価アルコール、水溶性高分子及び中性塩類よりなる群よ
り選ばれる少なくとも一の成分を含有することを特徴と
する、安定化された水性点眼剤。3. An aqueous drug containing dipivefrin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which contains ε-aminocaproic acid, and further contains a nonionic surfactant, a polyhydric alcohol, and a water-soluble agent. A stabilized aqueous ophthalmic solution comprising at least one component selected from the group consisting of a polymer and a neutral salt.
スチジンよりなる群より選ばれるものである、請求項２
の水性点眼剤。4. The method according to claim 2, wherein the amino acid is selected from the group consisting of glutamic acid, lysine and histidine.
Aqueous eye drops.
レンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及びチロキサポール及びステアリン酸ポリオ
キシル４０よりなる群より選ばれるものである、請求項
２又は４の水性点眼剤。5. The method according to claim 2, wherein the nonionic surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyloxapol and polyoxyl stearate 40. Aqueous eye drops.
レンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及びチロキサポール及びステアリン酸ポリオ
キシル４０よりなる群より選ばれるものである、請求項
３の水性点眼剤。6. The aqueous ophthalmic solution according to claim 3, wherein the nonionic surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyloxapol and polyoxyl stearate 40. Agent.
ル、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールよりな
る群より選ばれるものである、請求項２、４及び５の何
れかの水性点眼剤。7. The aqueous ophthalmic solution according to claim 2, wherein the polyhydric alcohol is selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, sorbitol and xylitol.
ル、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールよりな
る群より選ばれるものである、請求項３又は６の水性点
眼剤。8. The aqueous ophthalmic solution according to claim 3, wherein the polyhydric alcohol is selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, sorbitol and xylitol.
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール及びカルボキシメチルセルロースよりなる群より
選ばれるものである、請求項２、４、５及び７の何れか
の水性点眼剤。9. The water-soluble polymer is polyvinylpyrrolidone,
The aqueous eye drop according to any one of claims 2, 4, 5, and 7, which is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, and carboxymethylcellulose.
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール及びカルボキシメチルセルロースよりなる群
より選ばれるものである、請求項３、６及び８の何れか
の水性点眼剤。10. The aqueous ophthalmic solution according to claim 3, wherein the water-soluble polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol and carboxymethylcellulose.
シウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カル
シウム、硫酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カル
シウム、硝酸マグネシウムよりなる群より選ばれるもの
である、請求項２乃至１０の何れかの水性点眼剤。11. The method according to claim 2, wherein the neutral salts are selected from the group consisting of sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium sulfate, calcium sulfate, magnesium sulfate, sodium nitrate, calcium nitrate, and magnesium nitrate. 10. The aqueous ophthalmic solution according to any one of 10 above.
乃至１１の何れかの水性点眼剤。12. The method according to claim 1, wherein the pH is 3.5 to 8.5.
The aqueous ophthalmic solution according to any one of items 1 to 11.
Ｗ／Ｖ％である、請求項１乃至１２の何れかの水性点眼
剤。13. A dipivefrin concentration of 0.01 to 1.0.
The aqueous eye drop according to any one of claims 1 to 12, which is W / V%.
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| JP36216197 | 1997-12-11 | ||
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