JPH11226110A - 外科用接着剤組成物 - Google Patents
外科用接着剤組成物Info
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- JPH11226110A JPH11226110A JP10069203A JP6920398A JPH11226110A JP H11226110 A JPH11226110 A JP H11226110A JP 10069203 A JP10069203 A JP 10069203A JP 6920398 A JP6920398 A JP 6920398A JP H11226110 A JPH11226110 A JP H11226110A
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- caprolactone
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】外科用接着剤として生体組織、例えば皮膚、血
管あるいは臓器などの創傷癒合または止血を目的として
使用されるα−シアノアクリレート系接着剤に、増粘及
び硬化後の柔軟性を付与し、また、細胞毒性を軽減させ
る。 【解決手段】α−シアノアクリレート系接着剤に、生体
内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラクチド−ε−カプロ
ラクトン共重合体または、ε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合体を添加することにより、十分
な接着強度を有し、粘度を高め、硬化後の柔軟性を付与
し、さらに、細胞毒性を大きく軽減させることができ
る。α−シアノアクリレートとＤＬ−ε−ラクチド−ε
−カプロラクトン共重合体およびＤＬ−ラクチド／ポリ
エチレングリコール／ε−カプロラクトン共重合体ある
いはε−カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重
合体から構成される。
管あるいは臓器などの創傷癒合または止血を目的として
使用されるα−シアノアクリレート系接着剤に、増粘及
び硬化後の柔軟性を付与し、また、細胞毒性を軽減させ
る。 【解決手段】α−シアノアクリレート系接着剤に、生体
内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラクチド−ε−カプロ
ラクトン共重合体または、ε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合体を添加することにより、十分
な接着強度を有し、粘度を高め、硬化後の柔軟性を付与
し、さらに、細胞毒性を大きく軽減させることができ
る。α−シアノアクリレートとＤＬ−ε−ラクチド−ε
−カプロラクトン共重合体およびＤＬ−ラクチド／ポリ
エチレングリコール／ε−カプロラクトン共重合体ある
いはε−カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重
合体から構成される。
Description
【０００１】本発明は、外科用接着剤として生体組織、
例えば皮膚、血管あるいは臓器などの創傷癒合または止
血を目的として使用されるα−シアノアクリレート系接
着剤に、増粘及び硬化後の柔軟性の付与、また、細胞毒
性を軽減させ、さらに細胞の治癒後にすみやかに分解吸
収されるように生体内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラ
クチド−ε−カプロラクトン共重合体を添加した外科用
接着剤組成物に関するものである。
例えば皮膚、血管あるいは臓器などの創傷癒合または止
血を目的として使用されるα−シアノアクリレート系接
着剤に、増粘及び硬化後の柔軟性の付与、また、細胞毒
性を軽減させ、さらに細胞の治癒後にすみやかに分解吸
収されるように生体内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラ
クチド−ε−カプロラクトン共重合体を添加した外科用
接着剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】外科手術において、縫合や吻合という手
技はきわめて重要であり、その結果が創傷の治癒に大き
な影響を与える。縫合方法については、現在でも材質の
改善が試みられており、優れた縫合糸も登場している。
しかし、微小血管の吻合や神経縫合などは手技に熟練を
必要とし、また縫合や吻合そのものが施せない場合もあ
る。こうした方法に代わって、より安全で確実に、しか
も短時間で実施できる生体の接着法の開発が望まれ、こ
れまでにも数多くの研究がなされてきた。
技はきわめて重要であり、その結果が創傷の治癒に大き
な影響を与える。縫合方法については、現在でも材質の
改善が試みられており、優れた縫合糸も登場している。
しかし、微小血管の吻合や神経縫合などは手技に熟練を
必要とし、また縫合や吻合そのものが施せない場合もあ
る。こうした方法に代わって、より安全で確実に、しか
も短時間で実施できる生体の接着法の開発が望まれ、こ
れまでにも数多くの研究がなされてきた。
【０００３】本来、生体組織の癒合や損傷部修復は、生
体組織の復原力により結合組織の増殖が起こって完成す
るものである。そのため、生体組織の中でも軟部組織用
の接着剤としては、創部の癒合が完成するまでの１週間
から１０日の間、縫合糸に代わって接合部を固定、支持
した後は生体の修復機能を阻害しないことが望まれる。
すなわち、損傷が治癒するまでの一定期間は組織を接着
固定するが、その後は分解、吸収されすみやかに、でき
るだけ速く消失してしまうことが要求される。また、分
解生成物が生体に無害、無毒であることも必要である。
生体接着剤として要求される項目を挙げると次のように
なる。
体組織の復原力により結合組織の増殖が起こって完成す
るものである。そのため、生体組織の中でも軟部組織用
の接着剤としては、創部の癒合が完成するまでの１週間
から１０日の間、縫合糸に代わって接合部を固定、支持
した後は生体の修復機能を阻害しないことが望まれる。
すなわち、損傷が治癒するまでの一定期間は組織を接着
固定するが、その後は分解、吸収されすみやかに、でき
るだけ速く消失してしまうことが要求される。また、分
解生成物が生体に無害、無毒であることも必要である。
生体接着剤として要求される項目を挙げると次のように
なる。
【０００４】１）水分や脂肪の存在下で常温（体温）・
常圧下で接着すること ２）創面を密着させ、十分な抗張力を保持し、その硬化
物が柔軟なこと ３）組織毒性、発癌性がなく、異物反応が小さいこと ４）生体の創傷治癒を妨げないこと ５）治癒後、接着剤は生体内で分解され***されること ６）滅菌が可能であること ７）接着剤液の調製が容易で、すぐに使用できること
常圧下で接着すること ２）創面を密着させ、十分な抗張力を保持し、その硬化
物が柔軟なこと ３）組織毒性、発癌性がなく、異物反応が小さいこと ４）生体の創傷治癒を妨げないこと ５）治癒後、接着剤は生体内で分解され***されること ６）滅菌が可能であること ７）接着剤液の調製が容易で、すぐに使用できること
【０００５】以上の条件を満足する接着剤が理想的な外
科用接着剤である。α−シアノアクリレート系接着剤は
既に外科用に市販されているが、粘度が低く必要以外の
部位に流れたり、重合硬化物が非常に固く、軟組織がダ
メージを受けるなどの問題があり、特に細胞毒性が顕著
であるため一部の臨床応用に留まっている。
科用接着剤である。α−シアノアクリレート系接着剤は
既に外科用に市販されているが、粘度が低く必要以外の
部位に流れたり、重合硬化物が非常に固く、軟組織がダ
メージを受けるなどの問題があり、特に細胞毒性が顕著
であるため一部の臨床応用に留まっている。
【０００６】このような欠点を改善するために、本出願
人は先に特公平７−１１６４０９号に係る発明を提案し
た。この発明は、生体内分解吸収性ポリマーである乳酸
重合体（ＤＬ−体およびＤ−体、Ｌ−体）、乳酸とグリ
コール酸との共重合体、あるいは乳酸とε−カプロラク
トンとの共重合体を、外科用接着剤α−シアノアクリレ
ートの増粘剤および安定剤として添加することを特徴と
する外科接着剤組成物であった。
人は先に特公平７−１１６４０９号に係る発明を提案し
た。この発明は、生体内分解吸収性ポリマーである乳酸
重合体（ＤＬ−体およびＤ−体、Ｌ−体）、乳酸とグリ
コール酸との共重合体、あるいは乳酸とε−カプロラク
トンとの共重合体を、外科用接着剤α−シアノアクリレ
ートの増粘剤および安定剤として添加することを特徴と
する外科接着剤組成物であった。
【０００７】しかしながら、上記の方法では外科用接着
剤としての生体組織や生体細胞に対する毒性については
全く言及されておらずその生体毒性については不明であ
った。また、増粘剤として用いているポリ−ＤＬ−乳酸
とＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均
分子量が各々１４万と２２万であり、比較的分子量の高
いものが用いられており、その分子量が硬化物の柔軟化
と加水分解速度に及ぼす影響についても全く言及されて
いない。さらに、ＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重
合体が増粘剤として用いられているが、ＤＬ−乳酸とε
−カプロラクトンとの共重合体組成についても全く記述
されていない。
剤としての生体組織や生体細胞に対する毒性については
全く言及されておらずその生体毒性については不明であ
った。また、増粘剤として用いているポリ−ＤＬ−乳酸
とＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均
分子量が各々１４万と２２万であり、比較的分子量の高
いものが用いられており、その分子量が硬化物の柔軟化
と加水分解速度に及ぼす影響についても全く言及されて
いない。さらに、ＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重
合体が増粘剤として用いられているが、ＤＬ−乳酸とε
−カプロラクトンとの共重合体組成についても全く記述
されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする問題点】本発明は従来技術の
上記問題点を解決し、α−シアノアクリレート系外科用
接着剤が、適度な粘度を有し、硬化後に生体の軟組織と
同程度の柔軟性を保持し、また、細胞毒性を軽減させか
つ生体組織の治癒後に適当な速度で分解吸収されるよう
に改質した新しい外科用接着剤を医療の場に提供しよう
とすることである。
上記問題点を解決し、α−シアノアクリレート系外科用
接着剤が、適度な粘度を有し、硬化後に生体の軟組織と
同程度の柔軟性を保持し、また、細胞毒性を軽減させか
つ生体組織の治癒後に適当な速度で分解吸収されるよう
に改質した新しい外科用接着剤を医療の場に提供しよう
とすることである。
【０００９】
【問題点を解決するための手段】本発明は、α−シアノ
アクリレート系外科用接着剤の増粘および硬化後の柔軟
性の付与のために生体内分解吸収性高分子として、特に
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体、あるい
はＤＬ−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプ
ロラクトン共重合体およびε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合を添加すると、上記の問題を解
決できることを見いだしたことに基づくものである。
アクリレート系外科用接着剤の増粘および硬化後の柔軟
性の付与のために生体内分解吸収性高分子として、特に
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体、あるい
はＤＬ−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプ
ロラクトン共重合体およびε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合を添加すると、上記の問題を解
決できることを見いだしたことに基づくものである。
【００１０】外科用接着剤として使用するには、何より
も重要なことは生体細胞毒性、即ち、生体に対する安全
性である。そのため、外科用接着剤として用いるために
は生体細胞に対する毒性を軽減させなければならない。
また、増粘剤として用いる生体内分解吸収性高分子は、
その分子量に対応して添加量に影響を与えるため、分子
量が１４万以上であればその添加量を高めるのが難しく
なる。そこで本発明では、重量平均分子量が１０，００
０以上１２０，０００以下のＤＬ−ラクチド／ε−カプ
ロラクトン共重合体が用いられる。分子量１０，０００
以下であると共重合体の高分子性が発現されず、添加量
を増すことができても接着強度は著しく低下してしま
う。また、分子量が高いものを用いると硬化物の柔軟化
も達成しにくくなると同時に、生体組織の治癒後の分解
吸収速度も遅くなる。生体内分解吸収性高分子の分解吸
収速度は、その分子量と組成および結晶化度に大きく影
響を受けるため、分解吸収性を高めるには分子量や結晶
化度が低い方が適している。さらに、ＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体は、その共重合体組成比が
その共重合体のガラス転移点に大きく依存し、共重合体
中のＤＬ−乳酸の割合が７０％以上であると、その共重
合体のガラス転移点は０℃以上となる。一方、共重合体
中のカプロラクトンの割合が７０以上であるとその共重
合体中のガラス転移点は０℃以下であるものの、カプロ
ラクトンの結晶化に伴い、共重合体が硬くなってしま
う。従って、共重合体の組成比は７０：３０〜３０：７
０の範囲が非晶性となるため、硬化物の柔軟化にはもっ
とも適している。
も重要なことは生体細胞毒性、即ち、生体に対する安全
性である。そのため、外科用接着剤として用いるために
は生体細胞に対する毒性を軽減させなければならない。
また、増粘剤として用いる生体内分解吸収性高分子は、
その分子量に対応して添加量に影響を与えるため、分子
量が１４万以上であればその添加量を高めるのが難しく
なる。そこで本発明では、重量平均分子量が１０，００
０以上１２０，０００以下のＤＬ−ラクチド／ε−カプ
ロラクトン共重合体が用いられる。分子量１０，０００
以下であると共重合体の高分子性が発現されず、添加量
を増すことができても接着強度は著しく低下してしま
う。また、分子量が高いものを用いると硬化物の柔軟化
も達成しにくくなると同時に、生体組織の治癒後の分解
吸収速度も遅くなる。生体内分解吸収性高分子の分解吸
収速度は、その分子量と組成および結晶化度に大きく影
響を受けるため、分解吸収性を高めるには分子量や結晶
化度が低い方が適している。さらに、ＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体は、その共重合体組成比が
その共重合体のガラス転移点に大きく依存し、共重合体
中のＤＬ−乳酸の割合が７０％以上であると、その共重
合体のガラス転移点は０℃以上となる。一方、共重合体
中のカプロラクトンの割合が７０以上であるとその共重
合体中のガラス転移点は０℃以下であるものの、カプロ
ラクトンの結晶化に伴い、共重合体が硬くなってしま
う。従って、共重合体の組成比は７０：３０〜３０：７
０の範囲が非晶性となるため、硬化物の柔軟化にはもっ
とも適している。
【００１１】また、生体内分解吸収性高分子としてＤＬ
−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプロラク
トン共重合体あるいはε−カプロラクトン／ポリエチレ
ングリコール共重合体をα−シアノアクリレートの改良
として用いることができる。これら共重合体の分子量は
１万以上２０万以下のものが適しており、また共重合体
組成は、共重合体の結晶化を抑制できる範囲の任意の組
成のものが好適である。
−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプロラク
トン共重合体あるいはε−カプロラクトン／ポリエチレ
ングリコール共重合体をα−シアノアクリレートの改良
として用いることができる。これら共重合体の分子量は
１万以上２０万以下のものが適しており、また共重合体
組成は、共重合体の結晶化を抑制できる範囲の任意の組
成のものが好適である。
【００１２】本発明においてα−シアノアクリレートの
増粘および硬化後の柔軟性付与のために用いる共重合体
は、生体のみならず自然界に広く分布する乳酸と工業用
や家庭用のポリウレタンの原料として広く使用されてい
るε−カプロラクトンを出発物質として合成された物で
あり、水分の存在下で加水分解を受ける。分解産物は乳
酸、およびヒドロキシプロピオン酸であり、それらは生
体内で正常の代謝経路に入り、毒性は示さない。さら
に、ラクチドとε−カプロラクトンの共重合体は縫合糸
などとして既に医療用として使われている。また、ポリ
エチレングリコールは非分解性であるが生体にとって毒
性がなく、また、分子量数万以下であれば***されてし
まう。
増粘および硬化後の柔軟性付与のために用いる共重合体
は、生体のみならず自然界に広く分布する乳酸と工業用
や家庭用のポリウレタンの原料として広く使用されてい
るε−カプロラクトンを出発物質として合成された物で
あり、水分の存在下で加水分解を受ける。分解産物は乳
酸、およびヒドロキシプロピオン酸であり、それらは生
体内で正常の代謝経路に入り、毒性は示さない。さら
に、ラクチドとε−カプロラクトンの共重合体は縫合糸
などとして既に医療用として使われている。また、ポリ
エチレングリコールは非分解性であるが生体にとって毒
性がなく、また、分子量数万以下であれば***されてし
まう。
【００１３】
【作用】本発明では、重量平均分子量が１０，０００〜
１２０，０００という比較的低い分子量のＤＬ−ラクチ
ド−ε−カプロラクトン共重合体を使用するため、室温
でも非常に柔らかく、ゴム状の高分子である。このた
め、α−シアノアクリレートに添加することにより、柔
軟性を有する硬化物が得られるばかりでなく、接着剤自
身の粘度も任意に変化させることができる。また、増粘
剤の重量平均分子量が約１２万以下の比較的低い共重合
体を用いることにより、目的とする粘度や硬化物の柔軟
化を計るため必要な毒性の強いα−シアノアクリレート
の使用量をできるだけ減らすことが可能なため、結果的
に細胞毒性もより軽減させることができることを見いだ
した。また、ポリエチレングリコールとの共重合体も同
様なことがいえる。
１２０，０００という比較的低い分子量のＤＬ−ラクチ
ド−ε−カプロラクトン共重合体を使用するため、室温
でも非常に柔らかく、ゴム状の高分子である。このた
め、α−シアノアクリレートに添加することにより、柔
軟性を有する硬化物が得られるばかりでなく、接着剤自
身の粘度も任意に変化させることができる。また、増粘
剤の重量平均分子量が約１２万以下の比較的低い共重合
体を用いることにより、目的とする粘度や硬化物の柔軟
化を計るため必要な毒性の強いα−シアノアクリレート
の使用量をできるだけ減らすことが可能なため、結果的
に細胞毒性もより軽減させることができることを見いだ
した。また、ポリエチレングリコールとの共重合体も同
様なことがいえる。
【００１４】
【実施例１】ｎ−ブチルシアノアクリレート（ＮＢＣ
Ａ）に種々の重量平均分子量を有するＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カ
プロラクトン＝５０／５０モル比、この共重合体のガラ
ス転移点は約−８℃であった）を添加した試料の接着強
度を測定した結果を図１に示す。接着強度は脱脂豚皮
（１ｘ３ｃｍ）を用いて評価した。豚皮に約１０μｌの
接着剤を塗布し（１ｘ１ｃｍ）、未塗布豚皮と貼り合わ
せ、５００ｇの荷重を掛け１分間放置後、引張試験機
（島津製作所製）により１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でせん
断力を負荷し、剥離強度を接着強度とした。共重合体の
添加濃度の増加、および分子量の低下とともに接着強度
は低下するものの、市販の増粘型α−シアノアクリレー
ト系接着剤のビオボンド（吉富製薬）やフィブリン糊
（藤沢薬品）と比べてはるかに高い接着強度を示す。
Ａ）に種々の重量平均分子量を有するＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カ
プロラクトン＝５０／５０モル比、この共重合体のガラ
ス転移点は約−８℃であった）を添加した試料の接着強
度を測定した結果を図１に示す。接着強度は脱脂豚皮
（１ｘ３ｃｍ）を用いて評価した。豚皮に約１０μｌの
接着剤を塗布し（１ｘ１ｃｍ）、未塗布豚皮と貼り合わ
せ、５００ｇの荷重を掛け１分間放置後、引張試験機
（島津製作所製）により１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でせん
断力を負荷し、剥離強度を接着強度とした。共重合体の
添加濃度の増加、および分子量の低下とともに接着強度
は低下するものの、市販の増粘型α−シアノアクリレー
ト系接着剤のビオボンド（吉富製薬）やフィブリン糊
（藤沢薬品）と比べてはるかに高い接着強度を示す。
【００１５】
【実施例２】ＮＢＣＡに重量平均分子量１０万のＤＬ−
ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチ
ド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を添加し
た試料の初期粘度を測定した結果を表１に示す。粘度は
Ｂ型回転粘度計（東京計器社製）を用いて２５℃で測定
した。共重合体を添加することにより、接着剤の粘度は
市販品のビオボンド、アロンアルファ（三共製薬）と比
べてはるかに高い値を示した。
ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチ
ド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を添加し
た試料の初期粘度を測定した結果を表１に示す。粘度は
Ｂ型回転粘度計（東京計器社製）を用いて２５℃で測定
した。共重合体を添加することにより、接着剤の粘度は
市販品のビオボンド、アロンアルファ（三共製薬）と比
べてはるかに高い値を示した。
【００１６】
【実施例３】ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量を有する
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を
添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果を図２に
示す。試料は、水分の存在下で３日間６０℃にて十分に
重合硬化させ、１４０℃で熱プレスすることにより、直
径３０ｍｍ厚さ５ｍｍの円盤状に成型し、Ｄ型ショア硬
度計（高分子計器製）にて成型物の硬度を測定した。共
重合体を添加しない場合、硬度は６８を示すが、添加量
とともに著しく低下し、硬化後も柔らかいことが示され
た。また、同じ添加量でも共重合体の分子量が低いほど
硬度は低くなった。
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を
添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果を図２に
示す。試料は、水分の存在下で３日間６０℃にて十分に
重合硬化させ、１４０℃で熱プレスすることにより、直
径３０ｍｍ厚さ５ｍｍの円盤状に成型し、Ｄ型ショア硬
度計（高分子計器製）にて成型物の硬度を測定した。共
重合体を添加しない場合、硬度は６８を示すが、添加量
とともに著しく低下し、硬化後も柔らかいことが示され
た。また、同じ添加量でも共重合体の分子量が低いほど
硬度は低くなった。
【００１７】
【実施例４】ＮＢＣＡに重量平均分子量６０，０００の
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比、こ
の共重合体のガラス転移点は約−９℃であった）を添加
した試料の細胞毒性試験の結果を表２に示す。試験に
は、ブレンド物およびその重合硬化物０．５ｇに３ｍｌ
のリン酸緩衝液を添加し、１２０℃で１時間加熱し、得
られた抽出液を用いた。毒性試験は文献（Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２９，８２９−８３４
（１９９５））に従って、ニュートラルレッドの細胞内
への取り込み量から評価した。ＮＲ５０は細胞の活性を
５０％にまで低下させる薬物濃度であり、この値が小さ
いほど毒性は高い。市販のｎ−ブチルシアノアクリレー
ト（Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））と比較
した結果、使用したいずれのブレンド物も市販品よりは
るかに低い毒性しか示さなかった。
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比、こ
の共重合体のガラス転移点は約−９℃であった）を添加
した試料の細胞毒性試験の結果を表２に示す。試験に
は、ブレンド物およびその重合硬化物０．５ｇに３ｍｌ
のリン酸緩衝液を添加し、１２０℃で１時間加熱し、得
られた抽出液を用いた。毒性試験は文献（Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２９，８２９−８３４
（１９９５））に従って、ニュートラルレッドの細胞内
への取り込み量から評価した。ＮＲ５０は細胞の活性を
５０％にまで低下させる薬物濃度であり、この値が小さ
いほど毒性は高い。市販のｎ−ブチルシアノアクリレー
ト（Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））と比較
した結果、使用したいずれのブレンド物も市販品よりは
るかに低い毒性しか示さなかった。
【００１８】２０週令のウサギの背部皮下に、実施例１
にて調整した接着剤硬化物を埋入し、３ヶ月後にその部
位を観察したところ、その接着剤硬化物は完全に分解吸
収していた。また、その硬化物の周囲の組成反応は全く
認められなかった。
にて調整した接着剤硬化物を埋入し、３ヶ月後にその部
位を観察したところ、その接着剤硬化物は完全に分解吸
収していた。また、その硬化物の周囲の組成反応は全く
認められなかった。
【００１９】
【比較例】ＮＢＣＡに増粘剤としてＤＬ−乳酸／ε−カ
プロラクトン共重合体（共重合体組成８０／２０、重量
平均分子量約２２万、この共重合体のガラス転移点は約
２８℃であった）を添加し実施例３と同じように硬化物
を作製し、図２にあるように硬化後のシェア硬度を測定
したところ、約６３と高い値であった。また、表２にあ
るように細胞毒性を調べたところ、その硬化物に対して
はＮＲ５０の値が９９８±１３（ｐｐｍ）と細胞毒性が
強かった。さらに、硬化物をウサギの背部皮下に埋入
し、３ヶ月後にその部位を観察したところ、硬化物が約
２０重量％残存しており、その分解吸収性が遅く、ま
た、その硬化物の周囲の組織は炎症反応が認められた。
プロラクトン共重合体（共重合体組成８０／２０、重量
平均分子量約２２万、この共重合体のガラス転移点は約
２８℃であった）を添加し実施例３と同じように硬化物
を作製し、図２にあるように硬化後のシェア硬度を測定
したところ、約６３と高い値であった。また、表２にあ
るように細胞毒性を調べたところ、その硬化物に対して
はＮＲ５０の値が９９８±１３（ｐｐｍ）と細胞毒性が
強かった。さらに、硬化物をウサギの背部皮下に埋入
し、３ヶ月後にその部位を観察したところ、硬化物が約
２０重量％残存しており、その分解吸収性が遅く、ま
た、その硬化物の周囲の組織は炎症反応が認められた。
【００２０】
【実施例５】ＮＢＣＡに重量平均分子量約１４万のε−
カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重合体（組
成比７０／３０モル比、この共重合体のガラス転移点は
約−２２℃であった）を添加量として２０％添加した接
着剤について実験例１と同じように接着強度を測定した
ところ、約４２０ｇｆの強度があった。また、同じもの
の硬化物の硬度は、約５６であった。さらに、同じもの
の細胞毒性は硬化物でＮＲ５０の値が約１，０００であ
った。
カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重合体（組
成比７０／３０モル比、この共重合体のガラス転移点は
約−２２℃であった）を添加量として２０％添加した接
着剤について実験例１と同じように接着強度を測定した
ところ、約４２０ｇｆの強度があった。また、同じもの
の硬化物の硬度は、約５６であった。さらに、同じもの
の細胞毒性は硬化物でＮＲ５０の値が約１，０００であ
った。
【００２１】
【図の簡単な説明】図１は、ＮＢＣＡに種々の重量平均
分子量を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共
重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／
５０モル比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を
測定した結果である。横軸にＮＢＣＡに対する共重合体
の添加量を重量％で示している。強度は接着１分後の値
である。市販の接着剤との比較のために、ビオボンドお
よびフィブリン糊の測定結果を併示した。
分子量を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共
重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／
５０モル比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を
測定した結果である。横軸にＮＢＣＡに対する共重合体
の添加量を重量％で示している。強度は接着１分後の値
である。市販の接着剤との比較のために、ビオボンドお
よびフィブリン糊の測定結果を併示した。
【００２２】表１は、ＮＢＣＡに重量平均分子量１０万
のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ
−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）
を添加した試料の初期粘度を測定した結果である。Ｂ型
回転粘度計により得られた値をセンチポイズ（ＣＰ）で
表わしている。比較のために、アロンアルファおよびビ
オボンドを使用した。
のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ
−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）
を添加した試料の初期粘度を測定した結果である。Ｂ型
回転粘度計により得られた値をセンチポイズ（ＣＰ）で
表わしている。比較のために、アロンアルファおよびビ
オボンドを使用した。
【００２３】図２は、ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果
である。縦軸は硬化物のＤ型ショア硬度を示す。
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果
である。縦軸は硬化物のＤ型ショア硬度を示す。
【００２４】表２は、ＮＢＣＡに重量平均分子量６０，
０００のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の細胞毒性試験の結果である。Ｎ
Ｒ５０は細胞の活性をもとの５０％にまで低下させる試
薬の濃度であり、この値が低いほど強い毒性であること
を示す指標である。市販品との比較のためにＨｉｓｔｏ
ａｃｒｙｌを使用し、全ての試料に対し、硬化前（組成
物）と硬化物の両方の毒性を示す。
０００のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の細胞毒性試験の結果である。Ｎ
Ｒ５０は細胞の活性をもとの５０％にまで低下させる試
薬の濃度であり、この値が低いほど強い毒性であること
を示す指標である。市販品との比較のためにＨｉｓｔｏ
ａｃｒｙｌを使用し、全ての試料に対し、硬化前（組成
物）と硬化物の両方の毒性を示す。
【００２５】
【発明の効果】本発明の外科用接着剤組成物は、増粘が
容易でるため目的とした粘度に任意に調製できる。ま
た、重合硬化物が柔軟性を有し、血管、皮膚あるいは内
臓等の生体組織との親和性が高い。そのため、従来のα
−シアノアクリレートの用途はもちろん、止血などの広
範囲の用途に使用できる。さらに、色素を用いて着色で
きるため、塗布部位や塗布量の確認が可能である。
容易でるため目的とした粘度に任意に調製できる。ま
た、重合硬化物が柔軟性を有し、血管、皮膚あるいは内
臓等の生体組織との親和性が高い。そのため、従来のα
−シアノアクリレートの用途はもちろん、止血などの広
範囲の用途に使用できる。さらに、色素を用いて着色で
きるため、塗布部位や塗布量の確認が可能である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年６月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、外科用接着剤として生体組織、
例えば皮膚、血管あるいは臓器などの創傷癒合または止
血を目的として使用されるα−シアノアクリレート系接
着剤に、増粘及び硬化後の柔軟性の付与、また、細胞毒
性を軽減させ、さらに細胞の治癒後にすみやかに分解吸
収されるように生体内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラ
クチド−ε−カプロラクトン共重合体を添加した外科用
接着剤組成物に関するものである。
例えば皮膚、血管あるいは臓器などの創傷癒合または止
血を目的として使用されるα−シアノアクリレート系接
着剤に、増粘及び硬化後の柔軟性の付与、また、細胞毒
性を軽減させ、さらに細胞の治癒後にすみやかに分解吸
収されるように生体内分解吸収性高分子であるＤＬ−ラ
クチド−ε−カプロラクトン共重合体を添加した外科用
接着剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】外科手術において、縫合や吻合という手
技はきわめて重要であり、その結果が創傷の治癒に大き
な影響を与える。縫合方法については、現在でも材質の
改善が試みられており、優れた縫合糸も登場している。
しかし、微小血管の吻合や神経縫合などは手技に熟練を
必要とし、また縫合や吻合そのものが施せない場合もあ
る。こうした方法に代わって、より安全で確実に、しか
も短時間で実施できる生体の接着法の開発が望まれ、こ
れまでにも数多くの研究がなされてきた。
技はきわめて重要であり、その結果が創傷の治癒に大き
な影響を与える。縫合方法については、現在でも材質の
改善が試みられており、優れた縫合糸も登場している。
しかし、微小血管の吻合や神経縫合などは手技に熟練を
必要とし、また縫合や吻合そのものが施せない場合もあ
る。こうした方法に代わって、より安全で確実に、しか
も短時間で実施できる生体の接着法の開発が望まれ、こ
れまでにも数多くの研究がなされてきた。
【０００３】本来、生体組織の癒合や損傷部修復は、生
体組織の再生力により結合組織の増殖が起こって完成す
るものである。そのため、生体組織の中でも軟部組織用
の接着剤としては、創部の癒合が完成するまでの１週間
から１０日の間、縫合糸に代わって接合部を固定、支持
した後は生体の修復機能を阻害しないことが望まれる。
すなわち、損傷が治癒するまでの一定期間は組織を接着
固定するが、その後は分解、吸収されすみやかに、でき
るだけ速く消失してしまうことが要求される。また、分
解生成物が生体に無害、無毒であることも必要である。
生体接着剤として要求される項目を挙げると次のように
なる。
体組織の再生力により結合組織の増殖が起こって完成す
るものである。そのため、生体組織の中でも軟部組織用
の接着剤としては、創部の癒合が完成するまでの１週間
から１０日の間、縫合糸に代わって接合部を固定、支持
した後は生体の修復機能を阻害しないことが望まれる。
すなわち、損傷が治癒するまでの一定期間は組織を接着
固定するが、その後は分解、吸収されすみやかに、でき
るだけ速く消失してしまうことが要求される。また、分
解生成物が生体に無害、無毒であることも必要である。
生体接着剤として要求される項目を挙げると次のように
なる。
【０００４】１）水分や脂肪の存在下で常温（体温）・
常圧下で接着すること ２）創面を密着させ、十分な抗張力を保持し、その硬化
物が柔軟なこと ３）組織毒性、発癌性がなく、異物反応が小さいこと ４）生体の創傷治癒を妨げないこと ５）治癒後、接着剤は生体内で分解され***されること ６）滅菌が可能であること ７）接着剤液の調製が容易で、すぐに使用できること
常圧下で接着すること ２）創面を密着させ、十分な抗張力を保持し、その硬化
物が柔軟なこと ３）組織毒性、発癌性がなく、異物反応が小さいこと ４）生体の創傷治癒を妨げないこと ５）治癒後、接着剤は生体内で分解され***されること ６）滅菌が可能であること ７）接着剤液の調製が容易で、すぐに使用できること
【０００５】以上の条件を満足する接着剤が理想的な外
科用接着剤である。α−シアノアクリレート系接着剤は
既に外科用に市販されているが、粘度が低く必要以外の
部位に流れたり、重合硬化物が非常に固く、軟組織がダ
メージを受けるなどの問題があり、特に細胞毒性が顕著
であるため一部の臨床応用に留まっている。
科用接着剤である。α−シアノアクリレート系接着剤は
既に外科用に市販されているが、粘度が低く必要以外の
部位に流れたり、重合硬化物が非常に固く、軟組織がダ
メージを受けるなどの問題があり、特に細胞毒性が顕著
であるため一部の臨床応用に留まっている。
【０００６】このような欠点を改善するために、本出願
人は先に特公平７−１１６４０９号に係る発明を提案し
た。この発明は、生体内分解吸収性ポリマーである乳酸
重合体（ＤＬ−体およびＤ−体、Ｌ−体）、乳酸とグリ
コール酸との共重合体、あるいは乳酸とε−カプロラク
トンとの共重合体を、外科用接着剤α−シアノアクリレ
ートの増粘剤および安定剤として添加することを特徴と
する外科接着剤組成物であった。
人は先に特公平７−１１６４０９号に係る発明を提案し
た。この発明は、生体内分解吸収性ポリマーである乳酸
重合体（ＤＬ−体およびＤ−体、Ｌ−体）、乳酸とグリ
コール酸との共重合体、あるいは乳酸とε−カプロラク
トンとの共重合体を、外科用接着剤α−シアノアクリレ
ートの増粘剤および安定剤として添加することを特徴と
する外科接着剤組成物であった。
【０００７】しかしながら、上記の方法では外科用接着
剤としての生体組織や生体細胞に対する毒性については
全く言及されておらずその生体毒性については不明であ
った。また、増粘剤として用いているポリ−ＤＬ−乳酸
とＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均
分子量が各々１４万と２２万であり、比較的分子量の高
いものが用いられており、その分子量が硬化物の柔軟化
と加水分解速度に及ぼす影響についても全く言及されて
いない。さらに、ＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重
合体が増粘剤として用いられているが、ＤＬ−乳酸とε
−カプロラクトンとの共重合体組成についても全く記述
されていない。
剤としての生体組織や生体細胞に対する毒性については
全く言及されておらずその生体毒性については不明であ
った。また、増粘剤として用いているポリ−ＤＬ−乳酸
とＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均
分子量が各々１４万と２２万であり、比較的分子量の高
いものが用いられており、その分子量が硬化物の柔軟化
と加水分解速度に及ぼす影響についても全く言及されて
いない。さらに、ＤＬ−乳酸−ε−カプロラクトン共重
合体が増粘剤として用いられているが、ＤＬ−乳酸とε
−カプロラクトンとの共重合体組成についても全く記述
されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする問題点】本発明は従来技術の
上記問題点を解決し、α−シアノアクリレート系外科用
接着剤が、適度な粘度を有し、硬化後に生体の軟組織と
同程度の柔軟性を保持し、また、細胞毒性を軽減させか
つ生体組織の治癒後に適当な速度で分解吸収されるよう
に改質した新しい外科用接着剤を医療の場に提供しよう
とすることである。
上記問題点を解決し、α−シアノアクリレート系外科用
接着剤が、適度な粘度を有し、硬化後に生体の軟組織と
同程度の柔軟性を保持し、また、細胞毒性を軽減させか
つ生体組織の治癒後に適当な速度で分解吸収されるよう
に改質した新しい外科用接着剤を医療の場に提供しよう
とすることである。
【０００９】
【問題点を解決するための手段】本発明は、α−シアノ
アクリレート系外科用接着剤の増粘および硬化後の柔軟
性の付与のために生体内分解吸収性高分子として、特に
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体、あるい
はＤＬ−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプ
ロラクトン共重合体およびε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合体を添加すると、上記の問題を
解決できることを見いだしたことに基づくものである。
アクリレート系外科用接着剤の増粘および硬化後の柔軟
性の付与のために生体内分解吸収性高分子として、特に
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体、あるい
はＤＬ−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプ
ロラクトン共重合体およびε−カプロラクトン／ポリエ
チレングリコール共重合体を添加すると、上記の問題を
解決できることを見いだしたことに基づくものである。
【００１０】外科用接着剤として使用するには、何より
も重要なことは生体細胞毒性、即ち、生体に対する安全
性である。そのため、外科用接着剤として用いるために
は生体細胞に対する毒性を軽減させなければならない。
また、増粘剤として用いる生体内分解吸収性高分子は、
その分子量に対応して添加量に影響を与えるため、分子
量が１４万以上であればその添加量を高めるのが難しく
なる。そこで本発明では、重量平均分子量が１０，００
０以上１２０，０００以下のＤＬ−ラクチド／ε−カプ
ロラクトン共重合体が用いられる。分子量１０，０００
以下であると共重合体の高分子性が発現されず、添加量
を増すことができても接着強度は著しく低下してしま
う。また、分子量が高いものを用いると硬化物の柔軟化
も達成しにくくなると同時に、生体組織の治癒後の分解
吸収速度も遅くなる。生体内分解吸収性高分子の分解吸
収速度は、その分子量と組成および結晶化度に大きく影
響を受けるため、分解吸収性を高めるには分子量や結晶
化度が低い方が適している。さらに、ＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体は、その共重合体組成比が
その共重合体のガラス転移点に大きく依存し、共重合体
中のＤＬ−乳酸の割合が７０％以上であると、その共重
合体のガラス転移点は０℃以上となる。一方、共重合体
中のカプロラクトンの割合が７０以上であるとその共重
合体中のガラス転移点は０℃以下であるものの、カプロ
ラクトンの結晶化に伴い、共重合体が硬くなってしま
う。従って、共重合体の組成比は７０：３０〜３０：７
０の範囲が非晶性となるため、硬化物の柔軟化にはもっ
とも適している。
も重要なことは生体細胞毒性、即ち、生体に対する安全
性である。そのため、外科用接着剤として用いるために
は生体細胞に対する毒性を軽減させなければならない。
また、増粘剤として用いる生体内分解吸収性高分子は、
その分子量に対応して添加量に影響を与えるため、分子
量が１４万以上であればその添加量を高めるのが難しく
なる。そこで本発明では、重量平均分子量が１０，００
０以上１２０，０００以下のＤＬ−ラクチド／ε−カプ
ロラクトン共重合体が用いられる。分子量１０，０００
以下であると共重合体の高分子性が発現されず、添加量
を増すことができても接着強度は著しく低下してしま
う。また、分子量が高いものを用いると硬化物の柔軟化
も達成しにくくなると同時に、生体組織の治癒後の分解
吸収速度も遅くなる。生体内分解吸収性高分子の分解吸
収速度は、その分子量と組成および結晶化度に大きく影
響を受けるため、分解吸収性を高めるには分子量や結晶
化度が低い方が適している。さらに、ＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体は、その共重合体組成比が
その共重合体のガラス転移点に大きく依存し、共重合体
中のＤＬ−乳酸の割合が７０％以上であると、その共重
合体のガラス転移点は０℃以上となる。一方、共重合体
中のカプロラクトンの割合が７０以上であるとその共重
合体中のガラス転移点は０℃以下であるものの、カプロ
ラクトンの結晶化に伴い、共重合体が硬くなってしま
う。従って、共重合体の組成比は７０：３０〜３０：７
０の範囲が非晶性となるため、硬化物の柔軟化にはもっ
とも適している。
【００１１】また、生体内分解吸収性高分子としてＤＬ
−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプロラク
トン共重合体あるいはε−カプロラクトン／ポリエチレ
ングリコール共重合体をα−シアノアクリレートの改良
材として用いることができる。これら共重合体の分子量
も１万以上１２万以下のものが適しており、また共重合
体組成は、共重合体の結晶化を抑制できる範囲の任意の
組成のものが好適である。
−ラクチド／ポリエチレングリコール／ε−カプロラク
トン共重合体あるいはε−カプロラクトン／ポリエチレ
ングリコール共重合体をα−シアノアクリレートの改良
材として用いることができる。これら共重合体の分子量
も１万以上１２万以下のものが適しており、また共重合
体組成は、共重合体の結晶化を抑制できる範囲の任意の
組成のものが好適である。
【００１２】本発明においてα−シアノアクリレートの
増粘および硬化後の柔軟性付与のために用いる共重合体
は、生体のみならず自然界に広く分布する乳酸と工業用
や家庭用のポリウレタンの原料として広く使用されてい
るε−カプロラクトンを出発物質として合成された物で
あり、水分の存在下で加水分解を受ける。分解産物は乳
酸、およびヒドロキシプロピオン酸であり、それらは生
体内で正常の代謝経路に入り、毒性は示さない。さら
に、ラクチドとε−カプロラクトンの共重合体は縫合糸
などとして既に医療用として使われている。また、ポリ
エチレングリコールは非分解性であるが生体にとって毒
性がなく、また、分子量数万以下であれば***されてし
まう。
増粘および硬化後の柔軟性付与のために用いる共重合体
は、生体のみならず自然界に広く分布する乳酸と工業用
や家庭用のポリウレタンの原料として広く使用されてい
るε−カプロラクトンを出発物質として合成された物で
あり、水分の存在下で加水分解を受ける。分解産物は乳
酸、およびヒドロキシプロピオン酸であり、それらは生
体内で正常の代謝経路に入り、毒性は示さない。さら
に、ラクチドとε−カプロラクトンの共重合体は縫合糸
などとして既に医療用として使われている。また、ポリ
エチレングリコールは非分解性であるが生体にとって毒
性がなく、また、分子量数万以下であれば***されてし
まう。
【００１３】
【作用】本発明では、重量平均分子量が１０，０００〜
１２０，０００という比較的低い分子量のＤＬ−ラクチ
ド−ε−カプロラクトン共重合体を使用するため、室温
でも非常に柔らかく、ゴム状の高分子である。このた
め、α−シアノアクリレートに添加することにより、柔
軟性を有する硬化物が得られるばかりでなく、接着剤自
身の粘度も任意に変化させることができる。また、増粘
剤の重量平均分子量が約１２万以下の比較的低い共重合
体を用いることにより、目的とする粘度や硬化物の柔軟
化を計るため必要な毒性の強いα−シアノアクリレート
の使用量をできるだけ減らすことが可能なため、結果的
に細胞毒性もより軽減させることができることを見いだ
した。また、ポリエチレングリコールとの共重合体も同
様なことがいえる。
１２０，０００という比較的低い分子量のＤＬ−ラクチ
ド−ε−カプロラクトン共重合体を使用するため、室温
でも非常に柔らかく、ゴム状の高分子である。このた
め、α−シアノアクリレートに添加することにより、柔
軟性を有する硬化物が得られるばかりでなく、接着剤自
身の粘度も任意に変化させることができる。また、増粘
剤の重量平均分子量が約１２万以下の比較的低い共重合
体を用いることにより、目的とする粘度や硬化物の柔軟
化を計るため必要な毒性の強いα−シアノアクリレート
の使用量をできるだけ減らすことが可能なため、結果的
に細胞毒性もより軽減させることができることを見いだ
した。また、ポリエチレングリコールとの共重合体も同
様なことがいえる。
【００１４】
【実施例１】ｎ−ブチルシアノアクリレート（ＮＢＣ
Ａ）に種々の重量平均分子量を有するＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カ
プロラクトン＝５０／５０モル比、この共重合体のガラ
ス転移点は約−８℃であった）を添加した試料の接着強
度を測定した結果を図１に示す。接着強度は脱脂豚皮
（１ｘ３ｃｍ）を用いて評価した。豚皮に約１０μｌの
接着剤を塗布し（１ｘ１ｃｍ）、未塗布豚皮と貼り合わ
せ、５００ｇの荷重を掛け１分間放置後、引張試験機
（島津製作所製）により１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でせん
断力を負荷し、剥離強度を接着強度とした。共重合体の
添加濃度の増加、および分子量の低下とともに接着強度
は低下するものの、市販の増粘型α−シアノアクリレー
ト系接着剤のビオボンド（吉富製薬）やフィブリン糊
（藤沢薬品）と比べてはるかに高い接着強度を示す。
Ａ）に種々の重量平均分子量を有するＤＬ−ラクチド−
ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチド／ε−カ
プロラクトン＝５０／５０モル比、この共重合体のガラ
ス転移点は約−８℃であった）を添加した試料の接着強
度を測定した結果を図１に示す。接着強度は脱脂豚皮
（１ｘ３ｃｍ）を用いて評価した。豚皮に約１０μｌの
接着剤を塗布し（１ｘ１ｃｍ）、未塗布豚皮と貼り合わ
せ、５００ｇの荷重を掛け１分間放置後、引張試験機
（島津製作所製）により１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でせん
断力を負荷し、剥離強度を接着強度とした。共重合体の
添加濃度の増加、および分子量の低下とともに接着強度
は低下するものの、市販の増粘型α−シアノアクリレー
ト系接着剤のビオボンド（吉富製薬）やフィブリン糊
（藤沢薬品）と比べてはるかに高い接着強度を示す。
【００１５】
【実施例２】ＮＢＣＡに重量平均分子量１０万のＤＬ−
ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチ
ド／ε−カブロラクトン＝５０／５０モル比）を添加し
た試料の初期粘度を測定した結果を表１に示す。粘度は
Ｂ型回転粘度計（東京計器社製）を用いて２５℃で測定
した。共重合体を添加することにより、接着剤の粘度は
市販品のビオボンド、アロンアルファ（三共製薬）と比
べてはるかに高い値を示した。
ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−ラクチ
ド／ε−カブロラクトン＝５０／５０モル比）を添加し
た試料の初期粘度を測定した結果を表１に示す。粘度は
Ｂ型回転粘度計（東京計器社製）を用いて２５℃で測定
した。共重合体を添加することにより、接着剤の粘度は
市販品のビオボンド、アロンアルファ（三共製薬）と比
べてはるかに高い値を示した。
【００１６】
【実施例３】ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量を有する
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を
添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果を図２に
示す。試料は、水分の存在下で３日間６０℃にて十分に
重合硬化させ、１４０℃で熱プレスすることにより、直
径３０ｍｍ厚さ５ｍｍの円盤状に成型し、Ｄ型ショア硬
度計（高分子計器製）にて成型物の硬度を測定した。共
重合体を添加しない場合、硬度は６８を示すが、添加量
とともに著しく低下し、硬化後も柔らかいことが示され
た。また、同じ添加量でも共重合体の分子量が低いほど
硬度は低くなった。
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）を
添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果を図２に
示す。試料は、水分の存在下で３日間６０℃にて十分に
重合硬化させ、１４０℃で熱プレスすることにより、直
径３０ｍｍ厚さ５ｍｍの円盤状に成型し、Ｄ型ショア硬
度計（高分子計器製）にて成型物の硬度を測定した。共
重合体を添加しない場合、硬度は６８を示すが、添加量
とともに著しく低下し、硬化後も柔らかいことが示され
た。また、同じ添加量でも共重合体の分子量が低いほど
硬度は低くなった。
【００１７】
【実施例４】ＮＢＣＡに重量平均分子量６０，０００の
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比、こ
の共重合体のガラス転移点は約−９℃であった）を添加
した試料の細胞毒性試験の結果を表２に示す。試験に
は、ブレンド物およびその重合硬化物０．５ｇに３ｍｌ
のリン酸緩衝液を添加し、１２０℃で１時間加熱し、得
られた抽出液を用いた。毒性試験は文献（Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２９，８２９−８３４
（１９９５））に従って、ニュートラルレッドの細胞内
への取り込み量から評価した。ＮＲ５０は細胞の活性を
５０％にまで低下させる薬物濃度であり、この値が小さ
いほど毒性は高い。市販のｎ−ブチルシアノアクリレー
ト（Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））と比較
した結果、使用したいずれのブレンド物も市販品よりは
るかに低い毒性しか示さなかった。
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ−
ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比、こ
の共重合体のガラス転移点は約−９℃であった）を添加
した試料の細胞毒性試験の結果を表２に示す。試験に
は、ブレンド物およびその重合硬化物０．５ｇに３ｍｌ
のリン酸緩衝液を添加し、１２０℃で１時間加熱し、得
られた抽出液を用いた。毒性試験は文献（Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２９，８２９−８３４
（１９９５））に従って、ニュートラルレッドの細胞内
への取り込み量から評価した。ＮＲ５０は細胞の活性を
５０％にまで低下させる薬物濃度であり、この値が小さ
いほど毒性は高い。市販のｎ−ブチルシアノアクリレー
ト（Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））と比較
した結果、使用したいずれのブレンド物も市販品よりは
るかに低い毒性しか示さなかった。
【００１８】２０週令のウサギの背部皮下に、実施例１
にて調製した接着剤硬化物を埋入し、３ヶ月後にその部
位を観察したところ、その接着剤硬化物は完全に分解吸
収していた。また、その硬化物の周囲の組識反応は全く
認められなかった。
にて調製した接着剤硬化物を埋入し、３ヶ月後にその部
位を観察したところ、その接着剤硬化物は完全に分解吸
収していた。また、その硬化物の周囲の組識反応は全く
認められなかった。
【００１９】
【比較例】ＮＢＣＡに増粘剤としてＤＬ−乳酸／ε−カ
プロラクトン共重合体（共重合体組成８０／２０、重量
平均分子量約２２万、この共重合体のガラス転移点は約
２８℃であった）を添加し実施例３と同じように硬化物
を作製し、図２にあるように硬化後のシェア硬度を測定
したところ、約６３と高い値であった。また、表２にあ
るように細胞毒性を調べたところ、その硬化物に対して
はＮＲ５０の値が９９８±１３（ｐｐｍ）と細胞毒性が
強かった。さらに、硬化物をウサギの背部皮下に埋入
し、３ヶ月後にその部位を観察したところ、硬化物が約
４０重量％残存しており、その分解吸収性が遅く、ま
た、その硬化物の周囲の組織は炎症反応が認められた。
プロラクトン共重合体（共重合体組成８０／２０、重量
平均分子量約２２万、この共重合体のガラス転移点は約
２８℃であった）を添加し実施例３と同じように硬化物
を作製し、図２にあるように硬化後のシェア硬度を測定
したところ、約６３と高い値であった。また、表２にあ
るように細胞毒性を調べたところ、その硬化物に対して
はＮＲ５０の値が９９８±１３（ｐｐｍ）と細胞毒性が
強かった。さらに、硬化物をウサギの背部皮下に埋入
し、３ヶ月後にその部位を観察したところ、硬化物が約
４０重量％残存しており、その分解吸収性が遅く、ま
た、その硬化物の周囲の組織は炎症反応が認められた。
【００２０】
【実施例５】ＮＢＣＡに重量平均分子量約１２万のε−
カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重合体（組
成比７０／３０モル比、この共重合体のガラス転移点は
約−２２℃であった）を添加量として２０％添加した接
着剤について実験例１と同じように接着強度を測定した
ところ、約４２０ｇｆの強度があった。また、同じもの
の硬化物の硬度は、約５６であった。さらに、同じもの
の細胞毒性は硬化物でＮＲ５０の値が約１，０００であ
った。
カプロラクトン／ポリエチレングリコール共重合体（組
成比７０／３０モル比、この共重合体のガラス転移点は
約−２２℃であった）を添加量として２０％添加した接
着剤について実験例１と同じように接着強度を測定した
ところ、約４２０ｇｆの強度があった。また、同じもの
の硬化物の硬度は、約５６であった。さらに、同じもの
の細胞毒性は硬化物でＮＲ５０の値が約１，０００であ
った。
【００２１】α−シアノアクリレートがエチル−，プロ
ピル−，ブチル−，エトキシエチル−，およびオクチル
−シアノアクリレートのいずれかのシアノアクリレート
であることが良好である。
ピル−，ブチル−，エトキシエチル−，およびオクチル
−シアノアクリレートのいずれかのシアノアクリレート
であることが良好である。
【００２２】図１は、ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を測定し
た結果である。横軸にＮＢＣＡに対する共重合体の添加
量を重量％で示している。強度は接着１分後の値であ
る。市販の接着剤との比較のために、ビオボンドおよび
フィブリン糊の測定結果を併示した。
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を測定し
た結果である。横軸にＮＢＣＡに対する共重合体の添加
量を重量％で示している。強度は接着１分後の値であ
る。市販の接着剤との比較のために、ビオボンドおよび
フィブリン糊の測定結果を併示した。
【００２３】表１は、ＮＢＣＡに重量平均分子量１０万
のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ
−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）
を添加した試料の初期粘度を測定した結果である。Ｂ型
回転粘度計により得られた値をセンチポイズ（ＣＰ）で
表わしている。比較のために、アロンアルファおよびビ
オボンドを使用した。
のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（ＤＬ
−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル比）
を添加した試料の初期粘度を測定した結果である。Ｂ型
回転粘度計により得られた値をセンチポイズ（ＣＰ）で
表わしている。比較のために、アロンアルファおよびビ
オボンドを使用した。
【００２４】図２は、ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果
である。縦軸は硬化物のＤ型ショア硬度を示す。
を有するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果
である。縦軸は硬化物のＤ型ショア硬度を示す。
【００２５】表２は、ＮＢＣＡに重量平均分子量６０，
０００のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の細胞毒性試験の結果である。Ｎ
Ｒ５０は細胞の活性をもとの５０％にまで低下させる試
薬の濃度であり、この値が低いほど強い毒性であること
を示す指標である。市販品との比較のためにＨｉｓｔｏ
ａｃｒｙｌを使用し、全ての試料に対し、硬化前（組成
物）と硬化物の両方の毒性を示す。
０００のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
（ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モ
ル比）を添加した試料の細胞毒性試験の結果である。Ｎ
Ｒ５０は細胞の活性をもとの５０％にまで低下させる試
薬の濃度であり、この値が低いほど強い毒性であること
を示す指標である。市販品との比較のためにＨｉｓｔｏ
ａｃｒｙｌを使用し、全ての試料に対し、硬化前（組成
物）と硬化物の両方の毒性を示す。
【００２６】
【発明の効果】本発明の外科用接着剤組成物は、増粘が
容易でるため目的とした粘度に任意に調製できる。ま
た、重合硬化物が柔軟性を有し、血管、皮膚あるいは内
臓等の生体組織との親和性が高い。そのため、従来のα
−シアノアクリレートの用途はもちろん、止血などの広
範囲の用途に使用できる。さらに、色素を用いて着色で
きるため、塗布部位や塗布量の確認が可能である。
容易でるため目的とした粘度に任意に調製できる。ま
た、重合硬化物が柔軟性を有し、血管、皮膚あるいは内
臓等の生体組織との親和性が高い。そのため、従来のα
−シアノアクリレートの用途はもちろん、止血などの広
範囲の用途に使用できる。さらに、色素を用いて着色で
きるため、塗布部位や塗布量の確認が可能である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量を有
するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（Ｄ
Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル
比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を測定した
結果である。
するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（Ｄ
Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル
比）を添加した試料の豚皮に対する接着強度を測定した
結果である。
【図２】図２は、ＮＢＣＡに種々の重量平均分子量を有
するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（Ｄ
Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル
比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果で
ある。
するＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（Ｄ
Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン＝５０／５０モル
比）を添加した試料の重合硬化後の硬度を調べた結果で
ある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
Claims (6)
- 【請求項１】外科用接着剤α−シアノアクリレートの増
粘、硬化後の柔軟性、および細胞毒性軽減を付与する目
的で、生体内分解吸収性高分子を添加することを特徴と
する外科用接着剤組成物 - 【請求項２】生体内分解吸収性高分子としてＤＬ−ラク
チドとε−カプロラクトンとの共重合体を用いることを
特徴とする請求項１記載の外科用接着剤組成物 - 【請求項３】ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重
合体はその共重合体組成比が７０：３０〜３０：７０の
範囲で、また重量平均分子量が１０，０００〜１２０，
０００の範囲にある高分子を用いることを特徴とする請
求項１記載の外科用接着剤組成物 - 【請求項４】ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重
合体を１〜５０ｗ／ｗ％の濃度でα−シアノアクリレー
トに添加することを特徴とする請求項１記載の外科用接
着剤組成物 - 【請求項５】生体内分解吸収性高分子としてＤＬ−ラク
チド／ポリエチレングリコール／ε−カプロラクトン共
重合体あるいはε−カプロラクトン／ポリエチレングリ
コール共重合体を用いることを特徴とする請求項１記載
の外科用接着剤組成物 - 【請求項６】α−シアノアクリレートに添加する生体内
分解吸収性高分子であるＤＬ−ラクチド−ε−カプロラ
クトン共重合体、ＤＬ−ラクチド／ポリエチレングリコ
ール／ε−カプロラクトン共重合体、あるいはε−カプ
ロラクトン／ポリエチレングリコール共重合体のガラス
転移点が０℃以下であることを特徴とする請求項１記載
の外科用接着剤組成物
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06920398A JP3412039B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | 外科用接着剤組成物 |
| DE69841198T DE69841198D1 (de) | 1998-02-12 | 1998-08-31 | Klebstoffzusammensetzung für chirurgische Zwecke |
| EP98116437A EP0937468B1 (en) | 1998-02-12 | 1998-08-31 | Adhesive composition for surgical use application |
| US09/162,491 US6103778A (en) | 1998-02-12 | 1998-09-28 | Adhesive composition for surgical use |
| US09/282,964 US6316523B1 (en) | 1998-02-12 | 1999-03-31 | Adhesive composition for surgical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06920398A JP3412039B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | 外科用接着剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11226110A true JPH11226110A (ja) | 1999-08-24 |
| JP3412039B2 JP3412039B2 (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=13395946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06920398A Expired - Fee Related JP3412039B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | 外科用接着剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103778A (ja) |
| EP (1) | EP0937468B1 (ja) |
| JP (1) | JP3412039B2 (ja) |
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| WO2006068168A1 (ja) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Goodman Co., Ltd. | 医療用生分解性生体吸収材料 |
| CN112451736A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-03-09 | 浙江派菲特新材料科技有限公司 | 一种增韧型氰基丙烯酸酯医用胶及其制备方法 |
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| AU2007221760B2 (en) * | 1999-05-29 | 2010-07-29 | Covidien Lp | Bioabsorbable blends and surgical articles therefrom |
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| US6224622B1 (en) * | 1999-09-29 | 2001-05-01 | Chemence, Inc. | Bioabsorable cyanoacrylate tissue adhesives |
| US6666870B2 (en) | 2001-01-05 | 2003-12-23 | Robert A Dixon | Method utilizing chemical bonding to improve the bone screw fixation interface |
| US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| US7763769B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| US20030032735A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-13 | Kotzev Dimiter L. | Solid cyanoacrylate adhesive composition and method for its use |
| GB0227043D0 (en) * | 2002-11-20 | 2002-12-24 | Smith & Nephew | Angiogenic medical cyanoacrylate |
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| US20040243095A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Shekhar Nimkar | Methods and apparatus for inserting multi-lumen spit-tip catheters into a blood vessel |
| US8083499B1 (en) | 2003-12-01 | 2011-12-27 | QuaLift Corporation | Regenerative hydraulic lift system |
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| US7897168B2 (en) * | 2007-04-13 | 2011-03-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Degradable polymers incorporating gamma-butyrolactone |
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| WO2010008822A2 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Adhezion Biomedical, Llc | Cyanoacrylate tissue adhesives with desirable permeability and tensile strength |
| CN101918066B (zh) | 2007-10-17 | 2013-07-31 | 巴德阿克塞斯***股份有限公司 | ***末端导管的制造方法及***末端导管设备 |
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| US8066660B2 (en) | 2007-10-26 | 2011-11-29 | C. R. Bard, Inc. | Split-tip catheter including lateral distal openings |
| US9579485B2 (en) | 2007-11-01 | 2017-02-28 | C. R. Bard, Inc. | Catheter assembly including a multi-lumen configuration |
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| USD748252S1 (en) | 2013-02-08 | 2016-01-26 | C. R. Bard, Inc. | Multi-lumen catheter tip |
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-
1998
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- 1998-08-31 DE DE69841198T patent/DE69841198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-28 US US09/162,491 patent/US6103778A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-31 US US09/282,964 patent/US6316523B1/en not_active Expired - Fee Related
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