JPH11222486A - Tetrahydroisoquinolinylpththalazine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having tumor necrosis factor production or section inhibitory action, and useful as a therapeutic agent for cachexia, septic shock, multiple organ failure and the like. SOLUTION: This new compound is shown by formula I (R<1> is H, a halogen or the like; R<2> to R<9> are each H, OH or the like, or two groups adjacent to each other among R<6> to R<9> are mutually bound to form, together with the carbon atoms to which they bind, a (substituted) saturated or unsaturated hydrocarbon ring or the like), e.g. 1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquionlin-2-yl)phthalazine. The compound of formula I is obtained by reaction of a phtalazine derivative of formula II (X is a halogen) (e.g. 1-chlorophthalazine) with a tetrahydroisoquinoline derivative of formula III (e.g. 1,2,3,4tetrahydroisoquinoline) in an inert organic solvent such as toluene in the presence of a base such as triethylamine at about 0-200 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はテトラヒドロイソキノリ
ニルフタラジン誘導体または、その塩を有効成分とする
新規な医薬組成物に関する。具体的にはテトラヒドロイ
ソキノリニルフタラジン誘導体または、その塩を有効成
分とする新規な腫瘍壊死因子産生阻害剤または分泌阻害
剤に関する。The present invention relates to a novel pharmaceutical composition containing a tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative or a salt thereof as an active ingredient. Specifically, the present invention relates to a novel tumor necrosis factor production inhibitor or secretion inhibitor containing a tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative or a salt thereof as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Facto
r、以下ＴＮＦと略す。）はアミノ酸１５７個からなる
分子量約１７，０００のペプチドであり、マクロファー
ジをはじめとする各種細胞から産生されるサイトカイン
の１つである。ＴＮＦは当初、腫瘍傷害作用を示すサイ
トカインとして見出されたが、その後の研究により、そ
の作用は腫瘍細胞以外の多くの正常細胞におよんでお
り、多彩な活性を示すことが明らかとなっている。例え
ば、脂肪球のリポタンパク質リパーゼ活性の阻害、血管
内皮細胞および線維芽細胞のＨＬＡ抗原の発現、線維芽
細胞またはマクロファージのインターロイキン−１産
生、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、ＣＦＵの抑
制、線維芽細胞、内皮細胞およびある種の腫瘍細胞のコ
ロニー刺激因子の産生、軟骨のプロテオグリカンの合成
抑制と吸収、好中球の活性化とスーパーオキシドの発
生、血管内皮細胞のプロ凝固因子の産生、線維芽細胞の
増殖、骨格筋膜電位の変化、線維芽細胞のインターフェ
ロン−β２の産生、血管内皮細胞の傷害などがそれであ
り、最近では広く炎症免疫反応を通し、生体防御にかか
わっているサイトカインとして理解されている。（Vass
alli, P., Ann. Rev. Immunol., 10, 411(1992)）。2. Description of the Related Art Tumor Necrosis Facto
r, hereinafter abbreviated as TNF. ) Is a peptide having a molecular weight of about 17,000 consisting of 157 amino acids and is one of cytokines produced from various cells including macrophages. TNF was initially found to be a cytokine with tumor-damaging effects, but subsequent studies have shown that its effects extend to many normal cells other than tumor cells and exhibit a wide variety of activities. . For example, inhibition of lipoprotein lipase activity of fat globules, expression of HLA antigen on vascular endothelial cells and fibroblasts, interleukin-1 production of fibroblasts or macrophages, activation of tumor-toxic macrophages, suppression of CFU, fibrosis Production of colony stimulating factor of blast cells, endothelial cells and certain tumor cells, inhibition of cartilage synthesis and absorption of proteoglycan, activation of neutrophils and generation of superoxide, production of procoagulant factor of vascular endothelial cells, fiber These include proliferation of blasts, changes in skeletal myofascial potential, production of interferon-β2 in fibroblasts, and damage to vascular endothelial cells. Recently, they have been widely understood as cytokines involved in host defense through inflammatory immune reactions. Have been. (Vass
alli, P., Ann. Rev. Immunol., 10 , 411 (1992)).

【０００３】一方、ＴＮＦの持続的または過剰産生は、
逆に、正常細胞に作用し、種々の病態を引き起こすこと
が明らかとなってきた。例えば、ＴＮＦは癌や感染症に
おける悪液質（全身の代謝を異化亢進し、極度の消耗を
もたらす）の誘発因子であるカケクチンと同一物質であ
ることが報告されている（B. Beutler, D. Greenwald,
JD. Hulmes et al., Nature, 316, 552 (1985), 川上正
舒, 生化学, 59, 1244(1987)）。敗血症についても、Ｔ
ＮＦがその原因の１つとなっており、抗ＴＮＦ抗体を用
いた実験で抑制効果があることが報告されている（Star
nes, H. F. Jr., Pearce, M. K., Tewari, A., Yim, J.
H., Zou, J-C., Abrams, J. S., J. Immunol. 145, 41
85(1990), Beutler, B., Milsark, I. W., Cerami, A.
C., Science, 229, 869(1985), Hinshaw, L. B.,Tekam
p-olson, P., Chang, A. C. K. et al, Circ. Shock, 3
0, 279(1990)）。On the other hand, continuous or overproduction of TNF
Conversely, it has become clear that it acts on normal cells and causes various disease states. For example, it has been reported that TNF is the same substance as cachectin, which is an inducer of cachexia (catabolism of whole body metabolism and extreme exhaustion) in cancer and infectious diseases (B. Beutler, D. . Greenwald,
JD. Hulmes et al., Nature, 316 , 552 (1985), Masayoshi Kawakami, Biochemistry, 59 , 1244 (1987)). For sepsis, T
NF is one of the causes, and it has been reported that there is an inhibitory effect in an experiment using an anti-TNF antibody (Star
nes, HF Jr., Pearce, MK, Tewari, A., Yim, J.
H., Zou, JC., Abrams, JS, J. Immunol. 145 , 41
85 (1990), Beutler, B., Milsark, IW, Cerami, A.
C., Science, 229 , 869 (1985), Hinshaw, LB, Tecam
p-olson, P., Chang, ACK et al, Circ. Shock, 3
0 , 279 (1990)).

【０００４】また、慢性関節リウマチについても、患者
関節滑液中や血中でＴＮＦの増加が報告されており（Te
tta, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, C. D.,
Baglioni, C., Ann. Rheum. Dis., 49, 665(1990)）、
抗ＴＮＦ抗体を用いた臨床実験でその著明な効果が報告
されている（Elliott, M. J. Maini, R. N., Feldman,
M., Kalden, J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Lee
b, B., Breedveld, F.C., Macfarlane, J. D., Biji,
H., Woody, J.N., Lancet, 344, 1105(1994), Elliott,
M. J. Maini, R. N., Feldman, M., Charles, P., Bi
ji, H., Woody,J.N., Lancet, 344, 1125(1994), E. C.
C. Rankin, E. H. S. Choy, D. Kassimos, G. H. Pana
yi, British J. Rheum., 34, 334(1995)）。さらに、潰
瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患について
も、ＴＮＦの関与が示唆されており（Murch, S., Walke
r-Smith, J. A., Arch. Dis. Child,66, 561(1991), 前
田征洋, 消化器と免疫, 22, 111(1989)）、抗ＴＮＦ抗
体を用いた臨床実験でその効果が報告されている（Hend
rik, M. Van Dullemen, Sander, J. H. Van Deventer,
Daan, W. Hommes, Hannie, A. Bul, Jaap, Jansen, Gui
do, N. J. Tytgat, and James, Woody, GASTROENTEROLO
GY 109, 129(1995)）。In rheumatoid arthritis, an increase in TNF has been reported in synovial fluid and blood of patients (Te
tta, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, CD,
Baglioni, C., Ann. Rheum. Dis., 49 , 665 (1990)),
Its remarkable effects have been reported in clinical experiments using anti-TNF antibodies (Elliott, MJ Maini, RN, Feldman,
M., Kalden, JR, Antoni, C., Smolen, JS, Lee
b, B., Breedveld, FC, Macfarlane, JD, Biji,
H., Woody, JN, Lancet, 344 , 1105 (1994), Elliott,
MJ Maini, RN, Feldman, M., Charles, P., Bi
ji, H., Woody, JN, Lancet, 344 , 1125 (1994), EC
C. Rankin, EHS Choy, D. Kassimos, GH Pana
yi, British J. Rheum., 34 , 334 (1995)). In addition, TNF has been suggested to be involved in inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease (Murch, S., Walke).
r-Smith, JA, Arch. Dis. Child, 66 , 561 (1991), Masahiro Maeda, Gastrointestinal tract and immunity, 22 , 111 (1989)), and its effects have been reported in clinical experiments using anti-TNF antibodies. (Hend
rik, M. Van Dullemen, Sander, JH Van Deventer,
Daan, W. Hommes, Hannie, A. Bul, Jaap, Jansen, Gui
do, NJ Tytgat, and James, Woody, GASTROENTEROLO
GY 109 , 129 (1995)).

【０００５】その他、変形性関節症（Venn, G., Nietfe
ld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner,
E., Covington, M., Billingham, M. E. J., Hardingha
m, T.E., Arthritis Rheum., 36(6), 819(1993)）、川
崎病（Matsubara, T., Furukawa, S., Yubuta, K., Cli
n. Immunol. Immunopathol., 56, 29(1990)）、多発性
硬化症（Sharief, M. K., Hentges, R., N. Engl. J. M
ed., 325(7), 467(1991)）、ベーチェット病（Akoglu,
T., Direskeneli, H., Yazici, H., Lawrence, R., J.
Rheumatol., 17, 1107(1990)）、全身性紅斑性狼瘡（SL
E）（Maury, C. P. J., Teppo, A-M., Arthritis Rheu
m., 32, 146(1989)）、骨髄移植時の拒絶反応（GvHD）
（Nestel, F. P., Price, K. S., Seemeyer, T. A., La
pp, W. S., J. Exp. Med., 175, 405(1992)）、多臓器
不全（藤原俊文, 川上正舒, 臨床医, 17(10), 2006(199
1)）、マラリア（Grau, G. E., Fajardo, L. F., Pigue
t, P. F., et al, Science, 237, 1210(1987)）、後天
性免疫不全症候群（AIDS)（川上正舒, 早田邦康, Medic
al Immunology, 20, 615(1990), Dezube, B. J., Pard
ee, A. B., et al, J. Acquir. Immune Defic. Syndr.,
5, 1099(1992)）、髄膜炎（Waage, A., Halstensen,
A., Espevik, T., Lancet I, 355(1987)）、肝炎（菅野
幸三, 肝臓, 33, 213(1992)）II型糖尿病（Hotamisligi
l, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, B. M., Scie
nce, 259, 87(1993)）、などの疾患に過剰のＴＮＦ産生
が関与することが示唆されている。以上のように過剰の
ＴＮＦ産生は、生体に悪影響を及ぼすことが明らかとな
り、そうした病態の治療剤となりうるＴＮＦ阻害剤（例
えば、産生または／および分泌抑制剤）の研究開発が望
まれている。[0005] In addition, osteoarthritis (Venn, G., Nietfe
ld, JJ, Duits, AJ, Brennan, FM, Arner,
E., Covington, M., Billingham, MEJ, Hardingha
m, TE, Arthritis Rheum., 36 (6), 819 (1993)), Kawasaki disease (Matsubara, T., Furukawa, S., Yubuta, K., Cli)
n. Immunol. Immunopathol., 56 , 29 (1990)), multiple sclerosis (Sharief, MK, Hentges, R., N. Engl. J. M.
ed., 325 (7), 467 (1991)), Behcet's disease (Akoglu,
T., Direskeneli, H., Yazici, H., Lawrence, R., J.
Rheumatol., 17 , 1107 (1990)), systemic lupus erythematosus (SL
E) (Maury, CPJ, Teppo, AM., Arthritis Rheu
m., 32 , 146 (1989)), rejection during bone marrow transplantation (GvHD)
(Nestel, FP, Price, KS, Seemeyer, TA, La
pp, WS, J. Exp. Med., 175 , 405 (1992)), multiple organ failure (Toshifumi Fujiwara, Masashu Kawakami, clinician, 17 (10), 2006 (199)
1)), malaria (Grau, GE, Fajardo, LF, Pigue
t, PF, et al, Science, 237 , 1210 (1987)), Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (Masawa Kawakami, Kuniyasu Hayata, Medic
al Immunology, 20 , 615 (1990), Dezube, BJ, Pard
ee, AB, et al, J. Acquir. Immune Defic. Syndr.,
5 , 1099 (1992)), meningitis (Waage, A., Halstensen,
A., Espevik, T., Lancet I , 355 (1987)), hepatitis (Kozo Sugano, liver, 33 , 213 (1992)), type II diabetes (Hotamisligi)
l, GS, Shargill, NS, Spiegelman, BM, Scie
nce, 259 , 87 (1993)), and it has been suggested that excessive TNF production is involved in such diseases. As described above, it is clear that excessive TNF production has an adverse effect on the living body, and research and development of a TNF inhibitor (for example, a production or / and secretion inhibitor) that can be a therapeutic agent for such a disease state is desired.

【０００６】ＴＮＦ阻害作用を示す化合物として例えば
メチルキサンチン骨格を有するペントキシフィリンが知
られている。この化合物は、エンドトキシンショックモ
デルマウスにおいても致死防御活性をもつこと、重症肺
結核患者において気分の改善、体重減少抑制を示すこ
と、癌患者においても気分の改善、体重減少抑制効果を
示すこと、実験的アレルギー性脳炎モデルでの抑制効
果、あるいはHIV-1の複製の抑制効果などが報告されて
いる（Zabel, P., Schade, F. U., Schlaak, M., Immun
obiol., 187, 447-463(1993), Dezube, B. J., Pardee,
A. B. et al., Cancer Immuno. Immunother., 36, 57-
60(1993), Nataf, S., Louboutin, J. P., Chabannes,
D., Feve, J. R., Muller, J. Y., Acta Neurol. Scan
d., 38, 97-99(1993), Fazely, F., Dezube, B. J., Al
len-Ryan, J., Pardee, A. B., Ruprecht, R. M., Bloo
d, 77, 1653-1656(1991)）。As a compound having a TNF inhibitory action, for example, pentoxifylline having a methylxanthine skeleton is known. This compound has lethal protective activity even in endotoxin shock model mice, improves mood and suppresses weight loss in patients with severe pulmonary tuberculosis, exhibits mood improvement and suppresses weight loss in cancer patients, It has been reported that the inhibitory effect on allergic encephalitis model, or the inhibitory effect on HIV-1 replication (Zabel, P., Schade, FU, Schlaak, M., Immun
obiol., 187 , 447-463 (1993), Dezube, BJ, Pardee,
AB et al., Cancer Immuno. Immunother., 36 , 57-
60 (1993), Nataf, S., Louboutin, JP, Chabannes,
D., Feve, JR, Muller, JY, Acta Neurol. Scan
d., 38 , 97-99 (1993), Fazely, F., Dezube, BJ, Al
len-Ryan, J., Pardee, AB, Ruprecht, RM, Bloo
d, 77 , 1653-1656 (1991)).

【０００７】その他、ＴＮＦ阻害作用を示す化合物、因
子としては、従来よりグルココルチコイド、プロテアー
ゼ阻害剤、フォスフォリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲ
ナーゼ阻害剤、ＰＡＦ（血小板凝集因子）拮抗剤、ラジ
カルスカベンジャー、プロスタグランジンＦ₂または
Ｉ₂、抗ＴＮＦ抗体などが知られている。しかし、これ
らの化合物は、多岐にわたる薬理作用による副作用の可
能性があるため、その利用には、問題があり、新しい機
序による安全性の高い薬剤の開発が望まれる。[0007] Other compounds and factors that exhibit TNF inhibitory activity include glucocorticoids, protease inhibitors, phospholipase A2 inhibitors, lipoxygenase inhibitors, PAF (platelet aggregation factor) antagonists, radical scavengers, and prostaglandins. Gin F ₂ or I ₂ , anti-TNF antibodies and the like are known. However, these compounds have the potential for side effects due to a wide variety of pharmacological actions, so their use is problematic, and the development of highly safe drugs by new mechanisms is desired.

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】本発明はＴＮＦ産生も
しくは分泌阻害作用により、上記のようなＴＮＦの持続
的、または過剰産生が発症に関与すると考えられる疾
患、例えば、悪液質、敗血症ショック、多臓器不全、慢
性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性
関節症、ベーチェット病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬ
Ｅ）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、マラリア、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、肝炎、Ｉ
Ｉ型糖尿病等の治療薬を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to diseases in which the continuous or excessive production of TNF is considered to be involved in the onset of TNF due to its inhibitory effect on TNF production or secretion, such as cachexia, septic shock, Multiple organ failure, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, osteoarthritis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus (SL
E), rejection during bone marrow transplantation (GvHD), malaria,
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), meningitis, hepatitis, I
It is intended to provide a therapeutic drug for type I diabetes and the like.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、式（１）Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, the expression (1)

【化２】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコ
キシ基、フェニルオキシ基、アミノ基または置換アミノ
基を表し、Ｒ²は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ³は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁴は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁵は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁷は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁸は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁹は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、または、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹のうち隣り合っ
た２つの基は互いに結合して、それらが結合する炭素原
子と一緒になって、置換基を有してもよい５〜７員環の
飽和もしくは不飽和炭化水素環または複素環を形成す
る。）で表されるテトラヒドロイソキノリニルフタラジ
ン誘導体または、それらの塩がＴＮＦ産生または分泌阻
害作用を有することを見いだし本発明を完成するに至っ
た。Embedded image (Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group,
Represents a substituted alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an amino group or a substituted amino group, and R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ³ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁴ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁵ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁶ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁷ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁸ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁹ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, or two adjacent groups among R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ are bonded to each other, and together with the carbon atom to which they are bonded, have a substituent. Forms a 5- to 7-membered saturated or unsaturated hydrocarbon ring or hetero ring. The present inventors have found that the tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof has an inhibitory action on TNF production or secretion, and completed the present invention.

【００１０】具体的には式１のテトラヒドロイソキノリ
ニルフタラジン誘導体または、その塩を有効成分とする
医薬組成物に関する。より具体的には式１のテトラヒド
ロイソキノリニルフタラジン誘導体または、その塩を有
効成分とする腫瘍壊死因子産生または分泌阻害剤に関す
る。[0010] Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative of the formula 1 or a salt thereof as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a tumor necrosis factor production or secretion inhibitor comprising a tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative of the formula 1 or a salt thereof as an active ingredient.

【００１１】更に具体的には式１のテトラヒドロイソキ
ノリニルフタラジン誘導体または、その塩を有効成分と
する悪液質、敗血症ショック、多臓器不全、慢性関節リ
ウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症、
ベーチェット病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、骨髄移
植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、マラリア、後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、肝炎、ＩＩ型糖尿病等
の治療薬に関する。More specifically, cachexia, septic shock, multiple organ failure, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, inflammatory bowel disease containing a tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative of the formula 1 or a salt thereof as an active ingredient Sclerosis, osteoarthritis,
The present invention relates to a remedy for Behcet's disease, systemic lupus erythematosus (SLE), rejection upon bone marrow transplantation (GvHD), malaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), meningitis, hepatitis, type II diabetes and the like.

【００１２】[0012]

【発明の実施形態】本発明における官能基を以下に説明
する。ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The functional groups in the present invention will be described below. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.

【００１３】アルキル基としては例えば、炭素原子数１
〜６の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基が挙げられ、
具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピル、ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチ
ルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメ
チルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２
−メチルプロピル等が挙げられる。Examples of the alkyl group include those having 1 carbon atom.
6 to 6 linear or branched lower alkyl groups;
Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl,
2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl Propyl, 1-ethyl-2
-Methylpropyl and the like.

【００１４】置換アルキル基における置換基としては例
えば、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、カルボキ
シル基、アミノ基、置換アミノ基、フェニル基、置換フ
ェニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換カルバモイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、複素環基、置換複
素環基等が挙げられる。置換アルキル基の具体例として
は例えば、ヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメ
チル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３
−ヒドロキシプロピル、ベンジル、カルボキシメチル、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェ
ニルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチ
ル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、ヒドロキシ
−２−チエニルメチル等が挙げられる。Examples of the substituent in the substituted alkyl group include a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a carboxyl group, an amino group, a substituted amino group, a phenyl group, a substituted phenyl group, an acyl group, an acyloxy group, a substituted carbamoyl group, and a lower alkoxy group. Examples include a carbonyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. Specific examples of the substituted alkyl group include, for example, hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-hydroxyethyl, aminomethyl, 2-aminoethyl,
-Hydroxypropyl, benzyl, carboxymethyl,
Methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, hydroxy-2-thienylmethyl and the like. .

【００１５】アルコキシ基としては例えば、炭素数１〜
６の低級アルコキシ基が挙げられ、具体的には例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルエトキシ、ブ
トキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキ
シ、ペンチロキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブ
トキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポ
キシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチル
プロポキシ、ヘキシロキシ、１−メチルペンチロキシ、
２−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、４
−メチルペンチロキシ、１，１−ジメチルブトキシ、
１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキ
シ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブト
キシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチル−１−メ
チルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ等
が挙げられる。Examples of the alkoxy group include, for example, those having 1 to 1 carbon atoms.
6 lower alkoxy groups, specifically, for example,
Methoxy, ethoxy, propoxy, methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethyl Propoxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 1-methylpentyloxy,
2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 4
-Methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy,
1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy, 1-ethyl-2- Methyl propoxy and the like.

【００１６】アリール基としては例えば炭素数１０以下
の基等が挙げられ、具体的には例えば、フェニル基、ナ
フチル基等が挙げられる。Examples of the aryl group include groups having 10 or less carbon atoms, and specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.

【００１７】置換アリール基における置換基としては例
えば、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ
基、カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、フェニ
ル基、置換フェニル基、アシル基、アシルオキシ基、置
換カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙
げられる。置換アリール基の具体例としては例えば、４
−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチル
エチル）フェニル、３−エチルフェニル、２，３−ジメ
トキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ビス（ジメチルエチル）フェニル、１
−ヒドロキシナフチル、２−クロロナフチル等が挙げら
れる。Examples of the substituent in the substituted aryl group include an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a carboxyl group, an amino group, a substituted amino group, a phenyl group, a substituted phenyl group, an acyl group, an acyloxy group and a substituted carbamoyl group. And a lower alkoxycarbonyl group. Specific examples of the substituted aryl group include, for example, 4
-Hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylethyl) phenyl, 3-ethylphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-hydroxy-3, 5-bis (dimethylethyl) phenyl, 1
-Hydroxynaphthyl, 2-chloronaphthyl and the like.

【００１８】置換アミノ基における置換基としては例え
ば、アルキル基、アシル基、フェニル基、置換フェニル
基、低級アルコキシカルボニル基等、置換基がお互いに
一緒になって環を形成した環状アミノ基等が挙げられ
る。置換アミノ基の具体例としてはＮ−メチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ、Ｎ−（ジメチルエチル）アミノ、Ｎ−
フェニルアミノ等が挙げられ、さらに環状アミノ基とし
てはモルホリン、ピペラジン、ピペリジン等の５〜８員
ヘテロ環が挙げられる。Examples of the substituent in the substituted amino group include an alkyl group, an acyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a lower alkoxycarbonyl group and the like, and a cyclic amino group in which the substituents form a ring together with each other. No. Specific examples of the substituted amino group include N-methylamino,
N, N-dimethylamino, N-ethylamino, N, N-
Diethylamino, N- (dimethylethyl) amino, N-
Examples of the cyclic amino group include 5- to 8-membered heterocycles such as morpholine, piperazine and piperidine.

【００１９】置換フェニル基における置換基としては例
えば、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ
基、カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、置換カルバモイル基、低級アルコ
キシカルボニル基等が挙げられる。置換フェニル基の具
体例としては例えば、４−ヒドロキシフェニル、２−メ
トキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−（ジメチルエチル）フェニル、３−エチル
フェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，５−ジク
ロロフェニルまたは４−ヒドロキシ−３，５−ビス（ジ
メチルエチル）フェニル等が挙げられる。Examples of the substituent in the substituted phenyl group include an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a carboxyl group, an amino group, a substituted amino group, an acyl group, an acyloxy group, a substituted carbamoyl group and a lower alkoxycarbonyl group. No. Specific examples of the substituted phenyl group include, for example, 4-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylethyl) phenyl, 3-ethylphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, , 5-dichlorophenyl or 4-hydroxy-3,5-bis (dimethylethyl) phenyl.

【００２０】アシル基としては例えば炭素原子数１〜６
の低級アルカノイル基、炭素数７〜１５のアロイル基等
が挙げられる。Examples of the acyl group include, for example, those having 1 to 6 carbon atoms.
And an aroyl group having 7 to 15 carbon atoms.

【００２１】低級アルカノイル基の具体例としては例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、およびピバロイ
ル等が挙げられる。Specific examples of the lower alkanoyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, and pivaloyl.

【００２２】アロイル基の具体例としては例えば、ベン
ゾイル、テノイル、フロイル、１−ナフチルカルボニ
ル、２−ナフチルカルボニル等が挙げられる。Specific examples of the aroyl group include, for example, benzoyl, thenoyl, furoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl and the like.

【００２３】置換アシル基における置換基はアルキル部
分への置換基であり、具体的には例えば、水酸基、ハロ
ゲン原子、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、
置換アミノ基、フェニル基、置換フェニル基、アシル
基、アシルオキシ基、置換カルバモイル基、低級アルコ
キシカルボニル基等が挙げられる。置換アシル基の具体
例としては、クロロアセチル、フェニルアセチル、トリ
フルオロアセチル、３−ヒロドキシプロピオニル、４−
メトキシ−ブチリル、１２−ヒドロキシラウロイル、４
−クロロフェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカ
ルボニル等が挙げられる。The substituent in the substituted acyl group is a substituent on the alkyl moiety, and specifically includes, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a carboxyl group, an amino group,
Examples include a substituted amino group, a phenyl group, a substituted phenyl group, an acyl group, an acyloxy group, a substituted carbamoyl group, and a lower alkoxycarbonyl group. Specific examples of the substituted acyl group include chloroacetyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl, 3-hydroxypropionyl,
Methoxy-butyryl, 12-hydroxylauroyl, 4
-Chlorophenylcarbonyl, 3-methoxyphenylcarbonyl and the like.

【００２４】アシルオキシ基としては例えば、炭素原子
数１〜６の低級アルカノイルオキシ基、および炭素原子
数１０以下のアロイルオキシ基が挙げられる。Examples of the acyloxy group include a lower alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms and an aroyloxy group having 10 or less carbon atoms.

【００２５】低級アルカノイルオキシ基の具体例として
は例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バ
レリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ
等が挙げられる。Specific examples of the lower alkanoyloxy group include, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy and the like.

【００２６】アロイルオキシ基の具体例としては例え
ば、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。Specific examples of the aroyloxy group include, for example, benzoyloxy.

【００２７】飽和炭化水素環としては例えば、５〜７員
環の飽和炭化水素環が挙げられ、具体的には例えば、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙
げられる。The saturated hydrocarbon ring includes, for example, a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.

【００２８】置換飽和炭化水素環の置換基としては例え
ば、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等
が挙げられる。Examples of the substituent of the substituted saturated hydrocarbon ring include a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a substituted amino group and the like.

【００２９】不飽和炭化水素環としては例えば、ベンゼ
ン、ナフタレン等が挙げられる。Examples of the unsaturated hydrocarbon ring include benzene, naphthalene and the like.

【００３０】置換不飽和炭化水素環の置換基としては例
えば、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基
等が挙げられる。Examples of the substituent on the substituted unsaturated hydrocarbon ring include a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group and a substituted amino group.

【００３１】複素環基としては例えば、１〜２個の窒素
原子または／および１〜２個の酸素原子あるいは１個の
硫黄原子を含む５員環、６員環、１〜２個の窒素原子ま
たは／および１〜２個の酸素原子あるいは１個の硫黄原
子を含む５員環、６員環とフェニル環が縮合した基等が
挙げられる。複素環の具体例としては例えば、チオフェ
ン、フラン、ピラン、ピロール、ピラゾール、ジオキソ
ラン、ジオキサン、イソチアゾール、イソオキサゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベ
ンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソイン
ドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナ
ゾリン、フタラジン、キノキサリン等が挙げられる。Examples of the heterocyclic group include a 5-membered ring and a 6-membered ring containing 1-2 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms or one sulfur atom, and 1-2 nitrogen atoms. And / or a group in which a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 oxygen atoms or 1 sulfur atom and a phenyl ring are condensed. Specific examples of the heterocycle include, for example, thiophene, furan, pyran, pyrrole, pyrazole, dioxolane, dioxane, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazole, quinoline , Isoquinoline, quinazoline, phthalazine, quinoxaline and the like.

【００３２】複素環基における置換基としては例えば、
アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、カ
ルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、フェニル基、
置換フェニル基、アシル基、アシルオキシ基、置換カル
バモイル基、および低級アルコキシカルボニル基等が挙
げられる。置換複素環の具体例としては例えば、３−ア
ミノチオフェン、２−クロロチオフェン、２−ジメチル
アミノフラン、３−メトキシフラン、３−メチルピラ
ン、４−アミノピロール、４−エチルピラゾール、５−
メチルアミノイソチアゾール、４−ヒドロキシイソオキ
サゾール、２−フェニルピリジン、２−ヒドロキシピラ
ジン、４−アミノピリミジン、４−クロロピリダジン、
５−アセチルベンゾフラン、６−フルオロベンゾチオフ
ェン、４−エトキシインドール、６−アミノイソインド
ール、６−フェニルインダゾール、５−メチルキノリ
ン、６−メトキシイソキノリン、５−ジメチルアミノキ
ナゾリン、６−アミノフタラジン、７−メトキシキノキ
サリン等が挙げられる。As the substituent in the heterocyclic group, for example,
Alkyl group, hydroxyl group, halogen atom, alkoxy group, carboxyl group, amino group, substituted amino group, phenyl group,
Examples include a substituted phenyl group, an acyl group, an acyloxy group, a substituted carbamoyl group, and a lower alkoxycarbonyl group. Specific examples of the substituted heterocyclic ring include, for example, 3-aminothiophene, 2-chlorothiophene, 2-dimethylaminofuran, 3-methoxyfuran, 3-methylpyran, 4-aminopyrrole, 4-ethylpyrazole, 5-
Methylaminoisothiazole, 4-hydroxyisoxazole, 2-phenylpyridine, 2-hydroxypyrazine, 4-aminopyrimidine, 4-chloropyridazine,
5-acetylbenzofuran, 6-fluorobenzothiophene, 4-ethoxyindole, 6-aminoisoindole, 6-phenylindazole, 5-methylquinoline, 6-methoxyisoquinoline, 5-dimethylaminoquinazoline, 6-aminophthalazine, 7 -Methoxyquinoxaline and the like.

【００３３】低級アルコキシカルボニル基としては例え
ば、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が挙げら
れ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、メチルエトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシ
カルボニル、２−メチルプロポキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、１−メチルブトキシカルボニル、
２−メチルブトキシカルボニル、３−メチルブトキシカ
ルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、
１，２−ジメチルプロポキシカルボニル、２，２−ジメ
チルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、１−メチルペンチルオキシカルボニル、２−メチル
ペンチルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシ
カルボニル、４−メチルペンチルオキシカルボニル、
１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチ
ルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカル
ボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、２，３
−ジメチルブトキシカルボニル、３，３−ジメチルブト
キシカルボニル、１−エチル−１−メチルプロポキシカ
ルボニル、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニ
ル等が挙げられる。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, methylethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, 1-methyl Propoxycarbonyl, 2-methylpropoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, 1-methylbutoxycarbonyl,
2-methylbutoxycarbonyl, 3-methylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl,
1,2-dimethylpropoxycarbonyl, 2,2-dimethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 1-methylpentyloxycarbonyl, 2-methylpentyloxycarbonyl, 3-methylpentyloxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl,
1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 2,3
-Dimethylbutoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 1-ethyl-1-methylpropoxycarbonyl, 1-ethyl-2-methylpropoxycarbonyl and the like.

【００３４】置換カルバモイル基の置換基としては例え
ば、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基
等が挙げられる。具体的には例えば、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、メチルエチルカルバモイル等が挙げられるア
ルキル基が挙げられる。当該置換基のカルバモイル基へ
の置換数は１〜２である。The substituent of the substituted carbamoyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include alkyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and methylethylcarbamoyl. The number of substitution of the substituent with a carbamoyl group is 1 to 2.

【００３５】本発明化合物は酸または塩基との塩を形成
してもよく、そのような塩としては例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸もしくはリン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、
酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アス
パラギン酸もしくはグルタミン酸などの有機カルボン酸
との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸も
しくはジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン
酸との塩、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属との塩、カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩、トリメチルアミン、トリエチル
アミンもしくはピリジンなどの有機塩基との塩またはア
ンモニウム塩などが挙げられる。本発明化合物は、立体
異性体及び幾何異性体を含むものであり、さらにすべて
の水和物および結晶形を含むものである。The compounds of the present invention may form salts with acids or bases, such as salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, formic acid,
Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, salts with organic carboxylic acids such as aspartic acid or glutamic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-
Salts with sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acid or dihydroxybenzenesulfonic acid, salts with alkali metals such as sodium or potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium, trimethylamine, triethylamine or pyridine And ammonium salts and the like with organic bases. The compound of the present invention includes stereoisomers and geometric isomers, and further includes all hydrates and crystal forms.

【００３６】本発明の化合物は、例えば以下に示す製法
により得られる。 工程 ＡThe compound of the present invention can be obtained, for example, by the following production method. Process A

【化３】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およ
びＲ⁹は式（１）と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。Embedded image In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ have the same meaning as in the formula (1), and X represents a halogen atom.

【００３７】フタラジン誘導体（２）とテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体（３）を、不活性有機溶媒中、反応
し、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン
誘導体（１ａ）を得ることができる。反応温度は、約０
℃から約２００℃の範囲から選択される。またこの反応
は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン）の存在
下、反応を行ってもよい。テトラヒドロイソキノリン誘
導体（３）の量は、フタラジン誘導体（２）に対し、約
０．５倍モルから約１．５倍モルの範囲から選択され、
約等モルの付近の範囲が好ましい。不活性有機溶媒とし
ては例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ
る。The phthalazine derivative (2) and the tetrahydroisoquinoline derivative (3) are reacted in an inert organic solvent to obtain a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a). The reaction temperature is about 0
The temperature is selected from the range of about 200C to about 200C. In addition, this reaction is carried out using a base (eg, triethylamine, pyridine, N-
Methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine,
The reaction may be carried out in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine. The amount of the tetrahydroisoquinoline derivative (3) is selected from the range of about 0.5 to about 1.5 moles relative to the phthalazine derivative (2),
A range near about equimolar is preferred. Examples of the inert organic solvent include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene,
Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphorotriamide.

【００３８】式（１）においてＲ¹がハロゲン原子の場
合、式（１ａ）で表されるハロゲン化テトラヒドロイソ
キノリニルフタラジン誘導体が、式（１）に含まれる化
合物となる。When R ¹ is a halogen atom in the formula (1), the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative represented by the formula (1a) is a compound included in the formula (1).

【００３９】式（１）においてＲ¹が水素原子の化合物
は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン
誘導体（１ａ）を不活性有機溶媒中、また約大気圧から
約１００気圧の範囲で反応を制御しながら、金属触媒
（ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウ
ム、コバルト、銅、亜鉛化合物等）または担体として活
性炭上に上記金属触媒を付加した触媒の存在下、水素添
加し、得られる。反応温度は、約室温から約１００℃の
範囲から選択される。あるいはハロゲン化テトラヒドロ
イソキノリニルフタラジン誘導体（１ａ）をギ酸アンモ
ニウムと不活性有機溶媒中、約室温から約１００℃の範
囲で、金属触媒（ニッケル、パラジウム、白金、ロジウ
ム、ルテニウム、コバルト、銅、亜鉛化合物等）または
担体として活性炭上に上記金属触媒を付加した触媒の存
在下、還元し、得られる。不活性有機溶媒としては例え
ば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタ
ノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等が挙げられ
る。In the formula (1), a compound in which R ¹ is a hydrogen atom can be obtained by reacting a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) in an inert organic solvent and in a range of from about atmospheric pressure to about 100 atm. It is obtained by hydrogenation under control in the presence of a metal catalyst (nickel, palladium, platinum, rhodium, ruthenium, cobalt, copper, zinc compound, etc.) or a catalyst obtained by adding the above metal catalyst to activated carbon as a carrier. The reaction temperature is selected from the range of about room temperature to about 100 ° C. Alternatively, a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) can be prepared by adding a metal catalyst (nickel, palladium, platinum, rhodium, ruthenium, cobalt, copper) in ammonium formate and an inert organic solvent at a temperature ranging from about room temperature to about 100 ° C. , A zinc compound, etc.) or activated carbon as a carrier in the presence of a catalyst in which the above metal catalyst is added. Examples of the inert organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, formic acid, acetic acid and the like.

【００４０】式（１）においてＲ¹がアルキル基の化合
物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジ
ン誘導体（１ａ）と相当するアルキルリチウム化合物、
またはアルキルグリニャール試薬を、不活性有機溶媒
中、約−７８℃〜約溶媒の沸点までの範囲から反応温度
を選択し、反応し、得られる。不活性有機溶媒としては
例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒等が挙げられる。アルキルリチウム化合
物、またはアルキルグリニャール試薬の量としては、ハ
ロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン誘導体
（１ａ）に対し、約等モルから約２倍モルの範囲から選
択される。In the formula (1), the compound in which R ¹ is an alkyl group is an alkyllithium compound corresponding to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a),
Alternatively, an alkyl Grignard reagent is obtained by reacting in an inert organic solvent at a reaction temperature selected from the range of about −78 ° C. to the boiling point of about the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the alkyl lithium compound or the alkyl Grignard reagent is selected from the range of about equimolar to about 2 moles relative to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a).

【００４１】式（１）においてＲ¹が置換アルキル基の
化合物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタ
ラジン誘導体（１ａ）と相当する置換アルキルリチウム
化合物、または置換アルキルグリニャール試薬を、不活
性有機溶媒中、反応し、得られる。反応温度は、約−７
８℃〜約溶媒の沸点までの範囲から選択される。不活性
有機溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。置換
アルキルリチウム化合物、または置換アルキルグリニャ
ール試薬の量としては、ハロゲン化テトラヒドロイソキ
ノリニルフタラジン誘導体（１ａ）に対し、約等モルか
ら約２倍モルの範囲から選択される。アルキルリチウム
化合物および置換アルキルリチウム化合物は相当するハ
ロゲン化アルキル化合物またはハロゲン化置換アルキル
化合物と金属リチウムを反応し、得られる。アルキルグ
リニャール化合物および置換アルキルグリニャール化合
物は相当するハロゲン化アルキル化合物またはハロゲン
化置換アルキル化合物と金属マグネシウムを反応し、得
られる。In the formula (1), the compound in which R ¹ is a substituted alkyl group is a compound represented by the formula (1a): During the reaction, it is obtained. The reaction temperature is about -7
It is selected from the range of 8 ° C. to about the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the substituted alkyl lithium compound or the substituted alkyl Grignard reagent is selected from the range of about equimolar to about 2 moles per mole of the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a). The alkyllithium compound and the substituted alkyllithium compound are obtained by reacting the corresponding alkyl halide compound or the halogenated substituted alkyl compound with lithium metal. The alkyl Grignard compound and the substituted alkyl Grignard compound are obtained by reacting the corresponding alkyl halide or the substituted halogenated alkyl compound with metallic magnesium.

【００４２】式（１）においてＲ¹がアリール基の化合
物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジ
ン誘導体（１ａ）と相当するアリールリチウム化合物、
またはアリールグリニャール試薬を、不活性有機溶媒
中、反応し、得られる。反応温度は、約−７８℃〜約溶
媒の沸点の範囲から選択される。不活性有機溶媒として
は例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の
炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。アリールリチウム化合
物、またはアリールグリニャール試薬の量としては、ハ
ロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン誘導体
（１ａ）に対し、約等モルから約２倍モルの範囲から選
択される。In the formula (1), the compound wherein R ¹ is an aryl group is an aryllithium compound corresponding to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a);
Alternatively, the compound is obtained by reacting an aryl Grignard reagent in an inert organic solvent. The reaction temperature is selected from the range of about -78C to about the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the aryl lithium compound or the aryl Grignard reagent is selected from the range of about equimolar to about 2 moles per mole of the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a).

【００４３】式（１）においてＲ¹が置換アリール基の
化合物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタ
ラジン誘導体（１ａ）と相当する置換アリールリチウム
化合物、または置換アリールグリニャール試薬を、不活
性有機溶媒中、反応し、得られる。反応温度は、約−７
８℃〜約溶媒の沸点までの範囲から選択される。不活性
有機溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。置換
アリールリチウム化合物、または置換アリールグリニャ
ール試薬の量としては、ハロゲン化テトラヒドロイソキ
ノリニルフタラジン誘導体（１ａ）に対し、約等モルか
ら約２倍モルの範囲から選択される。アリールリチウム
化合物および置換アリールリチウム化合物は該当するハ
ロゲン化アリール化合物またはハロゲン化置換アリール
化合物と金属リチウムを反応し、得られる。アリールグ
リニャール化合物および置換アリールグリニャール化合
物は該当するハロゲン化アリール化合物またはハロゲン
化置換アリール化合物と金属マグネシウムを反応し、得
られる。In the formula (1), the compound in which R ¹ is a substituted aryl group is obtained by reacting a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) with a substituted aryl lithium compound or a substituted aryl Grignard reagent in an inert organic solvent. During the reaction, it is obtained. The reaction temperature is about -7
It is selected from the range of 8 ° C. to about the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the substituted aryl lithium compound or the substituted aryl Grignard reagent is selected from the range of about equimolar to about 2 moles per mole of the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a). The aryllithium compound and the substituted aryllithium compound are obtained by reacting the corresponding aryl halide compound or halogenated substituted aryl compound with lithium metal. The aryl Grignard compound and the substituted aryl Grignard compound are obtained by reacting a corresponding aryl halide or a substituted aryl halide with a metal magnesium.

【００４４】式（１）においてＲ¹がアルコキシ基の化
合物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラ
ジン誘導体（１ａ）と相当するナトリウムアルコキシ
ド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドを、無溶媒または不活性有機溶媒中、反応し、得られ
る。反応温度は、約０℃〜溶媒の沸点までの範囲から選
択される。不活性有機溶媒としては例えば、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。アルカリ金属アルコキシドの量としては、ハ
ロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン誘導体
（１ａ）に対し、約等モルから大過剰の範囲から選択さ
れる。In the formula (1), the compound in which R ¹ is an alkoxy group is obtained by converting the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) and the corresponding alkali metal alkoxide such as sodium alkoxide and potassium alkoxide into a solvent-free or inert compound. It is obtained by reacting in an organic solvent. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the alkali metal alkoxide is selected from a range of about equimolar to a large excess with respect to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a).

【００４５】式（１）においてＲ¹がフェニルオキシ基
の化合物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフ
タラジン誘導体（１ａ）とフェノールを、無溶媒または
不活性有機溶媒中、塩基存在下反応させることにより得
ることができる。反応温度は、、約０℃〜約溶媒の沸点
までの範囲から選択される。不活性有機溶媒としては例
えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。フェノールの量としては、
ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン誘導
体（１ａ）に対し、約等モルから大過剰の範囲から選択
される。塩基としては、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃
等の炭酸アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン
類、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の水酸化アルカリ金属、ＮａＨ
等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。The compound of the formula (1) wherein R ¹ is a phenyloxy group is obtained by reacting a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) with phenol in a solvent-free or inert organic solvent in the presence of a base. Can be obtained by The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphorotriamide. No. As the amount of phenol,
It is selected from a range of about equimolar to a large excess with respect to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a). As the base, for example, K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃
Tertiary amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, alkali metal hydroxides such as NaOH and KOH, NaH
And the like.

【００４６】式（１）においてＲ¹がアミノ基の化合物
は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラジン
誘導体（１ａ）とアンモニア水を、無溶媒または不活性
有機溶媒中、反応し、得られる。また、反応中、塩基を
存在させても良い。反応温度は、約０℃〜溶媒の沸点ま
での範囲から選択される。不活性有機溶媒としては例え
ば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素系溶媒等、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。アンモニア水
の量としては、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニル
フタラジン誘導体（１ａ）に対し、約等モルから大過剰
の範囲から選択される。塩基としては、例えば、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等
の三級アミン類、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の水酸化アルカリ
金属等が挙げられる。In the formula (1), the compound wherein R ¹ is an amino group is obtained by reacting a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) with aqueous ammonia in a solvent-free or inert organic solvent. In addition, a base may be present during the reaction. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; Aprotic polar solvents such as hexamethyl phosphorotriamide; The amount of aqueous ammonia is selected from a range of about equimolar to a large excess with respect to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a). As the base, for example, K ₂ C
Alkali metal carbonates such as O ₃ and Na ₂ CO ₃ , tertiary amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine; alkali metal hydroxides such as NaOH and KOH Is mentioned.

【００４７】式（１）においてＲ¹が置換アミノ基の化
合物は、ハロゲン化テトラヒドロイソキノリニルフタラ
ジン誘導体（１ａ）と相当する置換アミンを、無溶媒ま
たは不活性有機溶媒中、反応させることにより得ること
ができる。反応中、塩基を存在させても良い。反応温度
は、約０℃〜溶媒の沸点までの範囲から選択される。不
活性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、２−
プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒等、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。置換アミンの量としては、ハロゲン化テトラヒ
ドロイソキノリニルフタラジン誘導体（４）に対し、約
等モルから大過剰の範囲から選択される。塩基として
は、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃等のアルカリ金属炭
酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の三級アミン類、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等
の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。The compound of the formula (1) wherein R ¹ is a substituted amino group is obtained by reacting a halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1a) with a corresponding substituted amine in a solvent-free or inert organic solvent. Can be obtained by During the reaction, a base may be present. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent. As the inert organic solvent, methanol, ethanol, 2-
Alcohol solvents such as propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphorotriamide. No. The amount of the substituted amine is selected from the range of about equimolar to a large excess with respect to the halogenated tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (4). As the base, for example, alkali metal carbonates such as K ₂ CO ₃ and Na ₂ CO ₃ , tertiary amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, NaOH, Examples thereof include alkali metal hydroxides such as KOH.

【００４８】工程 ＢStep B

【化４】 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは工程Ａと同じ意味
を表す。ジハロゲン化フタラジン誘導体（２）は、ジヒ
ドロキシフタラジン誘導体（４）にハロゲン化剤（例え
ば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、チオニルクロリ
ド、チオニルブロミド等）を不活性有機溶媒中、得られ
る。反応温度は、約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択
される。不活性有機溶媒としては例えば、ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒が挙げられる。ジヒドロキシフタラジ
ン誘導体（４）は市販されているもの、公知化合物とし
て、それに準じた方法で得ることができる。ハロゲン化
剤の量としては、ジヒドロキシフタラジン誘導体（４）
に対し、約２倍モルから約１０倍モルの範囲から選択さ
れる。Embedded image In the formula, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and X have the same meaning as in Step A. The dihalogenated phthalazine derivative (2) is obtained by adding a halogenating agent (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride, thionyl bromide, etc.) to the dihydroxyphthalazine derivative (4) in an inert organic solvent. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Examples of the inert organic solvent include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, dichloromethane, chloroform, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane.
Examples thereof include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphorotriamide. The dihydroxyphthalazine derivative (4) is commercially available or can be obtained as a known compound by a method according thereto. As the amount of the halogenating agent, the dihydroxyphthalazine derivative (4)
Is selected from the range of about 2 moles to about 10 moles.

【００４９】工程 ＣStep C

【化５】 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＲ⁹は工程Ａと同じ意味を
表す。（３）で示される置換テトラヒドロイソキノリン
誘導体は、市販あるいは、公知の置換フェネチルアミン
誘導体（７）をPictet-Spengler反応に供して得ること
ができる。この反応は、文献（Org.Reac.,6,151(195
1)）に詳細は記載されている。化合物（７）を水、アル
コール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール等）、親水性溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスホキシド等）中、ホルマリンと反応
させる。反応温度は、約室温から約１００℃の範囲から
選択される。また、反応中、酸（例えば、塩酸、硫酸、
硝酸等）、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等）を混在させてもよい。Embedded image In the formula, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ have the same meaning as in Step A. The substituted tetrahydroisoquinoline derivative represented by (3) can be obtained commercially or by subjecting a known substituted phenethylamine derivative (7) to a Pictet-Spengler reaction. This reaction is described in the literature (Org. Reac., 6 , 151 (195
Details are described in 1)). The compound (7) is reacted with formalin in water, an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.) or a hydrophilic solvent (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.). The reaction temperature is selected from the range of about room temperature to about 100 ° C. During the reaction, an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid,
Nitric acid and the like) and alkalis (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like) may be mixed.

【００５０】化合物（７）は、以下のようにして合成で
きる。すなわち、化合物（６）を、不活性有機溶媒中
（例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等）、
還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化アルミニウムリチウム、水素化トリｔ-ブトキシア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、
水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビ
ス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化金属化合
物）を用いて還元し、（７）で示される置換フェネチル
アミン誘導体が得られる。反応温度は、約-７８℃から
約１００℃の範囲から選択される。Compound (7) can be synthesized as follows. That is, compound (6) is placed in an inert organic solvent (for example, a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, or an ether solvent such as ether or tetrahydrofuran).
Reducing agents (e.g., diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium trit-butoxyaluminum hydride, sodium aluminum hydride,
Sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride,
Reduction using a metal hydride such as sodium diethylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, etc., gives the substituted phenethylamine derivative represented by (7). The reaction temperature is selected from the range of about -78 ° C to about 100 ° C.

【００５１】また化合物（６）は、（５）で示される市
販あるいは公知の置換ベンズアルデヒドを、ニトロメタ
ンとアルドール反応し、得られる。この反応は酸性条
件、塩基性条件のどちらで行ってもよい。酸性条件下で
は、酢酸、ギ酸等の弱酸性溶媒中、酢酸アンモニウム、
ギ酸アンモニウム等の塩を混在させ、反応を行う。塩基
性条件下では、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶
媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プ
ロトン性溶媒中、塩基として、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無
機塩基や、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジムシルアニオン、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムビストリメチルシ
リルアミド等の有機塩基を用いて反応を行う。反応温度
としては、どちらの条件下でも、約−７８℃から溶媒の
還流温度までの範囲から選択される。The compound (6) is obtained by subjecting the commercially available or known substituted benzaldehyde represented by the formula (5) to an aldol reaction with nitromethane. This reaction may be performed under either acidic conditions or basic conditions. Under acidic conditions, acetic acid, ammonium acetate, in a weakly acidic solvent such as formic acid,
The reaction is carried out by mixing a salt such as ammonium formate. Under basic conditions, benzene, a hydrocarbon solvent such as toluene, ether, tetrahydrofuran, an ether solvent such as dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, aprotic solvent such as hexamethylphosphoric triamide, as a base, Using inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium hydroxide and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, N-methylmorpholine, dimsyl anion, lithium diisopropylamide, and sodium bistrimethylsilylamide To carry out the reaction. The reaction temperature is selected from the range of about -78 ° C to the reflux temperature of the solvent under either condition.

【００５２】工程 ＤStep D

【化６】 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＲ⁹は工程Ａと同じ意味を
表す。式（１１）で示される化合物は、式（１０）で示
される化合物をBishler-Napieralski反応し、得られ
る。この反応は文献（Org.Reac.,6,74(1951)）に詳細は
記載されている。すなわち、化合物（１０）を不活性有
機溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等の非プロトン性親水性溶媒等）、オキシ塩化リ
ンや五塩化リンを反応させ、化合物（１１）を得ること
ができる。反応温度は、約-１５℃から約１００℃の範
囲から選択される。化合物（１１）は単離、あるいは非
単離で次の反応を行える。化合物（１１）を、不活性有
機溶媒中（例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒
等）、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリｔ-ブト
キシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ
ウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水
素化ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化金
属化合物）を用いて還元することにより、（３）で示さ
れる置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に導くことが
できる。反応温度は、約−７８℃から約１００℃の範囲
から選択される。Embedded image In the formula, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ have the same meaning as in Step A. The compound represented by the formula (11) is obtained by a Bishler-Napieralski reaction of the compound represented by the formula (10). This reaction is described in detail in the literature (Org. Reac., 6 , 74 (1951)). That is, the compound (10) is reacted with an inert organic solvent (for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, or an aprotic hydrophilic solvent such as acetonitrile) to react phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride. To give compound (11). The reaction temperature is selected from the range of about -15 ° C to about 100 ° C. Compound (11) can be subjected to the following reaction with or without isolation. Compound (11) is placed in an inert organic solvent (for example, a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, an ether solvent such as ether or tetrahydrofuran, or an alcohol solvent such as methanol or ethanol), and a reducing agent (for example, hydrogen). Diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium diethylaluminum hydride, hydrogenation Reduction using sodium borohydride, a metal hydride compound such as lithium borohydride or the like can lead to the substituted tetrahydroisoquinoline derivative represented by (3). The reaction temperature is selected from the range of about -78C to about 100C.

【００５３】化合物（１０）は、市販あるいは公知の、
または工程Ｃで合成した置換フェネチルアミン誘導体
（７）とギ酸を、脱水剤（例えば、無水酢酸、５塩化リ
ン、ポリリン酸等）、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類）
を用いて、有機溶媒中、脱水縮合し、得られる。有機溶
媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。反応温度は約−１５℃から約溶媒の沸点の範囲か
ら選択される。また、反応は、塩基存在下行っても良
い。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類
が挙げられる。Compound (10) is commercially available or known,
Alternatively, the substituted phenethylamine derivative (7) synthesized in Step C and formic acid are combined with a dehydrating agent (eg, acetic anhydride, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid, etc.), a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3- Carbodiimides such as dimethylaminopropyl) carbodiimide)
To obtain a dehydration-condensation in an organic solvent. Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphorotriamide. The reaction temperature is selected from the range of about −15 ° C. to about the boiling point of the solvent. The reaction may be performed in the presence of a base. Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine.

【００５４】工程ＥStep E

【化７】 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＲ⁹は工程Ａと同じ意味を
表す。（３）で示される置換テトラヒドロイソキノリン
誘導体は、（９）で示される化合物をFriedel-Crafts反
応し、得られる。この反応は、文献（Org.Reac.,3,1(19
46)）に詳細は記載されている。化合物（９）を無溶媒
あるいは不活性有機溶媒中（例えば、ベンゼン、ニトロ
メタン、アセトニトリル、二硫化炭素、塩化メチレン、
四塩化炭素、二塩化エチレン等があげられる）、プロト
ン酸（例えば、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、ポリリン
酸等があげられる）、あるいは、ルイス酸（例えば、臭
化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化ガリウム、塩
化ガリウム、塩化鉄、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化
亜鉛、フッ化ホウ素等があげられる）等と反応し、得ら
れる。反応温度は、約−１５℃から約３００℃の範囲か
ら選択される。また、反応を加速するために、無機塩
（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモ
ニウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネ
シウム等があげられる）を添加しても良い。さらに、化
合物（９）は、市販あるいは公知の置換ベンズアルデヒ
ド（８）と２-アミノエタノールを不活性有機溶媒中
（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、テトラヒドロフラン等の親水性溶媒、酢酸、塩酸等
の酸性溶媒等）、還元的に縮合し、得られる。還元剤と
しては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化アルミニウムリチウム、水素化トリｔ−ブトキシア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、
水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビ
ス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化金属化合
物、あるいは、ナトリウム、ナトリウムアマルガム、亜
鉛等の金属があげられる。反応温度は、約−１５℃から
約溶媒の沸点付近から選択される。Embedded image In the formula, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ have the same meaning as in Step A. The substituted tetrahydroisoquinoline derivative represented by (3) is obtained by a Friedel-Crafts reaction of the compound represented by (9). This reaction is described in the literature (Org. Reac., 3 , 1 (19
See 46)) for details. Compound (9) is used without solvent or in an inert organic solvent (for example, benzene, nitromethane, acetonitrile, carbon disulfide, methylene chloride,
Carbon tetrachloride, ethylene dichloride, etc.), protic acid (eg, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, etc.), or Lewis acid (eg, aluminum bromide, aluminum chloride, Gallium bromide, gallium chloride, iron chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, boron fluoride, etc.). The reaction temperature is selected from the range of about -15C to about 300C. In order to accelerate the reaction, an inorganic salt (for example, sodium chloride, potassium chloride, ammonium chloride, sodium acetate, sodium sulfate, magnesium sulfate, etc.) may be added. Further, compound (9) is prepared by reacting commercially available or known substituted benzaldehyde (8) with 2-aminoethanol in an inert organic solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, a hydrophilic solvent such as tetrahydrofuran, acetic acid, hydrochloric acid). , Etc.) and reductively condensed. Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, sodium aluminum hydride,
Sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride,
Examples include metal hydride compounds such as sodium diethylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and metals such as sodium, sodium amalgam, and zinc. The reaction temperature is selected from about −15 ° C. to about the boiling point of the solvent.

【００５５】工程ＦStep F

【化８】 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＲ⁹は工程Ａと同じ意味を
表す。（３）で示される置換テトラヒドロイソキノリン
誘導体は、工程Ｆの方法でも合成することができる。す
なわち（１５）で示されるイミド誘導体を、不活性有機
溶媒中（例えば、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭
化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒等）、還元剤（例えば、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化トリｔ-ブトキシアルミニウムリチウム、水
素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアル
ミニウムナトリウム、水素化ビス（２-メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム、水素化ジエチルアルミニ
ウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム等の水素化金属化合物、ボラン、ラネーニッ
ケル等）で、還元し、得られる。、反応温度は、約０℃
から約溶媒の沸点付近から選択される。化合物（１５）
は、（１４）で示される化合物を、不活性有機溶媒中
（トルエン、キシレン、クメン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド等の高沸点溶媒）、あるいは無溶媒で尿素と
反応し、得られる。反応温度は、約５０℃から約３００
℃までの範囲から選択される。Embedded image In the formula, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ have the same meaning as in Step A. The substituted tetrahydroisoquinoline derivative represented by (3) can also be synthesized by the method of Step F. That is, the imide derivative represented by (15) is reduced in an inert organic solvent (for example, a hydrocarbon solvent such as hexane, toluene, or xylene, or an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran, or dioxane) in a reducing agent (for example, hydrogen). Diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium diethylaluminum hydride, hydrogenation Metal hydride such as sodium borohydride and lithium borohydride, borane, Raney nickel, etc.). , The reaction temperature is about 0 ° C
From about the boiling point of the solvent. Compound (15)
Reacts the compound represented by (14) with urea in an inert organic solvent (a high boiling point solvent such as toluene, xylene, cumene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide) or without a solvent. ,can get. The reaction temperature ranges from about 50 ° C. to about 300
Selected from the range up to ° C.

【００５６】化合物（１４）は、以下の２段階で合成で
きる。すなわち、市販あるいは公知のアミノカルボン酸
誘導体（１２）を、プロトン酸溶媒中（例えば、塩酸、
硫酸、臭素酸、硝酸、酢酸、リン酸等）、亜硝酸ナトリ
ウムのような亜硝酸塩と反応させ、ジアゾニウム塩とし
た後、臭化物塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウ
ム、臭化銅、臭化鉄等）と反応し、（１３）で示される
臭化物に導くことができる。反応温度は、約−１５℃か
ら約１００℃の範囲から選択される。化合物（１３）は
単離、あるいは非単離で次の反応を行っても良い。さら
に、化合物（１３）を、メタノール、エタノールのよう
なアルコール系溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドのような金属アルコキシ
ド等）存在下、アセト酢酸エステルと反応し、（１４）
で示される化合物に導くことができる。反応温度は、約
２０℃から約１５０℃の範囲から選択される。この反応
では、反応を加速するために、臭化銅のような銅塩を添
加しても良い。Compound (14) can be synthesized in the following two steps. That is, a commercially available or known aminocarboxylic acid derivative (12) is converted into a protic acid solvent (for example, hydrochloric acid,
After reacting with nitrites such as sulfuric acid, bromic acid, nitric acid, acetic acid, phosphoric acid) and sodium nitrite to form a diazonium salt, a bromide salt (for example, sodium bromide, potassium bromide, copper bromide, (13), and can lead to the bromide represented by (13). The reaction temperature is selected from the range of about -15C to about 100C. Compound (13) may be subjected to the following reaction with or without isolation. Further, the compound (13) is reacted with an acetoacetic ester in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol in the presence of a base (for example, a metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide), and (14)
Can be derived. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 150 ° C. In this reaction, a copper salt such as copper bromide may be added to accelerate the reaction.

【００５７】式（１）で表される本発明に含まれる化合
物またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精
製することができる。例えばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール
等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル
系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の
芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等
が挙げられる。The compound represented by the formula (1) and contained in the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by a conventional method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and ketone solvents such as acetone. Examples thereof include a solvent, a hydrocarbon-based solvent such as hexane, and a mixed solvent thereof.

【００５８】また上述の反応を実行する際、必要なら
ば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、
脱保護の技術については、（T. W. Greene and P. G.
M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",
1990）に詳しく記されている。In carrying out the above reaction, if necessary, techniques for protection and deprotection can be used. protection,
For deprotection technology, see (TW Greene and PG
M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",
1990).

【００５９】本発明化合物は、立体異性体及び幾何異性
体を含むものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を含むものである。本発明に含まれる化合物で不斉炭
素を有する場合、光学異性体が存在する。本発明化合物
には光学異性体の混合物や単離されたものを含む。その
ような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば、
発明化合物の光学分割が挙げられる。The compounds of the present invention include stereoisomers and geometric isomers, and further include all hydrates and crystal forms. When a compound included in the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. The compound of the present invention includes a mixture of optical isomers and an isolated one. Methods for obtaining such optical isomers purely include, for example,
Optical resolution of the compound of the invention is mentioned.

【００６０】光学分割法としては例えば式１に含まれる
化合物を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−
ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸
類、酒石酸、Ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸
などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロ
モカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩
を形成させる。As the optical resolution method, for example, the compound represented by the formula 1 is dissolved in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate). , An aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile, etc.), an optically active acid (for example, mandelic acid, N-
Salts with monocarboxylic acids such as benzyloxyalanine and lactic acid; dicarboxylic acids such as tartaric acid, O-diisopropylidene tartaric acid and malic acid; and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid).

【００６１】塩を形成させる温度としては、室温から溶
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸の
使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、
好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ
結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、
２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエー
テル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリ
ル等）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることも
できる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と
処理しフリー体を得ることもできる。The temperature at which the salt is formed may be in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, the salt can be cooled, if necessary, to improve the yield. The amount of the optically active acid used ranges from about 0.5 to about 2.0 equivalents relative to the substrate,
Preferably, a range of about 1 equivalent is appropriate. If necessary, the crystals are placed in an inert solvent (eg, methanol, ethanol,
Recrystallized with an alcohol solvent such as 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile, etc., and a high-purity optically active salt. You can also get If necessary, the obtained salt can be treated with a base by a usual method to obtain a free form.

【００６２】本発明のテトラヒドロイソキノリニルフタ
ラジン誘導体（１）は経口的または非経口的に投与する
ことができる。経口的に投与する場合、通常用いられる
投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁
液等で投与することができる。非経口的投与する場合は
例えば、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を注射剤として投
与すること、坐剤の型で直腸投与すること等ができる。
このような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安
定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法に
従って製造することができる。注射剤型で用いる場合に
は緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等
によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人
に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範囲、好ましく
は約１０〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合には
約０．１〜約５００mgの範囲、好ましくは約３〜約１０
０mgの範囲を１回または数回に分けて投与することがで
きる。The tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative (1) of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in commonly used dosage forms such as tablets, capsules, syrups, suspensions and the like. For parenteral administration, for example, liquid preparations such as solutions, emulsions and suspensions can be administered as injections, or rectally administered in the form of suppositories.
Such a dosage form can be produced according to a general method by blending the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. When used in the form of an injection, a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added. The dosage and number of administrations vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 1000 mg, preferably about 10 to about 100 mg per day for an adult. The range can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it is in the range of about 0.1 to about 500 mg, preferably about 3 to about 10 mg.
The 0 mg range can be administered once or in several divided doses.

【００６３】[0063]

【実施例】以下、実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００６４】実施例１ １−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン １−（１） １−クロロフタラジン フタラゾン（３０．０ｇ）にオキシ塩化リン（９０．０
ｍｌ）を滴下し、１００℃に加熱した。１時間後、反応
液を放冷し、氷水（４００ｍｌ）にあけ、飽和炭酸カリ
ウム水溶液で中和し、沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥
し、１−クロロフタラジン（３１．１ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 8.04(3H, m), 8.33(1H, m), 9.45
(1H, s) Example 1 1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine 1- (1) 1-chlorophthalazine Phthazone (30.0 g) was treated with phosphorus oxychloride (90.0 g).
ml) was added dropwise and heated to 100 ° C. One hour later, the reaction solution was allowed to cool, poured into ice water (400 ml), neutralized with a saturated aqueous solution of potassium carbonate, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was dried under reduced pressure to obtain 1-chlorophthalazine (31.1 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.04 (3H, m), 8.33 (1H, m), 9.45
(1H, s)

【００６５】１−（２） １−（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン（化合物
１） 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（５
００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶かし、トリエチ
ルアミン（０．５１ｍｌ）と１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（０．４６ｍｌ）を加え、１６時間加
熱環流させた。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、食塩水で順に洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液を減圧留去し、粗精物
を固体として得た。ついで、この粗精物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、１−（１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン（６
５４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ3.20-3.25(2H, m), 3.77-3.82(2H,
m), 4.80(2H, s), 7.18-7.23(4H, m), 7.79-7.81(3H,
m), 8.06(1H, m), 9.15(1H, s).1- (2) 1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (compound 1) 1-chlorophthalazine (5) obtained in Example 1- (1)
00mg) was dissolved in toluene (15 ml), triethylamine (0.51 ml) and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.46 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. The reaction solution was allowed to cool, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a crude product as a solid. Then, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, chloroform: ethyl acetate = 1: 1) to give 1- (1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (6
54 mg). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ3.20-3.25 (2H, m), 3.77-3.82 (2H,
m), 4.80 (2H, s), 7.18-7.23 (4H, m), 7.79-7.81 (3H,
m), 8.06 (1H, m), 9.15 (1H, s).

【００６６】実施例２ １−（６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラ
ジン（化合物２） ２−（１） ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン ３−メトキシフェネチルアミン（１０ｇ）、ホルマリン
（２８ｍｌ，３５％水溶液）と１規定塩酸（４６０ｍ
ｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で５．５時間加熱
撹拌した。反応液を放冷し、エーテルで洗浄した後、水
層を３規定水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水、食塩水で順に洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去
して粗精物を得た。ついで、この粗精物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メ
タノール＝９：１）で精製し、６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．３６ｇ）を得
た。¹ H-NMR ( CDCl₃): δ 1.91(4H, brs), 2.78(2H, t, J=
5.9Hz), 3.12(2H, t, J=5.9Hz), 3.78(3H, s), 3.96(2
H, s), 6.23(1H, s), 6.70( 1H, d, J= 8.6Hz), 6.93(1
H, d, J=8.6Hz).Example 2 1- (6-methoxy-1,2,2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (compound 2) 2- (1) 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 3-methoxyphenethylamine (10 g), formalin (28 ml, 35% aqueous solution) ) And 1N hydrochloric acid (460m)
The mixture of 1) was heated and stirred at 60 ° C. for 5.5 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing the reaction solution to cool and washing with ether, the aqueous layer was made alkaline with 3N sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer was washed sequentially with water and brine,
After drying (MgSO ₄ ) and filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Then, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol = 9: 1) to give 6-methoxy-1,2,2,2.
3,4-Tetrahydroisoquinoline (2.36 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.91 (4H, brs), 2.78 (2H, t, J =
5.9Hz), 3.12 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H
H, s), 6.23 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.93 (1
(H, d, J = 8.6Hz).

【００６７】２−（２） １−（６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フ
タラジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（６
００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、トリエ
チルアミン（１．８５ｇ）と上記で得られた６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６５
５ｍｇ）を加え、実施例１と同様の操作を行い、１−
（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）フタラジン（６６６ｍｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃): δ 3.22(2H, t, J=5.9Hz), 3.80(2H,
t, J=5.9Hz), 3.83(3H,s), 4.75(2H, s), 6.79(2H,
m), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(3H, m), 8.09(1H,
m), 9.17( 1H, s)2- (2) 1- (6-methoxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (6) obtained in Example 1- (1)
00 mg) in ethanol (20 ml), triethylamine (1.85 g) and 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (65) obtained above.
5 mg), and the same operation as in Example 1 was carried out.
(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (666 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.22 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.80 (2H,
t, J = 5.9Hz), 3.83 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.79 (2H,
m), 7.12 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (3H, m), 8.09 (1H,
m), 9.17 (1H, s)

【００６８】実施例３ １−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）フタラジン（化合物３） ３−（１） ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン ３，４−ジメトキシフェネチルアミン（６ｇ）、ホルマ
リン（１４ｍｌ，３５％水溶液）と１規定塩酸（２３０
ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１０時間加熱
撹拌した。反応液を放冷し、エーテルで洗浄した後、水
層を３規定水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、塩化メ
チレンで抽出した。水、食塩水で順に洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、粗精
物を得た。ついで、この粗精物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール
＝７：３）で精製し、６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．４１ｇ）を得
た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 1.70(2H, brs), 2.69(2H, t, J=
5.9Hz), 3.09(2H, t, J=5.9Hz), 3.91(1H, s), 5.88(2
H, s), 6.48( 1H, s), 6.55(1H, s)Example 3 1- (6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (compound 3) 3- (1) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 3,4-dimethoxyphenethylamine (6 g) , Formalin (14 ml, 35% aqueous solution) and 1 N hydrochloric acid (230
The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 10 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing the reaction solution to cool and washing with ether, the aqueous layer was made alkaline with 3N sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. Wash sequentially with water and saline, and dry (M
gSO ₄ ), and the mixture was filtered. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Then, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol = 7: 3) to give 6,7-dimethoxy-1,2,2,3.
3,4-Tetrahydroisoquinoline (3.41 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.70 (2H, brs), 2.69 (2H, t, J =
5.9Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.91 (1H, s), 5.88 (2
H, s), 6.48 (1H, s), 6.55 (1H, s)

【００６９】３−（２） １−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）フタラジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（６
００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶か
し、トリエチルアミン（１．８５ｇ）と上記で得られた
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（７０５ｍｇ）を加え、実施例１と同様の操
作を行い、１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン
（４０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.16(2H, t, J=5.6Hz), 3.80(2
H, t, J=5.6Hz), 3.88(3H, s), 3.90(3H, s), 4.74(2H,
s), 6.69(1H, s), 6.73(1H, s ), 7.86(3H, m),8.10(1
H, m), 9.17(1H, s)3- (2) 1- (6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (6) obtained in Example 1- (1)
00 mg) was dissolved in dimethylformamide (15 ml), and triethylamine (1.85 g) and 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (705 mg) obtained above were added. To perform 1- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (40 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.80 (2
H, t, J = 5.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.74 (2H,
s), 6.69 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.86 (3H, m), 8.10 (1
H, m), 9.17 (1H, s)

【００７０】実施例４ １−（５，６，７−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）フタラジン（化合物４） ４−（１） ２，３，４−トリメトキシ−β−ニトロス
チレン ２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（２０
ｇ）、ニトロメタン（１１０．５ｍｌ）、酢酸アンモニ
ウム（９．０４ｇ）、酢酸（９０ｍｌ）の混合物を窒素
雰囲気下、８０℃で加熱撹拌した。反応物を室温まで放
冷し、氷水にあけ、エーテルで抽出した。有機層を水、
食塩水で順に洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、
ろ液の溶媒を減圧留去して、粗精物を得た。ついで、こ
の粗精物をエーテル−ヘキサンから再結晶し、２，３，
４−トリメトキシ−β−ニトロスチレン（１３．３５
ｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 4.0
0(3H, s), 6.73(1H, d,J=8.9Hz), 7.21(1H, d, J=8.9H
z), 7.77(1H, d, J=13.5Hz), 8.09(1H, d, J=13.5Hz).Example 4 1- (5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
Yl) phthalazine (compound 4) 4- (1) 2,3,4-trimethoxy-β-nitrostyrene 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde (20
g), nitromethane (110.5 ml), ammonium acetate (9.04 g), and acetic acid (90 ml) were heated and stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction was allowed to cool to room temperature, poured into iced water and extracted with ether. Water the organic layer,
Wash sequentially with brine, dry (Na ₂ SO ₄ ), filter,
The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Then, the crude product was recrystallized from ether-hexane to give 2,3,
4-trimethoxy-β-nitrostyrene (13.35
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.0
0 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9H
z), 7.77 (1H, d, J = 13.5Hz), 8.09 (1H, d, J = 13.5Hz).

【００７１】４−（２） ２，３，４−トリメトキシフ
ェネチルアミン 窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ₄（８．０８ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２２０ｍｌ）に懸濁させ、上記で得られた
２，３，４−トリメトキシ−β−ニトロスチレン（１
３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３８０ｍｌ）溶液
を、反応温度を４０℃以下に保ったまま、ゆっくり滴下
した。その後、５０℃で６時間加熱撹拌した。反応混合
物を氷水で冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、過剰のＬｉ
ＡｌＨ₄を分解した。沈殿物をセライト濾過し、ろ液を
減圧濃縮した。残渣に水、クロロホルムを加えて、分液
した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去して、２，３，４−
トリメトキシフェネチルアミン（９．９８ｇ、crude）
を得た¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 2.70(2H, t, J=6.9Hz), 2.90(2
H, t, J=6.9Hz), 3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 3.88(3H,
s), 6.61(1H, d, J=8.6Hz), 6.84(1H, d, J=8.6Hz).4- (2) 2,3,4-Trimethoxyphenethylamine Under a nitrogen atmosphere, LiAlH ₄ (8.08 g) was suspended in tetrahydrofuran (220 ml), and the 2,3,4-trimethoxy -Β-nitrostyrene (1
A solution of 3.4 g) in tetrahydrofuran (380 ml) was slowly added dropwise while maintaining the reaction temperature at 40 ° C. or lower. Thereafter, the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled with ice water, water (50 ml) was added and excess Li
AlH ₄ was decomposed. The precipitate was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water and chloroform were added to the residue, and liquid separation was performed. The organic layer was washed with brine and dried (Na ₂ SO ₄ )
And the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure to give 2,3,4-
Trimethoxyphenethylamine (9.98 g, crude)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) obtained: δ 2.70 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.90 (2
H, t, J = 6.9Hz), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H,
s), 6.61 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6Hz).

【００７２】４−（３） ５，６，７−トリメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２，３，４−トリメトキシフェネチルアミン（６ｇ）、
ホルマリン（１２ｍｌ， ３５％水溶液）と１規定塩酸
（２００ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で６時
間加熱撹拌した。反応液を放冷し、エーテルで洗浄した
後、水層を濃アンモニア水でアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水、食塩水で順に洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液を減圧留去し、粗精
物を得た。ついで、この粗精物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、５，６，７−トリメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．８７ｇ）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ1.61(1H, bs), 2.08(4H, m), 3.66
(2H, bs), 3.80(3H, s),3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 6.
38(1H, s).4- (3) 5,6,7-trimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 2,3,4-trimethoxyphenethylamine (6 g),
A mixture of formalin (12 ml, 35% aqueous solution) and 1N hydrochloric acid (200 ml) was heated and stirred at 60 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing the reaction solution to cool and washing with ether, the aqueous layer was made alkaline with concentrated aqueous ammonia and extracted with chloroform. The organic layer was washed sequentially with water and brine, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a crude product. Then, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, chloroform: methanol = 9: 1) to give 5,6,7-trimethoxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.87 g)
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.61 (1 H, bs), 2.08 (4 H, m), 3.66
(2H, bs), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.
38 (1H, s).

【００７３】４−（４） １−（５，６，７−トリメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）フタラジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（６
００ｍｇ）をブタノール（２０ｍｌ）に溶かし、トリエ
チルアミン（１．８５ｇ）と上記で得られた５，６，７
−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（８９６ｍｇ）を加え、実施例１と同様の操作を
行い、１−（５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン
（４３０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.11(2H, t, J=5.9Hz), 3.76(2
H, t, J=5.9Hz), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 3.95(3H,
s), 4.73(2H, s), 6.53(1H, s), 7.86(3H, m), 8.10(1
H, m), 9.18( 1H, s)4- (4) 1- (5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2
-Yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (6) obtained in Example 1- (1)
00mg) was dissolved in butanol (20 ml) and triethylamine (1.85 g) was added to 5,6,7 obtained above.
-Trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (896 mg) was added, and the same operation as in Example 1 was carried out, to give 1- (5,6,7-trimethoxy-1,2,3,3).
4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (430 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.11 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.76 (2
H, t, J = 5.9Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H,
s), 4.73 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.86 (3H, m), 8.10 (1
H, m), 9.18 (1H, s)

【００７４】実施例５ １−（６，７−ジクロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フ
タラジン（化合物５−ａ）と１−（５，６−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）フタラジン（化合物５−ｂ）５−（１） Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−３，４−ジクロロベンジルアミ
ン エタノールアミン（４１．３ｍｌ）をメタノール（５０
０ｍｌ）、５規定塩酸−メタノール（４６ｍｌ）にとか
し、室温下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２０
ｇ）とＮａＢＨ₃ＣＮ（７．１６ｇ）を加えた。室温で
８４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、水、クロロホ
ルムを加え分液した。クロロホルム層を３規定塩酸で逆
抽出し、塩酸層を濃アンモニウム水でアルカリ性にし
て、クロロホルムで抽出した。有機層を水、食塩水で順
に洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液を減圧
留去し、粗精物を得た。この粗精物をジクロロメタン−
ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３，４−ジクロロベンジルアミン（１７．１２ｇ）を
得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 1.95(2H, brs), 2.79(2H, t, J=
5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.78(2H, s), 7.17(1
H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, d, J=8.3Hz), 7.44(1H, s)Example 5 1- (6,7-Dichloro-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (compound 5-a) and 1- (5,6-dichloro-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (compound 5-b) 5- (1) N- (2
-Hydroxyethyl) -3,4-dichlorobenzylamine Ethanolamine (41.3 ml) was added to methanol (50
0 ml), dissolved in 5N hydrochloric acid-methanol (46 ml), and heated at room temperature to 3,4-dichlorobenzaldehyde (20 ml).
g) and NaBH ₃ CN (7.16 g) were added. After stirring at room temperature for 84 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and chloroform were added, and the mixture was separated. The chloroform layer was back-extracted with 3N hydrochloric acid, the hydrochloric acid layer was made alkaline with concentrated ammonium water, and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a crude product. This crude product was treated with dichloromethane-
Recrystallized from hexane, N- (2-hydroxyethyl)
-3,4-Dichlorobenzylamine (17.12 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.95 (2H, brs), 2.79 (2H, t, J =
5.1Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.78 (2H, s), 7.17 (1
H, d, J = 8.3Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.44 (1H, s)

【００７５】５−（２） ５，６−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンと６，７−ジクロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 上記で得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４
−ジクロロベンジルアミン（５ｇ）、塩化アンモニウム
（０．７５ｇ）、塩化アルミニウム（５ｇ）を混合し、
１８５度に加熱して溶融させた。３０分おきに塩化アル
ミニウム（２５ｇ、５ｇ）を追加し、その後１８時間加
熱反応させた。室温まで放冷し、氷冷した３規定塩酸水
にあけた。撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機層を水、食塩
水で順に洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液
を減圧留去し、５，６−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンと６，７−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合粗生成物
（２．１３ｇ）を得た。この二種は単離精製することな
く次反応に用いた。5- (2) 5,6-dichloro-1,2,2
3,4-tetrahydroisoquinoline and 6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline N- (2-hydroxyethyl) -3,4 obtained above
-Dichlorobenzylamine (5 g), ammonium chloride (0.75 g), aluminum chloride (5 g) were mixed,
The mixture was heated to 185 degrees and melted. Aluminum chloride (25 g, 5 g) was added every 30 minutes, and the mixture was heated and reacted for 18 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and poured into ice-cooled 3N hydrochloric acid. While stirring, the mixture was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The organic layer was washed successively with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to give 5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 6 , 7-Dichloro-1,2,2
A mixed crude product of 3,4-tetrahydroisoquinoline (2.13 g) was obtained. These two types were used for the next reaction without isolation and purification.

【００７６】５−（３） １−（６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）フタラジンと１−（５，６−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラ
ジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（６
００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、トリエ
チルアミン（１．８５ｇ）と上記で得られた５，６−ジ
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと
６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンの混合物（８１０ｍｇ）を加え、実施例１と同
様の操作を行い、１−（６，７−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラ
ジン（１９４ｍｇ）と１−（５，６−ジクロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フ
タラジン（１０３ｍｇ）を得た。 化合物５−ａ １−（６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）フタラジン：¹H-NMR ( CDC
l₃ ): δ 3.17(2H, t, J=5.9Hz), 3.78(2H, t, J=5.9H
z), 4.74(2H, s), 7.28(1H, s), 7.33(1H, s), 7.88(3
H, m), 8.03(1H, m), 9.20(1H, s). 化合物５−ｂ １−（５，６−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）フタラジン： ¹H-NMR ( CD
Cl₃ ): δ 3.25(2H, t, J=5.9Hz), 3.80(2H, t,J=5.9H
z), 4.76(2H, s), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.34(1H, d,
J=8.2Hz), 7.89(3H, m), 8.08(1H, m), 9.21(1H, s).5- (3) 1- (6,7-dichloro-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine and 1- (5,6-dichloro-1,2,2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (6) obtained in Example 1- (1)
00mg) in ethanol (20 ml), and triethylamine (1.85 g), 5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline obtained above and 6,7-dichloro-1,2,3. , 4-Tetrahydroisoquinoline mixture (810 mg) was added, and the same operation as in Example 1 was carried out, and 1- (6,7-dichloro-1,2,2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (194 mg) and 1- (5,6-dichloro-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (103 mg) was obtained. Compound 5-a 1- (6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine: ¹ H-NMR (CDC
l ₃ ): δ 3.17 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.9H
z), 4.74 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.88 (3
H, m), 8.03 (1H, m), 9.20 (1H, s). Compound 5-b 1- (5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine: ¹ H-NMR (CD
Cl ₃ ): δ 3.25 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.9H)
z), 4.76 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.34 (1H, d,
J = 8.2Hz), 7.89 (3H, m), 8.08 (1H, m), 9.21 (1H, s).

【００７７】実施例６ １−（６，７−メチレンジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）フタラジン（化合物６） ６−（１） ６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン ３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン（６ｇ）、
ホルマリン（１５ｍｌ， ３５％水溶液）と１規定塩酸
（２５０ｍｌ）の混合物を用い、実施例２−（１）と同
様の操作を行い、６，７−メチレンジオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６９ｇ）を得
た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 1.70(2H, brs), 2.69(2H, t, J=
5.9Hz), 3.09(2H, t, J=5.9Hz), 3.91(1H, s), 5.88(2
H, s), 6.48( 1H, s), 6.55(1H, s)Example 6 1- (6,7-Methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
Yl) phthalazine (compound 6) 6- (1) 6,7-methylenedioxy-1,2,3
4-tetrahydroisoquinoline 3,4-methylenedioxyphenethylamine (6 g),
Using a mixture of formalin (15 ml, 35% aqueous solution) and 1N hydrochloric acid (250 ml), the same operation as in Example 2- (1) was carried out to give 6,7-methylenedioxy-1,2,2.
3,4-Tetrahydroisoquinoline (1.69 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.70 (2H, brs), 2.69 (2H, t, J =
5.9Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.91 (1H, s), 5.88 (2
H, s), 6.48 (1H, s), 6.55 (1H, s)

【００７８】６−（２） １−（６，７−メチレンジオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）フタラジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（３
５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶か
し、トリエチルアミン（２５９ｍｇ）と上記で得られた
６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（３７７ｍｇ）を加え、実施例１と同
様の操作を行い、１−（６，７−メチレンジオキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）フタラジン（５６ｍｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.13(2H, t, J=5.6Hz), 3.77(2
H, t, J=5.6Hz), 4.70(2H, s), 5.94(2H, s), 6.67(1
H, s), 6.70(1H, s), 7.85(3H, m), 8.06(1H, m),9.17
(1H, s).6- (2) 1- (6,7-Methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2
-Yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (3) obtained in Example 1- (1)
50 mg) was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and triethylamine (259 mg) and 6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (377 mg) obtained above were added. And performing 1- (6,7-methylenedioxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (56 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.13 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.77 (2
H, t, J = 5.6Hz), 4.70 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.67 (1
H, s), 6.70 (1H, s), 7.85 (3H, m), 8.06 (1H, m), 9.17
(1H, s).

【００７９】実施例７ １−（６，７−エチレンジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）フタラジン（化合物７） ７−（１） ３，４−エチレンジオキシ−β−ニトロス
チレン １，４−ベンゾジオキサンカルボキシアルデヒド（２
０．０ｇ）、ニトロメタン（１３．２ｍｌ）、酢酸アン
モニウム（１０．８ｇ） 、酢酸（１００ｍｌ）の混合
物を用い、実施例４−（１）と同様の操作を行い、３，
４−エチレンジオキシ−β−ニトロスチレン（１５．０
ｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ d 4.31(4H, m), 6.92(1H, d, J=
8.9Hz), 7.06(2H, m), 7.48(1H, d, J=13.5Hz), 7.88(1
H, d, J=13.5Hz).Example 7 1- (6,7-Ethylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
Yl) phthalazine (compound 7) 7- (1) 3,4-ethylenedioxy-β-nitrostyrene 1,4-benzodioxanecarboxaldehyde (2
0.0g), nitromethane (13.2 ml), ammonium acetate (10.8 g), and acetic acid (100 ml) in the same manner as in Example 4- (1) using a mixture.
4-ethylenedioxy-β-nitrostyrene (15.0
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ d 4.31 (4H, m), 6.92 (1H, d, J =
8.9Hz), 7.06 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.5Hz), 7.88 (1
(H, d, J = 13.5Hz).

【００８０】７−（２） ３，４−エチレンジオキシフ
ェネチルアミン ＬｉＡｌＨ₄（１０，４ｇ）をテトラヒドロフラン（２
８０ｍｌ）に懸濁させ、上記で得られた３，４−エチレ
ンジオキシ−β−ニトロスチレン（１５．０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４９０ｍｌ）溶液を用い、実施例４−
（２）と同様の操作を行い、３，４−エチレンジオキシ
フェネチルアミン（９．１６ｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 2.64(2H, t, J=6.6Hz), 2.92(2
H, t, J=6.6Hz), 4.24(4H, m), 6.68(2H, d, J=8.6Hz),
6.80(1H, d, J=8.2Hz)7- (2) 3,4-Ethylenedioxyphenethylamine LiAlH ₄ (10.4 g) was added to tetrahydrofuran (2
80 ml), and the solution of 3,4-ethylenedioxy-β-nitrostyrene (15.0 g) obtained above in tetrahydrofuran (490 ml) was used.
The same operation as in (2) was performed to obtain 3,4-ethylenedioxyphenethylamine (9.16 g, crude). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92 (2
H, t, J = 6.6Hz), 4.24 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.6Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.2Hz)

【００８１】７−（３） Ｎ−ホルミル−３，４−エチ
レンジオキシフェネチルアミン 上記で得られた３，４−エチレンジオキシフェネチルア
ミン（５ｇ）、ギ酸（１，２６ｍｌ）、ジメチルアミノ
ピリジン（５．１１ｇ）をジメチルホルムアミド（３０
０ｍｌ）に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．０２ｇ）を
加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残
渣を水、クロロホルムに溶解した。有機層を分離し、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、ろ
液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒、塩化メチレン：酢酸エチル＝
８：２）で精製し、Ｎ−ホルミル−３，４−エチレンジ
オキシフェネチルアミン（３．４０ｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 2.73(2H, t, J=6.6Hz), 3.53(2
H, q, J=6.6Hz), 4.25(4H, m), 5.51(1H, brs), 6.68(2
H, m), 6.81(1H, d, J=8.3Hz), 8.14(1H, s)7- (3) N-formyl-3,4-ethylenedioxyphenethylamine 3,4-ethylenedioxyphenethylamine (5 g) obtained above, formic acid (1,26 ml), dimethylaminopyridine (5. 11 g) in dimethylformamide (30
0 ml) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (8.02 g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and chloroform. The organic layer was separated, washed with saturated saline, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent, methylene chloride: ethyl acetate). =
8: 2) to give N-formyl-3,4-ethylenedioxyphenethylamine (3.40 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2
H, q, J = 6.6Hz), 4.25 (4H, m), 5.51 (1H, brs), 6.68 (2
H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.14 (1H, s)

【００８２】７−（４） ６，７−エチレンジオキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 窒素雰囲気下、上記で得られたＮ−ホルミル−３，４−
エチレンジオキシフェネチルアミン（１，７ｇ）をアセ
トニトリル（７０ｍｌ）に溶かし、オキシ塩化リン（３
ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温で１５分撹拌した後、
８０℃で３時間加熱撹拌した。反応物を放冷して、溶媒
を減圧留去し、残渣をアンモニア水でアルカリ性にし
て、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の
溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、氷水で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム
（２，７４ｇ）を数回に分けて加え、室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムと飽和重曹水を
加え撹拌、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液
の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒、塩化メチレン：メタノール＝
９：１）で精製し、６，７−エチレンジオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１，０２ｇ）
を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 2.15(2H, brs), 2.70(2H, t, J=
5.9Hz), 3.11(2H, t, J=5.9Hz), 3.92(2H, s), 4.24(4
H, m), 6.52(1H, s), 6.59(1H, s)7- (4) 6,7-ethylenedioxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline N-formyl-3,4- obtained above under a nitrogen atmosphere
Ethylenedioxyphenethylamine (1.7 g) was dissolved in acetonitrile (70 ml), and phosphorus oxychloride (3
ml) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes,
The mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction was allowed to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was made alkaline with aqueous ammonia, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (200 ml), and cooled with ice water. Sodium borohydride (2.74 g) was added in several portions and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent, methylene chloride: methanol =
9: 1) to give 6,7-ethylenedioxy-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1,02 g)
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.15 (2H, brs), 2.70 (2H, t, J =
5.9Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.92 (2H, s), 4.24 (4
H, m), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s)

【００８３】７−（５） １−（６，７−エチレンジオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）フタラジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（６
００ｍｇ）をブタノール（２０ｍｌ）に溶かし、トリエ
チルアミン（１，８５ｇ）と上記で得られた６，７−エ
チレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（７６８ｍｇ）を加え、実施例１と同様の操作を
行い、１−（６，７−エチレンジオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）フタラジン
（６７９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.13(2H, t, J=5.6Hz), 3.77(2
H, t, J=5.9Hz), 4.26(4H, s), 4.69(2H, s), 6.71(1H,
s), 6.74(1H, s) 7.86(3H, m), 8.07(1H, m), 9.17( 1
H, s)7- (5) 1- (6,7-Ethylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2
-Yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (6) obtained in Example 1- (1)
Was dissolved in butanol (20 ml), and triethylamine (1,85 g) and 6,7-ethylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (768 mg) obtained above were added thereto. By performing the same operation, 1- (6,7-ethylenedioxy-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) phthalazine (679 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.13 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.77 (2
H, t, J = 5.9Hz), 4.26 (4H, s), 4.69 (2H, s), 6.71 (1H,
s), 6.74 (1H, s) 7.86 (3H, m), 8.07 (1H, m), 9.17 (1
H, s)

【００８４】実施例８ １−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−２−イル）フタラジ
ン ８−（１） ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−２−ナフタレンカルボン酸 ３−アミノナフタレンカルボン酸（２０．０ｇ）を臭素
酸（３２ｍｌ）、水（１３４ｍｌ）に懸濁させ、６０℃
に加熱して溶かした。０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム
（８，１２ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）をゆっくり滴下、
そのまま撹拌し、臭化銅（１６，８８ｇ）の臭素酸溶液
（３２ｍｌ）を加えた。１００℃に昇温し、１時間加熱
撹拌した後、室温まで放冷し、不溶物を濾取し、乾燥
し、粗精製ブロミドを得た。窒素雰囲気下、エタノール
（９９０ｍｌ）を氷冷して、ナトリウム（７．３８ｇ）
をゆっくり加え溶かし、ナトリウムエトキシド溶液を作
った。９０℃に加熱して、エチルアセチルアセトナート
（２７．３ｍｌ）、臭化銅（１５，３５ｇ）、粗精製ブ
ロミドをこの順に加えた。５時間反応を続け、放冷した
後、不溶物をセライトで濾去し、溶媒を減圧留去した。
２Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝３０：１）で精製し、 ３−（２−エトキシ−
２−オキソエチル）−２−ナフタレンカルボン酸（１
１．３１ｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 1.29(3H, t, J=6.8Hz), 4.19(2
H, s), 4.20(2H, q, J=6.8Hz), 7.58(2H, m), 7.72(2H,
s), 7.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.96(1H, d, J=7.8Hz),
8.74( 1H, s)Example 8 1- (1,2,3,4-tetrahydrobenzo [g] isoquinolin-2-yl) phthalazine 8- (1) 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl)
-2-Naphthalene carboxylic acid 3-Amino naphthalene carboxylic acid (20.0 g) is suspended in bromic acid (32 ml) and water (134 ml),
Heated to melt. After cooling to 0 ° C., an aqueous solution (20 ml) of sodium nitrite (8.12 g) was slowly added dropwise.
The mixture was stirred as it was, and a bromic acid solution (32 ml) of copper bromide (16,88 g) was added. The temperature was raised to 100 ° C., and the mixture was stirred with heating for 1 hour, and then allowed to cool to room temperature. The insoluble matter was collected by filtration and dried to obtain a crude purified bromide. Under a nitrogen atmosphere, ethanol (990 ml) was ice-cooled, and sodium (7.38 g) was added.
Was slowly added and dissolved to form a sodium ethoxide solution. The mixture was heated to 90 ° C., and ethyl acetylacetonate (27.3 ml), copper bromide (15, 35 g), and crude bromide were added in this order. After continuing the reaction for 5 hours and allowing to cool, the insolubles were removed by filtration through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Neutralized with 2N hydrochloric acid, extracted with chloroform, the organic layer was washed with water,
The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, chloroform: methanol = 30: 1). -(2-ethoxy-
2-oxoethyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (1
1.31 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2
H, s), 4.20 (2H, q, J = 6.8Hz), 7.58 (2H, m), 7.72 (2H,
s), 7.84 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8Hz),
8.74 (1H, s)

【００８５】８−（２） ベンゾ［ｇ］イソキノリン−
１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン 上記で得られた３−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−２−ナフタレンカルボン酸（１０．０ｇ）と尿素
（５８．１ｇ）を１５０℃に加熱し、融解させた。３０
分後、放冷し、水を加えて析出物をろ取し、ろ物を水、
エタノール、エーテルで順に洗浄し、ベンゾ［ｇ］イソ
キノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５．５６
ｇ）を得た。¹ H-NMR ( DMSO-d₆ ): δ 4.19(2H, s), 7.58(1H, t, J=
8.4Hz), 7.67(1H, t, J=8.1Hz), 7.89(1H, s), 7.96(1
H, d, J=8.4Hz), 8.16(1H, d, J=8.1Hz), 8.72( 1H,
s), 11.40(1H, bs)8- (2) Benzo [g] isoquinoline-
1,3 (2H, 4H) -dione 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (10.0 g) and urea (58.1 g) obtained above were heated to 150 ° C. Was melted. 30
After a minute, the mixture was left to cool, water was added, and the precipitate was collected by filtration.
After washing with ethanol and ether in that order, benzo [g] isoquinoline-1,3 (2H, 4H) -dione (5.56)
g) was obtained. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 4.19 (2H, s), 7.58 (1H, t, J =
8.4Hz), 7.67 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1
H, d, J = 8.4Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.72 (1H,
s), 11.40 (1H, bs)

【００８６】８−（３） １，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｇ］イソキノリン塩酸塩 窒素雰囲気下、上記で得られたベンゾ［ｇ］イソキノリ
ン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４．２２ｇ）をテ
トラヒドロフラン（３８０ｍｌ）に溶かし、氷冷した。
ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（１００ｍ
ｌ、１Ｎ）をゆっくり滴下し、３０時間加熱還流させ
た。さらに、メタノール（１００ｍｌ）と６Ｎ塩酸（１
００ｍｌ）を注意深く加え、３時間加熱還流させた。溶
媒を減圧留去し、濃アンモニア水でアルカリ性として、
クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を溶
媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム中、１Ｎ塩酸／エ
ーテルで酸性とし、生じる塩を濾取、１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン塩酸塩（２．６
０ｇ）を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.05(2H, t, J=6.5Hz), 3.22(2
H, t, J=6.5Hz), 4.22(2H, s), 7.38(2H, m), 7.48(1H,
s), 7.57(1H,s), 7.72(2H,m)8- (3) 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [g] isoquinoline hydrochloride Under a nitrogen atmosphere, the benzo [g] isoquinoline-1,3 (2H, 4H) -dione (above) obtained above was obtained. 4.22 g) was dissolved in tetrahydrofuran (380 ml) and cooled with ice.
Borane-tetrahydrofuran complex (100m
1, 1N) was slowly added dropwise, and the mixture was heated to reflux for 30 hours. Further, methanol (100 ml) and 6N hydrochloric acid (1
00 ml) was added carefully and heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and made alkaline with concentrated aqueous ammonia.
Extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was acidified with 1N hydrochloric acid / ether in chloroform, and the resulting salt was collected by filtration. , 1,2,3,4-
Tetrahydrobenzo [g] isoquinoline hydrochloride (2.6
0 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.05 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.22 (2
H, t, J = 6.5Hz), 4.22 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.48 (1H,
s), 7.57 (1H, s), 7.72 (2H, m)

【００８７】８−（４） １−（１，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−２−イル）フタラ
ジン 実施例１−（１）で得られた１−クロロフタラジン（９
０５ｍｇ）をブタノール（３０ｍｌ）に溶かし、トリエ
チルアミン（３．０４ｇ）と上記で得られた１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン塩酸塩
（１．１０ｇ）を加え、実施例１と同様の操作を行い、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソ
キノリン−２−イル）フタラジン（３８０ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR ( CDCl₃ ): δ 3.44(2H, t, J=5.7Hz), 3.91(2
H, t, J=5.7Hz), 5.00(2H, s), 7.43(2H, m), 7.69(1H,
s), 7.73(1H, s) 7.84(5H, m), 8.13(1H, m), 9.19( 1
H, s)8- (4) 1- (1,2,3,4-tetrahydrobenzo [g] isoquinolin-2-yl) phthalazine 1-chlorophthalazine (9) obtained in Example 1- (1)
05mg) was dissolved in butanol (30ml), and triethylamine (3.04g) was added to 1,2,2 obtained above.
3,4-tetrahydrobenzo [g] isoquinoline hydrochloride (1.10 g) was added, and the same operation as in Example 1 was performed.
1- (1,2,3,4-tetrahydrobenzo [g] isoquinolin-2-yl) phthalazine (380 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.91 (2
H, t, J = 5.7Hz), 5.00 (2H, s), 7.43 (2H, m), 7.69 (1H,
s), 7.73 (1H, s) 7.84 (5H, m), 8.13 (1H, m), 9.19 (1
H, s)

【００８８】実施例９ マウス腹腔マクロファージに対
するＴＮＦ産生もしくは分泌阻害試験 ここで使用された被検化合物は実施例のフリーアミノ化
合物をジクロロメタンあるいはクロロホルム溶液中で、
塩酸/ジエチルエーテル溶液（約７％）を加え酸性と
し、生ずる塩をジエチルエーテルでよく洗い塩酸塩とし
たものを使用している。 ・マウスマクロファージの調製 BALB/c マウス（雌、5-7 週齢、チャールスリバー）に
チオグリコレート培地（2.4%w/v、ニッスイ、94年1月調
製）1mlを腹腔内投与した。４日間飼育後 4mlの冷最小
栄養培地（ MEM ）（阪大微研）にて腹腔内を洗浄し、
腹腔内浸潤細胞を回収した。細胞を MEM にて３回洗浄
後、10% ウシ胎児血清（FBS） 添加 MEM（FBS : Filtro
n, 以下 cMEM とする）に懸濁した。次にトリパンブル
ー染色にて細胞数を計測し、2×10⁶ cells/ml に調製
した後、96-well plate（Corstar）に100μl/well で播
種した。細胞を37℃、１時間培養後、温 MEM で２回洗
浄し浮遊細胞を除去した後、cMEM を 50μl/well 添加
したものをマウス腹腔内マクロファージとして実験に使
用した。Example 9 TNF Production or Secretion Inhibition Test on Mouse Peritoneal Macrophages
A hydrochloric acid / diethyl ether solution (about 7%) was added to make the solution acidic, and the resulting salt was washed well with diethyl ether to form a hydrochloride. Preparation of mouse macrophages BALB / c mice (female, 5-7 weeks old, Charles River) were intraperitoneally administered with 1 ml of thioglycolate medium (2.4% w / v, Nissui, prepared in January 1994). After breeding for 4 days, the peritoneal cavity was washed with 4 ml of cold minimal nutrient medium (MEM) (Osaka Univ.
Intraperitoneal infiltrating cells were collected. After washing the cells three times with MEM, 10% fetal bovine serum (FBS) added MEM (FBS: Filtro
n, hereafter referred to as cMEM). Next, the number of cells was counted by trypan blue staining, adjusted to 2 × 10 ⁶ cells / ml, and then seeded on a 96-well plate (Corstar) at 100 μl / well. After culturing the cells at 37 ° C. for 1 hour, the cells were washed twice with warm MEM to remove floating cells, and cMEM added at 50 μl / well was used as a mouse intraperitoneal macrophage in the experiment.

【００８９】・ＬＰＳ刺激によるＴＮＦα産生誘導 LPS（E.coli o111 : B4 LPS、DIFCO、lot 767-427）を1
mg/ml に cMEM で調製し、-20℃保存したものを cMEM
で 20μg/ml に希釈した後、上記マウス腹腔内マクロフ
ァージに 100μl/well で添加した。37℃、18時間培養
後、各ウェルより上清を 25μl 回収し、上清中の TNF
α活性を測定した。被験化合物は、ランダムスクリーニ
ング時にジメチルスルホキシド で 10mM 又は 5mg/ml
の濃度に溶解し 4 ℃にて保存していたものを 10 倍希
釈系列で使用し、LPS と同時に 50μl/well で細胞に添
加した。Induction of TNFα production by LPS stimulation LPS (E. coli 111: B4 LPS, DIFCO, lot 767-427)
mg / ml prepared in cMEM and stored at -20 ° C
After dilution to 20 μg / ml with, the mixture was added to the above mouse intraperitoneal macrophages at 100 μl / well. After culturing at 37 ° C for 18 hours, collect 25 μl of supernatant from each well, and remove TNF from the supernatant.
α activity was measured. The test compound was 10 mM or 5 mg / ml in dimethyl sulfoxide at the time of random screening.
The solution dissolved at a concentration of 1 and stored at 4 ° C was used in a 10-fold dilution series and added to the cells at the same time as LPS at 50 µl / well.

【００９０】・ＴＮＦα活性の測定（ＥＬＩＳＡ法） 96-well plate に抗TNF抗体（PharMingen、lot 8026-04
coating buffer* で2μg/ml に調製）を 50μl/well
となるように添加し、4℃にて overnight 静置した。wa
sh buffer（20×、200μl/well）で２回洗浄した後、bl
ock buffer** (200μl/well）を添加し、室温にて２時
間静置した。培養上清を plate 中で４倍希釈（上清 25
μl を diluent buffer** 75μl に添加）した。同時
に、検量線用にリコンビナントマウス TNFα（Genzym
e）の希釈列も作成し、４℃にて overnight 静置した。
４回洗浄した後、ビオチン化抗 TNF 抗体（PharMinge
n、lot 7098-04、diluent buffer で 1μg/ml に調製）
を 100μl/well となるように添加し、室温にて 45 分
間静置した。６回洗浄した後、peroxidase-strept-avid
in（KPL、diluent buffer で 1 : 1000 に調製）を 100
μl/well となるように添加し、室温にて 30 分間静置
した。８回洗浄した後、TMB microwell peroxidasesubs
trate（KPL）を 100μl/well となるように添加し、室
温にて 10 分間静置した。Stop solution*** を 100μl
/well となるように添加し、各ウェルの吸光度（A450n
m）をマイクロプレートリーダーで測定後、soft-max を
用いてデータ処理を行った。TNFα活性は r-m-TNFαに
よる検量線により定量した。被験化合物の TNFα産生阻
害活性は次の式より求めた。Measurement of TNFα activity (ELISA method) Anti-TNF antibody (PharMingen, lot 8026-04)
Prepare 2 μg / ml with coating buffer *) to 50 μl / well
And allowed to stand overnight at 4 ° C. wa
After washing twice with sh buffer (20 ×, 200 μl / well), bl
ock buffer ** (200 μl / well) was added and left at room temperature for 2 hours. The culture supernatant was diluted 4-fold in a plate (supernatant 25
μl was added to 75 μl of diluent buffer **). At the same time, a recombinant mouse TNFα (Genzym
The dilution series of e) was also prepared and allowed to stand overnight at 4 ° C.
After washing four times, a biotinylated anti-TNF antibody (PharMinge
n, lot 7098-04, adjust to 1μg / ml with diluent buffer)
Was added at a concentration of 100 μl / well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 45 minutes. After washing 6 times, peroxidase-strept-avid
in (KPL, 1: 1000 with diluent buffer)
μl / well was added and left at room temperature for 30 minutes. After washing 8 times, TMB microwell peroxidasesubs
Trate (KPL) was added at 100 μl / well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 10 minutes. 100 μl of Stop solution ***
/ well and absorbance of each well (A450n
After m) was measured with a microplate reader, data processing was performed using soft-max. TNFα activity was quantified by a calibration curve using rm-TNFα. The TNFα production inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula.

【００９１】ＴＮＦ産生阻害活性（％）＝（１−化合物
添加群の培養上清中のＴＮＦ活性／化合物非添加群の培
養上清中のＴＮＦ活性）×１００ * coating buffer ：0.5 M bicarbonate buffer
（pH 8.5） ** block/diluent buffer ：10% FBS-PBS(-)（FB
S：GIBCO、lot 32P3237、PBS：宝酒造株式会社） *** stop solution ：1 M phosphoric acid 表１TNF production inhibitory activity (%) = (1−TNF activity in culture supernatant of compound-added group / TNF activity in culture supernatant of compound-free group) × 100 * coating buffer: 0.5 M bicarbonate buffer
(PH 8.5) ** block / diluent buffer: 10% FBS-PBS (-) (FB
(S: GIBCO, lot 32P3237, PBS: Takara Shuzo Co., Ltd.) *** stop solution: 1 M phosphoric acid Table 1

【表１】 [Table 1]

【００９２】製剤例１ 錠剤は例えば以下の方法により製造できる。 表２Formulation Example 1 Tablets can be produced, for example, by the following method. Table 2

【表２】 量（ｍｇ／錠剤） 成分１ 実施例６−（２）の化合物の塩酸塩 １０ 成分２ 乳糖 ７２．５ 成分３ コーンスターチ ３０ 成分４ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ 成分５ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） ２ 成分６ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 合計 １２０ｍｇ 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を用いて造粒し、
成分６を加えて混合し、打錠して１２０ｍｇの錠剤に成
形することができる。TABLE 1 Amount (mg / tablet) Component 1 Hydrochloride of the compound of Example 6- (2) 10 Component 2 Lactose 72.5 Component 3 Corn starch 30 Component 4 Carboxymethylcellulose calcium 5 Component 5 Hydroxypropylcellulose (HPC-L) 2) Component 6 Magnesium stearate 0.5 Total 120 mg Components 1 to 4 are mixed and granulated using an aqueous solution of Component 5,
Ingredient 6 can be added, mixed and compressed into tablets of 120 mg.

【００９３】製剤例２ 注射剤は例えば次のようにして製造できる。 表３Formulation Example 2 An injection can be produced, for example, as follows. Table 3

【表３】 実施例６−（２）の化合物の塩酸塩 １０ｍｇ／バイアル 生理食塩液 １０ｍｌ／バイアル 上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアル
瓶に充填し、洗浄、滅菌したゴム栓で密封し、フリップ
オフキャップで巻締して注射剤を製造することができ
る。[Table 3] Hydrochloride of the compound of Example 6- (2) 10 mg / vial Physiological saline 10 ml / vial The solution of the above components was sterilized by filtration, filled into a washed and sterilized vial bottle, and washed and sterilized with a rubber stopper. , And wound with a flip-off cap to produce an injection.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056 Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/50 AED A61K 31/50 AED C07D 491/056 C07D 491/056

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコ
キシ基、フェニルオキシ基、アミノ基または置換アミノ
基を表し、Ｒ²は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ³は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁴は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁵は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁷は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、Ｒ⁸は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、アリール基、置換アリール基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基、またはシアノ基を表し、Ｒ⁹は、水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、アリール基、置
換アリール基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、またはシアノ
基を表し、または、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹のうち隣り合っ
た２つの基は互いに結合して、それらが結合する炭素原
子と一緒になって、置換基を有してもよい飽和もしくは
不飽和炭化水素環または複素環を形成する。）で表され
るテトラヒドロイソキノリニルフタラジン誘導体また
は、その塩1. A compound of the general formula (1) (Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group,
Represents a substituted alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an amino group or a substituted amino group, and R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ³ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁴ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁵ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁶ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁷ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, and R ⁸ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,
Alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group,, R ⁹ is A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a phenyloxy group, an aryl group, a substituted aryl group, an acyl group, a substituted acyl group, an acyloxy group, a nitro group, an amino group, a substituted amino group, Or a cyano group, or two adjacent groups among R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ are bonded to each other to form a substituent together with the carbon atom to which they are bonded; To form a saturated or unsaturated hydrocarbon ring or hetero ring. ) Or a salt thereof 【請求項２】請求項１記載のテトラヒドロイソキノリニ
ルフタラジン誘導体または、その塩を有効成分とする医
薬組成物。2. A pharmaceutical composition comprising the tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項３】請求項１記載のテトラヒドロイソキノリニ
ルフタラジン誘導体または、その塩を有効成分とする腫
瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。3. An inhibitor of tumor necrosis factor production or secretion comprising the tetrahydroisoquinolinylphthalazine derivative according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.