JPH11209290A - New use of roxithromycin for preventing or reducing cardiovascular disorder - Google Patents
New use of roxithromycin for preventing or reducing cardiovascular disorderInfo
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- JPH11209290A JPH11209290A JP4847898A JP4847898A JPH11209290A JP H11209290 A JPH11209290 A JP H11209290A JP 4847898 A JP4847898 A JP 4847898A JP 4847898 A JP4847898 A JP 4847898A JP H11209290 A JPH11209290 A JP H11209290A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】この発明は、心臓血管事故を
予防し又は低減させるためのロキシスロマイシン（Roxi
thromycin)の新規な用途に関する。本発明は、心臓血管
事故を予防し又は低減させるため製薬組成物を製造する
ためのロキシスロマイシンの用途に関する。The present invention relates to roxithromycin (Roxithromycin) for preventing or reducing cardiovascular accidents.
thromycin). The present invention relates to the use of roxithromycin for producing a pharmaceutical composition for preventing or reducing cardiovascular accidents.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ロキシスロマイシン、即ち９−［Ｏ−
［（２−メトキシ）エトキシ］メチル］オキシムエリス
ロマイシンは、多くの国おいて商標名「RULID」 として周
知の抗生物質である。BACKGROUND OF THE INVENTION Roxithromycin, ie, 9- [O-
[(2-Methoxy) ethoxy] methyl] oxime erythromycin is an antibiotic known in many countries under the trade name "RULID".
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心臓血管事
故を予防し又は低減させるための新規な薬剤を提供する
ことを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a novel drug for preventing or reducing cardiovascular accidents.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、急性冠状動静
脈症候群を予防し又は低減させるため製薬組成物を製造
するためにロキシスロマイシンを使用する。さらに詳し
くは、本発明は、不安定な狭心症及び非Ｑ−波心筋梗塞
を最近罹った成人患者の治療に、典型的な心臓血管療法
と併用する形で、ロキシスロマイシンを使用することに
関する。特に、本発明は、再発性の重い虚血性事故を予
防し又は低減させるためのロキシスロマイシンの用途に
関する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention uses roxithromycin for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or reducing acute coronary arteriovenous syndrome. More specifically, the present invention relates to the use of roxithromycin in combination with typical cardiovascular therapy for the treatment of adult patients who have recently suffered from unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. About. In particular, the present invention relates to the use of roxithromycin to prevent or reduce recurrent severe ischemic accidents.
【０００５】[0005]
【発明の実施の形態】また、本発明は、２０〜５０日の
間に経口で１日当たり１００〜６００ｍｇのロキシスロ
マイシンを使用する急性冠状動静脈症候群の治療方法に
関する。さらに、本発明は、２０〜５０日の間に経口で
１日当たり１００〜６００ｍｇのロキシスロマイシンを
使用する、不安定な狭心症及び非Ｑ−波心筋梗塞を最近
罹った成人患者の治療方法、例えば、１か月の間に経口
で１日当たり２５０〜３５０ｍｇのロキシスロマイシン
を使用する治療方法に関する。好ましい治療方法のうち
でも、特に、１か月の間に経口で１日当たり３００ｍｇ
のロキシスロマイシンを使用する治療方法、例えば、１
か月の間に経口で１日当たり３００ｍｇのロキシスロマ
イシンの錠剤１個を使用し又は１か月の間に経口で１日
当たり２回で１５０ｍｇのロキシスロマイシンの錠剤２
個を使用する治療方法が挙げられる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention also relates to a method for treating acute coronary arteriovenous syndrome using 100-600 mg of roxithromycin per day orally between 20 and 50 days. In addition, the present invention provides a method of treating adult patients recently suffering from unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction using 100-600 mg of roxithromycin orally per day between 20 and 50 days. For example, using 250-350 mg of roxithromycin orally per day for one month. Among the preferred treatment methods, in particular, 300 mg per day orally for one month
Therapeutic methods using roxithromycin, such as 1
One tablet of 300 mg of roxithromycin per day orally for 2 months or tablet of 150 mg of roxithromycin orally twice a day for 2 months
Treatment methods using individuals.
【０００６】[0006]
【実施例】下記の実施例において、本発明を例示するた
めのいくつかの好ましい具体例を説明する。しかし、本
発明はこれらの特定の具体例に限定されるものではな
い。The following examples describe some preferred embodiments to illustrate the invention. However, the invention is not limited to these particular embodiments.
【０００７】例１〜３：製薬組成物例１ １５０ｍｇのロキシスロマイシンと、１ｇの最終重量と
するに充分な補助剤量であるでんぷん、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムを含有する錠剤を調製した。 Examples 1-3 : Pharmaceutical Composition Example 1 Tablets containing 150 mg of roxithromycin and starch, talc and magnesium stearate in adjuvant amounts sufficient for a final weight of 1 g were prepared.
【０００８】例２ ３００ｍｇのロキシスロマイシンと、１ｇの最終重量と
するに充分な補助剤量であるでんぷん、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムを含有する錠剤を調製した。 Example 2 A tablet was prepared containing 300 mg of roxithromycin and starch, talc and magnesium stearate in adjuvant amounts sufficient to give a final weight of 1 g.
【０００９】例３ ３００ｍｇのロキシスロマイシンと、１．５ｇの最終重
量とするに充分な補助剤量のでんぷん、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムとを含有する錠剤を調製した。 Example 3 A tablet was prepared containing 300 mg of roxithromycin and starch, talc and magnesium stearate in adjuvant amounts sufficient to give a final weight of 1.5 g.
【００１０】臨床研究 この研究は、不安定な狭心症又は非Ｑ−波心筋梗塞を罹
った患者のダブルブラインドの、無作為抽出の、多中心
の、平行するグループによる、偽薬により制御されたパ
イロット研究であった。 Clinical Study This study was controlled by placebo by a double-blind, randomized, multicenter, parallel group of patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. It was a pilot study.
【００１１】パネル１：包含基準及び除外基準包含基準 ・年齢＞２１才 ・４８時間前に少なくとも１０分間継続する安静時の狭
心症の発現 ・ＥＣＧ（心電図）上の虚血性心臓疾患の証拠 ＳＴ部分の低下 ≧０．１ｍＶの短いＳＴの上昇（＞１５分間） 少なくとも２本の隣接リード線におけるＴ−波の反転 ・心臓酵素の上昇（正常の上限より上の総クレアチニン
キナーゼ（ＣＫ）、即ち総ＣＫの＞３％のＣＫ対イソエ
ンザイムＭＢ） ・心筋梗塞、経皮−経管腔による冠状動脈血管形成術又
は冠状動脈バイパス移植の履歴 ・いずれかの冠状動脈の≧７０％の心臓管腔狭窄を示す
冠状動脈血管造影法の履歴 Panel 1 : Inclusion Criteria and Exclusion Criteria Inclusion Criteria • Age> 21 years • Development of resting angina lasting at least 10 minutes 48 hours prior • Evidence of ischemic heart disease on ECG (electrocardiogram) ST Partial decline Short ST rise> 0.1 mV (> 15 min) T-wave inversion in at least two adjacent leads Increase in cardiac enzymes (total creatinine kinase (CK) above normal upper limit, ie CK vs. isoenzyme MB> 3% of total CK) • History of myocardial infarction, percutaneous-transluminal coronary angioplasty or coronary artery bypass grafting • ≧ 70% cardiac lumen in any coronary artery History of coronary angiography showing stenosis
【００１２】除外基準 ・Ｑ−波心筋梗塞を発生する証拠 ・左脚ブロック ・肝不全又は腎不全 ・鬱血性心不全又はマクロライド系抗生物質と相互作用
することが知られた薬剤による治療を含めてマクロライ
ド療法に対する禁忌 Exclusion Criteria Evidence of developing Q-wave myocardial infarction Left leg block Liver or renal failure Congestive heart failure or treatment with drugs known to interact with macrolide antibiotics Contraindications to macrolide therapy
【００１３】パネル２：一次終点 ・少なくとも２本の隣接リード線におけるＳＴ−Ｔ変化
（≧０．１ｍＷのＳＴ−Ｔの上昇若しくは低下及び（又
は）Ｔ−波の反転）を伴って少なくとも５分間継続する
か及び（又は）事故に続いて２４時間以内に血管再生術
を行う決定を促す数回の再発性虚血−胸痛 ・正常よりも高められた急性心筋梗塞−クレアチニンキ
ナーゼ−ＭＢ（ＣＫ−ＭＢ）（及び総ＣＫの少なくとも
３％）並びに正常の上限の２倍のＣＫ値。Ｑ−波の心筋
梗塞は、５分間以上継続し、次いでＥＣＧの少なくとも
２本の隣接リード線に新しい有意のＱ−波（≧０．０３
ｓ）が出現する胸痛として規定した。 ・心臓の虚血に起因する死亡 Panel 2 : Primary end point At least 5 minutes with ST-T change in at least two adjacent leads (ST-T rise or fall of ≧ 0.1 mW and / or T-wave inversion) Several recurrent ischemia-chest pains that prompt the decision to continue and / or perform revascularization within 24 hours following the accident. Acute myocardial infarction elevated above normal-creatinine kinase-MB (CK- MB) (and at least 3% of total CK) as well as the CK value twice the upper limit of normal. The Q-wave myocardial infarction lasts for more than 5 minutes and then a new significant Q-wave (≧ 0.03) in at least two adjacent leads of the ECG.
s) was defined as appearing chest pain.・ Death due to cardiac ischemia
【００１４】入院時に全ての患者は所定のタイプのため
の基準を満たした。不安定狭心症及び非Ｑ−波の心筋梗
塞に対するブラウンワールド分類のIII ｂを毎日１００
〜３２５ｍｇのアスピリン、静脈内投与による三硝酸グ
リセリン、分別してないヘパリン（基準時点の１．９〜
２．５倍の活性化された部分的なトロンボプラスチン結
合を与えるように調節した薬量で）により最低で７２時
間及び最高で８日間にわたり処置した。適当ならば、β
−ブロッカー又はカルシウムチャンネルブロッカーも投
与した。協定上の療法を開始した後、患者を無作為に、
３０日間にわたりロキシスロマイシン１５０ｍｇを１日
当たり２回経口投与するグループ又は外観及び味がロキ
シスロマイシンと類似する偽薬を１日当たり２回経口投
与するグループに割り当てた。処置は、最低で７２時間
（即ち、６回の投薬）及び最高で３０日間継続した。追
跡調査ための通院は、研究のための処置の開始から３１
日目、９０日目及び６か月後に予定された。無作為の割
り当ては、各センターにより準備されたコンピューター
で一般化されたリストに従って行われた。患者のコード
及び研究の処置を入れた一揃いの密封された封筒が用意
され、安全な場所に保存された。封筒のどれも、薬剤に
関連するのではないかと思われる重大な副作用が患者の
誰かに現れない限り開封されるべきでなかった。At admission, all patients met the criteria for a given type. 100% Brown World Class IIIb daily for unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction
325 mg of aspirin, glycerin trinitrate by intravenous administration, unfractionated heparin (1.9 to
(For a dose adjusted to give 2.5-fold activated partial thromboplastin binding) for a minimum of 72 hours and a maximum of 8 days. If appropriate, β
-Blockers or calcium channel blockers were also administered. After initiating covenant therapy, patients are randomized to
They were assigned to a group receiving 150 mg of roxithromycin orally twice daily for 30 days or a group receiving a placebo twice a day orally in appearance and taste similar to roxithromycin. Treatment continued for a minimum of 72 hours (ie, six doses) and a maximum of 30 days. Visits for follow-up were 31 days from the start of treatment for the study.
Scheduled for day 90, day 90 and 6 months later. Random assignments were made according to a computerized generalized list prepared by each center. A set of sealed envelopes containing the patient's code and study procedures were provided and stored in a safe place. None of the envelopes should have been opened unless serious side effects, possibly related to the drug, appeared to some of the patients.
【００１５】包含基準及び除外基準を図１に示す。The inclusion and exclusion criteria are shown in FIG.
【００１６】一次的効能評価の終点を図２に示す。一つ
よりも多い終点が任意の一人の患者に見られたならば、
データ検討委員会は最悪とみなされる終点を次の順序：
重い再発性虚血、心筋梗塞及び死亡の順序で割り当て
た。二重終点は死亡＋急性心筋梗塞として規定され、三
重複合終点は死亡、急性心筋梗塞＋再発性狭心症と規定
された。二次的評価は、血清学的な応答（３１日目、９
０日目及び６か月後のC. pneumoniae に特異性のＩｇＧ
タイター（微小免疫蛍光検査法により測定））及び炎症
性応答（基準時点及び研究の３１日目のＣ−反応性たん
ぱく質濃度（炎症のｅマーカーとして））であった。一
次的な臨床的終点（虚血性の死亡、急性心筋梗塞及び重
い再発性虚血）の分析は、７２時間（６回の投薬）の最
低の処置期間から３１日目まで研究を完了した患者で行
った。The end point of the primary efficacy evaluation is shown in FIG. If more than one endpoint is found in any one patient,
The Data Review Board determines the worst endpoint in the following order:
Assigned in order of severe recurrent ischemia, myocardial infarction and death. The double endpoint was defined as death + acute myocardial infarction and the triple combined endpoint was defined as death, acute myocardial infarction + recurrent angina. Secondary evaluation was performed on serological response (day 31, 9
IgG specific for C. pneumoniae on day 0 and after 6 months
Titer (measured by microimmunofluorescence) and inflammatory response (C-reactive protein concentration (as e-marker of inflammation) at baseline and at 31 days of study). Analysis of primary clinical endpoints (ischemic death, acute myocardial infarction and severe recurrent ischemia) was performed in patients completing the study from a minimum treatment period of 72 hours (6 doses) to day 31. went.
【００１７】結果 研究に組み込まれた２０５人の患者のうち、３人は包含
基準を満たし損ねた（図１を参照）。残りの適格な２０
２人をロキシスロマイシン（ｎ＝１０２）のグループ又
は偽薬（ｎ＝１００）のグループに無作為に割り当て
た。少なくとも７２時間（６回の投薬）にわたり研究の
ための処置を受けた患者の二次的分析を行った。２０２
人の患者のうちで、ロキシスロマイシンによる処置を受
けた９人の患者及び偽薬による処置を受けた７人の患者
は、冠状動脈バイパス移植（図１を参照：ロキシスロマ
イシン処置グループで３人、偽薬処置グループで４人）
又は抗生物質療法（ロキシスロマイシン処置グループで
２人）の必要性のために、或いは柔順性の欠如のために
研究を完了しなかった。最低で７２時間の処置期間を完
了した患者のうちで、偽薬処置グループからの６３人
（６３％）の患者及びロキシスロマイシン処置グループ
からの６６人（６５％）の患者は３０日間の処置期間を
完了した。偽薬処置グループ及びロキシスロマイシン処
置グループの双方の平均処置期間は、２４（ＳＤ１１）
日であった。Out of the 205 patients enrolled in the results study, three failed to meet inclusion criteria (see FIG. 1). The remaining eligible 20
Two were randomly assigned to the roxithromycin (n = 102) group or the placebo (n = 100) group. A secondary analysis of patients who had been treated for the study for at least 72 hours (6 doses) was performed. 202
Among the nine patients, nine patients treated with roxithromycin and seven patients treated with placebo received coronary artery bypass grafts (see FIG. 1; three patients treated with roxithromycin). , 4 in the placebo treatment group)
The study was not completed because of the need for antibiotic therapy (2 in the roxithromycin treatment group) or due to lack of compliance. Of the patients who completed a minimum treatment period of 72 hours, 63 (63%) patients from the placebo treatment group and 66 (65%) patients from the roxithromycin treatment group had a 30 day treatment period Completed. The average treatment period for both the placebo and roxithromycin treatment groups was 24 (SD11)
It was a day.
【００１８】基準時点において、年齢、性別、以前のア
スピリンの使用及び心臓血管の履歴に関して二つのグル
ープの間には有意の差異はなかった（表１を参照）。基
準時点において、ロキシスロマイシン処置グループの１
０２人の患者のうちで４８人（４７％）及び偽薬処置グ
ループの患者の４９人（４９％）に少なくとも１／６４
のＩｇＧタイターが認められた（ｐ＝０．８）。糖尿病
の異なった罹患率にもかかわらず、これらの患者につい
ての事故の発生率は類似していた（ロキシスロマイシン
処置グループで１人、偽薬処置グループで２人、ｐ＝
０．２）。最終的な診断は、ロキシスロマイシンで処置
された１１人（１１％）の患者及び偽薬で処置された９
人（９％）の患者で非Ｑ−波心筋梗塞であった。At baseline, there were no significant differences between the two groups with respect to age, gender, previous aspirin use and cardiovascular history (see Table 1). At baseline, one of the roxithromycin treatment groups
At least 1/64 in 48 (47%) of the 02 patients and 49 (49%) of the patients in the placebo treatment group
IgG titers were observed (p = 0.8). Despite the different prevalence of diabetes, the incidence of accidents for these patients was similar (1 in the roxithromycin treated group, 2 in the placebo treated group, p =
0.2). The final diagnosis was 11 (11%) patients treated with roxithromycin and 9 treated with placebo
Non-Q-wave myocardial infarction occurred in 9 (9%) patients.
【００１９】表２は、２０２人の適格な患者における治
療意図の分析の結果を示す。偽薬処置グループでは二重
終点の発生率は４％であったのに対してロキシスロマイ
シン処置グループでは０％であり（ｐ＝０．０５８）、
また９％の三重終点に対して２％であった（ｐ＝０．０
３２）。患者の誰もが３１日目に追跡調査された。Table 2 shows the results of an analysis of treatment intent in 202 eligible patients. The incidence of double endpoint was 4% in the placebo-treated group compared to 0% in the roxithromycin-treated group (p = 0.058),
It was 2% for a 9% triple endpoint (p = 0.0
32). All patients were followed up on day 31.
【００２０】表３は、７２時間の（被検薬を６回投与）
の最低処置期間を終了し且つ３１日目に追跡調査された
１８６人の患者における二次的効能分析の結果を示す。
これらの知見は、ロキシスロマイシン療法が複合三重終
点の割合の有意の低下と関連していることを示す（ｐ＝
０．０１８）。Table 3 shows that 72 hours (test drug was administered 6 times)
10 shows the results of a secondary efficacy analysis in 186 patients who have completed their minimum treatment period and followed up on day 31.
These findings indicate that roxithromycin therapy is associated with a significant reduction in the proportion of complex triple endpoints (p =
0.018).
【００２１】偽薬処置グループでは、４回の事故が０日
と６日目の間で起こり（４４％）、５回の事故が７日目
と３０日目との間に起こった（５６％）が、ロキシスロ
マイシン処置グループではたった１回の事故が５日目に
起こった。重大な薬物に関連した不利な事故は認められ
なかった。しかして、上に示した結果は、ロキシスロマ
イシンにより３０日間にわたり処置された患者について
は、偽薬処置グループと比べて、重い虚血性事故の発生
率の有意の低下があることを示す。In the placebo treatment group, four accidents occurred between days 0 and 6 (44%) and five accidents occurred between days 7 and 30 (56%). However, only one accident occurred on day 5 in the roxithromycin treatment group. No adverse events related to serious drugs were found. Thus, the results presented above show that there is a significant reduction in the incidence of severe ischemic accidents for patients treated with roxithromycin for 30 days compared to the placebo-treated group.
【００２２】[0022]
【表１】 [Table 1]
【００２３】[0023]
【表２】 [Table 2]
【００２４】[0024]
【表３】 [Table 3]
【図１】臨床試験の受けた被験者のグループ分けを図式
化したものである。FIG. 1 is a diagrammatic representation of the groupings of subjects who have undergone clinical trials.
Claims (10)
めの製薬組成物を製造するためのロキシスロマイシンの
新規な用途。1. A novel use of roxithromycin for producing a pharmaceutical composition for preventing or reducing cardiovascular accidents.
せるための製薬組成物を製造するための請求項１に記載
のロキシスロマイシンの用途。2. Use of roxithromycin according to claim 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or reducing acute coronary arteriovenous accidents.
最近罹った成人患者の治療に、典型的な心臓血管療法と
併用される請求項１又は２に記載のロキシスロマイシン
の用途。3. The roxithromycin of claim 1 or 2 in combination with typical cardiovascular therapy for the treatment of an adult patient recently suffering from unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Uses.
減させるための請求項１〜３のいずれかに記載のロキシ
スロマイシンの用途。4. Use of roxithromycin according to any one of claims 1 to 3 for preventing or reducing recurrent severe ischemic accidents.
００〜５００ｍｇのロキシスロマイシンを使用する急性
冠状動静脈症候群の治療方法。5. The method of claim 1, wherein the oral dosage is between 1 and 20 days.
A method for treating acute coronary arteriovenous syndrome using 00 to 500 mg of roxithromycin.
００〜５００ｍｇのロキシスロマイシンを使用する、不
安定な狭心症及び非Ｑ−波心筋梗塞を最近罹った成人患
者の治療方法。6. One oral dose per day between 20 and 50 days.
A method for treating an adult patient recently suffering from unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction using 00-500 mg of roxithromycin.
３５０ｍｇのロキシスロマイシンを使用する請求項５又
は６に記載の治療方法。7. 250 to 250 mg / day orally per month
7. The method according to claim 5, wherein 350 mg of roxithromycin is used.
ｇのロキシスロマイシンを使用する請求項７に記載の治
療方法。8. 300 m / day orally for one month
The method according to claim 7, wherein g of roxithromycin is used.
ｇのロキシスロマイシンの錠剤１個を使用する請求項８
に記載の治療方法。9. 300 m / day orally for one month
9. One tablet of g of roxithromycin is used.
The method of treatment described in 1.
２５０ｍｇのロキシスロマイシンの錠剤２個を使用する
請求項７に記載の治療方法。10. The method of claim 7, wherein two tablets of 250 mg of roxithromycin are used orally twice a day for one month.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4847898A JPH11209290A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | New use of roxithromycin for preventing or reducing cardiovascular disorder |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4847898A JPH11209290A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | New use of roxithromycin for preventing or reducing cardiovascular disorder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209290A true JPH11209290A (en) | 1999-08-03 |
Family
ID=12804504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4847898A Pending JPH11209290A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | New use of roxithromycin for preventing or reducing cardiovascular disorder |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11209290A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004094446A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Japan Science And Technology Agency | Remedies for diseases caused by strengthened vascular smooth muscle using 14-membered ring macrolide compounds |
-
1998
- 1998-01-26 JP JP4847898A patent/JPH11209290A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004094446A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Japan Science And Technology Agency | Remedies for diseases caused by strengthened vascular smooth muscle using 14-membered ring macrolide compounds |
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