JPH11189530A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＰＡＩ−１阻害作用等を有し、心筋梗
塞を含む虚血性心疾患、心房細動における左房内血栓、
脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性
血管内凝固（ＤＩＣ）、糖尿病合併症等の種々の血栓症
及び経皮的経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄の
予防または治療薬として有用な新規なブタジエン誘導体
及びその塩を有効成分とする医薬組成物を提供するもの
である。 【解決手段】 一般式（１−ａ） 【化１】 （式中、環Ａは置換若しくは非置換複素環、又は低級ア
ルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置
換されていてもよいアミノ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂは置換
若しくは非置換複素環、又は低級アルコキシ基、低級ア
ルキレンジオキシ基及びジ低級アルキルアミノ基から選
ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を表し、基−ＣＯＲ³²及び基−ＣＯＲ⁴²は、一方がカル
ボキシル基、他方がエステル化されたカルボキシル基を
表わす。）で示されるブタジエン誘導体又はその薬理的
に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なブタジエン
誘導体及びピロリジン誘導体の医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】血栓（ｔｈｒｏｍｂｕｓ）とは、生体の
心臓・血管内において血液が凝固する現象をいうが、血
栓によって血管腔は狭窄又は閉塞をきたすために、その
血管支配下の組織は循環障害を受けて壊死又は浮腫をお
こし、心筋梗塞を含む虚血性心疾患、心房細動における
左房内血栓、動脈硬化症、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、糖尿病性合併症、経皮的経管冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）後の再狭窄等の種々の疾病を惹起することは良く
知られている。

【０００３】血栓の形成には、血管壁の性状の変化・血
流の緩徐加・血漿成分の変化などが関与するものと考え
られており、血栓の構成成分としては血小板・赤血球・
白血球・フィブリン（ｆｉｂｒｉｎ；線維素）等があ
る。

【０００４】多くの場合、生体内では生じた微小血栓を
溶解するため、二次的に線維素溶解現象（線溶系）の亢
進が生じる。具体的には、不活性な前駆体物質であるプ
ラスミノーゲン（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）が、その特
異的活性作用を有するプラスミノーゲンアクチベーター
（ＰＡ；組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−
ＰＡ）・ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ
ー（ｕ−ＰＡ）等の総称）によって、プラスミン（ｐｌ
ａｓｍｉｎ；主に血漿中に存在する蛋白質分解酵素）へ
変換され、このプラスミンがフィブリンのポリペプチド
鎖のリジン結合部を切断することによって、血栓を溶解
する。一方、ＰＡの活性は、その特異的インヒビターで
あるタイプ１ プラスミノーゲン アクチベーター イ
ンヒビター（ＰＡＩ−１）によって制御されている。

【０００５】従って、線溶系の活性は、主に血管内皮細
胞から分泌されるＰＡとＰＡＩ−１の量的バランスによ
って決定され、細胞でのＰＡＩ−１産生の増減やＰＡＩ
−１分子自体の活性の変動が、直ちに血液中の線溶系の
活性に反映される。

【０００６】換言すれば、血管内皮細胞に作用して、Ｐ
ＡＩ−１或いはその産生を阻害し、ＰＡ活性を増加させ
ることにより、上記疾患に代表される血栓性疾患の予防
・治療が可能となると考えられる。

【０００７】このため従来から、ｔ−ＰＡ、ｕ−ＰＡ、
ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に広く用い
られているが、これらの薬剤は血中で速やかに分解して
薬効を消失し、また、非経口投与でしか医薬用途に供し
えない難点がある。

【０００８】一方、抗血栓薬として、例えば欧州公開特
許５６３７９８には、３−［（Ｅ）−ベンジリデン］−
４−［（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン］−２，５−ピロリジンジオン及び（Ｅ）−２−
［（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン］−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステルが記載されているが、これらの化合物はバイオア
ベイラビリティー、安全性、安定性の点で問題がある。
具体的には、（１）水溶性が低い、（２）肝臓で容易に
代謝される、（３）肝臓及び染色体に対する毒性があ
る、（４）光に対し不安定であるという解決すべき課題
がある。

【０００９】また、ヌーボウ・ジャーナル・デ・キミー
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８頁（１９
７７）には、電解質還元反応の生成物としてベンジリデ
ンコハク酸が、ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ）ＣＡ７３０９Ｘには、２，
３−ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−
イルメチリデン）コハク酸が、ヘテロサイクルズ（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．９，２
１８５−２１９６頁（１９８８年）には、ビス（ベンジ
リデン）コハク酸化合物が開示されているが、該化合物
の薬理活性は何ら記載されていない。

【００１０】さらに、米国特許第４３４３７９６号に
は、ビス（４−メトキシベンジリデン）コハク酸が開示
されているが、該化合物がＰＡＩ−１或いはその産生を
阻害するという記載は何らない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述した課
題を解決する新規なブタジエン誘導体及びピロリジン誘
導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するもので
ある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、ＰＡＩ−１の産生を阻害
し、優れた抗血栓作用を有する新規なブタジエン誘導体
及びピロリジン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物
を見出し本発明を完成した。

【００１３】すなわち、本発明は、一般式（１−ａ）

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、基−ＣＯＲ³²及び基−ＣＯＲ
⁴²は、一方がカルボキシル基、他方がエステル化された
カルボキシル基を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが同時に
非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａがトリ低級ア
ルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若しくは非置
換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方
が低級アルキル基である。）で示されるブタジエン誘導
体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
医薬組成物、一般式（１−ｂ）

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、基−ＣＯＲ³³及び基−ＣＯＲ
⁴³は、一方がアミド化されたカルボキシル基、他方がエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基又はアミド化
されたカルボキシル基を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが
同時に非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａがトリ
低級アルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若しく
は非置換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少なくと
も一方が低級アルキル基である。）で示されるアミドブ
タジエン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成
分としてなる医薬組成物、及び一般式（２）

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基又は
置換されていてもよい含窒素複素環式基を表わす。但
し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベンゼン環であること
はなく、環Ａがトリ低級アルコキシベンゼン環の場合
は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環であるか、或いは
Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アルキル基であ
る。）で示されるピロリジン誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分としてなるブタ
ジエン誘導体（１−ａ）、アミドブタジエン誘導体（１
−ｂ）及びピロリジン誘導体（２）中、環Ａ及び環Ｂの
置換若しくは非置換複素環としては、ピリジン環、ピリ
ミジン環等の５〜６員含窒素単環式複素環等が挙げら
れ、これらの複素環の置換基としては、例えば、オキソ
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
等が挙げられる。

【００２１】また、環Ａのベンゼン環上の置換基のう
ち、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、アルコキシ
基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキ
シ基等の低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基等の低
級アルキレンジオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シ
クロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のシ
クロアルキルオキシ基が挙げられるが、メトキシ基、シ
クロペンチルオキシ基が好ましく、置換されていてもよ
いアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素原子が好まし
い。

【００２２】環Ｂのベンゼン環上の低級アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオ
キシ基、ブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が好
ましい。また、環Ｂのベンゼン環上の低級アルキレンジ
オキシとしては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基などがあげられ、ジ低級アルキルアミノ基
としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基などがあげられる。

【００２３】Ｒ¹又はＲ²で示される低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基等が挙げられるが、とりわけ、メチル基が
好ましい。

【００２４】基−ＣＯＲ³²、基−ＣＯＲ⁴²、基−ＣＯＲ
³³及び基−ＣＯＲ⁴³がエステル化されたカルボキシル基
である場合、当該エステル残基としては、メチル基、エ
チル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基等の低
級アルキル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル
基等の低級アルコキシ基置換低級アルキル基等が挙げら
れるが、メチル基、イソプロピル基、２−メトキシエチ
ル基等が好ましく、とりわけメチル基が好ましい。基−
ＣＯＲ³³及び基−ＣＯＲ⁴³がアミド化されたカルボキシ
ル基である場合、このような基としては、置換されてい
てもよいアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいアミノ基及び置換されていて
もよい含窒素複素環から選ばれる基でモノ若しくはジ置
換されていてもよいカルバモイル基、あるいは式：

【００２５】

【化９】

【００２６】で示される基であって、式中の環（ａ）が
置換されていてもよい５又は６員含窒素単環式複素環で
ある基が挙げられる。

【００２７】ここで、基−ＣＯＲ³³、基−ＣＯＲ⁴³及び
Ｒ⁵における置換されていてもよいアルキル基として
は、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ブチル基等）、ピリジル−又は１−オキ
ソピリジル−低級アルキル基（例えば、ピリジルメチル
基、ピリジルエチル基、１−オキソピリジルメチル基
等）、ピペラジニル低級アルキル基（例えば、ピペラジ
ニルメチル等）、ピペリジル低級アルキル基（例えば、
ピペリジルメチル等）、ヒドロキシ低級アルキル基（例
えば、ヒドロキシエチル基等）、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基（例えば、ジメチルアミノエチル基、ジ
エチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基等）等
があげられ、置換されていてもよいフェニル基として
は、フェニル基、ジ低級アルキルアミノフェニル基（例
えば、ジメチルアミノフェニル基等）、モルホリノフェ
ニル基、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニル
基（例えば、メチルピペラジニルカルボニルフェニル基
等）などが挙げられ、置換されていてもよいアミノ基と
しては、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基（例えば、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、モルホリノ
低級アルキルアミノ基（例えば、モルホリノメチルアミ
ノ基等）等が挙げられ、置換されていてもよい含窒素複
素環としては、アミノ基、低級アルコキシ基およびオキ
ソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン
環、低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置
換されていてもよいピペラジン環、低級アルキル基で置
換されていてもよいピペリジン環、低級アルキル基で置
換されていてもよいイソオキサゾール環、ピラゾール
環、トリアゾール環、ピリミジン環等の５または６員含
窒素単環式複素環等が挙げられる。

【００２８】また、環（ａ）で示される含窒素複素単環
式基としては、例えば、ピペラジニル基、ピペリジル
基、モルホリニル基、ピラゾリル基等の５又は６員含窒
素複素単環式基があげられるが、これらの複素単環式基
はアミノ基、低級アルキル基等で置換されていてもよ
い。

【００２９】好ましい化合物（１−ａ）としては、基−
ＣＯＲ³²がエステル化されたカルボキシル基であり、基
−ＣＯＲ⁴²がカルボキシル基である化合物が挙げられ、
好ましい化合物（１−ｂ）としては、基−ＣＯＲ³³がエ
ステル化されたカルボキシル基であり、基−ＣＯＲ⁴³が
アミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられ
る。

【００３０】他の好ましい化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）としては、環Ａがアルコキシ基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されたベンゼン環又はピリ
ジン環、環Ｂが置換若しくは非置換５〜６員含窒素単環
式複素環、ベンゼン環、低級アルコキシ基置換ベンゼン
環、ジ低級アルキルアミノ基置換ベンゼン環又は低級ア
ルキレンジオキシ基置換ベンゼン環である化合物が挙げ
られ、より好ましい化合物としては、環Ａが低級アルコ
キシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基及びハロゲン原子から選ばれる基でジ又はトリ置換
されたベンゼン環又はピリジン環、環Ｂがピリジン環、
オキソ基置換ピリジン環、ベンゼン環、低級アルコキシ
基置換ベンゼン環、ジ低級アルキルアミノ基置換ベンゼ
ン環又は低級アルキレンジオキシ基置換ベンゼン環、Ｒ
¹が低級アルキル基、Ｒ²が水素原子である化合物が挙げ
られる。

【００３１】また、より好ましい化合物（１−ｂ）とし
ては、基−ＣＯＲ³³が低級アルコキシカルボニル基又は
低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基、基
−ＣＯＲ⁴³がピリジル基、オキソ基置換ピリジル基、ア
ミノ基置換ピリジル基、低級アルコキシ基置換ピリジル
基、低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基
置換ピペリジルアミノ基、低級アルキル基置換ピペラジ
ニル基、低級アルキル基及びオキソ基で置換されたピペ
ラジニル基、低級アルキル基置換イソオキサゾリル基、
ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基置換低級ア
ルキル基、オキソ基置換ピリジル−低級アルキル基、ジ
低級アルキルフェニル基、ジ低級アルキルアミノフェニ
ル基、モルホリノフェニル基、低級アルキルピペラジニ
ルカルボニルフェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルキル基、ピリミジニル基およびジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいカ
ルバモイル基、あるいは式：

【００３２】

【化１０】

【００３３】で示される基であって、式中の環（ａ）が
置換されていてもよい５又は６員含窒素単環式複素環で
ある基である化合物が挙げられ、より好ましい化合物
（２）としては、Ｒ⁵がピリジル基置換低級アルキル
基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アル
キル基置換ピペラジニル基である化合物が挙げられる。

【００３４】さらに好ましい化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）としては、環Ａがメトキシ基、シクロペ
ンチルオキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジメチルア
ミノ基及び塩素原子から選ばれる基でジ又はトリ置換さ
れたベンゼン環またはピリジン環、Ｒ¹がメチル基であ
る化合物が挙げられる。

【００３５】また、さらに好ましい化合物（１−ｂ）と
しては、基−ＣＯＲ³³がメトキシカルボニル基、イソプ
ロピルオキシカルボニル基又は２−メトキシエトキシカ
ルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³がピリジル基、２−アミノピ
リジル基、１−オキソピリジル基、２−メトキシピリジ
ル基、４−メチルピペラジニル基、４−メチル−４−オ
キソピペラジニル基、１−メチルピペリジル基、５−メ
チルイソオキサゾリル基、３−ピラゾリル基、１，３，
４−トリアゾリル基、ピリジルメチル基、１−オキソピ
リジルメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルア
ミノフェニル基、メチルピペラジニルカルボニルフェニ
ル基、ヒドロキシエチル基、メチル基、２−ピリミジニ
ル基及びジメチルアミノ基から選ばれる基でモノ置換さ
れていてもよいカルバモイル基、あるいは式：

【００３６】

【化１１】

【００３７】で示される基であって、式中の環（ａ）
が、４−メチルピペラジニル基または３−アミノピラゾ
リル基である化合物が挙げられ、さらに好ましい化合物
（２）としては、Ｒ⁵が水素原子、ピリジルメチル基、
ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシエチル基、ジメチ
ルアミノ基又は４−メチルピペラジニル基である化合物
が挙げられる。

【００３８】本発明の有効成分である化合物（１−
ａ）、（１−ｂ）及び（２）には、２つの二重結合に基
づく４種の幾何異性体が存在し、本発明はこれらの異性
体及びその混合物のいずれをも含むものである。

【００３９】また、本発明の有効成分である化合物（１
−ａ）、（１−ｂ）及び（２）には、環Ａ、環Ｂ、基−
ＣＯＲ³²、基−ＣＯＲ³³、基−ＣＯＲ⁴²若しくは基−Ｃ
ＯＲ⁴³における置換基又はＲ⁵の種類によっては、不斉
炭素に基づく光学異性体も存在しうるが、本発明はこれ
らの異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。

【００４０】４種の幾何異性体のうち、好ましい化合物
は、環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何異性がトラン
ス（Ｅ）である化合物が好ましく、このうち更に、環Ａ
が結合した二重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であ
る化合物がより好ましい。

【００４１】さらに、本発明の有効成分である化合物
（１−ｂ）のうち、環Ａが同一もしくは異なる低級アル
コキシ基でジ又はトリ置換されたベンゼン環、環Ｂがベ
ンゼン環、Ｒ¹が低級アルキル基、Ｒ²が水素原子、基−
ＣＯＲ³³が低級アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³
がピリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基及び
低級アルキル基から選ばれる基でモノ置換されてもよい
カルバモイル基、環Ａが結合した二重結合に基づく幾何
異性がシス（Ｚ）、環Ｂが結合した二重結合に基づく幾
何異性がトランス（Ｅ）である化合物が他に好ましく、
また、本発明の有効成分である化合物（２）のうち、環
Ａが同一または異なる低級アルコキシ基でジ置換された
ベンゼン環、環Ｂがベンゼン環、Ｒ¹が低級アルキル
基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁵がピリジル基置換低級アルキル
基又は低級アルキル基置換ピペラジニル基、環Ａが結合
した二重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）、環Ｂが結
合した二重結合に基づく幾何異性がトランス（Ｅ）であ
る化合物が他に好ましい。

【００４２】本発明の有効成分である化合物のうち好ま
しい化合物は、化合物（１−ｂ）及び（２）であるが、
このうち化合物（１−ｂ）がとりわけ好ましい。

【００４３】本発明の有効成分である化合物（１−ｂ）
のうち特に好ましい物としては、（１Ｚ，３Ｅ）−１−
メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
トキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン
−１−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルブタジ
エン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジ
メトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
［Ｎ−（４−ピリジル）アミノカルボニル］−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタジエン、
（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−
（４−ピリジルメチル）アミノカルボニル］−４−フェ
ニルブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
トキシカルボニル−３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、（１
Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ−４，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
アミノカルボニル−４−（４−ピリジル）ブタジエン、
（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１，４−ビス（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノカル
ボニル］ブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−
１，４−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
トキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノ
カルボニル］ブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル
−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ
カルボニル］−４−フェニルブタジエン等が挙げられ
る。

【００４４】本発明の有効成分である化合物（２）のう
ち特に好ましい物としては、（３Ｚ，４Ｅ）−３−
（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデン）−４
−ベンジリデン−１−（４−ピリジルメチル）ピロリジ
ン−２，５−ジオン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３−クロ
ロ−４，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデン）−
４−（４−ピリジルメチリデン）ピロリジン−２，５−
ジオン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−シ
クロペンチルオキシ−α−メチルベンジリデン）−４−
（４−ピリジルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオ
ン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ−α−メチルベンジリデン）−４−（４
−ピリジルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、
（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシ−α−メチ
ルベンジリデン）−４−（４−ピリジルメチリデン）ピ
ロリジン−２，５−ジオン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−ベン
ジリデン−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベン
ジリデン）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）ピロリジン−２，５−ジオン等が挙げられる。

【００４５】本発明の有効成分である化合物（１−
ａ）、（１−ｂ）及び（２）は、遊離の形でも、また薬
理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することが
できる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩の如
き有機酸塩などがあげられる。また、カルボキシル基、
イミド基等の置換基を有する場合には塩基性塩（例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカル
シウム塩の如きアルカリ土類金属塩）としても用いるこ
とができる。また、本発明の有効成分である化合物（１
−ａ）、（１−ｂ）及び（２）又はその薬理的に許容し
うる塩は、その分子内塩、付加物、溶媒和物あるいは水
和物等をいずれも含むものである。

【００４６】本発明の有効成分である化合物（１−
ａ）、（１−ｂ）及び（２）もしくはそれらの塩は経口
的に投与するのに適しているが、もちろん非経口的（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することができ
る。経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経口投与に適
した医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バイレ
イショデンプン等）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等慣用のものを何れも使用できる。一方、非経
口投与する場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴注射剤
とするのが好ましい。

【００４７】本発明の有効成分である化合物（１−
ａ）、（１−ｂ）及び（２）又はそれらの薬理的に許容
し得る塩の投与量は、患者の年齢・体重・状態あるいは
疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５〜５
ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００４８】本発明の医薬組成物は、とりわけタイプ１
プラスミノーゲン アクチベーター インヒビター阻
害薬として好適に用いることができる。

【００４９】すなわち、本発明の有効成分であるブタジ
エン誘導体（１−ａ）、アミドブタジエン誘導体（１−
ｂ）及びピロリジン誘導体（２）又はその薬理的に許容
し得る塩は、安定性が高いと共に、優れたタイプ１ プ
ラスミノーゲン アクチベーター インヒビター産生阻
害作用を有し、抗血栓薬として有用である。

【００５０】また、本発明の有効成分であるブタジエン
誘導体（１−ａ）、アミドブタジエン誘導体（１−ｂ）
及びピロリジン誘導体（２）又はその薬理的に許容し得
る塩は、毒性が低く、例えば、後記製造例１６９に示す
化合物をラットに３００ｍｇ／ｋｇを１４日間連続して
経口投与しても、死亡例は全く観察されなかった。

【００５１】このため、本発明の医薬組成物は、タイプ
１ プラスミノーゲン アクチベーター インヒビター
産生阻害活性に関連する疾患、例えば、心筋梗塞を含む
虚血性心疾患、心房細動における左房内血栓、脳卒中、
肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、糖尿病
性合併症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管内血液
凝固症、静脈閉塞症、経皮的経管冠動脈形成術後の再狭
窄、動脈硬化症、腎炎、癌等の予防又は治療薬として有
用である。

【００５２】また、本発明の目的化合物（１−ａ）、
（１−ｂ）及び（２）は、バイオアベイラビリティ・安
定性の点で優れ、医薬品化合物として使用する場合、毒
性も低く、高い安全性を有するが、とりわけ、目的化合
物（１−ｂ）のうち環Ｂが結合した二重結合に基づく幾
何異性がトランス（Ｅ）である化合物、環Ａが結合した
二重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）である化合物
は、水溶性が高く、肝臓での安定性、肝臓及び染色体へ
の低毒性、光安定性の点で特に優れている。

【００５３】本発明の有効成分である化合物（１−ａ）
は、例えば一般式（４）

【００５４】

【化１２】

【００５５】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を表し、基−ＣＯＲ³¹及び基−ＣＯＲ⁴¹
は、同一又は異なってエステル化されたカルボキシル基
を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベンゼン
環であることはなく、環Ａがトリ低級アルコキシベンゼ
ン環の場合は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環である
か、或いはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アルキル
基である。）で示されるジエステル化合物を酸又は塩基
処理することにより製することができる。

【００５６】また、本発明の有効成分である化合物（１
−ｂ）は、化合物（１−ａ）、その塩又はその反応性誘
導体と一般式（５） Ｈ−Ｒ⁴⁰ （５） （式中、Ｒ⁴⁰は置換されていてもよいアミノ基を表わ
す。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。

【００５７】本発明の有効成分である化合物（２）は、
一般式（１−ｃ）

【００５８】

【化１３】

【００５９】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を表し、基−ＣＯＲ³⁴及び基−ＣＯＲ⁴⁴は、一方がエス
テル化されていてもよいカルボキシル基、他方が非置換
カルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基置換
カルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基置換カ
ルバモイル基又は置換されていてもよい含窒素複素環式
基置換カルバモイル基を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが
同時に非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａがトリ
低級アルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若しく
は非置換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少なくと
も一方が低級アルキル基である。）で示される化合物又
はその塩を分子内閉環反応させることにより製すること
ができる。

【００６０】また、Ｒ⁵が置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアミノ基又は置換されてい
てもよい含窒素複素環式基である化合物（２）は、一般
式（２−ａ）

【００６１】

【化１４】

【００６２】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベンゼン
環であることはなく、環Ａがトリ低級アルコキシベンゼ
ン環の場合は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環である
か、或いはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アルキル
基である。）で示される化合物又はその塩と一般式
（３） Ｒ⁵¹−Ｘ （３） （式中、Ｒ⁵¹は置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいアミノ基又は置換されていてもよい含
窒素複素環式基、Ｘは反応性残基を表わす。）で示され
る化合物とを反応させることにより製することができ
る。

【００６３】ジエステル化合物（４）の酸（例えば、プ
ロトン酸、ルイス酸等）又は塩基（例えば、トリ低級ア
ルキルアミン等の有機アミン等）処理は、適当な溶媒中
（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶
媒、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒等）又は無
溶媒下、冷却下〜加熱下で行なうことができる。

【００６４】化合物（１−ａ）又はその塩（例えば、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等）と化合物（５）
との縮合反応は、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等）、脱水剤（例え
ば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）の存在
下に行なうことができる。

【００６５】又、化合物（１−ａ）の反応性誘導体（例
えば、酸ハライド等のアミド結合形成反応に常用される
もの）と化合物（５）との縮合反応は、適当な溶媒中
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等）、脱酸剤（例えば、トリアルキ
ルアミン等）の存在下に行なうことができる。

【００６６】化合物（１−ｃ）の分子内閉環反応は、適
当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
等）又は無溶媒下、塩基（例えば、水酸化アルカリ金属
等）あるいは酸（プロトン酸、ルイス酸等）の存在下、
冷却下〜加熱下で行なうことができる。

【００６７】化合物（２−ａ）又はその塩（例えば、ア
ルカリ金属塩等）と化合物（３）との縮合反応は、適当
な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン等）、脱酸剤（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属塩等）の存在下、冷却下〜溶媒の沸点下で行なう
ことができる。

【００６８】本発明の原料化合物（４）は一般式（６）

【００６９】

【化１５】

【００７０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（７）

【００７１】

【化１６】

【００７２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。

【００７３】また、本発明の原料化合物（４）は、一般
式（８）

【００７４】

【化１７】

【００７５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（９）

【００７６】

【化１８】

【００７７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。化合物（６）と化合物（７）及び化合
物（８）と化合物（９）の縮合反応は、適当な溶媒中
（例えば、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等のアルキル置換アル
カリ金属アミド等）の存在下に行なうことができる。

【００７８】本発明の原料化合物（６）のうち、トラン
ス（Ｅ）異性体であるものは、例えば、化合物（８）と
一般式（１０）

【００７９】

【化１９】

【００８０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを、適当な溶媒中、塩基の存
在下縮合させることにより得ることができる。

【００８１】本発明の原料化合物（６）のうち、シス
（Ｚ）異性体であるものは対応するトランス（Ｅ）異性
体の付加・脱離反応により得ることができる。、例え
ば、化合物（６）のトランス（Ｅ）異性体のものに、一
旦チオフェノール等の求核試薬を付加させた後、これを
塩基存在下、脱離することにより得ることができる。

【００８２】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルコキシ基としては炭素数１〜２０、とりわけ１〜１
０、なかでも１〜６のアルキル基及びアルコキシ基が挙
げられる。低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられる。
シクロアルキル基としては炭素数３〜１０、とりわけ５
〜８のものが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基と
しては、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基が挙げら
れる。

【００８３】

【実験例】実験例 １ ［イン ビトロ タイプ１ プラスミノーゲン アクチ
ベーター インヒビター（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＡＩ−
１） 産生阻害作用］培養ウシ血管内皮細胞におけるリ
ポポリサッカライド（Ｌｉｐｏｐｏｌｉｓａｃｃｈａｒ
ｉｄｅ；ＬＰＳ）あるいはトランスフォーミング グロ
ウス ファクター β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β；ＴＧＦ−β）誘起によ
るＰＡＩ−１産生に対する検体化合物の効果を測定し
た。即ち、検体化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ ＰＡＩ−１
産生阻害作用は、ジャーナル・オブ・バイオケミストリ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）Ｖｏｌ．１２０，１２０３−１２０６頁（１９９６
年）に従って、次の通り実施した。ウシ頚動脈内皮細胞
をＥ’ＭＥＭ培地（日水製薬社製）に１０%のウシ胎児
血清（ＦＣＳ）と２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した増
殖用培地を用いて２４穴のマイクロプレートにコンフル
エントに増殖させた。増殖用培地をＦＣＳを除去した
Ｅ’ＭＥＭ培地に交換して、２４時間インキュベートし
た。インキュベート後、新たにＦＣＳを除去したＥ’Ｍ
ＥＭ培地に交換し（ｉ）終濃度１μＭの化合物とＬＰＳ
（３μｇ／ｍｌ）あるいは、（ｉｉ）終濃度２μＭの化
合物とＴＧＦ−β（０．３ｎｇ／ｍｌ）を加えて更に２
４時間インキュベートを行って、培養上清を採取した。
培養上清中のＰＡＩ−１抗原量は、市販の測定用キット
“Ｉｍｕｌｙｓｅ ＰＡＩ−１”（バイオプール アー
ベー社、スウエーデン）を用いたＥＬＩＳＡ法で測定し
た。化合物のＰＡＩ−１産生阻害活性（阻害率）は、下
式１を用いて算出した。なお、ＬＰＳによるＰＡＩ−１
産生に対する検体化合物の効果を第Ｉ表に、ＴＧＦ−β
誘起によるＰＡＩ−１産生に対する検体化合物の効果を
第ＩＩ表に示す。

【００８４】

【数１】

【００８５】

【表１】

【００８６】

【表２】

【００８７】実験例 ２ ［ラット静脈血栓モデルにおける抗血栓作用］ラット静
脈血栓モデル（血流のうっ滞と過凝固状態の組み合わせ
による血栓を形成させたラット）は披験動物として体重
２５０−３８０ｇの雄性ウィスター系ラットを用いて、
トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ），Ｖｏｌ．５４，３９９−４１０頁（１
９８９年）に従って作製した。なお、検体化合物は、終
濃度０．１％ニッコール ＨＣＯ−６０水溶液に３ｍｇ
／１０ｍｌの濃度に溶解もしくは懸濁する。経口用胃ゾ
ンデを用いて、１０ｍｌ／ｋｇの用量で１日１回づつ３
日間披験動物に強制経口投与した。対照群には、０．１
％ニッコール ＨＣＯ−６０水溶液のみを同様に投与し
た。検体化合物の最終投与２時間後にトロンボプラスチ
ンを注射した。抗血栓作用は、下式２を用いて算出し
た。結果は第ＩＩＩ表に示す通りである。

【００８８】

【数２】

【００８９】

【表３】

【００９０】

【製造例】以下に本発明の有効成分である化合物の具体
的な合成法を製造例として示す。

【００９１】製造例１ （１）バニリン５０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）６００ｍｌ溶液に、６２．５％水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）１３．９ｇ及びシクロペンチルブロミド
３８．８ｍｌを氷冷下加え、９０℃で終夜撹拌する。Ｄ
ＭＦを留去後、水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）精製して４−シクロペンチルオキ
シ−３−メトキシベンズアルデヒド６５ｇ（収率：９０
％、ＩＲ：２９６０、１６８３、１５８３、１５０６、
１２６６、１１３５、７３０ ｃｍ^-1）を得る。

【００９２】（２）本品１０ｇとコハク酸ジメチル８．
０ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）２
０ｍｌ溶液をｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯ
Ｋ）５．１ｇのｔ−ＢｕＯＨ５０ｍｌ溶液に加えて、室
温にて１時間撹拌する。反応溶液を氷水に注ぎ込み、ジ
イソプロピルエーテル（ｉＰｒ₂Ｏ）で洗浄する。塩酸
にてｐＨ＝１にして酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られた残渣をジクロロメタン１００
ｍｌに溶かし、この溶液にジイソプロピルエチルアミン
１１．８ｍｌ及びメトキシメチルクロリド３．９ｍｌを
氷冷下加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して（Ｅ）−
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−（メトキシメトキシカルボニルメチル）アク
リル酸メチル１０．９ｇ（収率：６３％、ＩＲ：２９５
７、１７４１、１７１０、１５９９、１５１３、１２５
６、１１４５ ｃｍ^-1）を得る。

【００９３】（３）チオフェノール５．９ｍｌのテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ溶液に窒素気流下、氷
冷にて１５％ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）ヘキ
サン溶液２．２ｍｌを加えた後、室温で３０分間撹拌す
る。この溶液に（２）で得られる化合物１３．４ｇのＴ
ＨＦ１００ｍｌ溶液を加えて室温にて終夜撹拌する。酢
酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）精製して （２Ｒ^*，３Ｒ^*）−３
−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−メトキシメトキシカルボニルメチル−３−フ
ェニルチオプロピオン酸メチル１４．５ｇ（収率：８４
％、ＩＲ：２９５７、１７３６、１５８５、１５１２、
１２６５、１１４３ ｃｍ^-1）を得る。

【００９４】（４）本品１４．５ｇのクロロホルム３０
０ｍｌ溶液に氷冷下、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢ
Ａ）５．１ｇを少量づつ加え、同温にて３０分撹拌す
る。水酸化カルシウム１０ｇを加えて撹拌、ろ過後、溶
媒を留去する。得られる残渣にトルエン３００ｍｌを加
え、３０分間加熱還流する。溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して （Ｚ）−３−（４−シクロ
ペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−（メト
キシメトキシカルボニルメチル）アクリル酸メチル９．
０ｇ（収率：６７％、ＩＲ：２９５６、１７４４、１７
１８、１６００、１５１１、１１４４ ｃｍ^-1）を得
る。

【００９５】（５）本品１０．３ｇのＴＨＦ１００ｍｌ
溶液を、ジイソプロピルアミン４．６ｍｌ、ｎ−ＢｕＬ
ｉ２０ｍｌ及びＴＨＦ６０ｍｌより調製したリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液に窒素気流下、−７
８℃にて滴下し、同温で３０分間撹拌する。この溶液に
−１００℃にてベンズアルデヒド３．５ｇのＴＨＦ３０
ｍｌ溶液を滴下して、同温で２０分間撹拌する。塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。得られる残渣をジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍ
ｌ及びメタンスルホニルクロリド（ＭＳＣｌ）２．５ｍ
ｌを加えて、室温で１時間撹拌する。水を加えて酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して （１
Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロペンチルオキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−メト
キシメトキシカルボニル−４−フェニルブタジエン７．
３ｇ（収率：５８％、ＩＲ：２９５７、１７１７、１５
９７、１５０９、１２６４、１１６０、６９６ ｃ
ｍ^-1）を得る。

【００９６】（６）本品７．３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液
に濃塩酸５ｍｌを加えて、室温にて１時間撹拌する。飽
和食塩水を加えて、酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）精製して （１Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロ
ペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メトキ
シカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエ
ン６．１ｇ（収率：９２％、ＩＲ：３５００〜３０００
（ｂｒ．）、２９５８、１７１２、１６９０、１６０
０、１５０９、１２７０、６９４ ｃｍ^-1）を得る。

【００９７】（７）本品０．７５ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶
液にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．３５ｇを
加えて室温にて３０分間撹拌する。この溶液に２８％ア
ンモニア水０．７ｍｌを加えて、室温にて３０分間撹拌
する。水を加えてクロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）精製して （１Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロペン
チルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル−３−アミノカルボニル−４−フェニルブタジ
エン０．４８ｇ（収率：６４％、融点：１５８−１５９
℃）を得る（表１に記載）。

【００９８】製造例２ （１）製造例１（６）で得られる化合物０．３ｇのジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン
０．１５ｍｌ及びクロルギ酸イソブチル０．１４ｍｌを
加えて３０分間撹拌する。この溶液に４−ピコリルアミ
ン０．１１ｍｌを加えて３０分間撹拌する。水を加え、
クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）精製して、（１Ｚ，
３Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−シクロペンチルオキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−ピ
リジルメチルアミノカルボニル）−４−フェニルブタジ
エン０．２９ｇ（収率：８０％）を得る。

【００９９】（２）本品０．２９ｇに４Ｎ塩化水素−酢
酸エチル溶液を加え、エーテルで粉末化して、（１Ｚ，
３Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−シクロペンチルオキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−ピ
リジルメチルアミノカルボニル）−４−フェニルブタジ
エン塩酸塩０．２９ｇ（収率：９３％、融点：１０５−
１３０℃）を得る（表１に記載）。

【０１００】製造例３〜４ 対応原料化合物を製造例２と同様に処理して、表１記載
の化合物を得る。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】製造例５ 製造例１（７）で得られる化合物０．２８ｇのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１ｍｌを加えて、室温で１０分間撹拌する。
２Ｎ塩酸で中和後、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒
を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）精製して （３Ｚ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−３
−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンジリ
デン）ピロリジン−２，５−ジオン０．２４ｇ（収率：
９３％、融点：２０３−２０４℃）を得る（表２に記
載）。

【０１０３】製造例６ （１）製造例２（２）で得られる化合物０．２５ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１．１ｍｌを加えて、室温にて撹拌す
る。この混合物に水を加えて、クロロホルム抽出し、乾
燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）精製
して、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキ
シ−３−メトキシベンジリデン）−４−ベンジリデン−
１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオ
ン０．１２ｇ（収率：５５％）を得る。

【０１０４】（２）本品０．１２ｇに４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン溶液を加え、エーテルで粉末化して、（３Ｚ，
４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキ
シベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（４−ピリ
ジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩９０ｍ
ｇ（収率：７６％、融点：１１７−１３０℃（分解））
を得る（表２に記載）。

【０１０５】製造例７〜８ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理して、表２記載
の化合物を得る。

【０１０６】製造例９ （１）製造例１（６）で得られる化合物０．３ｇのジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン
０．１５ｍｌ及びクロルギ酸イソブチル０．１４ｍｌを
加えて３０分間撹拌する。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン０．１２ｍｌを加えて３０分間撹拌す
る。水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留
去する。得られる残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
５ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍｌを加
えて室温で１０分間撹拌する。水を加えクロロホルム抽
出し、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）精製して、（３Ｚ，４Ｅ）
−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベン
ジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
０．２５ｇ（収率：７６％）を得る。

【０１０７】（２）本品０．２５ｇに４Ｎ塩化水素−酢
酸エチル溶液を加え、エーテルで粉末化して、（３Ｚ，
４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキ
シベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−２，
５−ジオン塩酸塩０．１７ｇ（収率：８８％、融点：９
５−１１０℃（分解））を得る（表２に記載）。

【０１０８】製造例１０ 対応原料化合物を製造例９と同様に処理して、表２記載
の化合物を得る。

【０１０９】

【表５】

【０１１０】製造例１１ （１）マグネシウム（Ｍｇ）２．９ｇとヨウ化メチル
（ＭｅＩ）７．５ｍｌより調製したヨウ化マグネシウム
メチル（ＭｅＭｇＩ）のジエチルエーテル１５０ｍｌ溶
液に、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒド１７．６ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
４０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌す
る。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液２０
ｍｌを加え、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、残渣
をアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、氷冷下、二酸化
マンガン（ＭｎＯ₂）５５ｇを加える。室温まで昇温し
３日間撹拌する。反応液にセライト２０ｇを加え、３０
分間撹拌し、不溶物をろ去後、溶媒を留去する。残渣を
冷ヘキサンで結晶化して ４−アセチル−１−シクロペ
ンチルオキシ−２−メトキシベンゼン１３．８ｇ（収
率：７３．６％、融点：５５−５６℃）を得る。

【０１１１】（２）本品９．７ｇと（Ｅ）−ベンジリデ
ンコハク酸ジメチル１０ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液を室
温下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）
４．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１００ｍｌ溶液に滴下し、同温で１時間撹拌する。
反応液にジイソプロピルエーテル２００ｍｌを加え、水
で抽出する。水層に濃塩酸を加えｐＨ＝１〜２にした
後、酢酸エチルで再抽出する。溶媒を留去し、残渣の２
／５を採り、クロロホルム１００ｍｌに溶解する。室温
下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２〜３滴
及びチオニルクロライド（ＳＯＣｌ₂）１．８ｍｌを加
え３０分間加熱還流する。反応液を氷冷し、アンモニア
水（ＮＨ₄ＯＨ）２０ｍｌのクロロホルム５０ｍｌ溶液
に滴下し、３０分間撹拌する。反応液に水５０ｍｌを加
え、クロロホルムで抽出する。溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝２０：１）精製し、さらに、ヘキサン−
酢酸エチル混液で結晶化して （１Ｚ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−２−メトキシカルボニル−３−アミノカル
ボニル−４−フェニルブタジエン０．４２ｇ（融点：１
３３−１３４℃）を得る（表３に記載）。

【０１１２】製造例１２〜２２ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理して、表３〜
５記載の化合物を得ることができる。

【０１１３】

【表６】

【０１１４】

【表７】

【０１１５】

【表８】

【０１１６】製造例２３ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）
２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）２５ｍｌ溶液に、２０〜２５℃にて、３，４，５−
トリメトキシアセトフェノン５．０ｇと（Ｅ）−ベンジ
リデン−コハク酸ジメチル４．５ｇのテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液を滴下して、室温にて１時間
撹拌する。反応溶液を水に注ぎ込み、ジイソプロピルエ
ーテルにて洗浄する。水層を塩酸でｐＨ＝１に調整した
後、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２０：１）精製
して １−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−
４−フェニルブタジエン６．５ｇ（収率：６６．３％、
ＩＲ：３４２０、２９５０、１７２０、１７１５、１６
９０、１５８５、１２４０、１１２５、６９５ｃｍ^-1）
を得る（（１Ｅ，３Ｅ）−体と（１Ｚ，３Ｅ）−体との
混合物）。

【０１１７】（２）本品６．５ｇのクロロホルム３０ｍ
ｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２〜
３滴及びチオニルクロライド１．１５ｍｌを加えて、３
０分間還流する。この溶液を氷冷下、濃アンモニア水溶
液２０ｍｌに滴下して、室温にて３０分間撹拌する。ク
ロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１〜１：２）精製する。さらに、エーテル
を加えて、析出晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル混液
から再結晶して、（１Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−アミノカルボニル−４−フェニルブタ
ジエン２．６ｇ（収率：４０．１％、融点：１５５−１
５７℃）を得る（表６に記載）。

【０１１８】（３）（２）で得られたろ液の溶媒を留去
し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化後、ヘキサン−
酢酸エチル混液から再結晶して（１Ｚ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−メトキシカルボニル−３−アミノカルボニル−４−フ
ェニルブタジエン２．１ｇ（収率：３２．４％、融点：
１１８−１２０℃）を得る（表５に記載）。

【０１１９】製造例２４ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１００ｍｌ溶液にアセトフェノン１５．５ｇとコハ
ク酸ジメチル２７．１ｇの混合物を滴下して、室温にて
終夜撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルにて洗浄後、水層を濃塩酸にてｐＨ＝２〜３に調
整する。酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶媒を留去して得
られる残渣をメタノール１５０ｍｌに溶かし、氷冷下チ
オニルクロライド１２．５ｍｌを滴下する。室温で終夜
撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）分離して、（Ｅ）−２−ベンジリデン−α−
メチルコハク酸ジメチル１８．６ｇ（収率：５８％、性
状：油状物、ＩＲ：２９７０、２９４０、２８６０、１
７４５、１４４０、１２７０、１２００、１１８０、１
１３５、１０６０、７７０、７０５ ｃｍ^-1）及び
（Ｚ）−２−ベンジリデン−α−メチルコハク酸ジメチ
ル６．２ｇ（収率：１９％、性状：油状物、ＩＲ：２９
６０、２９２０、２８５０、１７４０、１７１０、１４
４０、１３２０、１２５０、１１９５、１１７０、１１
４０、７６５、７００ ｃｍ^-1）を得る。

【０１２０】（２）（Ｅ）−２−ベンジリデン−α−メ
チルコハク酸ジメチル５．０ｇと３，４，５−トリメト
キシベンズアルデヒド４．０ｇのテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液をｔ−ＢｕＯＫ２．３ｇのｔ−
ＢｕＯＨ２０ｍｌ溶液に滴下して、室温にて１時間撹拌
する。反応液を氷水に注ぎ、洗浄後、水層を濃塩酸でｐ
Ｈ＝２〜３に調整し、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾
燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をクロロホルム３０
ｍｌに溶解し、チオニルクロライド１．５ｍｌとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３滴を加えて、３０分間加熱還
流する。溶液を氷冷下、２８％アンモニア水２０ｍｌに
滴下して、室温にて１０分間撹拌する。水を加えて、ク
ロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）精製して、（１Ｅ，３Ｅ）−
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−３−アミノカルボニル−４−メチル−
４−フェニルブタジエン４．７ｇ（収率：５７％、融
点：１５６−１５７℃）を得る（表６に記載）。

【０１２１】

【表９】

【０１２２】製造例２５ 製造例２４（１）で得られる（Ｚ）−２−ベンジリデン
−α−メチルコハク酸ジメチル５．３ｇを製造例２４
（２）と同様に処理して、（１Ｅ，３Ｚ）−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−アミノカルボニル−４−メチル−４−フェニ
ルブタジエン６．７ｇ（収率：７６％、融点：１４１−
１４３℃）を得る（表７に記載）。

【０１２３】

【表１０】

【０１２４】製造例２６ 製造例１１（２）で得られる化合物０．３２ｇのテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液に、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍｌを加え１０分間撹拌
する。反応液に２Ｎ塩酸３．６ｍｌを加え、酢酸エチル
で抽出する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１
０：１）精製し、ジエチルエーテルで結晶化して（３
Ｚ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−３−（４−シクロペン
チルオキシ−３−メトキシ−α−メチルベンジリデン）
ピロリジン−２，５−ジオン０．１７ｇ（収率：５８．
０％、融点：１９３−１９４℃）を得る（下表８に記
載）。

【０１２５】製造例２７〜３８ 対応原料化合物を製造例２６と同様に処理して、表８〜
１０記載の化合物を得ることができる。

【０１２６】

【表１１】

【０１２７】

【表１２】

【０１２８】

【表１３】

【０１２９】製造例３９〜４３ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、表１１記
載の化合物を得ることができる。

【０１３０】

【表１４】

【０１３１】製造例４４〜４８ 対応原料化合物を製造例５と同様に処理して、表１２記
載の化合物を得ることができる。

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】製造例４９ （１）バニリン１００ｇをクロロホルム８００ｍｌに溶
かし、室温下撹拌しながら、塩素を約１時間吹き込むと
白色固体が析出する。圧縮空気を吹き込み溶存塩素を除
去後、析出した固体をろ取し、洗浄、乾燥する。この母
液を濃縮し、ジエチルエーテルにて粉末化後、ろ取、洗
浄、乾燥する。析出固体と粉末をあわせて３−クロロバ
ニリン１１５．２５ｇ（収率：９４．０％、融点：１６
３℃）を得る。

【０１３４】（２）本品６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）６００ｍｌに溶かし、室温下、炭酸
カリウム９１．８ｇ及びヨウ化メチル３７．２ｍｌを加
えて同温にて５時間撹拌する。反応液を濃縮後、水を加
えて酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して３−クロロ−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド６５．１５ｇ（収率：９７．７％、融
点：５４℃）を得る。

【０１３５】（３）窒素気流下、マグネシウム（Ｍｇ）
１１．８７ｇのジエチルエーテル５００ｍｌ溶液にヨウ
化メチル３０．４ｍｌのジエチルエーテル１００ｍｌ溶
液をゆっくり滴下する。滴下後還流がおさまるまで３０
分間撹拌し、これに（２）で得られる化合物７０ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍｌ溶液を氷冷下滴
下する。室温まで昇温し、さらに３０分間撹拌する。反
応液に水を少し加えクエンチした後、塩化アンモニウム
水溶液を加えて、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し ３−クロロ−４，５−ジ
メトキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン７５
ｇを得る。

【０１３６】本品７５ｇをアセトニトリル５００ｍｌに
溶かし、二酸化マンガン４００ｇを加えて、室温で終夜
撹拌する。反応液にセライトを加え、１時間撹拌後、セ
ライトろ過し、母液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）精製後、更にヘキサンから再結晶して３−
クロロ−４，５−ジメトキシアセトフェノン６２．０ｇ
（収率：８２．８％、融点：４７−４９℃）を得る。

【０１３７】（４）本品１１．３ｇ、コハク酸ジメチル
１１．５４ｇ及びＴＨＦ５０ｍｌの混合溶液を、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）６．５ｇのｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）３０ｍｌ溶液
に室温下、ゆっくり滴下する。室温で１時間、７０℃に
昇温して１時間撹拌する。反応液を冷却後、氷水に注ぎ
込みイソプロピルエーテルにて転溶精製し、水で抽出す
る。水層に濃塩酸を加えｐＨ＝２〜３とし、遊離したカ
ルボン酸を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を留去して、４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３
−ブテン酸（性状：琥珀色油状物）を得る。

【０１３８】本品をジクロロメタン１００ｍｌに溶か
し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン１１．０ｍｌ
とメトキシメチルクロリド４．８ｍｌを加えて、室温下
終夜撹拌する。反応液を濃縮後、クエン酸水溶液を加
え、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→２：３）分離し
て （Ｚ）−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３−
ブテン酸メトキシメチル３．１８ｇ（収率：１６．２
％、ＩＲ：１７３５、１５６３、１４９１、１１４８、
９３２ ｃｍ^-1）及び （Ｅ）−４−（３−クロロ−
４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−メト
キシカルボニル−３−ブテン酸メトキシメチル９．１２
ｇ（収率：４６．５％、ＩＲ：１７３８、１５６２、１
４９１、１１４６、９３２ ｃｍ^-1）を得る。

【０１３９】（５）ジイソプロピルアミン１．３３ｍｌ
のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に氷冷下、１．６Ｎのｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液５．９１ｍｌをゆっくり滴下
し、同温で３０分間撹拌する。この溶液を−７８℃に冷
却し、（Ｚ）−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３
−ブテン酸メトキシメチル２．９４ｇのＴＨＦ２０ｍｌ
溶液をゆっくり滴下し、さらに同温で３０分撹拌する。
反応液を−９０℃に冷却後、イソニコチンアルデヒド
１．０１ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下し、−
９０℃にて２０分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去して（Ｚ）−４−（３−クロロ
−４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−メ
トキシカルボニル−２−（４−ピリジル−ヒドロキシメ
チル）−３−ブテン酸メトキシメチルを得る。

【０１４０】本品をジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、
氷冷下トリエチルアミン７．５４ｍｌとメタンスルホニ
ルクロリド（ＭＳＣｌ）０．９７７ｍｌを加え、室温ま
で昇温し、終夜撹拌する。さらに、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．
１８ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮
後、水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：１）精製
して （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ
−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−メトキシメトキシカルボニル−４−（４−ピ
リジル）ブタジエン２．００７ｇ（収率：５５．１％、
ＩＲ：１７２０、１５９４、１５６３、１４９０、１２
５３、１０４７、９２７ ｃｍ^-1）を得る。

【０１４１】（６）本品２．０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に氷冷下１２Ｎ塩酸２．０ｍｌを加え、室温にて２時間
撹拌する。反応液を氷冷し、これに２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨ＝４〜５とし、酢酸エチル抽出す
る。乾燥後、溶媒を留去して（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチ
ル−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−４−（４
−ピリジル）ブタジエン（性状：黄色固体）を得る。

【０１４２】本品をジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、
これに、氷冷下トリエチルアミン０．６７ｍｌ及びクロ
ロギ酸イソブチル０．６２ｍｌを加え、同温で３０分間
撹拌後、さらに、２８％アンモニア水２．８ｍｌを加え
氷冷下３０分撹拌する。反応液に２倍に希釈した飽和食
塩水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
精製し １−メチル−１−（３−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−アミ
ノカルボニル−４−（４−ピリジル）ブタジエン１．４
９８ｇ（収率：８３．０％、ＩＲ：１７２０、１６７
６、１５９５、１２４０、１０４７、９９９、８５５
ｃｍ^-1）を得る。尚、本品は１位の二重結合に基ずく幾
何異性体の混合物であり、その比率はＺ体：Ｅ体＝２．
５：１である。

【０１４３】（７）本品をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）分離して、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３
−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキ
シカルボニル−３−アミノカルボニル−４−（４−ピリ
ジル）ブタジエンを得る（表１３に記載）。

【０１４４】製造例５０〜５３ 対応原料化合物を製造例４９と同様に処理して、表１３
記載の化合物を得る。

【０１４５】

【表１６】

【０１４６】製造例５４ （１）製造例４９（７）で得られる化合物８００ｍｇを
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに溶かし、氷冷
下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４８ｍｌを加え、室
温まで昇温し１時間撹拌する。反応液に水を加えクロロ
ホルム抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）精製後、さらにヘキ
サン−酢酸エチル混液から再結晶して （３Ｚ，４Ｅ）
−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ−α−メチル
ベンジリデン）−４−（４−ピリジルメチリデン）−ピ
ロリジン−２，５−ジオン８２ｍｇ（収率：１１．１
％、融点：１９４℃以上（分解）、ＩＲ：１７２１、１
５９９、１４９１、１３２８、１０４９ ｃｍ^-1）を得
る。

【０１４７】（２）本品７５ｍｇをＴＨＦ１ｍｌ及びジ
オキサン１ｍｌの混液に溶かし、４Ｎの塩化水素／ジオ
キサン溶液０．０５４ｍｌを加え、室温で撹拌すると、
淡黄色固体が撹拌晶析されてくる。減圧下溶媒を留去
し、残渣をジエチルエーテルで粉末化後、メタノール−
ジエチルエーテル混液にて室温下撹拌晶析して （３
Ｚ，４Ｅ）−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ−
α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジルメチリ
デン）−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩７０ｍｇ
（収率：８５．３％、融点：２００℃以上（分解）、Ｉ
Ｒ：１７２８、１６３４、１４９１、１３１２ ｃ
ｍ^-1）を得る（表１４に記載）。

【０１４８】製造例５５〜５８ 対応原料化合物を製造例５４と同様に処理して、表１４
記載の化合物を得る。

【０１４９】

【表１７】

【０１５０】製造例５９ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
６．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチル２６．３ｇのｔ−ＢｕＯＨ２０ｍｌ
溶液を、室温で撹拌しながら滴下し、次いで、３０分間
撹拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注いで、イソプロ
ピルエーテル抽出する。水層をｐＨ＝２〜３に調節し、
酢酸エチル抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をトルエン５０ｍｌ及びエチレングリコール
モノメチルエーテル５０ｍｌの混液に溶かし、氷冷下、
チオニルクロライド１６．４ｍｌを滴下し、室温で一晩
放置した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）精製して（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−
４−フェニル−３−ブテン酸２−メトキシエチル２６．
９ｇ（収率：６５％）を得る。

【０１５１】（２）本品１４ｇ及び３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１１．１ｇのｔ
−ＢｕＯＨ１００ｍｌ溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ６．２ｇの
ｔ−ＢｕＯＨ４０ｍｌ溶液に室温で滴下して、同温にて
１時間撹拌する。反応溶液を水に注ぎ込み、ジイソプロ
ピルエーテル抽出する。水層を塩酸でｐＨ＝２〜３に調
整し、酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、
（Ｅ）−２−［（Ｅ）−３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジリデン］−３−カルボキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチル２３．４ｇ（収率：６７％）
を得る。

【０１５２】（３）本品５．０ｇのクロロホルム１００
ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２
〜３滴及びチオチオニルクロライド０．８２ｍｌを加え
て、３０分間還流する。この溶液を氷冷下、２−ピコリ
ルアミン中に激しく撹拌しながら滴下する。そのまま３
０分間撹拌した後、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：１）精製して、
（１Ｅ，３Ｅ）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジリデン）−２−（２−メトキシエトキ
シカルボニル）−３−（２−ピリジルメチルアミノカル
ボニル）−４−フェニルブタジエン２．７ｇ（収率：２
４％）を得る。

【０１５３】（４）本品２．７ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１．３３ｍｌ
を加え、１０分間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
イソプロピルエーテルから結晶化して、（１Ｅ，３Ｅ）
−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジリデン）−２−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−３−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−４−
フェニルブタジエン塩酸塩１．９ｇ（収率：６６％、融
点：１６７−１６８℃）を得る（表１５に記載）。

【０１５４】製造例６０〜８５ 対応原料化合物を製造例５９と同様に処理して、表１５
〜２０記載の化合物を得る。

【０１５５】

【表１８】

【０１５６】

【表１９】

【０１５７】

【表２０】

【０１５８】

【表２１】

【０１５９】

【表２２】

【０１６０】

【表２３】

【０１６１】製造例８６ （１）製造例５９（４）で得られる化合物１．１７ｇの
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温下１０分間撹
拌する。２Ｎ塩酸を加え、減圧下で濃縮した後、クロロ
ホルムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（３
Ｅ，４Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−
ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオン１．１ｇ
（収率：９８％）を得る。

【０１６２】（２）本品１．１ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液
に氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液０．７ｍｌを
加え、１０分間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をエ
ーテルから結晶化して、（３Ｅ，４Ｅ）−３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）−４
−ベンジリデン−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジ
ン−２，５−ジオン塩酸塩１．１ｇ（収率：８８％、融
点：１３４−１３５℃）を得る（表２１に記載）。

【０１６３】製造例８７〜１０３ 対応原料化合物を製造例８６と同様に処理して、表２１
〜２４記載の化合物を得る。

【０１６４】

【表２４】

【０１６５】

【表２５】

【０１６６】

【表２６】

【０１６７】

【表２７】

【０１６８】製造例１０４〜１０７ 対応原料化合物を製造例２３（１）と同様に処理した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて（１Ｅ，
３Ｅ）−異性体を分離し、これを製造例２と同様に処理
して、表２５記載の化合物を得る。

【０１６９】製造例１０８ 対応原料化合物を製造例２３（１）及び（２）と同様に
処理して、表２５記載の化合物を得る。

【０１７０】

【表２８】

【０１７１】製造例１０９〜１１１ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理して、表２６記
載の化合物を得ることができる。

【０１７２】製造例１１２ 対応原料化合物を製造例５と同様に処理して、表２６記
載の化合物を得ることができる。

【０１７３】

【表２９】

【０１７４】製造例１１３〜１１６ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理して、表２７
記載の化合物を得ることができる。

【０１７５】

【表３０】

【０１７６】製造例１１７〜１３０ 対応原料化合物を製造例１（１）〜（６）と同様に処理
して、表２８〜２９記載の化合物を得ることができる。

【０１７７】

【表３１】

【０１７８】

【表３２】

【０１７９】製造例１３１〜１４４ 対応原料化合物を製造例１（１）、（２）、（５）及び
（６）あるいは製造例２３と同様に処理して、表３０〜
３１記載の化合物を得ることができる。

【０１８０】

【表３３】

【０１８１】

【表３４】

【０１８２】製造例１４５ （１）３，５−ジメトキシアセトフェノン２４６ｇおよ
び（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸ジメチル３２０ｇをｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）１３００ｍ
ｌに溶解し、当該溶液に室温下ｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１６８．６ｇを加えて撹拌する。
室温まで放冷後、同温で２時間撹拌する。該反応液に水
３リットル及びジイソプロピルエーテル７００ｍｌを加
えて混合した後、水層を分取する。残存する有機層に水
を加えて更に抽出し、抽出液を合わせて濃塩酸でｐＨ２
〜３に調整する。生成した油状物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥後、濃縮することにより、１−メチル
−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン
の油状物［（１Ｚ，３Ｅ）体及び（１Ｅ，３Ｅ）体の混
合物］５８０ｇを得る。該油状物をジイソプロピルエー
テル−ヘキサン混液に溶解し、室温下撹拌し、生じた結
晶を採取する。この結晶に酢酸エチル１リットルを加
え、約８０℃に加熱した後、残存する結晶をろ取するこ
とにより、（１Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５
−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３
−カルボキシ−４−フェニルブタジエン（製造例１３５
の化合物と同じ）１１７ｇを得る。母液（濾液）を濃縮
し、残さに酢酸エチル７００ｍｌを加え、この溶液に
（１Ｚ，３Ｅ）体を接種する。該混合物を撹拌し、析出
した結晶を採取することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−
メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
トキシカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタ
ジエン（製造例１２１の化合物と同じ）１９２ｇを得
る。

【０１８３】（２）（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン４８７
ｇを塩化メチレン１０００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌを加えた後、塩化オ
キザリル１３３．３ｍｌを滴下し１時間撹拌する。反応
液を濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン４リットルに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン２１４ｍｌ、１−アミ
ノ−４−メチルピペラジン１６８ｍｌの混液を滴下す
る。反応液を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を乾燥
後、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化す
ることにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン４９０ｇ
を得る（収率：８１％、融点：１１７−１２１℃）。

【０１８４】（３）本品２６８ｇをクロロホルム溶解
し、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１２５ｍｌを加
える。この溶液を氷冷したジエチルエーテル中に注ぎ、
析出した結晶をろ取することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−
１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルブ
タジエン・一塩酸塩２７８ｇ（収率：９７％、融点：＞
２３４℃（分解））を得る（表３２に記載）。

【０１８５】製造例１４６ 製造例１４５（１）で得られた（１Ｅ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジ
エン１１４ｇをｔｅｒｔ−ブチルアルコールにけん濁さ
せ、該けん濁液にｔ−ＢｕＯＫ４０．１ｇを加えて撹拌
する。該混合物を室温まで放冷したのち、更に２時間撹
拌する。該反応液を製造例１４５と同様に処理して（１
Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−
４−フェニルブタジエン３２ｇ（製造例１３５の化合物
と同じ）及び（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−
３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン６１．５ｇを
得る（製造例１２１の化合物と同じ）。

【０１８６】製造例１４７〜１７４ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理することによ
り、表３２〜３６記載の化合物を得る。

【０１８７】

【表３５】

【０１８８】

【表３６】

【０１８９】

【表３７】

【０１９０】

【表３８】

【０１９１】

【表３９】

【０１９２】製造例１７５〜１７９ 対応原料化合物を製造例４９と同様に処理することによ
り、表３７記載の化合物を得る。

【０１９３】

【表４０】

【０１９４】製造例１８０ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
４．２ｇをｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１２０ｍｌに溶解し、この溶液に３，５−ジメトキ
シベンズアルデヒド２０ｇとコハク酸ジメチル２１．１
ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした溶液を滴
下する。室温下、３０分間撹拌後、反応液にイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）及び水を加え水層を分取する。残
存する有機層に水を加えて更に抽出し、抽出液を合わせ
て濃塩酸でｐＨ２〜３に調製する。生成した油状物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮すること
により、４−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−カ
ルボキシ−３−ブテン酸メチルの油状物４２ｇを得る。

【０１９５】（２）本品をメタノール２００ｍｌに溶解
し、この溶液に濃硫酸２ｍｌを加えて１３時間還流す
る。反応液を濃縮後、水及びジエチルエーテルを加え有
機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥し減圧濃縮す
る。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）精製し
て、（Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシベンジリデン）
コハク酸ジメチル１８．４ｇ（収率：５２％）を得る。

【０１９６】（３）本品１８．４ｇ及び３，５−ジメト
キシアセトフェノン１１．８３ｇをｔ−ＢｕＯＨ７０ｍ
ｌに溶解し、この溶液にｔ−ＢｕＯＫ８．４２ｇを加え
撹拌する。室温下２時間撹拌後、反応液に水及びイソプ
ロピルエーテルを加え水層を分取する。残存する有機層
に水を加えて更に抽出し、抽出液を合わせて濃塩酸でｐ
Ｈ２〜３に調製する。生成した油状物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。残渣にイソプロ
ピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによ
り、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カル
ボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタジエ
ン４．７４ｇ（収率：１７．１％）を得る。

【０１９７】（４）母液（ろ液）を濃縮し、残渣にイソ
プロピルエーテルを加え、室温下撹拌する。析出した結
晶を採取することにより、１−メチル−１−（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ
ジエンの（１Ｚ，３Ｅ）体及び（１Ｅ，３Ｅ）体の混合
物９．２ｇ（収率：３３．３％）を得る。

【０１９８】（５）本混合物９．０ｇをｔ−ＢｕＯＨ
５０ｍｌに懸濁し、この懸濁液にｔ−ＢｕＯＫ２．５１
ｇを加え、室温下２時間撹拌する。反応液に水及び１２
Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥、濃縮後、残渣にイソプロピルエーテル３０ｍｌ
を加え、氷冷下撹拌する。析出した結晶を採取すること
により、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ
ジエン３．６ｇ（収率：１３．０％、融点：１３７−１
４０℃、ＩＲ：１７２４、１６７０、１５９１、１４２
３、１２０６、１１５６ ｃｍ^-1）を得る。

【０１９９】（６）（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェ
ニル）ブタジエン１．７０ｇをジクロロメタン２０ｍｌ
に溶解し、この溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）及び塩化オキザリル０．４ｍｌを加
え、室温下１時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣にテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）を２０ｍｌ加える。この溶
液を１−メチルピペラジン４６２ｍｇ及びトリエチルア
ミン０．６５ｍｌのＴＨＦ２０ｍｌ溶液中に滴下し、氷
冷下３０分撹拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
え、有機層を分取する。残存する水層に酢酸エチルを加
えて更に抽出し、抽出液を合わせて乾燥後、濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）精製して、
（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（３，５
−ジメトキシフェニル）ブタジエン２．０ｇ（収率：９
９．２％、ＩＲ：１７２７、１５９１、１４２５、１２
００、１１５５ ｃｍ^-1）を得る。

【０２００】（７）本品２．０をクロロホルム１０ｍｌ
に溶解し、この溶液に氷冷下４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液
１．０５ｍｌを加え数分撹拌する。反応液にジメチルエ
ーテルを加えて撹拌し、析出する結晶をろ取することに
より、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジ
メトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
（３，５−ジメトキシフェニル）ブタジエン・一塩酸塩
１．７０ｇ（収率：７９．５％、融点：＞１３３℃（分
解）、ＩＲ：３４３６、１７２５、１５９１、１４２
５、１２０６、１１５６ ｃｍ^-1）を得る（表３８に記
載）。

【０２０１】製造例１８１〜１８３ 対応原料化合物を製造例１８０と同様に処理して、表３
８記載の化合物を得る。

【０２０２】

【表４１】

【０２０３】製造例１８４ 対応原料化合物を製造例２６と同様に処理して、表３９
記載の化合物を得る。

【０２０４】

【表４２】

【０２０５】製造例１８５〜１８９ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理して、表４０
記載の化合物を得る。

【０２０６】

【表４３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/40 31/40 31/42 31/42 31/445 31/445 31/495 31/495 ６０１ ６０１ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 249/08 249/08 261/14 261/14 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ａ 295/22 295/22 Ａ 317/60 317/60 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ // Ｃ０７Ｄ 207/02 207/02 211/58 211/58 213/40 213/40 213/55 213/55 231/12 231/12 231/40 231/40 521/00 521/00 (72)発明者 村上 潤 埼玉県大宮市北袋町２丁目385番地 田辺 製薬大宮寮308

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１−ａ） 【化１】 （式中、環Ａは置換若しくは非置換複素環、又は低級ア
   ルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置
   換されていてもよいアミノ基及びハロゲン原子から選ば
   れる基で置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂは置換
   若しくは非置換複素環、又は低級アルコキシ基、低級ア
   ルキレンジオキシ基及びジ低級アルキルアミノ基から選
   ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
   Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
   を表し、基−ＣＯＲ³²及び基−ＣＯＲ⁴²は、一方がカル
   ボキシル基、他方がエステル化されたカルボキシル基を
   表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベンゼン環
   であることはなく、環Ａがトリ低級アルコキシベンゼン
   環の場合は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環である
   か、或いはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アルキル
   基である。）で示されるブタジエン誘導体又はその薬理
   的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 一般式（１−ｂ） 【化２】 （式中、環Ａは置換若しくは非置換複素環、又は低級ア
   ルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置
   換されていてもよいアミノ基及びハロゲン原子から選ば
   れる基で置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂは置換
   若しくは非置換複素環、又は低級アルコキシ基、低級ア
   ルキレンジオキシ基及びジ低級アルキルアミノ基から選
   ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
   Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
   を表し、基−ＣＯＲ³³及び基−ＣＯＲ⁴³は、一方がアミ
   ド化されたカルボキシル基、他方がエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基又はアミド化されたカルボキシ
   ル基を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベン
   ゼン環であることはなく、環Ａがトリ低級アルコキシベ
   ンゼン環の場合は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環で
   あるか、或いはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アル
   キル基である。）で示されるアミドブタジエン誘導体又
   はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬
   組成物。
3. 【請求項３】 基−ＣＯＲ³³がエステル化されたカルボ
   キシル基、基−ＣＯＲ⁴³がアミド化されたカルボキシル
   基である請求項２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 基−ＣＯＲ⁴³が置換されていてもよいア
   ルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換され
   ていてもよいアミノ基及び置換されていてもよい含窒素
   複素環式基から選ばれる基でモノ若しくはジ置換されて
   いてもよいカルバモイル基である請求項２又は３記載の
   医薬組成物。
5. 【請求項５】 環Ａがアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロ
   キシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲン原子から
   選ばれる基で置換されたベンゼン環又はピリジン環、環
   Ｂが置換若しくは非置換含窒素単環式複素環、ベンゼン
   環、低級アルコキシ基置換ベンゼン環、ジ低級アルキル
   アミノ基置換ベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基
   置換ベンゼン環である請求項２、３又は４記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】 環Ａが低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
   ドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲン原子
   から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベンゼン環又は
   ピリジン環、環Ｂがピリジン環、オキソ基置換ピリジン
   環、ベンゼン環、低級アルコキシ基置換ベンゼン環、ジ
   低級アルキルアミノ基置換ベンゼン環又は低級アルキレ
   ンジオキシ基置換ベンゼン環、Ｒ¹が低級アルキル基、
   Ｒ²が水素原子、基−ＣＯＲ³³が低級アルコキシカルボ
   ニル基又は低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボ
   ニル基、基−ＣＯＲ⁴³がピリジル基、オキソ基置換ピリ
   ジル基、アミノ基置換ピリジル基、低級アルコキシ基置
   換ピリジル基、低級アルキル基置換ピペリジル基、低級
   アルキル基置換ピペリジルアミノ基、低級アルキル基置
   換ピペラジニル基、低級アルキル基及びオキソ基で置換
   されたピペラジニル基、低級アルキル基置換イソオキサ
   ゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基
   置換低級アルキル基、オキソ基置換ピリジル−低級アル
   キル基、ジ低級アルキルフェニル基、ジ低級アルキルア
   ミノフェニル基、モルホリノフェニル基、低級アルキル
   ピペラジニルカルボニルフェニル基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、低級アルキル基、ピリミジニル基およびジ低
   級アルキルアミノ基から選ばれる基でモノ置換されてい
   てもよいカルバモイル基、あるいは式： 【化３】 で示される基であって、式中の環（ａ）が置換されてい
   てもよい５又は６員含窒素単環式複素環である基である
   請求項２、３、４又は５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 環Ａがメトキシ基、シクロペンチルオキ
   シ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基及び
   塩素原子から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベンゼ
   ン環又はピリジン環、Ｒ¹がメチル基、基−ＣＯＲ³³が
   メトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
   基又は２−メトキシエトキシカルボニル基、基−ＣＯＲ
   ⁴³がピリジル基、２−アミノピリジル基、１−オキソピ
   リジル基、２−メトキシピリジル基、４−メチルピペラ
   ジニル基、４−メチル−４−オキソピペラジニル基、１
   −メチルピペリジル基、５−メチルイソオキサゾリル
   基、３−ピラゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、
   ピリジルメチル基、１−オキソピリジルメチル基、ジメ
   チルアミノエチル基、ジメチルアミノフェニル基、メチ
   ルピペラジニルカルボニルフェニル基、ヒドロキシエチ
   ル基、メチル基、２−ピリミジニル基及びジメチルアミ
   ノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいカルバ
   モイル基、あるいは式： 【化４】 で示される基であって、式中の環（ａ）が、４−メチル
   ピペラジニル基または３−アミノピラゾリル基である請
   求項２、３、４、５又は６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 一般式（２） 【化５】 （式中、環Ａは置換若しくは非置換複素環、又は低級ア
   ルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置
   換されていてもよいアミノ基及びハロゲン原子から選ば
   れる基で置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂは置換
   若しくは非置換複素環、又は低級アルコキシ基、低級ア
   ルキレンジオキシ基及びジ低級アルキルアミノ基から選
   ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹及び
   Ｒ²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
   を表し、Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキ
   ル基、置換されていてもよいアミノ基又は置換されてい
   てもよい含窒素複素環式基を表わす。但し、環Ａ及び環
   Ｂが同時に非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａが
   トリ低級アルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若
   しくは非置換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少な
   くとも一方が低級アルキル基である。）で示されるピロ
   リジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分
   としてなる医薬組成物。
9. 【請求項９】 環Ａがアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロ
   キシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲン原子から
   選ばれる基で置換されたベンゼン環、環Ｂが含窒素単環
   式複素環、ベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基置
   換ベンゼン環である請求項８記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 環Ａが低級アルコキシ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲン原
    子から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベンゼン環、
    環Ｂがピリジン環、ベンゼン環又は低級アルキレンジオ
    キシ基置換ベンゼン環、Ｒ¹が低級アルキル基、Ｒ²が水
    素原子、Ｒ⁵がピリジル基置換低級アルキル基、ジ低級
    アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
    ル基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルキル基置換
    ピペラジニル基である請求項８又は９記載の医薬組成
    物。
11. 【請求項１１】 環Ａがメトキシ基、シクロペンチルオ
    キシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基及
    び塩素原子から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベン
    ゼン環、Ｒ¹がメチル基、Ｒ⁵が水素原子、ピリジルメチ
    ル基、ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシエチル基、
    ジメチルアミノ基又は４−メチルピペラジニル基である
    請求項８、９又は１０記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何
    異性がトランス（Ｅ）、環Ａが結合した二重結合に基づ
    く幾何異性がシス（Ｚ）である請求項２、３、４、５、
    ６又は７記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何
    異性がトランス（Ｅ）である請求項８、９、１０又は１
    １記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 環Ａが同一もしくは異なる低級アルコ
    キシ基でジ又はトリ置換されたベンゼン環、環Ｂがベン
    ゼン環、Ｒ¹が低級アルキル基、Ｒ²が水素原子、基−Ｃ
    ＯＲ³³が低級アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³が
    ピリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基及び低
    級アルキル基から選ばれる基でモノ置換されてもよいカ
    ルバモイル基、環Ａが結合した二重結合に基づく幾何異
    性がシス（Ｚ）、環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何
    異性がトランス（Ｅ）である請求項２記載の医薬組成
    物。
15. 【請求項１５】 環Ａが同一または異なる低級アルコキ
    シ基でジ置換されたベンゼン環、環Ｂがベンゼン環、Ｒ
    ¹が低級アルキル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁵がピリジル基
    置換低級アルキル基又は低級アルキル基置換ピペラジニ
    ル基、環Ａが結合した二重結合に基づく幾何異性がシス
    （Ｚ）、環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何異性がト
    ランス（Ｅ）である請求項８記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
    （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
    ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、（１
    Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフ
    ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−
    ピリジル）アミノカルボニル］−４−（３，４−メチレ
    ンジオキシフェニル）ブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１
    −メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
    メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチ
    ル）アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、
    （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ−４，
    ５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−
    ３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノカルボニル］
    −４−フェニルブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチ
    ル−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
    −２−メトキシカルボニル−３−アミノカルボニル−４
    −（４−ピリジル）ブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−
    メチル−１，４−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）
    −２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）アミノカルボニル］ブタジエン、
    （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１，４−ビス（３，５−
    ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
    ［Ｎ−（４−ピリジル）アミノカルボニル］ブタジエ
    ン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメ
    トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ
    −（４−ピリジルメチル）アミノカルボニル］−４−フ
    ェニルブタジエン又はこれらの薬理的に許容し得る塩を
    有効成分としてなる医薬組成物。
17. 【請求項１７】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
    （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
    ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン又はその
    薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成
    物。
18. 【請求項１８】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
    （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
    ニル−３−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノカルボニル］
    −４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタジエ
    ン又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
    医薬組成物。
19. 【請求項１９】 （３Ｚ，４Ｅ）−３−（３，５−ジメ
    トキシ−α−メチルベンジリデン）−４−ベンジリデン
    −１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジ
    オン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３−クロロ−４，５−ジ
    メトキシ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリ
    ジルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、（３
    Ｚ，４Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−シクロペンチル
    オキシ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジ
    ルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、（３Ｚ，
    ４Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
    シ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジルメ
    チリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、（３Ｚ，４
    Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリ
    デン）−４−（４−ピリジルメチリデン）ピロリジン−
    ２，５−ジオン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−ベンジリデン−
    ４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデン）
    −１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピロリジ
    ン−２，５−ジオン又はこれらの薬理的に許容し得る塩
    を有効成分としてなる医薬組成物。
20. 【請求項２０】 タイプ１ プラスミノーゲン アクチ
    ベーター インヒビター産生阻害薬である請求項１、
    ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
    １３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の
    医薬組成物。
21. 【請求項２１】 抗血栓薬である請求項１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
    ４、１５、１６、１７、１８または１９記載の医薬組成
    物。
22. 【請求項２２】 心筋梗塞、心房細動における左房内血
    栓、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内
    凝固、糖尿病性合併症、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、
    狭心症、汎発性血管内血液凝固症、静脈閉塞症、経皮的
    経管冠動脈形成術後の再狭窄、腎炎、癌又は動脈硬化症
    の予防・治療剤である請求項１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
    ６、１７、１８または１９記載の医薬組成物。