JPH11180899A - Production of active methylenealkylated compound - Google Patents
Production of active methylenealkylated compoundInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬の中間
体あるいは感熱記録媒体の添加剤等の原料として有用な
活性メチレンアルキル化化合物の製造法に関する。[0001] The present invention relates to a method for producing an active methylene alkylated compound useful as a raw material for an intermediate of a pharmaceutical or agricultural chemical or an additive for a heat-sensitive recording medium.
【０００２】[0002]
【従来の技術】アルカリ金属の炭酸塩存在下で活性メチ
レン化合物とハロゲン化アルキルを反応させて活性メチ
レンアルキル化化合物を製造する方法としては、例えば
次のような方法が知られている。2. Description of the Related Art The following method is known as a method for producing an active methylene alkylated compound by reacting an active methylene compound with an alkyl halide in the presence of an alkali metal carbonate.
【０００３】（１） アルカリ金属の炭酸塩として炭酸
カリウム、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセト
アミドを溶媒として使用し、反応中、水を共沸的に溜去
しながら活性メチレン化合物とハロゲン化アルキルを反
応させる方法（特開平７−７６５５４号公報）。(1) A method in which potassium carbonate, dimethylformamide or dimethylacetamide is used as an alkali metal carbonate as a solvent, and an active methylene compound is reacted with an alkyl halide while azeotropically distilling off water during the reaction. (Japanese Patent Laid-Open No. 7-76554).
【０００４】（２） 炭酸カリウムおよび４級アンモニ
ウム塩（相間移動触媒）存在下ベンゼン、トルエン等の
不活性溶媒を使用し、さらに触媒量の水を添加し活性メ
チレン化合物とハロゲン化アルキルとを反応させる方法
(Synthesis,(8),738-739(1987))。これらの方法には次
のような問題点がある。(2) In the presence of potassium carbonate and a quaternary ammonium salt (phase transfer catalyst), an inert solvent such as benzene or toluene is used, and a catalytic amount of water is further added to react the active methylene compound with the alkyl halide. How to make
(Synthesis, (8), 738-739 (1987)). These methods have the following problems.
【０００５】（１）の方法によれば、反応溶媒としてジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを使用
しているため、精製、回収等の操作が煩雑となり、工業
的に有利とはいいがたい。[0005] According to the method (1), since dimethylformamide or dimethylacetamide is used as a reaction solvent, operations such as purification and recovery are complicated, which is not industrially advantageous.
【０００６】（２）の方法においても、ベンゼン等の溶
媒を使用しているので、精製、回収が煩雑となる場合が
あり、安全面にも配慮が必要であった。また収率は８０
％前後、反応は１５時間前後であり、工業的に満足し得
るものではなかった。In the method (2), since a solvent such as benzene is used, purification and recovery may be complicated, and safety must be considered. The yield is 80
%, And the reaction was about 15 hours, which was not industrially satisfactory.
【０００７】この改良として、（３）ハロゲン化物を溶
媒兼用とする方法（特開平６−２３４７０５号公報）が
提案され、安全性以外にも、反応時間および収率の向上
が提案されているが、添加または生成する水を反応後に
分離する操作が加わり、煩雑となる。As this improvement, (3) a method using a halide as a solvent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-234705) has been proposed, and in addition to safety, improvement in reaction time and yield has been proposed. In addition, an operation of separating added or generated water after the reaction is added, which is complicated.
【０００８】しかし、いずれの方法においても、原料の
活性メチレン化合物と、生成物である活性メチレンアル
キル化化合物の沸点差が小さい場合があり、精製等の工
程を含めて考慮すると、転化率および収率収量等のさら
なる向上が必要である。However, in any of the methods, the difference in boiling point between the active methylene compound as a raw material and the active methylene alkylated compound as a product may be small. Further improvement such as the yield rate is required.
【０００９】[0009]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、簡便
な操作で高収率、高収量な医薬、農薬の中間体あるい
は、感熱記録媒体の添加剤等の原料として有用な、活性
メチレンアルキル化化合物の製造法を提供することであ
る。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an active methylene alkyl useful as a raw material for a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate or an additive for a heat-sensitive recording medium with a high yield by a simple operation. The present invention provides a method for producing an oxidized compound.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するべく鋭意検討を行った結果、アルカリ金属の
炭酸塩存在下、相間移動触媒を用いて活性メチレン化合
物と１または２置換ハロゲン化合物とを反応させて、活
性メチレンアルキル化化合物を製造する際、驚くべきこ
とに、製造中に生成する水を共沸的に溜去しながら行う
という、従来とは異なる方法により反応成績が向上する
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は、Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, in the presence of an alkali metal carbonate, a 1- or 2-substituted active methylene compound was replaced with an active methylene compound using a phase transfer catalyst. When producing an active methylene alkylated compound by reacting with a halogen compound, surprisingly, the reaction results are obtained by an azeotropic distillation of water produced during the production. The inventors have found that the present invention is improved, and have completed the present invention. That is, the present invention
【００１１】［１］ 活性メチレン化合物と、１または
２置換ハロゲン化物とを反応させる活性メチレンアルキ
ル化化合物の製造において、アルカリ金属の炭酸塩およ
び相間移動触媒を使用し、かつ、反応中に生成する水を
共沸的に溜去することを特徴とする活性メチレンアルキ
ル化化合物の製造法であり、また、[1] In the production of an active methylene alkylated compound in which an active methylene compound is reacted with a mono- or di-substituted halide, an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst are used and formed during the reaction. A process for producing an active methylene alkylated compound, characterized by azeotropically distilling water,
【００１２】［２］ 活性メチレン化合物として一般式
（１）［化４］[2] An active methylene compound represented by the following general formula (1):
【００１３】[0013]
【化４】 ［式中Ｐ、Ｑはそれぞれ独立しており、少なくとも一方
に電子求引性基があればよい。Ｐ、Ｑいずれか一方のみ
が電子求引性基の場合他方は、水素原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジル
基またはフェニル基（ただし、ベンジル基のフェニル部
およびフェニル基は１〜５個の炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基
で置換されてもよい。）で表される。Embedded image [In the formula, P and Q are each independent, and at least one of them may have an electron-withdrawing group. When only one of P and Q is an electron-withdrawing group, the other is a hydrogen atom, having 1 to 6 carbon atoms.
An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a phenyl group (provided that the phenyl portion of the benzyl group and the phenyl group are 1 to 5 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, May be substituted with an alkoxy group, a nitro group, or a cyano group).
【００１４】また、Ｐ、Ｑが環状に結合して、シクロア
ルカノン、ラクトン、ラクタム、チオラクトンの環状構
造を形成してもよく、該環状構造は、炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジル基ま
たはフェニル基（ただし、ベンジル基のフェニル部およ
びフェニル基は１〜５個の炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置
換されてもよい。）で置換されてもよい。］で表される
化合物を使用し、１または２置換ハロゲン化物として１
または２個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜１２
のアルキル化合物を使用し、アルカリ金属の炭酸塩とし
て炭酸カリウムを使用する［１］記載の製造法であり、
また、Further, P and Q may be cyclically linked to form a cyclic structure of cycloalkanone, lactone, lactam, and thiolactone, wherein the cyclic structure is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-4 alkoxy groups, benzyl groups or phenyl groups (provided that the phenyl part of the benzyl group and the phenyl group are 1 to 5 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms,
It may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, or a cyano group. ). And a mono- or di-substituted halide of 1
Or 1 to 12 carbon atoms substituted by two halogen atoms
The method according to [1], wherein an alkyl compound of the formula (1) is used, and potassium carbonate is used as a carbonate of the alkali metal.
Also,
【００１５】［３］ 活性メチレン化合物として一般式
（２）［化５］で表されるマロン酸ジエステル類[3] Malonic diesters represented by the general formula (2) [Formula 5] as an active methylene compound
【００１６】[0016]
【化５】 （Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立しており、炭素数１〜４のア
ルキル基を表す。）および１または２置換ハロゲン化物
として、一般式（３）［化６］の化合物Embedded image (R 1 and R 2 are each independently and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) And a mono- or disubstituted halide represented by the general formula (3):
【００１７】[0017]
【化６】 （Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、ｎ
は２から６までの整数を表す。）を使用し、該ハロゲン
化物を溶媒としても兼用する［２］記載の製造法であ
り、また、Embedded image (X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and n
Represents an integer of 2 to 6. ), Wherein the halide is also used as a solvent.
【００１８】［４］ 活性メチレン化合物としてマロン
酸ジエチルまたはマロン酸ジメチル、ハロゲン化物とし
て１，２−ジクロロエタンを用いる［３］記載の製造法
である。[4] The process according to [3], wherein diethyl malonate or dimethyl malonate is used as the active methylene compound and 1,2-dichloroethane is used as the halide.
【００１９】[0019]
【発明の実施の形態】次に本発明化合物についてさらに
詳細に説明する。本発明における活性メチレン化合物と
は活性メチレン基を有する化合物であり、具体的には例
えば、マロノニトリル、マロン酸、マロン酸ジメチル、
マロン酸ジエチル、シアノ酢酸、シアノ酢酸メチル、シ
アノ酢酸エチル、アセチル酢酸、アセチル酢酸メチル、
アセチル酢酸エチル、アセチルアセトン、フェニルアセ
トニトリル、４−エチルフェニルアセトニトリル、３，
４−ジメチルフェニルアセトニトリル、３−トリフルオ
ロメチルフェニルアセトニトリル、フェニル酢酸、フェ
ニル酢酸メチル、フェニル酢酸エチル、４−クロロフェ
ニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸メチル、４−クロロ
フェニル酢酸エチル、４−エチルフェニル酢酸、４−エ
チルフェニル酢酸メチル、４−エチルフェニル酢酸エチ
ル、フェニルチオアセトニトリル、β−シアノフェニル
プロピオニトリル、プロピオンアルデヒド、シクロヘキ
サノン、２−メチルシクロヘキサノンがあげられる。Next, the compounds of the present invention will be described in more detail. The active methylene compound in the present invention is a compound having an active methylene group, specifically, for example, malononitrile, malonic acid, dimethyl malonate,
Diethyl malonate, cyanoacetic acid, methyl cyanoacetate, ethyl cyanoacetate, acetylacetic acid, methyl acetylacetate,
Ethyl acetyl acetate, acetylacetone, phenylacetonitrile, 4-ethylphenylacetonitrile, 3,
4-dimethylphenylacetonitrile, 3-trifluoromethylphenylacetonitrile, phenylacetic acid, methyl phenylacetate, ethyl phenylacetate, 4-chlorophenylacetic acid, methyl 4-chlorophenylacetate, ethyl 4-chlorophenylacetate, 4-ethylphenylacetic acid, 4- Examples include methyl ethylphenylacetate, ethyl 4-ethylphenylacetate, phenylthioacetonitrile, β-cyanophenylpropionitrile, propionaldehyde, cyclohexanone, and 2-methylcyclohexanone.
【００２０】１または２置換ハロゲン化物とは、構造中
に反応性のハロゲン基を１ないし２個有するもので、具
体的には例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、イソプロ
ピルクロリド、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ヘキシル、
ベンジルクロリド、１，２−ジクロロエタン、１，４−
ジクロロブタン、ブロモ酢酸イソプロピル、クロロアセ
トニトリル、ビニルクロリド、３，３−ジメチルビニル
クロリドがあげられる。The mono- or di-substituted halide has one or two reactive halogen groups in the structure, and specifically, for example, methyl iodide, methyl bromide, isopropyl chloride, n-iodide Butyl, n-hexyl bromide,
Benzyl chloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-
Examples include dichlorobutane, isopropyl bromoacetate, chloroacetonitrile, vinyl chloride, and 3,3-dimethylvinyl chloride.
【００２１】一般式（１）中の電子求引性基とは、ニト
ロ基、シアノ基、カルボニル基（カルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、チオアルコキシカルボニル基等を含
む。）、チオカルボニル基、スルホニル基等である。The electron-withdrawing group in the general formula (1) includes a nitro group, a cyano group, a carbonyl group (including a carboxy group, an alkoxycarbonyl group and a thioalkoxycarbonyl group), a thiocarbonyl group and a sulfonyl group. And so on.
【００２２】炭素数１〜６のアルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基をあげるこ
とができる。Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-butyl. Examples include a pentyl group, a cyclopentyl group, an n-hexyl group, and a cyclohexyl group.
【００２３】炭素数１〜４のアルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基をあげることができる。Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. Can be.
【００２４】炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ
−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基をあげることがで
きる。Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.
-Butoxy group and tert-butoxy group.
【００２５】一般式（１）の化合物を具体的にあげれ
ば、例えば、マロノニトリル、マロン酸、マロン酸ジメ
チル、マロン酸ジエチル、シアノ酢酸、シアノ酢酸エチ
ル、アセチル酢酸、アセチル酢酸メチル、アセチル酢酸
エチル、アセチルアセトン、フェニルアセトニトリル、
４−エチルフェニルアセトニトリル、フェニル酢酸、フ
ェニル酢酸メチル、フェニル酢酸エチル、４−クロロフ
ェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸メチル、４−クロ
ロフェニル酢酸エチル、４−エチルフェニル酢酸、４−
エチルフェニル酢酸メチル、４−エチルフェニル酢酸エ
チル、フェニルチオアセトニトリル、β−シアノフェニ
ルプロピオニトリル、メチルスルホニルベンゼン、シク
ロヘキサノン、２−メチルシクロヘキサノン、５−メチ
ル−２（３Ｈ）−フラノンである。Specific examples of the compound of the general formula (1) include, for example, malononitrile, malonic acid, dimethyl malonate, diethyl malonate, cyanoacetic acid, ethyl cyanoacetate, acetylacetic acid, methyl acetylacetate, ethyl acetylacetate, Acetylacetone, phenylacetonitrile,
4-ethylphenylacetonitrile, phenylacetic acid, methyl phenylacetate, ethyl phenylacetate, 4-chlorophenylacetic acid, methyl 4-chlorophenylacetate, ethyl 4-chlorophenylacetate, 4-ethylphenylacetic acid, 4-ethylphenylacetate
Methyl ethylphenylacetate, ethyl 4-ethylphenylacetate, phenylthioacetonitrile, β-cyanophenylpropionitrile, methylsulfonylbenzene, cyclohexanone, 2-methylcyclohexanone, 5-methyl-2 (3H) -furanone.
【００２６】１または２個のハロゲン原子で置換された
炭素数１〜１２のアルキル化合物を具体的にあげれば、
例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ
化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化ｎ−プロピ
ル、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉｓ
ｏ−プロピル、臭化ｉｓｏ−プロピル、塩化ｉｓｏ−プ
ロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブチル、塩化ｎ−
ブチル、ヨウ化ｓｅｃ−ブチル、臭化ｓｅｃ−ブチル、
塩化ｓｅｃ−ブチル、ヨウ化ｉｓｏ−ブチル、臭化ｉｓ
ｏ−ブチル、塩化ｉｓｏ−ブチル、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブ
チル、臭化ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル、
１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、
１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパ
ン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジブロモブタ
ン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペン
タン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘ
キサン、１，８−ジクロロオクタン、１，８−ジブロモ
オクタン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブ
ロモデカン、１，２−ジクロロプロパン、２，３−ジク
ロロプロパン、１，２−ジクロロブタン、２，３−ジク
ロロペンタン、３，４−ジクロロヘキサン、１，２−ジ
ブロモプロパン、２，３−ジブロモプロパン、１，２−
ジブロモブタン、２，３−ジブロモペンタン、３，４−
ジブロモヘキサンである。Specific examples of the alkyl compound having 1 to 12 carbon atoms substituted by one or two halogen atoms include:
For example, methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, n-propyl iodide, n-propyl bromide, n-propyl chloride, isodide
o-propyl, iso-propyl bromide, iso-propyl chloride, n-butyl iodide, n-butyl bromide, n-chloride
Butyl, sec-butyl iodide, sec-butyl bromide,
Sec-butyl chloride, iso-butyl iodide, isomer bromide
o-butyl, iso-butyl chloride, tert-butyl iodide, tert-butyl bromide, tert-butyl chloride,
1,2-dichloroethane, 1,2-dibromoethane,
1,3-dichloropropane, 1,3-dibromopropane, 1,4-dichlorobutane, 1,4-dibromobutane, 1,5-dichloropentane, 1,5-dibromopentane, 1,6-dichlorohexane, 1,6-dibromohexane, 1,8-dichlorooctane, 1,8-dibromooctane, 1,10-dichlorodecane, 1,10-dibromodecane, 1,2-dichloropropane, 2,3-dichloropropane, 1, 2-dichlorobutane, 2,3-dichloropentane, 3,4-dichlorohexane, 1,2-dibromopropane, 2,3-dibromopropane, 1,2-
Dibromobutane, 2,3-dibromopentane, 3,4-
Dibromohexane.
【００２７】一般式（２）中の炭素数１〜４のアルキル
基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ-ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等である。The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the general formula (2) means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso group.
-Propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, te
and an rt-butyl group.
【００２８】アルカリ金属の炭酸塩としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウム、炭酸セシウム等があげられるが、使用に際しては
微細に粉砕することが好ましい。Examples of the alkali metal carbonate include sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, cesium carbonate and the like. When used, it is preferably finely ground.
【００２９】相間移動触媒としては、例えばトリエチル
ベンジルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、ト
リオクチルメチルアンモニウムクロリド（またはブロミ
ド）、テトラブチルアンモニウム重硫酸塩、テトラメチ
ルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、テトラエ
チルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、テトラ
プロピルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（またはブロミ
ド）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（また
はブロミド）、ドデシルトリエチルアンモニウムクロリ
ド（またはブロミド）、セチルトリエチルアンモニウム
クロリド（またはブロミド）、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムハイドロジェンサルファイト等の第４級アンモ
ニウム塩類、Examples of the phase transfer catalyst include triethylbenzylammonium chloride (or bromide), trioctylmethylammonium chloride (or bromide), tetrabutylammonium bisulfate, tetramethylammonium chloride (or bromide), and tetraethylammonium chloride (or bromide). Bromide), tetrapropylammonium chloride (or bromide), tetra-n-butylammonium chloride (or bromide), dodecyltrimethylammonium chloride (or bromide), dodecyltriethylammonium chloride (or bromide), cetyltriethylammonium chloride (or bromide) Quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium hydrogensulfite;
【００３０】１８−クラウン−６−エーテル、１２−ク
ラウン−６−エーテル、１５−クラウン−５−エーテ
ル、ジベンゾ−１８−クラウン−６−エーテル、ジベン
ゾ−２４−クラウン−８−エーテル、ジシクロヘキサノ
−１８−クラウン−６−エーテル、ジシクロヘキサノ−
２４−クラウン−８−エーテル、４’−アミノベンゾ−
１８−クラウン−６−エーテル、１−アザ−１８−クラ
ウン−６−エーテル、ベンゾ−１８−クラウン−６−エ
ーテル、２−（ヒドロキシメチル）−１８−クラウン−
６−エーテル等のクラウンエーテル類、18-crown-6-ether, 12-crown-6-ether, 15-crown-5-ether, dibenzo-18-crown-6-ether, dibenzo-24-crown-8-ether, dicyclohexano -18-crown-6-ether, dicyclohexano-
24-crown-8-ether, 4'-aminobenzo-
18-crown-6-ether, 1-aza-18-crown-6-ether, benzo-18-crown-6-ether, 2- (hydroxymethyl) -18-crown-
Crown ethers such as 6-ether,
【００３１】エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール
２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン
グリコール４００、ポリエチレングリコール６００等の
エチレングリコール類が単独、または２種類以上混合し
て使用される。Ethylene glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, and polyethylene glycol 600 are used alone or in combination of two or more.
【００３２】反応溶媒としては反応に対して不活性（た
だし反応基質が溶媒兼用の場合を除く）であればよく、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等のハロゲン含有溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチ
ル等のカルボン酸エステル類、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸等のカルボン酸類、アセトン、メチルエチルケトン、
アセトニトリルを単独あるいは混合して使用することが
できる。The reaction solvent may be any as long as it is inert to the reaction (except when the reaction substrate also serves as a solvent).
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene,
Diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; dimethylformamide; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide; Halogen-containing solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, carboxylic esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid, acetone, methyl ethyl ketone,
Acetonitrile can be used alone or as a mixture.
【００３３】場合によってはシクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロエタン等
の炭素原子１〜８個有する脂肪族炭化水素を共溜剤とし
て使用することができる。共溜剤は原料と同一のものを
使用することが好ましく、溶媒、共溜剤とも原料と同一
のものを使用することがさらに好ましい。反応温度は、
生成する水を共沸的に溜去できる温度付近で行えばよ
い。In some cases, an aliphatic hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms such as cyclohexane, n-hexane, benzene, toluene and 1,2-dichloroethane can be used as a co-distilling agent. It is preferable to use the same entraining agent as the raw material, and it is more preferable to use the same solvent and entraining agent as the raw material. The reaction temperature is
What is necessary is just to carry out near the temperature at which the generated water can be distilled off azeotropically.
【００３４】[0034]
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。 ［比較例］ Synthesis,(8),738-739(1987)記載の方法
による１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチルエ
ステルの製造 炭酸カリウム34.6g(0.25mol)、マロン酸ジエチル16.0g
(0.1mol)、１，２−ジクロロエタン19.8g(0.2mol)、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド1.0g(3mmol)、
水0.5g(25mmol)、およびベンゼン50mlを反応器に挿入し
８０℃にて還流下に１２時間攪拌を行った。このとき原
料エステルの転化率は１００％に達しておらず、その後
目的物を蒸留にて15.9g得たが収率は８５％であった。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the invention is limited thereto. Comparative Example Production of 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester by the method described in Synthesis, (8), 738-739 (1987) 34.6 g (0.25 mol) of potassium carbonate, 16.0 g of diethyl malonate
(0.1 mol), 19.8 g (0.2 mol) of 1,2-dichloroethane, 1.0 g (3 mmol) of tetra-n-butylammonium bromide,
0.5 g (25 mmol) of water and 50 ml of benzene were inserted into the reactor and stirred at 80 ° C. under reflux for 12 hours. At this time, the conversion of the raw material ester did not reach 100%, and then 15.9 g of the target product was obtained by distillation, but the yield was 85%.
【００３５】［実施例１］ １，１−シクロプロパンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造 微細に粉砕した炭酸カリウム414.4g(2.998mol)、マロン
酸ジエチル200.0g(1.249mol)、１，２−ジクロロエタン
1232.0g(12.449mol)、ジシクロヘキサノ−１８−クラウ
ン−６−エーテル7.44g(0.020mol)およびテトラ−ｎ−
ブチル−アンモニウムクロリド5.52g(0.020mol)を反応
器に挿入し、攪拌下昇温した。９０〜９５℃で８時間攪
拌下反応を続けた。この間、１，２−ジクロロエタン−
水の共沸物が蒸出するので、このうち水を系外に分離し
ながら反応を行った。また、反応終了はガスクロマトグ
ラフィーにて、原料エステルが消失するまでとした。Example 1 Production of diethyl ester of 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid 414.4 g (2.998 mol) of finely ground potassium carbonate, 200.0 g (1.249 mol) of diethyl malonate, 1,2-dichloroethane
1232.0 g (12.449 mol), 7.44 g (0.020 mol) of dicyclohexano-18-crown-6-ether and tetra-n-
5.52 g (0.020 mol) of butyl-ammonium chloride was inserted into the reactor, and the temperature was raised with stirring. The reaction was continued under stirring at 90 to 95 ° C. for 8 hours. During this time, 1,2-dichloroethane-
Since an azeotrope of water evaporates, the reaction was carried out while separating water out of the system. The reaction was terminated by gas chromatography until the starting ester disappeared.
【００３６】反応液中の不溶物を濾別後、１，２−ジク
ロロエタンで洗浄した。濾液、洗液を合わせ減圧濃縮
し、１，２−ジクロロエタンを溜去した。残留物を減圧
下蒸留し、無色透明な目的物213.7g（収率91.5%,GC純度
99.6%）を得た。 b.p.９２〜９３℃／７mmHg1 H-NMR(CDCl3,δppm):1.27(6H,t),1.43(4H,s),4.20(4H,
q)The insolubles in the reaction solution were separated by filtration and washed with 1,2-dichloroethane. The filtrate and the washing solution were combined, concentrated under reduced pressure, and 1,2-dichloroethane was distilled off. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 213.7 g of a colorless and transparent target substance (yield 91.5%, GC purity
99.6%). bp 92-93 ° C./7 mmHg 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm): 1.27 (6H, t), 1.43 (4H, s), 4.20 (4H,
q)
【００３７】［実施例２］ １，１−シクロプロパンジ
カルボン酸ジメチルエステルの製造 実施例１のマロン酸ジエチルのかわりにマロン酸ジメチ
ル165.0g(1.249mol)を用いた以外は同様の操作を行い、
無色透明な目的物181.3g（収率91.3%,GC純度99.5%）を
得た。 b.p.９８℃／２２mmHg1 H-NMR(CDCl3,δppm):1.46(4H,s),3.74(6H,s)Example 2 Preparation of 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid dimethyl ester The same operation was carried out except that 165.0 g (1.249 mol) of dimethyl malonate was used in place of diethyl malonate of Example 1.
181.3 g (91.3%, GC purity 99.5%) of a colorless and transparent target product was obtained. bp 98 ° C./22 mmHg 1 H-NMR (CDCl 3 , δppm): 1.46 (4H, s), 3.74 (6H, s)
【００３８】[0038]
【発明の効果】本発明によれば、簡便な操作で高収率、
高収量で活性メチレンアルキル化化合物を製造すること
ができる。According to the present invention, a high yield can be obtained by a simple operation,
Active methylene alkylated compounds can be produced in high yield.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300
Claims (4)
ハロゲン化物とを反応させる活性メチレンアルキル化化
合物の製造において、アルカリ金属の炭酸塩および相間
移動触媒を使用し、かつ、反応中に生成する水を共沸的
に溜去することを特徴とする活性メチレンアルキル化化
合物の製造法。In the production of an active methylene alkylated compound for reacting an active methylene compound with a mono- or disubstituted halide, an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst are used, and water produced during the reaction is used. Azeotropically distilling off the compound.
［化１］ 【化１】 ［式中Ｐ、Ｑはそれぞれ独立しており、少なくとも一方
に電子求引性基があればよい。Ｐ、Ｑいずれか一方のみ
が電子求引性基の場合他方は、水素原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベンジル
基またはフェニル基（ただし、ベンジル基のフェニル部
およびフェニル基は１〜５個の炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基
で置換されてもよい。）で表される。また、Ｐ、Ｑが環
状に結合して、シクロアルカノン、ラクトン、ラクタ
ム、チオラクトンの環状構造を形成してもよく、該環状
構造は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基（ただし、ベ
ンジル基のフェニル部およびフェニル基は１〜５個の炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基で置換されてもよい。）で置換
されてもよい。］で表される化合物を使用し、１または
２置換ハロゲン化物として１または２個のハロゲン原子
で置換された炭素数１〜１２のアルキル化合物を使用
し、アルカリ金属の炭酸塩として炭酸カリウムを使用す
る請求項１記載の製造法。2. An active methylene compound represented by the following general formula (1):
[Chemical 1] [Chemical 1] [In the formula, P and Q are each independent, and at least one of them may have an electron-withdrawing group. When only one of P and Q is an electron-withdrawing group, the other is a hydrogen atom, having 1 to 6 carbon atoms.
An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a phenyl group (provided that the phenyl portion of the benzyl group and the phenyl group are 1 to 5 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, May be substituted with an alkoxy group, a nitro group, or a cyano group). Further, P and Q may be linked cyclically to form a cycloalkanone, lactone, lactam, or thiolactone cyclic structure, wherein the cyclic structure is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (Where the phenyl moiety and the phenyl group of the benzyl group are 1 to 5 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, nitro group, and cyano group) May be substituted.). Using a compound represented by the formula (I), using an alkyl compound having 1 to 12 carbon atoms substituted by one or two halogen atoms as a mono- or di-substituted halide, and using potassium carbonate as a carbonate of an alkali metal The production method according to claim 1, wherein
［化２］で表されるマロン酸ジエステル類 【化２】 （Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立しており、炭素数１〜４のア
ルキル基を表す。）および１または２置換ハロゲン化物
として、一般式（３）［化３］の化合物 【化３】 （Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、ｎ
は２から６までの整数を表す。）を使用し、該ハロゲン
化物を溶媒としても兼用する請求項２記載の製造法。3. An active methylene compound represented by the following general formula (2):
Malonic acid diesters represented by Chemical Formula 2 (R 1 and R 2 are each independently and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) And as a mono- or di-substituted halide, a compound of the general formula (3) (X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and n
Represents an integer of 2 to 6. 3. The process according to claim 2, wherein the halide is also used as a solvent.
チルまたはマロン酸ジメチル、ハロゲン化物として１，
２−ジクロロエタンを用いる請求項３記載の製造法。4. An active methylene compound, diethyl malonate or dimethyl malonate;
The method according to claim 3, wherein 2-dichloroethane is used.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9345311A JPH11180899A (en) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Production of active methylenealkylated compound |
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| JPH11180899A true JPH11180899A (en) | 1999-07-06 |
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| JP9345311A Pending JPH11180899A (en) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Production of active methylenealkylated compound |
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| JP (1) | JPH11180899A (en) |
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| US8449896B2 (en) | 2009-06-18 | 2013-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition having improved solubility |
| US8541443B2 (en) | 2010-03-19 | 2013-09-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Crystal of diamine derivative and method of producing same |
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- 1997-12-15 JP JP9345311A patent/JPH11180899A/en active Pending
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