JPH11180888A

JPH11180888A - ヘリコバクター・ピロリ菌用の抗菌剤、感染予防剤および食品

Info

Publication number: JPH11180888A
Application number: JP9355551A
Authority: JP
Inventors: Mikio Kikuchi; 幹雄菊地; Satoko Yamahira; 聡子山平; Hirokazu Wakebe; 浩和分部; Hiroyuki Kimura; 弘之木村; Seiichi Shimizu; 精一清水; Hiroshi Okamatsu; 洋岡松; Takao Saito; 高雄斎藤; Takuma Imada; 拓磨今田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 1999-07-06

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、人体にとって安全であると
共に、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた抗菌作
用を有する新規な薬剤、感染予防および食品を提供する
ことである。【解決手段】バラ科に属する果実より分離された果実ポ
リフェノールを有効成分として含有したヘリコバクター
・ピロリ菌用の抗菌剤、感染予防剤および食品である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はヘリコバクター・ピ
ロリ菌用の抗菌剤、感染予防剤および食品に関する。

【０００２】

【従来の技術】近時、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍など
の胃腸疾患の発症に、グラム陰性菌であるヘリコバクタ
ー・ピロリ菌が深く関与していることが明らかとなった
（Med.J.Aust.,142,436(1985) 、Gastroenterology,10
2,1575(1992) 、N.Engl.J.Med.,328,308(1993) ）。

【０００３】従来、潰瘍性疾患の治療には、ソファルコ
ン、プロウノトールなどの抗潰瘍剤；オメプラゾール、
ランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；ファモ
チジン、シメチジンなどの胃酸分泌抑制剤が使用されて
いた。しかし、これらの薬物はヘリコバクター・ピロリ
菌に対する増殖抑制などの効果を奏し得るものでなく、
別途、抗菌剤による治療が必要である。

【０００４】ところで、上記ヘリコバクター・ピロリ菌
は、その生存環境が胃粘膜上皮内にあり且つその***時
間が通常の細菌の何倍も長いことを特徴とするものであ
る。従って、上記ヘリコバクター・ピロリ菌に有効な抗
菌剤としては、酸に安定で、胃粘膜間への浸透性があ
り、しかも高い抗菌作用を有することが必要とされる。
in vitroにおいてヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗
菌作用を有する薬剤としては、アモキシシリン、クラリ
スロマイシンなどの抗生物質；メトロニダゾール、チニ
ダゾールなどのニトロニダゾール系抗虫剤；ビスマス製
剤などが知られている。

【０００５】しかし、これら抗菌剤はin vivo において
十分な抗菌効果を発揮できず、現状では抗生物質、抗虫
剤およびビスマス製剤による３重療法が最も有効な手段
とされている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ところが、前記３重療
法においても、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの患者に対し
ては満足ゆく治療が行えず、薬剤の投与量が通常よりも
多くなり、しかも長期にわたる薬剤の投与が必要であ
る。その結果、薬剤の副作用あるいは耐性菌の形成など
が懸念されている。また、感染予防に有用な薬剤または
食品が求められている。

【０００７】特開平５−１３９９７２号公報には、茶に
含まれる、カテキン類、エピカテキン類、テアフラビン
ガレードなどの単純ポリフェノール化合物を有効成分と
して含有する、胃炎、胃または十二指腸潰瘍防止組成物
が開示されている。しかし、かかる組成物は、後述する
実施例から明らかなように、ヘリコバクターピロリ菌に
対する抗菌作用が、不十分である。

【０００８】そこで本発明の目的は、人体にとって安全
であると共に、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れ
た抗菌作用を有し、該ヘリコバクター・ピロリ菌の感染
に対しても高い予防効果を奏する新規な薬剤を提供する
ことである。また本発明の他の目的は、人体にとって安
全であると共に、抗ヘリコバクター・ピロリ菌作用を有
し、治療や予防に有用な食品を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヘリコバ
クター・ピロリ菌に対して抗菌作用を有する薬剤を開発
すべく鋭意研究を重ねた結果、リンゴ、ナシ、モモなど
のバラ科に属する果実中に含まれる果実ポリフェノール
が、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた抗菌作用
を有すると共に、安全性が高いという新たな事実を見出
し、本発明を完成するに到ったのである。

【００１０】すなわち、本発明のヘリコバクター・ピロ
リ菌用抗菌剤は、バラ科に属する果実から得られる果実
ポリフェノール含有果汁または該果汁より分離された果
実ポリフェノールを有効成分として含有することを特徴
とする。また本発明のヘリコバクター・ピロリ菌感染予
防剤は、バラ科に属する果実から得られる果実ポリフェ
ノール含有果汁または該果汁より分離された果実ポリフ
ェノールを有効成分として含有したことを特徴とする。

【００１１】さらに本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ
菌作用を有する食品は、バラ科に属する果実から得られ
る果実ポリフェノール含有果汁または該果汁より分離さ
れた果実ポリフェノールを含有したことを特徴とする。
なお、特開平７−２８５８７６号公報には、前記果実ポ
リフェノールが血圧降下、抗突然変異、抗アレルギー、
抗う蝕、消臭などの生理作用を有することが開示されて
いる。

【００１２】また特開平８−２５９４５３号公報には、
上記公報に開示の果実ポリフェノールを含有する搾汁果
汁が同様の生理作用を有することが開示されている。と
ころが、上記何れの公報にも、果実ポリフェノールがヘ
リコバクター・ピロリ菌に対して抗菌作用（感染予防作
用を含む、以下同じ）を有することは記載されていな
い。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明における前記果実ポリフェ
ノール含有果汁は、リンゴ、ナシ、モモなどのバラ科の
果実の搾汁果汁または抽出液からなる。また、本発明に
おける果実ポリフェノールは、上記果実ポリフェノール
果汁より分離精製されたものである。

【００１４】上記リンゴ、ナシ、モモなどのバラ科の果
実としては、成熟果実および未熟果実いずれも使用する
ことができるが、より多くの果実ポリフェノールを含有
する未熟果実を使用するのが好ましく、例えばリンゴの
場合には、果実一個当りの重量が５〜２０ｇ程度の未熟
果実が好適である。上記果実の搾汁または抽出方法とし
ては、従来より天然物化学の分野で慣用の方法に準じて
行われ、例えば搾汁方法としては、洗浄した原料をその
まま、または亜硫酸もしくはビタミンＣ、エリソルビン
酸等の抗酸化剤を添加しながら粉砕、圧搾により搾汁果
汁を得、好ましくはペクチン分解酵素を添加する。つい
で遠心分離、濾過等の手段により清澄果汁を得る方法が
あげられる。

【００１５】また抽出方法としては、例えば洗浄した原
料をアルコール（メタノール、エタノール等）と混合し
て粉砕し、そのまま浸漬および圧搾、または加熱還流し
ながら抽出し、ついで減圧濃縮によりアルコールを留去
した後、遠心分離および濾過、または有機溶媒（ヘキサ
ン、クロロホルム等）による分配および濾過を行い、清
澄抽出液を得る方法があげられる。

【００１６】上記得られた果実の搾汁果汁または抽出液
から果実ポリフェノールを分離精製するには、例えばオ
クタデシル基化学結合型シリカゲル（ＯＤＳ）等のカラ
ムに、前記搾汁果汁または抽出液を通すことにより果実
ポリフェノール画分を選択的に樹脂に吸着させ、前記搾
汁果汁または抽出液中に共存する糖成分や有機酸成分等
を分離処理する。ついで、吸着した果実ポリフェノール
画分を含水アルコールで溶出させることにより、果実ポ
リフェノール画分が溶出、回収した後、濃縮することに
より、液状の果実ポリフェノールが得られる。

【００１７】上記得られた果実ポリフェノール含有果汁
およびこれから分離された果実ポリフェノールには、ｐ
−クマル酸誘導体；クロロゲン酸を主体とするカフェー
酸誘導体；カテキン、エピカテキンなどの単純カテキン
類；ケルセチン配糖体類；ジヒドロカルコン（フロレチ
ン配糖体）類などの単純ポリフェノール化合物、さらに
平均分子量が１０００〜３０００、好ましくは２００
０〜２５００の縮合型タンニン類（くり返し単位（ｎ）
が２〜１５、好ましくは２〜９であるエピカテキンの高
次重合体）などの縮合型ポリフェノール化合物が含有さ
れる。

【００１８】なお本発明の抗菌剤において、ヘリコバク
ターピロリ菌に対して優れた抗菌効果を発揮するには、
前記縮合型ポリフェノール化合物が、果実ポリフェノー
ル総量に対してプロシアニジンＢ２換算量（比色法にて
測定）で３５％以上、好ましくは４０〜６０％含有され
る果実ポリフェノールを有効成分として使用するのがよ
い。

【００１９】本発明では、上記果実ポリフェノール含有
果汁または果実ポリフェノールにデキストリン等の粉末
助剤を必要に応じて添加し、噴霧乾燥もしくは凍結乾燥
して得られる粉末を有効成分として使用してもよい。本
発明の有効成分として使用する果実ポリフェノールは、
下記〜の物性を有する。呈味性液状および粉末状ともに苦味を有するが、他の起源から
得られるポリフェノールほど苦味はなく、製剤形態に使
用する範囲においては影響を及ぼすものではない。水に対する溶解性果実ポリフェノールは、水に対して容易に溶け、１００
％粉末で室温で３０％以上溶解する。安定性および保存性熱、酸に安定であり、粉末は一年間室温にて長期保存し
ても成分に変化はみられない。安全性果実ポリフェノールは、日常、食しているリンゴ、ナ
シ、モモなどの果実の成長過程にある未熟果実に多く含
有されるものであり、成分的にも成熟果実に比べて特に
異質な成分が含まれているおそれはなく、安全性に関し
て問題はない。

【００２０】従って、果実ポリフェノール含有果汁およ
びこれから分離された果実ポリフェノールは、医薬品形
態または食品の形態で使用するのに好適である。本発明
の抗菌剤または感染予防剤を液剤の形態で使用するに
は、上記果実ポリフェノール含有果汁または該果汁より
分離された果実ポリフェノールに、安息香酸ナトリウ
ム、ｐ−オキシ安息香酸メチル、デヒドロ酢酸ナトリウ
ムなどの保存剤、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウムなどの溶解補助剤、さらに着色
剤、香料、風味剤、甘味剤などを必要に応じて配合し、
さらに水またはエタノールなどの希釈剤を必要に応じて
加えて調製される。

【００２１】粉末状の果実ポリフェノール含有果汁また
は該果汁より分離された果実ポリフェノールを有効成分
として使用する場合には、通常、錠剤、丸剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、座剤等の固形製剤の形態に調製す
る。その際、これらの医薬製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤などの稀釈剤又は賦形剤を用いて調整される。

【００２２】錠剤の形態に形成するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、でんぷ
ん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、硅酸
などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、でんぷん液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤、乾燥デンプンアルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状硅酸などの吸着
剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤などがあげられる。さらに
錠剤は、必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。

【００２３】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノールなどの崩壊剤などがあげ
られる。座剤の形態に成形するに際しては、担体として
従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどがあ
げられる。

【００２４】有効成分として使用する果実ポリフェノー
ルの含有量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常製剤中に１〜９０重量％、好ましくは１０〜７０％重
量で含有させるのがよい。また、果実ポリフェノール含
有果汁を使用する場合にも、該果汁中に含有される果実
ポリフェノールが上記範囲となるような量で投与され
る。

【００２５】投与量は特に限定されないが、用法、患者
の年齢、性別、疾患の程度などの条件に応じて適宜選択
すればよく、体重１ｋｇに対して果実ポリフェノールが
０．１〜１００ｍｇ，好ましくは５〜２０ｍｇとなる量
を一日１〜４回に分けて投与される。また、果実ポリフ
ェノール含有果汁を使用する場合にも、該果汁中に含有
される果実ポリフェノールが上記範囲となるような量で
投与される。

【００２６】本発明では、上記果実ポリフェノールを菓
子、製パン、油脂含有食品、清涼飲料などの食品に含有
させて使用することができる。その際、果実ポリフェノ
ールが食品中に０．００１〜９０重量％、好ましくは
０．０１〜５０％重量で含有させるのがよい。また、果
実ポリフェノール含有果汁を使用する場合にも、該果汁
中に含有される果実ポリフェノールが上記範囲となるよ
うな量で投与される。

【００２７】本発明の抗菌剤または感染予防剤には、他
の薬理作用を有する薬剤、例えばアモキシシリン、クラ
リスロマイシンなどの抗生物質；チニダゾール、チアベ
ンダゾールなどのイミダゾール系の抗原虫剤；ビスマス
製剤やソファルコン、プロウノトールなどの抗潰瘍剤；
オメプラゾール、ランソプラゾールなどのプロトンポン
プ阻害剤などと併用してもよい。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例および比較例を挙げて本発明
を詳細に説明する。実施例１リンゴから分離精製されたリンゴポリフェノール「アッ
プルフェノン１００」（ニッカウヰスキー（株）製）５
〜５０ｍｇを蒸留水に溶解させ、リンゴポリフェノール
０．３０ｍｇ／ｍｌ含有の液剤を調製した。

【００２９】なお「アップルフェノン１００」は、縮合
型ポリフェノールの含有量が、プロシアニジンＢ２換算
量（比色法にて測定）で４５％のものを使用した。ま
た、「アップルフェノン１００」中のクロロゲン酸、カ
テキン、エピカテキンおよびフロリジンの含有量は、そ
れぞれ２５％，１０％，１０％，１０％（ＨＰＬＣ法に
より測定）であることを確認した。比較例１リンゴポリフェノールに代えて、茶のポリフェノール
「ポリフェノン６０Ａ」（三井農林（株）製，成分組
成：エピガロカテキン２５％，エピカテキン１２％，エ
ピガロカテキンガレート４１％，エピカテキンガレート
１３％，ガロカテキンガレート７％，カテキンガレート
２％）５〜５０ｍｇを使用した以外は実施例１と同様に
して、茶のポリフェノール０．３０ｍｇ／ｍｌ含有の液
剤を調製した。抗菌試験（接種用ヘリコバクター・ピロリ菌液の調製）臨床分離
株ヘリコバクター・ピロリ菌Ｃ０００１保存液０．１ｍ
ｌを、７％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）添加Ｂｒｕｃｅｌｌａ
ａｇａｒ（ＤＣＭ社製，ブルセラ寒天培地）に塗布
し、８５％窒素、１０％二酸化炭素、５％酸素の雰囲気
下、３７℃で２日間培養した。

【００３０】ついで、前記寒天培地から菌体を掻き取
り、７％ＦＢＳ添加Ｂｒｕｃｅｌｌａｂｒｏｔｈ２０ｍ
ｌに懸濁させた後、８５％窒素、１０％二酸化炭素、５
％酸素の雰囲気下、３７℃で１日間前培養を行った。さ
らに、前培養液５ｍｌを、７％ＦＢＳ添加Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ社製，ブルセラ液体培地）４
５ｍｌに接種し、８５％窒素、１０％二酸化炭素、５％
酸素の雰囲気下、３７℃で１日培養することにより、接
種菌液（１０ ⁷ｃｆｕ／ｍｌ）を調製した。（実験方法）被験動物として雄性ｄｄＹマウス（３週
齢，日本エスエルシー（株））を大塚製薬（株）徳島研
究所Ｈｉｚタワー５階アイソレーター実験室に搬入し、
飼育期間中は飼料（γ滅菌済ＣＲＦ１固形飼料，オリエ
ンタル酵母工業（株）社製）および飲料水（注射用蒸留
水）は自由摂取とし、搬入４日目に一晩絶食させた。

【００３１】ついで、前記マウスに、接種用ヘリコバク
ター・ピロリ菌液０．８ｍｌを強制的に経口投与し、ヘ
リコバクター・ピロリ菌を感染させた。感染後７日目か
ら１６日目までの１０日間、上記マウス（各群１０匹）
に、実施例および比較例の各供試液剤を１日に体重１０
ｇ当たり０．０５ｍｌの投与量で１日２回、午前９時と
午後３時とに分けて強制的に経口投与した。被験物の投
与後１０日目に、マウスを一晩絶食させ、屠殺し、胃を
摘出した。

【００３２】上記摘出した胃をＢｒｕｃｅｌｌａｂｒ
ｏｔｈ２ｍｌ入りの１５ｍｌ遠沈管に加え、氷冷下でポ
リトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製，ホモジナイザ
ー）を用いてホモジナイズした。このうち０．２ｍｌ
を、２４ウェル（ｗｅｌｌ）のマイクロプレートに分注
したＢｒｕｃｅｌｌａｂｒｏｔｈ０．８ｍｌに添加混
合し、上記と同様の操作を２回繰り返して、５０倍、２
５０倍および１２５０倍希釈液を調製した。

【００３３】前記希釈液から各々０．２ｍｌを変法スキ
ロー寒天培地（日本水産（株）社製）に塗布し、８５％
窒素、１０％二酸化炭素、５％酸素の雰囲気下、３７℃
で５日間培養した後、生育したコロニーを計数すること
により胃内に生息するヘリコバクター・ピロリ菌数を測
定し、各液剤の抗菌効果について評価した。なお、対照
として蒸留水を用いて、上記と同様にして実験を行っ
た。

【００３４】上記各供試薬剤について、対照におけるヘ
リコバクタ・ピロリ菌の感染率を１００％としたときの
感染率（％）を棒グラフで表した。その結果を図１に示
す。図１の結果から明らかなように、対照と実施例１お
よび比較例１との間に、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓｅｘａｃｔ
ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔで有意な差（ｐ＜
０．０１）が認められた。

【００３５】また実施例１は、比較例１に比べてヘリコ
バクタ・ピロリ菌の感染率が４分の１となることがわか
った。

【００３６】

【発明の効果】本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌に
対して優れた抗菌力を有すると共に、使用する有効成分
はリンゴ、ナシ、モモなどのバラ科の果実に含有される
成分であることから安全性が高い。従って、本発明の抗
菌剤、感染予防剤および食品は、ヘリコバクター・ピロ
リ菌が起因する慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍などの胃腸
疾患の治療や予防に好適である。

【図面の簡単な説明】

【図１】対照におけるヘリコバクタ・ピロリ菌の感染率
を１００％としたときの各供試薬剤の感染率を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者木村弘之福岡県久留米市日ノ出町72−６−305 (72)発明者清水精一佐賀県鳥栖市元町1237−２−1001 (72)発明者岡松洋福岡県久留米市津福今町491−15 (72)発明者斎藤高雄福岡県小郡市寺福童496−12−505 (72)発明者今田拓磨佐賀県神埼郡神埼町大字本堀2583−７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】バラ科に属する果実から得られる果実ポリ
フェノール含有果汁または該果汁より分離された果実ポ
リフェノールを有効成分として含有したヘリコバクター
・ピロリ菌用の抗菌剤。
【請求項２】バラ科に属する果実から得られる果実ポリ
フェノール含有果汁または該果汁より分離された果実ポ
リフェノールを有効成分として含有したヘリコバクター
・ピロリ菌用の感染予防剤。
【請求項３】バラ科に属する果実から得られる果実ポリ
フェノール含有果汁または該果汁より分離された果実ポ
リフェノールを含有した、抗ヘリコバクター・ピロリ菌
作用を有する食品。