JPH11158133A - フェノール誘導体 - Google Patents
フェノール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、優れたLDL酸化抑制作用及びAC
AT阻害作用を有し、動脈硬化性疾患の治療薬又は予防
薬として有用なフェノール誘導体、それらの薬理上許容
される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。 【解決手段】該フェノール誘導体は、一般式 【化1】 [R1a:OH;R1b及びR1c:H又はアルキル基(但
し、R1b及びR1cの一つはアルキル基);R2 :アルキ
ル基;R3 :飽和ヘテロシクリル基、ヘテロアリール
基、ヘテロアリールアミノ基、シアノ基、OH、ヒドロ
キシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、
モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル
基又はアルカノイルアミノ基;A:単結合又はアルキレ
ン基]を有する。
AT阻害作用を有し、動脈硬化性疾患の治療薬又は予防
薬として有用なフェノール誘導体、それらの薬理上許容
される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。 【解決手段】該フェノール誘導体は、一般式 【化1】 [R1a:OH;R1b及びR1c:H又はアルキル基(但
し、R1b及びR1cの一つはアルキル基);R2 :アルキ
ル基;R3 :飽和ヘテロシクリル基、ヘテロアリール
基、ヘテロアリールアミノ基、シアノ基、OH、ヒドロ
キシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、
モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル
基又はアルカノイルアミノ基;A:単結合又はアルキレ
ン基]を有する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた低比重リポ
蛋白(以下、LDLと略す。)酸化抑制作用及びアシル
コエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラ
ーゼ(以下、ACATと略す)阻害作用を有し、動脈硬
化性疾患の治療薬又は予防薬として有用なフェノール誘
導体、それらの薬理上許容される塩、及びそれらを含有
する医薬に関する。
蛋白(以下、LDLと略す。)酸化抑制作用及びアシル
コエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラ
ーゼ(以下、ACATと略す)阻害作用を有し、動脈硬
化性疾患の治療薬又は予防薬として有用なフェノール誘
導体、それらの薬理上許容される塩、及びそれらを含有
する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】粥状動脈硬化症は、狭心症、心筋梗塞な
どの虚血性心疾患の成因の中で、最も重要な位置を占め
ている。粥状動脈硬化症の主な原因として、血管内皮細
胞下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積するこ
とが挙げられる。粥状動脈硬化の成立機序には多くの因
子が関わることが知られており、さまざまな角度からの
研究がなされているが{例えば、ネイチャー,第362
巻,第801頁(1993年)[Nature,362,801(199
3).] 等}、そのなかで、酸化LDLが重要な因子の一
つとされており、例えば英国医学雑誌,第314巻,第
629頁(1997年)[BMJ.,314,629(1997). ]に
は、冠疾患による死亡数とLDLの酸化され易さに相関
関係があることが記載されている。LDLは、血清リポ
蛋白の一種であり、身体の各組織にコレステロールを運
ぶ働きをしている。例えば、ザ・ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン,第320巻,第91
5頁(1989年)[N.Engl.J.Med.,302,915(1989).]
には、動脈の内皮細胞層を通って内膜に浸出したLDL
が、そこで酸化修飾を受け、単球の遊走を促進し、かつ
単球由来のマクロファージを内膜内に停滞させ、次いで
酸化LDLがマクロファージに取り込まれ、無制限に酸
化LDLを取り込んだマクロファージがやがて泡沫細胞
となり、血管壁に蓄積してプラークを形成するという、
動脈硬化成立機序へのLDLの酸化修飾の関与が記載さ
れている。LDL酸化抑制作用を有する薬剤は、LDL
の酸化を抑制することにより、マクロファージの泡沫化
を防ぎ、粥状病変の形成および発展を抑制することが既
に知られている。LDL酸化抑制作用を有する化合物と
しては、例えば、プロブコール等が知られている。
どの虚血性心疾患の成因の中で、最も重要な位置を占め
ている。粥状動脈硬化症の主な原因として、血管内皮細
胞下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積するこ
とが挙げられる。粥状動脈硬化の成立機序には多くの因
子が関わることが知られており、さまざまな角度からの
研究がなされているが{例えば、ネイチャー,第362
巻,第801頁(1993年)[Nature,362,801(199
3).] 等}、そのなかで、酸化LDLが重要な因子の一
つとされており、例えば英国医学雑誌,第314巻,第
629頁(1997年)[BMJ.,314,629(1997). ]に
は、冠疾患による死亡数とLDLの酸化され易さに相関
関係があることが記載されている。LDLは、血清リポ
蛋白の一種であり、身体の各組織にコレステロールを運
ぶ働きをしている。例えば、ザ・ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン,第320巻,第91
5頁(1989年)[N.Engl.J.Med.,302,915(1989).]
には、動脈の内皮細胞層を通って内膜に浸出したLDL
が、そこで酸化修飾を受け、単球の遊走を促進し、かつ
単球由来のマクロファージを内膜内に停滞させ、次いで
酸化LDLがマクロファージに取り込まれ、無制限に酸
化LDLを取り込んだマクロファージがやがて泡沫細胞
となり、血管壁に蓄積してプラークを形成するという、
動脈硬化成立機序へのLDLの酸化修飾の関与が記載さ
れている。LDL酸化抑制作用を有する薬剤は、LDL
の酸化を抑制することにより、マクロファージの泡沫化
を防ぎ、粥状病変の形成および発展を抑制することが既
に知られている。LDL酸化抑制作用を有する化合物と
しては、例えば、プロブコール等が知られている。
【0003】
【化2】
【0004】ところで、粥状動脈硬化症は高コレステロ
ール血症と相関していることも知られている。食物中の
コレステロールが、遊離コレステロールとして腸管粘膜
細胞に吸収され、そこでACATによってエステル化さ
れ、コレステロールエステルとして血液中に移行する。
従って、ACAT阻害剤は、泡沫細胞でのコレステロー
ルのエステル化を阻害し、コレステロールの蓄積を減少
させ、粥状病変の形成及び発展を抑制することが期待さ
れている。ACAT阻害作用を有する物質としては、特
開平9−143137号公報(EP0763524)に
アミド及び尿素誘導体が開示されている。粥状病変を形
成するメカニズムとしては、ACATとLDLの酸化の
二つが重要なルートであり、同時に二つのルートを阻害
する化合物は、従来のものよりも更に優れた動脈硬化の
治療薬又は予防薬となり得ると考えられていた。しか
し、LDL酸化抑制作用とACAT阻害作用の両方の作
用効果を併せ持つ化合物は知られておらず、そのような
化合物の開発が望まれていた。
ール血症と相関していることも知られている。食物中の
コレステロールが、遊離コレステロールとして腸管粘膜
細胞に吸収され、そこでACATによってエステル化さ
れ、コレステロールエステルとして血液中に移行する。
従って、ACAT阻害剤は、泡沫細胞でのコレステロー
ルのエステル化を阻害し、コレステロールの蓄積を減少
させ、粥状病変の形成及び発展を抑制することが期待さ
れている。ACAT阻害作用を有する物質としては、特
開平9−143137号公報(EP0763524)に
アミド及び尿素誘導体が開示されている。粥状病変を形
成するメカニズムとしては、ACATとLDLの酸化の
二つが重要なルートであり、同時に二つのルートを阻害
する化合物は、従来のものよりも更に優れた動脈硬化の
治療薬又は予防薬となり得ると考えられていた。しか
し、LDL酸化抑制作用とACAT阻害作用の両方の作
用効果を併せ持つ化合物は知られておらず、そのような
化合物の開発が望まれていた。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
LDL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を併せ持つ化
合物の開発を目指し、種々のフェノール誘導体の合成と
その薬理活性について、永年に亘り鋭意研究をおこなっ
た結果、特異な構造を有するフェノール誘導体が、優れ
たLDL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を併せ持
ち、且つ優れた経口吸収性を示し、動脈硬化性疾患に対
する治療効果又は予防効果(特に治療効果)を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。本発明は、優れたL
DL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を有するフェノ
ール誘導体又はその薬理上許容される塩、それらの製
法、それらの合成に有用な中間体、及び、動脈硬化性疾
患の治療薬又は予防薬として有用な、前記フェノール誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬を提供
する。
LDL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を併せ持つ化
合物の開発を目指し、種々のフェノール誘導体の合成と
その薬理活性について、永年に亘り鋭意研究をおこなっ
た結果、特異な構造を有するフェノール誘導体が、優れ
たLDL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を併せ持
ち、且つ優れた経口吸収性を示し、動脈硬化性疾患に対
する治療効果又は予防効果(特に治療効果)を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。本発明は、優れたL
DL酸化抑制作用及びACAT阻害作用を有するフェノ
ール誘導体又はその薬理上許容される塩、それらの製
法、それらの合成に有用な中間体、及び、動脈硬化性疾
患の治療薬又は予防薬として有用な、前記フェノール誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬を提供
する。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明のフェノール誘導
体は、一般式(I)を有する。
体は、一般式(I)を有する。
【0007】
【化3】
【0008】上記式中、R1aは水酸基を示し、R1b及び
R1cは、同一又は異なって、水素原子又はC1 −C4 ア
ルキル基を示し(但し、R1b及びR1cの一つは、C1 −
C4 アルキル基を示す。)、R2 はC4 −C6 アルキル
基を示し、R3 は、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群
より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6
員環状飽和ヘテロシクリル基;窒素、酸素及び硫黄原子
からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む
5員乃至6員環状ヘテロアリール基;窒素、酸素及び硫
黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2
個含む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミノ基;シア
ノ基;水酸基;ヒドロキシイミノメチル基;カルボキシ
基;カルバモイル基;モノ(C1 −C6 アルキル)カル
バモイル基;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル
基;又はC1 −C6 アルカノイルアミノ基を示し、A
は、単結合又はC1 −C4 アルキレン基を示す。
R1cは、同一又は異なって、水素原子又はC1 −C4 ア
ルキル基を示し(但し、R1b及びR1cの一つは、C1 −
C4 アルキル基を示す。)、R2 はC4 −C6 アルキル
基を示し、R3 は、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群
より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6
員環状飽和ヘテロシクリル基;窒素、酸素及び硫黄原子
からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む
5員乃至6員環状ヘテロアリール基;窒素、酸素及び硫
黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2
個含む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミノ基;シア
ノ基;水酸基;ヒドロキシイミノメチル基;カルボキシ
基;カルバモイル基;モノ(C1 −C6 アルキル)カル
バモイル基;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル
基;又はC1 −C6 アルカノイルアミノ基を示し、A
は、単結合又はC1 −C4 アルキレン基を示す。
【0009】また、本発明の医薬の有効成分は、一般式
(I)を有するフェノール誘導体である。
(I)を有するフェノール誘導体である。
【0010】上記一般式(I)に於て、R1b及びR1cの
定義における「C1 −C4 アルキル基」は、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、s−ブチル基又はt−ブチル基の
ような炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あり得、好適にはメチル基又はエチル基であり、特に好
適にはメチル基である。
定義における「C1 −C4 アルキル基」は、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、s−ブチル基又はt−ブチル基の
ような炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あり得、好適にはメチル基又はエチル基であり、特に好
適にはメチル基である。
【0011】上記に於て、R2 の定義における「C4 −
C6 アルキル基」は、例えば、ブチル基、イソブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−
エチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル
基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1
−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,
2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル
基、2,3−ジメチルブチル基又は2−エチルブチル基
のような炭素数4乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基
であり得、好適にはブチル基、イソブチル基、ペンチル
基又はヘキシル基であり、特に好適にはペンチル基であ
る。
C6 アルキル基」は、例えば、ブチル基、イソブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−
エチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル
基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1
−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,
2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル
基、2,3−ジメチルブチル基又は2−エチルブチル基
のような炭素数4乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基
であり得、好適にはブチル基、イソブチル基、ペンチル
基又はヘキシル基であり、特に好適にはペンチル基であ
る。
【0012】上記に於て、Aの定義に於ける「C1 −C
4 アルキレン基」は、例えば、メチレン基、メチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、エチレン基、プロピレン
基、トリメチレン基、テトラメチレン基、1−メチルト
リメチレン基、2−メチルトリメチレン基又は3−メチ
ルトリメチレン基のような炭素数1乃至4個の直鎖又は
分枝鎖のアルキレン基であり得、好適には、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基であり、更に好適に
はメチレン基又はエチレン基であり、特に好適にはメチ
レン基である。
4 アルキレン基」は、例えば、メチレン基、メチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、エチレン基、プロピレン
基、トリメチレン基、テトラメチレン基、1−メチルト
リメチレン基、2−メチルトリメチレン基又は3−メチ
ルトリメチレン基のような炭素数1乃至4個の直鎖又は
分枝鎖のアルキレン基であり得、好適には、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基であり、更に好適に
はメチレン基又はエチレン基であり、特に好適にはメチ
レン基である。
【0013】上記に於て、R3 の定義における「窒素、
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状飽和ヘテロシクリル
基」は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イ
ミダゾリジニル基又はピラゾリジニル基であり得、好適
にはピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリ
ニル基であり、特に好適には4−モルホリニル基であ
る。
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状飽和ヘテロシクリル
基」は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イ
ミダゾリジニル基又はピラゾリジニル基であり得、好適
にはピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリ
ニル基であり、特に好適には4−モルホリニル基であ
る。
【0014】上記に於て、R3 の定義における「窒素、
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロアリール基」
は、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ
リル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニル基
であり得、好適には、イミダゾリル基、チアゾリル基又
はオキサゾリル基であり、特に好適には2−オキサゾリ
ル基である。
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロアリール基」
は、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ
リル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニル基
であり得、好適には、イミダゾリル基、チアゾリル基又
はオキサゾリル基であり、特に好適には2−オキサゾリ
ル基である。
【0015】上記に於て、R3 の定義における「窒素、
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミ
ノ基」は、例えば、フリルアミノ基、チエニルアミノ
基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、ピラゾ
リルアミノ基、チアゾリルアミノ基、イソチアゾリルア
ミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソキサゾリルアミノ
基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリミジ
ニルアミノ基又はピリダジニルアミノ基であり得、好適
には、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基又は
オキサゾリルアミノ基であり、特に好適には2−チアゾ
リルアミノ基である。
酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子
を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミ
ノ基」は、例えば、フリルアミノ基、チエニルアミノ
基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、ピラゾ
リルアミノ基、チアゾリルアミノ基、イソチアゾリルア
ミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソキサゾリルアミノ
基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリミジ
ニルアミノ基又はピリダジニルアミノ基であり得、好適
には、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基又は
オキサゾリルアミノ基であり、特に好適には2−チアゾ
リルアミノ基である。
【0016】上記に於て、R3 の定義における「モノ
(C1 −C6 アルキル)カルバモイル基」は、例えばメ
チルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピル
カルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチル
カルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、s−ブチ
ルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基、ペンチ
ルカルバモイル基又はヘキシルカルバモイル基であり
得、好適にはモノ(C1 −C4 )アルキルカルバモイル
基であり、更に好適にはメチルカルバモイル基又はエチ
ルカルバモイル基であり、特に好適にはメチルカルバモ
イル基である。
(C1 −C6 アルキル)カルバモイル基」は、例えばメ
チルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピル
カルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチル
カルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、s−ブチ
ルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基、ペンチ
ルカルバモイル基又はヘキシルカルバモイル基であり
得、好適にはモノ(C1 −C4 )アルキルカルバモイル
基であり、更に好適にはメチルカルバモイル基又はエチ
ルカルバモイル基であり、特に好適にはメチルカルバモ
イル基である。
【0017】上記に於て、R3 の定義における「ジ(C
1 −C6 アルキル)カルバモイル基」は、例えば、N,
N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチル
カルバモイル基、N−メチル−N−イソプロピルカルバ
モイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N,N−
ジプロピルカルバモイル基、N,N−ジイソプロピルカ
ルバモイル基、N,N−ジブチルカルバモイル基、N,
N−ジイソブチルカルバモイル基、N,N−ジ−s−ブ
チルカルバモイル基、N,N−ジ−t−ブチルカルバモ
イル基、N,N−ジペンチルカルバモイル基又はN,N
−ジヘキシルカルバモイル基であり得、好適にはジ(C
1 −C4 アルキル)カルバモイル基であり、更に好適に
はN,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−
メチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイ
ル基であり、特に好適にはN,N−ジメチルカルバモイ
ル基である。
1 −C6 アルキル)カルバモイル基」は、例えば、N,
N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチル
カルバモイル基、N−メチル−N−イソプロピルカルバ
モイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N,N−
ジプロピルカルバモイル基、N,N−ジイソプロピルカ
ルバモイル基、N,N−ジブチルカルバモイル基、N,
N−ジイソブチルカルバモイル基、N,N−ジ−s−ブ
チルカルバモイル基、N,N−ジ−t−ブチルカルバモ
イル基、N,N−ジペンチルカルバモイル基又はN,N
−ジヘキシルカルバモイル基であり得、好適にはジ(C
1 −C4 アルキル)カルバモイル基であり、更に好適に
はN,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−
メチルカルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイ
ル基であり、特に好適にはN,N−ジメチルカルバモイ
ル基である。
【0018】上記に於て、R3 の定義における「C1 −
C6 アルカノイルアミノ基」は、炭素数1乃至6個の直
鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基を示し、例えば、
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バ
レリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルア
ミノ基又はヘキサノイルアミノ基であり得、好適にはC
2 −C5 アルカノイルアミノ基であり、更に好適にはブ
チリルアミノ基又はピバロイルアミノ基であり、特に好
適にはピバロイルアミノ基である。
C6 アルカノイルアミノ基」は、炭素数1乃至6個の直
鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基を示し、例えば、
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バ
レリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルア
ミノ基又はヘキサノイルアミノ基であり得、好適にはC
2 −C5 アルカノイルアミノ基であり、更に好適にはブ
チリルアミノ基又はピバロイルアミノ基であり、特に好
適にはピバロイルアミノ基である。
【0019】本発明の化合物(I)に於て、好適な化合
物は、一般式(Ia)、一般式(Ib)又は一般式(I
c)
物は、一般式(Ia)、一般式(Ib)又は一般式(I
c)
【0020】
【化4】
【0021】(上記式中、R1a、R1b、R1c、R2 、R
3 及びAは前記と同意義を示す。)を有するものであ
り、更に好適には、一般式(Ia)又は一般式(Ic)
を有するものであり、特に好適には一般式(Ic)を有
するものである。
3 及びAは前記と同意義を示す。)を有するものであ
り、更に好適には、一般式(Ia)又は一般式(Ic)
を有するものであり、特に好適には一般式(Ic)を有
するものである。
【0022】本発明の化合物(I)において、R3 がヘ
テロアリールアミノ基である場合には、常法に従って酸
と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容さ
れる塩にすることができる。例えば、化合物(I)を溶
媒中(例えばエーテル類、特にジオキサン)、相当する
酸と室温で5分乃至30分間処理し、析出した結晶を濾
取するか又は減圧下で溶剤を留去することにより得るこ
とができる。そのような塩としては塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐
酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩;フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等のカルボン酸塩;又は
グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミ
ノ酸塩を挙げることができる。又、本発明の化合物
(I)又はそれらの塩は、大気中に放置したり、又は、
再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような水を含む化
合物塩も本発明に包含される。
テロアリールアミノ基である場合には、常法に従って酸
と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容さ
れる塩にすることができる。例えば、化合物(I)を溶
媒中(例えばエーテル類、特にジオキサン)、相当する
酸と室温で5分乃至30分間処理し、析出した結晶を濾
取するか又は減圧下で溶剤を留去することにより得るこ
とができる。そのような塩としては塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐
酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩;フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等のカルボン酸塩;又は
グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミ
ノ酸塩を挙げることができる。又、本発明の化合物
(I)又はそれらの塩は、大気中に放置したり、又は、
再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような水を含む化
合物塩も本発明に包含される。
【0023】本発明の化合物(I)又はそれらの塩は、
分子内に不斉炭素を有し、各々が、R配位、S配位であ
る立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任
意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
分子内に不斉炭素を有し、各々が、R配位、S配位であ
る立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任
意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
【0024】本発明の化合物(I)において、好適な化
合物としては、(1) R1b及びR1cが、同一又は異な
って、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物、
(2) R1b及びR1cが、同一又は異なって、水素原子
又はメチル基である化合物、(3) R1b及びR1cがメ
チル基である化合物、(4) R2 が、ブチル基、イソ
ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である化合物、
(5) R2 がペンチル基である化合物、(6) R3
が、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、オキ
サゾリルアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロキシイミ
ノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ(C
1 −C4 )アルキルカルバモイル基、ジ(C1 −C4 ア
ルキル)カルバモイル基、ブチリルアミノ基又はピバロ
イルアミノ基である化合物、(7) R3 が、4−モル
ホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾ
リル基、2−チアゾリルアミノ基、シアノ基、カルバモ
イル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N
−メチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイ
ル基又はピバロイルアミノ基である化合物、(8) R
3 が、2−オキサゾリル基、シアノ基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバ
モイル基である化合物、(9) Aが単結合、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基である化合物、(1
0) Aが単結合又はメチレン基である化合物、を挙げ
ることができ、R1b、R1cに関しては、(1)から
(3)の順で好適な順位が上り、R2 に関しては(4)
から(5)の順で好適な順位が上り、R3 に関しては、
(6)から(8)の順で好適な順位が上り、Aに関して
は、(9)から(10)の順で好適な順位が上がる。
合物としては、(1) R1b及びR1cが、同一又は異な
って、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物、
(2) R1b及びR1cが、同一又は異なって、水素原子
又はメチル基である化合物、(3) R1b及びR1cがメ
チル基である化合物、(4) R2 が、ブチル基、イソ
ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である化合物、
(5) R2 がペンチル基である化合物、(6) R3
が、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、オキ
サゾリルアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロキシイミ
ノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ(C
1 −C4 )アルキルカルバモイル基、ジ(C1 −C4 ア
ルキル)カルバモイル基、ブチリルアミノ基又はピバロ
イルアミノ基である化合物、(7) R3 が、4−モル
ホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾ
リル基、2−チアゾリルアミノ基、シアノ基、カルバモ
イル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N
−メチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイ
ル基又はピバロイルアミノ基である化合物、(8) R
3 が、2−オキサゾリル基、シアノ基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバ
モイル基である化合物、(9) Aが単結合、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基である化合物、(1
0) Aが単結合又はメチレン基である化合物、を挙げ
ることができ、R1b、R1cに関しては、(1)から
(3)の順で好適な順位が上り、R2 に関しては(4)
から(5)の順で好適な順位が上り、R3 に関しては、
(6)から(8)の順で好適な順位が上り、Aに関して
は、(9)から(10)の順で好適な順位が上がる。
【0025】又、前記一般式(I)を有する化合物とし
ては、(1)−(3)、(4)−(5)、(6)−
(8)及び(9)−(10)からなる群から2乃至4を
選択し、それらを任意に組み合わせたものを挙げること
もでき、その組み合わせにおける好適なものとしては、
例えば、(11) R1b及びR1cが、同一又は異なっ
て、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2 が、
ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基で
あり、R3 が、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオ
モルホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキ
サゾリル基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ
基、オキサゾリルアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロ
キシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、
モノ(C1 −C4 )アルキルカルバモイル基、ジ(C1
−C4 アルキル)カルバモイル基、ブチリルアミノ基又
はピバロイルアミノ基であり、Aが単結合、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基である化合物、(1
2) R1b及びR1cが、同一又は異なって、水素原子又
はメチル基であり、R2 がペンチル基であり、R3 が、
4−モルホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、
オキサゾリル基、2−チアゾリルアミノ基、シアノ基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチ
ル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカル
バモイル基又はピバロイルアミノ基であり、Aが単結合
又はメチレン基である化合物、(13) R1b及びR1c
がメチル基であり、R2 がペンチル基であり、R3 が、
2−オキサゾリル基、シアノ基、カルバモイル基、メチ
ルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基
であり、Aが単結合又はメチレン基である化合物、を挙
げることができ、上記に関しては、(11)から(1
3)の順で好適な順位が上がる。
ては、(1)−(3)、(4)−(5)、(6)−
(8)及び(9)−(10)からなる群から2乃至4を
選択し、それらを任意に組み合わせたものを挙げること
もでき、その組み合わせにおける好適なものとしては、
例えば、(11) R1b及びR1cが、同一又は異なっ
て、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2 が、
ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基で
あり、R3 が、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオ
モルホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキ
サゾリル基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ
基、オキサゾリルアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒドロ
キシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル基、
モノ(C1 −C4 )アルキルカルバモイル基、ジ(C1
−C4 アルキル)カルバモイル基、ブチリルアミノ基又
はピバロイルアミノ基であり、Aが単結合、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基である化合物、(1
2) R1b及びR1cが、同一又は異なって、水素原子又
はメチル基であり、R2 がペンチル基であり、R3 が、
4−モルホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、
オキサゾリル基、2−チアゾリルアミノ基、シアノ基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチ
ル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカル
バモイル基又はピバロイルアミノ基であり、Aが単結合
又はメチレン基である化合物、(13) R1b及びR1c
がメチル基であり、R2 がペンチル基であり、R3 が、
2−オキサゾリル基、シアノ基、カルバモイル基、メチ
ルカルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基
であり、Aが単結合又はメチレン基である化合物、を挙
げることができ、上記に関しては、(11)から(1
3)の順で好適な順位が上がる。
【0026】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【0027】表中の略号は、以下の通りである。
【0028】 Ac : アセチル基 Bu : ブチル基 Bui : イソブチル基 But : ターシャリーブチル基 Byr : ブチリル基 Et : エチル基 Hx : ヘキシル基 Hxa : ヘキサノイル基 Imid(2) : 2−イミダゾリル基 Me : メチル基 Mor(4) : 4−モルホリニル基 Oxa(2) : 2−オキサゾリル Oxa(4) : 4−オキサゾリル Oxa(5) : 5−オキサゾリル Piz(1) : 1−ピペラジニル基 Piv : ピバロイル基 Pn : ペンチル基 Pri : イソプロピル基 Thiz(2) : 2−チアゾリル基 Thiz(4) : 4−チアゾリル基 Thiz(5) : 5−チアゾリル基 Tmor(4) : 4−チオモルホニル基
【0029】
【表1】
【0030】
【化5】
【0031】 ──────────────────────────────────── 化合物 R1a R1b R1c R2 A−R3 番号 ──────────────────────────────────── 1 2-OH 3-Me H Bu Piz(1) 2 2-OH 3-Me H Bu Mor(4) 3 2-OH 3-Me H Bu Tmor(4) 4 2-OH 3-Me H Bu Imid(2) 5 2-OH 3-Me H Bu Thiz(2) 6 2-OH 3-Me H Bu Thiz(4) 7 2-OH 3-Me H Bu Thiz(5) 8 2-OH 3-Me H Bu Oxa(2) 9 2-OH 3-Me H Bu Oxa(4) 10 2-OH 3-Me H Bu Oxa(5) 11 2-OH 3-Me H Bu NHImid(2) 12 2-OH 3-Me H Bu NHThiz(2) 13 2-OH 3-Me H Bu NHThiz(4) 14 2-OH 3-Me H Bu NHThiz(5) 15 2-OH 3-Me H Bu NHOxa(2) 16 2-OH 3-Me H Bu NHOxa(4) 17 2-OH 3-Me H Bu NHOxa(5) 18 2-OH 3-Me H Bu CH2CH2CH2CN 19 2-OH 3-Me H Bu CH2OH 20 2-OH 3-Me H Bu CH(CH3)CH2CH=NOH 21 2-OH 3-Me H Bu CH2COOH 22 2-OH 3-Me H Bu CONH2 23 2-OH 3-Me H Bu CH2CONH2 24 2-OH 3-Me H Bu CONHMe 25 2-OH 3-Me H Bu CONHEt 26 2-OH 3-Me H Bu CON(Me)2 27 2-OH 3-Me H Bu CON(Me)Et 28 2-OH 3-Me H Bu CON(Et)2 29 2-OH 3-Me H Bu CH2CH2CH2CH2CONHHx 30 2-OH 3-Me H Bu CH2NHHxa 31 2-OH 3-Me H Bui Piz(1) 32 2-OH 3-Me H Bui Mor(4) 33 2-OH 3-Me H Bui Tmor(4) 34 2-OH 3-Me H Bui Imid(2) 35 2-OH 3-Me H Bui Thiz(2) 36 2-OH 3-Me H Bui Thiz(4) 37 2-OH 3-Me H Bui Thiz(5) 38 2-OH 3-Me H Bui Oxa(2) 39 2-OH 3-Me H Bui Oxa(4) 40 2-OH 3-Me H Bui Oxa(5) 41 2-OH 3-Me H Bui NHImid(2) 42 2-OH 3-Me H Bui NHThiz(2) 43 2-OH 3-Me H Bui NHThiz(4) 44 2-OH 3-Me H Bui NHThiz(5) 45 2-OH 3-Me H Bui NHOxa(2) 46 2-OH 3-Me H Bui NHOxa(4) 47 2-OH 3-Me H Bui NHOxa(5) 48 2-OH 3-Me H Bui CN 49 2-OH 3-Me H Bui CH2OH 50 2-OH 3-Me H Bui CH2CH2CH=NOH 51 2-OH 3-Me H Bui CH2CH2CH2COOH 52 2-OH 3-Me H Bui CONH2 53 2-OH 3-Me H Bui CONHMe 54 2-OH 3-Me H Bui CONHEt 55 2-OH 3-Me H Bui CON(Me)2 56 2-OH 3-Me H Bui CON(Me)Et 57 2-OH 3-Me H Bui CON(Et)2 58 2-OH 3-Me H Pn Piz(1) 59 2-OH 3-Me H Pn CH2Piz(1) 60 2-OH 3-Me H Pn Mor(4) 61 2-OH 3-Me H Pn CH2Mor(4) 62 2-OH 3-Me H Pn Tmor(4) 63 2-OH 3-Me H Pn CH2Tmor(4) 64 2-OH 3-Me H Pn Imid(2) 65 2-OH 3-Me H Pn CH2Imid(2) 66 2-OH 3-Me H Pn Thiz(2) 67 2-OH 3-Me H Pn Thiz(4) 68 2-OH 3-Me H Pn Thiz(5) 69 2-OH 3-Me H Pn CH2Thiz(2) 70 2-OH 3-Me H Pn CH2Thiz(4) 71 2-OH 3-Me H Pn CH2Thiz(5) 72 2-OH 3-Me H Pn Oxa(2) 73 2-OH 3-Me H Pn Oxa(4) 74 2-OH 3-Me H Pn Oxa(5) 75 2-OH 3-Me H Pn CH2Oxa(2) 76 2-OH 3-Me H Pn CH2Oxa(4) 77 2-OH 3-Me H Pn CH2Oxa(5) 78 2-OH 3-Me H Pn NHImid(2) 79 2-OH 3-Me H Pn CH2NHImid(2) 80 2-OH 3-Me H Pn NHThiz(2) 81 2-OH 3-Me H Pn NHThiz(4) 82 2-OH 3-Me H Pn NHThiz(5) 83 2-OH 3-Me H Pn CH2NHThiz(2) 84 2-OH 3-Me H Pn CH2NHThiz(4) 85 2-OH 3-Me H Pn CH2NHThiz(5) 86 2-OH 3-Me H Pn NHOxa(2) 87 2-OH 3-Me H Pn NHOxa(4) 88 2-OH 3-Me H Pn NHOxa(5) 89 2-OH 3-Me H Pn CH2NHOxa(2) 90 2-OH 3-Me H Pn CH2NHOxa(4) 91 2-OH 3-Me H Pn CH2NHOxa(5) 92 2-OH 3-Me H Pn CN 93 2-OH 3-Me H Pn CH2CN 94 2-OH 3-Me H Pn OH 95 2-OH 3-Me H Pn CH=NOH 96 2-OH 3-Me H Pn COOH 97 2-OH 3-Me H Pn CONH2 98 2-OH 3-Me H Pn CH2CONH2 99 2-OH 3-Me H Pn CONHMe 100 2-OH 3-Me H Pn CH2CONHMe 101 2-OH 3-Me H Pn CONHEt 102 2-OH 3-Me H Pn CH2CONHEt 103 2-OH 3-Me H Pn CON(Me)2 104 2-OH 3-Me H Pn CH2CON(Me)2 105 2-OH 3-Me H Pn CH2CH2CON(Me)2 106 2-OH 3-Me H Pn CON(Me)Et 107 2-OH 3-Me H Pn CH2CON(Me)Et 108 2-OH 3-Me H Pn CON(Et)2 109 2-OH 3-Me H Pn CH2CON(Et)2 110 2-OH 3-Me H Pn NHAc 111 2-OH 3-Me H Pn CH2NHAc 112 2-OH 3-Me H Pn NHByr 113 2-OH 3-Me H Pn CH2NHByr 114 2-OH 3-Me H Pn NHPiv 115 2-OH 3-Me H Pn CH2NHPiv 116 2-OH 3-Et H Pn Piz(1) 117 2-OH 3-Et H Pn Mor(4) 118 2-OH 3-Et H Pn Tmor(4) 119 2-OH 3-Et H Pn Imid(2) 121 2-OH 3-Et H Pn Thiz(4) 122 2-OH 3-Et H Pn Thiz(5) 123 2-OH 3-Et H Pn Oxa(2) 124 2-OH 3-Et H Pn Oxa(4) 125 2-OH 3-Et H Pn Oxa(5) 126 2-OH 3-Et H Pn NHImid(2) 127 2-OH 3-Et H Pn NHThiz(2) 128 2-OH 3-Et H Pn NHThiz(4) 129 2-OH 3-Et H Pn NHThiz(5) 130 2-OH 3-Et H Pn NHOxa(2) 131 2-OH 3-Et H Pn NHOxa(4) 132 2-OH 3-Et H Pn NHOxa(5) 133 2-OH 3-Et H Pn CONH2 134 2-OH 3-Et H Pn CONHMe 135 2-OH 3-Et H Pn CONHEt 136 2-OH 3-Et H Pn CON(Me)2 137 2-OH 3-Et H Pn CON(Me)Et 138 2-OH 3-Et H Pn CON(Et)2 139 2-OH 3-Et H Pn NHByr 140 2-OH 3-Et H Pn NHPiv 141 2-OH 4-Me H Pn Mor(4) 142 2-OH 4-Me H Pn Oxa(2) 143 2-OH 4-Me H Pn Oxa(4) 144 2-OH 4-Me H Pn Oxa(5) 145 2-OH 4-Me H Pn NHThiz(2) 146 2-OH 4-Me H Pn NHThiz(4) 147 2-OH 4-Me H Pn NHThiz(5) 148 2-OH 4-Me H Pn CN 149 2-OH 4-Me H Pn CONH2 150 2-OH 4-Me H Pn CONHMe 151 2-OH 4-Me H Pn CON(Me)2 152 2-OH 4-Pr H Pn Oxa(2) 153 2-OH 4-Pr H Pn Oxa(4) 154 2-OH 4-Pr H Pn Oxa(5) 155 2-OH 5-Me H Pn Mor(4) 156 2-OH 5-Me H Pn Oxa(2) 157 2-OH 5-Me H Pn Oxa(4) 158 2-OH 5-Me H Pn Oxa(5) 159 2-OH 5-Me H Pn NHThiz(2) 160 2-OH 5-Me H Pn NHThiz(4) 161 2-OH 5-Me H Pn NHThiz(5) 162 2-OH 5-Me H Pn CN 163 2-OH 5-Me H Pn CONH2 164 2-OH 5-Me H Pn CONHMe 165 2-OH 5-Me H Pn CON(Me)2 166 2-OH 5-Bu H Pn NHThiz(2) 167 2-OH 5-Bu H Pn NHThiz(4) 168 2-OH 5-Bu H Pn NHThiz(5) 169 2-OH 6-Me H Pn Piz(1) 170 2-OH 6-Me H Pn Oxa(2) 171 2-OH 6-Me H Pn Oxa(4) 172 2-OH 6-Me H Pn Oxa(5) 173 2-OH 6-Me H Pn NHThiz(2) 174 2-OH 6-Me H Pn NHThiz(4) 175 2-OH 6-Me H Pn NHThiz(5) 176 2-OH 6-Me H Pn CN 177 2-OH 6-Me H Pn CONH2 178 2-OH 6-Me H Pn CONHMe 179 2-OH 6-Me H Pn CON(Me)2 180 2-OH 6-But H Pn CONH2 181 2-OH 3-Me 4-Me Pn Mor(4) 182 2-OH 3-Me 4-Me Pn Oxa(2) 183 2-OH 3-Me 4-Me Pn Oxa(4) 184 2-OH 3-Me 4-Me Pn Oxa(5) 185 2-OH 3-Me 4-Me Pn NHThiz(2) 186 2-OH 3-Me 4-Me Pn NHThiz(4) 187 2-OH 3-Me 4-Me Pn NHThiz(5) 188 2-OH 3-Me 4-Me Pn CN 189 2-OH 3-Me 4-Me Pn CONH2 190 2-OH 3-Me 4-Me Pn CONHMe 191 2-OH 3-Me 4-Me Pn CON(Me)2 192 2-OH 3-Pr 4-Me Pn NHThiz(2) 193 2-OH 3-Pr 4-Me Pn NHThiz(4) 194 2-OH 3-Pr 4-Me Pn NHThiz(5) 195 2-OH 3-Me 4-Me Pn CH2CH2CH2CH2CN 196 2-OH 3-Me 4-Me Pn CON(Hx)2 197 2-OH 3-Me 4-Et Hx CON(Hx)2 198 2-OH 3-Me 4-Bu Bu Mor(4) 199 2-OH 3-Me 4-Bu Pn CH2CH2Oxa(2) 200 2-OH 3-Me 4-Bu Pn CH2CH2Oxa(4) 201 2-OH 3-Me 4-Bu Pn CH2CH2Oxa(5) 202 2-OH 3-Bu 4-Bu Hx CONHHx 203 2-OH 3-Me 5-Me Pn Mor(4) 204 2-OH 3-Me 5-Me Pn Oxa(2) 205 2-OH 3-Me 5-Me Pn Oxa(4) 206 2-OH 3-Me 5-Me Pn Oxa(5) 207 2-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(2) 208 2-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(4) 209 2-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(5) 210 2-OH 3-Me 5-Me Pn CN 211 2-OH 3-Me 5-Me Pn CONH2 212 2-OH 3-Me 5-Me Pn CONHMe 213 2-OH 3-Me 5-Me Pn CON(Me)2 214 2-OH 3-Me 6-Me Pn Mor(4) 215 2-OH 3-Me 6-Me Pn Oxa(2) 216 2-OH 3-Me 6-Me Pn Oxa(4) 217 2-OH 3-Me 6-Me Pn Oxa(5) 218 2-OH 3-Me 6-Me Pn NHThiz(2) 219 2-OH 3-Me 6-Me Pn NHThiz(4) 220 2-OH 3-Me 6-Me Pn NHThiz(5) 221 2-OH 3-Me 6-Me Pn CN 222 2-OH 3-Me 6-Me Pn CONH2 223 2-OH 3-Me 6-Me Pn CONHMe 224 2-OH 3-Me 6-Me Pn CON(Me)2 225 2-OH 4-Me 5-Me Pn Mor(4) 226 2-OH 4-Me 5-Me Pn Oxa(2) 227 2-OH 4-Me 5-Me Pn Oxa(4) 228 2-OH 4-Me 5-Me Pn Oxa(5) 229 2-OH 4-Me 5-Me Pn NHThiz(2) 230 2-OH 4-Me 5-Me Pn NHThiz(4) 231 2-OH 4-Me 5-Me Pn NHThiz(5) 232 2-OH 4-Me 5-Me Pn CN 233 2-OH 4-Me 5-Me Pn CONH2 234 2-OH 4-Me 5-Me Pn CONHMe 235 2-OH 4-Me 5-Me Pn CON(Me)2 236 2-OH 4-Me 6-Me Pn Mor(4) 237 2-OH 4-Me 6-Me Pn Oxa(2) 238 2-OH 4-Me 6-Me Pn Oxa(4) 239 2-OH 4-Me 6-Me Pn Oxa(5) 240 2-OH 4-Me 6-Me Pn NHThiz(2) 241 2-OH 4-Me 6-Me Pn NHThiz(4) 242 2-OH 4-Me 6-Me Pn NHThiz(5) 243 2-OH 4-Me 6-Me Pn CN 244 2-OH 4-Me 6-Me Pn CONH2 245 2-OH 4-Me 6-Me Pn CONHMe 246 2-OH 4-Me 6-Me Pn CON(Me)2 247 2-OH 5-Me 6-Me Pn Mor(4) 248 2-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(2) 249 2-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(4) 250 2-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(5) 251 2-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(2) 252 2-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(4) 253 2-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(5) 254 2-OH 5-Me 6-Me Pn CN 255 2-OH 5-Me 6-Me Pn CONH2 256 2-OH 5-Me 6-Me Pn CONHMe 257 2-OH 5-Me 6-Me Pn CON(Me)2 258 3-OH 2-Me H Pn Mor(4) 259 3-OH 2-Me H Pn CH2Mor(4) 260 3-OH 2-Me H Pn Oxa(2) 261 3-OH 2-Me H Pn Oxa(4) 262 3-OH 2-Me H Pn Oxa(5) 263 3-OH 2-Me H Pn CH2Oxa(2) 264 3-OH 2-Me H Pn CH2Oxa(4) 265 3-OH 2-Me H Pn CH2Oxa(5) 266 3-OH 2-Me H Pn NHThiz(2) 267 3-OH 2-Me H Pn NHThiz(4) 268 3-OH 2-Me H Pn NHThiz(5) 269 3-OH 2-Me H Pn CH2Thiz(2) 270 3-OH 2-Me H Pn CH2Thiz(4) 271 3-OH 2-Me H Pn CH2Thiz(5) 272 3-OH 2-Me H Pn CN 273 3-OH 2-Me H Pn CONH2 274 3-OH 2-Me H Pn CONHMe 275 3-OH 2-Me H Pn CON(Me)2 276 3-OH 4-Me H Pn Mor(4) 277 3-OH 4-Me H Pn Oxa(2) 278 3-OH 4-Me H Pn Oxa(4) 279 3-OH 4-Me H Pn Oxa(5) 280 3-OH 4-Me H Pn NHThiz(2) 281 3-OH 4-Me H Pn NHThiz(4) 282 3-OH 4-Me H Pn NHThiz(5) 283 3-OH 4-Me H Pn CN 284 3-OH 4-Me H Pn CONH2 285 3-OH 4-Me H Pn CONHMe 286 3-OH 4-Me H Pn CON(Me)2 287 3-OH 5-Me H Pn Mor(4) 288 3-OH 5-Me H Pn Oxa(2) 289 3-OH 5-Me H Pn Oxa(4) 290 3-OH 5-Me H Pn Oxa(5) 291 3-OH 5-Me H Pn NHThiz(2) 292 3-OH 5-Me H Pn NHThiz(4) 293 3-OH 5-Me H Pn NHThiz(5) 294 3-OH 5-Me H Pn CN 295 3-OH 5-Me H Pn CONH2 296 3-OH 5-Me H Pn CONHMe 297 3-OH 5-Me H Pn CON(Me)2 298 3-OH 6-Me H Pn Piz(1) 299 3-OH 6-Me H Pn Mor(4) 300 3-OH 6-Me H Pn Oxa(2) 301 3-OH 6-Me H Pn Oxa(4) 302 3-OH 6-Me H Pn Oxa(5) 303 3-OH 6-Me H Pn NHThiz(2) 304 3-OH 6-Me H Pn NHThiz(4) 305 3-OH 6-Me H Pn NHThiz(5) 306 3-OH 6-Me H Pn CN 307 3-OH 6-Me H Pn CONH2 308 3-OH 6-Me H Pn CONHMe 309 3-OH 6-Me H Pn CON(Me)2 310 3-OH 2-Me 4-Me Bu Piz(1) 311 3-OH 2-Me 4-Me Bu Mor(4) 312 3-OH 2-Me 4-Me Bu Tmor(4) 313 3-OH 2-Me 4-Me Bu Imid(2) 314 3-OH 2-Me 4-Me Bu Thiz(2) 315 3-OH 2-Me 4-Me Bu Thiz(4) 316 3-OH 2-Me 4-Me Bu Thiz(5) 317 3-OH 2-Me 4-Me Bu Oxa(2) 318 3-OH 2-Me 4-Me Bu Oxa(4) 319 3-OH 2-Me 4-Me Bu Oxa(5) 320 3-OH 2-Me 4-Me Bu NHImid(2) 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CH2Oxa(4) 387 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2Oxa(5) 388 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHImid(2) 389 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHImid(2) 390 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHThiz(2) 391 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHThiz(4) 392 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHThiz(5) 393 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHThiz(2) 394 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHThiz(4) 395 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHThiz(5) 396 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHOxa(2) 397 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHOxa(4) 398 3-OH 2-Me 4-Me Pn NHOxa(5) 399 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHOxa(2) 400 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHOxa(4) 401 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2NHOxa(5) 402 3-OH 2-Me 4-Me Pn CN 403 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CN 404 3-OH 2-Me 4-Me Pn OH 405 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2OH 406 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH=NOH 407 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CH=NOH 408 3-OH 2-Me 4-Me Pn COOH 409 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2COOH 410 3-OH 2-Me 4-Me Pn CONH2 411 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CONH2 412 3-OH 2-Me 4-Me Pn CONHMe 413 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CONHMe 414 3-OH 2-Me 4-Me Pn CONHEt 415 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CONHEt 416 3-OH 2-Me 4-Me Pn CON(Me)2 417 3-OH 2-Me 4-Me Pn CH2CON(Me)2 418 3-OH 2-Me 4-Me Pn 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Pn CONH2 591 4-OH 2-Me 3-Me Pn CONHMe 592 4-OH 2-Me 3-Me Pn CON(Me)2 593 4-OH 2-Me 5-Me Pn Mor(4) 594 4-OH 2-Me 5-Me Pn Oxa(2) 595 4-OH 2-Me 5-Me Pn Oxa(4) 596 4-OH 2-Me 5-Me Pn Oxa(5) 597 4-OH 2-Me 5-Me Pn NHThiz(2) 598 4-OH 2-Me 5-Me Pn NHThiz(4) 599 4-OH 2-Me 5-Me Pn NHThiz(5) 600 4-OH 2-Me 5-Me Pn CONH2 601 4-OH 2-Me 5-Me Pn CONHMe 602 4-OH 2-Me 5-Me Pn CON(Me)2 603 4-OH 2-Me 6-Me Pn Mor(4) 604 4-OH 2-Me 6-Me Pn Oxa(2) 605 4-OH 2-Me 6-Me Pn Oxa(4) 606 4-OH 2-Me 6-Me Pn Oxa(5) 607 4-OH 2-Me 6-Me Pn NHThiz(2) 608 4-OH 2-Me 6-Me Pn NHThiz(4) 609 4-OH 2-Me 6-Me Pn NHThiz(5) 610 4-OH 2-Me 6-Me Pn CONH2 611 4-OH 2-Me 6-Me Pn CONHMe 612 4-OH 2-Me 6-Me Pn CON(Me)2 613 4-OH 3-Me 5-Me Bu Piz(1) 614 4-OH 3-Me 5-Me Bu Mor(4) 615 4-OH 3-Me 5-Me Bu Tmor(4) 616 4-OH 3-Me 5-Me Bu Imid(2) 617 4-OH 3-Me 5-Me Bu Thiz(2) 618 4-OH 3-Me 5-Me Bu Thiz(4) 619 4-OH 3-Me 5-Me Bu Thiz(5) 620 4-OH 3-Me 5-Me Bu Oxa(2) 621 4-OH 3-Me 5-Me Bu Oxa(4) 622 4-OH 3-Me 5-Me Bu Oxa(5) 623 4-OH 3-Me 5-Me Bu NHImid(2) 624 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CH2Oxa(4) 690 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2Oxa(5) 691 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHImid(2) 692 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHImid(2) 693 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(2) 694 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(4) 695 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHThiz(5) 696 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHThiz(2) 697 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHThiz(4) 698 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHThiz(5) 699 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHOxa(2) 700 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHOxa(4) 701 4-OH 3-Me 5-Me Pn NHOxa(5) 702 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHOxa(2) 703 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHOxa(4) 704 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2NHOxa(5) 705 4-OH 3-Me 5-Me Pn CN 706 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CN 707 4-OH 3-Me 5-Me Pn OH 708 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2OH 709 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH=NOH 710 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CH=NOH 711 4-OH 3-Me 5-Me Pn COOH 712 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2COOH 713 4-OH 3-Me 5-Me Pn CONH2 714 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CONH2 715 4-OH 3-Me 5-Me Pn CONHMe 716 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CONHMe 717 4-OH 3-Me 5-Me Pn CONHEt 718 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CONHEt 719 4-OH 3-Me 5-Me Pn CON(Me)2 720 4-OH 3-Me 5-Me Pn CH2CON(Me)2 721 4-OH 3-Me 5-Me Pn 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NHThiz(5) 754 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHThiz(2) 755 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHThiz(4) 756 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHThiz(5) 757 4-OH 3-Et 5-Me Pn NHOxa(2) 758 4-OH 3-Et 5-Me Pn NHOxa(4) 759 4-OH 3-Et 5-Me Pn NHOxa(5) 760 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHOxa(2) 761 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHOxa(4) 762 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHOxa(5) 763 4-OH 3-Et 5-Me Pn CN 764 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CN 765 4-OH 3-Et 5-Me Pn OH 766 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2OH 767 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH=NOH 768 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CH=NOH 769 4-OH 3-Et 5-Me Pn COOH 770 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2COOH 771 4-OH 3-Et 5-Me Pn CONH2 772 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CONH2 773 4-OH 3-Et 5-Me Pn CONHMe 774 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CONHMe 775 4-OH 3-Et 5-Me Pn CONHEt 776 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CONHEt 777 4-OH 3-Et 5-Me Pn CON(Me)2 778 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CON(Me)2 779 4-OH 3-Et 5-Me Pn CON(Me)Et 780 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CON(Me)Et 781 4-OH 3-Et 5-Me Pn CON(Et)2 782 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2CON(Et)2 783 4-OH 3-Et 5-Me Pn NHByr 784 4-OH 3-Et 5-Me Pn CH2NHByr 785 4-OH 3-Et 5-Me Pn NHPiv 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Pn NHOxa(5) 818 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2NHOxa(2) 819 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2NHOxa(4) 820 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2NHOxa(5) 821 4-OH 3-Me 5-Et Pn CN 822 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CN 823 4-OH 3-Me 5-Et Pn OH 824 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2OH 825 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH=NOH 826 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CH=NOH 827 4-OH 3-Me 5-Et Pn COOH 828 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2COOH 829 4-OH 3-Me 5-Et Pn CONH2 830 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CONH2 831 4-OH 3-Me 5-Et Pn CONHMe 832 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CONHMe 833 4-OH 3-Me 5-Et Pn CONHEt 834 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CONHEt 835 4-OH 3-Me 5-Et Pn CON(Me)2 836 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CON(Me)2 837 4-OH 3-Me 5-Et Pn CON(Me)Et 838 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CON(Me)Et 839 4-OH 3-Me 5-Et Pn CON(Et)2 840 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2CON(Et)2 841 4-OH 3-Me 5-Et Pn NHByr 842 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2NHByr 843 4-OH 3-Me 5-Et Pn NHPiv 844 4-OH 3-Me 5-Et Pn CH2NHPiv 845 4-OH 3-Et 5-Et Pn Piz(1) 846 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Piz(1) 847 4-OH 3-Et 5-Et Pn Mor(4) 848 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Mor(4) 849 4-OH 3-Et 5-Et Pn Tmor(4) 850 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Tmor(4) 851 4-OH 3-Et 5-Et Pn Imid(2) 852 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Imid(2) 853 4-OH 3-Et 5-Et Pn Thiz(2) 854 4-OH 3-Et 5-Et Pn Thiz(4) 855 4-OH 3-Et 5-Et Pn Thiz(5) 856 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Thiz(2) 857 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Thiz(4) 858 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Thiz(5) 859 4-OH 3-Et 5-Et Pn Oxa(2) 860 4-OH 3-Et 5-Et Pn Oxa(4) 861 4-OH 3-Et 5-Et Pn Oxa(5) 862 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Oxa(2) 863 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Oxa(4) 864 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2Oxa(5) 865 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHImid(2) 866 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHImid(2) 867 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHThiz(2) 868 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHThiz(4) 869 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHThiz(5) 870 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHThiz(2) 871 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHThiz(4) 872 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHThiz(5) 873 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHOxa(2) 874 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHOxa(4) 875 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHOxa(5) 876 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHOxa(2) 877 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHOxa(4) 878 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHOxa(5) 879 4-OH 3-Et 5-Et Pn CN 880 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CN 881 4-OH 3-Et 5-Et Pn OH 882 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2OH 883 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH=NOH 884 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CH=NOH 885 4-OH 3-Et 5-Et Pn COOH 886 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2COOH 887 4-OH 3-Et 5-Et Pn CONH2 888 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CONH2 889 4-OH 3-Et 5-Et Pn CONHMe 890 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CONHMe 891 4-OH 3-Et 5-Et Pn CONHEt 892 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CONHEt 893 4-OH 3-Et 5-Et Pn CON(Me)2 894 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CON(Me)2 895 4-OH 3-Et 5-Et Pn CON(Me)Et 896 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CON(Me)Et 897 4-OH 3-Et 5-Et Pn CON(Et)2 898 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2CON(Et)2 899 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHByr 900 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHByr 901 4-OH 3-Et 5-Et Pn NHPiv 902 4-OH 3-Et 5-Et Pn CH2NHPiv 903 4-OH 3-Me 5-Me Hx Piz(1) 904 4-OH 3-Me 5-Me Hx Mor(4) 905 4-OH 3-Me 5-Me Hx Tmor(4) 906 4-OH 3-Me 5-Me Hx Imid(2) 907 4-OH 3-Me 5-Me Hx Thiz(2) 908 4-OH 3-Me 5-Me Hx Thiz(4) 909 4-OH 3-Me 5-Me Hx Thiz(5) 910 4-OH 3-Me 5-Me Hx Oxa(2) 911 4-OH 3-Me 5-Me Hx Oxa(4) 912 4-OH 3-Me 5-Me Hx Oxa(5) 913 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHImid(2) 914 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHThiz(2) 915 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHThiz(4) 916 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHThiz(5) 917 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHOxa(2) 918 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHOxa(4) 919 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHOxa(5) 920 4-OH 3-Me 5-Me Hx CN 921 4-OH 3-Me 5-Me Hx OH 922 4-OH 3-Me 5-Me Hx CH=NOH 923 4-OH 3-Me 5-Me Hx COOH 924 4-OH 3-Me 5-Me Hx CONH2 925 4-OH 3-Me 5-Me Hx CONHMe 926 4-OH 3-Me 5-Me Hx CONHEt 927 4-OH 3-Me 5-Me Hx CON(Me)2 928 4-OH 3-Me 5-Me Hx CON(Me)Et 929 4-OH 3-Me 5-Me Hx CON(Et)2 930 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHByr 931 4-OH 3-Me 5-Me Hx NHPiv 932 4-OH 5-Me 6-Me Pn Mor(4) 933 4-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(2) 934 4-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(4) 935 4-OH 5-Me 6-Me Pn Oxa(5) 936 4-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(2) 937 4-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(4) 938 4-OH 5-Me 6-Me Pn NHThiz(5) 939 4-OH 5-Me 6-Me Pn CONH2 940 4-OH 5-Me 6-Me Pn CONHMe 941 4-OH 5-Me 6-Me Pn CON(Me)2 ──────────────────────────────────── 本発明の一般式(I)を有するフェノール誘導体に於て
好適な化合物としては、例示化合物番号60、61、6
4、69、72、73、74、75、83、92、9
3、97、105、108、111、115、123、
152、311、317、327、331、332、3
33、334、336、341、342、346、35
6、360、620、627、630、634、63
7、649、659、663、664、666、67
3、674、675、676、677、678、67
9、680、681、682、683、684、68
5、686、687、688、689、690、69
1、692、693、694、695、696、69
7、698、699、700、701、702、70
3、704、705、706、707、708、70
9、710、711、712、713、714、71
5、716、717、718、719、720、72
1、722、723、724、763、790、80
1、804、910又は920を挙げることができる。
好適な化合物としては、例示化合物番号60、61、6
4、69、72、73、74、75、83、92、9
3、97、105、108、111、115、123、
152、311、317、327、331、332、3
33、334、336、341、342、346、35
6、360、620、627、630、634、63
7、649、659、663、664、666、67
3、674、675、676、677、678、67
9、680、681、682、683、684、68
5、686、687、688、689、690、69
1、692、693、694、695、696、69
7、698、699、700、701、702、70
3、704、705、706、707、708、70
9、710、711、712、713、714、71
5、716、717、718、719、720、72
1、722、723、724、763、790、80
1、804、910又は920を挙げることができる。
【0032】更に好適な化合物としては、例示化合物番
号60、61、69、72、83、92、97、10
5、111、115、673、674、675、67
6、677、678、679、680、681、68
2、683、684、685、686、687、68
8、689、690、691、692、693、69
4、695、696、697、698、699、70
0、701、702、703、704、705、70
6、709、710、713、714、715、71
6、717、718、719、720又は723を挙げ
ることができる。
号60、61、69、72、83、92、97、10
5、111、115、673、674、675、67
6、677、678、679、680、681、68
2、683、684、685、686、687、68
8、689、690、691、692、693、69
4、695、696、697、698、699、70
0、701、702、703、704、705、70
6、709、710、713、714、715、71
6、717、718、719、720又は723を挙げ
ることができる。
【0033】特に好適な化合物としては、 例示化合物番号61 : 3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−モ
ルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド、 例示化合物番号72 : 3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オ
キサゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号83 : 3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(チアゾール−2−イルアミノメチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号97 : 4−t−ブチル−3−[3−
(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]ベンズアミド、 例示化合物番号105 : 3−(2−ヒドロキシ−3
−メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(2−ジメチルカルバモイルエチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号111 : 3−(2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)オクタン酸[5−(アセチルアミ
ノメチル)−2−t−ブチルフェニル]アミド、 例示化合物番号115 : 3−(2−ヒドロキシ−3
−メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(2,2−ジメチルプロピオニルアミノメチル)フェニ
ル]アミド、 例示化合物番号674 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミ
ド、 例示化合物番号679 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−チアゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号682 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−チアゾール−2−イルメチルフェニル)アミ
ド、 例示化合物番号685 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−オキサゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号705 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−シアノフェニル)アミド、 例示化合物番号709 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチ
ル−5−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号713 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]ベンズアミド、 例示化合物番号714 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−カルバモイルメチルフェニル)アミド、 例示化合物番号715 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]−N−メチルベンズアミド、又は、 例示化合物番号719 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]−N,N−ジメチルベンズアミドを挙
げることができる。
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−モ
ルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド、 例示化合物番号72 : 3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オ
キサゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号83 : 3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(チアゾール−2−イルアミノメチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号97 : 4−t−ブチル−3−[3−
(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]ベンズアミド、 例示化合物番号105 : 3−(2−ヒドロキシ−3
−メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(2−ジメチルカルバモイルエチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号111 : 3−(2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)オクタン酸[5−(アセチルアミ
ノメチル)−2−t−ブチルフェニル]アミド、 例示化合物番号115 : 3−(2−ヒドロキシ−3
−メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(2,2−ジメチルプロピオニルアミノメチル)フェニ
ル]アミド、 例示化合物番号674 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミ
ド、 例示化合物番号679 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−チアゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号682 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−チアゾール−2−イルメチルフェニル)アミ
ド、 例示化合物番号685 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−オキサゾール−2−イルフェニル)アミド、 例示化合物番号705 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−シアノフェニル)アミド、 例示化合物番号709 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチ
ル−5−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]アミ
ド、 例示化合物番号713 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]ベンズアミド、 例示化合物番号714 : 3−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチ
ル−5−カルバモイルメチルフェニル)アミド、 例示化合物番号715 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]−N−メチルベンズアミド、又は、 例示化合物番号719 : 4−t−ブチル−3−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タノイルアミノ]−N,N−ジメチルベンズアミドを挙
げることができる。
【0034】
【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する化
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
【0035】
【化6】
【0036】
【化7】
【0037】上記式中、R1a、R1b、R1c、R2 、R3
及びAは前述したものと同意義を示し、R4 は水酸基の
保護基を示し、R5 はC1 −C6 アルキル基を示し、B
utはターシャリーブチル基を示す。
及びAは前述したものと同意義を示し、R4 は水酸基の
保護基を示し、R5 はC1 −C6 アルキル基を示し、B
utはターシャリーブチル基を示す。
【0038】R4 の「水酸基の保護基」は、一般に、水
酸基の保護基として使用される基であれば特に限定はな
く用いることができるが、例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2版,
T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ, ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[ProtectiveGr
oups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene
& P.G.M.Wuts; JohnWiley & Sons,Inc.]に記載される
ものであり得、好適には、メチル基(Me)、メトキシ
メチル基(MOM)、2−メトキシエトキシメチル基
(MEM)、ベンジルオキシメチル基(BOM)、ベン
ジル基(Bn)又はアセチル基(Ac)であり得、特に
好適にはメチル基である。
酸基の保護基として使用される基であれば特に限定はな
く用いることができるが、例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2版,
T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ, ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[ProtectiveGr
oups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene
& P.G.M.Wuts; JohnWiley & Sons,Inc.]に記載される
ものであり得、好適には、メチル基(Me)、メトキシ
メチル基(MOM)、2−メトキシエトキシメチル基
(MEM)、ベンジルオキシメチル基(BOM)、ベン
ジル基(Bn)又はアセチル基(Ac)であり得、特に
好適にはメチル基である。
【0039】R5 の「C1 −C6 アルキル基」は、炭素
数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル
基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル
基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2
−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1
−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は
2−エチルブチル基であり得、好適にはC1 −C4 アル
キル基であり、更に好適にはメチル基又はエチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。
数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル
基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル
基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2
−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1
−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は
2−エチルブチル基であり得、好適にはC1 −C4 アル
キル基であり、更に好適にはメチル基又はエチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。
【0040】A法は化合物(I)を製造する方法であ
る。
る。
【0041】第A1工程 (脱保護) 本工程は、一般式(II)を有する化合物の水酸基の保
護基(R4 )を除去することにより、化合物(I)を製
造する工程である。
護基(R4 )を除去することにより、化合物(I)を製
造する工程である。
【0042】保護基の除去については、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2
版,T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ,
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.G
reene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.]に記載
される方法に従い行うことができるが、例えば、R4 が
メチル基の場合、化合物(II)を、(1) 不活性溶
媒中、三臭化ホウ素と反応させるか、又は、(2) 不
活性溶媒中、よう化トリメチルシランと反応させること
により、化合物(I)を製造することができる。第A1
(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリルのようなニトリル類;ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミ
ド類;或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類であり得、好適にはハロゲン化炭化水
素類(特にジクロロメタン)である。第A1(1)工程
の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−100℃乃至50℃であり、好適には−78℃乃
至30℃である。第A1(1)工程の反応時間は、原料
化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常10分
間乃至12時間であり、好適には30分間乃至3時間で
ある。反応終了後、第A1(1)工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、反応液にアルコール等(好適にはメタノール)を
加え過剰の試薬を分解させ、溶媒を留去した後、反応液
に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加え抽出した後、有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、
溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得
られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2
版,T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ,
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.G
reene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.]に記載
される方法に従い行うことができるが、例えば、R4 が
メチル基の場合、化合物(II)を、(1) 不活性溶
媒中、三臭化ホウ素と反応させるか、又は、(2) 不
活性溶媒中、よう化トリメチルシランと反応させること
により、化合物(I)を製造することができる。第A1
(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリルのようなニトリル類;ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミ
ド類;或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類であり得、好適にはハロゲン化炭化水
素類(特にジクロロメタン)である。第A1(1)工程
の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−100℃乃至50℃であり、好適には−78℃乃
至30℃である。第A1(1)工程の反応時間は、原料
化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常10分
間乃至12時間であり、好適には30分間乃至3時間で
ある。反応終了後、第A1(1)工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、反応液にアルコール等(好適にはメタノール)を
加え過剰の試薬を分解させ、溶媒を留去した後、反応液
に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加え抽出した後、有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、
溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得
られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【0043】第A1(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、第A1(1)工程と同様
なものであり得、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に
クロロホルム)である。第A1(2)工程の反応温度
は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−78
℃乃至50℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
第A1(2)工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常5分間乃至10時間であ
り、好適には10分間乃至2時間である。反応終了後、
第A1(2)工程の目的化合物は常法に従って反応混合
物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に少量
の水を加え、過剰の試薬を分解させた後、溶媒を留去
し、反応液に水を注いだ後、水と混和しない溶媒(例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽出し、
有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて
乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、第A1(1)工程と同様
なものであり得、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に
クロロホルム)である。第A1(2)工程の反応温度
は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−78
℃乃至50℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
第A1(2)工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常5分間乃至10時間であ
り、好適には10分間乃至2時間である。反応終了後、
第A1(2)工程の目的化合物は常法に従って反応混合
物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に少量
の水を加え、過剰の試薬を分解させた後、溶媒を留去
し、反応液に水を注いだ後、水と混和しない溶媒(例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽出し、
有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて
乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。
【0044】B法は、A法の原料化合物である一般式
(IIa)を有する化合物及び一般式(Ic)を有する
化合物並びに一般式(Id)を有する化合物を別途に製
造する方法である。
(IIa)を有する化合物及び一般式(Ic)を有する
化合物並びに一般式(Id)を有する化合物を別途に製
造する方法である。
【0045】第B1工程 (還元) 本工程は、不活性溶媒中、一般式(III)を有する化
合物を還元剤と反応させ、化合物(IIa)を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類であり得、好適には芳香族炭化水素類
(特にトルエン)である。使用される還元剤は、例え
ば、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属類、水素化アルミニウムリチウム又は水素化リチ
ウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミ
ニウム化合物類或は水素化ジイソブチルアルミニウムの
ような水素化有機アルミニウム類であり得、好適には水
素化ジイソブチルアルミニウムである。反応温度は原料
化合物、試薬等によって異なるが、通常−100℃乃至
50℃であり、好適には−78℃乃至30℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常10間分乃至12時間であり、好適には30分
間乃至3時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、反応液にアルコール等(好適にはメタノー
ル)を加え過剰の試薬を分解させた後、反応液に飽和食
塩水、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等)及び乾燥剤(無水硫酸マグネシウム
等)を加え、濾過した後、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
合物を還元剤と反応させ、化合物(IIa)を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類であり得、好適には芳香族炭化水素類
(特にトルエン)である。使用される還元剤は、例え
ば、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属類、水素化アルミニウムリチウム又は水素化リチ
ウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミ
ニウム化合物類或は水素化ジイソブチルアルミニウムの
ような水素化有機アルミニウム類であり得、好適には水
素化ジイソブチルアルミニウムである。反応温度は原料
化合物、試薬等によって異なるが、通常−100℃乃至
50℃であり、好適には−78℃乃至30℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常10間分乃至12時間であり、好適には30分
間乃至3時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、反応液にアルコール等(好適にはメタノー
ル)を加え過剰の試薬を分解させた後、反応液に飽和食
塩水、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等)及び乾燥剤(無水硫酸マグネシウム
等)を加え、濾過した後、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0046】第B2工程 (酸化) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(IIa)を酸化剤と
反応させ、一般式(IV)を有する化合物を製造する工
程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度有するものであれば特に限定されないが、
例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム又はジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル
のようなエステル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン又はジメトキシエタンのようなエー
テル類;アセトン又はメチルエチルケトンのようなケト
ン類;或はアセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素
類(特にジクロロメタン又はクロロホルム)である。使
用される酸化剤は、例えば、二酸化マンガンのような酸
化マンガン類;無水クロム酸−ピリジン錯体のようなク
ロム酸化合物;DMSO酸化に使用できる試薬類(ジメ
チルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、
オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化隣との錯
体又はピリジン−無水硫酸の錯体);デス・マーチン試
薬のような過よう素酸化物或はテトラプロピルアンモニ
ウム過ルテナートを触媒として用いる4−メチルモルホ
リン−4−オキシドであり得、好適には酸化マンガン類
(特に二酸化マンガン)である。反応温度は、溶媒、原
料、試薬等により異なるが、通常、−50℃乃至100
℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間
は、溶媒、原料、試薬、反応温度等により異なるが、通
常、1時間乃至24時間であり、好適には2時間乃至5
時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を用い
た場合は、適宜触媒を濾去した後、溶媒を留去し、反応
液に水を加えた後、水と混和しない溶媒(例えば、ベン
ゼン、エーテル又は酢酸エチル等)を加え抽出し、目的
化合物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
反応させ、一般式(IV)を有する化合物を製造する工
程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度有するものであれば特に限定されないが、
例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム又はジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル
のようなエステル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン又はジメトキシエタンのようなエー
テル類;アセトン又はメチルエチルケトンのようなケト
ン類;或はアセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素
類(特にジクロロメタン又はクロロホルム)である。使
用される酸化剤は、例えば、二酸化マンガンのような酸
化マンガン類;無水クロム酸−ピリジン錯体のようなク
ロム酸化合物;DMSO酸化に使用できる試薬類(ジメ
チルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、
オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化隣との錯
体又はピリジン−無水硫酸の錯体);デス・マーチン試
薬のような過よう素酸化物或はテトラプロピルアンモニ
ウム過ルテナートを触媒として用いる4−メチルモルホ
リン−4−オキシドであり得、好適には酸化マンガン類
(特に二酸化マンガン)である。反応温度は、溶媒、原
料、試薬等により異なるが、通常、−50℃乃至100
℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間
は、溶媒、原料、試薬、反応温度等により異なるが、通
常、1時間乃至24時間であり、好適には2時間乃至5
時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を用い
た場合は、適宜触媒を濾去した後、溶媒を留去し、反応
液に水を加えた後、水と混和しない溶媒(例えば、ベン
ゼン、エーテル又は酢酸エチル等)を加え抽出し、目的
化合物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0047】第B3工程 (脱保護) 本工程は、化合物(IV)の水酸基の保護基(R4 )を
除去することにより、一般式(V)を有する化合物を製
造する工程であり、第A1工程と同様の条件下で行うこ
とができる。
除去することにより、一般式(V)を有する化合物を製
造する工程であり、第A1工程と同様の条件下で行うこ
とができる。
【0048】第B4工程 (オキシム化) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下(好
適には存在下)、化合物(V)をヒドロキシルアミン又
は塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、化
合物(Ic)を製造する工程である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類;酢酸エチル又は
酢酸プロピルのようなエステル類;アセトニトリルのよ
うなニトリル類;アセトン又はメチルエチルケトンのよ
うなケトン類;メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノール
のようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラ
ミド(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミ
ド(HMPT)のようなアミド類;ジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適にはアルコール類(特にメタノール又はエタノール)
である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭
酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;酢酸
ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類;水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシドのような
アルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナト
リウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメル
カプタンアルカリ金属類;トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモ
ルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)
ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチ
ルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]
オクタン(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような
有機アミン類;メチルリチウム、エチルリチウム又はブ
チルリチウムのようなアルキルリチウム類;リチウムジ
イソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミ
ドのようなリチウムアルキルアミド類を挙げることがで
き、好適には、アルカリ金属酢酸塩類(特に酢酸ナトリ
ウム)又は有機アミン類(特にトリエチルアミン)であ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−50℃乃至100℃であり、好適には−20℃乃
至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常10分間乃至10時間であ
り、好適には30分間乃至5時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる
残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒(例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を
抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィ
ーによって更に精製することができる。
適には存在下)、化合物(V)をヒドロキシルアミン又
は塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、化
合物(Ic)を製造する工程である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類;酢酸エチル又は
酢酸プロピルのようなエステル類;アセトニトリルのよ
うなニトリル類;アセトン又はメチルエチルケトンのよ
うなケトン類;メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノール
のようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラ
ミド(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミ
ド(HMPT)のようなアミド類;ジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適にはアルコール類(特にメタノール又はエタノール)
である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭
酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;酢酸
ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類;水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシドのような
アルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナト
リウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメル
カプタンアルカリ金属類;トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモ
ルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)
ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチ
ルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]
オクタン(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような
有機アミン類;メチルリチウム、エチルリチウム又はブ
チルリチウムのようなアルキルリチウム類;リチウムジ
イソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミ
ドのようなリチウムアルキルアミド類を挙げることがで
き、好適には、アルカリ金属酢酸塩類(特に酢酸ナトリ
ウム)又は有機アミン類(特にトリエチルアミン)であ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−50℃乃至100℃であり、好適には−20℃乃
至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常10分間乃至10時間であ
り、好適には30分間乃至5時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる
残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒(例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を
抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィ
ーによって更に精製することができる。
【0049】第B5工程 (脱水) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(Ic)を脱水剤と反
応させ、化合物(Id)を製造する工程である。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタ
ノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、イソプロパノ−
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコ−ル
類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又
はヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)のよ
うなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類であり得、好適にはハロゲン
化炭化水素類(特にジクロロメタン)又はエーテル類
(特にジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン)
である。使用される脱水剤は、通常、脱水反応に使用さ
れるものであれば特に限定はないが、例えば、五塩化リ
ンのようなハロゲン化リン化合物、カルボニルジイミダ
ゾール(CDI)のようなイミダゾール類又はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなジシクロア
ルキルカルボジイミド類であり得、好適にはカルボニル
ジイミダゾールである。反応温度は原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、
好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合
物、試薬、反応温度によって異なるが、通常1時間乃至
5日間であり、好適には12時間乃至3日間である。反
応終了後、本工程の目的化合物は、第B4工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
応させ、化合物(Id)を製造する工程である。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタ
ノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、イソプロパノ−
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコ−ル
類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又
はヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)のよ
うなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類であり得、好適にはハロゲン
化炭化水素類(特にジクロロメタン)又はエーテル類
(特にジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン)
である。使用される脱水剤は、通常、脱水反応に使用さ
れるものであれば特に限定はないが、例えば、五塩化リ
ンのようなハロゲン化リン化合物、カルボニルジイミダ
ゾール(CDI)のようなイミダゾール類又はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなジシクロア
ルキルカルボジイミド類であり得、好適にはカルボニル
ジイミダゾールである。反応温度は原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、
好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合
物、試薬、反応温度によって異なるが、通常1時間乃至
5日間であり、好適には12時間乃至3日間である。反
応終了後、本工程の目的化合物は、第B4工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
【0050】原料化合物(VI)、(IX)、(XI
I)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX
I)、(XXII)及び(XXIII)は、公知である
か或は公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易
に製造される。
I)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX
I)、(XXII)及び(XXIII)は、公知である
か或は公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易
に製造される。
【0051】原料化合物(II)及び(III)は、公
知であるか或は公知の方法又はそれに類似した方法に従
って容易に製造される。[例えば、特開平9−1431
37号公報(EP0763524)等]。
知であるか或は公知の方法又はそれに類似した方法に従
って容易に製造される。[例えば、特開平9−1431
37号公報(EP0763524)等]。
【0052】また、原料化合物(II)及び(III)
は、以下の方法によっても製造される。
は、以下の方法によっても製造される。
【0053】
【化8】
【0054】
【化9】
【0055】
【化10】
【0056】
【化11】
【0057】
【化12】
【0058】
【化13】
【0059】
【化14】
【0060】上記式中、R1a、R1b、R1c、R2 、R
3 、A、R4 、R5 及びBut は前述したものと同意義
を示し、R3aは窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より
選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6員環
状飽和ヘテロシクリル基、窒素、酸素及び硫黄原子から
なる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員
乃至6員環状ヘテロアリール基、窒素、酸素及び硫黄原
子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含
む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミノ基を示し、R
3bは窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択される
ヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロア
リール基を示し、R4aはメチル基を示し、R6 は水素原
子又はC1 −C6 アルキル基を示し、R7 はC1 −C6
アルカノイル基を示し、Aa はC1 −C4 アルキレン基
を示し、Xはハロゲン原子を示す。R3aの「窒素、酸素
及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1
乃至2個含む5員乃至6員環状飽和ヘテロシクリル基」
は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ
ニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダ
ゾリジニル基又はピラゾリジニル基であり得、好適には
ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル
基であり、特に好適には4−モルホリニル基である。
3 、A、R4 、R5 及びBut は前述したものと同意義
を示し、R3aは窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より
選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6員環
状飽和ヘテロシクリル基、窒素、酸素及び硫黄原子から
なる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員
乃至6員環状ヘテロアリール基、窒素、酸素及び硫黄原
子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含
む5員乃至6員環状ヘテロアリールアミノ基を示し、R
3bは窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択される
ヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6員環状ヘテロア
リール基を示し、R4aはメチル基を示し、R6 は水素原
子又はC1 −C6 アルキル基を示し、R7 はC1 −C6
アルカノイル基を示し、Aa はC1 −C4 アルキレン基
を示し、Xはハロゲン原子を示す。R3aの「窒素、酸素
及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1
乃至2個含む5員乃至6員環状飽和ヘテロシクリル基」
は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ
ニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダ
ゾリジニル基又はピラゾリジニル基であり得、好適には
ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル
基であり、特に好適には4−モルホリニル基である。
【0061】R3a及びR3bの「窒素、酸素及び硫黄原子
からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む
5員乃至6員環状ヘテロアリール基」は、例えば、フリ
ル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基又はピリダジニル基であり得、好適
には、イミダゾリル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
基であり、特に好適には2−オキサゾリル基である。
からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む
5員乃至6員環状ヘテロアリール基」は、例えば、フリ
ル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基又はピリダジニル基であり得、好適
には、イミダゾリル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
基であり、特に好適には2−オキサゾリル基である。
【0062】R3aの「窒素、酸素及び硫黄原子からなる
群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至
6員環状ヘテロアリールアミノ基」は、例えば、フリル
アミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミ
ダゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、チアゾリルア
ミノ基、イソチアゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ
基、イソキサゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラ
ジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基又はピリダジニ
ルアミノ基であり得、好適には、イミダゾリルアミノ
基、チアゾリルアミノ基又はオキサゾリルアミノ基であ
り、特に好適には2−チアゾリルアミノ基である。
群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至
6員環状ヘテロアリールアミノ基」は、例えば、フリル
アミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミ
ダゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、チアゾリルア
ミノ基、イソチアゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ
基、イソキサゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラ
ジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基又はピリダジニ
ルアミノ基であり得、好適には、イミダゾリルアミノ
基、チアゾリルアミノ基又はオキサゾリルアミノ基であ
り、特に好適には2−チアゾリルアミノ基である。
【0063】R6 の「C1 −C6 アルキル基」は、炭素
数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル
基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル
基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2
−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1
−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は
2−エチルブチル基であり得、好適にはC1 −C4 アル
キル基であり、更に好適にはメチル基又はエチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。
数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル
基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル
基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2
−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1
−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は
2−エチルブチル基であり得、好適にはC1 −C4 アル
キル基であり、更に好適にはメチル基又はエチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。
【0064】R7 の「C1 −C6 アルカノイル基」は、
炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミ
ノ基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基であ
り得、好適にはC2 −C5 アルカノイル基であり、更に
好適にはブチリル基又はピバロイル基であり、特に好適
にはピバロイル基である。
炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミ
ノ基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基であ
り得、好適にはC2 −C5 アルカノイル基であり、更に
好適にはブチリル基又はピバロイル基であり、特に好適
にはピバロイル基である。
【0065】Aa の「C1 −C4 アルキレン基」は、例
えば、メチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、1−メチルトリメチレン基、2−メチ
ルトリメチレン基又は3−メチルトリメチレン基のよう
な炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基で
あり得、好適には、メチレン基、エチレン基又はトリメ
チレン基であり、更に好適にはメチレン基又はエチレン
基であり、特に好適にはメチレン基である。
えば、メチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、1−メチルトリメチレン基、2−メチ
ルトリメチレン基又は3−メチルトリメチレン基のよう
な炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基で
あり得、好適には、メチレン基、エチレン基又はトリメ
チレン基であり、更に好適にはメチレン基又はエチレン
基であり、特に好適にはメチレン基である。
【0066】Xの「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原
子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適に
は塩素原子又は臭素原子である。
子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適に
は塩素原子又は臭素原子である。
【0067】C法は、B法の原料化合物である化合物
(III)並びにA法の原料化合物である一般式(II
b)を有する化合物及び一般式(IIc)を有する化合
物を製造する方法である。
(III)並びにA法の原料化合物である一般式(II
b)を有する化合物及び一般式(IIc)を有する化合
物を製造する方法である。
【0068】第C1工程 (保護) 本工程は、化合物(VI)の水酸基を保護することによ
り、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程で
ある。
り、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程で
ある。
【0069】水酸基の保護については、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2
版,T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ,
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.G
reene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.]に記載
される方法に従い行うことができるが、例えば、R4 が
メチル基の場合、化合物(VI)を、(1) 不活性溶
媒中、塩基存在下、よう化メチルと反応させるか、又は
(2) 不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させて、化
合物(VII)を製造することができる。第C1(1)
工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば第B5工程と同様なものであり得、好適にはアミド類
(特にジメチルホルムアミド)である。第C1(1)工
程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水
素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リ
チウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化
物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナ
トリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメ
ルカプタンアルカリ金属類;メチルリチウム、エチルリ
チウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム
類;リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシク
ロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類で
あり得、好適にはアルカリ金属水素化物類(特に水酸化
ナトリウム)である。第C1(1)工程の反応温度は原
料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至
100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。第C
1(1)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常5分間乃至12時間であり、好
適には10分間乃至3時間である。反応終了後、第C1
(1)工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法
に従って反応混合物から採取される。
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,第2
版,T.W.グリーン・アンド・P.G.M.ワッツ,
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.G
reene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.]に記載
される方法に従い行うことができるが、例えば、R4 が
メチル基の場合、化合物(VI)を、(1) 不活性溶
媒中、塩基存在下、よう化メチルと反応させるか、又は
(2) 不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させて、化
合物(VII)を製造することができる。第C1(1)
工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば第B5工程と同様なものであり得、好適にはアミド類
(特にジメチルホルムアミド)である。第C1(1)工
程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水
素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リ
チウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化
物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナ
トリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメ
ルカプタンアルカリ金属類;メチルリチウム、エチルリ
チウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム
類;リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシク
ロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類で
あり得、好適にはアルカリ金属水素化物類(特に水酸化
ナトリウム)である。第C1(1)工程の反応温度は原
料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至
100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。第C
1(1)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度
によって異なるが、通常5分間乃至12時間であり、好
適には10分間乃至3時間である。反応終了後、第C1
(1)工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法
に従って反応混合物から採取される。
【0070】第C1(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類或はメタノ−ル、エタノ
−ル、プロパノール、イソプロパノ−ル、ブタノール又
はイソブタノールのようなアルコ−ル類であり得、好適
にはエーテル類(特にジエチルエーテル)である。第C
1(2)工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−20℃乃至50℃であり、好適には0
℃乃至30℃である。第C1(2)工程の反応時間は原
料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常10
分間乃至5時間であり、好適には30分間乃至2時間で
ある。反応終了後、第C1(2)工程の目的化合物は、
第B4工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取
される。
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類或はメタノ−ル、エタノ
−ル、プロパノール、イソプロパノ−ル、ブタノール又
はイソブタノールのようなアルコ−ル類であり得、好適
にはエーテル類(特にジエチルエーテル)である。第C
1(2)工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−20℃乃至50℃であり、好適には0
℃乃至30℃である。第C1(2)工程の反応時間は原
料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常10
分間乃至5時間であり、好適には30分間乃至2時間で
ある。反応終了後、第C1(2)工程の目的化合物は、
第B4工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取
される。
【0071】第C2工程 (ホルミル化) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(VI
I)を1−ホルミルピペリジンと反応させ、一般式(V
III)を有する化合物を製造する工程である。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば第B5工程
と同様のものであり得、好適にはエーテル類(特にテト
ラヒドロフラン)である。使用される塩基は、例えば、
第C1(1)工程と同様なものであり得、好適にはアル
キルリチウム類(特にブチルリチウム)である。反応温
度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10
0℃乃至50℃であり、好適には−78℃乃至0℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常5分間乃至10時間であり、好適には10
分間乃至1時間である。反応終了後、本工程の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等を用いて過
剰の試薬を分解した後、溶媒を留去し、得られる残渣に
水を加え、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出した
後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ーにより更に精製することができる。
I)を1−ホルミルピペリジンと反応させ、一般式(V
III)を有する化合物を製造する工程である。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば第B5工程
と同様のものであり得、好適にはエーテル類(特にテト
ラヒドロフラン)である。使用される塩基は、例えば、
第C1(1)工程と同様なものであり得、好適にはアル
キルリチウム類(特にブチルリチウム)である。反応温
度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10
0℃乃至50℃であり、好適には−78℃乃至0℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常5分間乃至10時間であり、好適には10
分間乃至1時間である。反応終了後、本工程の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等を用いて過
剰の試薬を分解した後、溶媒を留去し、得られる残渣に
水を加え、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出した
後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ーにより更に精製することができる。
【0072】第C3工程 (保護) 本工程は、一般式(IX)を有する化合物の水酸基を保
護する工程であり、第C1工程と同様の条件下で行うこ
とができる。 第C4工程 (ホルミル化) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(X)を
1−ホルミルピペリジンと反応させ、化合物(VII
I)を別途に製造する工程であり、第C2工程と同様の
条件下で行うことができる。 第C5工程 (Knoevenagel反応) 本工程は、不活性溶媒中、塩基及び酸触媒存在下、化合
物(VIII)をマロン酸ジエチルエステルと反応さ
せ、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程であ
る。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類であり得、好適にはベンゼンである。使用され
る塩基は、通常の反応において塩基として使用されるも
のであれば、特に限定はないが、例えば、2級アミン類
であり得、好適にはピロリジン又はピペリジンである。
使用される酸は、通常の反応において酸として使用され
るものであれば、特に限定はないが、例えばカルボン酸
類であり得、好適には安息香酸又は酢酸である。反応温
度は、溶媒、原料、試薬等により異なるが、通常、20
℃乃至150℃であり、好適には70℃乃至120℃で
ある。反応時間は、溶媒、原料、試薬、反応温度等によ
り異なるが、通常、1時間乃至48時間であり、好適に
は5時間乃至30時間である。反応終了後、本工程の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、反応終了後、反応混合物に水と混和しない溶媒
(例えば酢酸エチル等)を加え、水洗(所望により希塩
酸又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液等を用いる)した
後、目的化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させ、溶媒を留去することにより目的化合
物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば、再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
護する工程であり、第C1工程と同様の条件下で行うこ
とができる。 第C4工程 (ホルミル化) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(X)を
1−ホルミルピペリジンと反応させ、化合物(VII
I)を別途に製造する工程であり、第C2工程と同様の
条件下で行うことができる。 第C5工程 (Knoevenagel反応) 本工程は、不活性溶媒中、塩基及び酸触媒存在下、化合
物(VIII)をマロン酸ジエチルエステルと反応さ
せ、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程であ
る。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類であり得、好適にはベンゼンである。使用され
る塩基は、通常の反応において塩基として使用されるも
のであれば、特に限定はないが、例えば、2級アミン類
であり得、好適にはピロリジン又はピペリジンである。
使用される酸は、通常の反応において酸として使用され
るものであれば、特に限定はないが、例えばカルボン酸
類であり得、好適には安息香酸又は酢酸である。反応温
度は、溶媒、原料、試薬等により異なるが、通常、20
℃乃至150℃であり、好適には70℃乃至120℃で
ある。反応時間は、溶媒、原料、試薬、反応温度等によ
り異なるが、通常、1時間乃至48時間であり、好適に
は5時間乃至30時間である。反応終了後、本工程の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、反応終了後、反応混合物に水と混和しない溶媒
(例えば酢酸エチル等)を加え、水洗(所望により希塩
酸又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液等を用いる)した
後、目的化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させ、溶媒を留去することにより目的化合
物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば、再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【0073】第C6工程 (グリニャール反応) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XI)を、一般式
(XII)を有する化合物(グリニャール試薬)と反応
させ、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工
程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば第B5工程と同様のものであり得、好適にはエー
テル類(特にテトラヒドロフラン)である。反応温度は
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−20℃乃
至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常5分間乃至10時間であり、好適には30分間
乃至1時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は、第C2工程と同様に、常法に従って反応混合物から
採取される。
(XII)を有する化合物(グリニャール試薬)と反応
させ、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工
程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば第B5工程と同様のものであり得、好適にはエー
テル類(特にテトラヒドロフラン)である。反応温度は
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−20℃乃
至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常5分間乃至10時間であり、好適には30分間
乃至1時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は、第C2工程と同様に、常法に従って反応混合物から
採取される。
【0074】第C7工程 (加水分解、脱炭酸) 本工程は、化合物(XIII)を、(1) 不活性溶媒
中、アルカリ金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム)と反応させた
後、(2) 不活性溶媒中、加熱することにより、一般
式(XIV)を有する化合物を製造する工程である。第
C7(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、
イソプロパノ−ル、ブタノール又はイソブタノールのよ
うなアルコ−ル類;水或は上記有機溶媒と水との混合溶
媒であり得、好適には、アルコール又はアルコールと水
の混合溶媒であり、特に好適にはエタノールと水の混合
溶媒である。第C7(1)工程の反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至100
℃であり、好適には30℃乃至80℃である。第C7
(1)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常30分間乃至12時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。反応終了後、第C7
(1)工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液に水酸化ナト
リウム水溶液を加え、水と混和しない溶媒(例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等)を用いて水層をを洗浄
した後、濃塩酸等を用いて溶液(水層)のpHを酸性と
し、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を用いて目的化合物を抽出し、抽出液を
水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥さ
せ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィーにより更に精製で
きる。尚、本工程で得られる化合物は精製することなく
次工程に用いることもできる。
中、アルカリ金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム)と反応させた
後、(2) 不活性溶媒中、加熱することにより、一般
式(XIV)を有する化合物を製造する工程である。第
C7(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、
イソプロパノ−ル、ブタノール又はイソブタノールのよ
うなアルコ−ル類;水或は上記有機溶媒と水との混合溶
媒であり得、好適には、アルコール又はアルコールと水
の混合溶媒であり、特に好適にはエタノールと水の混合
溶媒である。第C7(1)工程の反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至100
℃であり、好適には30℃乃至80℃である。第C7
(1)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常30分間乃至12時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。反応終了後、第C7
(1)工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液に水酸化ナト
リウム水溶液を加え、水と混和しない溶媒(例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等)を用いて水層をを洗浄
した後、濃塩酸等を用いて溶液(水層)のpHを酸性と
し、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を用いて目的化合物を抽出し、抽出液を
水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥さ
せ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィーにより更に精製で
きる。尚、本工程で得られる化合物は精製することなく
次工程に用いることもできる。
【0075】第C7(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、イソプロ
パノ−ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コ−ル類であり得、好適には芳香族炭化水素類(特にキ
シレン)である。第C7(2)工程の反応温度は原料化
合物、試薬等によって異なるが、通常30℃乃至200
℃であり、好適には70℃乃至150℃である。第C7
(2)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常30分間乃至12時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。反応終了後、第C7
(2)工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィーにより更に精製できる。
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、イソプロ
パノ−ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コ−ル類であり得、好適には芳香族炭化水素類(特にキ
シレン)である。第C7(2)工程の反応温度は原料化
合物、試薬等によって異なるが、通常30℃乃至200
℃であり、好適には70℃乃至150℃である。第C7
(2)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常30分間乃至12時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。反応終了後、第C7
(2)工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィーにより更に精製できる。
【0076】第C8工程 (縮合) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XIV)を、一般式
(XV)を有する化合物と反応させ、化合物(III)
を製造する工程であり、ペプチド合成法における常法、
例えば、活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法
(好適には活性エステル法)に従い行われる。
(XV)を有する化合物と反応させ、化合物(III)
を製造する工程であり、ペプチド合成法における常法、
例えば、活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法
(好適には活性エステル法)に従い行われる。
【0077】活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物
(XIV)と活性エステル化剤を反応させ、活性エステ
ルを製造した後、不活性溶媒中、化合物(XV)と反応
させることによって行われる。両反応に於て使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類;或は、ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリア
ミド(HMPT)のようなアミド類であり得、好適には
エーテル類(特にテトラヒドロフラン)、ニトリル類
(特にアセトニトリル)又はアミド類(特にジメチルホ
ルムアミド)である。使用される活性エステル化剤は、
例えば、N−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール又はN−ヒドロキシ−5−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒド
ロキシ化合物或はジピリジルジスルフィドのようなジス
ルフィド化合物であり得、活性エステル化反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル又はトリフェニルホスフィンのような縮合剤の存在下
に好適に行われる。反応温度は、原料化合物、試薬等に
よって変化するが、通常、活性エステル化反応では、−
20℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)であ
り、活性エステル化合物とアンモニア等との反応では−
20℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)であ
る。反応に要する時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、両反応ともに、通常、30分乃至2
4時間(好適には1時間乃至12時間)である。反応終
了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(XIV)と活性エステル化剤を反応させ、活性エステ
ルを製造した後、不活性溶媒中、化合物(XV)と反応
させることによって行われる。両反応に於て使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類;或は、ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリア
ミド(HMPT)のようなアミド類であり得、好適には
エーテル類(特にテトラヒドロフラン)、ニトリル類
(特にアセトニトリル)又はアミド類(特にジメチルホ
ルムアミド)である。使用される活性エステル化剤は、
例えば、N−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール又はN−ヒドロキシ−5−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒド
ロキシ化合物或はジピリジルジスルフィドのようなジス
ルフィド化合物であり得、活性エステル化反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル又はトリフェニルホスフィンのような縮合剤の存在下
に好適に行われる。反応温度は、原料化合物、試薬等に
よって変化するが、通常、活性エステル化反応では、−
20℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)であ
り、活性エステル化合物とアンモニア等との反応では−
20℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)であ
る。反応に要する時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、両反応ともに、通常、30分乃至2
4時間(好適には1時間乃至12時間)である。反応終
了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0078】混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存
在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(XI
V)を混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物を製
造した後、不活性溶媒中、混合酸無水物を化合物(X
V)と反応させることにより行われる。混合酸無水物を
製造する反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定は
ないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類;或はホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサメチ
ルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミド類
であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類(ジクロロメ
タン)である。混合酸無水物化剤は、例えば、塩化オキ
ザリルのようなハロゲン化オキザリル、クロル炭酸エチ
ル又はクロル炭酸イソブチルのような炭酸C1 −C4 ア
ルキルハライド、ピバロイルクロリドのようなC 1−C
5 アルカノイルハライド或はジエチルシアノリン酸又は
ジフェニルシアノリン酸のようなC1 −C4 アルキル若
しくはジC 6−C14アリールシアノリン酸であり得、好
適にはハロゲン化オキザリル(特に塩化オキザリル)で
ある。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩類;或はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリ
ジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,
N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン
類であり得、好適には有機アミン類(特にトリエチルア
ミン)である。混合酸無水物を製造する反応に於ける反
応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通
常−50℃乃至100℃(好適には−10℃乃至50
℃)である。混合酸無水物を製造する反応に於ける反応
時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常5分乃至20時間(好適には10分乃至10時
間)である。混合酸無水物と化合物(XV)の反応に於
て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或
はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又は
ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)のよう
なアミド類であり得、好適にはアミド類(特にジメチル
ホルムアミド)である。混合酸無水物と化合物(XV)
の反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等によっ
て変化するが、通常−30℃乃至100℃(好適には0
℃乃至80℃)である。混合酸無水物と化合物(XV)
の反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温
度によって変化するが、通常5分乃至24時間(好適に
は10分乃至12時間)である。反応終了後、本工程の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を
留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合
物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マ
グネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することに
よって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(XI
V)を混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物を製
造した後、不活性溶媒中、混合酸無水物を化合物(X
V)と反応させることにより行われる。混合酸無水物を
製造する反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定は
ないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類;或はホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサメチ
ルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミド類
であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類(ジクロロメ
タン)である。混合酸無水物化剤は、例えば、塩化オキ
ザリルのようなハロゲン化オキザリル、クロル炭酸エチ
ル又はクロル炭酸イソブチルのような炭酸C1 −C4 ア
ルキルハライド、ピバロイルクロリドのようなC 1−C
5 アルカノイルハライド或はジエチルシアノリン酸又は
ジフェニルシアノリン酸のようなC1 −C4 アルキル若
しくはジC 6−C14アリールシアノリン酸であり得、好
適にはハロゲン化オキザリル(特に塩化オキザリル)で
ある。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩類;或はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリ
ジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,
N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン
類であり得、好適には有機アミン類(特にトリエチルア
ミン)である。混合酸無水物を製造する反応に於ける反
応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通
常−50℃乃至100℃(好適には−10℃乃至50
℃)である。混合酸無水物を製造する反応に於ける反応
時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常5分乃至20時間(好適には10分乃至10時
間)である。混合酸無水物と化合物(XV)の反応に於
て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或
はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又は
ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)のよう
なアミド類であり得、好適にはアミド類(特にジメチル
ホルムアミド)である。混合酸無水物と化合物(XV)
の反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等によっ
て変化するが、通常−30℃乃至100℃(好適には0
℃乃至80℃)である。混合酸無水物と化合物(XV)
の反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温
度によって変化するが、通常5分乃至24時間(好適に
は10分乃至12時間)である。反応終了後、本工程の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を
留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合
物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マ
グネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することに
よって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
【0079】縮合法は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、
化合物(IIb)を化合物(XV)と反応させることに
よって行われる。使用される縮合剤は、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
又は1−メチル−2−クロロ−ピリジニウムヨージド−
トリエチルアミンを挙であり得、好適にはカルボニルジ
イミダゾールである。本反応は、前記の活性エステルを
製造する反応と同様の条件下で行うことができる。反応
終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去する
こと、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和し
ない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)
を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗し
た後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒
を留去することによって目的化合物が得られる。得られ
る目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
化合物(IIb)を化合物(XV)と反応させることに
よって行われる。使用される縮合剤は、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
又は1−メチル−2−クロロ−ピリジニウムヨージド−
トリエチルアミンを挙であり得、好適にはカルボニルジ
イミダゾールである。本反応は、前記の活性エステルを
製造する反応と同様の条件下で行うことができる。反応
終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去する
こと、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和し
ない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)
を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗し
た後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒
を留去することによって目的化合物が得られる。得られ
る目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0080】第C9工程 (加水分解) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(III)をアルカリ
金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又は水酸化リチウム)と反応させ、化合物(II
b)を製造する工程であり、第C7(1)工程と同様の
条件下で行うことができる。
金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又は水酸化リチウム)と反応させ、化合物(II
b)を製造する工程であり、第C7(1)工程と同様の
条件下で行うことができる。
【0081】第C10工程 (縮合) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(IIb)を、所望に
よりヒドラジン、アンモニア、モノ(C1 −C6 アルキ
ル)アミン又はジ(C1 −C6 アルキル)アミンと反応
させ、化合物(IIc)を製造する工程であり、ペプチ
ド合成法における常法、例えばアジド法、活性エステル
法、混合酸無水物法又は縮合法(好適には縮合法)によ
って行われる。
よりヒドラジン、アンモニア、モノ(C1 −C6 アルキ
ル)アミン又はジ(C1 −C6 アルキル)アミンと反応
させ、化合物(IIc)を製造する工程であり、ペプチ
ド合成法における常法、例えばアジド法、活性エステル
法、混合酸無水物法又は縮合法(好適には縮合法)によ
って行われる。
【0082】上記方法において、アジド法は、化合物
(IIb)とヒドラジンを、不活性溶媒中[例えばホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミ
ド類であり、好適にはジメチルホルムアミド]、−10
℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)で反応させ
ることによって製造されるアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アンモ
ニアと処理することにより行われる。使用される亜硝酸
化合物は、例えば亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金
属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキ
ルである。反応は、好適には不活性溶媒中で行われ、使
用される溶媒は、例えばホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類;或はN−メチル
ピロリドンのようなピロリドン類であり得、好適にはア
ミド類(特にジメチルホルムアミド)である。又、本方
法の2つの工程(アジド化及びアンモニアとの反応)
は、通常1つの反応液中で行われる。反応温度は、原料
化合物、試薬等によって変化するが、通常、アジド化の
工程は−70℃乃至50℃(好適には−50℃乃至0
℃)であり、アンモニアとの反応は−70℃乃至50℃
(好適には−10℃乃至10℃)である。反応に要する
時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常、アジド化の工程は5分乃至3時間(好適には
10分乃至1時間)であり、アンモニアとの反応は5時
間乃至7日間(好適には10時間乃至5日間)である。
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去
すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混
和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水
洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、
溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得
られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
(IIb)とヒドラジンを、不活性溶媒中[例えばホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド(HMPT)のようなアミ
ド類であり、好適にはジメチルホルムアミド]、−10
℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)で反応させ
ることによって製造されるアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アンモ
ニアと処理することにより行われる。使用される亜硝酸
化合物は、例えば亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金
属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキ
ルである。反応は、好適には不活性溶媒中で行われ、使
用される溶媒は、例えばホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類;或はN−メチル
ピロリドンのようなピロリドン類であり得、好適にはア
ミド類(特にジメチルホルムアミド)である。又、本方
法の2つの工程(アジド化及びアンモニアとの反応)
は、通常1つの反応液中で行われる。反応温度は、原料
化合物、試薬等によって変化するが、通常、アジド化の
工程は−70℃乃至50℃(好適には−50℃乃至0
℃)であり、アンモニアとの反応は−70℃乃至50℃
(好適には−10℃乃至10℃)である。反応に要する
時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常、アジド化の工程は5分乃至3時間(好適には
10分乃至1時間)であり、アンモニアとの反応は5時
間乃至7日間(好適には10時間乃至5日間)である。
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去
すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混
和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水
洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、
溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得
られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【0083】活性エステル法、混合酸無水物法及び縮合
法は、第C8工程と同様の条件下で行うことができる。
法は、第C8工程と同様の条件下で行うことができる。
【0084】D法は、A法の原料化合物である一般式
(IId)を有する化合物を製造する工程である。
(IId)を有する化合物を製造する工程である。
【0085】第D1工程 (アミド化) 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、第C9工程で
得られた化合物(IIb)をアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールと反応させ、一般式(XVI)を有す
る化合物を製造する工程であり、第C8工程と同様の条
件下で行うことができる。
得られた化合物(IIb)をアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールと反応させ、一般式(XVI)を有す
る化合物を製造する工程であり、第C8工程と同様の条
件下で行うことができる。
【0086】第D2工程 (ホルミル化) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XVI)をパラトシ
ル酸と反応させて、一般式(XVII)を有する化合物
を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類;アセトン又はメチルエチルケト
ンのようなケトン類;ニトロメタンのようなニトロ化合
物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのような
ニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HM
PA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド(HMP
T)のようなアミド類;ジメチルスルホキシド又はスル
ホランのようなスルホキシド類;或は上記有機溶媒と水
との混合溶媒であり得、好適には、ケトン類(特にアセ
トン)と水との混合溶媒である。反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至150
℃であり、好適には50℃乃至100℃である。反応時
間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常10分間乃至12時間であり、好適には30分間乃至
4時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は、第
B4工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取さ
れる。
ル酸と反応させて、一般式(XVII)を有する化合物
を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類;アセトン又はメチルエチルケト
ンのようなケトン類;ニトロメタンのようなニトロ化合
物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのような
ニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(HM
PA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド(HMP
T)のようなアミド類;ジメチルスルホキシド又はスル
ホランのようなスルホキシド類;或は上記有機溶媒と水
との混合溶媒であり得、好適には、ケトン類(特にアセ
トン)と水との混合溶媒である。反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至150
℃であり、好適には50℃乃至100℃である。反応時
間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常10分間乃至12時間であり、好適には30分間乃至
4時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は、第
B4工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取さ
れる。
【0087】第D3工程 (閉環反応) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XVII)をヨウ素
及びトリフェニルホスフィンと反応させ、化合物(II
d)を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエ
ーテルのようなエーテル類;アセトン又はメチルエチル
ケトンのようなケトン類;ニトロメタンのようなニトロ
化合物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド
(HMPT)のようなアミド類;或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類(特にジクロロメタ
ン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0
℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常30分乃至12時間であ
り、好適には1時間乃至5時間である。反応終了後、本
工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法に従っ
て反応混合物から採取される。
及びトリフェニルホスフィンと反応させ、化合物(II
d)を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエ
ーテルのようなエーテル類;アセトン又はメチルエチル
ケトンのようなケトン類;ニトロメタンのようなニトロ
化合物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
(HMPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド
(HMPT)のようなアミド類;或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類(特にジクロロメタ
ン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0
℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常30分乃至12時間であ
り、好適には1時間乃至5時間である。反応終了後、本
工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法に従っ
て反応混合物から採取される。
【0088】E法は、A法の原料化合物である一般式
(IIf)を有する化合物及び一般式(IIg)を有す
る化合物を製造する工程である。
(IIf)を有する化合物及び一般式(IIg)を有す
る化合物を製造する工程である。
【0089】第E1工程 (ハロゲン化) 本工程は、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン存在
下、B法で得られる化合物(IIe)を、テトラハロゲ
ン化炭素(好適には四臭化炭素又は四塩化炭素)と反応
させ、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、第A1(1)工程と同様のものであり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類(好適にはジクロロメ
タン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって異なるが、通常5分間乃至10時間で
あり、好適には10分間乃至3時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は、第C7(2)工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
下、B法で得られる化合物(IIe)を、テトラハロゲ
ン化炭素(好適には四臭化炭素又は四塩化炭素)と反応
させ、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、第A1(1)工程と同様のものであり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類(好適にはジクロロメ
タン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって異なるが、通常5分間乃至10時間で
あり、好適には10分間乃至3時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は、第C7(2)工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
【0090】第E2工程 (アミノ化) 本工程は、不活性溶媒中、よう化ナトリウム存在下、化
合物(XVIII)を、一般式(XIX)を有する化合
物と反応させ、化合物(IIf)を製造する工程であ
る。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、第A1(1)工程と同様のものであり得、好適に
は、アミド類(特にジメチルホルムアミド)である。反
応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常0
℃乃至150℃であり、好適には60℃乃至120℃で
ある。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって
異なるが、通常5分間乃至10時間であり、好適には1
0分間乃至3時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶
媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え
て目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
合物(XVIII)を、一般式(XIX)を有する化合
物と反応させ、化合物(IIf)を製造する工程であ
る。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、第A1(1)工程と同様のものであり得、好適に
は、アミド類(特にジメチルホルムアミド)である。反
応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常0
℃乃至150℃であり、好適には60℃乃至120℃で
ある。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって
異なるが、通常5分間乃至10時間であり、好適には1
0分間乃至3時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶
媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え
て目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【0091】第E3工程 (アミノ基の導入) 本工程は、化合物(XVIII)を、(1) 不活性溶
媒中、よう化ナトリウム及びアジ化ナトリウムと反応さ
せた後、次いで(2) 不活性溶媒中、還元剤と反応さ
せ、一般式(XX)を有する化合物を製造する工程であ
る。第E3(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類;ニトロメタンのようなニトロ化
合物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよう
なニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(H
MPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド(HM
PT)のようなアミド類;ジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類或は上記有機溶媒と水
との混合溶媒であり得、好適には、アミド類(特にジメ
チルホルムアミド)と水の混合溶媒である。第E3
(1)工程の反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。第E3(1)工程の反応時間
は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常5分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至3
時間である。反応終了後、第E3(1)工程の目的化合
物は、第B4工程と同様に、常法に従って反応混合物か
ら採取される。
媒中、よう化ナトリウム及びアジ化ナトリウムと反応さ
せた後、次いで(2) 不活性溶媒中、還元剤と反応さ
せ、一般式(XX)を有する化合物を製造する工程であ
る。第E3(1)工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類;ニトロメタンのようなニトロ化
合物類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよう
なニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド(H
MPA)又はヘキサメチルホスホラストリアミド(HM
PT)のようなアミド類;ジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類或は上記有機溶媒と水
との混合溶媒であり得、好適には、アミド類(特にジメ
チルホルムアミド)と水の混合溶媒である。第E3
(1)工程の反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。第E3(1)工程の反応時間
は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常5分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至3
時間である。反応終了後、第E3(1)工程の目的化合
物は、第B4工程と同様に、常法に従って反応混合物か
ら採取される。
【0092】第E3(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類或はメタノ−ル、エタノ
−ル、プロパノール、イソプロパノ−ル、ブタノール又
はイソブタノールのようなアルコ−ル類であり得、好適
には、アルコール類(好適にはエタノール)である。第
E3(2)工程で使用される還元剤は、例えば水素(P
d等を触媒として用いる)であり得、好適にはPd触媒
存在下の水素である。第E3(2)工程の反応温度は、
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃
至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。第
E3(2)工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反応
温度によって異なるが、通常10分間乃至24時間であ
り、好適には1時間乃至15時間である。反応終了後、
第E3(2)工程の目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類或はメタノ−ル、エタノ
−ル、プロパノール、イソプロパノ−ル、ブタノール又
はイソブタノールのようなアルコ−ル類であり得、好適
には、アルコール類(好適にはエタノール)である。第
E3(2)工程で使用される還元剤は、例えば水素(P
d等を触媒として用いる)であり得、好適にはPd触媒
存在下の水素である。第E3(2)工程の反応温度は、
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃
至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。第
E3(2)工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反応
温度によって異なるが、通常10分間乃至24時間であ
り、好適には1時間乃至15時間である。反応終了後、
第E3(2)工程の目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【0093】第E4工程 (アシル化) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(XX)
を、一般式(XXI)を有する化合物と反応させ、化合
物(IIg)を製造する工程である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、第A1(1)工程
と同様のものであり得、好適には、ハロゲン化炭化水素
類(特にジクロロメタン)である。使用される塩基は、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなア
ルカリ金属重炭酸塩類;酢酸ナトリウムのようなアルカ
リ金属酢酸塩類;或はトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−
5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オク
タン(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機ア
ミン類であり得、好適には有機アミン類(特にトリエチ
ルアミン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によ
って異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適
には0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって異なるが、通常10分間乃至10
時間であり、好適には30分間乃至3時間である。反応
終了後、本工程の目的化合物は、第E2工程と同様に、
常法に従って反応混合物から採取される。尚、本工程に
於てはジメチルアミノピリジン又はピリジンを触媒とし
て用いることができる。
を、一般式(XXI)を有する化合物と反応させ、化合
物(IIg)を製造する工程である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、第A1(1)工程
と同様のものであり得、好適には、ハロゲン化炭化水素
類(特にジクロロメタン)である。使用される塩基は、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなア
ルカリ金属重炭酸塩類;酢酸ナトリウムのようなアルカ
リ金属酢酸塩類;或はトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−
5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オク
タン(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機ア
ミン類であり得、好適には有機アミン類(特にトリエチ
ルアミン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によ
って異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適
には0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって異なるが、通常10分間乃至10
時間であり、好適には30分間乃至3時間である。反応
終了後、本工程の目的化合物は、第E2工程と同様に、
常法に従って反応混合物から採取される。尚、本工程に
於てはジメチルアミノピリジン又はピリジンを触媒とし
て用いることができる。
【0094】F法は、A法の原料化合物である一般式
(IIh)を有する化合物を製造する工程である。
(IIh)を有する化合物を製造する工程である。
【0095】第F1工程 (縮合) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式(XXI
I)を有する化合物を、一般式(XXIII)を有する
化合物と反応させ、一般式(XXIV)を有する化合物
を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、第A1(1)工程と同様のもので
あり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類(好適にはジ
クロロメタン)である。使用される塩基は、例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩類;酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩
類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシ
ド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド類;メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメ
ルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金
属類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,
5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン類であ
り得、好適には、有機アミン類(好適にはピリジン)で
ある。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なる
が、通常−10℃乃至100℃であり、好適には0℃乃
至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常1時間乃至112時間であ
り、好適には3時間乃至10時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法に従
って反応混合物から採取される。
I)を有する化合物を、一般式(XXIII)を有する
化合物と反応させ、一般式(XXIV)を有する化合物
を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、第A1(1)工程と同様のもので
あり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類(好適にはジ
クロロメタン)である。使用される塩基は、例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩類;酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩
類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシ
ド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド類;メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメ
ルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金
属類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,
5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン類であ
り得、好適には、有機アミン類(好適にはピリジン)で
ある。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なる
が、通常−10℃乃至100℃であり、好適には0℃乃
至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常1時間乃至112時間であ
り、好適には3時間乃至10時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は、第B4工程と同様に、常法に従
って反応混合物から採取される。
【0096】第F2工程 (光延反応) 本工程は、ブルティン・ケミカル・ソサイアティ・ジャ
パン,第40巻,2380頁(1967年)[Bull.Che
m.Soc.Jap.,40,2380(1967). ]に記載の光延反応に従
い、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合物存在
下、化合物(XXIV)を相当する化合物(IIe)と
脱水縮合反応させ、一般式(XXV)を有する化合物を
製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は
石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、ト
ルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水
素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好
適には芳香族炭化水素類(特にベンゼン)である。使用
されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィ
ン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、
トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はト
リヘキシルホスフィン等のトリC1 −C6 アルキルホス
フィン;トリフェニルホスフィン、トリインデニルホス
フィン又はトリナフチルホスフィン等のトリC6 −C10
アリールホスフィン;或はトリルジフェニルホスフィ
ン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、
トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−6−エチル−
2−ナフチルホスフィン等の、C1 −C4 アルキルを置
換基として有してもよいトリC6 −C10アリールホスフ
ィンであり得、好適にはトリC1 −C6 アルキルホスフ
ィン類(特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフ
ィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィ
ン、)又はトリC6−C10アリールホスフィン(特にト
リフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又は
トリナフチルホスフィン)であり、更に好適には、トリ
C6 −C10アリールホスフィン(特にトリフェニルホス
フィン)である。使用されるアゾ化合物は、例えばアゾ
ジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、ア
ゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸ジブチ
ルのようなアゾジカルボン酸ジ−C1 −C4 アルキルで
あり得、好適にはアゾジカルボン酸ジメチル又はアゾジ
カルボン酸ジエチルである。反応温度は原料化合物、試
薬等によって変化するが、通常−10℃乃至100℃で
あり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料
化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常5分
間乃至24時間であり、好適には10分間乃至4時間で
ある。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在す
る場合にはそれを濾去し、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
パン,第40巻,2380頁(1967年)[Bull.Che
m.Soc.Jap.,40,2380(1967). ]に記載の光延反応に従
い、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合物存在
下、化合物(XXIV)を相当する化合物(IIe)と
脱水縮合反応させ、一般式(XXV)を有する化合物を
製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は
石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、ト
ルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水
素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好
適には芳香族炭化水素類(特にベンゼン)である。使用
されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィ
ン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、
トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はト
リヘキシルホスフィン等のトリC1 −C6 アルキルホス
フィン;トリフェニルホスフィン、トリインデニルホス
フィン又はトリナフチルホスフィン等のトリC6 −C10
アリールホスフィン;或はトリルジフェニルホスフィ
ン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、
トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−6−エチル−
2−ナフチルホスフィン等の、C1 −C4 アルキルを置
換基として有してもよいトリC6 −C10アリールホスフ
ィンであり得、好適にはトリC1 −C6 アルキルホスフ
ィン類(特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフ
ィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィ
ン、)又はトリC6−C10アリールホスフィン(特にト
リフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又は
トリナフチルホスフィン)であり、更に好適には、トリ
C6 −C10アリールホスフィン(特にトリフェニルホス
フィン)である。使用されるアゾ化合物は、例えばアゾ
ジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、ア
ゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸ジブチ
ルのようなアゾジカルボン酸ジ−C1 −C4 アルキルで
あり得、好適にはアゾジカルボン酸ジメチル又はアゾジ
カルボン酸ジエチルである。反応温度は原料化合物、試
薬等によって変化するが、通常−10℃乃至100℃で
あり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料
化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常5分
間乃至24時間であり、好適には10分間乃至4時間で
ある。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在す
る場合にはそれを濾去し、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0097】第F3工程 (脱離反応) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XXV)を塩基と反
応させ、化合物(IIh)を製造する工程である。使用
される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、例えば、第A1
(1)工程と同様のものであり得、好適には、ハロゲン
化炭化水素類(特にジクロロメタン)である。使用され
る塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムの
ようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプ
タンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類;プロピルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7
−エン(DBU)のような有機アミン類であり得、好適
には、有機アミン類(好適にはプロピルアミン)であ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−10℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至5
0℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常1時間乃至72時間であり、好適
には24時間乃至36時間である。反応終了後、本工程
の目的化合物は、第E2工程と同様に、常法に従って反
応混合物から採取される。
応させ、化合物(IIh)を製造する工程である。使用
される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、例えば、第A1
(1)工程と同様のものであり得、好適には、ハロゲン
化炭化水素類(特にジクロロメタン)である。使用され
る塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムの
ようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカプ
タンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類;プロピルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7
−エン(DBU)のような有機アミン類であり得、好適
には、有機アミン類(好適にはプロピルアミン)であ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−10℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至5
0℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常1時間乃至72時間であり、好適
には24時間乃至36時間である。反応終了後、本工程
の目的化合物は、第E2工程と同様に、常法に従って反
応混合物から採取される。
【0098】G法は、A法の原料化合物である一般式
(IIi)を有する化合物、一般式(IIj)を有する
化合物、B法の原料化合物である一般式(IIIa)を
有する化合物を製造する方法である。
(IIi)を有する化合物、一般式(IIj)を有する
化合物、B法の原料化合物である一般式(IIIa)を
有する化合物を製造する方法である。
【0099】第G1工程 (Wittig反応) 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式(IV
a)を有する化合物をウイティッヒ−ホーナー試薬(好
適には2−ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル)と反
応させ、一般式(XXVI)を有する化合物を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ベンゼンのような芳香族炭化水素類;ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジ
メトキシエタンのようなエーテル類;ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロ
トリアミドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)又はアミ
ド類(特にジメチルホルムアミド)である。使用される
塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、例えば、水素化リチウム、水素化
ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化物であり得、好適には水素化リチウム又は水素化ナ
トリウムである。反応温度は、溶媒、原料、試薬等によ
り異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適
には0℃乃至50℃である。反応時間は、溶媒、原料、
試薬、反応温度等により異なるが、通常、10分間乃至
12時間であり、好適には30分間乃至2時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、第B4工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
a)を有する化合物をウイティッヒ−ホーナー試薬(好
適には2−ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル)と反
応させ、一般式(XXVI)を有する化合物を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ベンゼンのような芳香族炭化水素類;ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジ
メトキシエタンのようなエーテル類;ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロ
トリアミドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)又はアミ
ド類(特にジメチルホルムアミド)である。使用される
塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、例えば、水素化リチウム、水素化
ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化物であり得、好適には水素化リチウム又は水素化ナ
トリウムである。反応温度は、溶媒、原料、試薬等によ
り異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適
には0℃乃至50℃である。反応時間は、溶媒、原料、
試薬、反応温度等により異なるが、通常、10分間乃至
12時間であり、好適には30分間乃至2時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、第B4工程と同様
に、常法に従って反応混合物から採取される。
【0100】第G2工程 (二重結合の還元) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XXVI)を還元剤
と反応させ、化合物(IIIa)を製造する工程であ
り、第E3(2)工程と同様の条件下で行われる。
と反応させ、化合物(IIIa)を製造する工程であ
り、第E3(2)工程と同様の条件下で行われる。
【0101】第G3工程 (加水分解) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(IIIa)をアルカ
リ金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又は水酸化リチウム)と反応させ、化合物(I
Ii)を製造する工程であり、第C7(1)工程と同様
の条件下で行われる。
リ金属水酸化物類(好適には水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又は水酸化リチウム)と反応させ、化合物(I
Ii)を製造する工程であり、第C7(1)工程と同様
の条件下で行われる。
【0102】第G4工程 (縮合) 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、化合物(II
i)をアンモニア、モノ(C1 −C6 アルキル)アミン
又はジ(C1 −C6 アルキル)アミンと反応させ、化合
物(IIj)を製造する工程であり、第C8工程と同様
の条件下で行われる。
i)をアンモニア、モノ(C1 −C6 アルキル)アミン
又はジ(C1 −C6 アルキル)アミンと反応させ、化合
物(IIj)を製造する工程であり、第C8工程と同様
の条件下で行われる。
【0103】H法は、C法の中間体化合物である化合物
(VIII)に於て、R4 がメチル基である、一般式
(VIIIa)を有する化合物を別途に製造する方法で
ある。第H1工程 (水酸基の保護及びカルボン酸のエ
ステル化)本工程は、一般式(XXVII)を有する化
合物を、(1) 不活性溶媒中、塩基存在下、よう化メ
チルと反応させるか、又は(2) 不活性溶媒中、ジア
ゾメタンと反応させて、一般式(XXVIII)を有す
る化合物を製造する工程であり、第C1工程と同様の条
件下で行われる。
(VIII)に於て、R4 がメチル基である、一般式
(VIIIa)を有する化合物を別途に製造する方法で
ある。第H1工程 (水酸基の保護及びカルボン酸のエ
ステル化)本工程は、一般式(XXVII)を有する化
合物を、(1) 不活性溶媒中、塩基存在下、よう化メ
チルと反応させるか、又は(2) 不活性溶媒中、ジア
ゾメタンと反応させて、一般式(XXVIII)を有す
る化合物を製造する工程であり、第C1工程と同様の条
件下で行われる。
【0104】第H2工程 (還元) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XXVIII)を還
元剤と反応させ、一般式(XXIX)を有する化合物を
製造する工程であり、第B1工程と同様の条件下で行わ
れる。
元剤と反応させ、一般式(XXIX)を有する化合物を
製造する工程であり、第B1工程と同様の条件下で行わ
れる。
【0105】第H3工程 (酸化) 本工程は、不活性溶媒中、化合物(XXIX)を酸化剤
と反応させ、化合物(VIIIa)を製造する工程であ
り、第B2工程と同様の条件下で行われる。
と反応させ、化合物(VIIIa)を製造する工程であ
り、第B2工程と同様の条件下で行われる。
【0106】本発明の前記一般式(I)を有する化合物
又はその薬理上許容される塩は、優れたLDL酸化抑制
作用及びACAT阻害作用を併せ持ち、優れた経口吸収
性を示し、且つ、毒性も弱いので、医薬[特に、心筋梗
塞等の動脈硬化性疾患に対する治療薬又は予防薬(特に
治療薬)]として有用である。
又はその薬理上許容される塩は、優れたLDL酸化抑制
作用及びACAT阻害作用を併せ持ち、優れた経口吸収
性を示し、且つ、毒性も弱いので、医薬[特に、心筋梗
塞等の動脈硬化性疾患に対する治療薬又は予防薬(特に
治療薬)]として有用である。
【0107】本発明の化合物(I)又はその薬理上許容
される塩類を医薬或は上記疾患の治療薬または予防薬等
として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与
することができる。
される塩類を医薬或は上記疾患の治療薬または予防薬等
として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与
することができる。
【0108】これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロ
イドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸
塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL
ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることが
できる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化
学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることがで
きる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベン
のようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノ
ール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール
のようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノ
ール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサー
ル;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることがで
きる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、1回当り下限10mg(好適には、50mg)、上
限1000mg(好適には、500mg)を、静脈内投
与の場合には、1回当り下限1mg(好適には、5m
g)、上限500mg(好適には、300mg)を成人
に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロ
イドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸
塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL
ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることが
できる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化
学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることがで
きる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベン
のようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノ
ール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール
のようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノ
ール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサー
ル;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることがで
きる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、1回当り下限10mg(好適には、50mg)、上
限1000mg(好適には、500mg)を、静脈内投
与の場合には、1回当り下限1mg(好適には、5m
g)、上限500mg(好適には、300mg)を成人
に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
【0109】以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例
を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲
はこれらに限定されるものではない。
を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲
はこれらに限定されるものではない。
【0110】
【実施例】実施例1 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミ
ド (例示化合物番号:713) 参考例8で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]ベンズアミド(295mg,0.652mmo
l)の塩化メチレン(4ml)溶液を−78℃に冷却
し、1M三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液(2.61m
l)を5分間かけて滴下した。−78℃で10分間撹拌
した後、室温で1.5時間撹拌し、再び−78℃に冷却
した後、メタノール(5ml)を滴下後、室温に戻し1
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジク
ロロメタン/メタノール=15/1を用いて精製するこ
とにより、目的化合物(268mg,収率94%)を無
色結晶として得た。 融点 : 115.0-116.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3610, 3529, 34
15, 2960, 2931, 2859, 1678, 1587, 1488, 1378, 1153
; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J
=6.0Hz), 1.23(9H,s),1.12-1.34(6H,m), 1.56-1.72(2H,
m), 2.20(6H,s), 2.54(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.9Hz), 2.73
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.1Hz), 3.02-3.09(1H,m), 4.85(1
H,s), 5.59(1H,brs), 6.23(1H,brs), 6.85(2H,s), 6.92
(1H,s), 7.39(1H,d,J=8.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.4Hz), 7.
63(1H,s)。
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミ
ド (例示化合物番号:713) 参考例8で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]ベンズアミド(295mg,0.652mmo
l)の塩化メチレン(4ml)溶液を−78℃に冷却
し、1M三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液(2.61m
l)を5分間かけて滴下した。−78℃で10分間撹拌
した後、室温で1.5時間撹拌し、再び−78℃に冷却
した後、メタノール(5ml)を滴下後、室温に戻し1
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジク
ロロメタン/メタノール=15/1を用いて精製するこ
とにより、目的化合物(268mg,収率94%)を無
色結晶として得た。 融点 : 115.0-116.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3610, 3529, 34
15, 2960, 2931, 2859, 1678, 1587, 1488, 1378, 1153
; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J
=6.0Hz), 1.23(9H,s),1.12-1.34(6H,m), 1.56-1.72(2H,
m), 2.20(6H,s), 2.54(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.9Hz), 2.73
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.1Hz), 3.02-3.09(1H,m), 4.85(1
H,s), 5.59(1H,brs), 6.23(1H,brs), 6.85(2H,s), 6.92
(1H,s), 7.39(1H,d,J=8.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.4Hz), 7.
63(1H,s)。
【0111】実施例2 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N,N−
ジメチルベンズアミド(例示化合物番号:719) 参考例9で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]−N,N−ジメチルベンズアミド(273mg,
0.569mmol)を実施例1と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(251mg,収率9
5%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3611, 2960, 29
31, 2860, 1680, 1624, 1560, 1489, 1401, 1154, 1107
; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.3Hz), 1.20(9H,s),1.12-1.31(6H,m), 1.55-1.72(2H,
m), 2.20(6H,s), 2.54(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.6Hz), 2.68
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.3Hz), 3.01(3H,s), 3.08(3H,s),
2.96-3.12(1H,m), 4.74(1H,s), 6.84(2H,s), 6.96(1H,
s), 7.16(1H,dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz), 7.25(1H,d,J=1.2H
z), 7.32(1H,d,J=8.1Hz) 。
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N,N−
ジメチルベンズアミド(例示化合物番号:719) 参考例9で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]−N,N−ジメチルベンズアミド(273mg,
0.569mmol)を実施例1と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(251mg,収率9
5%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3611, 2960, 29
31, 2860, 1680, 1624, 1560, 1489, 1401, 1154, 1107
; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.3Hz), 1.20(9H,s),1.12-1.31(6H,m), 1.55-1.72(2H,
m), 2.20(6H,s), 2.54(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.6Hz), 2.68
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.3Hz), 3.01(3H,s), 3.08(3H,s),
2.96-3.12(1H,m), 4.74(1H,s), 6.84(2H,s), 6.96(1H,
s), 7.16(1H,dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz), 7.25(1H,d,J=1.2H
z), 7.32(1H,d,J=8.1Hz) 。
【0112】実施例3 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−メチ
ルベンズアミド(例示化合物番号:715) 参考例10で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4
−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイル
アミノ]−N−メチルベンズアミド(230mg,0.
493mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(210mg,収率94
%)を無色結晶として得た。 融点 : 204.5-205.5 ℃ ; IRスペクトル(KBr) νmaxcm-1 : 3297, 2956, 2927,
2858, 1648, 1559, 1520, 1489, 1213, 1154 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.0Hz), 1.22(9H,s),1.25(6H,brs), 1.57-1.73(2H,m),
2.19(6H,s), 2.53(1H,dd,J=14.1Hz,J=9.7Hz), 2.71(1
H,dd,J=14.1Hz,J=5.3Hz), 2.96(3H,d,J=4.8Hz), 3.02-
3.09(1H,m), 4.79(1H,s), 6.20(1H,br.s), 6.84(2H,s),
6.93(1H,s), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.55(1H,dd,J=8.3H
z,J=1.4Hz),7.60(1H,d,J=1.4Hz)。
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−メチ
ルベンズアミド(例示化合物番号:715) 参考例10で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4
−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイル
アミノ]−N−メチルベンズアミド(230mg,0.
493mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(210mg,収率94
%)を無色結晶として得た。 融点 : 204.5-205.5 ℃ ; IRスペクトル(KBr) νmaxcm-1 : 3297, 2956, 2927,
2858, 1648, 1559, 1520, 1489, 1213, 1154 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.0Hz), 1.22(9H,s),1.25(6H,brs), 1.57-1.73(2H,m),
2.19(6H,s), 2.53(1H,dd,J=14.1Hz,J=9.7Hz), 2.71(1
H,dd,J=14.1Hz,J=5.3Hz), 2.96(3H,d,J=4.8Hz), 3.02-
3.09(1H,m), 4.79(1H,s), 6.20(1H,br.s), 6.84(2H,s),
6.93(1H,s), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.55(1H,dd,J=8.3H
z,J=1.4Hz),7.60(1H,d,J=1.4Hz)。
【0113】実施例4 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イ
ルフェニル)アミド(例示化合物番号:685) 参考例13で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オ
キサゾール−2−イルフェニル)アミド(124mg,
0.260mmol)を、実施例1と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(118mg,収率
98%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3611, 3426, 296
0, 2931, 1679, 1577,1556, 1489, 1406, 1153, 918 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J
=5.6Hz), 1.24(9H,s),1.13-1.33(6H,m), 1.57-1.74(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.52(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.7Hz), 2.73
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.2Hz), 3.04-3.14(1H,m), 4.80(1
H,s), 6.80(1H,s), 6.87(2H,s), 7.21(1H,s), 7.40(1H,
d,J=8.4Hz), 7.68(1H,s), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 7.87(1
H,s)。
クタン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イ
ルフェニル)アミド(例示化合物番号:685) 参考例13で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オ
キサゾール−2−イルフェニル)アミド(124mg,
0.260mmol)を、実施例1と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(118mg,収率
98%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3611, 3426, 296
0, 2931, 1679, 1577,1556, 1489, 1406, 1153, 918 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.85(3H,t,J
=5.6Hz), 1.24(9H,s),1.13-1.33(6H,m), 1.57-1.74(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.52(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.7Hz), 2.73
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.2Hz), 3.04-3.14(1H,m), 4.80(1
H,s), 6.80(1H,s), 6.87(2H,s), 7.21(1H,s), 7.40(1H,
d,J=8.4Hz), 7.68(1H,s), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 7.87(1
H,s)。
【0114】実施例5 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸[2−t−ブチル−5−(ヒドロキシイミノメ
チル)フェニル]アミド(例示化合物番号:709) 参考例16で得られた3−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−
ホルミルフェニル)アミド(280mg,0.661m
mol)のエタノール(5ml)溶液に、氷冷攪拌下、
酢酸ナトリウム(108mg,1.322mmol)及
び塩酸ヒドロキシルアミン(59mg,0.859mm
ol)を加え、同温度で30分間撹拌した後、室温で2
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢
酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキ
サン=1/2)を用いて精製することにより、目的化合
物(267mg,収率92%)を無色油状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3583, 2960, 293
1, 2860, 1732, 1679,1561, 1488, 1422, 1302, 1154,
945 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.0Hz), 1.21(9H,s),1.03-1.33(6H,m), 1.55-1.74(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.52(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.7Hz), 2.70
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.1Hz), 3.02-3.12(1H,m), 4.54(1
H,s), 6.82(1H,s), 6.85(2H,s), 7.33(2H,s), 7.38(1H,
s), 7.51(1H,s), 8.02(1H,s)。
クタン酸[2−t−ブチル−5−(ヒドロキシイミノメ
チル)フェニル]アミド(例示化合物番号:709) 参考例16で得られた3−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−
ホルミルフェニル)アミド(280mg,0.661m
mol)のエタノール(5ml)溶液に、氷冷攪拌下、
酢酸ナトリウム(108mg,1.322mmol)及
び塩酸ヒドロキシルアミン(59mg,0.859mm
ol)を加え、同温度で30分間撹拌した後、室温で2
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢
酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキ
サン=1/2)を用いて精製することにより、目的化合
物(267mg,収率92%)を無色油状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3583, 2960, 293
1, 2860, 1732, 1679,1561, 1488, 1422, 1302, 1154,
945 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84(3H,t,J
=6.0Hz), 1.21(9H,s),1.03-1.33(6H,m), 1.55-1.74(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.52(1H,dd,J=14.0Hz,J=9.7Hz), 2.70
(1H,dd,J=14.0Hz,J=5.1Hz), 3.02-3.12(1H,m), 4.54(1
H,s), 6.82(1H,s), 6.85(2H,s), 7.33(2H,s), 7.38(1H,
s), 7.51(1H,s), 8.02(1H,s)。
【0115】実施例6 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−シアノフェニル)アミ
ド (例示化合物番号:705) 実施例5で得られた3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]アミド(183
mg,0.417mmol)の塩化メチレン(3ml)
溶液に、カルボニルジイミダゾール(135mg,0.
834mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)を用
いて精製することにより、目的化合物(164mg,収
率94%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3431, 3140, 296
1, 2932, 2861, 2234,1775, 1692, 1472, 1387, 1292,
1162, 994 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.86(3H,t,J
=5.8Hz), 1.29(9H,s),1.15-1.35(6H,m), 1.60-1.80(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.46-2.57(1H,m), 2.70-2.80(1H,m),
3.16-3.25(1H,m), 6.93(1H,s), 7.01(2H,s), 7.36-7.49
(2H,m), 7.58(1H,d,J=1.3Hz), 8.31(1H,s) 。
クタン酸(2−t−ブチル−5−シアノフェニル)アミ
ド (例示化合物番号:705) 実施例5で得られた3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−
(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]アミド(183
mg,0.417mmol)の塩化メチレン(3ml)
溶液に、カルボニルジイミダゾール(135mg,0.
834mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)を用
いて精製することにより、目的化合物(164mg,収
率94%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3431, 3140, 296
1, 2932, 2861, 2234,1775, 1692, 1472, 1387, 1292,
1162, 994 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.86(3H,t,J
=5.8Hz), 1.29(9H,s),1.15-1.35(6H,m), 1.60-1.80(2H,
m), 2.21(6H,s), 2.46-2.57(1H,m), 2.70-2.80(1H,m),
3.16-3.25(1H,m), 6.93(1H,s), 7.01(2H,s), 7.36-7.49
(2H,m), 7.58(1H,d,J=1.3Hz), 8.31(1H,s) 。
【0116】実施例7 4−t−ブチル−3−[3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド
(例示化合物番号:97) 参考例28で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]ベンズアミド(394mg,0.852mmol)
を、実施例1と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(361mg,定量的)を無色泡状物質
として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3528, 3414, 333
8, 2961, 2932, 1732,1678, 1588, 1470, 1375, 1073,
1046 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.85-0.97(3
H,m), 1.13-1.34(6H,m), 1.21(9H,s), 1.60-1.80(2H,
m), 2.21(3H,s), 2.52(1H,dd,J=10.8Hz,J=15.3Hz), 2.9
2(1H,dd,J=3.5Hz,J=15.3Hz), 3.52-3.64(1H,m), 5.46-
5.72(1H,m), 6.18-6.32(1H,m), 6.84(1H,t,J=7.5Hz),
6.96-7.03(2H,m), 7.17(1H,s), 7.19(1H,s),7.41(1H,d,
J=8.4Hz), 7.53(1H,s), 7.63(1H,dd,J=0.6Hz,J=8.4H
z)。
チルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド
(例示化合物番号:97) 参考例28で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]ベンズアミド(394mg,0.852mmol)
を、実施例1と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(361mg,定量的)を無色泡状物質
として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3528, 3414, 333
8, 2961, 2932, 1732,1678, 1588, 1470, 1375, 1073,
1046 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.85-0.97(3
H,m), 1.13-1.34(6H,m), 1.21(9H,s), 1.60-1.80(2H,
m), 2.21(3H,s), 2.52(1H,dd,J=10.8Hz,J=15.3Hz), 2.9
2(1H,dd,J=3.5Hz,J=15.3Hz), 3.52-3.64(1H,m), 5.46-
5.72(1H,m), 6.18-6.32(1H,m), 6.84(1H,t,J=7.5Hz),
6.96-7.03(2H,m), 7.17(1H,s), 7.19(1H,s),7.41(1H,d,
J=8.4Hz), 7.53(1H,s), 7.63(1H,dd,J=0.6Hz,J=8.4H
z)。
【0117】実施例8 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イルフェ
ニル)アミド (例示化合物番号:72) 参考例31で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾ
ール−2−イルフェニル)アミド(452mg,0.9
77mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物(289mg,収率65
%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3306, 2961, 293
2, 1665, 1450, 1471,1428, 1408, 1381, 1143, 1080,
918 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.87(3
H,m), 1.08-1.29(6H,m), 1.20(9H,s), 1.54-1.80(2H,
m), 2.23(3H,s), 2.52(1H,dd,J=10.7Hz,J=15.3Hz), 2.9
5(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.3Hz), 3.56-3.65(1H,m), 6.83(1
H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.06(2H,m), 7.08(1H,brs), 7.22
(1H,s), 7.26-7.34(1H,m), 7.43(1H,d,J=8.3Hz), 7.67
(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.3Hz), 7.91(1H,s)。
酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イルフェ
ニル)アミド (例示化合物番号:72) 参考例31で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾ
ール−2−イルフェニル)アミド(452mg,0.9
77mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物(289mg,収率65
%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3306, 2961, 293
2, 1665, 1450, 1471,1428, 1408, 1381, 1143, 1080,
918 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.87(3
H,m), 1.08-1.29(6H,m), 1.20(9H,s), 1.54-1.80(2H,
m), 2.23(3H,s), 2.52(1H,dd,J=10.7Hz,J=15.3Hz), 2.9
5(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.3Hz), 3.56-3.65(1H,m), 6.83(1
H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.06(2H,m), 7.08(1H,brs), 7.22
(1H,s), 7.26-7.34(1H,m), 7.43(1H,d,J=8.3Hz), 7.67
(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.3Hz), 7.91(1H,s)。
【0118】実施例9 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチル
フェニル)アミド(例示化合物番号:61) 参考例34で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−モルホリ
ン−4−イルメチルフェニル)アミド(197mg,
0.398mmol)を、実施例1と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(85mg,収率4
4%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3291, 1661, 151
0, 1470, 1422, 1350,1265, 1116, 1010, 864 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.73-0.96(3
H,m), 1.02-1.32(6H,m), 1.18(9H,s), 1.65-1.79(2H,
m), 2.24(3H,s), 2.42-2.53(5H,m), 2.94(1H,dd,J=3.5H
z,J=15.3Hz), 3.36-3.49(2H,m), 3.51-3.77(5H,m), 6.7
3-6.87(2H,m), 6.96-7.04(3H,m), 7.10-7.18(2H,m), 7.
47(1H,brs)。
酸(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチル
フェニル)アミド(例示化合物番号:61) 参考例34で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−モルホリ
ン−4−イルメチルフェニル)アミド(197mg,
0.398mmol)を、実施例1と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(85mg,収率4
4%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3291, 1661, 151
0, 1470, 1422, 1350,1265, 1116, 1010, 864 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.73-0.96(3
H,m), 1.02-1.32(6H,m), 1.18(9H,s), 1.65-1.79(2H,
m), 2.24(3H,s), 2.42-2.53(5H,m), 2.94(1H,dd,J=3.5H
z,J=15.3Hz), 3.36-3.49(2H,m), 3.51-3.77(5H,m), 6.7
3-6.87(2H,m), 6.96-7.04(3H,m), 7.10-7.18(2H,m), 7.
47(1H,brs)。
【0119】実施例10 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[5−(アセチルアミノメチル)−2−t−ブチルフ
ェニル]アミド (例示化合物番号:111) 参考例36で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[5−(アセチルアミノメチル)
−2−t−ブチルフェニル]アミド(220mg,0.
471mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(213mg,定量的)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3447, 3308, 296
0, 2933, 1732, 1672,1570, 1514, 1470, 1424, 1373,
1080, 1046, 885 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.90(3
H,m), 1.04-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.62-1.79(2H,
m), 2.01(3H,s), 2.22(3H,s), 2.50(1H,dd,J=10.7Hz,J=
15.2Hz), 2.92(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.2Hz), 3.53-3.65(1
H,m), 4.32(2H,d,J=5.5Hz), 5.76-5.87(1H,m), 6.83(1
H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.12(5H,m), 7.26-7.32(2H,m) 。
酸[5−(アセチルアミノメチル)−2−t−ブチルフ
ェニル]アミド (例示化合物番号:111) 参考例36で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[5−(アセチルアミノメチル)
−2−t−ブチルフェニル]アミド(220mg,0.
471mmol)を、実施例1と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(213mg,定量的)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3447, 3308, 296
0, 2933, 1732, 1672,1570, 1514, 1470, 1424, 1373,
1080, 1046, 885 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.90(3
H,m), 1.04-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.62-1.79(2H,
m), 2.01(3H,s), 2.22(3H,s), 2.50(1H,dd,J=10.7Hz,J=
15.2Hz), 2.92(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.2Hz), 3.53-3.65(1
H,m), 4.32(2H,d,J=5.5Hz), 5.76-5.87(1H,m), 6.83(1
H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.12(5H,m), 7.26-7.32(2H,m) 。
【0120】実施例11 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(2,2−ジメチルプロピオ
ニルアミノメチル)フェニル]アミド(例示化合物番
号:115) 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(119mg,0.234mmo
l)を、実施例1と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(111mg,収率96%)を無色泡
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 3286, 296
3, 2933, 1732, 1660,1570, 1511, 1470, 1423, 1367,
1081 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.78-0.87(3
H,m), 1.11-1.39(6H,m), 1.18(9H,s), 1.23(9H,s), 1.6
9-1.82(2H,m), 2.22(3H,s), 2.49(1H,dd,J=11.0Hz,J=1
5.3Hz), 2.92(1H,dd,J=3.2Hz,J=15.3Hz), 3.51-3.65(1
H,m), 4.27-4.42(2H,m), 5.92-6.02(1H,m), 6.82(1H,t,
J=7.5Hz), 6.95-7.19(5H,m), 7.26-7.37(2H,m)。
酸[2−t−ブチル−5−(2,2−ジメチルプロピオ
ニルアミノメチル)フェニル]アミド(例示化合物番
号:115) 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(119mg,0.234mmo
l)を、実施例1と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(111mg,収率96%)を無色泡
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 3286, 296
3, 2933, 1732, 1660,1570, 1511, 1470, 1423, 1367,
1081 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.78-0.87(3
H,m), 1.11-1.39(6H,m), 1.18(9H,s), 1.23(9H,s), 1.6
9-1.82(2H,m), 2.22(3H,s), 2.49(1H,dd,J=11.0Hz,J=1
5.3Hz), 2.92(1H,dd,J=3.2Hz,J=15.3Hz), 3.51-3.65(1
H,m), 4.27-4.42(2H,m), 5.92-6.02(1H,m), 6.82(1H,t,
J=7.5Hz), 6.95-7.19(5H,m), 7.26-7.37(2H,m)。
【0121】実施例12 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(チアゾール−2−イルアミ
ノメチル)フェニル]アミド(例示化合物番号:83) 参考例40で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−(チアゾ
ール−2−イルアミノメチル)フェニル]アミド(27
3mg,0.538mmol)を、実施例1と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(262m
g,収率99%)を橙色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3429, 3293, 296
1, 2933, 2873, 1733,1663, 1534, 1470, 1423, 1153,
1080 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84-0.88(3
H,m), 1.10-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.51-1.81(2H,
m), 2.21(3H,s), 2.49(1H,dd,J=11.0Hz,J=15.3Hz), 2.9
2(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.3Hz), 3.49-3.63(1H,m), 4.40(2
H,s), 5.47-5.66(1H,m), 6.50(1H,d,J=3.6Hz), 6.75(1
H,brs), 6.83(1H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.01(2H,m), 7.06
(1H,s), 7.11(1H,d,J=3.6Hz), 7.15-7.17(2H,m), 7.28-
7.40(1H,m)。 実施例13 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(2−ジメチルカルバモイル
エチル)フェニル]アミド(例示化合物番号:105) 参考例43で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−(2−ジ
メチルカルバモイルエチル)フェニル]アミド(117
mg,0.236mmol)を、実施例1と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(105m
g,収率93%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3428, 3272, 296
0, 2933, 2873, 1638,1504, 1470, 1416, 1366, 1147,
1081, 884 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.82-0.87(3
H,m), 1.08-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.61-1.79(2H,
m), 2.23(3H,s), 2.47(1H,dd,J=11.0Hz,J=15.3Hz), 2.5
3-2.61(2H,m), 2.85-2.89(3H,m), 2.95(6H,s), 3.55-3.
65(1H,m), 6.64(1H,brs), 6.74-6.85(1H,m), 6.95-7.03
(4H,m), 7.23-7.34(1H,m), 7.49(1H,s) 。
酸[2−t−ブチル−5−(チアゾール−2−イルアミ
ノメチル)フェニル]アミド(例示化合物番号:83) 参考例40で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−(チアゾ
ール−2−イルアミノメチル)フェニル]アミド(27
3mg,0.538mmol)を、実施例1と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(262m
g,収率99%)を橙色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3429, 3293, 296
1, 2933, 2873, 1733,1663, 1534, 1470, 1423, 1153,
1080 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.84-0.88(3
H,m), 1.10-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.51-1.81(2H,
m), 2.21(3H,s), 2.49(1H,dd,J=11.0Hz,J=15.3Hz), 2.9
2(1H,dd,J=3.4Hz,J=15.3Hz), 3.49-3.63(1H,m), 4.40(2
H,s), 5.47-5.66(1H,m), 6.50(1H,d,J=3.6Hz), 6.75(1
H,brs), 6.83(1H,t,J=7.5Hz), 6.95-7.01(2H,m), 7.06
(1H,s), 7.11(1H,d,J=3.6Hz), 7.15-7.17(2H,m), 7.28-
7.40(1H,m)。 実施例13 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(2−ジメチルカルバモイル
エチル)フェニル]アミド(例示化合物番号:105) 参考例43で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸[2−t−ブチル−5−(2−ジ
メチルカルバモイルエチル)フェニル]アミド(117
mg,0.236mmol)を、実施例1と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(105m
g,収率93%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3428, 3272, 296
0, 2933, 2873, 1638,1504, 1470, 1416, 1366, 1147,
1081, 884 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.82-0.87(3
H,m), 1.08-1.32(6H,m), 1.17(9H,s), 1.61-1.79(2H,
m), 2.23(3H,s), 2.47(1H,dd,J=11.0Hz,J=15.3Hz), 2.5
3-2.61(2H,m), 2.85-2.89(3H,m), 2.95(6H,s), 3.55-3.
65(1H,m), 6.64(1H,brs), 6.74-6.85(1H,m), 6.95-7.03
(4H,m), 7.23-7.34(1H,m), 7.49(1H,s) 。
【0122】参考例1 5−ブロモ−2−メトキシ−1,3−ジメチルベンゼン 55%水素化ナトリウム(16.3g,59.68mm
ol)のジメチルホルムアミド(150ml)溶液に、
氷冷攪拌下、4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノール
(10.0g,49.74mmol)のジメチルホルム
アミド(100ml)溶液を、20分間かけて滴下した
後、室温で30分間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、
よう化メチル(8.47g,59.68mmol)を5
分間かけて滴下した後、室温で1.5時間撹拌した。反
応溶液を氷冷し、水(200ml)を30分間かけて滴
下した後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル/ヘキサン=0/1〜1/5)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(10.3g,収率97%)を
無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2996, 2943, 286
3, 2831, 1731, 1591,1578, 1475, 1416, 1269, 1171,
1015 。
ol)のジメチルホルムアミド(150ml)溶液に、
氷冷攪拌下、4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノール
(10.0g,49.74mmol)のジメチルホルム
アミド(100ml)溶液を、20分間かけて滴下した
後、室温で30分間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、
よう化メチル(8.47g,59.68mmol)を5
分間かけて滴下した後、室温で1.5時間撹拌した。反
応溶液を氷冷し、水(200ml)を30分間かけて滴
下した後、酢酸エチルで希釈し、希釈液を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル/ヘキサン=0/1〜1/5)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(10.3g,収率97%)を
無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2996, 2943, 286
3, 2831, 1731, 1591,1578, 1475, 1416, 1269, 1171,
1015 。
【0123】参考例2 4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド 参考例1で得られた5−ブロモ−2−メトキシ−1,3
−ジメチルベンゼン(10.3g,47.89mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−7
8℃で攪拌下、n−ブチルリチウム(1.56Mヘキサ
ン溶液,33.8ml)を20分間かけて滴下し、同温
度で30分間撹拌した後、1−ホルミルピペリジン
(5.96g,52.68mmol)を5分間かけて滴
下し、同温度で30分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化
アンモニウム水溶液(100ml)を加え、室温で30
分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
酢酸エチルで希釈した後、希釈液を飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキ
サン=1/6)を用いて精製することにより、目的化合
物(6.9g,88%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2958, 2945, 283
2, 2736, 1690, 1598,1482, 1386, 1303, 1135, 1011
。
−ジメチルベンゼン(10.3g,47.89mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−7
8℃で攪拌下、n−ブチルリチウム(1.56Mヘキサ
ン溶液,33.8ml)を20分間かけて滴下し、同温
度で30分間撹拌した後、1−ホルミルピペリジン
(5.96g,52.68mmol)を5分間かけて滴
下し、同温度で30分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化
アンモニウム水溶液(100ml)を加え、室温で30
分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
酢酸エチルで希釈した後、希釈液を飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキ
サン=1/6)を用いて精製することにより、目的化合
物(6.9g,88%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2958, 2945, 283
2, 2736, 1690, 1598,1482, 1386, 1303, 1135, 1011
。
【0124】参考例3 2−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)
マロン酸 ジエチルエステル 参考例2で得られた4−メトキシ−3,5−ジメチルベ
ンズアルデヒド(6.9g,42.02mmol)、マ
ロン酸ジエチル(7.66ml,50.43mmo
l)、安息香酸(154mg,1.261mmol)、
ピペリジン(0.166ml,1.681mmol)の
ベンゼン(70ml)溶液を、ディーンスタークトラッ
プを用いて、1日間加熱還流させた。反応溶液の温度を
室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に
酢酸エチルを加えた後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1
/5)を用いて精製することにより、目的化合物(1
2.8g,定量的)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2986, 2942, 172
6, 1626, 1484, 1378,1298, 1147, 1071, 1013 。
マロン酸 ジエチルエステル 参考例2で得られた4−メトキシ−3,5−ジメチルベ
ンズアルデヒド(6.9g,42.02mmol)、マ
ロン酸ジエチル(7.66ml,50.43mmo
l)、安息香酸(154mg,1.261mmol)、
ピペリジン(0.166ml,1.681mmol)の
ベンゼン(70ml)溶液を、ディーンスタークトラッ
プを用いて、1日間加熱還流させた。反応溶液の温度を
室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に
酢酸エチルを加えた後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1
/5)を用いて精製することにより、目的化合物(1
2.8g,定量的)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2986, 2942, 172
6, 1626, 1484, 1378,1298, 1147, 1071, 1013 。
【0125】参考例4 2−[1−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル)ヘキシル]マロン酸ジエチルエステル 参考例3で得られた2−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルベンジリデン)マロン酸 ジエチルエステル(1
2.8g,41.78mmol)のテトラヒドロフラン
(200ml)溶液に、氷冷攪拌下、n−ペンチルマグ
ネシウムブロミド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,
55.5ml)を20分間かけて滴下し、、室温で3時
間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニア水
溶液(300ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢
酸エチル/ヘキサン=1/5)を用いて精製することに
より、目的化合物(13.5g,収率85%)を無色油
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2934, 2862, 175
0, 1728, 1602, 1485,1466, 1371, 1300, 1177, 1147,
1019 。
ル)ヘキシル]マロン酸ジエチルエステル 参考例3で得られた2−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルベンジリデン)マロン酸 ジエチルエステル(1
2.8g,41.78mmol)のテトラヒドロフラン
(200ml)溶液に、氷冷攪拌下、n−ペンチルマグ
ネシウムブロミド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,
55.5ml)を20分間かけて滴下し、、室温で3時
間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニア水
溶液(300ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢
酸エチル/ヘキサン=1/5)を用いて精製することに
より、目的化合物(13.5g,収率85%)を無色油
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2934, 2862, 175
0, 1728, 1602, 1485,1466, 1371, 1300, 1177, 1147,
1019 。
【0126】参考例5 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タン酸 (i) 2−[1−(4−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル)ヘキシル]マロン酸 参考例4で得られた2−[1−(4−メトキシ−3,5
−ジメチルフェニル)ヘキシル]マロン酸 ジエチルエ
ステル(13.4g,35.40mmol)のエタノー
ル(150ml)溶液に、水酸化ナトリウム(7.10
g,17.70mmol)の水(50ml)溶液を加
え、60℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、得られた残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加
え、エーテルで洗浄した後、水層を氷冷し、濃塩酸を用
いて溶液のpHを酸性にした後、エーテルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去することにより、目的化合物(11.2g,収率
98%)を無色油状物質として得た。 (ii) 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェ
ニル)オクタン酸 (i)で得られた2−[1−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)ヘキシル]マロン酸(11.2g,
34.74mmol)のキシレン(150ml)溶液を
3時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1)を用いて
精製することにより、目的化合物(8.1g,収率84
%)を無色油状物質とした得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3515, 2931, 286
0, 1742, 1709, 1602,1485, 1297, 1147, 1011 。
タン酸 (i) 2−[1−(4−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル)ヘキシル]マロン酸 参考例4で得られた2−[1−(4−メトキシ−3,5
−ジメチルフェニル)ヘキシル]マロン酸 ジエチルエ
ステル(13.4g,35.40mmol)のエタノー
ル(150ml)溶液に、水酸化ナトリウム(7.10
g,17.70mmol)の水(50ml)溶液を加
え、60℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、得られた残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加
え、エーテルで洗浄した後、水層を氷冷し、濃塩酸を用
いて溶液のpHを酸性にした後、エーテルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去することにより、目的化合物(11.2g,収率
98%)を無色油状物質として得た。 (ii) 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェ
ニル)オクタン酸 (i)で得られた2−[1−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)ヘキシル]マロン酸(11.2g,
34.74mmol)のキシレン(150ml)溶液を
3時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1)を用いて
精製することにより、目的化合物(8.1g,収率84
%)を無色油状物質とした得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3515, 2931, 286
0, 1742, 1709, 1602,1485, 1297, 1147, 1011 。
【0127】参考例6 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ安息香酸 メチ
ルエステル 参考例5で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルフェニル)オクタン酸(5.0g,17.960m
mol)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷攪拌
下、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた
後、塩化オキザリル(3.13ml,35.921mm
ol)を3分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。
減圧下過剰の試薬及び溶媒を留去することにより、酸塩
化物を中間体として得た。次に、2−t−ブチル−5−
カルボメトキシアニリン(4.5g,21.552mm
ol)のN,N−ジメチルアセタミド(50ml)溶液
に、先に得られた酸塩化物のテトラヒドロフラン(40
ml)溶液を20分間かけて滴下した後、室温で一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、ヘキサン及び
塩化メチレンを用いて再結晶化させることにより、目的
化合物(7.2g,86%)を無色結晶として得た。 融点 : 173.5-174.5 ℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3435, 2957, 293
2, 2861, 1721, 1682,1510, 1482, 1438, 1302, 1269,
1125, 1010 。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ安息香酸 メチ
ルエステル 参考例5で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジメ
チルフェニル)オクタン酸(5.0g,17.960m
mol)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷攪拌
下、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた
後、塩化オキザリル(3.13ml,35.921mm
ol)を3分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。
減圧下過剰の試薬及び溶媒を留去することにより、酸塩
化物を中間体として得た。次に、2−t−ブチル−5−
カルボメトキシアニリン(4.5g,21.552mm
ol)のN,N−ジメチルアセタミド(50ml)溶液
に、先に得られた酸塩化物のテトラヒドロフラン(40
ml)溶液を20分間かけて滴下した後、室温で一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、ヘキサン及び
塩化メチレンを用いて再結晶化させることにより、目的
化合物(7.2g,86%)を無色結晶として得た。 融点 : 173.5-174.5 ℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3435, 2957, 293
2, 2861, 1721, 1682,1510, 1482, 1438, 1302, 1269,
1125, 1010 。
【0128】参考例7 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 参考例6で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ安息香酸 メチルエステル(3.35g,7.16
9mmol)のメタノール(70ml)懸濁液に、水酸
化ナトリウム(2.30g,57.312mmol)の
水(10ml)溶液を加え、60℃で30分間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、濃塩酸を用いて得られた残渣
のpHを酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣からヘキサン及びジクロロメタンを用
いて再結晶化させることにより、目的化合物(2.85
g,88%)を無色結晶として得た。 融点 : 180.0-181.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3089, 2960, 293
2, 2861, 1696, 1613,1568, 1482, 1427, 1299, 1148,
1011 。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 参考例6で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ安息香酸 メチルエステル(3.35g,7.16
9mmol)のメタノール(70ml)懸濁液に、水酸
化ナトリウム(2.30g,57.312mmol)の
水(10ml)溶液を加え、60℃で30分間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、濃塩酸を用いて得られた残渣
のpHを酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣からヘキサン及びジクロロメタンを用
いて再結晶化させることにより、目的化合物(2.85
g,88%)を無色結晶として得た。 融点 : 180.0-181.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 3089, 2960, 293
2, 2861, 1696, 1613,1568, 1482, 1427, 1299, 1148,
1011 。
【0129】参考例8 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(313mg,0.690mmol)の
アセトニトリル(5ml)溶液に、カルボニルジイミダ
ゾール(145mg,0.897mmol)を加え、室
温で1時間撹拌した後、アンモニア水(0.46ml,
6.900mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出
した後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=1
0/1)を用いて精製することにより、目的化合物(3
08mg,収率99%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3530, 3415, 296
0, 2932, 1678, 1587,1482, 1377, 1148, 1011 。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(313mg,0.690mmol)の
アセトニトリル(5ml)溶液に、カルボニルジイミダ
ゾール(145mg,0.897mmol)を加え、室
温で1時間撹拌した後、アンモニア水(0.46ml,
6.900mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出
した後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=1
0/1)を用いて精製することにより、目的化合物(3
08mg,収率99%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3530, 3415, 296
0, 2932, 1678, 1587,1482, 1377, 1148, 1011 。
【0130】参考例9 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N,N−ジ
メチルベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(350mg,0.772mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにジメチルアミン塩酸塩を用いた。)、後処理す
ることにより、目的化合物(368mg,収率99%)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3467, 2954, 293
2, 1681, 1625, 1561,1484, 1401, 1148, 1106, 1011
。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N,N−ジ
メチルベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(350mg,0.772mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにジメチルアミン塩酸塩を用いた。)、後処理す
ることにより、目的化合物(368mg,収率99%)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3467, 2954, 293
2, 1681, 1625, 1561,1484, 1401, 1148, 1106, 1011
。
【0131】参考例10 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−メチル
ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(335mg,0.739mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにメチルアミン塩酸塩を用いた。)、後処理する
ことにより、目的化合物(330mg,収率96%)を
無色結晶として得た。 融点 : 178.0-179.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 2959, 293
2, 2861, 1661, 1537,1482, 1302, 1148, 1011 。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−メチル
ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(335mg,0.739mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにメチルアミン塩酸塩を用いた。)、後処理する
ことにより、目的化合物(330mg,収率96%)を
無色結晶として得た。 融点 : 178.0-179.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 2959, 293
2, 2861, 1661, 1537,1482, 1302, 1148, 1011 。
【0132】参考例11 4−t−ブチル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−
3−[3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(595mg,1.312mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを
用いた。)、後処理することにより、目的化合物(67
3mg,収率95%)を無色結晶として得た。 融点 : 147.0-148.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3454, 2956, 293
3, 2861, 1668, 1564,1530, 1484, 1131, 1071, 1011
。
3−[3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例7で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ]安息香酸(595mg,1.312mmol)
を、参考例8と同様に反応させ(但し、アンモニア水の
かわりにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを
用いた。)、後処理することにより、目的化合物(67
3mg,収率95%)を無色結晶として得た。 融点 : 147.0-148.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3454, 2956, 293
3, 2861, 1668, 1564,1530, 1484, 1131, 1071, 1011
。
【0133】参考例12 4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−(2−
オキソエチル)ベンズアミド 参考例11で得られた4−t−ブチル−N−(2,2−
ジメトキシエチル)−3−[3−(4−メトキシ−3,
5−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズア
ミド(660mg,1.221mmol)のアセトン
(8ml)及び水(4ml)溶液に、パラトシル酸・2
水和物(70mg,0.366mmol)を加え、2時
間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣よりヘキサン及びジ
クロロメタンを用いて再結晶化させることにより、目的
化合物(473mg,収率78%)を無色結晶として得
た。 融点 : 147.0-148.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3441, 2959, 293
2, 2860, 1734, 1668,1530, 1485, 1409, 1148, 1011
。
ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−(2−
オキソエチル)ベンズアミド 参考例11で得られた4−t−ブチル−N−(2,2−
ジメトキシエチル)−3−[3−(4−メトキシ−3,
5−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズア
ミド(660mg,1.221mmol)のアセトン
(8ml)及び水(4ml)溶液に、パラトシル酸・2
水和物(70mg,0.366mmol)を加え、2時
間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣よりヘキサン及びジ
クロロメタンを用いて再結晶化させることにより、目的
化合物(473mg,収率78%)を無色結晶として得
た。 融点 : 147.0-148.0℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3441, 2959, 293
2, 2860, 1734, 1668,1530, 1485, 1409, 1148, 1011
。
【0134】参考例13 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イル
フェニル)アミド ヨウ素(483mg,1.900mmol)及びトリフ
ェニルホスフィン(498mg,1.900mmol)
のジクロロメタン(10ml)溶液に、参考例12で得
られた4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N
−(2−オキソエチル)ベンズアミド(470mg,
0.950mmol)、イソプロピルエチルアミン
(0.65ml,3.801mmol)の塩化メチレン
(5ml)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢
酸エチル/ヘキサン=1/2)を用いて精製した後、ヘ
キサン及びジクロロメタンを用いて再結晶化させること
により、目的化合物(200mg,収率44%)を無色
結晶として得た。 融点 : 177.0-178℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 2960, 293
2, 2861, 1683, 1557,1485, 1406, 1145, 1011, 917。
タン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イル
フェニル)アミド ヨウ素(483mg,1.900mmol)及びトリフ
ェニルホスフィン(498mg,1.900mmol)
のジクロロメタン(10ml)溶液に、参考例12で得
られた4−t−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−
3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N
−(2−オキソエチル)ベンズアミド(470mg,
0.950mmol)、イソプロピルエチルアミン
(0.65ml,3.801mmol)の塩化メチレン
(5ml)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢
酸エチル/ヘキサン=1/2)を用いて精製した後、ヘ
キサン及びジクロロメタンを用いて再結晶化させること
により、目的化合物(200mg,収率44%)を無色
結晶として得た。 融点 : 177.0-178℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 2960, 293
2, 2861, 1683, 1557,1485, 1406, 1145, 1011, 917。
【0135】参考例14 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルフェニ
ル)アミド 参考例6で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ安息香酸 メチルエステル(3.0g,6.415
mmol)のトルエン(50ml)溶液に、−78℃で
攪拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mヘキサ
ン溶液,25.66ml)を20分間かけて滴下し、同
温で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応
溶液を再び−78℃に冷却した後、メタノール(5m
l)を滴下し、室温で30分間撹拌した後、飽和食塩水
(10ml)、エーテル(500ml)及び無水硫酸マ
グネシウム(20g)を加え、室温で1時間撹拌した
後、セライトを用いて濾過した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)を用いて
精製することにより、目的化合物(2.0g,収率71
%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3608, 2959, 293
1, 2861, 1608, 1573,1518, 1484, 1429, 1147, 1012
。
タン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルフェニ
ル)アミド 参考例6で得られた4−t−ブチル−3−[3−(4−
メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オクタノイルア
ミノ安息香酸 メチルエステル(3.0g,6.415
mmol)のトルエン(50ml)溶液に、−78℃で
攪拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mヘキサ
ン溶液,25.66ml)を20分間かけて滴下し、同
温で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応
溶液を再び−78℃に冷却した後、メタノール(5m
l)を滴下し、室温で30分間撹拌した後、飽和食塩水
(10ml)、エーテル(500ml)及び無水硫酸マ
グネシウム(20g)を加え、室温で1時間撹拌した
後、セライトを用いて濾過した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)を用いて
精製することにより、目的化合物(2.0g,収率71
%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3608, 2959, 293
1, 2861, 1608, 1573,1518, 1484, 1429, 1147, 1012
。
【0136】参考例15 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)オク
タン酸(2−t−ブチル−5−ホルミルフェニル)アミ
ド 参考例14で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒ
ドロキシメチルフェニル)アミド(1.50g,3.4
12mmol)のクロロホルム(15ml)溶液に、二
酸化マンガン(4.65g)を加え、室温で3時間撹拌
した。反応液をセライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=4/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(980mg,収率66
%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3475, 2960, 293
2, 2860, 1699, 1609,1571, 1482, 1298, 1149, 1076,
1011 。
タン酸(2−t−ブチル−5−ホルミルフェニル)アミ
ド 参考例14で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒ
ドロキシメチルフェニル)アミド(1.50g,3.4
12mmol)のクロロホルム(15ml)溶液に、二
酸化マンガン(4.65g)を加え、室温で3時間撹拌
した。反応液をセライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=4/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(980mg,収率66
%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3475, 2960, 293
2, 2860, 1699, 1609,1571, 1482, 1298, 1149, 1076,
1011 。
【0137】参考例16 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−ホルミルフェニル)ア
ミド 参考例15で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ホ
ルミルフェニル)アミド(295mg,0.652mm
ol)を実施例1と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(268mg,94%)を無色泡状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3475, 2960, 293
2, 2860, 1699, 1609,1571, 1482, 1298, 1149, 1076,
1011 。
クタン酸(2−t−ブチル−5−ホルミルフェニル)ア
ミド 参考例15で得られた3−(4−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ホ
ルミルフェニル)アミド(295mg,0.652mm
ol)を実施例1と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(268mg,94%)を無色泡状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3475, 2960, 293
2, 2860, 1699, 1609,1571, 1482, 1298, 1149, 1076,
1011 。
【0138】参考例17 1−メトキシメチルオキシ−3−メチルベンゼン 55%油性水素化ナトリウム(5.25g,120mm
ol)を、窒素気流下、乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド(90ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下、O−クレゾ
ール(10.0g,92.5mmol)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(10ml)溶液を10分間かけて滴
下した後、50℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温
まで冷却した後、メトキシメチルクロリド(9.05m
l,120mmol)を10分間かけて滴下し、室温で
13時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣を減圧蒸留(沸点:94℃,
15mmHg)することにより、目的化合物(12.7
g,収率90%)を無色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.26(3H,s),
3.49(3H,s), 5.21(2H,s), 6.91(1H,t,J=7.4Hz), 7.04
(1H,d,J=7.4Hz), 7.14(2H,t,J=7.4Hz) 。
ol)を、窒素気流下、乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド(90ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下、O−クレゾ
ール(10.0g,92.5mmol)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(10ml)溶液を10分間かけて滴
下した後、50℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温
まで冷却した後、メトキシメチルクロリド(9.05m
l,120mmol)を10分間かけて滴下し、室温で
13時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣を減圧蒸留(沸点:94℃,
15mmHg)することにより、目的化合物(12.7
g,収率90%)を無色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.26(3H,s),
3.49(3H,s), 5.21(2H,s), 6.91(1H,t,J=7.4Hz), 7.04
(1H,d,J=7.4Hz), 7.14(2H,t,J=7.4Hz) 。
【0139】参考例18 2−メトキシメチルオキシ−3−メチルベンズアルデヒ
ド 参考例17で得られた1−メトキシメチルオキシ−3−
メチルベンゼン(12.1g,79.7mmol)を、
窒素気流下、乾燥テトラヒドロフラン(200ml)に
溶解させ、−78℃で攪拌下、n−ブチルリチウム
(1.6Mヘキサン溶液,54.8ml,87.7mm
ol)を10分間かけて滴下した後、同温度で30分
間、0℃で1時間撹拌した。1−ホルミルピペリジン
(9.74ml,87.7mmol)を10分間かけて
滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて
精製することにより、目的化合物(10.2g,収率7
1%)を無色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.35(3H,s),
3.60(3H,s), 5.08(2H,s), 7.17(1H,t,J=7.6Hz), 7.46
(1H,d,J=7.6Hz), 7.70(1H,dd,J=1.4Hz,J=7.6Hz), 10.32
(1H,s) 。
ド 参考例17で得られた1−メトキシメチルオキシ−3−
メチルベンゼン(12.1g,79.7mmol)を、
窒素気流下、乾燥テトラヒドロフラン(200ml)に
溶解させ、−78℃で攪拌下、n−ブチルリチウム
(1.6Mヘキサン溶液,54.8ml,87.7mm
ol)を10分間かけて滴下した後、同温度で30分
間、0℃で1時間撹拌した。1−ホルミルピペリジン
(9.74ml,87.7mmol)を10分間かけて
滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて
精製することにより、目的化合物(10.2g,収率7
1%)を無色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.35(3H,s),
3.60(3H,s), 5.08(2H,s), 7.17(1H,t,J=7.6Hz), 7.46
(1H,d,J=7.6Hz), 7.70(1H,dd,J=1.4Hz,J=7.6Hz), 10.32
(1H,s) 。
【0140】参考例19 3−(2−メトキシメチルオキシ−3−メチルフェニ
ル)−2−エトキシカルボニル−1−プロペン酸 エチ
ルエステル 参考例18で得られた2−メトキシメチルオキシ−3−
メチルベンズアルデヒド(10.6g,58.8mmo
l)を、参考例3と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(19.0g,定量的)を無色油状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2985, 2940, 290
8, 2876, 1728, 1630,1446, 1376, 1278, 1263, 1159,
1096, 1072, 1031, 964。
ル)−2−エトキシカルボニル−1−プロペン酸 エチ
ルエステル 参考例18で得られた2−メトキシメチルオキシ−3−
メチルベンズアルデヒド(10.6g,58.8mmo
l)を、参考例3と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(19.0g,定量的)を無色油状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2985, 2940, 290
8, 2876, 1728, 1630,1446, 1376, 1278, 1263, 1159,
1096, 1072, 1031, 964。
【0141】参考例20 3−(2−メトキシメチルオキシ−3−メチルフェニ
ル)−2−エトキシカルボニルオクタン酸 エチルエス
テル 参考例19で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)−2−エトキシカルボニル−1
−プロペン酸 エチルエステル(19.0g,58.8
mmol)を、参考例4と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(19.5g,収率84%)を
無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2984, 2960, 293
3, 1750, 1728, 1467,1370, 1302, 1159, 1096, 1071,
1036, 975。
ル)−2−エトキシカルボニルオクタン酸 エチルエス
テル 参考例19で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)−2−エトキシカルボニル−1
−プロペン酸 エチルエステル(19.0g,58.8
mmol)を、参考例4と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(19.5g,収率84%)を
無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2984, 2960, 293
3, 1750, 1728, 1467,1370, 1302, 1159, 1096, 1071,
1036, 975。
【0142】参考例21 3−(2−メトキシメチルオキシ−3−メチルフェニ
ル)オクタン酸 参考例20で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)−2−エトキシカルボニルオク
タン酸 エチルエステル(19.5g,49.4mmo
l)を、参考例5と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(14.0g,収率99%)を黄色油
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3517, 2959, 293
1, 1737, 1709, 1601,1468, 1438, 1159, 1071, 976。
ル)オクタン酸 参考例20で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)−2−エトキシカルボニルオク
タン酸 エチルエステル(19.5g,49.4mmo
l)を、参考例5と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(14.0g,収率99%)を黄色油
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3517, 2959, 293
1, 1737, 1709, 1601,1468, 1438, 1159, 1071, 976。
【0143】参考例22 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸クロリド 参考例21で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)オクタン酸(8.17g,2
7.8mmol)を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン
(80ml)に溶解させ、氷冷攪拌下、塩化オキザリル
(3.63ml,41.6mmol)を加えた後、触媒
量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で1時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸
エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾
過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/
酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目
的化合物(5.60g,収率75%)を無色油状物質と
して得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.94(3
H,m), 1.14-1.46(6H,m), 1.51-1.65(3H,m), 2.31(3H,
s), 2.71-2.85(2H,m), 2.90-2.99(1H,m), 6.98-7.05(2
H,m), 7.09-7.14(1H,m)。
酸クロリド 参考例21で得られた3−(2−メトキシメチルオキシ
−3−メチルフェニル)オクタン酸(8.17g,2
7.8mmol)を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン
(80ml)に溶解させ、氷冷攪拌下、塩化オキザリル
(3.63ml,41.6mmol)を加えた後、触媒
量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で1時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸
エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾
過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/
酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目
的化合物(5.60g,収率75%)を無色油状物質と
して得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.76-0.94(3
H,m), 1.14-1.46(6H,m), 1.51-1.65(3H,m), 2.31(3H,
s), 2.71-2.85(2H,m), 2.90-2.99(1H,m), 6.98-7.05(2
H,m), 7.09-7.14(1H,m)。
【0144】参考例23 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸 メチルエステル 参考例22で得られた3−(2−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタン酸クロリド(5.60g,18.
9mmol)を、窒素気流下、メタノール(56ml)
に溶解させ、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(5.25
ml,37.7mmol)を加えた後、室温で7時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)
を用いて精製することにより、目的化合物(5.00
g,定量的)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2956, 2931, 173
2, 1469, 1438, 1167,1108, 1090, 1012 。
酸 メチルエステル 参考例22で得られた3−(2−ヒドロキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタン酸クロリド(5.60g,18.
9mmol)を、窒素気流下、メタノール(56ml)
に溶解させ、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(5.25
ml,37.7mmol)を加えた後、室温で7時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)
を用いて精製することにより、目的化合物(5.00
g,定量的)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2956, 2931, 173
2, 1469, 1438, 1167,1108, 1090, 1012 。
【0145】参考例24 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
メチルエステル 55%油性水素化ナトリウム(990mg,22.7m
mol)を窒素気流下、無水N,N−ジメチルホルムア
ミド(30ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下、参考例23
で得られた3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニ
ル)オクタン酸メチルエステル(5.00g,18.9
mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20m
l)溶液を5分間かけて滴下した後、50℃で30分間
撹拌し、次いで氷冷攪拌下、よう化メチル(1.76m
l,28.3mmol)を5分間かけて加えた後、室温
で2.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(5.08g,収率88%)を
淡黄色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.74-0.90(3
H,m), 1.01-1.31(6H,m), 1.48-1.67(2H,m), 2.30(3H,
s), 2.58(2H,d,J=7.5Hz), 3.44-3.63(1H,m), 3.60(3H,
s), 3.76(3H,s), 6.96-7.07(3H,m)。
メチルエステル 55%油性水素化ナトリウム(990mg,22.7m
mol)を窒素気流下、無水N,N−ジメチルホルムア
ミド(30ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下、参考例23
で得られた3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニ
ル)オクタン酸メチルエステル(5.00g,18.9
mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20m
l)溶液を5分間かけて滴下した後、50℃で30分間
撹拌し、次いで氷冷攪拌下、よう化メチル(1.76m
l,28.3mmol)を5分間かけて加えた後、室温
で2.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(5.08g,収率88%)を
淡黄色油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.74-0.90(3
H,m), 1.01-1.31(6H,m), 1.48-1.67(2H,m), 2.30(3H,
s), 2.58(2H,d,J=7.5Hz), 3.44-3.63(1H,m), 3.60(3H,
s), 3.76(3H,s), 6.96-7.07(3H,m)。
【0146】参考例25 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸 参考例24で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸メチルエステル(5.08g,1
6.6mmol)をエタノール(60ml)に溶解さ
せ、水酸化ナトリウム(1.99g,49.8mmo
l)の水(10ml)溶液を加え、室温で2時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解させ
た後、エーテルで洗浄し、濃塩酸を用いて水層のpHを
2に調整した後、エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1)を用い
て精製することにより、目的化合物(4.80g,収率
99%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3516, 2958, 293
1, 1742, 1709, 1593,1469, 1424, 1168, 1091, 1011
。
フェニル)オクタン酸メチルエステル(5.08g,1
6.6mmol)をエタノール(60ml)に溶解さ
せ、水酸化ナトリウム(1.99g,49.8mmo
l)の水(10ml)溶液を加え、室温で2時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解させ
た後、エーテルで洗浄し、濃塩酸を用いて水層のpHを
2に調整した後、エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1)を用い
て精製することにより、目的化合物(4.80g,収率
99%)を無色油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3516, 2958, 293
1, 1742, 1709, 1593,1469, 1424, 1168, 1091, 1011
。
【0147】参考例26 4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 メチルエ
ステル 参考例25で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(4.80g,18.2mmo
l)を、参考例6と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(7.77g,収率94%)を無色泡
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3429, 2958, 293
2, 1721, 1683, 1611,1570, 1511, 1470, 1438, 1412,
1303, 1268, 1126, 1010 。
ルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 メチルエ
ステル 参考例25で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(4.80g,18.2mmo
l)を、参考例6と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(7.77g,収率94%)を無色泡
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3429, 2958, 293
2, 1721, 1683, 1611,1570, 1511, 1470, 1438, 1412,
1303, 1268, 1126, 1010 。
【0148】参考例27 4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 参考例26で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸 メチルエステル(3.94g,8.69
mmol)を、参考例7と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(3.77g,収率99%)を
無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2873, 169
6, 1612, 1568, 1511,1470, 1424, 1299, 1168, 1010
。
ルフェニル)オクタノイルアミノ]安息香酸 参考例26で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸 メチルエステル(3.94g,8.69
mmol)を、参考例7と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(3.77g,収率99%)を
無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2873, 169
6, 1612, 1568, 1511,1470, 1424, 1299, 1168, 1010
。
【0149】参考例28 4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例27で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸(750mg,1.71mmol)を、参
考例8と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(648mg,収率82%)を無色泡状物質とし
て得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3529, 3414, 296
1, 2932, 1678, 1588,1470, 1376, 1168, 1010。
ルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド 参考例27で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸(750mg,1.71mmol)を、参
考例8と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(648mg,収率82%)を無色泡状物質とし
て得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3529, 3414, 296
1, 2932, 1678, 1588,1470, 1376, 1168, 1010。
【0150】参考例29 4−t−ブチル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−
3−[3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オク
タノイルアミノ]ベンズアミド 参考例27で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸(1.32g,3.00mmol)を、参
考例11と同様に反応させ、後処理することにより、目
的化合物(1.35g,収率85%)を無色結晶として
得た。 融点 : 128-133℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3691, 3464, 172
7, 1664, 1531, 1503,1470, 1408, 1367, 1284, 1130,
1070, 1011 。
3−[3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オク
タノイルアミノ]ベンズアミド 参考例27で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸(1.32g,3.00mmol)を、参
考例11と同様に反応させ、後処理することにより、目
的化合物(1.35g,収率85%)を無色結晶として
得た。 融点 : 128-133℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3691, 3464, 172
7, 1664, 1531, 1503,1470, 1408, 1367, 1284, 1130,
1070, 1011 。
【0151】参考例30 4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3−メチ
ルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−(2−オキソ
エチル)ベンズアミド 参考例29で得られた4−t−ブチル−N−(2,2−
ジメトキシエチル)−3−[3−(2−メトキシ−3−
メチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド
(1.34g,2.54mmol)を、参考例12と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物(8
20mg,収率67%)を無色結晶として得た。 融点 : 143-146℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3438, 2960, 293
2, 1734, 1668, 1564,1526, 1496, 1470, 1409, 1380,
1347, 1168, 1087, 1010 。
ルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−(2−オキソ
エチル)ベンズアミド 参考例29で得られた4−t−ブチル−N−(2,2−
ジメトキシエチル)−3−[3−(2−メトキシ−3−
メチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド
(1.34g,2.54mmol)を、参考例12と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物(8
20mg,収率67%)を無色結晶として得た。 融点 : 143-146℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3438, 2960, 293
2, 1734, 1668, 1564,1526, 1496, 1470, 1409, 1380,
1347, 1168, 1087, 1010 。
【0152】参考例31 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イルフェニ
ル)アミド 参考例30で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]−N−(2−オキソエチル)ベンズアミド(809
mg,1.68mmol)を、参考例13と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(606m
g,収率78%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 3428, 296
1, 2932, 1683, 1501,1470, 1427, 1406, 1367, 1142,
1011, 1102 。
(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イルフェニ
ル)アミド 参考例30で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]−N−(2−オキソエチル)ベンズアミド(809
mg,1.68mmol)を、参考例13と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(606m
g,収率78%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 3428, 296
1, 2932, 1683, 1501,1470, 1427, 1406, 1367, 1142,
1011, 1102 。
【0153】参考例32 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(2−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルフェニル)ア
ミド 参考例26で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸 メチルエステル(3.64g,8.02
mmol)を、参考例14と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物(3.23g,収率95%)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3607, 3433, 296
0, 2932, 1731, 1679,1514, 1469, 1423, 1380, 1168,
1080, 1010 。
(2−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルフェニル)ア
ミド 参考例26で得られた4−t−ブチル−3−[3−(2
−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイルアミ
ノ]安息香酸 メチルエステル(3.64g,8.02
mmol)を、参考例14と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物(3.23g,収率95%)
を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3607, 3433, 296
0, 2932, 1731, 1679,1514, 1469, 1423, 1380, 1168,
1080, 1010 。
【0154】参考例33 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(5−ブロモメチル−2−t−ブチルフェニル)アミド 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(1.21g,2.84mm
ol)と四臭化炭素(1.41g,4.26mmol)
を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン(20ml)に溶
解させ、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(1.4
9g,5.69mmol)を加え、室温で30分間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸
エチル=7/1〜2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(1.08g,収率78%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2932, 168
0, 1570, 1515, 1470,1422, 1366, 1300, 1167, 1081
。
(5−ブロモメチル−2−t−ブチルフェニル)アミド 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(1.21g,2.84mm
ol)と四臭化炭素(1.41g,4.26mmol)
を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン(20ml)に溶
解させ、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(1.4
9g,5.69mmol)を加え、室温で30分間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸
エチル=7/1〜2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(1.08g,収率78%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2932, 168
0, 1570, 1515, 1470,1422, 1366, 1300, 1167, 1081
。
【0155】参考例34 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチルフ
ェニル)アミド 参考例33で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−ブロモメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(331mg,0.678mmo
l)を、窒素気流下、無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド(5ml)に溶解させ、よう化ナトリウム(102m
g,0.678mmol)及びモルホリン(591m
l,6.78mmol)を加えた後、90℃で1時間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食
塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することによ
り、目的化合物(305mg,収率91%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3467, 2962, 293
2, 1679, 1514, 1470,1456, 1422, 1115, 1010, 864。
(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチルフ
ェニル)アミド 参考例33で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−ブロモメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(331mg,0.678mmo
l)を、窒素気流下、無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド(5ml)に溶解させ、よう化ナトリウム(102m
g,0.678mmol)及びモルホリン(591m
l,6.78mmol)を加えた後、90℃で1時間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食
塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することによ
り、目的化合物(305mg,収率91%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3467, 2962, 293
2, 1679, 1514, 1470,1456, 1422, 1115, 1010, 864。
【0156】参考例35 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(5−アミノメチル−2−t−ブチルフェニル)アミド 参考例33で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−ブロモメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(741mg,1.52mmo
l)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7.0ml)
及び水(1.4ml)に溶解させた後、よう化ナトリウ
ムを触媒量加え、氷冷攪拌下、アジ化ナトリウム(19
7mg,3.03mmol)を加え、室温で30分間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール
(20ml)に溶解させた後、水素雰囲気下、10%パ
ラジウム炭素(144mg)を加え、室温で13時間水
素添加させた。セライトを用いて反応液を濾過した後、
減圧下濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタ
ノール=5/1)を用いて精製することにより、目的化
合物(622mg,収率96%)を無色泡状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3436, 2960, 293
2, 1678, 1514, 1469,1423, 1366, 1167, 1087, 1011
。
(5−アミノメチル−2−t−ブチルフェニル)アミド 参考例33で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−ブロモメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(741mg,1.52mmo
l)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7.0ml)
及び水(1.4ml)に溶解させた後、よう化ナトリウ
ムを触媒量加え、氷冷攪拌下、アジ化ナトリウム(19
7mg,3.03mmol)を加え、室温で30分間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール
(20ml)に溶解させた後、水素雰囲気下、10%パ
ラジウム炭素(144mg)を加え、室温で13時間水
素添加させた。セライトを用いて反応液を濾過した後、
減圧下濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタ
ノール=5/1)を用いて精製することにより、目的化
合物(622mg,収率96%)を無色泡状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3436, 2960, 293
2, 1678, 1514, 1469,1423, 1366, 1167, 1087, 1011
。
【0157】参考例36 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
[5−(アセチルアミノメチル)−2−t−ブチルフェ
ニル]アミド 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(315mg,0.742mmo
l)、トリエチルアミン(0.62ml,4.45mm
ol)及び触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを、窒
素気流下、乾燥ジクロロメタン(5.0ml)に溶解さ
せ、氷冷攪拌下、塩化アセチル(211ml,2.97
mmol)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応溶
液を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を
用いて精製することにより、目的化合物(249mg,
収率72%)を無色結晶として得た。 融点 : 163-165℃ ; IRスヘ゜クトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3447, 2960, 2932, 1671,
1571, 1514,1469, 1423, 1371, 1167, 1089, 1011。
[5−(アセチルアミノメチル)−2−t−ブチルフェ
ニル]アミド 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(315mg,0.742mmo
l)、トリエチルアミン(0.62ml,4.45mm
ol)及び触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを、窒
素気流下、乾燥ジクロロメタン(5.0ml)に溶解さ
せ、氷冷攪拌下、塩化アセチル(211ml,2.97
mmol)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応溶
液を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を
用いて精製することにより、目的化合物(249mg,
収率72%)を無色結晶として得た。 融点 : 163-165℃ ; IRスヘ゜クトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3447, 2960, 2932, 1671,
1571, 1514,1469, 1423, 1371, 1167, 1089, 1011。
【0158】参考例37 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
{2−t−ブチル−5−[(2,2−ジメチルプロピオ
ニルアミノ)メチル]フェニル}アミド 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(301mg,0.709mmo
l)を、参考例36と同様に反応させ(但し、塩化アセ
チルの代わりに塩化ピバロイルを用いた。)、後処理す
ることにより、目的化合物(149mg,収率41%)
を無色結晶として得た。 融点 : 143-144℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 2962, 293
3, 1661, 1571, 1514,1469, 1422, 1367, 1087, 1011。
{2−t−ブチル−5−[(2,2−ジメチルプロピオ
ニルアミノ)メチル]フェニル}アミド 参考例35で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(5−アミノメチル−2−t−ブ
チルフェニル)アミド(301mg,0.709mmo
l)を、参考例36と同様に反応させ(但し、塩化アセ
チルの代わりに塩化ピバロイルを用いた。)、後処理す
ることにより、目的化合物(149mg,収率41%)
を無色結晶として得た。 融点 : 143-144℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3464, 2962, 293
3, 1661, 1571, 1514,1469, 1422, 1367, 1087, 1011。
【0159】参考例38 2,4−ジニトロ−N−チアゾール−2−イルベンゼン
スルホンアミド 2−アミノチアゾール(2.10g,21.0mmo
l)及びピリジン(3.24ml,40.0mmol)
を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン(60ml)に溶
解させ、氷冷攪拌下、2,4−ジニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド(5.33g,20.0mmol)のジク
ロロメタン(130ml)溶液を、30分間かけて滴下
した後、室温で8時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶
をエーテル及びヘキサンを用いてトリチュレートするこ
とにより、目的化合物(3.78g)を赤褐色結晶とし
て得た。更に、母液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(119mg)を赤褐色結晶として得た
(目的化合物を、合計3.90g,収率59%で得
た。)。 融点 : 152-153℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3303, 3109, 161
7, 1601, 1526, 1519,1511, 1454, 1341, 1313, 1283,
1137, 1062, 922, 846。
スルホンアミド 2−アミノチアゾール(2.10g,21.0mmo
l)及びピリジン(3.24ml,40.0mmol)
を、窒素気流下、乾燥ジクロロメタン(60ml)に溶
解させ、氷冷攪拌下、2,4−ジニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド(5.33g,20.0mmol)のジク
ロロメタン(130ml)溶液を、30分間かけて滴下
した後、室温で8時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶
をエーテル及びヘキサンを用いてトリチュレートするこ
とにより、目的化合物(3.78g)を赤褐色結晶とし
て得た。更に、母液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(119mg)を赤褐色結晶として得た
(目的化合物を、合計3.90g,収率59%で得
た。)。 融点 : 152-153℃ ; IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3303, 3109, 161
7, 1601, 1526, 1519,1511, 1454, 1341, 1313, 1283,
1137, 1062, 922, 846。
【0160】参考例39 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
(2−t−ブチル−5−{[(2,4−ジニトロベンゼ
ンスルホニル)チアゾール−2−イルアミノ]メチル}
フェニル)アミド 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(781mg,1.83mm
ol)、参考例38で得られた2,4−ジニトロ−N−
チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド(664
mg,2.01mmol)及びトリフェニルホスフィン
(576mg,2.20mmol)を、窒素気流下、乾
燥ベンゼン(14ml)に溶解させ、室温攪拌下、ジメ
チルアゾジカルボキシレート(321mg,2.20m
mol)のベンゼン(1ml)溶液を加えた後、同温度
で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(580mg,収率43
%)を泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 3093, 296
0, 2932, 2873, 1732,1680, 1607, 1542, 1509, 1471,
1423, 1375, 1344, 1161, 1100, 1011, 834 。 参考例40 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
[2−t−ブチル−5−(チアゾール−2−イルアミノ
メチル)フェニル]アミド 参考例39で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−
{[(2,4−ジニトロベンゼンスルホニル)チアゾー
ル−2−イルアミノ]メチル}フェニル)アミド(57
5mg,0.779mmol)を乾燥ジクロロメタン
(6ml)に溶解させ、n−プロピルアミン(3ml)
を加えた後、室温で二日間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エ
チル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合
物(381mg,収率96%)を橙色泡状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3430, 2960, 293
2, 2862, 1732, 1679,1536, 1469, 1423, 1153, 1011。
(2−t−ブチル−5−{[(2,4−ジニトロベンゼ
ンスルホニル)チアゾール−2−イルアミノ]メチル}
フェニル)アミド 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(781mg,1.83mm
ol)、参考例38で得られた2,4−ジニトロ−N−
チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド(664
mg,2.01mmol)及びトリフェニルホスフィン
(576mg,2.20mmol)を、窒素気流下、乾
燥ベンゼン(14ml)に溶解させ、室温攪拌下、ジメ
チルアゾジカルボキシレート(321mg,2.20m
mol)のベンゼン(1ml)溶液を加えた後、同温度
で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(580mg,収率43
%)を泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3474, 3093, 296
0, 2932, 2873, 1732,1680, 1607, 1542, 1509, 1471,
1423, 1375, 1344, 1161, 1100, 1011, 834 。 参考例40 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
[2−t−ブチル−5−(チアゾール−2−イルアミノ
メチル)フェニル]アミド 参考例39で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−
{[(2,4−ジニトロベンゼンスルホニル)チアゾー
ル−2−イルアミノ]メチル}フェニル)アミド(57
5mg,0.779mmol)を乾燥ジクロロメタン
(6ml)に溶解させ、n−プロピルアミン(3ml)
を加えた後、室温で二日間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エ
チル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合
物(381mg,収率96%)を橙色泡状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3430, 2960, 293
2, 2862, 1732, 1679,1536, 1469, 1423, 1153, 1011。
【0161】参考例41 3−{4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3
−メチルフェニル)オクタノイルアミノ]フェニル}プ
ロピオン酸エチルエステル 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(990mg,2.33mm
ol)をジクロロメタン(15ml)に溶解させ、二酸
化マンガン(10.0g)を加えた後、室温で1時間撹
拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、濾液を
減圧下濃縮することにより、中間体化合物(944m
g)を得た。次いで、55%油性水素化ナトリウム(1
17mg,2.67mmol)を窒素気流下、乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁させ、氷
冷攪拌下、2−ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル
(0.531ml,2.67mmol)を5分間かけて
滴下し、室温で30分間撹拌した後、氷冷攪拌下、先に
得られた中間体化合物(944mg)のN,N−ジメチ
ルホルムアミド(8ml)溶液を5分間かけて滴下し、
室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去することによ
り、中間体化合物(1.24g)を得た。次いで、得ら
れた中間体化合物をエタノール(20ml)に溶解さ
せ、水素雰囲気下、10%パラジウム炭素を加えた後、
室温で2時間接触還元させた。反応液をセライトを用い
て濾過した後、減圧下濾液を濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(1.08g,収率93%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3470, 3431, 296
0, 2932, 2873, 2862,1728, 1679, 1514, 1469, 1422,
1375, 1302, 1166, 1012。
−メチルフェニル)オクタノイルアミノ]フェニル}プ
ロピオン酸エチルエステル 参考例32で得られた3−(2−メトキシ−3−メチル
フェニル)オクタン酸(2−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルフェニル)アミド(990mg,2.33mm
ol)をジクロロメタン(15ml)に溶解させ、二酸
化マンガン(10.0g)を加えた後、室温で1時間撹
拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、濾液を
減圧下濃縮することにより、中間体化合物(944m
g)を得た。次いで、55%油性水素化ナトリウム(1
17mg,2.67mmol)を窒素気流下、乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁させ、氷
冷攪拌下、2−ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル
(0.531ml,2.67mmol)を5分間かけて
滴下し、室温で30分間撹拌した後、氷冷攪拌下、先に
得られた中間体化合物(944mg)のN,N−ジメチ
ルホルムアミド(8ml)溶液を5分間かけて滴下し、
室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去することによ
り、中間体化合物(1.24g)を得た。次いで、得ら
れた中間体化合物をエタノール(20ml)に溶解さ
せ、水素雰囲気下、10%パラジウム炭素を加えた後、
室温で2時間接触還元させた。反応液をセライトを用い
て濾過した後、減圧下濾液を濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(1.08g,収率93%)を無色泡状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3470, 3431, 296
0, 2932, 2873, 2862,1728, 1679, 1514, 1469, 1422,
1375, 1302, 1166, 1012。
【0162】参考例42 3−{4−t−ブチル−3−[3−(2−メトキシ−3
−メチルフェニル)オクタノイルアミノ]フェニル}プ
ロピオン酸 参考例41で得られた3−{4−t−ブチル−3−[3
−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(1.
07g,2.15mmol)を、参考例7と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(1.00
g,定量的)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2932, 287
3, 2861, 1741, 1711,1679, 1514, 1469, 1422, 1294,
1167, 1011。
−メチルフェニル)オクタノイルアミノ]フェニル}プ
ロピオン酸 参考例41で得られた3−{4−t−ブチル−3−[3
−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(1.
07g,2.15mmol)を、参考例7と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(1.00
g,定量的)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2960, 2932, 287
3, 2861, 1741, 1711,1679, 1514, 1469, 1422, 1294,
1167, 1011。
【0163】参考例43 3−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタン酸
[2−t−ブチル−5−(2−ジメチルカルバモイルエ
チル)フェニル]アミド 参考例42で得られた3−{4−t−ブチル−3−[3
−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]フェニル}プロピオン酸(300mg,0.6
42mmol)、トリエチルアミン(0.536ml,
3.85mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(79m
g,0.963mmol)及び4−ジメチルアミノピリ
ジン(78mg,0.642mmol)を、窒素気流
下、乾燥ジクロロメタン(5ml)に溶解させ、2,
4,6−トリイソベンゼンスルホニルクロリド(97m
g,0.321mmol)を加えた後、室温で30分間
撹拌した。再度、2,4,6−トリイソベンゼンスルホ
ニルクロリド(97mg,0.321mmol)を加
え、室温で30分間撹拌した後、更に同量の試薬を加
え、同温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、
得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル)を用いて精製することにより、目的化合物(1
27mg,収率40%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3437, 2959, 293
2, 2862, 1676, 1637,1567, 1510, 1469, 1421, 1401,
1366, 1167, 1147, 1011。
[2−t−ブチル−5−(2−ジメチルカルバモイルエ
チル)フェニル]アミド 参考例42で得られた3−{4−t−ブチル−3−[3
−(2−メトキシ−3−メチルフェニル)オクタノイル
アミノ]フェニル}プロピオン酸(300mg,0.6
42mmol)、トリエチルアミン(0.536ml,
3.85mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(79m
g,0.963mmol)及び4−ジメチルアミノピリ
ジン(78mg,0.642mmol)を、窒素気流
下、乾燥ジクロロメタン(5ml)に溶解させ、2,
4,6−トリイソベンゼンスルホニルクロリド(97m
g,0.321mmol)を加えた後、室温で30分間
撹拌した。再度、2,4,6−トリイソベンゼンスルホ
ニルクロリド(97mg,0.321mmol)を加
え、室温で30分間撹拌した後、更に同量の試薬を加
え、同温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、
得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル)を用いて精製することにより、目的化合物(1
27mg,収率40%)を無色泡状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3437, 2959, 293
2, 2862, 1676, 1637,1567, 1510, 1469, 1421, 1401,
1366, 1167, 1147, 1011。
【0164】参考例44 4−メトキシ−3,5−ジメチル安息香酸 メチルエス
テル 55%油性水素化ナトリウム(19.7g,0.451
mol)をジメチルホルムアミド(200ml)に懸濁
させ、氷冷攪拌下、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
安息香酸(30.0g,0.18mol)のジメチルホ
ルムアミド(200ml)溶液を1.5時間かけて滴下
した後、氷冷攪拌下、よう化メチル(28.1ml,
0.45mol)を加え、室温に戻した後、4時間撹袢
した。反応終了後、氷冷攪拌下、水を加えた後室温に戻
し、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を10%塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。
濾過した後、減圧下溶媒を留去することにより、目的化
合物(25.9g,収率74%)を無色油状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2954, 2928, 285
7, 1714, 1604, 1438,1320, 1170, 1016, 906。
テル 55%油性水素化ナトリウム(19.7g,0.451
mol)をジメチルホルムアミド(200ml)に懸濁
させ、氷冷攪拌下、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル
安息香酸(30.0g,0.18mol)のジメチルホ
ルムアミド(200ml)溶液を1.5時間かけて滴下
した後、氷冷攪拌下、よう化メチル(28.1ml,
0.45mol)を加え、室温に戻した後、4時間撹袢
した。反応終了後、氷冷攪拌下、水を加えた後室温に戻
し、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を10%塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。
濾過した後、減圧下溶媒を留去することにより、目的化
合物(25.9g,収率74%)を無色油状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2954, 2928, 285
7, 1714, 1604, 1438,1320, 1170, 1016, 906。
【0165】参考例45 4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジルアルコール 参考例44で得られた4−メトキシ−3,5−ジメチル
安息香酸 メチルエステル(25.8g,0.133m
ol)を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(100
ml)に溶解させ、−78℃で攪拌下、水素化ジイソブ
チルアルミニウム(1.0Mヘキサン溶液,200m
l,0.200mol)を滴下した後、室温で5時間撹
袢した。反応終了後、氷冷下、メタノール(50ml)
を加え、室温で30分間撹袢することにより過剰の試薬
を分解させた後、飽和食塩水(10ml)、エーテル
(500ml)及び硫酸マグネシウム(20g)を加
え、室温で1時間撹袢した。濾過した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−2
/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1
2.8g,54%)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3609, 2943, 288
2, 2829, 1485, 1384,1377, 1142, 1017, 1010, 874。
安息香酸 メチルエステル(25.8g,0.133m
ol)を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(100
ml)に溶解させ、−78℃で攪拌下、水素化ジイソブ
チルアルミニウム(1.0Mヘキサン溶液,200m
l,0.200mol)を滴下した後、室温で5時間撹
袢した。反応終了後、氷冷下、メタノール(50ml)
を加え、室温で30分間撹袢することにより過剰の試薬
を分解させた後、飽和食塩水(10ml)、エーテル
(500ml)及び硫酸マグネシウム(20g)を加
え、室温で1時間撹袢した。濾過した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−2
/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1
2.8g,54%)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 3609, 2943, 288
2, 2829, 1485, 1384,1377, 1142, 1017, 1010, 874。
【0166】参考例46 4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド 参考例45で得られた4−メトキシ−3,5−ジメチル
ベンジルアルコール(12.8g,70.5mmol)
の塩化メチレン(150ml)溶液に、二酸化マンガン
(38.4g)を加え、室温で2.5時間撹袢した後、
更に二酸化マンガン(38.4g)を加え、室温で30
分間撹袢した。反応液をセライトを用いてろ過した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=6/1)を用いて精製することにより、目的化合物
(10.5g,定量的)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2958, 2945, 283
2, 2736, 1690, 1598,1482, 1386, 1303, 1135, 1011
。
ベンジルアルコール(12.8g,70.5mmol)
の塩化メチレン(150ml)溶液に、二酸化マンガン
(38.4g)を加え、室温で2.5時間撹袢した後、
更に二酸化マンガン(38.4g)を加え、室温で30
分間撹袢した。反応液をセライトを用いてろ過した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=6/1)を用いて精製することにより、目的化合物
(10.5g,定量的)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmaxcm-1 : 2958, 2945, 283
2, 2736, 1690, 1598,1482, 1386, 1303, 1135, 1011
。
【0167】試験例1 LPO生成阻害作用 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ
・コミュニケーションズ,第95巻,第734(198
0年)[BBRC.,95,734(1980). ]に記載のMalvyら
の方法に従い、次のように実験した。 (1) 試薬 (a) 0.15M塩化カリウム (b) 0.1Mトリス塩酸バッファー(pH 7.
4) (c) 0.5mM硫酸第一鉄・7水和物 (d) 50mM L−システイン (e) 0.67% 2−チオバルビツール酸(TB
A)50%酢酸溶液 (f) 10% トリクロロ酢酸(TCA) (g) A液(a:b=2:1) (h) B液(c:d=1:1) (2) 酵素液(ラット肝臓ミクロソーム)の調整 ウィスター今道ラット(雄性150g−200g)をペ
ントバルビタール麻酔下(40mg/kg,i.
p.)、頸動脈より放血させた。肝臓を摘出した後、直
ちに生理食塩水で洗浄し、肝湿重量の5倍容の0.25
Mシュークロース(0.001Mトリス塩酸バッファ
ー,pH7.5)を加え、ポッター型ホモジナイザーで
ホモジネートした。得られたホモジネートをトミーRD
−20III冷凍遠心機No.5ローターで、6000
rpmで20分間4℃で遠心した。上清を日立65P超
遠心機RP30ローターで、30000rpmで60分
間4℃で遠心し、ミクロソーム画分を得た。得られたミ
クロソームは、肝湿重量の0.38倍容の、上述のバッ
ファーに懸濁させ、ポッター型ホモジナイザーで穏やか
にホモジネートした後、プラスティックバイアル瓶に1
mlずつ小分けし、−80℃で貯蔵した。尚、ミクロソ
ームは調整毎活性を調べ、実験には、ミクロソーム1m
lに対しA液9mlを加えて用いた。 (3) 方法 A液1200μlに、DMSOに溶解させた試験化合物
15μlを加えた後、酵素液(ラット肝臓ミクロソー
ム)300μlを加え、37℃で5分間プレインキュベ
ートさせた。B液30μlを添加することにより酵素反
応を開始させ、37℃で30分間インキュベートした
後、氷冷した10%TCAを3ml加え、反応を停止さ
せた。3000rpmで10分間遠心した後、上清1m
lに0.67%TBA酢酸溶液を1ml加え、100℃
で15分間煮沸した。流水冷却した後、535nmでO
Dを測定した。結果を表2に示す。
・コミュニケーションズ,第95巻,第734(198
0年)[BBRC.,95,734(1980). ]に記載のMalvyら
の方法に従い、次のように実験した。 (1) 試薬 (a) 0.15M塩化カリウム (b) 0.1Mトリス塩酸バッファー(pH 7.
4) (c) 0.5mM硫酸第一鉄・7水和物 (d) 50mM L−システイン (e) 0.67% 2−チオバルビツール酸(TB
A)50%酢酸溶液 (f) 10% トリクロロ酢酸(TCA) (g) A液(a:b=2:1) (h) B液(c:d=1:1) (2) 酵素液(ラット肝臓ミクロソーム)の調整 ウィスター今道ラット(雄性150g−200g)をペ
ントバルビタール麻酔下(40mg/kg,i.
p.)、頸動脈より放血させた。肝臓を摘出した後、直
ちに生理食塩水で洗浄し、肝湿重量の5倍容の0.25
Mシュークロース(0.001Mトリス塩酸バッファ
ー,pH7.5)を加え、ポッター型ホモジナイザーで
ホモジネートした。得られたホモジネートをトミーRD
−20III冷凍遠心機No.5ローターで、6000
rpmで20分間4℃で遠心した。上清を日立65P超
遠心機RP30ローターで、30000rpmで60分
間4℃で遠心し、ミクロソーム画分を得た。得られたミ
クロソームは、肝湿重量の0.38倍容の、上述のバッ
ファーに懸濁させ、ポッター型ホモジナイザーで穏やか
にホモジネートした後、プラスティックバイアル瓶に1
mlずつ小分けし、−80℃で貯蔵した。尚、ミクロソ
ームは調整毎活性を調べ、実験には、ミクロソーム1m
lに対しA液9mlを加えて用いた。 (3) 方法 A液1200μlに、DMSOに溶解させた試験化合物
15μlを加えた後、酵素液(ラット肝臓ミクロソー
ム)300μlを加え、37℃で5分間プレインキュベ
ートさせた。B液30μlを添加することにより酵素反
応を開始させ、37℃で30分間インキュベートした
後、氷冷した10%TCAを3ml加え、反応を停止さ
せた。3000rpmで10分間遠心した後、上清1m
lに0.67%TBA酢酸溶液を1ml加え、100℃
で15分間煮沸した。流水冷却した後、535nmでO
Dを測定した。結果を表2に示す。
【0168】
【表2】 ──────────────────────── 試験化合物 %阻害率 (濃度) ──────────────────────── 実施例3 98% (2.5μg/ml) 実施例4 98% (2.5μg/ml) ────────────────────────。
【0169】試験例2 ACAT阻害活性(肝ミクロソーム) ACAT阻害活性は、ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー,第259巻,第815頁(1984
年)[J.Biol.Chem.,259,815(1984). ]に記載のロス
(Ross)らの試験管内試験方法を改良した方法に従
って測定した。即ち、ラット肝ミクロソームを、一晩絶
食させたSprague-Dawleyラットから、ロスらの方法{ロ
スら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー,第257巻,第2453頁(1982年)[J.Bio
l.Chem.,257,2453(1982).]}に従って調整し、酵素画
分とした。100μM[14C]オレオイル(oleoy
l)−CoA、2mMジチオスレイトール及び80μM
牛血清アルブミンを含有する0.15Mリン酸カリウム
緩衝液(pH7.4)に、60−100μgミクロソー
ム画分を加え、一定濃度の試験化合物のジメチルスルホ
キシド(DMSO)溶液5μl(2.5%v/v)を加
えた後、前記のリン酸カリウム緩衝液を加え、全量を2
00μlとし、37℃で4分間加温した。エタノール1
mlを添加した後、攪拌し、酵素反応を停止させた。反
応液に、ヘキサン2mlを添加し、攪拌した後、ヘキサ
ン層1mlを取り、窒素気流下、溶媒を留去させ、酵素
反応で生成したコレステロールオリエートをシリカゲル
薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:ヘキサン/ジエチ
ルエーテル/酢酸=85/15/1)を用いて精製した
後、放射活性を測定し、ACAT活性とした。コントロ
ール活性値と一定濃度の試験化合物を用いた時の活性値
から、阻害率(%)を求め、ACAT活性を50%阻害
するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を算出し
た。結果を表3に示す。
ル・ケミストリー,第259巻,第815頁(1984
年)[J.Biol.Chem.,259,815(1984). ]に記載のロス
(Ross)らの試験管内試験方法を改良した方法に従
って測定した。即ち、ラット肝ミクロソームを、一晩絶
食させたSprague-Dawleyラットから、ロスらの方法{ロ
スら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー,第257巻,第2453頁(1982年)[J.Bio
l.Chem.,257,2453(1982).]}に従って調整し、酵素画
分とした。100μM[14C]オレオイル(oleoy
l)−CoA、2mMジチオスレイトール及び80μM
牛血清アルブミンを含有する0.15Mリン酸カリウム
緩衝液(pH7.4)に、60−100μgミクロソー
ム画分を加え、一定濃度の試験化合物のジメチルスルホ
キシド(DMSO)溶液5μl(2.5%v/v)を加
えた後、前記のリン酸カリウム緩衝液を加え、全量を2
00μlとし、37℃で4分間加温した。エタノール1
mlを添加した後、攪拌し、酵素反応を停止させた。反
応液に、ヘキサン2mlを添加し、攪拌した後、ヘキサ
ン層1mlを取り、窒素気流下、溶媒を留去させ、酵素
反応で生成したコレステロールオリエートをシリカゲル
薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:ヘキサン/ジエチ
ルエーテル/酢酸=85/15/1)を用いて精製した
後、放射活性を測定し、ACAT活性とした。コントロ
ール活性値と一定濃度の試験化合物を用いた時の活性値
から、阻害率(%)を求め、ACAT活性を50%阻害
するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を算出し
た。結果を表3に示す。
【0170】
【表3】 ──────────────────────── 試験化合物 IC50 (ng/ml) ──────────────────────── 実施例3 39.4 実施例4 32.4 ────────────────────────。
【0171】試験例3 ACAT阻害活性(マクロファージ) β−Very low density lipoprotein(以下、β−VLD
Lと略す)の調製 :2%コレステロール食を2週間負
荷した日本白色種ウサギを1晩絶食し、エチレンジアミ
ンテトラ酢酸(最終濃度:5mM、以下、EDTAと略
す)を抗凝固剤として採血を行った。得られた血漿よ
り、Hatch および Lees 等の方法 [ Hatch,FT. and Lee
s,RS.,Adv.Lipid Res.,6,1-68,(1968).]に従い、β−V
LDL(d<1.006g/ml)を調製し、150m
M塩化ナトリウムを含む10mMリン酸ナトリウム緩衝
剤(pH7.4)により透析して(4℃)実験に使用し
た。 マクロファージの調製 :マクロファージ(以下、Mφ
と略す)を、Edelson および Cohn 等の方法 [Edelso
n,PJ. and Cohn,ZA.,1976,in IN VITRO Methods in Cel
l-Mediated and Tumor Immunity,eds.Bloon,BR and Dav
id,JR.,(Academic,New York),330-340.]に従い、雌DD
Yマウス(体重20−30g)の腹腔より生理食塩水
(以下、PBSと略す)を用いて集めた。これらをプー
ルし、4℃、400xgで10分間遠心分離することに
よりMφを集めた後、PBSを加え、再度遠心分離する
ことにより、Mφを洗浄した。Mφを10%(vol/
vol)子牛血清(FCS)、ペニシリン(100un
its/ml)及びストレプトマイシン(100μg/
ml)を含む Dulbecco's modified Eagle's 培地(D
MEM)に、細胞数が3×106 cells/mlにな
るように懸濁した。この細胞懸濁液1mlずつを35×
10mmのプラスチックのペトリ皿に接種し、CO2 イ
ンキュベーター(5% CO2 /95% air)に移
し、37℃で2時間培養を行った。PBSで2度洗浄を
行った後、実験に使用した。 MφにおけるACAT阻害活性の測定 :Mφにおける
ACAT阻害活性は Brown 等の方法 [ Brown,MS.,Go
ldsteinJL.,Krieger,M.,Ho,YK. and Anderson,RGW.(197
9),J.Cell Biol.,82,597-613]に従って測定した。β−
VLDL(最終濃度:50μgコレステロール/m
l)、[14 C]oleate /アルブミン(最終濃度:0.2
mMオレイン酸、0.6mg/mlアルブミン)および
エタノールに溶解した試験化合物をMφに添加した後、
CO2 インキュベーターで3時間培養した。細胞をPB
Sを用いて3回洗浄した後、1mlのヘキサン/イソプ
ロパノール(3:2,vol/vol)により脂質を抽
出した。抽出物を窒素気流下で蒸発乾固させた後、シリ
カゲル薄層クロマトグラフを用い、ヘキサン:ジエチル
エーテル:酢酸=85:15:1の展開溶媒により Cho
lesteryl[14 C]oleate を分画した。対照群と試験化合
物添加群における Cholesteryl[14 C]oleate 画分の放
射活性を比較することにより、ACAT活性を50%阻
害するのに必要な被検化合物の濃度IC50を算出した。
結果を表4に示す。
Lと略す)の調製 :2%コレステロール食を2週間負
荷した日本白色種ウサギを1晩絶食し、エチレンジアミ
ンテトラ酢酸(最終濃度:5mM、以下、EDTAと略
す)を抗凝固剤として採血を行った。得られた血漿よ
り、Hatch および Lees 等の方法 [ Hatch,FT. and Lee
s,RS.,Adv.Lipid Res.,6,1-68,(1968).]に従い、β−V
LDL(d<1.006g/ml)を調製し、150m
M塩化ナトリウムを含む10mMリン酸ナトリウム緩衝
剤(pH7.4)により透析して(4℃)実験に使用し
た。 マクロファージの調製 :マクロファージ(以下、Mφ
と略す)を、Edelson および Cohn 等の方法 [Edelso
n,PJ. and Cohn,ZA.,1976,in IN VITRO Methods in Cel
l-Mediated and Tumor Immunity,eds.Bloon,BR and Dav
id,JR.,(Academic,New York),330-340.]に従い、雌DD
Yマウス(体重20−30g)の腹腔より生理食塩水
(以下、PBSと略す)を用いて集めた。これらをプー
ルし、4℃、400xgで10分間遠心分離することに
よりMφを集めた後、PBSを加え、再度遠心分離する
ことにより、Mφを洗浄した。Mφを10%(vol/
vol)子牛血清(FCS)、ペニシリン(100un
its/ml)及びストレプトマイシン(100μg/
ml)を含む Dulbecco's modified Eagle's 培地(D
MEM)に、細胞数が3×106 cells/mlにな
るように懸濁した。この細胞懸濁液1mlずつを35×
10mmのプラスチックのペトリ皿に接種し、CO2 イ
ンキュベーター(5% CO2 /95% air)に移
し、37℃で2時間培養を行った。PBSで2度洗浄を
行った後、実験に使用した。 MφにおけるACAT阻害活性の測定 :Mφにおける
ACAT阻害活性は Brown 等の方法 [ Brown,MS.,Go
ldsteinJL.,Krieger,M.,Ho,YK. and Anderson,RGW.(197
9),J.Cell Biol.,82,597-613]に従って測定した。β−
VLDL(最終濃度:50μgコレステロール/m
l)、[14 C]oleate /アルブミン(最終濃度:0.2
mMオレイン酸、0.6mg/mlアルブミン)および
エタノールに溶解した試験化合物をMφに添加した後、
CO2 インキュベーターで3時間培養した。細胞をPB
Sを用いて3回洗浄した後、1mlのヘキサン/イソプ
ロパノール(3:2,vol/vol)により脂質を抽
出した。抽出物を窒素気流下で蒸発乾固させた後、シリ
カゲル薄層クロマトグラフを用い、ヘキサン:ジエチル
エーテル:酢酸=85:15:1の展開溶媒により Cho
lesteryl[14 C]oleate を分画した。対照群と試験化合
物添加群における Cholesteryl[14 C]oleate 画分の放
射活性を比較することにより、ACAT活性を50%阻
害するのに必要な被検化合物の濃度IC50を算出した。
結果を表4に示す。
【0172】
【表4】 ──────────────────────── 試験化合物 IC50 (ng/ml) ──────────────────────── 実施例3 15.1 実施例4 14.9 ────────────────────────。
【0173】製剤例1 ハードカプセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、100m
gの粉末状の実施例6の化合物、150mgのラクトー
ス、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マ
グネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造
し、洗浄後、乾燥する。
gの粉末状の実施例6の化合物、150mgのラクトー
ス、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マ
グネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造
し、洗浄後、乾燥する。
【0174】
【発明の効果】本発明の一般式(I)を有する化合物又
はその薬理上許容される塩は、優れたLDL酸化抑制作
用及びACAT阻害作用を併せ持ち、優れた経口吸収性
を示し、且つ毒性も弱いので、医薬[特に、動脈硬化性
疾患に対する治療薬又は予防薬(特に治療薬)]として
有用である。
はその薬理上許容される塩は、優れたLDL酸化抑制作
用及びACAT阻害作用を併せ持ち、優れた経口吸収性
を示し、且つ毒性も弱いので、医薬[特に、動脈硬化性
疾患に対する治療薬又は予防薬(特に治療薬)]として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/195 A61K 31/195 31/275 31/275 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 31/495 31/495 31/535 605 31/535 605 31/54 31/54 C07C 237/42 C07C 237/42 251/36 251/36 251/48 251/48 255/44 255/44 271/20 271/20 C07D 233/64 101 C07D 233/64 101 233/88 233/88 263/32 263/32 263/48 263/48 277/28 277/28 277/42 277/42 295/12 295/12 A Z // C07C 59/64 C07C 59/64 69/734 69/734 Z (72)発明者 古賀 貞一郎 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内
Claims (13)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】 [式中、R1aは水酸基を示し、 R1b及びR1cは、同一又は異なって、水素原子又はC1
−C4 アルキル基を示し(但し、R1b及びR1cの一つ
は、C1 −C4 アルキル基を示す。)、 R2 はC4 −C6 アルキル基を示し、 R3 は、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択さ
れるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6員環状飽和
ヘテロシクリル基;窒素、酸素及び硫黄原子からなる群
より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員乃至6
員環状ヘテロアリール基;窒素、酸素及び硫黄原子から
なる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2個含む5員
乃至6員環状ヘテロアリールアミノ基;シアノ基;水酸
基;ヒドロキシイミノメチル基;カルボキシ基;カルバ
モイル基;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル
基;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル基;又はC
1 −C6 アルカノイルアミノ基を示し、 Aは、単結合又はC1 −C4 アルキレン基を示す。]を
有するフェノール誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項2】請求項1に於て、R1b及びR1cが、同一又
は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基であるフ
ェノール誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項3】請求項1に於て、R1b及びR1cが、同一又
は異なって、水素原子又はメチル基であるフェノール誘
導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項4】請求項1に於て、R1b及びR1cがメチル基
であるフェノール誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項5】請求項1乃至4より選択される一の請求項
に於て、R2 が、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基
又はヘキシル基であるフェノール誘導体又はその薬理上
許容される塩。 - 【請求項6】請求項1乃至4より選択される一の請求項
に於て、R2 がペンチル基であるフェノール誘導体又は
その薬理上許容される塩。 - 【請求項7】請求項1乃至6より選択される一の請求項
に於て、R3 が、ピペラジニル基、モルホリニル基、チ
オモルホリニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オ
キサゾリル基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミ
ノ基、オキサゾリルアミノ基、シアノ基、水酸基、ヒド
ロキシイミノメチル基、カルボキシ基、カルバモイル
基、モノ(C1 −C4 )アルキルカルバモイル基、ジ
(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基、ブチリルアミ
ノ基又はピバロイルアミノ基であるフェノール誘導体又
はその薬理上許容される塩。 - 【請求項8】請求項1乃至6より選択される一の請求項
に於て、R3 が、4−モルホリニル基、イミダゾリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、2−チアゾリルア
ミノ基、シアノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバ
モイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、
N,N−ジエチルカルバモイル基又はピバロイルアミノ
基であるフェノール誘導体又はその薬理上許容される
塩。 - 【請求項9】請求項1乃至6より選択される一の請求項
に於て、R3 が、2−オキサゾリル基、シアノ基、カル
バモイル基、メチルカルバモイル基又はN,N−ジメチ
ルカルバモイル基であるフェノール誘導体又はその薬理
上許容される塩。 - 【請求項10】請求項1乃至9より選択される一の請求
項に於て、Aが単結合、メチレン基、エチレン基又はト
リメチレン基であるフェノール誘導体又はその薬理上許
容される塩。 - 【請求項11】請求項1乃至9より選択される一の請求
項に於て、Aが単結合又はメチレン基であるフェノール
誘導体又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項12】請求項1より選択される下記群の化合
物: 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチル
フェニル)アミド、 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イルフェ
ニル)アミド、 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(チアゾール−2−イルアミ
ノメチル)フェニル]アミド、 4−t−ブチル−3−[3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミド、 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(2−ジメチルカルバモイル
エチル)フェニル]アミド、 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[5−(アセチルアミノメチル)−2−t−ブチルフ
ェニル]アミド、 3−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)オクタン
酸[2−t−ブチル−5−(2,2−ジメチルプロピオ
ニルアミノメチル)フェニル]アミド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−モルホリン−4−イル
メチルフェニル)アミド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−チアゾール−2−イル
フェニル)アミド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−チアゾール−2−イル
メチルフェニル)アミド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−オキサゾール−2−イ
ルフェニル)アミド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−シアノフェニル)アミ
ド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸[2−t−ブチル−5−(ヒドロキシイミノメ
チル)フェニル]アミド、 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]ベンズアミ
ド、 3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)オ
クタン酸(2−t−ブチル−5−カルバモイルメチルフ
ェニル)アミド、 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N−メチ
ルベンズアミド、又は 4−t−ブチル−3−[3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジメチルフェニル)オクタノイルアミノ]−N,N−
ジメチルベンズアミド、或はそれらの薬理上許容される
塩。 - 【請求項13】請求項1乃至12より選択される一の請
求項に記載のフェノール誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10230405A JPH11158133A (ja) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | フェノール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22132497 | 1997-08-18 | ||
JP9-221324 | 1997-08-18 | ||
JP10230405A JPH11158133A (ja) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | フェノール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11158133A true JPH11158133A (ja) | 1999-06-15 |
Family
ID=26524225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10230405A Pending JPH11158133A (ja) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | フェノール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11158133A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
-
1998
- 1998-08-17 JP JP10230405A patent/JPH11158133A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
US8106051B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-01-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040820 |