JPH111500A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH111500A JPH111500A JP10111302A JP11130298A JPH111500A JP H111500 A JPH111500 A JP H111500A JP 10111302 A JP10111302 A JP 10111302A JP 11130298 A JP11130298 A JP 11130298A JP H111500 A JPH111500 A JP H111500A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/721—Steroid/thyroid hormone superfamily, e.g. GR, EcR, androgen receptor, oestrogen receptor
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 機能的ゲノミックスは生物情報学の種々の手
段に依存するところが多く、現在入手可能な多くの分子
生物学データベースから目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。したがって、薬物の開発等には、さらな
る遺伝子およびその関連するポリペプチド／タンパク質
を同定し、特徴付ける必要がある。 【解決手段】 本発明は、配列番号２のアミノ酸配列と
配列番号２の全長にわたって少なくとも８０％の同一性
を有するアミノ酸配列からなる単離ポリペプチドを提供
するものである。
段に依存するところが多く、現在入手可能な多くの分子
生物学データベースから目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。したがって、薬物の開発等には、さらな
る遺伝子およびその関連するポリペプチド／タンパク質
を同定し、特徴付ける必要がある。 【解決手段】 本発明は、配列番号２のアミノ酸配列と
配列番号２の全長にわたって少なくとも８０％の同一性
を有するアミノ酸配列からなる単離ポリペプチドを提供
するものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規に同定された
ポリペプチドおよびそのポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチド、治療および治療にて有用である可能性の
あるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または阻害剤
であるかもしれない化合物の同定における使用、および
かかるポリペプチドおよびポリヌクレオチドの製造に関
する。
ポリペプチドおよびそのポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチド、治療および治療にて有用である可能性の
あるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または阻害剤
であるかもしれない化合物の同定における使用、および
かかるポリペプチドおよびポリヌクレオチドの製造に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】現
在、ドラッグデリバリー法は、「機能的ゲノム学」、す
なわち、高処理のゲノム−または遺伝子−ベースの生物
学を含む、根本的な改革を経験している。この方法は、
「ポジショナルクローニング」をベースとする従来の方
法に速やかに取って代わっている。生物学的機能または
遺伝性疾患である表現型を同定し、ついでこの表現型
を、その遺伝地図の位置をベースに、原因となる遺伝子
を追跡する。
在、ドラッグデリバリー法は、「機能的ゲノム学」、す
なわち、高処理のゲノム−または遺伝子−ベースの生物
学を含む、根本的な改革を経験している。この方法は、
「ポジショナルクローニング」をベースとする従来の方
法に速やかに取って代わっている。生物学的機能または
遺伝性疾患である表現型を同定し、ついでこの表現型
を、その遺伝地図の位置をベースに、原因となる遺伝子
を追跡する。
【０００３】機能的ゲノム学は、種々の生物情報科学の
手段にかなり依存しており、現在利用可能な多くの分子
生物学データベースより目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。ドラッグデリバリーのための標的とし
て、さらなる遺伝子およびその関連するポリペプチド／
タンパク質を同定し、特徴付ける必要性がまだある。
手段にかなり依存しており、現在利用可能な多くの分子
生物学データベースより目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。ドラッグデリバリーのための標的とし
て、さらなる遺伝子およびその関連するポリペプチド／
タンパク質を同定し、特徴付ける必要性がまだある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＨＥ８ＡＮ３
６、特にＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドおよびＨＥ８ＡＮ
３６ポリヌクレオチド、組換え材料、その製法に関す
る。もう一つ別の態様において、本発明は、とりわけ、
慢性および急性感染、関節炎、自己免疫疾患、糖尿病、
移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、生殖器疾患、癌、
肥満、アテローム性動脈硬化症、脳回転状萎縮および他
の視覚障害（以下、「疾患」という）の治療法を含め、
そのようなポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用
方法に関する。さらなる態様において、本発明は、本発
明により得られる材料を用いてアゴニストおよびアンタ
ゴニスト／阻害剤の同定方法、ＨＥ８ＡＮ３６不均衡に
伴う症状を同定された化合物で処理する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は不当なＨＥ８ＡＮ３６
活性または濃度に付随する疾患を検出するための診断ア
ッセイに関する。
６、特にＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドおよびＨＥ８ＡＮ
３６ポリヌクレオチド、組換え材料、その製法に関す
る。もう一つ別の態様において、本発明は、とりわけ、
慢性および急性感染、関節炎、自己免疫疾患、糖尿病、
移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、生殖器疾患、癌、
肥満、アテローム性動脈硬化症、脳回転状萎縮および他
の視覚障害（以下、「疾患」という）の治療法を含め、
そのようなポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用
方法に関する。さらなる態様において、本発明は、本発
明により得られる材料を用いてアゴニストおよびアンタ
ゴニスト／阻害剤の同定方法、ＨＥ８ＡＮ３６不均衡に
伴う症状を同定された化合物で処理する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は不当なＨＥ８ＡＮ３６
活性または濃度に付随する疾患を検出するための診断ア
ッセイに関する。
【０００５】
【発明の実施の態様】第１の態様において、本発明はＨ
Ｅ８ＡＮ３６ポリペプチドに関する。かかるペプチド
は、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の全長に
わたって、少なくとも８０％の同一性、好ましくは少な
くとも８５％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するアミノ酸配列を有してなる単離されたポリペ
プチドを包含する。かかるポリペプチドは、配列番号２
のアミノ酸を有してなるポリペプチドを包含する。
Ｅ８ＡＮ３６ポリペプチドに関する。かかるペプチド
は、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の全長に
わたって、少なくとも８０％の同一性、好ましくは少な
くとも８５％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するアミノ酸配列を有してなる単離されたポリペ
プチドを包含する。かかるポリペプチドは、配列番号２
のアミノ酸を有してなるポリペプチドを包含する。
【０００６】本発明のさらなるペプチドは、そのアミノ
酸配列が、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の
全長にわたって、少なくとも８０％の同一性、好ましく
は少なくとも８５％の同一性、より好ましくは少なくと
も９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９
５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％
の同一性を有する単離されたポリペプチドを包含する。
かかるポリペプチドは、配列番号２のポリペプチドを包
含する。本発明のさらなるペプチドは、配列番号１に含
まれる配列を有してなるポリヌクレオチドによりコード
される単離ポリペプチドを包含する。
酸配列が、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の
全長にわたって、少なくとも８０％の同一性、好ましく
は少なくとも８５％の同一性、より好ましくは少なくと
も９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９
５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％
の同一性を有する単離されたポリペプチドを包含する。
かかるポリペプチドは、配列番号２のポリペプチドを包
含する。本発明のさらなるペプチドは、配列番号１に含
まれる配列を有してなるポリヌクレオチドによりコード
される単離ポリペプチドを包含する。
【０００７】本発明のポリペプチドは、核ホルモンレセ
プター科のポリペプチドの一種であると考えられる。し
たがって、該ポリペプチドは、細胞恒常性および遺伝子
転写を調節することで分化を制御することに関与する、
リガンドを制御する転写因子であるため、そのポリペプ
チドは関心のあるところである（Parker、Curr. Op.Cel
l. Biol. 5：499−504、1993；Mangelsdorfら、Cell 8
3：835−839、1995；およびLopes da Silva and Burbac
h Trens Neurosci. 18：542−548，1995を参照のこ
と）。これらの特性を、以下、「ＨＥ８ＡＮ３６活性」
または「ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチド活性」あるいは
「ＨＥ８ＡＮ３６の生物学的活性」という。これらの活
性には、ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドの抗原および免疫
原活性、特に配列番号２のポリペプチドの抗原および免
疫原活性も含まれる。本発明のポリペプチドは、少なく
とも１つのＨＥ８ＡＮ３６の生物学的活性を示すことが
好ましい。本発明のポリペプチドは「成熟」タンパク質
の形態であってもよく、または融合タンパク質のような
大きなタンパク質の一部であってもよい。分泌またはリ
ーダー配列、プロ−配列、マルチ・ヒスチジン残基など
の精製を促進する配列、あるいは組換え生成の間の安定
性のための付加配列を有する、付加アミノ酸配列を含む
ことが有利であることが多い。
プター科のポリペプチドの一種であると考えられる。し
たがって、該ポリペプチドは、細胞恒常性および遺伝子
転写を調節することで分化を制御することに関与する、
リガンドを制御する転写因子であるため、そのポリペプ
チドは関心のあるところである（Parker、Curr. Op.Cel
l. Biol. 5：499−504、1993；Mangelsdorfら、Cell 8
3：835−839、1995；およびLopes da Silva and Burbac
h Trens Neurosci. 18：542−548，1995を参照のこ
と）。これらの特性を、以下、「ＨＥ８ＡＮ３６活性」
または「ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチド活性」あるいは
「ＨＥ８ＡＮ３６の生物学的活性」という。これらの活
性には、ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドの抗原および免疫
原活性、特に配列番号２のポリペプチドの抗原および免
疫原活性も含まれる。本発明のポリペプチドは、少なく
とも１つのＨＥ８ＡＮ３６の生物学的活性を示すことが
好ましい。本発明のポリペプチドは「成熟」タンパク質
の形態であってもよく、または融合タンパク質のような
大きなタンパク質の一部であってもよい。分泌またはリ
ーダー配列、プロ−配列、マルチ・ヒスチジン残基など
の精製を促進する配列、あるいは組換え生成の間の安定
性のための付加配列を有する、付加アミノ酸配列を含む
ことが有利であることが多い。
【０００８】本発明はまた、前記したポリペプチドの変
種、すなわち、同類アミノ酸置換により対照と異なり、
それにより一の残基が類似する特性を有する別の残基で
置換されているポリペプチドを包含する。典型的には、
かかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIleの間で、Serお
よびThrの間で、酸性残基 AspおよびGluの間で、Asnお
よびGlnの間で、塩基性残基 LysおよびArgの間で、また
は芳香族残基 PheおよびTyrの間でなされる。数個、５
〜１０、１〜５、１〜３、２または１個のアミノ酸が、
いずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されてい
る変種が特に好ましい。
種、すなわち、同類アミノ酸置換により対照と異なり、
それにより一の残基が類似する特性を有する別の残基で
置換されているポリペプチドを包含する。典型的には、
かかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIleの間で、Serお
よびThrの間で、酸性残基 AspおよびGluの間で、Asnお
よびGlnの間で、塩基性残基 LysおよびArgの間で、また
は芳香族残基 PheおよびTyrの間でなされる。数個、５
〜１０、１〜５、１〜３、２または１個のアミノ酸が、
いずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されてい
る変種が特に好ましい。
【０００９】本発明のポリペプチドは、いずれか適当な
方法で調製することができる。かかるポリペプチドは、
単離された天然のポリペプチド、組換え技法により産生
されたポリペプチド、合成して産生されたポリペプチド
またはこれらの方法の組み合わせにより産生されたポリ
ペプチドを包含する。かかるポリペプチドの調製手段は
当該分野にて十分に理解されている。
方法で調製することができる。かかるポリペプチドは、
単離された天然のポリペプチド、組換え技法により産生
されたポリペプチド、合成して産生されたポリペプチド
またはこれらの方法の組み合わせにより産生されたポリ
ペプチドを包含する。かかるポリペプチドの調製手段は
当該分野にて十分に理解されている。
【００１０】さらなる態様において、本発明は、ＨＥ８
ＡＮ３６ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレ
オチドは、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の
全長にわたって、少なくとも７５％の同一性、好ましく
は少なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性を有するポリペプチドをコードするヌク
レオチド配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包
含する。この点において、少なくとも９７％の同一性を
有するポリペプチドが極めて好ましいものであるが、少
なくとも９８−９９％の同一性を有するものがさらに好
ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も
好ましい。そのようなポリヌクレオチドは、配列番号２
のポリペプチドをコードする配列番号１に含まれるヌク
レオチド配列を有してなるポリヌクレオチドを包含す
る。
ＡＮ３６ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレ
オチドは、配列番号２のアミノ酸配列と、配列番号２の
全長にわたって、少なくとも７５％の同一性、好ましく
は少なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なく
とも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９５％の同一性を有するポリペプチドをコードするヌク
レオチド配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包
含する。この点において、少なくとも９７％の同一性を
有するポリペプチドが極めて好ましいものであるが、少
なくとも９８−９９％の同一性を有するものがさらに好
ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も
好ましい。そのようなポリヌクレオチドは、配列番号２
のポリペプチドをコードする配列番号１に含まれるヌク
レオチド配列を有してなるポリヌクレオチドを包含す
る。
【００１１】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
と、そのコード領域全体にわたって、少なくとも７５％
の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ま
しくは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド
配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包含する。
この点において、少なくとも９７％の同一性を有するポ
リヌクレオチドが極めて好ましいが、少なくとも９８−
９９％の同一性を有するものがさらに好ましく、少なく
とも９９％の同一性を有するものが最も好ましい。
列番号２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
と、そのコード領域全体にわたって、少なくとも７５％
の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ま
しくは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド
配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包含する。
この点において、少なくとも９７％の同一性を有するポ
リヌクレオチドが極めて好ましいが、少なくとも９８−
９９％の同一性を有するものがさらに好ましく、少なく
とも９９％の同一性を有するものが最も好ましい。
【００１２】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号１と、配列番号１の全長にわたって、少なくとも
７５％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらに
より好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するヌク
レオチド配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包
含する。この点において、少なくとも９７％の同一性を
有するポリヌクレオチドが極めて好ましいが、少なくと
も９８−９９％の同一性を有するものがさらに好まし
く、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も好ま
しい。このようなポリヌクレオチドは、配列番号１のポ
リヌクレオチドを有するポリヌクレオチドならびに配列
番号１のポリヌクレオチドを包含する。本発明はまた、
すべての前記したポリヌクレオチドと相補性のあるポリ
ヌクレオチドを提供する。
列番号１と、配列番号１の全長にわたって、少なくとも
７５％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらに
より好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するヌク
レオチド配列からなる単離されたポリヌクレオチドを包
含する。この点において、少なくとも９７％の同一性を
有するポリヌクレオチドが極めて好ましいが、少なくと
も９８−９９％の同一性を有するものがさらに好まし
く、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も好ま
しい。このようなポリヌクレオチドは、配列番号１のポ
リヌクレオチドを有するポリヌクレオチドならびに配列
番号１のポリヌクレオチドを包含する。本発明はまた、
すべての前記したポリヌクレオチドと相補性のあるポリ
ヌクレオチドを提供する。
【００１３】配列番号１のヌクレオチド配列は、ステロ
イドホルモンレセプター ＥＲＲ２（Gigure，V.ら、Nat
ure 331：91−94、1988）との相同性を示す。配列番号
１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、４３５個
のアミノ酸のポリペプチド、すなわち、配列番号２のポ
リペプチドをコードする、ポリペプチドをコードする配
列（ヌクレオチド２２７ないし１５３１）を有してな
る。配列番号２のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列は、配列番号１に含まれるポリペプチドをコード
する配列と同じであるか、あるいは遺伝暗号の重複性
（縮重性）の結果として、また配列番号２のポリペプチ
ドをコードする、配列番号１に含まれる配列以外のもの
であってもよい。配列番号２のポリペプチドは、ステロ
イドホルモンレセプター ＥＲＲ２（Gigure，V.ら、Nat
ure 331：91−94、1988）と相同性および／または構造
類似性を有する、核ホルモンレセプター科の他のタンパ
ク質と構造的に関係付けされる。
イドホルモンレセプター ＥＲＲ２（Gigure，V.ら、Nat
ure 331：91−94、1988）との相同性を示す。配列番号
１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、４３５個
のアミノ酸のポリペプチド、すなわち、配列番号２のポ
リペプチドをコードする、ポリペプチドをコードする配
列（ヌクレオチド２２７ないし１５３１）を有してな
る。配列番号２のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列は、配列番号１に含まれるポリペプチドをコード
する配列と同じであるか、あるいは遺伝暗号の重複性
（縮重性）の結果として、また配列番号２のポリペプチ
ドをコードする、配列番号１に含まれる配列以外のもの
であってもよい。配列番号２のポリペプチドは、ステロ
イドホルモンレセプター ＥＲＲ２（Gigure，V.ら、Nat
ure 331：91−94、1988）と相同性および／または構造
類似性を有する、核ホルモンレセプター科の他のタンパ
ク質と構造的に関係付けされる。
【００１４】本発明の好ましいポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、その相同的なポリペプチド
およびポリヌクレオチドと類似する生物学的機能／特性
を有すると考えられる。さらには、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＨＥ８ＡＮ３６活性を有する。本発明はまた、配列番号
１および配列番号２の対応する完全長の配列が決定され
る前に、最初に同定された部分的または別のポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドに関する。
ヌクレオチドは、とりわけ、その相同的なポリペプチド
およびポリヌクレオチドと類似する生物学的機能／特性
を有すると考えられる。さらには、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＨＥ８ＡＮ３６活性を有する。本発明はまた、配列番号
１および配列番号２の対応する完全長の配列が決定され
る前に、最初に同定された部分的または別のポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドに関する。
【００１５】したがって、さらなる態様において、本発
明は、 （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列とその全長にわた
って少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の
同一性を有するヌクレオチド配列； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド配列とその全長にわた
って少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の
同一性を有するヌクレオチド配列； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号４のアミノ酸配列とその全長にわたって
少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０
％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、
その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配
列；を有してなる単離されたポリヌクレオチドならびに
配列番号３のポリヌクレオチドを提供する。
明は、 （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列とその全長にわた
って少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の
同一性を有するヌクレオチド配列； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド配列とその全長にわた
って少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の
同一性を有するヌクレオチド配列； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号４のアミノ酸配列とその全長にわたって
少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０
％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、
その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配
列；を有してなる単離されたポリヌクレオチドならびに
配列番号３のポリヌクレオチドを提供する。
【００１６】本発明は、さらには、 （ａ）配列番号４のアミノ酸配列とその全長にわたって
少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０
％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、
最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一性を有す
るアミノ酸配列を有し； （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列とその全長にわたって
少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも８０％同
一、さらに好ましくは少なくとも９０％同一、さらによ
り好ましくは少なくとも９５％同一、最も好ましくは少
なくとも９７−９９％同一であるアミノ酸配列を有し； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を有し；および （ｄ）配列番号４のポリペプチドである；ポリペプチド
ならびに配列番号３に含まれる配列を有してなるポリヌ
クレオチドによりコードされるポリペプチドを提供す
る。
少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０
％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一
性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、
最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一性を有す
るアミノ酸配列を有し； （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列とその全長にわたって
少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも８０％同
一、さらに好ましくは少なくとも９０％同一、さらによ
り好ましくは少なくとも９５％同一、最も好ましくは少
なくとも９７−９９％同一であるアミノ酸配列を有し； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を有し；および （ｄ）配列番号４のポリペプチドである；ポリペプチド
ならびに配列番号３に含まれる配列を有してなるポリヌ
クレオチドによりコードされるポリペプチドを提供す
る。
【００１７】配列番号３のヌクレオチド配列およびそれ
でコードされるペプチド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）
配列より誘導される。ＥＳＴ配列にてあるヌクレオチド
配列読み取り誤差が避け難いことは当業者であれば理解
できる（Adams，M.D.ら、Nature 377（supp）3，1995を
参照のこと）。したがって、配列番号３のヌクレオチド
配列およびそれでコードされるペプチド配列は、配列の
精度において同じ固有の限定を受けている。さらには、
配列番号３によりコードされるペプチド配列は、最も密
接に相同する、または構造的に類似するタンパク質と、
一連の同一性または密接な相同性および／または密接な
構造類似性（例えば、同類アミノ酸の差異）を有してい
る。
でコードされるペプチド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）
配列より誘導される。ＥＳＴ配列にてあるヌクレオチド
配列読み取り誤差が避け難いことは当業者であれば理解
できる（Adams，M.D.ら、Nature 377（supp）3，1995を
参照のこと）。したがって、配列番号３のヌクレオチド
配列およびそれでコードされるペプチド配列は、配列の
精度において同じ固有の限定を受けている。さらには、
配列番号３によりコードされるペプチド配列は、最も密
接に相同する、または構造的に類似するタンパク質と、
一連の同一性または密接な相同性および／または密接な
構造類似性（例えば、同類アミノ酸の差異）を有してい
る。
【００１８】本発明のポリヌクレオチドは、ヒト８週齢
の全胎児および網膜の細胞中のｍＲＮＡから由来のｃＤ
ＮＡライブラリーより標準的クローニングおよびスクリ
ーニング技法を用い、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析（Ad
ams,M.D.ら、Science 252：1651-1656（1991）；Adams,
M.D.ら、Nature 355：632-634（1992）；Adams,M.D.
ら、Nature 377 Supp：3-174（1995））を用いて得るこ
とができる。本発明のポリヌクレオチドは、ゲノムＤＮ
Ａライブラリーのごとき天然源から得ることもでき、あ
るいはよく知られ、かつ商業上利用可能な方法を用いて
合成することもできる。
の全胎児および網膜の細胞中のｍＲＮＡから由来のｃＤ
ＮＡライブラリーより標準的クローニングおよびスクリ
ーニング技法を用い、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析（Ad
ams,M.D.ら、Science 252：1651-1656（1991）；Adams,
M.D.ら、Nature 355：632-634（1992）；Adams,M.D.
ら、Nature 377 Supp：3-174（1995））を用いて得るこ
とができる。本発明のポリヌクレオチドは、ゲノムＤＮ
Ａライブラリーのごとき天然源から得ることもでき、あ
るいはよく知られ、かつ商業上利用可能な方法を用いて
合成することもできる。
【００１９】本発明のポリヌクレオチドを用いて、本発
明のポリペプチドを組換え法にて産生する場合、該ポリ
ヌクレオチドは、成熟ポリペプチド用のコード配列、そ
の物；またはリーダーまたは分泌配列、プレ、プロまた
はプレプロタンパク質配列、または他の融合タンパク質
部分をコードするコード配列のような他のコード配列を
有するリーディング・フレーム中に成熟ポリペプチド用
のコード配列を有していてもよい。例えば、融合ポリペ
プチドの精製を促進するマーカー配列をコードすること
ができる。本発明のこの態様のある好ましい具体例にお
いて、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen,In
c.）において提供され、Gentzら、Proc. Natl. Acad. S
ci. USA（1989）86：821-824に記載されるような、ヘキ
サ−ヒスチジンペプチドであるか、またはＨＡタグであ
る。ポリヌクレオチドはまた、転写、非翻訳配列、スプ
ライシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム
結合部位およびｍＲＮＡを安定化する配列などの非コー
ド化５’および３’配列を有していもよい。
明のポリペプチドを組換え法にて産生する場合、該ポリ
ヌクレオチドは、成熟ポリペプチド用のコード配列、そ
の物；またはリーダーまたは分泌配列、プレ、プロまた
はプレプロタンパク質配列、または他の融合タンパク質
部分をコードするコード配列のような他のコード配列を
有するリーディング・フレーム中に成熟ポリペプチド用
のコード配列を有していてもよい。例えば、融合ポリペ
プチドの精製を促進するマーカー配列をコードすること
ができる。本発明のこの態様のある好ましい具体例にお
いて、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen,In
c.）において提供され、Gentzら、Proc. Natl. Acad. S
ci. USA（1989）86：821-824に記載されるような、ヘキ
サ−ヒスチジンペプチドであるか、またはＨＡタグであ
る。ポリヌクレオチドはまた、転写、非翻訳配列、スプ
ライシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム
結合部位およびｍＲＮＡを安定化する配列などの非コー
ド化５’および３’配列を有していもよい。
【００２０】本発明のさらなる具体例は、配列番号２の
アミノ酸配列を有し、数個、例えば５〜１０個、１〜５
個、１〜３個、１ないし２個または１個のアミノ酸残基
がいずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されて
いる、ポリペプチド変種をコードするポリヌクレオチド
を包含する。
アミノ酸配列を有し、数個、例えば５〜１０個、１〜５
個、１〜３個、１ないし２個または１個のアミノ酸残基
がいずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されて
いる、ポリペプチド変種をコードするポリヌクレオチド
を包含する。
【００２１】配列番号１に含まれるヌクレオチド配列と
同一または十分に同一であるポリヌクレオチドを、ｃＤ
ＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション・
プローブとして、または核酸増幅（ＰＣＲ）反応用のプ
ライマーとして用いて、本発明のポリペプチドをコード
する完全長のｃＤＮＡおよびゲノムを単離し、配列番号
１と高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒト以外の種
より相同体およびオーソログ（orthologs）をコードす
る遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単
離することができる。典型的には、これらのヌクレオチ
ド配列は、対照のものと、７０％同一、好ましくは８０
％同一、より好ましく９０％同一、最も好ましくは９５
％同一である。プローブまたはプライマーは、一般に、
少なくとも１５個のヌクレオチド、好ましくは少なくと
も３０個のヌクレオチドを有してなり、少なくとも５０
個のヌクレオチドを有していてもよい。特に好ましいプ
ローブは、３０個ないし５０個のヌクレオチドを有す
る。
同一または十分に同一であるポリヌクレオチドを、ｃＤ
ＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション・
プローブとして、または核酸増幅（ＰＣＲ）反応用のプ
ライマーとして用いて、本発明のポリペプチドをコード
する完全長のｃＤＮＡおよびゲノムを単離し、配列番号
１と高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒト以外の種
より相同体およびオーソログ（orthologs）をコードす
る遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単
離することができる。典型的には、これらのヌクレオチ
ド配列は、対照のものと、７０％同一、好ましくは８０
％同一、より好ましく９０％同一、最も好ましくは９５
％同一である。プローブまたはプライマーは、一般に、
少なくとも１５個のヌクレオチド、好ましくは少なくと
も３０個のヌクレオチドを有してなり、少なくとも５０
個のヌクレオチドを有していてもよい。特に好ましいプ
ローブは、３０個ないし５０個のヌクレオチドを有す
る。
【００２２】ヒト以外の種からの相同体およびオーソロ
グを含め、本発明のポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドは、ストリンジェントなハイブリダイゼーショ
ン条件下、配列番号１の配列またはそのフラグメントを
有する標識プローブで適当なライブラリーをスクリーニ
ングし、完全長のｃＤＮＡおよび該ポリヌクレオチド配
列を有するゲノムクローンを単離する工程からなる方法
により得ることができる。このようなハイブリダイゼー
ション技法は当業者に周知である。好ましいストリンジ
ェントなハイブリダイゼーション条件として、５０％ホ
ルムアルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１
５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナト
リウム（pＨ７.６）、５ｘデンハート（Denhardt’s）
溶液、１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変
性切断サケ***ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一
夜インキュベートし、ついでフィルターを０.１ｘＳＳ
Ｃ（約６５℃）で洗浄することが挙げられる。このよう
に本発明はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下、適当なライブラリーを配列番号１の配列
またはそのフラグメントを有する標識プローブでスクリ
ーニングすることにより得られるポリヌクレオチドを包
含する。
グを含め、本発明のポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドは、ストリンジェントなハイブリダイゼーショ
ン条件下、配列番号１の配列またはそのフラグメントを
有する標識プローブで適当なライブラリーをスクリーニ
ングし、完全長のｃＤＮＡおよび該ポリヌクレオチド配
列を有するゲノムクローンを単離する工程からなる方法
により得ることができる。このようなハイブリダイゼー
ション技法は当業者に周知である。好ましいストリンジ
ェントなハイブリダイゼーション条件として、５０％ホ
ルムアルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１
５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナト
リウム（pＨ７.６）、５ｘデンハート（Denhardt’s）
溶液、１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変
性切断サケ***ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一
夜インキュベートし、ついでフィルターを０.１ｘＳＳ
Ｃ（約６５℃）で洗浄することが挙げられる。このよう
に本発明はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下、適当なライブラリーを配列番号１の配列
またはそのフラグメントを有する標識プローブでスクリ
ーニングすることにより得られるポリヌクレオチドを包
含する。
【００２３】当業者であれば、多数のケースで、単離さ
れたｃＤＮＡが不完全で、ポリペプチドをコードする領
域がそのｃＤＮＡの５’末端で切断されていることがわ
かるであろう。これは、逆転写酵素、すなわち、最初の
ｃＤＮＡ鎖合成の間に、ｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡ複写を完
了できない、遺伝的に低「プロセシビリティ」（ポリメ
リゼーション反応の間に酵素が鋳型との結合を保持する
能力を測定）の酵素によるものである。
れたｃＤＮＡが不完全で、ポリペプチドをコードする領
域がそのｃＤＮＡの５’末端で切断されていることがわ
かるであろう。これは、逆転写酵素、すなわち、最初の
ｃＤＮＡ鎖合成の間に、ｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡ複写を完
了できない、遺伝的に低「プロセシビリティ」（ポリメ
リゼーション反応の間に酵素が鋳型との結合を保持する
能力を測定）の酵素によるものである。
【００２４】完全長のｃＤＮＡを得るか、またはショー
トｃＤＮＡを拡張する方法であって、当業者に利用可能
で周知である方法、例えば、ｃＤＮＡ末端の迅速な増幅
（ＲＡＣＥ）の方法に基づく方法（例えば、Frohman
ら、PNAS USA 85、8998−9002，1988）などがある。Mar
athonTM法（Clontech Laboratories Inc.）に示され
る、該方法の変法は、例えば、長鎖ｃＤＮＡの検索を著
しく簡単にした。そのMarathonTM法において、選択され
た組織より抽出したｍＲＮＡおよび各末端にライゲート
した「アダプター」配列からｃＤＮＡを調製した。つい
で、核酸増幅（ＰＣＲ）を行い、遺伝子特異的およびア
ダプター特異的なオリゴヌクレオチドプライマーの組み
合わせを用い、ｃＤＮＡの「欠失している５’末端」を
増幅する。ついで、「入れ子」プライマー、すなわち、
増幅産物内にアニールするように設計されたプライマー
（典型的には、さらにアダプター配列の３’をアニール
するアダプター特異的プライマーおよびさらに既知の遺
伝子配列の５’をアニールする遺伝子特異的プライマ
ー）を用いてＰＣＲ反応を繰返す。この反応産物をＤＮ
Ａ配列決定により解析し、その産物を存在するｃＤＮＡ
に直接結合させて完全な配列を得るか、または５’プラ
イマーの設計に関する新たな配列情報を用いて別の完全
長ＰＣＲを実施することにより、完全長のｃＤＮＡを構
築する。
トｃＤＮＡを拡張する方法であって、当業者に利用可能
で周知である方法、例えば、ｃＤＮＡ末端の迅速な増幅
（ＲＡＣＥ）の方法に基づく方法（例えば、Frohman
ら、PNAS USA 85、8998−9002，1988）などがある。Mar
athonTM法（Clontech Laboratories Inc.）に示され
る、該方法の変法は、例えば、長鎖ｃＤＮＡの検索を著
しく簡単にした。そのMarathonTM法において、選択され
た組織より抽出したｍＲＮＡおよび各末端にライゲート
した「アダプター」配列からｃＤＮＡを調製した。つい
で、核酸増幅（ＰＣＲ）を行い、遺伝子特異的およびア
ダプター特異的なオリゴヌクレオチドプライマーの組み
合わせを用い、ｃＤＮＡの「欠失している５’末端」を
増幅する。ついで、「入れ子」プライマー、すなわち、
増幅産物内にアニールするように設計されたプライマー
（典型的には、さらにアダプター配列の３’をアニール
するアダプター特異的プライマーおよびさらに既知の遺
伝子配列の５’をアニールする遺伝子特異的プライマ
ー）を用いてＰＣＲ反応を繰返す。この反応産物をＤＮ
Ａ配列決定により解析し、その産物を存在するｃＤＮＡ
に直接結合させて完全な配列を得るか、または５’プラ
イマーの設計に関する新たな配列情報を用いて別の完全
長ＰＣＲを実施することにより、完全長のｃＤＮＡを構
築する。
【００２５】本発明の組換えポリペプチドは、発現系を
有してなる遺伝子操作した宿主細胞より当該分野にて周
知の方法により調製できる。したがって、さらなる態様
において、本発明は、本発明のポリヌクレオチド（複数
でも可）を有してなる発現系に、かかる発現系で遺伝子
操作した宿主細胞に、および組換え技法による本発明の
ポリペプチドの産生に関する。本発明のＤＮＡ構築物か
ら由来のＲＮＡを用いて、かかるタンパク質を製造する
のに、無細胞翻訳系もまた使用することができる。
有してなる遺伝子操作した宿主細胞より当該分野にて周
知の方法により調製できる。したがって、さらなる態様
において、本発明は、本発明のポリヌクレオチド（複数
でも可）を有してなる発現系に、かかる発現系で遺伝子
操作した宿主細胞に、および組換え技法による本発明の
ポリペプチドの産生に関する。本発明のＤＮＡ構築物か
ら由来のＲＮＡを用いて、かかるタンパク質を製造する
のに、無細胞翻訳系もまた使用することができる。
【００２６】組換え体を産生する場合、宿主細胞を遺伝
子操作して、本発明のポリヌクレオチドを有する発現系
またはその部分を組み込むことができる。Davisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）およびSambr
ookら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd
Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpr
ing Harbor，N.Y.（1989）などの多くの標準的実験室マ
ニュアルに記載されている方法により、ポリヌクレオチ
ドを宿主細胞に導入することができる。そのような好ま
しい方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェク
ション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクシ
ョン、トランスベクション、マイクロインジェクショ
ン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクト
ロポレーション、トランスダクション、スクレープ・ロ
ーディング、弾道導入および感染を包含する。適当な宿
主の代表例は、レンサ球菌（streptococcus）、ブドウ
球菌（staphylococcus）、大腸菌（E.coli）、ストレプ
トマイセス（streptomyces）および枯草菌（Bacillus s
ubtilis）細胞のごとき細菌細胞；酵母細胞およびアス
ペルギルス（Aspergillus）細胞のごとき真菌細胞；ド
ロソフィラ（Drosophila）Ｓ２およびスポドプテラ（Sp
odoptera）Ｓｆ９細胞のごとき昆虫細胞；CHO、COS、He
La、C127、３T3、BHK、HEK293およびボーウェス（Bowe
s）メラノーマ細胞のごとき動物細胞；および植物細胞
を包含する。
子操作して、本発明のポリヌクレオチドを有する発現系
またはその部分を組み込むことができる。Davisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）およびSambr
ookら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd
Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpr
ing Harbor，N.Y.（1989）などの多くの標準的実験室マ
ニュアルに記載されている方法により、ポリヌクレオチ
ドを宿主細胞に導入することができる。そのような好ま
しい方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェク
ション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクシ
ョン、トランスベクション、マイクロインジェクショ
ン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクト
ロポレーション、トランスダクション、スクレープ・ロ
ーディング、弾道導入および感染を包含する。適当な宿
主の代表例は、レンサ球菌（streptococcus）、ブドウ
球菌（staphylococcus）、大腸菌（E.coli）、ストレプ
トマイセス（streptomyces）および枯草菌（Bacillus s
ubtilis）細胞のごとき細菌細胞；酵母細胞およびアス
ペルギルス（Aspergillus）細胞のごとき真菌細胞；ド
ロソフィラ（Drosophila）Ｓ２およびスポドプテラ（Sp
odoptera）Ｓｆ９細胞のごとき昆虫細胞；CHO、COS、He
La、C127、３T3、BHK、HEK293およびボーウェス（Bowe
s）メラノーマ細胞のごとき動物細胞；および植物細胞
を包含する。
【００２７】極めて多種の発現系、例えば、染色体、エ
ピソームおよびウイルス由来の系、例えば、細菌プラス
ミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由
来、酵母エピソーム由来、挿入因子由来、酵母染色体因
子由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０のごときパポーバ
ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、ニワ
トリポックスウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロ
ウイルスのようなウイルス由来のベクター、およびコス
ミドおよびファージミドなどのプラスミドおよびバクテ
リオファージの遺伝因子由来のベクターのごとき、それ
らの組み合わせに由来するベクターを包含する。発現系
は、発現を制御ならびに引き起こす調節領域を有してい
てもよい。一般に、ポリヌクレオチドを維持、増幅また
は発現させ、宿主にてポリペプチドを産生しうる系また
はベクターを用いてもよい。適当なヌクレオチド配列
を、例えば、Sambrookら、Molecular Cloning：A Labor
atory Manual（前掲）に示されている技術のごとき、種
々のよく知られた慣用的技術のいずれかによって、発現
系に挿入してもよい。翻訳されたタンパク質を、小胞体
内腔、周辺腔または細胞外環境に分泌するために、適当
な分泌シグナルを所望のポリペプチドに組み入れてもよ
い。これらのシグナルは、ポリペプチドに固有のもので
あってもよく、または異種のシグナルであってもよい。
ピソームおよびウイルス由来の系、例えば、細菌プラス
ミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由
来、酵母エピソーム由来、挿入因子由来、酵母染色体因
子由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０のごときパポーバ
ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、ニワ
トリポックスウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロ
ウイルスのようなウイルス由来のベクター、およびコス
ミドおよびファージミドなどのプラスミドおよびバクテ
リオファージの遺伝因子由来のベクターのごとき、それ
らの組み合わせに由来するベクターを包含する。発現系
は、発現を制御ならびに引き起こす調節領域を有してい
てもよい。一般に、ポリヌクレオチドを維持、増幅また
は発現させ、宿主にてポリペプチドを産生しうる系また
はベクターを用いてもよい。適当なヌクレオチド配列
を、例えば、Sambrookら、Molecular Cloning：A Labor
atory Manual（前掲）に示されている技術のごとき、種
々のよく知られた慣用的技術のいずれかによって、発現
系に挿入してもよい。翻訳されたタンパク質を、小胞体
内腔、周辺腔または細胞外環境に分泌するために、適当
な分泌シグナルを所望のポリペプチドに組み入れてもよ
い。これらのシグナルは、ポリペプチドに固有のもので
あってもよく、または異種のシグナルであってもよい。
【００２８】本発明のポリペプチドがスクリーニングア
ッセイにおける使用にて発現されることになっている場
合、そのポリペプチドは細胞表面で産生されることが好
ましい。この場合には、細胞をスクリーニングアッセイ
にて使用する前に収穫してもよい。ポリペプチドが培地
に分泌されている場合、ポリペプチドを回収し、精製す
るために培地を回収することができる。細胞内で産生さ
れるならば、ポリペプチドを回収する前に、まず細胞を
溶解させなければならない。本発明のポリペプチドは、
硫酸アンモニウムまたはエタノール沈澱、酸抽出、アニ
オンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセ
ルロースクロマトグラフィー、疎水相互作用クロマトグ
ラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロ
キシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンク
ロマトグラフィーを含め、よく知られた方法によって組
換え細胞培養物から回収および精製できる。最も好まし
くは、高速液体クロマトグラフィーが精製に使用され
る。ポリペプチドが単離および／または精製の間に変性
する場合、タンパク質を再生するための周知方法を用い
て、再び活性な立体配座とすることができる。
ッセイにおける使用にて発現されることになっている場
合、そのポリペプチドは細胞表面で産生されることが好
ましい。この場合には、細胞をスクリーニングアッセイ
にて使用する前に収穫してもよい。ポリペプチドが培地
に分泌されている場合、ポリペプチドを回収し、精製す
るために培地を回収することができる。細胞内で産生さ
れるならば、ポリペプチドを回収する前に、まず細胞を
溶解させなければならない。本発明のポリペプチドは、
硫酸アンモニウムまたはエタノール沈澱、酸抽出、アニ
オンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセ
ルロースクロマトグラフィー、疎水相互作用クロマトグ
ラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロ
キシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンク
ロマトグラフィーを含め、よく知られた方法によって組
換え細胞培養物から回収および精製できる。最も好まし
くは、高速液体クロマトグラフィーが精製に使用され
る。ポリペプチドが単離および／または精製の間に変性
する場合、タンパク質を再生するための周知方法を用い
て、再び活性な立体配座とすることができる。
【００２９】本発明はまた、本発明のポリヌクレオチド
の診断試薬としての使用に関する。機能不全に関与する
配列番号１のポリヌクレオチドにより特徴付けられる遺
伝子の変異形態を検出することで、遺伝子の発現不足、
発現過剰または発現の変化に由来する、疾患または罹病
の疑いの診断に加え、あるいは特定できる診断手段を提
供できる。遺伝子中に変異のある個体は、種々の方法に
よりＤＮＡレベルで検出できる。
の診断試薬としての使用に関する。機能不全に関与する
配列番号１のポリヌクレオチドにより特徴付けられる遺
伝子の変異形態を検出することで、遺伝子の発現不足、
発現過剰または発現の変化に由来する、疾患または罹病
の疑いの診断に加え、あるいは特定できる診断手段を提
供できる。遺伝子中に変異のある個体は、種々の方法に
よりＤＮＡレベルで検出できる。
【００３０】診断に供する核酸は、対象細胞より、例え
ば血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料より得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使用
できるか、または分析に付す前にＰＣＲもしくはその他
の増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。ＲＮ
ＡまたはｃＤＮＡも同じ方法にて使用できる。正常な遺
伝子型との比較にて、増幅生成物の大きさの変化によ
り、欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅
ＤＮＡを標識したＨＥ８ＡＮ３６ヌクレオチド配列にハ
イブリダイズすることにより同定できる。完全に対合し
た配列は、ＲＮase消化により、または融解温度の差に
より、誤対合二重らせんと区別できる。ＤＮＡ配列の差
はまた、変性剤と共にまたは無しでゲル中のＤＮＡフラ
グメントの電気泳動移動度の変化により、または直接的
なＤＮＡ配列決定により検出できる（例えば、Myers
ら、Science，230:1242（1985）を参照のこと）。特異
的な位置での配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッ
セイ、例えば、ＲＮaseおよびＳ１保護または化学的切
断法によっても明らかにすることができる（例えば、Co
ttonら、Proc Natl Acad Sci USA 85:4397-4401（198
5）を参照のこと）。もう一つ別の具体例において、Ｈ
Ｅ８ＡＮ３６ヌクレオチド配列またはそのフラグメント
を有してなるオリゴヌクレオチドプローブのアレイ（ar
ray）を構築し、例えば遺伝的変異の効果的なスクリー
ニングを行うことができる。アレイ技法はよく知られて
おり、かつ一般的な適用性を有しており、遺伝子発現、
遺伝的連鎖および遺伝的変異性を含め、分子遺伝学にお
ける種々の問題を取り扱うのに用いることができる（例
えば：M.Cheeら、Science、Vol 274、610−613頁（199
6）を参照のこと）。
ば血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料より得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使用
できるか、または分析に付す前にＰＣＲもしくはその他
の増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。ＲＮ
ＡまたはｃＤＮＡも同じ方法にて使用できる。正常な遺
伝子型との比較にて、増幅生成物の大きさの変化によ
り、欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅
ＤＮＡを標識したＨＥ８ＡＮ３６ヌクレオチド配列にハ
イブリダイズすることにより同定できる。完全に対合し
た配列は、ＲＮase消化により、または融解温度の差に
より、誤対合二重らせんと区別できる。ＤＮＡ配列の差
はまた、変性剤と共にまたは無しでゲル中のＤＮＡフラ
グメントの電気泳動移動度の変化により、または直接的
なＤＮＡ配列決定により検出できる（例えば、Myers
ら、Science，230:1242（1985）を参照のこと）。特異
的な位置での配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッ
セイ、例えば、ＲＮaseおよびＳ１保護または化学的切
断法によっても明らかにすることができる（例えば、Co
ttonら、Proc Natl Acad Sci USA 85:4397-4401（198
5）を参照のこと）。もう一つ別の具体例において、Ｈ
Ｅ８ＡＮ３６ヌクレオチド配列またはそのフラグメント
を有してなるオリゴヌクレオチドプローブのアレイ（ar
ray）を構築し、例えば遺伝的変異の効果的なスクリー
ニングを行うことができる。アレイ技法はよく知られて
おり、かつ一般的な適用性を有しており、遺伝子発現、
遺伝的連鎖および遺伝的変異性を含め、分子遺伝学にお
ける種々の問題を取り扱うのに用いることができる（例
えば：M.Cheeら、Science、Vol 274、610−613頁（199
6）を参照のこと）。
【００３１】診断アッセイは、前記した方法によりＨＥ
８ＡＮ３６遺伝子中の変異を検出することで、疾患の罹
病の疑いを診断または決定する方法を提供する。加え
て、かかる疾患は、対象から由来の試料より、異常に減
少または増加したレベルのポリペプチドもしくはｍＲＮ
Ａを測定することからなる方法により診断することがで
きる。発現の減少または増加は、例えば、核酸増幅法、
例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザン
・ブロットおよび他のバイブリダイゼーション法など
の、ポリヌクレオチドの定量について当該分野にてよく
知られた方法を用いて、ＲＮＡレベルで測定することが
できる。宿主から由来の試料中の、本発明のポリペプチ
ドなどのタンパク質のレベルを測定するのに用いること
ができるアッセイ法は当業者によく知られている。その
ようなアッセイ法はラジオイムノアッセイ、競合結合ア
ッセイ、ウェスタン・ブロット分析およびＥＬＩＳＡア
ッセイを包含する。
８ＡＮ３６遺伝子中の変異を検出することで、疾患の罹
病の疑いを診断または決定する方法を提供する。加え
て、かかる疾患は、対象から由来の試料より、異常に減
少または増加したレベルのポリペプチドもしくはｍＲＮ
Ａを測定することからなる方法により診断することがで
きる。発現の減少または増加は、例えば、核酸増幅法、
例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザン
・ブロットおよび他のバイブリダイゼーション法など
の、ポリヌクレオチドの定量について当該分野にてよく
知られた方法を用いて、ＲＮＡレベルで測定することが
できる。宿主から由来の試料中の、本発明のポリペプチ
ドなどのタンパク質のレベルを測定するのに用いること
ができるアッセイ法は当業者によく知られている。その
ようなアッセイ法はラジオイムノアッセイ、競合結合ア
ッセイ、ウェスタン・ブロット分析およびＥＬＩＳＡア
ッセイを包含する。
【００３２】かくして、もう一つ別の態様において、本
発明は： （ａ）本発明のポリヌクレオチド、好ましくは配列番号
１のヌクレオチド配列またはそのフラグメント、（ｂ）
（ａ）のヌクレオチド配列に相補性のあるヌクレオチド
配列；（ｃ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番
号２のポリペプチドまたはそのフラグメント；あるいは
（ｄ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２の
ポリペプチドに対する抗体からなる診断用キットに関す
る。
発明は： （ａ）本発明のポリヌクレオチド、好ましくは配列番号
１のヌクレオチド配列またはそのフラグメント、（ｂ）
（ａ）のヌクレオチド配列に相補性のあるヌクレオチド
配列；（ｃ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番
号２のポリペプチドまたはそのフラグメント；あるいは
（ｄ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２の
ポリペプチドに対する抗体からなる診断用キットに関す
る。
【００３３】そのようなキット中に、（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を含有することは明
らかであろう。かかるキットは、疾患または罹病の疑
い、とりわけ、慢性および急性感染、関節炎、自己免疫
疾患、糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、生
殖器疾患、癌、肥満、アテローム性動脈硬化症、脳回転
状萎縮および他の視覚障害を診断するのに有用であろ
う。
（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を含有することは明
らかであろう。かかるキットは、疾患または罹病の疑
い、とりわけ、慢性および急性感染、関節炎、自己免疫
疾患、糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、生
殖器疾患、癌、肥満、アテローム性動脈硬化症、脳回転
状萎縮および他の視覚障害を診断するのに有用であろ
う。
【００３４】本発明のヌクレオチド配列はまた、染色体
を同定するのに有用である。該配列は個々のヒト染色体
上の特定の位置を特異的に標的とし、それとハイブリダ
イズしうる。本発明にかかる染色体に関連する配列の地
図作成は、その配列を疾患に付随する遺伝子と相関付け
る重要な第１工程である。一旦、配列を正確な染色***
置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的位
置を遺伝地図のデータと相関させることができる。その
ようなデータは、例えば、V.McKusick、Mendelian Inhe
ritance in Man（John Hopkins University Welch Medi
cal Libraryよりオン−ラインにて利用可能）で見られ
る。ついで、同一の染色体領域にマッピングされた遺伝
子と疾患の関係を、連鎖分析（物理的に隣接する遺伝子
の共同遺伝）を用いて同定する。
を同定するのに有用である。該配列は個々のヒト染色体
上の特定の位置を特異的に標的とし、それとハイブリダ
イズしうる。本発明にかかる染色体に関連する配列の地
図作成は、その配列を疾患に付随する遺伝子と相関付け
る重要な第１工程である。一旦、配列を正確な染色***
置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的位
置を遺伝地図のデータと相関させることができる。その
ようなデータは、例えば、V.McKusick、Mendelian Inhe
ritance in Man（John Hopkins University Welch Medi
cal Libraryよりオン−ラインにて利用可能）で見られ
る。ついで、同一の染色体領域にマッピングされた遺伝
子と疾患の関係を、連鎖分析（物理的に隣接する遺伝子
の共同遺伝）を用いて同定する。
【００３５】影響を受けている個体と受けていない個体
の間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の違いもまた測定でき
る。変異がいくつかのまたはすべての影響を受けている
個体にて観察されるが、正常な個体にて観察されないな
らば、その変異が疾患の原因である可能性がある。
の間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の違いもまた測定でき
る。変異がいくつかのまたはすべての影響を受けている
個体にて観察されるが、正常な個体にて観察されないな
らば、その変異が疾患の原因である可能性がある。
【００３６】本発明の遺伝子をヒト染色体１ｑ３２．３
-４１にマッピングする。本発明のポリペプチドもしく
はそれらのフラグメントまたはそのアナログ、あるいは
それらを発現する細胞を免疫原として用いて、本発明の
ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を得ることもで
きる。「免疫特異的」なる語は、抗体が先行技術におけ
る他の関連ポリペプチドに対するアフィニティーより
も、本発明のポリペプチドに対して実質的により大きな
アフィニティーを有することを意味する。
-４１にマッピングする。本発明のポリペプチドもしく
はそれらのフラグメントまたはそのアナログ、あるいは
それらを発現する細胞を免疫原として用いて、本発明の
ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を得ることもで
きる。「免疫特異的」なる語は、抗体が先行技術におけ
る他の関連ポリペプチドに対するアフィニティーより
も、本発明のポリペプチドに対して実質的により大きな
アフィニティーを有することを意味する。
【００３７】本発明のポリペプチドに拮抗して生じる抗
体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持フラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、通常のプロトコルを用いて投与することによ
り得ることができる。モノクローナル抗体の産生には、
連続的セルライン培養により得られる抗体を提供するい
ずれの方法も用いることができる。例えば、ハイブリド
ーマ法（Kohler,G.およびMilstein,C.、Nature 256：49
5-497（1975）、トリオーマ法、ヒトＢ-細胞ハイブリド
ーマ法（Kozborら、Immunology Today 4：72（1983）お
よびＥＢＶ-ハイブリドーマ法（Coleら、Monoclonal An
tibodies and Cancer Therapy、77‐96、Alan R. Liss,
Inc.,（1985））が挙げられる。
体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持フラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、通常のプロトコルを用いて投与することによ
り得ることができる。モノクローナル抗体の産生には、
連続的セルライン培養により得られる抗体を提供するい
ずれの方法も用いることができる。例えば、ハイブリド
ーマ法（Kohler,G.およびMilstein,C.、Nature 256：49
5-497（1975）、トリオーマ法、ヒトＢ-細胞ハイブリド
ーマ法（Kozborら、Immunology Today 4：72（1983）お
よびＥＢＶ-ハイブリドーマ法（Coleら、Monoclonal An
tibodies and Cancer Therapy、77‐96、Alan R. Liss,
Inc.,（1985））が挙げられる。
【００３８】米国特許第４９４６７７８号に記載される
ような、一本鎖抗体を産生するための技術を適用して、
本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生でき
る。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動
物を含め、他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させる
ことができる。前記した抗体を用いて、ポリペプチドを
発現するクローンを単離または同定してもよく、あるい
はアフィニティークロマトグラフィーによりポリペプチ
ドを精製してもよい。本発明のポリペプチドに対する抗
体を用いて、とりわけ、疾患を治療してもよい。
ような、一本鎖抗体を産生するための技術を適用して、
本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生でき
る。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動
物を含め、他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させる
ことができる。前記した抗体を用いて、ポリペプチドを
発現するクローンを単離または同定してもよく、あるい
はアフィニティークロマトグラフィーによりポリペプチ
ドを精製してもよい。本発明のポリペプチドに対する抗
体を用いて、とりわけ、疾患を治療してもよい。
【００３９】さらなる態様において、本発明は、本発明
のポリペプチドまたはそのフラグメントと、種々のサブ
クラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の重鎖また
は軽鎖のイムノグロブリンの定常領域の種々の部分とを
有してなる遺伝子操作された可溶性融合タンパク質に関
する。イムノグロブリンとしては、融合がヒンジ領域で
起こる、ヒトＩｇＧ、特にＩｇＧ１の重鎖の定常部が好
ましい。具体的には、血液凝固因子（Ｘa）で切断可能
な切断配列を組み込むことにより、Ｆc部を簡単に取り
除くことができる。さらには、本発明は、遺伝子操作に
よるこれら融合タンパク質の製法、ならびに薬物スクリ
ーニング、診断および治療におけるその使用に関する。
本発明のさらなる態様はまた、かかる融合タンパク質を
コードするポリヌクレオチドに関する。融合タンパク質
技法は、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８お
よびＷＯ９４／２２９１４に開示されている。
のポリペプチドまたはそのフラグメントと、種々のサブ
クラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の重鎖また
は軽鎖のイムノグロブリンの定常領域の種々の部分とを
有してなる遺伝子操作された可溶性融合タンパク質に関
する。イムノグロブリンとしては、融合がヒンジ領域で
起こる、ヒトＩｇＧ、特にＩｇＧ１の重鎖の定常部が好
ましい。具体的には、血液凝固因子（Ｘa）で切断可能
な切断配列を組み込むことにより、Ｆc部を簡単に取り
除くことができる。さらには、本発明は、遺伝子操作に
よるこれら融合タンパク質の製法、ならびに薬物スクリ
ーニング、診断および治療におけるその使用に関する。
本発明のさらなる態様はまた、かかる融合タンパク質を
コードするポリヌクレオチドに関する。融合タンパク質
技法は、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８お
よびＷＯ９４／２２９１４に開示されている。
【００４０】本発明の別の態様は、哺乳動物における免
疫学的応答を誘起する方法であって、抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分な本発明のポリペ
プチドを哺乳動物に接種して、とりわけ、前記した疾患
から該動物を防御することからなる方法に関する。本発
明のもう１つ別の態様は、哺乳動物における免疫学的応
答を誘導する方法であって、本発明のポリペプチドを、
ポリヌクレオチドの発現を指令し、インビボにてポリペ
プチドをコードするベクターを介してデリバリーし、か
かる免疫学的応答を誘発させ、抗体を産生し、該動物を
疾患から保護することからなる方法に関する。
疫学的応答を誘起する方法であって、抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分な本発明のポリペ
プチドを哺乳動物に接種して、とりわけ、前記した疾患
から該動物を防御することからなる方法に関する。本発
明のもう１つ別の態様は、哺乳動物における免疫学的応
答を誘導する方法であって、本発明のポリペプチドを、
ポリヌクレオチドの発現を指令し、インビボにてポリペ
プチドをコードするベクターを介してデリバリーし、か
かる免疫学的応答を誘発させ、抗体を産生し、該動物を
疾患から保護することからなる方法に関する。
【００４１】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）であって、哺乳動物宿主中に導入され
た場合、その哺乳動物にて本発明のポリペプチドに対す
る免疫学的応答を誘導する組成物（該組成物は本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含んでなる）に
関する。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでい
てもよい。ポリペプチドは胃で破壊されるかもしれない
ため、好ましくは非経口的（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、皮内注射）に投与する。非経口投与に適した処方
は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および処方を患者の
血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水
性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増粘剤を含ん
でいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方を１回投与または複数回投与用容器、例えば、密封
アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
にて保存してもよい。またワクチン処方は、水中油系お
よび当該分野で知られた他の系などの処方の免疫原性を
高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用量
は、ワクチンの個々の活性に依存しており、通常の実験
により容易に決定することができる。
ン処方（組成物）であって、哺乳動物宿主中に導入され
た場合、その哺乳動物にて本発明のポリペプチドに対す
る免疫学的応答を誘導する組成物（該組成物は本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含んでなる）に
関する。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでい
てもよい。ポリペプチドは胃で破壊されるかもしれない
ため、好ましくは非経口的（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、皮内注射）に投与する。非経口投与に適した処方
は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および処方を患者の
血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水
性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増粘剤を含ん
でいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方を１回投与または複数回投与用容器、例えば、密封
アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
にて保存してもよい。またワクチン処方は、水中油系お
よび当該分野で知られた他の系などの処方の免疫原性を
高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用量
は、ワクチンの個々の活性に依存しており、通常の実験
により容易に決定することができる。
【００４２】本発明のポリペプチドは、多くの病態、特
に前記した疾患を含め、多くの生物学的機能に関与して
いる。したがって、該ポリペプチドの機能を刺激または
阻害する化合物を同定するスクリーニング方法を見出す
ことが望まれている。よって、さらなる態様において、
本発明は、該ポリペプチドの機能を刺激するかまたは阻
害する化合物を同定するためのスクリーニング方法を提
供する。一般に、アゴニストまたはアンタゴニストは、
前記した疾患の治療または予防を目的として用いられ
る。化合物は、種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調
製物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物から同定
することができる。そのように同定されたアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤は、場合によっては、該ポ
リペプチドの、天然または修飾された基質、リガンド、
レセプター、酵素などであってもよく、あるいはその構
造または機能を模倣したものであってもよい（Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1（2）：第５章
（1991）を参照のこと）。
に前記した疾患を含め、多くの生物学的機能に関与して
いる。したがって、該ポリペプチドの機能を刺激または
阻害する化合物を同定するスクリーニング方法を見出す
ことが望まれている。よって、さらなる態様において、
本発明は、該ポリペプチドの機能を刺激するかまたは阻
害する化合物を同定するためのスクリーニング方法を提
供する。一般に、アゴニストまたはアンタゴニストは、
前記した疾患の治療または予防を目的として用いられ
る。化合物は、種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調
製物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物から同定
することができる。そのように同定されたアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤は、場合によっては、該ポ
リペプチドの、天然または修飾された基質、リガンド、
レセプター、酵素などであってもよく、あるいはその構
造または機能を模倣したものであってもよい（Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1（2）：第５章
（1991）を参照のこと）。
【００４３】スクリーニング法は、候補の化合物に直接
または間接的に結合した標識により、候補の化合物と、
ポリペプチド、または該ポリペプチドを有する細胞もし
くは膜、あるいはその融合タンパク質との結合を簡単に
測定することができる。別法として、スクリーニング法
は標識した競合物との競合に関与するものであってもよ
い。さらには、これらのスクリーニング法は、該ポリペ
プチドを有する細胞に対して適当な検出系を用い、候補
の化合物が該ポリペプチドの活性化または阻害により発
せられるシグナルを生じるかどうかを試験することもで
きる。一般に、活性化阻害剤を既知のアゴニストの存在
下で検定し、候補の化合物の存在によりそのアゴニスト
が活性化に及ぼす効果を観察する。本質的に活性なポリ
ペプチドを、アゴニストまたは阻害剤の不在下、候補の
化合物が該ポリペプチドの活性化の阻害をもたらすかど
うかを試験することにより、逆アゴニストまたは阻害剤
についてのスクリーニング法に用いることができる。さ
らには、該スクリーニング法は、簡潔に言えば、候補の
化合物を本発明のポリペプチドを含有する溶液と一緒に
して混合物を形成させ、その混合物中のＨＥ８ＡＮ３６
活性を測定し、その混合物中のＨＥ８ＡＮ３６活性を標
体と比較する工程からなる。前記した、Ｆc部とＨＥ８
ＡＮ３６ポリペプチドとから調製されるような融合タン
パク質をまた、高処理スクリーニングアッセイに用い
て、本発明のポリペプチドのアンタゴニストを同定する
こともできる（D.Bennettら、J Mol Recognition、８：
５２−５８（１９９５）；およびK.Johansonら、J Biol
Chem、２７０（１６）：９４５９−９４７１（１９９
５）を参照のこと）。
または間接的に結合した標識により、候補の化合物と、
ポリペプチド、または該ポリペプチドを有する細胞もし
くは膜、あるいはその融合タンパク質との結合を簡単に
測定することができる。別法として、スクリーニング法
は標識した競合物との競合に関与するものであってもよ
い。さらには、これらのスクリーニング法は、該ポリペ
プチドを有する細胞に対して適当な検出系を用い、候補
の化合物が該ポリペプチドの活性化または阻害により発
せられるシグナルを生じるかどうかを試験することもで
きる。一般に、活性化阻害剤を既知のアゴニストの存在
下で検定し、候補の化合物の存在によりそのアゴニスト
が活性化に及ぼす効果を観察する。本質的に活性なポリ
ペプチドを、アゴニストまたは阻害剤の不在下、候補の
化合物が該ポリペプチドの活性化の阻害をもたらすかど
うかを試験することにより、逆アゴニストまたは阻害剤
についてのスクリーニング法に用いることができる。さ
らには、該スクリーニング法は、簡潔に言えば、候補の
化合物を本発明のポリペプチドを含有する溶液と一緒に
して混合物を形成させ、その混合物中のＨＥ８ＡＮ３６
活性を測定し、その混合物中のＨＥ８ＡＮ３６活性を標
体と比較する工程からなる。前記した、Ｆc部とＨＥ８
ＡＮ３６ポリペプチドとから調製されるような融合タン
パク質をまた、高処理スクリーニングアッセイに用い
て、本発明のポリペプチドのアンタゴニストを同定する
こともできる（D.Bennettら、J Mol Recognition、８：
５２−５８（１９９５）；およびK.Johansonら、J Biol
Chem、２７０（１６）：９４５９−９４７１（１９９
５）を参照のこと）。
【００４４】また、ポリヌクレオチド、ポリペプチドお
よび本発明のポリペプチドに対する抗体を用いて、細胞
中のｍＲＮＡおよびポリペプチドの産生に対する添加化
合物の効果を検出するためのスクリーニング法を形成す
ることもできる。例えば、ＥＬＩＳＡ検定を、当該分野
にて知られている標準方法により、モノクローナルおよ
びポリクローナル抗体を用いて、ポリペプチドの分泌ま
たは細胞結合レベルを測定するように構成してもよい。
この検定を用いて適宜操作した細胞または組織からポリ
ペプチドの産生を阻害または強化しうる薬剤（その各々
は、アンタゴニストまたはアゴニストとも称される）を
見つけることもできる。
よび本発明のポリペプチドに対する抗体を用いて、細胞
中のｍＲＮＡおよびポリペプチドの産生に対する添加化
合物の効果を検出するためのスクリーニング法を形成す
ることもできる。例えば、ＥＬＩＳＡ検定を、当該分野
にて知られている標準方法により、モノクローナルおよ
びポリクローナル抗体を用いて、ポリペプチドの分泌ま
たは細胞結合レベルを測定するように構成してもよい。
この検定を用いて適宜操作した細胞または組織からポリ
ペプチドの産生を阻害または強化しうる薬剤（その各々
は、アンタゴニストまたはアゴニストとも称される）を
見つけることもできる。
【００４５】該ポリペプチドを用いて、当該分野にて知
られている標準的レセプター結合方法を介して、膜結合
または可溶性レセプターを同定することができる。これ
らは、限定されるものではないが、ポリペプチドを放射
性同位元素（例えば、125Ｉ）で標識化するか、化学的
に修飾する（例えば、ビオチニル化）か、または検出ま
たは精製に適するペプチド配列に融合させ、推定レセプ
ター源（細胞、細胞膜、細胞上澄、組織抽出物、体液）
と一緒にインキュベートする、リガンド結合および架橋
検定を包含する。他の方法は、表面プラスモン共鳴およ
び分光学などの生物物理的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法はまた、あるならば、ポリペプチドの
そのレセプターへの結合と競合する該ポリペプチドのア
ゴニストおよびアンタゴニストを同定するのに用いるこ
とができる。このような検定を行うための標準的方法
は、当該分野にてよく知られている。
られている標準的レセプター結合方法を介して、膜結合
または可溶性レセプターを同定することができる。これ
らは、限定されるものではないが、ポリペプチドを放射
性同位元素（例えば、125Ｉ）で標識化するか、化学的
に修飾する（例えば、ビオチニル化）か、または検出ま
たは精製に適するペプチド配列に融合させ、推定レセプ
ター源（細胞、細胞膜、細胞上澄、組織抽出物、体液）
と一緒にインキュベートする、リガンド結合および架橋
検定を包含する。他の方法は、表面プラスモン共鳴およ
び分光学などの生物物理的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法はまた、あるならば、ポリペプチドの
そのレセプターへの結合と競合する該ポリペプチドのア
ゴニストおよびアンタゴニストを同定するのに用いるこ
とができる。このような検定を行うための標準的方法
は、当該分野にてよく知られている。
【００４６】潜在的なポリペプチドのアンタゴニストの
例は、抗体、またはある場合には、ポリペプチドの、場
合によっては、リガンド、基質、レセプター、酵素など
に密接に関連するオリゴヌクレオチドまたはタンパク
質、例えば、リガンド、基質、レセプター、酵素などの
フラグメント、または該ポリペプチドの活性が妨げられ
るように、本発明のポリペプチドに結合するが、応答を
惹起しない、小型分子を包含する。
例は、抗体、またはある場合には、ポリペプチドの、場
合によっては、リガンド、基質、レセプター、酵素など
に密接に関連するオリゴヌクレオチドまたはタンパク
質、例えば、リガンド、基質、レセプター、酵素などの
フラグメント、または該ポリペプチドの活性が妨げられ
るように、本発明のポリペプチドに結合するが、応答を
惹起しない、小型分子を包含する。
【００４７】かくして、もう一つ別の態様において、本
発明は、本発明のポリペプチドについてのアゴニスト、
アンタゴニスト、リガンド、レセプター、基質、酵素な
ど；またはかかるポリペプチドの産生を低下または亢進
させる化合物を同定するためのスクリーニング用キット
であって、 （ａ）本発明のポリペプチド； （ｂ）本発明のポリペプチドを発現する組換え細胞； （ｃ）本発明のポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明のポリペプチドに対する抗体 からなり、ポリペプチドが、好ましくは、配列番号２の
ポリペプチドであるスクリーニング用キットに関する。
このようないずれのキットにおいても、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分からなるこ
とは明らかであろう。
発明は、本発明のポリペプチドについてのアゴニスト、
アンタゴニスト、リガンド、レセプター、基質、酵素な
ど；またはかかるポリペプチドの産生を低下または亢進
させる化合物を同定するためのスクリーニング用キット
であって、 （ａ）本発明のポリペプチド； （ｂ）本発明のポリペプチドを発現する組換え細胞； （ｃ）本発明のポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明のポリペプチドに対する抗体 からなり、ポリペプチドが、好ましくは、配列番号２の
ポリペプチドであるスクリーニング用キットに関する。
このようないずれのキットにおいても、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分からなるこ
とは明らかであろう。
【００４８】本発明のポリペプチドをまた、（ａ）第１
に、該ポリペプチドの３次元構造を測定し；（ｂ）その
３次元構造を、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害
剤の類似する反応性または結合性部位（複数でも可）に
ついて推定し、（ｃ）その推定される結合性または反応
性部位に結合または反応すると予測される候補の化合物
を合成し、および（ｄ）その候補の化合物が、実際に、
アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤であるかどう
かを試験することによって、該ポリペプチドのアゴニス
ト、アンタゴニストまたは阻害剤を構造を基礎として設
計する方法に用いてもよいことは明らかであろう。この
方法が、通常、相互作用性プロセスであることも明らか
であろう。
に、該ポリペプチドの３次元構造を測定し；（ｂ）その
３次元構造を、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害
剤の類似する反応性または結合性部位（複数でも可）に
ついて推定し、（ｃ）その推定される結合性または反応
性部位に結合または反応すると予測される候補の化合物
を合成し、および（ｄ）その候補の化合物が、実際に、
アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤であるかどう
かを試験することによって、該ポリペプチドのアゴニス
ト、アンタゴニストまたは阻害剤を構造を基礎として設
計する方法に用いてもよいことは明らかであろう。この
方法が、通常、相互作用性プロセスであることも明らか
であろう。
【００４９】さらなる態様において、本発明は、過剰ま
たは過少発現のいずれかのＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチド
活性に関連する、例えば、慢性および急性感染、関節
炎、自己免疫疾患、糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対
宿主疾患、生殖器疾患、癌、肥満、アテローム性動脈硬
化症、脳回転状萎縮および他の視覚障害などの、異常な
症状の治療方法を提供する。
たは過少発現のいずれかのＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチド
活性に関連する、例えば、慢性および急性感染、関節
炎、自己免疫疾患、糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対
宿主疾患、生殖器疾患、癌、肥満、アテローム性動脈硬
化症、脳回転状萎縮および他の視覚障害などの、異常な
症状の治療方法を提供する。
【００５０】ポリペプチドの活性が過剰な場合、いくつ
かの方法を用いることができる。１の方法は、例えば、
リガンド、基質、レセプター、酵素などの結合を遮断す
ることにより、または別のシグナルを阻害することによ
り、ポリペプチドの機能を阻害するのに効果的な量に
て、前記した阻害化合物（アンタゴニスト）を、所望に
より医薬上許容される担体と組み合わせてその治療を必
要とする対象に投与し、そのことにより異常な症状を改
善することからなる。もう１つ別の方法において、内在
性ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、レセ
プターなどと結合する能力を有する可溶形のポリペプチ
ドを投与してもよい。かかる競争物質の典型例として、
ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドのフラグメントが挙げられ
る。
かの方法を用いることができる。１の方法は、例えば、
リガンド、基質、レセプター、酵素などの結合を遮断す
ることにより、または別のシグナルを阻害することによ
り、ポリペプチドの機能を阻害するのに効果的な量に
て、前記した阻害化合物（アンタゴニスト）を、所望に
より医薬上許容される担体と組み合わせてその治療を必
要とする対象に投与し、そのことにより異常な症状を改
善することからなる。もう１つ別の方法において、内在
性ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、レセ
プターなどと結合する能力を有する可溶形のポリペプチ
ドを投与してもよい。かかる競争物質の典型例として、
ＨＥ８ＡＮ３６ポリペプチドのフラグメントが挙げられ
る。
【００５１】さらにもう１つ別の方法において、発現遮
断法を用いて内在性ＨＥ８ＡＮ３６をコードする遺伝子
の発現を阻害してもよい。公知のかかる方法は、内部生
成した、あるいは別個に投与されたアンチセンス配列の
使用からなる（例えば、Oligodeoxynucleotides as Ant
isense Inhibitors of Gene Expression，CRC Press，B
oca Raton, FL（1988）中、O'Connor、J.Neurochem 5
6：560（1991）を参照のこと）。別法として、遺伝子と
共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを供給す
ることもできる（例えば、Leeら、Nucleic Acids Res
6：3073（1979）；Cooneyら、Science 241：456（198
8）；Dervanら、Science 251：1360（1991）を参照のこ
と）。これらのオリゴマー自体を投与してもよく、ある
いは関連するオリゴマーをインビボで発現させることも
できる。
断法を用いて内在性ＨＥ８ＡＮ３６をコードする遺伝子
の発現を阻害してもよい。公知のかかる方法は、内部生
成した、あるいは別個に投与されたアンチセンス配列の
使用からなる（例えば、Oligodeoxynucleotides as Ant
isense Inhibitors of Gene Expression，CRC Press，B
oca Raton, FL（1988）中、O'Connor、J.Neurochem 5
6：560（1991）を参照のこと）。別法として、遺伝子と
共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを供給す
ることもできる（例えば、Leeら、Nucleic Acids Res
6：3073（1979）；Cooneyら、Science 241：456（198
8）；Dervanら、Science 251：1360（1991）を参照のこ
と）。これらのオリゴマー自体を投与してもよく、ある
いは関連するオリゴマーをインビボで発現させることも
できる。
【００５２】ＨＥ８ＡＮ３６およびその活性の過少発現
に関連する異常な症状を治療するのに、またいくつかの
方法が利用可能である。１の方法は、本発明のポリペプ
チドを活性化する治療上有効量の化合物（すなわち、前
記のアゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象
に投与し、そのことにより異常な状態を改善することか
らなる。別法として、遺伝子治療を用いて、対象中の関
連細胞によってＨＥ８ＡＮ３６を内因的に生成させても
よい。例えば、前記のごとく、複製欠損レトロウイルス
ベクターにて発現するように、本発明のポリヌクレオチ
ドを操作してもよい。ついで、該レトロウイルス発現構
築物を単離し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮ
Ａ含有のレトロウイルスプラスミドベクターでトランス
ダクションしたパッケージング細胞中に導入して、パッ
ケージング細胞が目的とする遺伝子を含む感染性ウイル
ス粒子を生成するようにしてもよい。これらのプロデュ
ーサー細胞を対象に投与して細胞をインビボで操作し、
インビボでポリペプチドを発現するようにしてもよい。
遺伝子治療の概説としては、Human Molecular Genetic
s,T.Strachan and A. P. Read, BIOS Scientific Publi
shers Ltd（1996）中、第２０章、Gene Therapy and ot
her Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches
（およびその中の引用文献）を参照のこと。もう一つ別
の方法は、治療量の本発明のポリペプチドを適当な医薬
担体と組み合わせて投与することである。
に関連する異常な症状を治療するのに、またいくつかの
方法が利用可能である。１の方法は、本発明のポリペプ
チドを活性化する治療上有効量の化合物（すなわち、前
記のアゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象
に投与し、そのことにより異常な状態を改善することか
らなる。別法として、遺伝子治療を用いて、対象中の関
連細胞によってＨＥ８ＡＮ３６を内因的に生成させても
よい。例えば、前記のごとく、複製欠損レトロウイルス
ベクターにて発現するように、本発明のポリヌクレオチ
ドを操作してもよい。ついで、該レトロウイルス発現構
築物を単離し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮ
Ａ含有のレトロウイルスプラスミドベクターでトランス
ダクションしたパッケージング細胞中に導入して、パッ
ケージング細胞が目的とする遺伝子を含む感染性ウイル
ス粒子を生成するようにしてもよい。これらのプロデュ
ーサー細胞を対象に投与して細胞をインビボで操作し、
インビボでポリペプチドを発現するようにしてもよい。
遺伝子治療の概説としては、Human Molecular Genetic
s,T.Strachan and A. P. Read, BIOS Scientific Publi
shers Ltd（1996）中、第２０章、Gene Therapy and ot
her Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches
（およびその中の引用文献）を参照のこと。もう一つ別
の方法は、治療量の本発明のポリペプチドを適当な医薬
担体と組み合わせて投与することである。
【００５３】さらなる態様において、本発明は、治療上
有効量のポリペプチド、例えば、可溶形の本発明のポリ
ペプチド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは
小型分子の化合物を、医薬上許容される担体または賦形
剤と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。かかる担
体としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、
水、グリセロール、エタノール、およびその組み合わせ
を包含するが、これらに限定されない。本発明は、さら
には、前記した本発明の組成物の１種またはそれ以上の
成分を充填した、１個またはそれ以上の容器を含んでな
る医薬パックおよびキットにも関する。本発明のポリペ
プチドおよび他の化合物を単独で使用してもよく、ある
いは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用しても
よい。
有効量のポリペプチド、例えば、可溶形の本発明のポリ
ペプチド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは
小型分子の化合物を、医薬上許容される担体または賦形
剤と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。かかる担
体としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、
水、グリセロール、エタノール、およびその組み合わせ
を包含するが、これらに限定されない。本発明は、さら
には、前記した本発明の組成物の１種またはそれ以上の
成分を充填した、１個またはそれ以上の容器を含んでな
る医薬パックおよびキットにも関する。本発明のポリペ
プチドおよび他の化合物を単独で使用してもよく、ある
いは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用しても
よい。
【００５４】組成物は、例えば全身系または経口投与に
よる、投与経路に適合しているであろう。全身系投与の
好ましい形態は、典型的には静脈注射による注射を包含
する。皮下、筋肉内または腹腔内などの他の注射経路を
用いることもできる。全身系投与のための別の手段は、
胆汁酸塩またはフシジン酸などの浸透剤または他の界面
活性剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。加え
て、本発明のポリペプチドまたは他の化合物が腸溶処方
またはカプセル処方に処方できるならば、経口投与も可
能である。これらの化合物の投与は、膏薬、パスタ、ゲ
ル等の形態にて、局所的であってもよく、および／また
は局在化されていてもよい。
よる、投与経路に適合しているであろう。全身系投与の
好ましい形態は、典型的には静脈注射による注射を包含
する。皮下、筋肉内または腹腔内などの他の注射経路を
用いることもできる。全身系投与のための別の手段は、
胆汁酸塩またはフシジン酸などの浸透剤または他の界面
活性剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。加え
て、本発明のポリペプチドまたは他の化合物が腸溶処方
またはカプセル処方に処方できるならば、経口投与も可
能である。これらの化合物の投与は、膏薬、パスタ、ゲ
ル等の形態にて、局所的であってもよく、および／また
は局在化されていてもよい。
【００５５】必要な用量範囲は、本発明のペプチドまた
は他の化合物の選択、投与経路、処方の性質、対象の症
状の性質、および顧問医の判断に依存する。しかしなが
ら、適当な用量は対象１ｋｇ当たり０.１ないし１００
μｇの範囲である。しかし、使用可能な種々の化合物お
よび種々の投与経路の効力の違いを考慮すれば、必要な
用量は広範囲なものと思われる。例えば、経口投与には
静脈注射よりも多い用量が必要であると考えられる。当
該分野においてよく知られた最適化のための標準的な経
験的慣用操作を用いてこれらの用量の変更を行うことが
できる。
は他の化合物の選択、投与経路、処方の性質、対象の症
状の性質、および顧問医の判断に依存する。しかしなが
ら、適当な用量は対象１ｋｇ当たり０.１ないし１００
μｇの範囲である。しかし、使用可能な種々の化合物お
よび種々の投与経路の効力の違いを考慮すれば、必要な
用量は広範囲なものと思われる。例えば、経口投与には
静脈注射よりも多い用量が必要であると考えられる。当
該分野においてよく知られた最適化のための標準的な経
験的慣用操作を用いてこれらの用量の変更を行うことが
できる。
【００５６】しばしば「遺伝子治療」と称される前記し
た治療方法において、治療に用いられるポリペプチドを
対象中において内在的に得ることもできる。よって、例
えば、レトロウイルスプラスミドベクターを用いて対象
由来の細胞をＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌクレオチ
ドで操作し、ポリペプチドをエクスビボでコードしても
よい。次いで、細胞を対象に導入する。
た治療方法において、治療に用いられるポリペプチドを
対象中において内在的に得ることもできる。よって、例
えば、レトロウイルスプラスミドベクターを用いて対象
由来の細胞をＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌクレオチ
ドで操作し、ポリペプチドをエクスビボでコードしても
よい。次いで、細胞を対象に導入する。
【００５７】ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
は価値ある情報源を形成し、それを用いて類似するホモ
ロジーのさらなる配列が同定される。これは、その配列
をコンピューター読み取り可能な媒体に記録し、ついで
その記録データを用い、GCCなどの周知の検索手段を用
いて配列データベースを検索することにより最も容易に
行うことができる。したがって、さらなる態様におい
て、本発明は、配列番号１の配列を有してなるポリヌク
レオチドおよび／またはそれによりコードされるポリペ
プチド配列を、その中に記録したコンピューター読み取
り媒体を提供するものである。
は価値ある情報源を形成し、それを用いて類似するホモ
ロジーのさらなる配列が同定される。これは、その配列
をコンピューター読み取り可能な媒体に記録し、ついで
その記録データを用い、GCCなどの周知の検索手段を用
いて配列データベースを検索することにより最も容易に
行うことができる。したがって、さらなる態様におい
て、本発明は、配列番号１の配列を有してなるポリヌク
レオチドおよび／またはそれによりコードされるポリペ
プチド配列を、その中に記録したコンピューター読み取
り媒体を提供するものである。
【００５８】以下の定義は、上記に汎用されているある
種の用語の理解を容易にするために提供されるものであ
る。本明細書で用いる「抗体」は、ポリクローナルおよ
びモノクローナル抗体、キメラ、一本鎖、およびヒト化
抗体、ならびにＦａｂの産物または他の免疫グロブリン
発現ライブラリーを含め、Ｆａｂフラグメントを包含す
る。「単離」とは、「人間の手により」天然の状態から
変えられたことを意味する。「単離」された組成物また
は物質が天然に存在する場合、その本来の環境から変え
られるかもしくは取り除かれ、またはその両方がなされ
たことを意味する。例えば、天然の状態で生存動物に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」
されていないが、その天然状態で共存する物質から分離
されているその同一のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドは、本明細書に用いる用語である、「単離」がなさ
れている。
種の用語の理解を容易にするために提供されるものであ
る。本明細書で用いる「抗体」は、ポリクローナルおよ
びモノクローナル抗体、キメラ、一本鎖、およびヒト化
抗体、ならびにＦａｂの産物または他の免疫グロブリン
発現ライブラリーを含め、Ｆａｂフラグメントを包含す
る。「単離」とは、「人間の手により」天然の状態から
変えられたことを意味する。「単離」された組成物また
は物質が天然に存在する場合、その本来の環境から変え
られるかもしくは取り除かれ、またはその両方がなされ
たことを意味する。例えば、天然の状態で生存動物に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」
されていないが、その天然状態で共存する物質から分離
されているその同一のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドは、本明細書に用いる用語である、「単離」がなさ
れている。
【００５９】「ポリヌクレオチド」とは、一般に、修飾
されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾された
ＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、いずれかのポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
いう。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖Ｄ
ＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で
あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分
子を包含するが、これに限定されるものではない。加え
て、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡま
たはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域をいう。ポ
リヌクレオチドなる用語はまた、一つまたはそれ以上の
修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、ならび
に安定性またはその他の理由で修飾された骨格を有する
ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基
は、例えば、トリチル化された塩基およびイノシンなど
の通常でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよ
びＲＮＡに対してなされている。よって、「ポリヌクレ
オチド」は、典型的には天然において見いだされるよう
な化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリ
ヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な
化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡを包含する。また、
「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチド
と称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。
されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾された
ＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、いずれかのポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
いう。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖Ｄ
ＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で
あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分
子を包含するが、これに限定されるものではない。加え
て、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡま
たはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域をいう。ポ
リヌクレオチドなる用語はまた、一つまたはそれ以上の
修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、ならび
に安定性またはその他の理由で修飾された骨格を有する
ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基
は、例えば、トリチル化された塩基およびイノシンなど
の通常でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよ
びＲＮＡに対してなされている。よって、「ポリヌクレ
オチド」は、典型的には天然において見いだされるよう
な化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリ
ヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な
化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡを包含する。また、
「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチド
と称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。
【００６０】「ポリペプチド」は、ペプチド結合により
互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を有
してなるペプチドまたはタンパク質あるいは修飾された
ペプチド結合により互いに結合している２個またはそれ
以上のアミノ酸を有してなるペプチドまたはタンパク
質、すなわち、ペプチドアイソスターをいう。「ポリペ
プチド」は、通常、ペプチド、オリゴペプチドまたはオ
リゴマーと称される短鎖、およびタンパク質と称される
長鎖の両方をいう。ポリペプチドは遺伝子によりコード
された２０種のアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有して
もよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセッシングな
どの自然の工程により、または当業者に周知の化学修飾
技法により修飾されたアミノ酸配列を含有する。このよ
うな修飾は基本テキストにて、およびさらに詳細な研究
論文にて、ならびに膨大な研究文献において詳しく記載
されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およ
びアミノまたはカルボキシル末端を含め、ポリペプチド
のどこででも起こり得る。同一の型の修飾が所定のポリ
ペプチドの幾つかの部位で、同一または異なる程度で存
在し得ることは理解されよう。また、所定のポリペプチ
ドは多くの型の修飾を含んでいてもよい。ポリペプチド
はユビキチネーションの結果として分岐していてもよ
く、分岐しているかまたはしていない、環状であっても
よい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻
訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、
または合成法により製造されたものであってもよい。修
飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、ア
ミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌ
クレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質
または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトー
ルの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形
成、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形
成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カル
ボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキ
シル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、
タンパク質分解的プロセッシング、リン酸化、プレニル
化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化な
どのトランスファーRNA媒介のタンパク質へのアミノ酸
付加、ならびにユビキチネーションを包含する（例え
ば、Proteins‐Structure and Molecular Properties、
第２版、T.E.Creighton、W.H.Freemanand Company、New
York（1993）およびPost‐translational Covalent Mo
dification of Proteins、B.C.Johnson編、Academic Pr
ess、New York（1983）のWold,F.、Post‐translationa
l Protein Modifications：Perspectives and Prospect
s、1〜12頁；Seifterら、“Analysis for protein modi
fications and nonprotein cofactors”、Meth.Enzymo
l. 182：626-646（1990）およびRattanら、“Protein S
ynthesis：Posttranslational Modifications and Agin
g"、Ann.N.Y.Acad.Sci.663：48-62（1992）を参照のこ
と）。
互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を有
してなるペプチドまたはタンパク質あるいは修飾された
ペプチド結合により互いに結合している２個またはそれ
以上のアミノ酸を有してなるペプチドまたはタンパク
質、すなわち、ペプチドアイソスターをいう。「ポリペ
プチド」は、通常、ペプチド、オリゴペプチドまたはオ
リゴマーと称される短鎖、およびタンパク質と称される
長鎖の両方をいう。ポリペプチドは遺伝子によりコード
された２０種のアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有して
もよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセッシングな
どの自然の工程により、または当業者に周知の化学修飾
技法により修飾されたアミノ酸配列を含有する。このよ
うな修飾は基本テキストにて、およびさらに詳細な研究
論文にて、ならびに膨大な研究文献において詳しく記載
されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およ
びアミノまたはカルボキシル末端を含め、ポリペプチド
のどこででも起こり得る。同一の型の修飾が所定のポリ
ペプチドの幾つかの部位で、同一または異なる程度で存
在し得ることは理解されよう。また、所定のポリペプチ
ドは多くの型の修飾を含んでいてもよい。ポリペプチド
はユビキチネーションの結果として分岐していてもよ
く、分岐しているかまたはしていない、環状であっても
よい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻
訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、
または合成法により製造されたものであってもよい。修
飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、ア
ミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌ
クレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質
または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトー
ルの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形
成、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形
成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カル
ボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキ
シル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、
タンパク質分解的プロセッシング、リン酸化、プレニル
化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化な
どのトランスファーRNA媒介のタンパク質へのアミノ酸
付加、ならびにユビキチネーションを包含する（例え
ば、Proteins‐Structure and Molecular Properties、
第２版、T.E.Creighton、W.H.Freemanand Company、New
York（1993）およびPost‐translational Covalent Mo
dification of Proteins、B.C.Johnson編、Academic Pr
ess、New York（1983）のWold,F.、Post‐translationa
l Protein Modifications：Perspectives and Prospect
s、1〜12頁；Seifterら、“Analysis for protein modi
fications and nonprotein cofactors”、Meth.Enzymo
l. 182：626-646（1990）およびRattanら、“Protein S
ynthesis：Posttranslational Modifications and Agin
g"、Ann.N.Y.Acad.Sci.663：48-62（1992）を参照のこ
と）。
【００６１】「変種」は、対照ポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドとは異なるが、本質的な特性は保持してい
る、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。典型
的なポリヌクレオチドの変種は、別の対照ポリヌクレオ
チドとはヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチ
ド配列における変化は、対照ポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列と変わっていて
もよく、変わっていなくてもよい。ヌクレオチドの変化
は、後記するように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおいてアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断をもたらしうる。典型的なポリペプチドの変
種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異な
る。一般に、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配
列が、全体的に極めて類似しており、多くの領域で同一
であるように限定される。変種および対照ポリペプチド
は、１またはそれ以上の置換、付加、欠失のいずれかの
組み合わせにより、アミノ酸配列にて異なっていてもよ
い。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号に
よりコードされたものであってもなくてもよい。ポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変
種のような天然物であってもよく、または天然に発生す
ることが知られていない変種であってもよい。ポリヌク
レオチドおよびポリペプチドの天然に生じない変種は、
突然変異誘発技術により、または直接的合成により製造
できる。
ポリペプチドとは異なるが、本質的な特性は保持してい
る、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。典型
的なポリヌクレオチドの変種は、別の対照ポリヌクレオ
チドとはヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチ
ド配列における変化は、対照ポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列と変わっていて
もよく、変わっていなくてもよい。ヌクレオチドの変化
は、後記するように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおいてアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断をもたらしうる。典型的なポリペプチドの変
種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異な
る。一般に、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配
列が、全体的に極めて類似しており、多くの領域で同一
であるように限定される。変種および対照ポリペプチド
は、１またはそれ以上の置換、付加、欠失のいずれかの
組み合わせにより、アミノ酸配列にて異なっていてもよ
い。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号に
よりコードされたものであってもなくてもよい。ポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変
種のような天然物であってもよく、または天然に発生す
ることが知られていない変種であってもよい。ポリヌク
レオチドおよびポリペプチドの天然に生じない変種は、
突然変異誘発技術により、または直接的合成により製造
できる。
【００６２】当該分野にて知られているように、「同一
性」は、配列を比較することにより決定される、２また
はそれ以上のポリペプチド配列あるいは２またはそれ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。当該分野
にて、「同一性」はまた、そのような配列の鎖の間の対
合性を測定した場合の、場合によっては、ポリペプチド
またはポリヌクレオチド配列の間の配列相関性の程度を
意味する。「同一性」および「類似性」は、限定される
ものではないが、Computational Molecular Biology，L
esk,A.M.編、Oxford University Press、New York、198
8年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s、Smith,D.W.編、Academic Press、NewYork、1993年；
Computer Analysis of Sequence Data，PartＩ，Griffi
n,A.M.およびGriffin,H.G.編、Humana Press、New Jers
ey、1994年；Sequence Analysisin Molecular Biolog
y，von Heinje,G.、Academic Press、1987年；およびSe
quence Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,
J.編、Ｍ Stockton Press、New York、1991年；およびC
arillo、H.およびLipman,D.、SIAM J.Applied Math.、4
8：1073（1988）に記載されている公知方法により容易
に計算することができる。同一性を測定するための好ま
しい方法は、試験した配列の間で最大の対合性が得られ
るように設計する。同一性および類似性の決定方法は、
公的に利用可能なコンピュータープログラムに集成され
ている。二つの配列間の同一性および類似性を測定する
ための好ましいコンピュータープログラム法は、ＧＣＧ
プログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids
Research 12（1）：387（1984））、BLASTP、BLASTN、
FASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol. 215：403−410
（1990））を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。BLAST XプログラムはNCBIおよび他の供給源（BLS
AT Manual、Altschul,S.ら、NCBI NLM NIH Bethesda, M
D 20894；Altschul、S.ら、J.Mol.Biol. 215：403−410
（1990））より公に利用される。さらに、周知のSmith
Watermanアルゴリズムを用いて同一性を測定してもよ
い。
性」は、配列を比較することにより決定される、２また
はそれ以上のポリペプチド配列あるいは２またはそれ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。当該分野
にて、「同一性」はまた、そのような配列の鎖の間の対
合性を測定した場合の、場合によっては、ポリペプチド
またはポリヌクレオチド配列の間の配列相関性の程度を
意味する。「同一性」および「類似性」は、限定される
ものではないが、Computational Molecular Biology，L
esk,A.M.編、Oxford University Press、New York、198
8年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s、Smith,D.W.編、Academic Press、NewYork、1993年；
Computer Analysis of Sequence Data，PartＩ，Griffi
n,A.M.およびGriffin,H.G.編、Humana Press、New Jers
ey、1994年；Sequence Analysisin Molecular Biolog
y，von Heinje,G.、Academic Press、1987年；およびSe
quence Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,
J.編、Ｍ Stockton Press、New York、1991年；およびC
arillo、H.およびLipman,D.、SIAM J.Applied Math.、4
8：1073（1988）に記載されている公知方法により容易
に計算することができる。同一性を測定するための好ま
しい方法は、試験した配列の間で最大の対合性が得られ
るように設計する。同一性および類似性の決定方法は、
公的に利用可能なコンピュータープログラムに集成され
ている。二つの配列間の同一性および類似性を測定する
ための好ましいコンピュータープログラム法は、ＧＣＧ
プログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids
Research 12（1）：387（1984））、BLASTP、BLASTN、
FASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol. 215：403−410
（1990））を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。BLAST XプログラムはNCBIおよび他の供給源（BLS
AT Manual、Altschul,S.ら、NCBI NLM NIH Bethesda, M
D 20894；Altschul、S.ら、J.Mol.Biol. 215：403−410
（1990））より公に利用される。さらに、周知のSmith
Watermanアルゴリズムを用いて同一性を測定してもよ
い。
【００６３】ポリペプチドを比較するための好ましいパ
ラメータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：NeedlemanおよびWunsch、J．Mol Bi
ol．４８：４４３−４５３（１９７０） 比較マトリックス：HentikoffおよびHentikoff、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA８９：１０９１５−１０９１９
（１９９２）のBLOSSUM６２ ギャップ・ペナルティ：１２ ギャップ・レングス・ペナルティ：４ これらのパラメータで有用なプログラムは、ウィスコシ
ン州、マジソン、Genetics Computer Groupより「ｇａ
ｐ」プログラムとして公に利用できる。前記したパラメ
ータはポリペプチドを比較するための省略時（defaul
t）パラメータ（エンドギャップにペナルティのない）
である。
ラメータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：NeedlemanおよびWunsch、J．Mol Bi
ol．４８：４４３−４５３（１９７０） 比較マトリックス：HentikoffおよびHentikoff、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA８９：１０９１５−１０９１９
（１９９２）のBLOSSUM６２ ギャップ・ペナルティ：１２ ギャップ・レングス・ペナルティ：４ これらのパラメータで有用なプログラムは、ウィスコシ
ン州、マジソン、Genetics Computer Groupより「ｇａ
ｐ」プログラムとして公に利用できる。前記したパラメ
ータはポリペプチドを比較するための省略時（defaul
t）パラメータ（エンドギャップにペナルティのない）
である。
【００６４】ポリヌクレオチドを比較するためのパラメ
ータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：NeedlemanおよびWunsch、J．Mol Bi
ol．４８：４４３−４５３（１９７０） 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップ・ペナルティ：５０ ギャップ・レングス・ペナルティ：３ これらのパラメータを用いるのに有用なプログラムは、
ウィスコシン州、マジソン、Genetics Computer Group
より「ｇａｐ」プログラムとして公に利用できる。前記
したパラメータは、ポリヌクレオチドを比較するための
省略時パラメータである。
ータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：NeedlemanおよびWunsch、J．Mol Bi
ol．４８：４４３−４５３（１９７０） 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップ・ペナルティ：５０ ギャップ・レングス・ペナルティ：３ これらのパラメータを用いるのに有用なプログラムは、
ウィスコシン州、マジソン、Genetics Computer Group
より「ｇａｐ」プログラムとして公に利用できる。前記
したパラメータは、ポリヌクレオチドを比較するための
省略時パラメータである。
【００６５】例示として、本発明のポリヌクレオチド配
列は、配列番号１の対照配列と同一、すなわち、１００
％同一であってもよく、あるいは該ヌクレオチド配列は
対照配列と比較してある一定の数までのヌクレオチドが
変わっているものも包含する。かかる変化は、少なくと
も１個のヌクレオチドの欠失、トランジションおよびト
ランスバージョンを含む置換、または挿入からなる群よ
り選択され、この変化は対照ヌクレオチド配列の５’ま
たは３’末端の位置で、またはこれら末端位置の間のど
こで起こってもよく、対照配列のヌクレオチドの間に、
または対照配列内の１またはそれ以上の隣接する基中に
個々に点在していてもよい。ヌクレオチド変化の数は、
配列番号１のヌクレオチドの総数に各々同一性のパーセ
ントの百分率（１００で割った数）を掛け、その積を配
列番号１のヌクレオチドの総数から減ずるか、あるい
は： ｎn≦Ｘn−（Ｘn・ｙ） （ここで、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、Ｘnは配
列番号１のヌクレオチドの総数であり、ｙは７０％では
０.７０、８０％では０.８０、８５％では０.８５、９
０％では０.９０、９５％では０.９５などであり、Ｘn
とｙの積をＸnから減じる前に、その端数を切り捨てて
最も近い整数とする）により決定される。配列番号２の
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの変化は、
このコード配列にてノンセンス、ミスセンスまたはフレ
ームシフト変異を形成し、このような変化の後のポリヌ
クレオチドによりコードされるポリペプチドに変化をも
たらす。
列は、配列番号１の対照配列と同一、すなわち、１００
％同一であってもよく、あるいは該ヌクレオチド配列は
対照配列と比較してある一定の数までのヌクレオチドが
変わっているものも包含する。かかる変化は、少なくと
も１個のヌクレオチドの欠失、トランジションおよびト
ランスバージョンを含む置換、または挿入からなる群よ
り選択され、この変化は対照ヌクレオチド配列の５’ま
たは３’末端の位置で、またはこれら末端位置の間のど
こで起こってもよく、対照配列のヌクレオチドの間に、
または対照配列内の１またはそれ以上の隣接する基中に
個々に点在していてもよい。ヌクレオチド変化の数は、
配列番号１のヌクレオチドの総数に各々同一性のパーセ
ントの百分率（１００で割った数）を掛け、その積を配
列番号１のヌクレオチドの総数から減ずるか、あるい
は： ｎn≦Ｘn−（Ｘn・ｙ） （ここで、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、Ｘnは配
列番号１のヌクレオチドの総数であり、ｙは７０％では
０.７０、８０％では０.８０、８５％では０.８５、９
０％では０.９０、９５％では０.９５などであり、Ｘn
とｙの積をＸnから減じる前に、その端数を切り捨てて
最も近い整数とする）により決定される。配列番号２の
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの変化は、
このコード配列にてノンセンス、ミスセンスまたはフレ
ームシフト変異を形成し、このような変化の後のポリヌ
クレオチドによりコードされるポリペプチドに変化をも
たらす。
【００６６】同様に、本発明のポリペプチド配列は、配
列番号２の対照配列と同一、すなわち、１００％同一で
あってもよく、あるいは該ポリペプチド配列は対照配列
と比較してある一定の数までのアミノ酸が変わってお
り、％同一性が１００％より小さいものも包含する。か
かる変化は、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、保存お
よび非保存置換を含む置換、または挿入からなる群より
選択され、この変化は対照ポリペプチド配列のアミノま
たはカルボキシ末端の位置で、またはこれら末端位置の
間のどこで起こってもよく、対照配列のアミノ酸の間
に、または対照配列内の１またはそれ以上の隣接する基
中に個々に点在していてもよい。所定の％同一性でのア
ミノ酸の変化の数は、配列番号２のアミノ酸の総数に各
々同一性のパーセントの百分率（１００で割った数）を
掛け、その積を配列番号２のアミノ酸の総数から減ずる
か、あるいは： ｎa≦Ｘa−（Ｘa・ｙ） （ここで、ｎaはアミノ酸変化の数であり、Ｘaは配列番
号２のアミノ酸の総数であり、ｙは７０％では０.７
０、８０％では０.８０、８５％では０.８５などであ
り、Ｘaとｙの積をＸaから減じる前に、その端数を切り
捨てて最も近い整数とする）により決定される。
列番号２の対照配列と同一、すなわち、１００％同一で
あってもよく、あるいは該ポリペプチド配列は対照配列
と比較してある一定の数までのアミノ酸が変わってお
り、％同一性が１００％より小さいものも包含する。か
かる変化は、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、保存お
よび非保存置換を含む置換、または挿入からなる群より
選択され、この変化は対照ポリペプチド配列のアミノま
たはカルボキシ末端の位置で、またはこれら末端位置の
間のどこで起こってもよく、対照配列のアミノ酸の間
に、または対照配列内の１またはそれ以上の隣接する基
中に個々に点在していてもよい。所定の％同一性でのア
ミノ酸の変化の数は、配列番号２のアミノ酸の総数に各
々同一性のパーセントの百分率（１００で割った数）を
掛け、その積を配列番号２のアミノ酸の総数から減ずる
か、あるいは： ｎa≦Ｘa−（Ｘa・ｙ） （ここで、ｎaはアミノ酸変化の数であり、Ｘaは配列番
号２のアミノ酸の総数であり、ｙは７０％では０.７
０、８０％では０.８０、８５％では０.８５などであ
り、Ｘaとｙの積をＸaから減じる前に、その端数を切り
捨てて最も近い整数とする）により決定される。
【００６７】「融合タンパク質」は、２種の、無関係で
あることがしばしばである、融合した遺伝子またはその
フラグメントでコードされるタンパク質をいう。一例に
おいて、ＥＰ−Ａ−０４６４は、イムノグロブリン分子
の定常領域の種々の部分と、他のヒトタンパク質または
その部分を一緒にしてなる融合タンパク質を開示する。
多くの場合、融合タンパク質の一部としてイムノグロブ
リンFc領域を用いることが治療または診断にて有利であ
り、例えば、改良された薬物動態学特性が得られる［例
えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２を参照のこと］。他
方、ある使用では、融合タンパク質が発現され、検出さ
れ、かつ精製された後、Fc部を除去できることが望まし
い。
あることがしばしばである、融合した遺伝子またはその
フラグメントでコードされるタンパク質をいう。一例に
おいて、ＥＰ−Ａ−０４６４は、イムノグロブリン分子
の定常領域の種々の部分と、他のヒトタンパク質または
その部分を一緒にしてなる融合タンパク質を開示する。
多くの場合、融合タンパク質の一部としてイムノグロブ
リンFc領域を用いることが治療または診断にて有利であ
り、例えば、改良された薬物動態学特性が得られる［例
えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２を参照のこと］。他
方、ある使用では、融合タンパク質が発現され、検出さ
れ、かつ精製された後、Fc部を除去できることが望まし
い。
【００６８】限定されるものではないが、本願明細書に
列挙される特許および特許出願を含め、すべての文献
は、たとえ十分に開示されているとしても、各個々の文
献が限定的かつ個々に本明細書に組み込まれることを示
していても、出典明示により本明細書の一部とするもの
である。
列挙される特許および特許出願を含め、すべての文献
は、たとえ十分に開示されているとしても、各個々の文
献が限定的かつ個々に本明細書に組み込まれることを示
していても、出典明示により本明細書の一部とするもの
である。
【００６９】配列情報 配列番号１
【化１】
【００７０】配列番号２
【化２】
【００７１】配列番号３
【化３】
【００７２】配列番号４
【化４】
【００７３】
（１）一般的情報 （ｉ）出願人： スミスクライン・ビーチャム （ｉｉ）発明の名称： 新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数：４ （ｉｖ）郵送先 （Ａ）名称：スミスクライン・ビーチャム （Ｂ）通り名：ニュー・ホライズンズ・コート2 （Ｃ）都市名：ブレンフォード （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：英国 （Ｆ）郵便番号：TW８ ９EP （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類番号： （ｖｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ｖｉｉｉ）代理人情報： （Ａ）名称：コンネル，アントニー・シイ （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３０００８ （ｉｘ）テレコミュニケーション情報： （Ａ）電話番号： （Ｂ）ファックス番号： （Ｃ）テレックス番号：
Q （ｖ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類番号： （ｖｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ｖｉｉｉ）代理人情報： （Ａ）名称：コンネル，アントニー・シイ （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３０００８ （ｉｘ）テレコミュニケーション情報： （Ａ）電話番号： （Ｂ）ファックス番号： （Ｃ）テレックス番号：
【００７４】（２）配列番号１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１６１５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：線状 (ii）分子の型：ｃＤＮＡ （xi）配列の記載：配列番号１： TCCCCCGGGC TGCAGGAATT CGGCACGAGG CTTTGGTCCC AACTGGCTGT GCCTATAGGC 60T TGTCACTAG GAGAACATTT GTGTTAATTG CACTGTGCTC TGTCAAGGAA ACTTTGATTT 120 ATAGCTGGGG TGCACAAATA ATGGTTGCCG GTCGCACATG GATTCGGTAG AACTTTGCCT 180 TCCTGAATCT TTTTCCCTGC ACTACGAGGA AGAGCTTCTC TGCAGAATGT CAAACAAAGA 240 TCGACACATT GATTCCAGCT GTTCGTCCTT CATCAAGACG GAACCTTCCA GCCCAGCCTC 300 CCTGACGGAC AGCGTCAACC ACCACAGCCC TGGTGGCTCT TCAGACGCCA GTGGGAGCTA 360 CAGTTCAACC ATGAATGGCC ATCAGAACGG ACTTGACTCG CCACCTCTCT ACCCTTCTGC 420 TCCTATCCTG GGAGGTAGTG GGCCTGTCAG GAAACTGTAT GATGACTGCT CCAGCACCAT 480 TGTTGAAGAT CCCCAGACCA AGTGTGAATA CATGCTCAAC TCGATGCCCA AGAGACTGTG 540 TTTAGTGTGT GGTGACATCG CTTCTGGGTA CCACTATGGG GTAGCATCAT GTGAAGCCTG 600 CAAGGCATTC TTCAAGAGGA CAATTCAAGG CAATATAGAA TACAGCTGCC CTGCCACGAA 660 TGAATGTGAA ATCACAAAGC GCAGACGTAA ATCCTGCCAG GCTTGCCGCT TCATGAAGTG 720 TTTAAAAGTG GGCATGCTGA AAGAAGGGGT GCGTCTTGAC AGAGTACGTG GAGGTCGGCA 780 GAAGTACAAG CGCAGGATAG ATGCGGAGAA CAGCCCATAC CTGAACCCTC AGCTGGTTCA 840 GCCAGCCAAA AAGCCATATA ACAAGATTGT CTCACATTTG TTGGTGGCTG AACCGGAGAA 900 GATCTATGCC ATGCCTGACC CTACTGTCCC CGACAGTGAC ATCAAAGCCC TCACTACACT 960 GTGTGACTTG GCCGACCGAG AGTTGGTGGT TATCATTGGA TGGGCGAAGC ATATTCCAGG 1020 CTTCTCCACG CTGTCCCTGG CGGACCAGAT GAGCCTTCTG CAGAGTGCTT GGATGGAAAT 1080 TTTGATCCTT GGTGTCGTAT ACCGGTCTCT TTCATTTGAG GATGAACTTG TCTATGCAGA 1140 CGATTATATA ATGGACGAAG ACCAGTCCAA ATTAGCAGGC CTTCTTGATC TAAATAATGC 1200 TATCCTGCAG CTGGTAAAGA AATACAAGAG CATGAAGCTG GAAAAAGAAG AATTTGTCAC 1260 CCTCAAAGCT ATAGCTCTTG CTAATTCAGA CTCCATGCAC ATAGAAGATG TTGAAGCCGT 1320 TCAGAAGCTT CAGGATGTCT TACATGAAGC GCTGCAGGAT TATGAAGCTG GCCAGCACAT 1380 GGAAGACCCT CGTCGAGCTG GCAAGATGCT GATGACACTG CCACTCCTGA GGCAGACCTC 1440 TACCAAGGCC GTGCAGCATT TCTACAACAT CAAACTAGAA GGCAAAGTCC CAATGCACAA 1500 ACTTTTTTTG GAAATGTTGG AGGCCAAGGT CTGACTAAAA GCTCCCTGGG CCTTCCCATC 1560 CTTCATGTTG AAAAAGGGAA AATAAACCCA AGAGTGATGT CGAAGAAACT TAGAG 1615
【００７５】（２）配列番号２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４３５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii）分子の型：ペプチド （xi）配列の記載：配列番号２： Met Ser Asn Lys Asp Arg His Ile Asp Ser Ser Cys Ser Ser Phe Ile 1 5 10 15 Lys Thr Glu Pro Ser Ser Pro Ala Ser Leu Thr Asp Ser Val Asn His 20 25 30 His Ser Pro Gly Gly Ser Ser Asp Ala Ser Gly Ser Tyr Ser Ser Thr 35 40 45 Met Asn Gly His Gln Asn Gly Leu Asp Ser Pro Pro Leu Tyr Pro Ser 50 55 60 Ala Pro Ile Leu Gly Gly Ser Gly Pro Val Arg Lys Leu Tyr Asp Asp 65 70 75 80 Cys Ser Ser Thr Ile Val Glu Asp Pro Gln Thr Lys Cys Glu Tyr Met 85 90 95 Leu Asn Ser Met Pro Lys Arg Leu Cys Leu Val Cys Gly Asp Ile Ala 100 105 110 Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Ala Ser Cys Glu Ala Cys Lys Ala Phe 115 120 125 Phe Lys Arg Thr Ile Gln Gly Asn Ile Glu Tyr Ser Cys Pro Ala Thr 130 135 140 Asn Glu Cys Glu Ile Thr Lys Arg Arg Arg Lys Ser Cys Gln Ala Cys 145 150 155 160 Arg Phe Met Lys Cys Leu Lys Val Gly Met Leu Lys Glu Gly Val Arg 165 170 175 Leu Asp Arg Val Arg Gly Gly Arg Gln Lys Tyr Lys Arg Arg Ile Asp 180 185 190 Ala Glu Asn Ser Pro Tyr Leu Asn Pro Gln Leu Val Gln Pro Ala Lys 195 200 205 Lys Pro Tyr Asn Lys Ile Val Ser His Leu Leu Val Ala Glu Pro Glu 210 215 220 Lys Ile Tyr Ala Met Pro Asp Pro Thr Val Pro Asp Ser Asp Ile Lys 225 230 235 240 Ala Leu Thr Thr Leu Cys Asp Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val Val Ile 245 250 255 Ile Gly Trp Ala Lys His Ile Pro Gly Phe Ser Thr Leu Ser Leu Ala 260 265 270 Asp Gln Met Ser Leu Leu Gln Ser Ala Trp Met Glu Ile Leu Ile Leu 275 280 285 Gly Val Val Tyr Arg Ser Leu Ser Phe Glu Asp Glu Leu Val Tyr Ala 290 295 300 Asp Asp Tyr Ile Met Asp Glu Asp Gln Ser Lys Leu Ala Gly Leu Leu 305 310 315 320 Asp Leu Asn Asn Ala Ile Leu Gln Leu Val Lys Lys Tyr Lys Ser Met 325 330 335 Lys Leu Glu Lys Glu Glu Phe Val Thr Leu Lys Ala Ile Ala Leu Ala 340 345 350 Asn Ser Asp Ser Met His Ile Glu Asp Val Glu Ala Val Gln Lys Leu 355 360 365 Gln Asp Val Leu His Glu Ala Leu Gln Asp Tyr Glu Ala Gly Gln His 370 375 380 Met Glu Asp Pro Arg Arg Ala Gly Lys Met Leu Met Thr Leu Pro Leu 385 390 395 400 Leu Arg Gln Thr Ser Thr Lys Ala Val Gln His Phe Tyr Asn Ile Lys 405 410 415 Leu Glu Gly Lys Val Pro Met His Lys Leu Phe Leu Glu Met Leu Glu 420 425 430 Ala Lys Val 435
【００７６】（２）配列番号３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５３６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：線状 (ii）分子の型：ｃＤＮＡ （xi）配列の記載：配列番号３： GCTTTGGTCC CAACTGGCTG TGCCTATAGG CTTGTCACTA GGAGAACATT TGTGTTAATT 60 GCACTGTGCT CTGTCAAGGN AACTTTGATT TATAGCTGGG GTGCACAAAT AATTGGTTGC 120 CGGTCGCACA TGGATTCGGG AAGAACTTTA CCTTCCTGAA TCTTTTTCCC TGCACTACGG 180 AGGGAAGAGC TTTCTCTGCA GAATGTCCAA ACAAAGATCG ACACATTGAT TCCAGCTGTT 240 CGTCCTTCAT CAAGACGGAA CCTTCCAGCC CAGCCTCCCT GACGGACAGC GTCAACCACC 300 ACAGCCCTGG TGGCTCTTCA GACGCCAGTG GGAGCTACAG TTCAACCATG AATGGCCATC 360 AGAACGGACT TGACTCGCCA CCTCTCTACC CTTCTGCTCC TATCCTGGGA GGTAGTGGGC 420 CTGTCAGGAA ACTGTATGAT GACTGCTCCA GCACCATTGT TGAAGATCCC CAGACCAAGT 480 GTGAATACAT GCTCAACTCG ATGCCCAAGA GACTGTGTTT AGTGTGTGGT GACATC 536
【００７７】（２）配列番号４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１１１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii）分子の型：ペプチド （xi）配列の記載：配列番号４： Met Ser Asn Lys Asp Arg His Ile Asp Ser Ser Cys Ser Ser Phe Ile 1 5 10 15 Lys Thr Glu Pro Ser Ser Pro Ala Ser Leu Thr Asp Ser Val Asn His 20 25 30 His Ser Pro Gly Gly Ser Ser Asp Ala Ser Gly Ser Tyr Ser Ser Thr 35 40 45 Met Asn Gly His Gln Asn Gly Leu Asp Ser Pro Pro Leu Tyr Pro Ser 50 55 60 Ala Pro Ile Leu Gly Gly Ser Gly Pro Val Arg Lys Leu Tyr Asp Asp 65 70 75 80 Cys Ser Ser Thr Ile Val Glu Asp Pro Gln Thr Lys Cys Glu Tyr Met 85 90 95 Leu Asn Ser Met Pro Lys Arg Leu Cys Leu Val Cys Gly Asp Ile 100 105 110
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/02 15/09 ＺＮＡ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/53 Ｄ 1/68 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ａ６１Ｋ 37/02 33/53 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 スティーブン・エル・マシアス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ
Claims (19)
- 【請求項１】 配列番号２のアミノ酸配列と配列番号２
の全長にわたって少なくとも８０％の同一性を有するア
ミノ酸配列からなる単離ポリペプチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
性を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。 - 【請求項３】 配列番号２のアミノ酸配列を有してなる
請求項１記載のポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号２の単離されたポリペプチド。
- 【請求項５】 配列番号２のアミノ酸配列と配列番号２
の全長にわたって少なくとも８０％の同一性を有するポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列を有してなる
単離ポリヌクレオチドまたはその単離ポリヌクレオチド
と相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項６】 配列番号２のポリペプチドをコードする
ヌクレオチド配列とそのコード領域全体にわたって少な
くとも７５％の同一性を有するヌクレオチド配列を有し
てなる単離ポリヌクレオチドまたはその単離ポリヌクレ
オチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項７】 配列番号１のヌクレオチド配列と配列番
号１の全長にわたって少なくとも７５％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を有してなる単離ポリヌクレオチド
またはその単離ポリヌクレオチドと相補性のあるヌクレ
オチド配列。 - 【請求項８】 少なくとも９５％の同一性を有する請求
項５ないし７のいずれか１つに記載の単離ポリヌクレオ
チド。 - 【請求項９】（ａ）配列番号２のポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列を有してなるポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のポリヌクレオチド；および （ｃ）適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下、配列番号１の配列を有する
標識化プローブでスクリーニングすることにより得るこ
とのできるポリヌクレオチドまたはそのフラグメント から選択される単離ポリヌクレオチドまたはその単離ポ
リヌクレオチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項１０】 適合可能な宿主細胞中にある場合に、
請求項１のポリペプチドを産生する能力のあるポリヌク
レオチドを有してなる発現系。 - 【請求項１１】 配列番号１のポリペプチドを発現する
請求項１０記載の発現系またはその膜を有してなる宿主
細胞。 - 【請求項１２】 請求項１記載のポリペプチドを産生す
るのに十分な条件下で、請求項１１記載の宿主を培養
し、その培地から該ポリペプチドを回収することからな
る該ポリペプチドの製造法。 - 【請求項１３】 配列番号１のポリペプチドに免疫特異
的な抗体。 - 【請求項１４】 請求項１のポリペプチドの機能を刺激
または阻害する化合物を同定するためのスクリーニング
方法であって、 （ａ）候補の化合物と直接的または間接的に結合した標
識により、その候補の化合物とポリペプチド（または該
ポリペプチドを有する細胞もしくは膜）との結合または
融合タンパク質を測定すること； （ｂ）標識した競合剤の存在下で、候補の化合物とポリ
ペプチド（または該ポリペプチドを有する細胞もしくは
膜）との結合またはその融合タンパク質を測定するこ
と； （ｃ）ポリペプチドを有する細胞または細胞膜に対して
適当な検出系を用いて、候補の化合物が該ポリペプチド
の活性化または阻害により生じるシグナルを発するかど
うかを試験すること； （ｄ）候補の化合物を請求項１に記載のポリペプチドを
含有する溶液と混合して混合物を形成させ、該混合物中
のポリペプチドの活性を測定し、その混合物の活性を標
体と比較すること；または （ｅ）例えば、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、細胞中で
該ポリペプチドをコードするｍＲＮＡおよび該ポリペプ
チドの産生に対する候補の化合物の効果を検出すること からなる群より選択されるスクリーニング方法。 - 【請求項１５】 請求項１ないし４のポリペプチドに対
するアゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項１６】治療にて用いるための、 （ａ）請求項１ないし４のポリペプチドに対するアゴニ
ストまたはアンタゴニスト； （ｂ）請求項５ないし９の単離ポリヌクレオチド；また
は （ｃ）請求項１のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列の発現を調節する核酸分子 である化合物。 - 【請求項１７】 対象における請求項１記載のポリペプ
チドの発現または活性に関係する対象の疾患または罹病
し易さの診断方法であって、 （ａ）対象のゲノム中の該ポリペプチドをコードするヌ
クレオチド配列における変異の有無を測定すること；お
よび／または （ｂ）該対象から由来の試料中の該ポリペプチドの発現
の存在または量を分析すること からなる方法。 - 【請求項１８】（ａ）配列番号３のヌクレオチド配列と
配列番号３の全長にわたって少なくとも７０％の同一性
を有するヌクレオチド配列を有してなる単離ポリヌクレ
オチド； （ｂ）配列番号１のヌクレオチド配列と配列番号３の全
長にわたって少なくとも７０％の同一性を有するヌクレ
オチド配列を有してなる単離ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチドからなる単離ポリ
ヌクレオチド； （ｄ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｅ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を有してなる単離ポリ
ヌクレオチド； からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項１９】（ａ）配列番号４のアミノ酸配列と配列
番号３の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するアミノ酸配列を有してなるポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が配列番号４のアミノ酸配列と配列
番号４の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するポリペプチド； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を有してなるポリペプチ
ド； （ｄ）配列番号４のポリペプチドであるポリペプチド；
または （ｅ）配列番号３に含まれる配列からなるポリヌクレオ
チドによりコードされるポリペプチド； からなる群より選択されるポリペプチド。
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