JPH11130777A - Thienopyridine derivative, its intermediate and their production - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound capable of simply and efficiently forming a 5-acyl-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridine skeleton, useful as an intermediate for efficiently providing a thienopyridine derivative having gonadotropic hormone releasing hormone antagonism. SOLUTION: This compound is shown by formula I (R<11> is a 1-6C alkyl; R<12> is phenyl or R<11> and R<12> form a 5- to 7-membered ring with two adjoining carbon atoms; R<3> is a hydrocarbon; R<5> is a hydrogen atom or a hydrocarbon) or its salt such as 4-hydroxy-5-isobutyryl-3-methyl-2-phenylthieno[2,3-b]pyridine. The compound is obtained by reacting a compound of formula II (R<1> and R<2> are each a hydrocarbon or can be bonded with two adjoining carbon atoms to form a 5- to 7-membered ring; R<4> is a hydrocarbon) with a compound of formula III (R<6> is a hydrogen atom, a sodium atom or the like) and subjecting a prepared new intermediate to a ring closure reaction.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等とし
て有用なチエノピリジン骨格を有する化合物〔特に、性
腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を有
するチエノピリジン誘導体など〕を製造するための合成
中間体およびその製造法に関する。チエノピリジンの基
本構造としては、式[0001] The present invention relates to a synthetic intermediate for producing a compound having a thienopyridine skeleton useful as a medicament, a pesticide or the like (particularly, a thienopyridine derivative having a gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonistic action). And its manufacturing method. The basic structure of thienopyridine is represented by the formula

【化１６】 で表わされる４,７−ジヒドロ−４−オキソ−チエノ
[２,３−ｂ]ピリジン、式Embedded image 4,7-dihydro-4-oxo-thieno represented by
[2,3-b] pyridine, formula

【化１７】 で表わされるチエノ[２,３−ｂ]ピリジンが挙げられ
る。Embedded image And thieno [2,3-b] pyridine represented by

【０００２】[0002]

【従来の技術】チエノピリジン類は、抗菌作用をはじめ
として、最近ではアンジオテンシンＩＩ拮抗作用や、Ｇ
ｎＲＨ拮抗作用が見出されるなど、医薬、農薬等の分野
で幅広い応用が期待される。その中の一つである５−ア
シル−４−ヒドロキシチエノ[２,３−ｂ]ピリジン誘導
体の合成法として、活性メチレン化合物のエトキシメチ
レン化合物を用いることを特徴とするGould-Jacobs法を
適用することにより、２−アミノチオフェンから直接５
−アセチル−４−ヒドロキシチエノ[２,３−ｂ］ピリジ
ンを合成した例（Ｍ． Ａ． Ｋｈａｎ ら、J. Heter
ocyclic Chem.,14巻，807頁、1977年、次に示す）：2. Description of the Related Art Thienopyridines are known to have antibacterial action, recently angiotensin II antagonism and G action.
Wide application in the fields of medicine, agricultural chemicals, etc. is expected, for example, nRH antagonism is found. As one of the methods for synthesizing a 5-acyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine derivative, a Gould-Jacobs method characterized by using an ethoxymethylene compound as an active methylene compound is applied. This makes it possible to obtain 5
-Acetyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine was synthesized (MA Khan et al., J. Heter.
ocyclic Chem., 14, 807, 1977, shown below):

【化１８】 と、対応するアシル基を含む多置換ピリジンから合成し
た例（F. A. Abu-Shanabら、J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1, 1994年, 1449頁、次に示す）、Embedded image And an example of synthesis from a polysubstituted pyridine containing a corresponding acyl group (FA Abu-Shanab et al., J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1, 1994, p. 1449, shown below),

【化１９】 さらに、従来法により５−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシチエノ[２,３−ｂ]ピリジン誘導体、あるいは
その５−シアノ置換体を得た後に、５位の官能基変換を
行って合成した例［ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０
５号公報（特開平８−２９５６９３号公報）、次に示
す］：Embedded image Furthermore, an example in which a 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine derivative or a 5-cyano-substituted derivative thereof is obtained by a conventional method and then the 5-position functional group is converted to synthesize [PCT] International Publication WO95 / 2840
No. 5 (JP-A-8-295693), which is shown below]:

【化２０】 （式中、Ｒ⁵¹は水素または炭素，窒素，酸素もしくは硫
黄原子を介する基を、Ｒ⁵²は水素またはアルキルを、Ｒ
⁵³は炭化水素基を、Ｒ⁵⁴は置換基を有していてもよいフ
ェニル−アルキレンをそれぞれ示す）が報告されてい
る。Embedded image (Wherein, R ⁵¹ is hydrogen or a group via a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom, R ⁵² is hydrogen or alkyl,
⁵³ represents a hydrocarbon group, and R ⁵⁴ represents a phenyl-alkylene which may have a substituent).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】上記のM. A. Khanらの
方法においては、不安定な２−アミノチオフェン化合物
が中間体となることを避けるため、有機スズ化合物を経
由するなど、供給法として好ましくなく、F. A. Abu-Sh
anabらの方法では生成物がＯ−エチル化されている上、
チオフェン環上の置換基に制約があるため適用の範囲が
限定される。また、従来法により得られる５−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシチエノ[２,３−ｂ]ピリジ
ン誘導体、あるいはその５−シアノ置換体の官能基変換
により５−アシル体を得る方法は、多段階な合成となり
効率的ではない。該従来法を用いた、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９３号
公報）におけるＧｎＲＨ拮抗作用を有するチエノピリジ
ン誘導体の製造においては、工程数が多く、非効率的な
製造法となっている。そこで、５−アシル−４−ヒドロ
キシチエノ[２,３−ｂ]ピリジン骨格を、簡便かつ効率
的に形成することが可能な優れた製造法の開発が望まれ
ている。In the above-mentioned method of MA Khan et al., In order to prevent an unstable 2-aminothiophene compound from becoming an intermediate, it is not preferable as a supply method such as via an organotin compound. , FA Abu-Sh
In the method of anab et al., the product is O-ethylated,
The range of application is limited due to restrictions on the substituents on the thiophene ring. A method for obtaining a 5-acyl derivative by converting a 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine derivative obtained by a conventional method or a 5-cyano-substituted derivative thereof into a functional group is a multi-step process. Synthesis is not efficient. PCT International Publication W using the conventional method
In the production of a thienopyridine derivative having a GnRH antagonistic activity in O95 / 28405 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-295693), the number of steps is large, and this is an inefficient production method. Therefore, development of an excellent production method capable of easily and efficiently forming a 5-acyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine skeleton is desired.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑み、鋭意研究したところ、式Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the present inventors have made intensive studies and found that

【化２１】 で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことに
より、収率よく、式Embedded image By subjecting the compound represented by or a salt thereof to a ring closure reaction,

【化２２】 で表される化合物またはその塩を製造できることを見い
だした。本発明者らは、これらに基づいてさらに研究し
た結果、本発明を完成した。Embedded image Or a salt thereof can be produced. The present inventors have further studied based on these and completed the present invention.

【０００５】即ち、本発明は、（１）式That is, the present invention provides the following equation (1)

【化２３】 ［式中、Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキルを、Ｒ²¹は置換されてい
てもよいフェニル基を示すか、またはＲ¹¹とＲ²¹とが結
合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基を有
していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³は置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子また
は炭化水素基をそれぞれ示す］で表される化合物または
その塩、（２）Ｒ²¹で示される置換されていてもよいフ
ェニル基における置換基がイソブチリルアミノまたはメ
トキシである上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−３−メチル
−２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンである上記
（１）記載の化合物またはその塩、（４）４−ヒドロキ
シ−５−イソブチリル−２−(４−イソブチリルアミノ
フェニル)−３−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンであ
る上記（１）記載の化合物またはその塩、Embedded image [Wherein, R ¹¹ represents C _1-6 alkyl, R ²¹ represents a phenyl group which may be substituted, or R ¹¹ and R ²¹ are bonded together with two adjacent carbon atoms to form a substituent. R ³ represents a hydrocarbon group which may be substituted, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, respectively. A compound or a salt thereof, (2) the compound or a salt thereof according to the above (1), wherein the substituent in the optionally substituted phenyl group represented by R ²¹ is isobutyrylamino or methoxy,
(3) the compound according to the above (1), which is 4-hydroxy-5-isobutyryl-3-methyl-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine, or a salt thereof, (4) 4-hydroxy-5-isobutyryl -2- (4-isobutyrylaminophenyl) -3-methylthieno [2,3-b] pyridine, the compound of the above-mentioned (1) or a salt thereof,

【０００６】（５）式Equation (5)

【化２４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³
は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁴は炭化水素基
を、Ｒ⁵は水素原子または炭化水素基をそれぞれ示
す。］で表される化合物またはその塩を閉環反応に付す
ことを特徴とする式Embedded image [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ³
Represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁴ represents a hydrocarbon group, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, respectively. Wherein the compound or a salt thereof is subjected to a ring closure reaction.

【化２５】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法、（６）Ｒ¹はメチル基を、
Ｒ²はイソブチリルアミノ基もしくはメトキシ基で置換
されていてもよいフェニル基を示すか、またはＲ¹とＲ²
とが結合して隣接する２つの炭素原子原子とともにテト
ラヒドロベンゼン環を示し、Ｒ³はメチル基、イソプロ
ピル基またはフェニル基を、Ｒ⁴はエチル基を、Ｒ⁵は水
素をそれぞれ示す上記（５）記載の製造法、Embedded image Wherein each symbol in the formula is as defined above, or a method for producing a salt thereof, (6) R ¹ represents a methyl group,
R ² represents a phenyl group optionally substituted with an isobutyrylamino group or a methoxy group, or R ¹ and R ²
Is bonded to two adjacent carbon atoms to form a tetrahydrobenzene ring, R ³ represents a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ represents an ethyl group, and R ⁵ represents hydrogen. Described manufacturing method,

【０００７】（７）式Equation (7)

【化２６】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁴は炭化水素
基を、Ｒ⁵は水素原子または炭化水素基をそれぞれ示
す］で表される化合物またはその塩、（８）Ｒ¹はメチ
ル基を、Ｒ²はイソブチリルアミノ基、メトキシ基もし
くはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を、ま
たはＲ¹とＲ²とが結合して隣接する２つの炭素原子原子
とともにテトラヒドロベンゼン環を示し、Ｒ³はメチル
基、イソプロピル基またはフェニル基を、Ｒ⁴はエチル
基を、Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す上記（７）記載の化合
物またはその塩、（９）４−メチル−２−〔(４−メチ
ル−３−オキソ−１−ペンテン−１−イル)アミノ〕−
５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステ
ルである上記（７）記載の化合物またはその塩、（１
０）５−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−メチ
ル−２−〔(４−メチル−３−オキソ−１−ペンテン−
１−イル)アミノ〕チオフェン−３−カルボン酸エチル
エステルである上記（７）記載の化合物またはその塩、Embedded image [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ³
Represents a hydrocarbon group which may be substituted, R ⁴ represents a hydrocarbon group, R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, respectively, or a salt thereof; (8) R ¹ represents a methyl group R ² represents a phenyl group which may be substituted with an isobutyrylamino group, a methoxy group or a nitro group, or a tetrahydrobenzene ring together with two adjacent carbon atoms where R ¹ and R ² are bonded. R ³ represents a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ represents an ethyl group, and R ⁵ represents hydrogen, or a compound thereof according to the above (7) or a salt thereof, (9) 4-methyl-2- [ (4-methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino]-
The compound according to the above (7), which is 5-phenylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester or a salt thereof, (1)
0) 5- (4-isobutyrylaminophenyl) -4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-pentene-
1-yl) amino] thiophen-3-carboxylic acid ethyl ester or a salt thereof according to the above (7),

【０００８】（１１）式Equation (11)

【化２７】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ⁴
は炭化水素基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩と式Embedded image [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ⁴
Represents a hydrocarbon group, respectively. A compound represented by the formula:

【化２８】 ［式中、Ｒ³は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁵は
水素原子または炭化水素基を、Ｒ⁶は水素原子、ナトリ
ウム原子、カリウム原子または炭化水素基をそれぞれ示
す］で表される化合物またはその塩とを反応させること
を特徴とする式Embedded image [Wherein, R ³ represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom or a hydrocarbon group]. Reacting with a compound or a salt thereof

【化２９】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法、（１２）Ｒ¹はメチル基
を、Ｒ²はイソブチリルアミノ基、メトキシ基もしくは
ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を示すか、
またはＲ¹とＲ²とが結合して隣接する２つの炭素原子原
子とともにテトラヒドロベンゼン環を示し、Ｒ³はメチ
ル基、イソプロピル基またはフェニル基を、Ｒ⁴はエチ
ル基を、Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す上記（１１）記載の
製造法、Embedded image Wherein each symbol in the formula has the same meaning as described above or a salt thereof, (12) R ¹ represents a methyl group, R ² represents an isobutyrylamino group, a methoxy group or a nitro group; A phenyl group which may be substituted with a group,
Or R ¹ and R ² are bonded to form a tetrahydrobenzene ring together with two adjacent carbon atoms, R ³ is a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ is an ethyl group, and R ⁵ is hydrogen. The production method according to (11) above,

【０００９】（１３）式Equation (13)

【化３０】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ⁴
は炭化水素基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩と式Embedded image [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ⁴
Represents a hydrocarbon group, respectively. A compound represented by the formula:

【化３１】 ［式中、Ｒ³は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁵は
水素原子または炭化水素基を、Ｒ⁶は水素原子、ナトリ
ウム原子、カリウム原子または炭化水素基をそれぞれ示
す。］で表される化合物またはその塩とを反応させ、式Embedded image [Wherein, R ³ represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom or a hydrocarbon group, respectively. With a compound represented by the formula

【化３２】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩を得た後、この化合物を閉環反応に付
すことを特徴とする式Embedded image Wherein each symbol in the formula is as defined above, or a salt thereof, and then subjecting the compound to a ring closure reaction.

【化３３】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法、（１４）Ｒ¹はメチル基
を、Ｒ²はイソブチリルアミノ基もしくはメトキシ基で
置換されていてもよいフェニル基を示すか、またはＲ¹
とＲ²とが結合して隣接する２つの炭素原子原子ととも
にテトラヒドロベンゼン環を示し、Ｒ³はメチル基、イ
ソプロピル基またはフェニル基を、Ｒ⁴はエチル基を、
Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す上記（１３）記載の製造法、Embedded image Wherein each symbol in the formula is as defined above or a method for producing a salt thereof, wherein (14) R ¹ is substituted with a methyl group, and R ² is substituted with an isobutyrylamino group or a methoxy group. An optionally substituted phenyl group, or R ¹
And R ² are bonded to form a tetrahydrobenzene ring together with two adjacent carbon atoms, R ³ is a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ is an ethyl group,
R ⁵ represents hydrogen, wherein R ⁵ represents hydrogen;

【００１０】（１５）式Equation (15)

【化３４】 ［式中、Ｒ²²はイソブチリルアミノまたはメトキシを示
す］で表される化合物またはその塩、（１６）７−(２,
６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−５−イソ
ブチリル−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３
−メチル−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンであ
る請求項（１５）記載の化合物またはその塩、（１７）
式Embedded image [Wherein R ²² represents isobutyrylamino or methoxy], or a salt thereof, (16) 7- (2,
6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl) -3
The compound according to (15) or a salt thereof, which is -methyl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine, (17)
formula

【化３５】 ［式中、Ｒ²³はイソブチリルアミノもしくはメトキシで
置換されていてもよいフェニルを、Ｒ³は置換されてい
てもよい炭化水素基をそれぞれ示す］で表される化合物
またはその塩と、式Embedded image Wherein R ²³ represents phenyl which may be substituted with isobutyrylamino or methoxy, and R ³ represents a hydrocarbon group which may be substituted, or a salt thereof;

【化３６】 ［式中、Ｘはハロゲンを示す］で表される化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする式Embedded image Wherein X represents a halogen, or a salt thereof.

【化３７】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法、および、（１８）７−(２,
６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−５−イソ
ブチリル−２−(４−アミノフェニル)−３−（Ｎ−ベン
ジル―Ｎ―メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ
[２,３−ｂ]ピリジンの二塩基酸塩に関する。Embedded image Wherein each symbol in the formula is as defined above, or a method for producing the compound or a salt thereof, and (18) 7- (2,
6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4-oxothieno
[2,3-b] pyridine dibasic acid salts.

【００１１】[0011]

【発明の実施の形態】上記式において、Ｒ¹¹におけるＣ
_1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの基
が挙げられ、好ましくは メチル基、エチル基、ｎ−イ
ソプロピル基、より好ましくは メチル基である。上記
式において、Ｒ¹¹およびＲ²¹とが結合して隣接する二つ
の炭素原子と共に形成してもよい「置換基を有していて
もよい５〜７員環」における５〜７員環およびＲ¹およ
びＲ¹とが結合して隣接する二つの炭素原子と共に形成
してもよい「置換基を有していてもよい５〜７員環」に
おける５〜７員環としては、１〜４個の窒素原子、硫黄
原子または酸素原子を含有していてもよい５〜７員環が
挙げられ、その例としては、例えば、(1)式BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above formula, C in R ¹¹
Examples of the _1-6 alkyl group include methyl, ethyl, n
-Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec
-Butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-isopropyl group, more preferably a methyl group. In the above formula, a 5- to 7-membered ring and a 5- to 7-membered ring which may have a substituent which may be formed together with two adjacent carbon atoms by bonding of R ¹¹ and R ²¹ and R ^{As the} 5- to 7-membered ring in the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” which may be formed by bonding ¹ and R ¹ together with two adjacent carbon atoms, 1 to 4 And a 5- to 7-membered ring which may contain a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and examples thereof include, for example, the formula (1)

【化３８】 〔式中、Ｒ⁷は、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ
₂)₅−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｒ⁸−ＣＨ₂−、
−Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁸−、−Ｃ
Ｈ₂−Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁸−Ｃ
Ｈ₂−、−Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−Ｒ⁸−、−ＣＨ₂−Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁸−ＣＨ₂−、−Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁸−｛式中、Ｒ
⁸は、−ＮＨ−，−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整
数を示す）または−Ｏ−を示す。｝で表わされる基を示
す〕で表わされる環や、(2)例えば、チオフェン、フラ
ン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾ
ール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１,２,３−
チアジアゾール、１,２,５−チアジアゾール、１,２,３
−トリアゾール、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
含む５員複素環、(3)例えば、ピリジン、ピリダジン、
ピリミジン、トリアジン、ピロリジン、ピラン、ピラジ
ン等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環
等が挙げられる。該５〜７員環が有していてもよい置換
基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アルキルチオ、シ
アノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、モノＣ_1-6アルキルカルバモイ
ル、ジＣ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-10アシルアミ
ノ（例えば、Ｃ_1-10アルカノイルアミノ等）、ジＣ_1-6
アルキルアミノ、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_6-14アリールオキ
シ、複素環基（後述の「酸素原子、硫黄原子または窒素
原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の飽和または
不飽和複素環状基またはその縮合複素環基」）などが挙
げられる。該置換基は、該５〜７員環上の置換可能な任
意の位置に１〜３個有していてもよい。Embedded image Wherein R ⁷ is-(CH ₂ ) ₃ -,-(CH ₂ ) ₄ -,-(CH
_{2) 5 -, - C =} C-C = C -, - CH 2 -R 8 -CH 2 -,
_{^{-R 8 -CH 2 -CH 2 -,}} - CH 2 -CH 2 -R 8 -, - C
H ₂ -R ⁸ -CH ₂ -CH _2- , -CH ₂ -CH ₂ -R ⁸ -C
H ₂ —, —R ⁸ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —, —CH ₂ —CH
^{_{2 -CH 2 -R 8 -, -}} CH 2 -R 8 -CH 2 -CH 2 -, -
_{^{CH 2 -CH 2 -R 8 -CH 2}} -, - R 8 -CH 2 -CH 2 -
_{CH 2 -, - CH 2 -CH} 2 -CH 2 -R 8 - { wherein, R
⁸ represents -NH-, -S (O) m- (where m represents an integer of 0 to 2) or -O-. And a ring represented by (2), for example, thiophene, furan, oxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, 1,2,3-
Thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, 1,2,3
-A 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon such as triazole, (3) for example, pyridine, pyridazine,
Examples thereof include 6-membered heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms such as pyrimidine, triazine, pyrrolidine, pyran and pyrazine. Examples of the substituent which may have the 5- to 7-membered ring, halogen atom, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy, nitro, oxo, thioxo, alkylthio, cyano, C _1-6 alkylcarbonyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono C _1-6 alkylcarbamoyl, di C _1-6 alkylcarbamoyl, C _1-10 acylamino (for example, C _1-10 alkanoylamino, etc.), di C _1-6
Alkylamino, C _6-14 aryl, C _6-14 aryloxy, heterocyclic group (referred to below as a “5- to 8-membered saturated or unsaturated heteroatom containing 1-4 oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms); Cyclic group or a fused heterocyclic group thereof)). The substituent may have 1 to 3 substituents at any substitutable position on the 5- to 7-membered ring.

【００１２】上記式において、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³にお
ける置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化
水素基、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶における炭化水素として
は、Ｃ_1-20炭化水素基が好ましい。該Ｃ_1-20炭化水素基
としては、たとえば、(1)Ｃ_1-15アルキル基（例、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シルなど）、(2)Ｃ_3-10シクロアルキル基（例、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル
など）、(3)Ｃ_2-10アルケニル基（例、ビニル、アリ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、イソ
プロペニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３
−オクテニルなど）、(4)Ｃ_2-10アルキニル基（例、エ
チニル、プロパルギル、２−プロピニル、イソプロピニ
ル、２-ブチニル、３−ヘキシニルなど）、(5)Ｃ_3-10シ
クロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル）、(6)Ｃ_6-14アリール基
（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチル、アントラセニルなど）、(7)Ｃ_7-19
アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒド
リル、トリチルなどのＣ_{6-14リール}Ｃ_1-5アルキル基など）
などが挙げられる。In the above formula, the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group in R ¹ , R ² and R ^3, and the hydrocarbon in R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ include C _{1- Twenty} hydrocarbon groups are preferred. Examples of the C _1-20 hydrocarbon group include (1) C _1-15 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl , Heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc.), (2) _C3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl) ), (3) _C2-10 alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, butadienyl, isopropenyl, 2-methylallyl, hexatrienyl, 3
-Octenyl, etc.), (4) C _2-10 alkynyl group (eg, ethynyl, propargyl, 2-propynyl, isopropynyl, 2-butynyl, 3-hexynyl, etc.), (5) C _3-10 cycloalkenyl group (eg, , Cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl), (6) C _6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, anthracenyl, etc.), (7) C _7-19
Aralkyl groups (eg, C _{6-14 reel} C _1-5 alkyl groups such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, and trityl)
And the like.

【００１３】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表わされる置換基を
有していてもよい炭化水素基における置換基としては、
例えば、(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)シアノまたは
イソシアノ、(5)置換されたアミノ基［例、式−ＮＲ³⁰
Ｒ³¹｛式中、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、同一または異なって、
水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ
_2-10アルケニル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_7-19アラルキル
（Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-6アルキルなど）、Ｃ_1-10アシル（Ｃ
_1-10アルカノイル、好ましくはＣ_1-4アルカノイル）、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、式−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｒ
³²（式中、ｐは１または２を、Ｒ³²はＣ_1-6アルキルを
示す）で表わされる基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル、または複素環基（後述の酸
素原子、硫黄原子または窒素原子から選ばれるヘテロ原
子を１〜４個含む５〜８員の飽和または不飽和複素環状
基またはその縮合複素環基）を示す。但し、Ｒ³⁰および
Ｒ³¹は同時に水素原子ではない。｝で表わされる置換さ
れたアミノ基］、(6)(i)Ｃ_1-6アルキル（ハロゲン、Ｃ
_1-6アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-10シクロアル
キル、Ｃ_1-3アルキルチオ、オキシ−Ｃ_1-3アルコキシ、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、カルバモイル、Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル、（後述の酸素原子、硫黄原子また
は窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜
８員の飽和または不飽和複素環状基またはその縮合複素
環基）複素環基またはハロゲンを置換基として有してい
てもよい。）、(ii)Ｃ_1-4アシル、(iii)Ｃ_7-19アラルキ
ル（Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-5アルキル、この基は、ハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-4アルキルを置換基とし
て有していてもよい）、(iv)Ｃ_6-14アリール（ハロゲン
原子を置換基として有していてもよい）、(v)Ｃ_2-6アル
ケニル、(vi)Ｃ_3-7シクロアルキル、(vii)Ｃ_1-3アルコ
キシ−カルボニル、(viii)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノカ
ルボニル、(ix)Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル、(x)Ｃ
_1-6アルキルカルボニル、(xi)Ｃ_3-6シクロアルキル−オ
キシカルボニル及び(xii)それぞれハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルもしくはＣ
_6-14アリールスルホニルから選ばれる基で置換されてい
てもよいヒドロキシル基、The substituents in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ¹ , R ² and R ³ include:
For example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine), (2) nitro, (3) nitroso, (4) cyano or isocyano, (5) substituted amino group [eg, formula -NR ³⁰
R ³¹中 wherein, R ³⁰ and R ³¹ are the same or different,
Hydrogen atom, C _1-10 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, C
_2-10 alkenyl, C _6-14 aryl, C _7-19 aralkyl (such as C _{6-14 aryl} C _1-6 alkyl), C _1-10 acyl (C
_1-10 alkanoyl, preferably C _1-4 alkanoyl),
_C1-6 alkoxy-carbonyl, formula -S (O) p-R
³² (wherein, p and one or 2, R ³² is C _1-6 an alkyl) group represented by, C _1-6 alkylsulfonyl, C
_1-6 alkylsulfinyl, or a heterocyclic group (a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom described later, or a fused heterocyclic group thereof) ). However, R ³⁰ and R ³¹ are not simultaneously hydrogen atoms. Substituted amino group represented by｝], (6) (i) C _1-6 alkyl (halogen, C
_1-6 alkoxy, C _2-10 alkenyl, C _3-10 cycloalkyl, C _1-3 alkylthio, oxy-C _1-3 alkoxy,
C _1-6 alkyl-carbonyl, carbamoyl, C _1-6 alkyl-carbamoyl, (5 to 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen described below)
An 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group or a fused heterocyclic group thereof) may have a heterocyclic group or halogen as a substituent. ), (Ii) C _1-4 acyl, (iii) C _7-19 aralkyl (C _{6-14 aryl} C _1-5 alkyl, this group represents a halogen atom, C _1-3 alkoxy or C _1-4 alkyl. (Iv) a C _6-14 aryl ( _optionally having a halogen atom as a substituent), (v) C _2-6 alkenyl, (vi) C _3-7 Cycloalkyl, (vii) C _1-3 alkoxy-carbonyl, (viii) di-C _1-6 alkylaminocarbonyl, (ix) C _1-3 alkoxy-carbonyl, (x) C
_1-6 alkylcarbonyl, (xi) C _3-6 cycloalkyl - oxycarbonyl and (xii) optionally substituted by a halogen atom each C _1-6 alkylsulfonyl or C
_6-14 hydroxyl group optionally substituted with a group selected from arylsulfonyl,

【００１４】(7)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ³³〔式中、ｎは０〜
２の整数を、Ｒ³³は水素原子または置換基（例、ハロゲ
ン原子、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、シアノ−
Ｃ_6-14アリール、ハロゲノＣ_6-14アリール等）を有して
いてもよい炭化水素基を示す。該炭化水素基としては、
Ｃ_1-20炭化水素基、特に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリ
ール、Ｃ_7-19アラルキル（Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-6アルキル）
が好ましい。〕、(8)置換されていてもよいカルバモイ
ル基〔置換基としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキル、さらに好ましくはモノ−またはジ−Ｃ_1-3
アルキルなどが挙げられる。〕、(9)カルボニル基を介
する基〔例として、式−ＣＯ−Ｒ³⁴｛式中、Ｒ³⁴は(i)
水素原子、(ii)Ｃ_1-6アルキル、(iii)Ｃ_1-6アルコキシ
（このアルコキシは、ハロゲン原子やニトロなどの置換
基を有していてもよいＣ_6-14アリールで置換されていて
もよい。）、(v)Ｃ_3-6シクロアルキル、(vi)Ｃ_6-14アリ
ール、(vii)Ｃ_7-19アラルキル（Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-6アルキ
ル）または(viii)複素環基（後述の酸素原子、硫黄原子
または窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む
５〜８員の飽和または不飽和複素環状基またはその縮合
複素環基）を示す。｝で表わされる基が挙げられ
る。〕、(10)複素環基（後述の酸素原子、硫黄原子また
は窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜
８員の飽和または不飽和複素環状基またはその縮合複素
環基。 該複素環基は、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-4ア
ルキル、(iii)Ｃ_1-3アルコキシ、(iv)Ｃ_1-4アルキルチ
オ、(v)ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシで
置換されていてもよい。）、(7) Formula -S (O) n-R ^{33 wherein} n is 0 to
And R ³³ is a hydrogen atom or a substituent (eg, a halogen atom, nitro, cyano, oxo, thioxo, cyano-
C _6-14 aryl, halogeno C _6-14 aryl, etc.). As the hydrocarbon group,
C _1-20 hydrocarbon group, in particular, C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl, C _7-19 aralkyl (C _{6-14 aryl} C _1-6 alkyl)
Is preferred. ], (8) a carbamoyl group which may be substituted [for the substituent, for example, mono- or di-C
_1-6 alkyl, more preferably mono- or di-C _1-3
Alkyl and the like. ], (9) a group [eg via a carbonyl group, wherein -CO-R ³⁴ {wherein, R ³⁴ is (i)
Hydrogen atom, (ii) C _1-6 alkyl, (iii) C _1-6 alkoxy (this alkoxy is substituted by a C _6-14 aryl which may have a substituent such as a halogen atom or nitro) (V) C _3-6 cycloalkyl, (vi) C _6-14 aryl, (vii) C _7-19 aralkyl (C _{6-14 aryl} C _1-6 alkyl) or (viii) heterocycle And a group (a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom described later, or a fused heterocyclic group thereof). And a group represented by｝. ], (10) a heterocyclic group (5 to 5 containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom described later)
An 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group or a fused heterocyclic group thereof. The heterocyclic group may be substituted with (i) a halogen atom, (ii) C _1-4 alkyl, (iii) C _1-3 alkoxy, (iv) C _1-4 alkylthio, (v) halogen. It may be substituted by phenoxy. ),

【００１５】(11)Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、ア
ントラセンニル等。該アリール基は、(a)Ｃ_1-6アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオ
キシ等）、(b)ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）および(c)ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ等）等から選ばれた１ないし
４個で置換されていてもよい。）、(12)Ｃ_6-14アリール
オキシ（該Ｃ_6-14アリールは、上記(11)と同様）、(13)
Ｃ_3-7シクロアルキル、(14)Ｃ_1-6アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレ
ンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(15)オ
キソ、(16)チオキソ、(17)Ｃ_3-4アルキニル（例、プロ
パルギル、２−ブチニル等）、(18)Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基、(19)Ｃ_2-10アルケニル基（例、ビニル、アリル、
イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジ
エニル、ヘキサトリエニル、３−オクテノニル等。なか
でも、Ｃ_2-6アルケニル基が好ましい。）、(20)Ｃ_7-19
アラルキル、(21)アジドなどが挙げられる。(11) C _6-14 aryl (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, anthracenyl, etc.) The aryl group is (a) C _1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, Hexyloxy), (b) 1 to 4 halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and (c) di-C _1-4 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.). (12) C _6-14 aryloxy (the C _6-14 aryl is the same as the above (11)), (13)
C _3-7 cycloalkyl, (14) C _1-6 alkylenedioxy (e.g., methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, 2,2-dimethylol dioxy, etc.), (15) oxo, (16) Thioxo, (17) C _3-4 alkynyl (eg, propargyl, 2-butynyl, etc.), (18) C _3-10 cycloalkyl group, (19) C _2-10 alkenyl group (eg, vinyl, allyl,
Isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, butadienyl, hexatrienyl, 3-octenonyl and the like. Especially, a _C2-6 alkenyl group is preferable. ), (20) C _7-19
Aralkyl, (21) azide and the like.

【００１６】上記の置換基を有していていてもよい炭化
水素基における置換基は、置換可能な任意の位置に、１
〜３個、好ましくは１〜２個の置換基をさらに有しても
よい。該さらに有していてもよい置換基としては、例え
ば、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、よう
素）、ニトロおよびジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ等）等から選ばれた１な
いし４個の基、さらに好ましくは１ないし２個の基が挙
げられる。該置換基を有していていてもよい炭化水素基
がシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は、
置換基としてＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル等）を１〜３個有してい
てもよく、このＣ_1-6アルキルは、さらに、１〜３個の
オキソ、Ｃ_1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等）、Ｃ
_1-3アルキルチオ、ハロゲン、カルバモイル等で置換さ
れていてもよい。該置換されているＣ_1-6アルキルとし
て、ホルミル（メチルがオキソにより置換されたも
の）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（メチルがオキソお
よびアルコキシにより置換されたもの）（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル）、Ｃ_1-3アルコキ
シ−Ｃ_1-6アルキル（例、メトキシメチル、エトキシメ
チル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシ
ヘキシル等）などが挙げられる。上記における置換基の
数は１〜６個であるが、１〜５個が好ましく、さらに１
〜３個が好ましく、１〜２個が最も好ましい。置換基が
さらに有していてもよい置換基の数としては、１〜３個
が好ましく、なかでも、１〜２個が好ましい。The substituent in the above-mentioned hydrocarbon group which may have a substituent is 1 at any substitutable position.
It may further have up to 3, preferably 1 to 2 substituents. Examples of the substituent which may further have are, for example, C _1-4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro and di-C _{1 And} 1 to 4 groups selected from _-4 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), and more preferably 1 to 2 groups. When the optionally substituted hydrocarbon group is a cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkenyl, aryl or aralkyl group,
C _1-6 alkyl as a substituent (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) may have one to three, the C _1-6 alkyl is further 1-3 oxo , C _1-3 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy,
Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.), C
_It may be substituted by _1-3 alkylthio, halogen, carbamoyl and the like. Examples of the substituted C _1-6 alkyl include formyl (methyl substituted by oxo), C _1-6 alkoxycarbonyl (methyl substituted by oxo and alkoxy) (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) , T-butoxycarbonyl and other C _1-6 alkoxycarbonyl), C _1-3 alkoxy-C _1-6 alkyl (eg, methoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxybutyl, propoxymethyl, propoxyhexyl, etc.). The number of substituents in the above is 1 to 6, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 5.
-3 are preferred, 1-2 are most preferred. The number of substituents that the substituent may further have is preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.

【００１７】上記基の定義中におけるＣ_1-10アルキルの
例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等が挙げられ、なかでもＣ_1-6アルキルが好ましく、さ
らにＣ_1-4アルキルあるいはＣ_1-3アルキルが好ましい。
Ｃ_1-6アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｃ_1-4アルキル
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル
が挙げられる。Ｃ_1-3アルキルとしては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。上記基
の定義中におけるＣ_3-10シクロアルキルの例としては、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニルなどが挙げられ、なかでも、Ｃ_3-7シ
クロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）が
特に好ましい。Examples of C _1-10 alkyl in the definition of the above groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. Among them, C _1-6 alkyl is preferable, and C _1-4 alkyl or C _1-3 alkyl is more preferable.
As C _1-6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n
-Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. C _1-4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl. C _1-3 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. Examples of C _3-10 cycloalkyl in the definition of the above groups include:
For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like can be mentioned. Among them, C _3-7 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), C _3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) is particularly preferred.

【００１８】上記基の定義中におけるＣ_2-10アルケニル
の例としては、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、２
−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルな
どが挙げられ、なかでも、Ｃ_2-6アルケニル（例、ビニ
ル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニ
ル、イソプロペニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエ
ニルなど）が特に好ましい。上記基の定義中におけるＣ
_6-14アリールの例としては、例えば、フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アン
トラセニルなど、好ましくはＣ_6-10アリールが挙げられ
る。上記基の定義中におけるＣ_7-19アラルキルの例とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリ
ル、トリチルなどが挙げられる。上記基の定義中におけ
るＣ_1-6アルコキシの例としては、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシな
どが挙げられ、なかでも、Ｃ_1-4アルコキシもしくはＣ
_1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ）が特に好ましい。上記基の定義
中におけるＣ_1-10アシルの例としては、例えば、Ｃ_1-10
アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイ
ル）などが挙げられ、なかでも、Ｃ_1-4アシル〔例、Ｃ
_1-4アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルなど）〕がさらに好まし
い。Examples of C _2-10 alkenyl in the above group definition include, for example, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, butadienyl, isopropenyl, 2
-Methylallyl, hexatrienyl, 3-octenyl and the like. Among them, _C2-6 alkenyl (eg, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, butadienyl, isopropenyl, 2-methylallyl, hexatrienyl) Etc.) are particularly preferred. C in the definition of the above group
Examples of _6-14 aryl include, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, anthracenyl and the like, preferably C _6-10 aryl. Examples of C _7-19 aralkyl in the definition of the above group include, for example, benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like. Examples of C _1-6 alkoxy in the definition of the above groups include, for example, methoxy,
Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like, among which C _1-4 alkoxy or C
_1-3 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy) is particularly preferred. Examples of C _1-10 acyl in the above group definition include, for example, C _1-10
Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl) and the like, among which C _1-4 acyl [eg, C
_1-4 alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.)] is more preferred.

【００１９】上記基の定義中における複素環基として
は、例えば、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のヘテ
ロ原子を１〜４個含む５〜８員の飽和または不飽和複素
環状基またはその縮合複素環基が挙げられる。該複素環
基としては、(1)例えば、２−または３−チエニル、２
−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−,
４−または５−オキサゾリル、２−,４−または５−チ
アゾリル、３−,４−または５−ピラゾリル、２−,４−
または５−イミダゾリル、３−,４−または５−イソオ
キサゾリル、３−,４−または５−イソチアゾリル、３
−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、１,３,４
−オキサジアゾリル、３−または５−(１,２,４−チア
ジアゾリル)、１,３,４−チアジアゾリル、４−または
５−(１,２,３−チアジアゾリル)、１,２,５−チアジア
ゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾ
リル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、スクシンイミ
ド等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環
基、(2)例えば、２−,３−または４−ピリジル、２−,
４−または５−ピリミジニル、２−,４−または５−ピ
リミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、オキソ
イミダジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニ
ル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジ
ニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−または
４−ピリダジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員複
素環基、(3)例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジニル、トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル、
ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、
カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ク
ロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサジニル、フタルイミド等の炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮
合複素環基が挙げられる。上記複素環基の好ましいもの
としては、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、１,４−チアジニル、イミ
ダゾリニル、スクシンイミド、フタルイミドなどが挙げ
られる。The heterocyclic group in the above definition of the group includes, for example, a 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms or a fused heterocyclic group thereof. And a ring group. Examples of the heterocyclic group include (1) 2- or 3-thienyl,
-Or 3-furyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-,
4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4-
Or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3
-Or 5- (1,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4
-Oxadiazolyl, 3- or 5- (1,2,4-thiadiazolyl), 1,3,4-thiadiazolyl, 4- or 5- (1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1 , 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms 5-membered heterocyclic group, (2) for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-,
4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, oxoimidazinyl, triazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1 , 3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, and a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. A 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4, (3) for example, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl,
Benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, dibenzofuranyl,
Carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, benzoxazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalimide, etc., and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. And a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group. Preferred examples of the above heterocyclic group include, for example, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,4-thiazinyl, imidazolinyl, succinimide, phthalimide and the like.

【００２０】Ｒ¹で表わされる置換基を有していてもよ
い炭化水素基における置換基の好ましいものとしては、
(1)ニトロ基、(2)Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アシル（Ｃ
_{1-10アルカノイル}）もしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルな
どで置換されていてもよいアミノ基、(3)Ｃ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-4アシル（Ｃ_{1-4アルカノイル}）、Ｃ_1-3アルコキシ−
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-6シクロア
ルキル−オキシカルボニルもしくはトリフルオロスルホ
ニルなどで置換されていてもよいヒドロキシル基、(4)
式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ¹²〔式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ¹²
は水素原子またはＣ_1-20炭化水素基（好ましくは、Ｃ
_1-6アルキル基）をそれぞれ示す〕で表わされる基等が
挙げられる。Ｒ¹として好ましいものとしては、(1)Ｃ
_1-20炭化水素基（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基）、(2)
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-19アラルキル（Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-6ア
ルキル）等で置換されていてもよいアミノ基で置換され
たＣ_1-20炭化水素基（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基）
が挙げられる。 Ｒ¹としてさらに好ましくは、(1)Ｃ_1-6
アルキル基、(2)Ｎ−Ｃ_7-19アラルキル−Ｎ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基（Ｎ−Ｃ_{6-14アリール}Ｃ_1-5ア
ルキル−Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基）
等が挙げられる。Ｒ²で表わされる置換基を有していて
もよい炭化水素基における置換基の好ましいものとして
は、例えば、(1)ニトロ基、(2)ハロゲン原子、(3)式−
Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ¹²〔式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ¹²は水
素原子またはＣ_1-20炭化水素基（好ましくは、Ｃ_1-6ア
ルキル基）をそれぞれ示す〕で表わされる基、(4)カル
バモイル基、(5)カルボニルを介する基（例えば、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニルなど）等が挙げられる。Ｒ²と
して好ましいものとしては、Ｃ_1-20炭化水素基（例え
ば、Ｃ_6-14アリール基）が挙げられる。Ｒ²としてさら
に好ましくは、(1)Ｃ_6-14アリール基、(2)Ｃ_1-8アルカ
ノイル−アミノ−Ｃ_6-14アリール基、(3)Ｃ_2-10アルケ
ニル−Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_6-14アリール基等が挙げら
れる。上記式において、Ｘにおけるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なかで
も、臭素が特に好ましい。Ｒ³として好ましくはＣ_1-20
炭化水素基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニ
ル基、Ｃ_6-14アリール基など）、より好ましくはメチル
基、イソプロピル基またはフェニル基が挙げられる。Ｒ
⁴として好ましくはＣ_1-20炭化水素基（例えば、Ｃ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-14アリール基な
ど）、より好ましくはエチル基などが挙げられる。Ｒ⁵
として好ましくは水素原子が挙げられる。Ｒ⁶は水素原
子、ナトリウム原子、カリウム原子または炭化水素基を
それぞれ示す。 Ｒ⁶として好ましくはＣ_1-20炭化水素基
（例えば、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ
_6-14アリール基など）が挙げられる。Preferred substituents in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ¹ include:
(1) nitro group, (2) C _1-10 alkyl, C _1-10 acyl (C
_An amino group optionally substituted with _{1-10 alkanoyl} ) or C _1-6 alkoxy-carbonyl, (3) C _1-6 alkyl, C _1-4 acyl (C _{1-4 alkanoyl} ), C _1-3 Alkoxy-
Hydroxyl group optionally substituted with carbonyl, C _1-6 alkylcarbonyl, C _3-6 cycloalkyl-oxycarbonyl or trifluorosulfonyl, (4)
Wherein -S (O) n-R ¹² [wherein, n represents an integer of 0 to 2, R ¹²
Is a hydrogen atom or a C _1-20 hydrocarbon group (preferably C
_1-6 alkyl group)]. R ¹ is preferably (1) C
_1-20 hydrocarbon group (preferably C _1-6 alkyl group), (2)
C _1-6 alkyl, and C _1-20 hydrocarbon group (preferably which substituted by C _7-19 aralkyl (C _{6-14 aryl} C _1-6 alkyl) optionally substituted by an amino group, C _{1 -6} alkyl group)
Is mentioned. More preferably, R ¹ is (1) C _1-6
Alkyl group, (2) N—C _7-19 aralkyl-N—C _1-6 alkylamino-C _1-6 alkyl group (N—C _{6-14 aryl} C _1-5 alkyl-N—C _1-6 alkyl Amino-C _1-6 alkyl group)
And the like. Preferred substituents in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ² include, for example, (1) nitro group, (2) halogen atom, (3)
S (O) wherein, n represents an integer of 0 to 2, R ¹² (preferably, C _1-6 alkyl group) is a hydrogen atom or a C _1-20 hydrocarbon group respectively] n-R ¹² with A group represented by (4) a carbamoyl group, or (5) a group via a carbonyl (for example, C _1-6
Alkoxy-carbonyl) and the like. Preferred examples of R ² include a C _1-20 hydrocarbon group (eg, a C _6-14 aryl group). R ² is more preferably (1) a C _6-14 aryl group, (2) a C _1-8 alkanoyl-amino-C _6-14 aryl group, or (3) a C _2-10 alkenyl-C _1-6 alkoxy- And a C _6-14 aryl group. In the above formula, examples of the halogen atom for X include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, bromine is particularly preferred. R ³ is preferably C _1-20
Examples include a hydrocarbon group (eg, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _6-14 aryl group, etc.), and more preferably a methyl group, an isopropyl group, or a phenyl group. R
Preferably, ⁴ is a C _1-20 hydrocarbon group (eg, a C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, C _6-14 aryl group, etc.), and more preferably an ethyl group. R ⁵
Is preferably a hydrogen atom. R ⁶ represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom or a hydrocarbon group, respectively. R ⁶ is preferably a C _1-20 hydrocarbon group (for example, C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, C
_6-14 aryl group).

【００２１】本発明の製造方法を、次に示す。The manufacturing method of the present invention will be described below.

【化３９】 式中、Ｒ¹'およびＲ²'は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ¹''および
Ｒ²''は、結合して隣接する二つの炭素原子原子ととも
に置換基を有していてもよい５〜７員環を形成している
場合を示し、他の記号は前記と同意義を示す。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」および該「置換基を
有していてもよい５〜７員環を形成している場合」の具
体例は、前記と同意義を示す。上記式(VIII')で表わさ
れる化合物を化合物(VIII')と略記することがある。ま
た、上記式(VIII'')で表わされる化合物を化合物(VII
I'')と略記することがある。Embedded image In the formula, R ¹ ′ and R ² ′ are the same or different and represent a hydrocarbon group which may have a substituent. R ¹ ″ and R ² ″ represent a case where they form a 5- to 7-membered ring which may have a substituent together with two adjacent carbon atoms, and the other symbols are Is equivalent to Specific examples of the "hydrocarbon group which may have a substituent" and the "in the case of forming a 5- to 7-membered ring which may have a substituent" have the same meanings as described above. . The compound represented by the above formula (VIII ') may be abbreviated as compound (VIII'). Further, the compound represented by the above formula (VIII '') is converted to a compound (VII
I '').

【００２２】１．閉環反応は、次のようにして行われ
る。 (1)まず、チオフェン化合物(II)と化合物(III)とを反応
させ、化合物(IV)を製造する。この反応は、化合物(II)
１モルに対して、化合物(III)を約１ないし５モル、好
ましくは約１ないし２モル加える。この反応に用いる溶
媒としては、該反応を阻害しないものであればいずれで
もよく、例えば炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等）、エーテル類（例、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エステル
類（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチ
ルエチルケトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルス
ルホキシド等）など、あるいはこれらの二種以上の混合
溶媒が挙げられる。この反応を促進させるために、酸を
共存させることが好ましい。該酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸の使
用量は、化合物(II)１当量に対して約０ないし５当量、
好ましくは約０.０１ないし０.５当量である。本反応
は、反応温度約０ないし１８０℃で、好ましくは約１０
ないし５０℃で、約１０分ないし２４時間、好ましくは
約１ないし２時間反応させることにより行なわれる。な
お、化合物(II)は、公知の方法、例えば、K. Gewald
ら、Chem. Ber. 99巻、94頁、1966年に記載の方法、ま
たはそれに準ずる方法により製造される。化合物(III)
は、公知の方法、例えば、J. Dabrowskiら、Bull. Che
m. Soc. Jpn. 48巻、1310頁、1975年や、U. Lienhard
ら、Helv. Chim. Acta、61巻、1609頁、1978年に記載の
方法、またはそれに準ずる方法により製造される。1. The ring closure reaction is performed as follows. (1) First, the thiophene compound (II) is reacted with the compound (III) to produce the compound (IV). This reaction is carried out with compound (II)
Compound (III) is added in an amount of about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol. As the solvent used in this reaction, any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, xylene, etc.) and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), esters (eg, acetic acid) Ethyl, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), and mixed solvents of two or more of these. No. In order to promote this reaction, it is preferable to coexist an acid. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-
Organic acids such as toluenesulfonic acid can be used. The acid is used in an amount of about 0 to 5 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (II).
Preferably, it is about 0.01 to 0.5 equivalent. This reaction is carried out at a reaction temperature of about 0 to 180 ° C, preferably about 10 ° C.
The reaction is carried out at a temperature of about 50 minutes to about 50 minutes, preferably about 1 to 2 hours. Compound (II) can be prepared by a known method, for example, K. Gewald
Chem. Ber. 99, page 94, 1966, or a method analogous thereto. Compound (III)
Are known methods, for example, J. Dabrowski et al., Bull. Che.
m. Soc. Jpn. 48, 1310, 1975, U. Lienhard
Et al., Helv. Chim. Acta, vol. 61, p. 1609, 1978, or a method analogous thereto.

【００２３】(2)化合物(IV)を閉環反応に付し、化合物
(Ｖ)を製造する反応は、化合物(IV)を加熱することによ
り行われる。該反応は、温度約１００ないし３００℃、
好ましくは約２００ないし２８０℃で、約３０分ないし
３０時間、好ましくは約１ないし６時間、反応の進行と
共に生成するアルコール類（例、エタノール等）を留去
しながら、加熱することにより行なわれる。該反応にお
いて溶媒は用いても用いなくともよく、用いる場合は、
該環化反応を阻害しないもので、沸点の高い溶媒（例え
ば、約１００℃以上の溶媒）、例えば、ジエチレングリ
コールジブチルエーテル、ジフェニルエーテル、フタル
酸ジエチル等が好ましい。(2) Compound (IV) is subjected to a ring closure reaction to give compound
The reaction for producing (V) is carried out by heating compound (IV). The reaction is carried out at a temperature of about 100-300 ° C.
It is preferably carried out by heating at about 200 to 280 ° C. for about 30 minutes to 30 hours, preferably for about 1 to 6 hours, while distilling off alcohols (eg, ethanol and the like) generated as the reaction proceeds. . In the reaction, a solvent may or may not be used.
A solvent which does not inhibit the cyclization reaction and has a high boiling point (eg, a solvent having a temperature of about 100 ° C. or higher), such as diethylene glycol dibutyl ether, diphenyl ether, and diethyl phthalate, is preferred.

【００２４】２．化合物(Ｖ)の７位にジフルオロフェニ
ル−メチル基を導入し、式2. A difluorophenyl-methyl group was introduced at the 7-position of compound (V),

【化４０】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す］で表わされる化
合物［以下、化合物(VIII)と略記することもある］を製
造することができる。該反応では、化合物(Ｖ)１モルに
対して、ハロゲン化ジフルオロフェニル−メチル化合物
(VII)を約１ないし２モル、好ましくは約１ないし１.２
モル加え反応させる。本反応は、塩基の存在下に行うの
が好ましく、該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素酸のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類等の有
機塩基などが挙げられる。該塩基は、化合物(Ｖ)１モル
に対して、約１〜２モル用いられる。この反応において
は、該反応を阻害しない溶媒であればいずれをも用いる
ことができる。中でもエーテル類（例、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、
ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、ケトン類（例、ア
セトン、メチルエチルケトン等）などが好ましい。本反
応は、反応温度約０ないし１００℃で、好ましくは約２
０〜５０℃で、約１ないし２４時間、好ましくは約２な
いし３時間反応させることにより行なわれる。Embedded image [The symbols in the formula have the same meanings as described above] (hereinafter, may be abbreviated as compound (VIII)). In the reaction, the halogenated difluorophenyl-methyl compound is added to 1 mole of the compound (V).
(VII) is added in an amount of about 1 to 2 mol, preferably about 1 to 1.2.
A mole is added to react. This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal or alkaline earth metal salts of hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, for example, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. Inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal salts of carbonic acid, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, such as alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine And organic bases such as The base is used in an amount of about 1 to 2 mol per 1 mol of compound (V). In this reaction, any solvent that does not inhibit the reaction can be used. Among them, ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.),
Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg,
Preferred are N, N-dimethylformamide, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.). This reaction is carried out at a reaction temperature of about 0 to 100 ° C., preferably about 2 to 100 ° C.
The reaction is carried out at 0 to 50 ° C for about 1 to 24 hours, preferably for about 2 to 3 hours.

【００２５】本反応において用いられる、あるいは、得
られる化合物（以下、本発明の化合物と総称する）の塩
としては、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好
ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有
機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸など）との塩などが挙げられれる。さらに本発明の化
合物がカルボン酸などの酸性基を有している場合、本発
明の化合物は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あ
るいは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ
−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）と生理学的に許容される
塩を形成していてもよい。遊離体と塩とは、自体公知の
方法あるいはそれに準じる方法により、相互に変換する
ことができる。As the salt of the compound used or obtained in the present reaction (hereinafter collectively referred to as the compound of the present invention), a physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable. Such salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid,
Maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid,
Oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.). Further, when the compound of the present invention has an acidic group such as a carboxylic acid, the compound of the present invention may be, for example, an inorganic base (eg, sodium,
Form a physiologically acceptable salt with an alkali metal or alkaline earth metal such as potassium, calcium, magnesium, or ammonia, or an organic base (eg, tri-C _1-3 alkylamine such as triethylamine). You may. The educt and the salt can be mutually converted by a method known per se or a method analogous thereto.

【００２６】特開平８−２９５６９３号公報（ＰＣＴ国
際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報）には、２−（４−
アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンは、アモルファスとして開示
されているにすぎない。 本発明においては、例えば後
述の実施例に記載の方法などにより、２−（４−アミノ
フェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンを安定な結晶性塩として得るこ
とができる。 該化合物の結晶性塩としては、生理学的
に許容される酸付加塩、例えば無機酸（例えば、塩酸、
リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、しゅう
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）との塩などが挙げられれる。 該化合物の結晶性
塩として好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸、二塩基
酸（例えば、フマル酸、しゅう酸、マロン酸、こはく
酸、りんご酸など）や、三塩基酸（例えば、１,２,３−
プロパントリカルボン酸など）などとの塩、より好まし
くは、二塩基酸（好ましくは、フマル酸、マロン酸、こ
はく酸、りんご酸など）との塩が挙げられる。本発明
の、２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの結晶性塩は
安定であるため、単離精製が容易、長時間安定な状態で
の保存が可能など有利な点が多い。JP-A-8-295693 (PCT International Publication WO95 / 28405) discloses 2- (4-
Aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl)-
4,7-Dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine is only disclosed as amorphous. In the present invention, for example, 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) is obtained by the method described in Examples described later. −4,7
-Dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine can be obtained as a stable crystalline salt. Crystalline salts of the compound include physiologically acceptable acid addition salts such as inorganic acids (eg, hydrochloric acid,
Phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc. or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid) Benzenesulfonic acid). As the crystalline salt of the compound, preferably, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, dibasic acid (eg, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, etc.) and tribasic acid (eg, 1,2, 3-
And salts with dibasic acids (preferably fumaric acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, etc.). 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl- of the present invention.
Since the crystalline salt of 4-oxothieno [2,3-b] pyridine is stable, it has many advantages such as easy isolation and purification and storage in a stable state for a long time.

【００２７】分子内に二重結合を有する場合には、Ｚま
たはＥの２種類の立体異性体が存在する場合、それら各
々またはそれらの混合物のいずれを用いてもよい。本発
明の化合物が分子内に不斉炭素を有し立体異性体が存在
する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも
本発明に含まれる。本発明の化合物またはその塩が光学
活性である場合は、公知の通常の光学分離手段により、
ｄ体、ｌ体に分離することができる。かくして得られる
化合物またはその塩は、例えば、溶媒抽出、減圧濃縮、
結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの公知
の手段により、単離・精製することができる。本反応に
おいて得られる化合物またはその塩は、反応液のままあ
るいは充分に精製することなく、次の反応工程に用いて
もよい。In the case where the compound has a double bond in the molecule, when there are two kinds of stereoisomers of Z or E, either of them or a mixture thereof may be used. When the compound of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule and exists in a stereoisomer, each of them or a mixture thereof is included in the present invention. When the compound of the present invention or a salt thereof is optically active, by a known ordinary optical separation means,
It can be separated into d-form and l-form. The compound thus obtained or a salt thereof is, for example, solvent extraction, concentration under reduced pressure,
Isolation and purification can be performed by known means such as crystallization, recrystallization, distillation, and chromatography. The compound or salt thereof obtained in this reaction may be used in the next reaction step as it is or without sufficient purification.

【００２８】本発明方法によって得られる化合物(VIII)
またはその塩は、例えば、ＧｎＲＨ拮抗作用を有するチ
エノピリジン誘導体またはそれを一部分として有する化
合物[以下、これらを総称して、化合物(IX)と略記する
こともある]を製造するための合成中間体として用いる
ことができる。即ち、前記化合物(VIII)におけるチエノ
ピリジン誘導体［以下、化合物(VIII')と略記する］ま
たはその塩を、特開平８−２９５６９３号公報（ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報）に記載の方法と
同様の方法に付し、ＧｎＲＨ拮抗作用を有するチエノピ
リジン誘導体［以下、化合物（IX'）と略記することが
ある］またはその塩を製造することができる。また、化
合物(VIII)においてＲ¹およびＲ²が隣接する二つの炭素
原子原子と共に形成する環が置換基を有している化合物
［以下、化合物(VIII'')と略記する］またはその塩は、
特開平８−２９５６９３号公報（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９
５／２８４０５号公報）に記載の方法と同様の方法で該
化合物における置換基を変換あるいはそれにさらに置換
基を導入して、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物［化合
物(IX'')と略記することがある。上記のチエノピリジン
誘導体を一部分として有する化合物を意味する。］また
はその塩を製造することができるので、化合物(VIII'')
またはその塩は、化合物(IX'')またはその塩を製造する
ための合成中間体として用いることができる。Compound (VIII) obtained by the method of the present invention
Or a salt thereof, for example, as a synthetic intermediate for producing a thienopyridine derivative having a GnRH antagonistic activity or a compound having a part thereof (hereinafter, these may be collectively abbreviated as compound (IX)). Can be used. That is, a thienopyridine derivative [hereinafter, abbreviated as compound (VIII ')] of the compound (VIII) or a salt thereof is disclosed in JP-A-8-295693 (PCT).
WO95 / 28405) to produce a thienopyridine derivative having GnRH antagonistic activity [hereinafter may be abbreviated as compound (IX ')] or a salt thereof by the same method as described in WO95 / 28405). it can. In the compound (VIII), a compound wherein a ring formed by R ¹ and R ² together with two adjacent carbon atoms has a substituent [hereinafter abbreviated as compound (VIII ″)] or a salt thereof is ,
JP-A-8-295693 (PCT International Publication WO9
A compound having GnRH antagonistic activity [compound (IX ″) may be obtained by converting a substituent in the compound or further introducing a substituent into the compound by a method similar to the method described in JP-A-5 / 28405). is there. It means a compound having the above thienopyridine derivative as a part. Or a salt thereof, so that compound (VIII ″)
Alternatively, the salt thereof can be used as a synthetic intermediate for producing the compound (IX ″) or a salt thereof.

【００２９】上記化合物(IX)またはその塩は、ＧｎＲＨ
拮抗作用を有し、毒性は低いので、特開平８−２９５６
９３号公報（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公
報）に記載の方法と同様の方法で、ＧｎＲＨ拮抗剤とし
て用いることができる。本発明方法によって得られる化
合物から製造される前述のチエノピリジン誘導体〔化合
物(IX)またはその塩〕は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有
し、毒性は低い。従って、該チエノピリジン誘導体は、
哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ
受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制
し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄
性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病およびこれ
らホルモンの過剰に起因する疾病などの予防および治療
に安全に用い得る。例えば、該チエノピリジン誘導体
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋
腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防および治療に
有用である。また、それら疾病の治療のための手術前投
与および該手術後の該疾病の再発防止にも有用である。
また、該チエノピリジン誘導体は雄性および雌性におけ
る生殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）に
も有用である。該チエノピリジン誘導体は、さらに男性
もしくは女性の避妊薬として、また女性の***誘発剤と
して使用することができる。該チエノピリジン誘導体
は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の
治療に使用することができる。さらに、該チエノピリジ
ン誘導体は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用
の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。該チエ
ノピリジン誘導体は、また魚類の産卵促進剤としても有
用である。The compound (IX) or a salt thereof is GnRH
It has antagonism and low toxicity.
No. 93 (PCT International Publication WO95 / 28405) can be used as a GnRH antagonist by a method similar to the method described in WO95 / 28405. The aforementioned thienopyridine derivative [compound (IX) or a salt thereof] produced from the compound obtained by the method of the present invention has excellent GnRH antagonistic activity and low toxicity. Therefore, the thienopyridine derivative is
In mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.), GnRH
Suppresses the secretion of gonadotropin by receptor antagonism and controls the concentration of sex hormone in the blood to prevent and treat male or female hormone-dependent diseases and diseases caused by excess of these hormones. Can be used safely. For example, the thienopyridine derivative is used for sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis, precocious puberty, amenorrhea, It is useful for prevention and treatment of premenstrual syndrome, multilocular ovary syndrome, acne and the like. It is also useful for preoperative administration for treatment of these diseases and prevention of recurrence of the diseases after the surgery.
The thienopyridine derivatives are also useful for regulating reproduction in males and females (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.). The thienopyridine derivative can further be used as a male or female contraceptive and as a female ovulation inducer. The thienopyridine derivative can be used for treatment of infertility by utilizing the rebound effect after drug withdrawal. Further, the thienopyridine derivative is useful in the field of animal husbandry for regulating estrus of animals, improving meat quality for meat, and promoting animal growth. The thienopyridine derivative is also useful as a fish spawning promoter.

【００３０】[0030]

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.

【００３１】実施例１ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルチエノ
[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報
（特開平８−２９５６９３号公報）の実施例３(13)の方
法で得られた７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７
−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチ
エノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル１２００ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド５８９ｇ、
２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)４５.
３ｇを酢酸エチル１３.３Ｌに懸濁し、混合物を ２.５
時間還流撹拌した。一旦溶解した後、標記化合物の結晶
が徐々に析出した。混合物を撹拌下に自然冷却し、さら
に水冷後氷冷した。結晶を濾取し、酢酸エチル１Ｌ(２
回)、純水２.７Ｌ(２回)で洗浄後５０℃で９時間乾燥
し、標記化合物１２９５ｇ(収率：９２％)を得た。ｍ.
ｐ. ２０６−２０６℃Example 1 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
-4,7-dihydro-4-oxo-2-phenylthieno
Production of [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester: 7- obtained by the method of Example 3 (13) of PCT International Publication WO95 / 28405 (JP-A-8-295693). (2,6-difluorobenzyl) -4,7
-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 1200 g, N-bromosuccinimide 589 g,
2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN) 45.
3 g are suspended in 13.3 L of ethyl acetate and the mixture is treated with 2.5
The mixture was stirred under reflux for an hour. Once dissolved, crystals of the title compound gradually precipitated. The mixture was naturally cooled with stirring, further cooled with water, and then cooled with ice. The crystals were collected by filtration and 1 L of ethyl acetate (2 L
Times) and washed with 2.7 L of pure water (twice) and dried at 50 ° C. for 9 hours to obtain 1,295 g (yield: 92%) of the title compound. m.
p. 206-206 ° C

【００３２】実施例２ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−２−(４−ニトロフェニル)−４−
オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルの製造：メタンスルホン酸４.５Ｌ中に、
冷却下、上記実施例１で得られた化合物９００ｇを３０
分かけて加えた（内温度 １９〜２３℃）。氷冷撹拌
下、硝酸ナトリウム(１４７ｇ)／メタンスルホン酸(１.
９８Ｌ)溶液を２時間かけて滴下した(内温度 １２〜１
４℃)。 ついで 反応混合物を １１〜１２℃で１.５時間
撹拌後、反応混合物をを氷水１５５Ｌに加え、析出した
結晶を濾取し、水洗後乾燥した。結晶を５０℃で２６時
間真空乾燥し、粗標記化合物９４４g（収率７５％。高
速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析）を得た。
結晶を酢酸エチル２.９Ｌに懸濁し、混合物を３０分還
流し室温で３０分、氷冷下１時間２０分撹拌した。結晶
を濾取し、冷酢酸エチル０.８Ｌで洗浄後、５０℃で８
時間減圧下に乾燥し、標記化合物８３７ｇ(収率：８６
％)を得た。ｍ.ｐ. ２００−２０２℃Example 2 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
-4,7-dihydro-2- (4-nitrophenyl) -4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester: In 4.5 L of methanesulfonic acid,
Under cooling, 900 g of the compound obtained in Example 1 was added to 30
Over a minute (internal temperature 19-23 ° C.). Under ice-cooling and stirring, sodium nitrate (147 g) / methanesulfonic acid (1.
(98 L) The solution was added dropwise over 2 hours (internal temperature 12 to 1).
4 ° C). Then, the reaction mixture was stirred at 11 to 12 ° C. for 1.5 hours, and the reaction mixture was added to 155 L of ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried. The crystals were dried under vacuum at 50 ° C. for 26 hours to obtain 944 g of a crude title compound (yield: 75%, analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC)).
The crystals were suspended in 2.9 L of ethyl acetate, and the mixture was refluxed for 30 minutes, and stirred at room temperature for 30 minutes and under ice cooling for 1 hour and 20 minutes. The crystals were collected by filtration, washed with 0.8 L of cold ethyl acetate, and then dried at 50 ° C. for 8 hours.
After drying under reduced pressure for 8 hours, 837 g of the title compound (yield: 86
%). mp 200-202 ° C

【００３３】実施例３ ３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−４-オキソチエノ
[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸の製造： (1)上記実施例２で得られた化合物を、ＰＣＴ国際公開
ＷＯ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９３
号公報）の実施例２６(2)と同様の方法、同公報の実施
例２７(2)と同様の方法で、２−(４−アミノフェニル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−４−
オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルが得られた。 (2)上記(1)で得られる化合物にピリジン中、少過剰のイ
ソブチリルクロライドを加え、室温で２時間撹拌して、
３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソチエノ
[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
を得た。 ｍ.ｐ.１８５−１８６℃Example 3 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-2-
(4-isobutyrylaminophenyl) -4-oxothieno
Production of [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid: (1) The compound obtained in Example 2 was used in PCT International Publication WO95 / 28405 (JP-A-8-295693).
2- (4-Aminophenyl) by a method similar to that of Example 26 (2) of the above-mentioned publication and a method similar to Example 27 (2) of the same publication.
-3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-4-
Oxothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester was obtained. (2) A small excess of isobutyryl chloride in pyridine is added to the compound obtained in the above (1), and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-2-
(4-isobutyrylaminophenyl) -4-oxothieno
[2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester was obtained. mp 185-186 ° C

【００３４】(3)さらに、上記(2)で得られた化合物７３
５gをエタノール１１Ｌに溶解後、２.５Ｎ ＮａＯＨ４.
５７Ｌを加え、 内温度 ４０±５℃において３時間撹拌
した。エタノールを減圧下に留去した後、残渣に水７.
４Ｌを加え、ついで濃塩酸９８９ｍｌでｐＨ５.４に調
整した。２−ブタノン１４.５Ｌ、７.４Ｌ(２回)で抽出
し、有機層を飽和食塩水で水洗後減圧下に濃縮した。２
−ブタノン１.６Ｌで懸濁し撹拌しながらイソプロピル
エーテル３.３Ｌを滴下した。氷冷後濾取しジイソプロ
ピルエーテルで洗浄した。 風乾し５０℃で９時間減圧下
に乾燥して、標記化合物６０５ｇ(収率：９３％)を得
た。 ＮＭＲ（CDCl₃，δ）：1.27(d,6H,J=6.8Hz),2.20(s,3
H),2.63(m,1H),3.75(s,2H),4.20(s,2H),5.41(s,2H),6.9
-7.7(m,12H),8.69(s,1H)(3) Further, the compound 73 obtained in the above (2)
After dissolving 5 g in 11 L of ethanol, 2.5N NaOH4.
57 L was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 40 ± 5 ° C. for 3 hours. After the ethanol was distilled off under reduced pressure, the residue was treated with 7.
4 L was added, and the pH was adjusted to 5.4 with 989 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with 14.5 L and 7.4 L (twice) of 2-butanone, and the organic layer was washed with saturated saline and then concentrated under reduced pressure. 2
-Suspended with 1.6 L of butanone, 3.3 L of isopropyl ether was added dropwise with stirring. After cooling with ice, the mixture was collected by filtration and washed with diisopropyl ether. Air-dried and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 9 hours to obtain 605 g (yield: 93%) of the title compound. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.27 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 2.20 (s, 3
H), 2.63 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.9
-7.7 (m, 12H), 8.69 (s, 1H)

【００３５】実施例４ ３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソチエノ
[２,３−ｂ]ピリジン−５−(Ｎ−メチル−Ｏ−メチル)
ヒドロキサム酸の製造：上記実施例３で得られた化合物
５７４ｇ、アセトニトリル４.６Ｌ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１８２ｇ、トリエチルアミン２
６１ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２
５３ｇおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)１７９ｇからなる
混合物を５０〜５９℃で加温撹拌した。 さらにＷＳＣ２
５０ｇを４回に分割して添加した。アセトニトリルを減
圧下に留去し、 残留物に２−ブタノン１２Ｌ、 飽和食塩
水８Ｌを加え激しく撹拌した。有機層を分取し水層を２
−ブタノンで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水５.６
Ｌで２回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減
圧下に留去後、 酢酸エチルを加え再度減圧下に濃縮し
た。 約１.６Ｌまで濃縮後氷冷し、 析出晶を濾取した。
ついで冷酢酸エチル６４０ｍｌで洗浄後５０℃、９時間
減圧下に乾燥し標記化合物５５６ｇ(収率：９１％)を得
た。 ｍ.ｐ.１５２−１５４℃。Example 4 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-2-
(4-isobutyrylaminophenyl) -4-oxothieno
[2,3-b] pyridine-5- (N-methyl-O-methyl)
Production of hydroxamic acid: 574 g of the compound obtained in Example 3 above, 4.6 L of acetonitrile, 182 g of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, triethylamine 2
61 ml, hydroxybenzotriazole (HOBT) 2
53 g and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-
A mixture consisting of 179 g of ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC) was heated and stirred at 50 to 59 ° C. WSC2
50 g were added in four portions. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and 12 L of 2-butanone and 8 L of saturated saline were added to the residue, followed by vigorous stirring. Separate the organic layer and separate the aqueous layer
-Extracted with butanone. The organic layers are combined and saturated saline 5.6
Washed twice with L. After drying over magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added and the mixture was concentrated again under reduced pressure. After concentrating to about 1.6 L, the mixture was cooled with ice, and the precipitated crystals were collected by filtration.
Then, the mixture was washed with 640 ml of cold ethyl acetate and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 9 hours to obtain 556 g (yield: 91%) of the title compound. 152-154 ° C.

【００３６】実施例５ ３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−５−イソブチリル
−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン塩酸塩の製
造：上記実施例４で得られた化合物を、特開平９−１６
９７６６号公報の参考例１８に記載の方法と同様の方法
で、標記化合物を製造することができる。Example 5 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-2-
Production of (4-isobutyrylaminophenyl) -5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine hydrochloride: The compound obtained in the above Example 4 was prepared by the method described in
The title compound can be produced by a method similar to that described in Reference Example 18 of No. 9766.

【００３７】実施例６ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチエノ[２,３−
ｂ]ピリジン−５−カルボン酸の製造：ＰＣＴ国際公開
ＷＯ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９３
号公報）の実施例３(13)の方法で得られた７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステル２００.０ｇをエタノ
ール３.０Ｌに溶解後、８Ｎ−ＮａＯＨ１７０.７ｍｌを
加え、加熱還流下、１時間撹拌した。エタノールを減圧
下に留去した後、残渣に水２Ｌを加え、ついで濃塩酸１
１７ｍｌでｐＨ５に調整した。析出した結晶を濾取し水
洗した後、結晶を風乾し５０℃で９時間減圧下に乾燥し
て、標記化合物１８４.６ｇ（収率：９８.６％）を得
た。 ｍ.ｐ.２８６−２８９℃Example 6 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
3-methyl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-
b] Production of pyridine-5-carboxylic acid: PCT International Publication WO95 / 28405 (JP-A-8-295693)
No. 7- (2,6-) obtained by the method of Example 3 (13).
Difluorobenzyl) -4,7-dihydro-3-methyl-
After dissolving 20.0 g of ethyl 4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate in 3.0 L of ethanol, 170.7 ml of 8N-NaOH was added, and the mixture was stirred under reflux with heating for 1 hour. did. After the ethanol was distilled off under reduced pressure, 2 L of water was added to the residue, and concentrated hydrochloric acid was added.
The pH was adjusted to 5 with 17 ml. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, air-dried and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 9 hours to obtain 184.6 g (yield: 98.6%) of the title compound. mp 286-289 ° C

【００３８】実施例７ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニルチエノ[２,３−
ｂ]ピリジン−５−(Ｎ−メチル−Ｏ−メチル)ヒドロキ
サム酸の製造：上記実施例６の方法で得られる化合物
１.０ｇを脱水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、
反応容器内をアルゴンガスで置換した。氷冷撹拌下、チ
オニルクロライド０.２４ｍｌを加え、室温で４時間撹
拌後、減圧下に濃縮乾固して７−(２，６−ジフルオロ
ベンジル)−４,７−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カル
ボン酸クロライドを残渣として得、ついで該残渣を脱水
ＴＨＦに溶解した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン０.３０ｇ、トリエチルアミン０.３４ｍｌ、脱水ＴＨ
Ｆからなる混合物を氷冷撹拌し、上記酸クロライドの脱
水ＴＨＦ溶液を滴下した。反応液にクロロホルム４０ｍ
ｌ、水３０ｍｌを加え激しく撹拌した後、有機層を分取
した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物に２
−ブタノン３ｍｌ、ジイソプロピルエーテル６ｍｌを加
え結晶が析出した後氷冷撹拌した。結晶を濾取しジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。４０℃、６時間減圧下に
乾燥し、標記化合物１.０７ｇ（収率：９７％）を得
た。 ｍ.ｐ.２４７−２５０℃Example 7 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
3-methyl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-
b] Preparation of pyridine-5- (N-methyl-O-methyl) hydroxamic acid: 1.0 g of the compound obtained by the method of Example 6 above was dissolved in dehydrated tetrahydrofuran (THF),
The inside of the reaction vessel was replaced with argon gas. Under ice-cooling and stirring, 0.24 ml of thionyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. -Oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid chloride was obtained as a residue, which was then dissolved in dehydrated THF. 0.30 g of N, O-dimethylhydroxylamine, 0.34 ml of triethylamine, dehydrated TH
The mixture of F was stirred under ice-cooling, and the above-mentioned acid chloride in dehydrated THF solution was added dropwise. Chloroform 40m to the reaction solution
After adding 1 ml of water and 30 ml of vigorous stirring, the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated saline (30 ml), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 2 for residue
After adding 3 ml of butanone and 6 ml of diisopropyl ether to precipitate crystals, the mixture was stirred under ice-cooling. The crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether. Drying under reduced pressure at 40 ° C. for 6 hours afforded 1.07 g (yield: 97%) of the title compound. mp 247-250 ° C

【００３９】実施例８ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施例７で得
られた化合物を用いて、実施例５と同様の方法で標記化
合物を得た。 ｍ.ｐ.２０４−２０７℃Example 8 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
Production of 5-isobutyryl-3-methyl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine: Using the compound obtained in Example 7, the title compound was prepared in the same manner as in Example 5. Obtained. mp 204-207 ° C

【００４０】実施例９ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソ−
２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：上記
実施例８で得られた化合物を用いて、上記実施例１と同
様の方法で、標記化合物を製造した。 ｍ.ｐ.１８９−１９２℃Example 9 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
-4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxo-
Production of 2-phenylthieno [2,3-b] pyridine: The title compound was produced in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Example 8 above. mp 189-192 ° C

【００４１】実施例１０ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−(４−ニト
ロフェニル)−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの
製造：上記実施例９で得られたを用いて、実施例２と同
様の方法で、標記化合物を製造した。 ｍ.ｐ.２０２−２０４℃Example 10 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
Preparation of -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxothieno [2,3-b] pyridine: The title compound was prepared in a similar manner. mp 202-204 ° C

【００４２】実施例１１ ３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−５−
イソブチリル−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)
−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン塩酸塩の製
造：上記実施例１０で得られた化合物を、ＰＣＴ国際公
開ＷＯ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９
３号公報）の実施例４７(2)の方法、同公報の実施例５
５の方法、次いで同公報の実施例５７(10)に記載の方法
と同様の方法で、標記化合物を製造することができる。Example 11 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5
Isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl)
Production of 4-oxothieno [2,3-b] pyridine hydrochloride: The compound obtained in the above Example 10 was used in PCT International Publication WO95 / 28405 (JP-A-8-29569).
No. 3), the method of Example 47 (2), and the method of Example 5 of the publication
The title compound can be produced in the same manner as in the method described in Example 5, and then in Example 57 (10) of the publication.

【００４３】上記の実施例１,２,４および７〜１０にお
いて製造された化合物の構造を次の〔表１〕に示す。The structures of the compounds prepared in Examples 1, 2, 4, and 7 to 10 are shown in Table 1 below.

【表１】 [Table 1]

【００４４】実施例１２ ２−アミノ−５−(４−イソブチリルアミノフェニル)−
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
の製造：４−イソブチリルアミノフェニルアセトン(５
ｇ)、シアノ酢酸エチル(３.０９ｇ)、酢酸アンモニウム
(０.５３ｇ)、および酢酸(３０ml)を混合し、４時間加
熱還流した。酢酸を減圧下留去した後、残留物を酢酸エ
チル(５０ml)と５％炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)
に分配した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
(５０ml)、５％食塩水(５０ml)にて洗浄した後、溶媒を
減圧下留去し、残留物を更に酢酸エチル(１０ml)、エタ
ノール(１０ml)にて共沸した。残留物をエタノール(４
３ｍｌ)に溶解し、ジエチルアミン(１.６７ｇ)、硫黄
(０.７３ｇ)を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。
反応液を酢酸エチル(１００ml)と５％食塩水(５０ml)に
分配した後、有機層を５％食塩水(５０ｍｌ)、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液(５０ml)、５％食塩水(５０ml)に
て順次洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られた残留物
を、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン＝７／３)に供した後、ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサン＝１／１(１００ｍｌ)から再結晶
することにより、標題化合物(４.８５ｇ)を得た。¹ ＨＮＭＲ（300MHz，CDCl₃）δ；1.27(d,6H,J=6.9Hz)，
1.37(t,3H,J=7.1Hz)，2.30(s,3H)，2.52(sept,1H,J=6.9
Hz)，4.31(q,2H,J=7.1Hz)，6.08(bs,2H)，7.18(bs,1
H)，7.29(d,2H,J=8.5Hz)，7.54(d,2H,J=8.5Hz)。Example 12 2-amino-5- (4-isobutyrylaminophenyl)-
Preparation of 4-methylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester: 4-isobutyrylaminophenylacetone (5
g), ethyl cyanoacetate (3.09 g), ammonium acetate
(0.53 g) and acetic acid (30 ml) were mixed and heated under reflux for 4 hours. After the acetic acid was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to ethyl acetate (50 ml) and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml).
Distributed. 5% aqueous sodium bicarbonate solution
After washing with (50 ml) and 5% brine (50 ml), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was further azeotroped with ethyl acetate (10 ml) and ethanol (10 ml). The residue was ethanol (4
3ml), diethylamine (1.67g), sulfur
(0.73 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
After partitioning the reaction mixture between ethyl acetate (100 ml) and 5% saline (50 ml), the organic layer was added to 5% saline (50 ml), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), and 5% saline (50 ml). And washed sequentially. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 7/3), and then recrystallized from diisopropyl ether / hexane = 1/1 (100 ml). Thereby, the title compound (4.85 g) was obtained. _{^{1 HNMR (300MHz, CDCl 3)}} δ; 1.27 (d, 6H, J = 6.9Hz),
1.37 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.30 (s, 3H), 2.52 (sept, 1H, J = 6.9
Hz), 4.31 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.08 (bs, 2H), 7.18 (bs, 1
H), 7.29 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz).

【００４５】実施例１３ ４−メチル−２−〔(４−メチル−３−オキソ−１−ペ
ンテン−１−イル)アミノ〕−５−フェニルチオフェン
−３−カルボン酸エチルエステルの製造：２−アミノ−
４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステル［融点９３−９５℃。ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９３号
公報に記載の方法と同様の方法で得られた化合物。以
下、同様。］(１０ｇ)、含量８５％の１−メトキシ−４
−メチル−１−ペンテン−３−オン(６.９ｇ)、ｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物(０.２１９ｇ)、トルエン(１
００ｍｌ)を混合し、混合物を室温で２.５時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルにて稀釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液洗浄後、水層（洗浄液）を酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸マグネシウム乾燥した。濃縮残さ（晶出物）にヘ
キサンを加えて良く砕き、濾取洗浄することにより、標
題化合物(１２.６４ｇ、９２.４％)を得た。 融点１０４−１０８℃。Example 13 Preparation of ethyl 4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino] -5-phenylthiophen-3-carboxylate: 2-amino −
4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester [mp 93-95 ° C. PCT International Publication W
O95 / 28405 (Compound obtained by a method similar to that described in JP-A-8-295693; hereinafter the same). (10 g), 1-methoxy-4 having a content of 85%.
-Methyl-1-penten-3-one (6.9 g), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.219 g), toluene (1
00 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then the aqueous layer (washing solution) was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Hexane was added to the concentrated residue (crystallized product), and the mixture was crushed well, filtered and washed to obtain the title compound (12.64 g, 92.4%). 104-108 ° C.

【００４６】実施例１４ ４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−３−メチル−２−
フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施例１
３で得られた化合物(５０ｇ)、ジフェニルエーテル(５
００ｍｌ)を混合し、反応混合物を反応の進行と共に生
成するエタノールを留去しながら、４時間加熱還流し
た。放冷後ジフェニルエーテルを減圧留去した後、析出
した粗結晶をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標題
化合物(３５.１ｇ、８０.６％)を得た。 融点１１４−１１７℃。Example 14 4-hydroxy-5-isobutyryl-3-methyl-2-
Preparation of phenylthieno [2,3-b] pyridine: Example 1
Compound (50 g) obtained in Step 3 and diphenyl ether (5
00 ml), and the reaction mixture was heated to reflux for 4 hours while distilling off ethanol produced as the reaction proceeded. After allowing to cool, diphenyl ether was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crude crystals were washed with n-hexane to give the title compound (35.1 g, 80.6%). 114-117 ° C.

【００４７】実施例１５ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施例１４
で得られた化合物(３５ｇ)、炭酸カリウム（１８.６
ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０ｍ
ｌ）を混合し、２,６−ジフルオロベンジルブロミド
（２７.９ｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し
た。反応混合物に水（５６０ｍｌ）を滴下し、混合物を
３０分間撹拌した後、氷冷し、さらに１時間撹拌した。
粗結晶を濾取し、水洗し、風乾した後、酢酸エチルとジ
イソプロピルエーテルとの１：１混合溶媒（２５０ｍ
ｌ）に懸濁し、懸濁液を２５〜４０℃で１時間撹拌し、
次いで氷冷下に１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取
し、上記混合溶媒（１２５ｍｌ）で洗浄することによ
り、標題化合物(４４.６ｇ、９１.７％)を得た。 融点２０５−２０７℃。Example 15 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
Preparation of 5-isobutyryl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-thieno [2,3-b] pyridine: Example 14
(35 g), potassium carbonate (18.6)
g) and N, N-dimethylformamide (280 m
1) were mixed, 2,6-difluorobenzyl bromide (27.9 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water (560 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, cooled on ice, and further stirred for 1 hour.
The crude crystals were collected by filtration, washed with water and air-dried, and then mixed with a 1: 1 mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether (250 m
l) and the suspension is stirred at 25-40 ° C for 1 hour,
After stirring for 1 hour under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with the above mixed solvent (125 ml) to give the title compound (44.6 g, 91.7%). 205-207 ° C.

【００４８】実施例１６ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソ−
２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施
例１５で得られた化合物(１.８ｇ)、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド(０.８８ｇ)、アゾビスイソブチロニトリル(７
０ｍｇ)、酢酸エチル(１８ｍｌ)を混合し、混合物を２
時間加熱環流した。この間、およそ１時間３０分経過し
た時点で、懸濁液から溶液となった。放冷して得られた
懸濁液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、冷酢酸エチル
と水にて洗浄することにより、標題化合物(１.６８ｇ、
７９.１％)を得た。 融点１８９−１９２℃。Example 16 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
-4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxo-
Production of 2-phenylthieno [2,3-b] pyridine: the compound obtained in Example 15 (1.8 g), N-bromosuccinimide (0.88 g), azobisisobutyronitrile (7
0 mg) and ethyl acetate (18 ml).
Reflux with heating for hours. During this time, when about 1 hour and 30 minutes had passed, the suspension turned into a solution. The resulting suspension was cooled on ice, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold ethyl acetate and water to give the title compound (1.68 g,
79.1%). Melting point 189-192 [deg.] C.

【００４９】実施例１７ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−(４ーニト
ロフェニル)−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの
製造：実施例１６で得られた化合物(１ｇ)を、１０〜１
２℃冷却下メタンスルホン酸(５ｍｌ)に溶解した後、硝
酸ナトリウム(０.１６５ｇ)のメタンスルホン酸(２.５
ｍｌ)溶液を滴下した。混合物をそのまま２時間攪拌し
た後冷水に注ぎ、析出晶を濾取し、水及びジイソプロピ
ルエーテルにて洗浄、真空乾燥により粗精製物(１.０４
ｇ)を得た。これを酢酸エチル(１５ｍｌ)に懸濁攪拌後
氷冷し、析出した結晶を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄す
ることにより、標題化合物(０.６４７ｇ、５９.５％)を
得た。 融点２０２−２０４℃（メタノールから再結晶）。Example 17 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl)
Production of -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxothieno [2,3-b] pyridine: The compound (1 g) obtained in Example 16 was treated with 10-1
After dissolving in methanesulfonic acid (5 ml) under cooling at 2 ° C., sodium nitrate (0.165 g) was dissolved in methanesulfonic acid (2.5 ml).
ml) solution was added dropwise. The mixture was stirred as it was for 2 hours, poured into cold water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under vacuum to obtain a crude product (1.04).
g) was obtained. This was suspended in ethyl acetate (15 ml), stirred and cooled on ice, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold ethyl acetate to give the title compound (0.647 g, 59.5%). 202-204 ° C (recrystallized from methanol).

【００５０】実施例１８ ３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−５−
イソブチリル−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)
−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン塩酸塩の製
造：上記実施例１７で得られた化合物を用いて、ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９
５６９３号公報）の実施例４７(2)の方法、同公報の実
施例５５の方法、次いで同公報の実施例５７(10)に記載
の方法と同様の方法で、標記化合物を製造することがで
きる。Example 18 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5
Isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl)
Preparation of 4-oxothieno [2,3-b] pyridine hydrochloride: PCT was performed using the compound obtained in Example 17 above.
International Publication WO95 / 28405 (Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 8-29)
No. 5693), the title compound can be produced by a method similar to that of Example 47 (2), the method of Example 55 of the same publication, and then the method described in Example 57 (10) of the same publication. it can.

【００５１】実施例１９ ４−メチル−２−〔(３−オキソ−１−ブテン−１−イ
ル)アミノ〕−５−フェニルチオフェン−３−カルボン
酸エチルエステルの製造：２−アミノ−４−メチル−５
−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
(５ｇ)と市販の４−メトキシ−３−ブテン−２−オン
(２.５５ｇ)より、実施例１３と同様の方法で、標題化
合物(６.０６ｇ)を得た。 融点１１１−１１４℃。Example 19 Preparation of ethyl 4-methyl-2-[(3-oxo-1-buten-1-yl) amino] -5-phenylthiophene-3-carboxylate: 2-amino-4-methyl -5
-Phenylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester
(5 g) and commercially available 4-methoxy-3-buten-2-one
(2.55 g) and the title compound (6.06 g) was obtained in the same manner as in Example 13. 111-114 ° C.

【００５２】実施例２０ ５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェ
ニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施例１９で
得られた化合物(１ｇ)より、実施例１４と同様の方法
で、標題化合物(０.７５４ｇ)を得た。¹ ＨＮＭＲ（300MHz，CDCl₃）δ；2.65(3H,s)，2.73(3H,
s)，7.35-7.60(5H,m)，8.80(1H,s)，13.81(1H,s)。Example 20 Preparation of 5-acetyl-4-hydroxy-3-methyl-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine: From the compound (1 g) obtained in Example 19, In the same manner, the title compound (0.754 g) was obtained. _{^{1 HNMR (300MHz, CDCl 3)}} δ; 2.65 (3H, s), 2.73 (3H,
s), 7.35 to 7.60 (5H, m), 8.80 (1H, s), 13.81 (1H, s).

【００５３】実施例２１ ４−メチル−２−〔(３−オキソ−３−フェニル−１−
プロペン−１−イル)アミノ〕−５−フェニルチオフェ
ン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：２−アミノ
−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン
酸エチルエステル(１ｇ)と３−メトキシ−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン(０.９３ｇ)より、実施例１
３と同様の方法で、標題化合物(１.１６６ｇ)を得た。 融点１０６−１０８℃。Example 21 4-methyl-2-[(3-oxo-3-phenyl-1-
Preparation of ethyl propene-1-yl) amino] -5-phenylthiophene-3-carboxylate: ethyl 2-amino-4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate (1 g) and 3-methoxy- Example 1 was obtained from 1-phenyl-2-propen-1-one (0.93 g).
In a similar manner to 3, the title compound (1.166 g) was obtained. 106-108 ° C.

【００５４】実施例２２ ５−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−フ
ェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：実施例２１
で得られた化合物(１ｇ)より、実施例１４と同様の方法
で、標題化合物(０.７２７ｇ)を得た。 融点１５９−１６１℃ (アセトニトリルから再結晶)。Example 22 Preparation of 5-benzoyl-4-hydroxy-3-methyl-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine: Example 21
The title compound (0.727 g) was obtained from the compound (1 g) obtained in the same manner as in Example 14. 159-161 ° C (recrystallized from acetonitrile).

【００５５】実施例２３ ５−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−２−〔(４
−メチル−３−オキソ−１−ペンテン−１−イル)アミ
ノ〕チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製
造：２−アミノ−５−(４−メトキシフェニル)−４−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル［融点
８４−８６℃。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報（特開平８−２９５６９３号公報に記載の方法と同
様の方法で得られた化合物。］(１ｇ)より、実施例１３
と同様の方法で、標題化合物(０.８７２ｇ)を得た。 融点１２１−１２２℃。Example 23 5- (4-methoxyphenyl) -4-methyl-2-[(4
Preparation of -methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino] thiophen-3-carboxylic acid ethyl ester: 2-amino-5- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiophen-3-carboxylic acid Ethyl ester [mp 84-86 ° C. From PCT International Publication WO95 / 28405 (a compound obtained by a method similar to the method described in JP-A-8-295693) (1 g), Example 13 was obtained.
In a similar manner to the above, the title compound (0.872 g) was obtained. 121-122 ° C.

【００５６】実施例２４ ４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−２−(４−メトキ
シフェニル)−３−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの
製造：実施例２３で得られた化合物(０.５ｇ)より、実
施例１４と同様の方法で、標題化合物(０.３２７ｇ)を
得た。 融点１２９−１３３℃。Example 24 Preparation of 4-hydroxy-5-isobutyryl-2- (4-methoxyphenyl) -3-methylthieno [2,3-b] pyridine: The compound obtained in Example 23 (0.5 g) Thus, the title compound (0.327 g) was obtained in the same manner as in Example 14. 129-133 ° C.

【００５７】実施例２５ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−２−(４−メトキシフェニル)−３−
メチル−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製
造：実施例２４で得られた化合物（０.２５ｇ）より、
後述の実施例２９と同様の方法で、標題化合物（０．３
２ｇ）を得た。 融点１８３−１８６℃Example 25 7- (2,6-Difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
5-isobutyryl-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Production of methyl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine: From the compound (0.25 g) obtained in Example 24,
In the same manner as in Example 29 described later, the title compound (0.3
2 g) were obtained. 183-186 ° C

【００５８】実施例２６ ４−メチル−２−〔(４−メチル−３−オキソ−１−ペ
ンテン−１−イル)アミノ〕−５−(４−ニトロフェニ
ル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製
造：２−アミノ−４−メチル−５−(４−ニトロフェニ
ル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル［融点
１６８−１７１℃。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０
５号公報（特開平８−２９５６９３号公報）に記載の方
法と同様の方法で得られた化合物］を製造し、得られた
化合物(２.９５ｇ)を実施例１３と同様の方法に付し、
標題化合物(３.２４ｇ、８３.４％)を得た。 融点１１７−１１９℃。Example 26 Ethyl 4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino] -5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylate Preparation: 2-amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester [mp 168-171 ° C. PCT International Publication WO95 / 2840
No. 5 (Compound obtained by the same method as described in JP-A-8-295693), and the obtained compound (2.95 g) was subjected to the same method as in Example 13. ,
The title compound (3.24 g, 83.4%) was obtained. 117-119 [deg.] C.

【００５９】実施例２７ ５−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−メチル−
２−〔(４−メチル−３−オキソ−１−ペンテン−１−
イル)アミノ〕チオフェン−３−カルボン酸エチルエス
テルの製造：上記実施例１２で得られた化合物(２ｇ)よ
り、実施例１３と同様の方法で、標題化合物(２.４３
ｇ、９５.１％)を得た。 融点１８１−１８４℃。Example 27 5- (4-isobutyrylaminophenyl) -4-methyl-
2-[(4-methyl-3-oxo-1-pentene-1-
Preparation of ethyl) amino) thiophene-3-carboxylate: From the compound (2 g) obtained in Example 12, the title compound (2.43) was obtained in the same manner as in Example 13.
g, 95.1%). Melting point 181-184 <0> C.

【００６０】実施例２８ ４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−２−(４−イソブ
チリルアミノフェニル)−３−メチルチエノ[２,３−ｂ]
ピリジンの製造：実施例２７で得られた化合物(１.２３
６ｇ)、ジフェニルエーテル(１２ｍｌ)を混合し、混合
物を７時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取
し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、
標題化合物(０.７９８ｇ)を得た。 融点２４７−２４９℃。Example 28 4-Hydroxy-5-isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl) -3-methylthieno [2,3-b]
Preparation of pyridine: Compound obtained in Example 27 (1.23
6 g) and diphenyl ether (12 ml) were mixed, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether,
The title compound (0.798 g) was obtained. Melting point 247-249 [deg.] C.

【００６１】実施例２９ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−２−(４−イソブチリルアミノフェ
ニル)−３−メチル−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリ
ジンの製造：実施例２８で得られた化合物(１ｇ)、炭酸
カリウム(０.３４９ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
(５ｍｌ)を混合し、２,６−ジフルオロベンジルブロミ
ド(０.７８３ｇ)を加えて、反応混合物を室温で一夜(１
５時間)攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル-メチルエチルケトンと水に分配し、水層を酢
酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残さを
ジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより標題化
合物(１.２ｇ、９１.０％)を得た。 融点２１９−２２２℃。Example 29 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
Production of 5-isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl) -3-methyl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine: Compound (1 g) obtained in Example 28, potassium carbonate (0 g) .349 g), N, N-dimethylformamide
(5 ml), 2,6-difluorobenzyl bromide (0.783 g) was added and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature overnight (1.
(5 hours). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate-methyl ethyl ketone and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The concentrated residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (1.2 g, 91.0%). Melting point 219-222 [deg.] C.

【００６２】実施例３０ ４,５,６,７−テトラヒドロ−２−〔(４−メチル−３−
オキソ−１−ペンテン−１−イル)アミノ〕ベンゾ[ｂ]
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：市
販の２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸エチル(１ｇ)より、実
施例１３と同様の方法で、標題化合物(１.３８４ｇ)を
得た。 融点７８−８０℃。Example 30 4,5,6,7-Tetrahydro-2-[(4-methyl-3-
Oxo-1-penten-1-yl) amino] benzo [b]
Preparation of thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester: commercially available 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo
[b] The title compound (1.384 g) was obtained from ethyl thiophene-3-carboxylate (1 g) in the same manner as in Example 13. Melting point 78-80 [deg.] C.

【００６３】実施例３１ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ソブチリル[１]ベンゾチオロ[２,３−ｂ]ピリジンの製
造：実施例３０で得られた化合物(１ｇ)より、実施例１
４と同様の方法で、標題化合物(０.６４５ｇ)を得た。 融点１５６−１５９℃。Example 31 Preparation of 4,5,6,7-tetrahydro-1-hydroxy-2-isobutyryl [1] benzothiolo [2,3-b] pyridine: From the compound (1 g) obtained in Example 30 Example 1
In a similar manner to 4, the title compound (0.645 g) was obtained. 156-159 ° C.

【００６４】実施例３２ ４−メチル−２−［（４−メチル−３−オキソ−１−ペ
ンテン−１−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン
−３−カルボン酸エチルエステルの製造：２−アミノ−
４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステル［融点９３−９５℃。ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報（特開平８−２９５６９３号
公報に記載の方法と同様の方法で得られた化合物。以
下、同様。］（５０ｇ）、１−メトキシ−４−メチル−
１−ペンテン−３−オン（３１ｇ）、ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（１．１ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）
を混合し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混
合物をメチルエチルケトン（１７０ｍｌ）で稀釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、水層（洗浄
液）を酢酸エチルとメチルエチルケトンの３：１混合物
（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水
（３００ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム（２
０ｇ）で乾燥した。濃縮残さ（晶出物）にヘキサン（３
００ｍｌ）を加えて良く砕き、混合物を室温で１時間、
更に１０℃冷却下に１時間攪拌した後結晶を濾取し、１
０℃に冷却したヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄後、４０
℃にて５時間真空乾燥することにより標題化合物（６
０．２ｇ、８８．０％）を得た。 融点：１０４−１０８℃Example 32 Preparation of ethyl 4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino] -5-phenylthiophen-3-carboxylate: 2-amino −
4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester [mp 93-95 ° C. PCT International Publication W
O95 / 28405 (a compound obtained by a method similar to the method described in JP-A-8-295693; the same applies hereinafter) (50 g), 1-methoxy-4-methyl-
1-penten-3-one (31 g), p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.1 g), toluene (500 ml)
And the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with methyl ethyl ketone (170 ml), washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer (washing solution) was extracted with a 3: 1 mixture of ethyl acetate and methyl ethyl ketone (200 ml). The organic layers were combined, washed with saturated saline (300 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate (2 ml).
0 g). Hexane (3
00 ml) and crushed well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour.
After further stirring for 1 hour under cooling at 10 ° C., the crystals were collected by filtration.
After washing with hexane (200 ml) cooled to 0 ° C, 40
The title compound (6) was dried under vacuum at
0.2 g, 88.0%). Melting point: 104-108 ° C

【００６５】実施例３３ ４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−３−メチル−２−
フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造：実施例
で得られた化合物、４−メチル−２−［（４−メチル−
３−オキソ−１−ペンテン−１−イル）アミノ］−５−
フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
（５０ｇ）、ジフェニルエーテル（５００ｍｌ）を混合
し、反応混合物を反応の進行と共に生成するエタノール
を留去しながら５．５時間加熱還流した。ジフェニルエ
ーテルを減圧留去後に放冷し、およそ１００℃になった
ところで（固化する前に）含水９０％エタノール（２５
０ｍｌ）を加え、混合物を３０分加熱環流した。混合物
を放冷後更に氷冷下で１時間攪拌し、析出晶を濾取し、
氷冷した含水９０％エタノール（２００ｍｌ）にて洗浄
した後、４０℃で５時間真空乾燥することにより標題化
合物（３５．８ｇ、８２．２％）を得た。 融点：１１５−１１７℃Example 33 4-Hydroxy-5-isobutyryl-3-methyl-2-
Preparation of phenylthieno [2,3-b] pyridine: the compound obtained in the example, 4-methyl-2-[(4-methyl-
3-oxo-1-penten-1-yl) amino] -5-
Phenylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester (50 g) and diphenyl ether (500 ml) were mixed, and the reaction mixture was heated under reflux for 5.5 hours while distilling off ethanol produced as the reaction proceeded. After diphenyl ether was distilled off under reduced pressure, the mixture was allowed to cool. When the temperature reached about 100 ° C. (before solidification), 90% aqueous ethanol (25%) was added.
0 ml) was added and the mixture was heated at reflux for 30 minutes. After allowing the mixture to cool, the mixture was further stirred for 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration.
After washing with ice-cooled 90% ethanol containing water (200 ml), the residue was dried under vacuum at 40 ° C. for 5 hours to obtain the title compound (35.8 g, 82.2%). Melting point: 115-117 ° C

【００６６】実施例３４ ７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒド
ロ−５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造：４−ヒ
ドロキシ−５−イソブチリル−３−メチル−２−フェニ
ルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ）、炭酸カリ
ウム（１８．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２８０ｍｌ）を混合し、２，６−ジフルオロベンジル
ブロミド（２７．９ｇ）を加えて、反応混合物を４０〜
５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水（５６０ｍ
ｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌した後氷冷し、さら
に１時間攪拌した。粗結晶を濾取し、水洗（約１０００
ｍｌ）し、風乾の後、酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルの１：１混合溶媒（２５０ｍｌ）に懸濁し、混合物
を室温で１時間攪拌、次いで氷冷下に１時間攪拌した。
濾取して得られた結晶を同混合溶媒（１８０ｍｌ）にて
洗浄し、４０℃で５時間真空乾燥することにより標題化
合物（４６．５３ｇ、９４．６％）を得た。 融点：２０５−２０７℃Example 34 7- (2,6-Difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-3-methyl-4-oxo-2-
Preparation of phenylthieno [2,3-b] pyridine: 4-hydroxy-5-isobutyryl-3-methyl-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine (35 g), potassium carbonate (18.6 g), N , N-dimethylformamide (280 ml), 2,6-difluorobenzyl bromide (27.9 g) was added and the reaction mixture was added
Stirred at 50 ° C. for 2 hours. Water (560 m) was added to the reaction mixture.
1) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour, cooled on ice, and further stirred for 1 hour. The crude crystals are collected by filtration and washed with water (about 1000
ml), air-dried, and then suspended in a 1: 1 mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether (250 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then under ice cooling for 1 hour.
The crystals obtained by filtration were washed with the same mixed solvent (180 ml) and dried in vacuo at 40 ° C. for 5 hours to give the title compound (46.53 g, 94.6%). Melting point: 205-207 ° C

【００６７】実施例３５ ３−ブロモメチル−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキ
ソ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製
造：７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジ
ヒドロ−５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４６
ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２２．５ｇ）、アゾ
ビスイソブチロニトリル（１．７３ｇ）、酢酸エチル
（４６０ｍｌ）を混合し、反応混合物を２時間加熱環流
した。反応混合物を攪拌しながら２時間かけて放冷し、
次いで氷冷下に１．５時間攪拌した後析出晶を濾取し、
氷冷したヘキサンと酢酸エチルの１：１混合溶媒（３２
０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）にて洗浄後、４０℃で６時
間真空乾燥することにより標題化合物（４０．８２ｇ、
７５．２％）を得た。 融点：１８９−１９２℃Example 35 Preparation of 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-3-methyl-4-oxo-
2-phenylthieno [2,3-b] pyridine (46
g), N-bromosuccinimide (22.5 g), azobisisobutyronitrile (1.73 g), and ethyl acetate (460 ml) were mixed, and the reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool with stirring for 2 hours,
Then, after stirring for 1.5 hours under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration,
A 1: 1 mixed solvent of ice-cooled hexane and ethyl acetate (32
0 ml) and water (300 ml), and then dried in vacuo at 40 ° C. for 6 hours to give the title compound (40.82 g,
75.2%). Melting point: 189-192 ° C

【００６８】実施例３６ ３−ブロモメチル−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキ
ソ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製
造：７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジ
ヒドロ−５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１０
ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（４．８６ｇ）、２，
２‘−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）
（０．５６ｇ）、酢酸メチル（１００ｍｌ）を混合し、
反応混合物を２時間加熱環流した。反応混合物を攪拌し
ながら２時間かけて放冷し、水（５０ｍｌ）を添加した
後、混合物を氷冷下に１．５時間攪拌した。析出晶を濾
取し、氷冷した酢酸メチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍ
ｌ）にて洗浄後、４０℃で６時間真空乾燥することによ
り標題化合物（１０．６１ｇ、８７．１％）を得た。 融点：１８９−１９２℃Example 36 Preparation of 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-3-methyl-4-oxo-
2-phenylthieno [2,3-b] pyridine (10
g), N-bromosuccinimide (4.86 g), 2,
2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile)
(0.56 g) and methyl acetate (100 ml),
The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool over 2 hours with stirring, water (50 ml) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and ice-cooled methyl acetate (30 ml) and water (30 m
After washing in 1), vacuum drying was performed at 40 ° C. for 6 hours to obtain the title compound (10.61 g, 87.1%). Melting point: 189-192 ° C

【００６９】実施例３７ ３−ブロモメチル−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−（４
ーニトロフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの製造：３−ブロモメチル−７−（２，６−ジ
フルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチ
リル−４−オキソ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］
ピリジン（４０ｇ）を、１３〜１５℃冷却下メタンスル
ホン酸（２００ｍｌ）に溶解し、溶液に硝酸ナトリウム
（６．５９ｇ）のメタンスルホン酸（１００ｍｌ）溶液
を１時間かけて滴下した。混合物をそのまま２．５時間
攪拌した後冷水（２８００ｍｌ）に注いで析出晶を濾取
し、洗浄液のｐＨが５〜６となるまで水洗後、５０℃で
２４時間真空乾燥した。得られた粗結晶を酢酸エチル
（３００ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を５０℃で１時
間、次いで氷冷下に１時間攪拌した後、結晶を濾取し、
冷酢酸エチル（１００ｍｌ）にて洗浄後、４０℃で５時
間真空乾燥することにより標題化合物（３２．４ｇ、７
４．５％）を得た。 融点：２０２−２０４℃Example 37 3-Bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4
-Nitrophenyl) -4-oxothieno [2,3-b]
Preparation of pyridine: 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxo-2-phenylthieno [2,3-b]
Pyridine (40 g) was dissolved in methanesulfonic acid (200 ml) under cooling at 13 to 15 ° C., and a solution of sodium nitrate (6.59 g) in methanesulfonic acid (100 ml) was added dropwise to the solution over 1 hour. The mixture was stirred as it was for 2.5 hours, poured into cold water (2800 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water until the pH of the washing solution became 5 to 6, and then dried in vacuo at 50 ° C for 24 hours. The obtained crude crystals were suspended in ethyl acetate (300 ml), and the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and then under ice-cooling for 1 hour.
After washing with cold ethyl acetate (100 ml), the mixture was dried under vacuum at 40 ° C. for 5 hours to give the title compound (32.4 g, 7
4.5%). Melting point: 202-204 ° C

【００７０】実施例３８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−２−（４−ニトロフェニル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造：３−ブロ
モメチル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−（４ーニトロフ
ェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
（３２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４ｍ
ｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．８４ｇ）
を混合し、氷冷下にＮ−メチルベンジルアミン（８．２
９ｇ）を滴下して、反応混合物を３０〜４０℃で５時間
攪拌した。反応混合物を、炭酸カリウム（９．５ｇ）の
水（３２０ｍｌ）溶液とジイソプロピルエーテル（３２
０ｍｌ）の混合物中へ注ぎ、反応混合物を室温で２時
間、次いで氷冷下に１時間攪拌した後析出晶を濾取し、
水（６００ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６
０ｍｌ）にて洗浄後、５０℃で４時間真空乾燥すること
により標題化合物（３３．５８ｇ、９７．９％）を得
た。 融点：１５８−１６２℃Example 38 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-
(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-
5-isobutyryl-2- (4-nitrophenyl) -4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine: 3-bromomethyl-7- (2,6-difluorobenzyl) -4,
7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxothieno [2,3-b] pyridine (32 g), N, N-dimethylformamide (64 m
l), N-ethyldiisopropylamine (8.84 g)
And mixed with N-methylbenzylamine (8.2
9 g) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at 30 to 40 ° C for 5 hours. The reaction mixture was mixed with a solution of potassium carbonate (9.5 g) in water (320 ml) and diisopropyl ether (32
0 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then under ice-cooling for 1 hour.
Water (600 ml) and diisopropyl ether (16
0 ml) and dried under vacuum at 50 ° C. for 4 hours to obtain the title compound (33.58 g, 97.9%). Melting point: 158-162 ° C

【００７１】実施例３９ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン・フマル酸塩の製
造：３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒド
ロ−５−イソブチリル−２−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３３ｇ）、
鉄粉（１２．３ｇ）、エタノール（１３２ｍｌ）を混合
し、氷冷下濃塩酸（５５．５ｇ）の水（１９ｍｌ）稀釈
液を２時間かけて滴下し、反応混合物をそのまま２時間
攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（５５．３
ｇ）の水（４５０ｍｌ）溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エ
チル（８２５ml）を加えて１時間攪拌した後、ハイフロ
スーパーセルを用いて不溶物を濾別した。水層を酢酸エ
チル（５００ｍｌ）にて抽出した後有機層を合わせて、
飽和食塩水（１０００ｍｌ）洗浄、無水硫酸マグネシウ
ム（３５ｇ）乾燥後濃縮乾固することにより２−（４−
アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンの粗生成物（３２．３ｇ）を
得た。これをメタノール（２００ｍｌ）に溶かした後、
フマル酸（６．５６ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶
液を加えて、混合物をおよそ１５０ｇ量まで減圧濃縮し
た。得られた晶出懸濁液を酢酸エチル（３００ｍｌ）に
て稀釈し、混合物を室温で１時間攪拌した後結晶を濾取
した。酢酸エチル（２００ｍｌ）にて洗浄後、５０℃で
３時間真空乾燥することにより標題化合物（３３．３８
ｇ、８８．５％）を得た。 融点：２２２−２２５℃Example 39 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine fumarate: 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl)-
7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-nitrophenyl)-
4-oxothieno [2,3-b] pyridine (33 g),
Iron powder (12.3 g) and ethanol (132 ml) were mixed, and a diluted solution of concentrated hydrochloric acid (55.5 g) in water (19 ml) was added dropwise over 2 hours under ice cooling, and the reaction mixture was stirred as it was for 2 hours. The reaction mixture was treated with sodium bicarbonate (55.3).
g) into a solution of water (450 ml), and the mixture was added with ethyl acetate (825 ml) and stirred for 1 hour, and then insolubles were filtered off using Hyflo Super Cell. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (500 ml), and the organic layers were combined.
The extract was washed with saturated saline (1000 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate (35 g), and concentrated to dryness to give 2- (4-
Aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl)-
A crude product (32.3 g) of 4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine was obtained. After dissolving this in methanol (200 ml),
A solution of fumaric acid (6.56 g) in methanol (200 ml) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure to approximately 150 g. The obtained crystallization suspension was diluted with ethyl acetate (300 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the crystals were collected by filtration. After washing with ethyl acetate (200 ml), the residue was dried under vacuum at 50 ° C. for 3 hours to give the title compound (33.38).
g, 88.5%). Melting point: 222-225 ° C

【００７２】実施例４０ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン 三メタンスルホ
ン酸塩の製造：実施例３９で得られる２−（４−アミノ
フェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンの粗生成物（５００ｍｇ）とメ
タンスルホン酸（１６８ｍｇ）より、実施例３９と同様
の方法で、標題化合物（６１９ｍｇ、８２．３％）を得
た。但し溶媒には、メタノールの代わりにエタノールを
用いた。 融点：１３１−１３５℃Example 40 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine trimethanesulfonate: 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2 , 6-difluorobenzyl) -4,7
From a crude product of -dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine (500 mg) and methanesulfonic acid (168 mg), in the same manner as in Example 39, the title compound (619 mg, 82. 3%). However, ethanol was used instead of methanol as the solvent. Melting point: 131-135 ° C

【００７３】実施例４１ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン・しゅう酸塩の製
造：実施例３９で得られる２−（４−アミノフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７
−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ
−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの粗生成物（５００ｍｇ）としゅう酸（７９ｍ
ｇ）より、実施例４０と同様の方法で、標題化合物（４
９９ｍｇ、８２．６％）を得た。 融点：１５９−１６３℃Example 41 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine oxalate: 2- (4-aminophenyl) obtained in Example 39
-3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7
-(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b]
Crude pyridine (500 mg) and oxalic acid (79 m
g) in the same manner as in Example 40, using the title compound (4
99 mg, 82.6%). Melting point: 159-163 ° C

【００７４】実施例４２ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン マロン酸塩の製
造：実施例３９で得られる２−（４−アミノフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７
−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ
−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの粗生成物（５００ｍｇ）とマロン酸（９１ｍ
ｇ）より、実施例４０と同様の方法で、標題化合物（５
３３ｍｇ、９０．２％）を得た。 融点：１４４−１４６℃Example 42 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine malonate: 2- (4-aminophenyl) obtained in Example 39
-3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7
-(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b]
Crude pyridine product (500 mg) and malonic acid (91 m
g) in the same manner as in Example 40, using the title compound (5
33 mg, 90.2%). Melting point: 144-146 ° C

【００７５】実施例４３ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン こはく酸塩の製
造：実施例３９で得られる２−（４−アミノフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７
−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ
−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの粗生成物（５００ｍｇ）とこはく酸（１０３
ｍｇ）より、実施例４０と同様の方法で、標題化合物
（５７３ｍｇ、９５．０％）を得た。 融点：１８３−１８８℃Example 43 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine succinate: 2- (4-aminophenyl) obtained in Example 39
-3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7
-(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b]
Crude pyridine product (500 mg) and succinic acid (103
mg) to give the title compound (573 mg, 95.0%) in the same manner as in Example 40. Melting point: 183-188 ° C

【００７６】実施例４４ ２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン りんご酸塩の製
造：実施例３９で得られる２−（４−アミノフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７
−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ
−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの粗生成物（５００ｍｇ）とりんご酸（１１７
ｍｇ）より、実施例４０と同様の方法で、標題化合物
（５４５ｍｇ、８８．３％）を得た。 融点：１６９−１７４℃Example 44 2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-
Preparation of oxothieno [2,3-b] pyridine malate: 2- (4-aminophenyl) obtained in Example 39
-3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7
-(2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b]
Crude pyridine (500 mg) and malic acid (117)
mg) to give the title compound (545 mg, 88.3%) in the same manner as in Example 40. Melting point: 169-174 ° C

【００７７】上記の実施例１３〜１５、１９〜３１で得
られた化合物の構造を、次の〔表２〕〜〔表４〕に示
す。The structures of the compounds obtained in Examples 13 to 15 and 19 to 31 are shown in Tables 2 to 4 below.

【００７８】[0078]

【表２】 [Table 2]

【００７９】[0079]

【表３】 [Table 3]

【００８０】[0080]

【表４】 [Table 4]

【００８１】[0081]

【発明の効果】本発明の方法により、医薬（特に、Ｇｎ
ＲＨ拮抗薬として有用なチエノピリジン誘導体）の合成
中間体として有用な５−アシル−４−ヒドロキシチエノ
[２,３−ｂ]ピリジン骨格を、短い工程で安全に収率良
く製造することができる。また、本発明の、２−（４−
アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンの結晶性塩は安定であるた
め、単離精製が容易、長時間安定な状態での保存が可能
など有利な点が多い。According to the method of the present invention, medicines (particularly, Gn
5-acyl-4-hydroxythieno useful as an intermediate for the synthesis of thienopyridine derivatives useful as RH antagonists)
[2,3-b] pyridine skeleton can be produced safely and in good yield in a short process. Further, according to the present invention, 2- (4-
Aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl)-
Since the crystalline salt of 4,7-dihydro-5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine is stable, it is advantageous in that it can be easily isolated and purified and can be stored in a stable state for a long time. There are many points.

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキルを、Ｒ²¹は置換されてい
てもよいフェニル基を示すか、またはＲ¹¹とＲ²¹とが結
合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基を有
していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³は置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子また
は炭化水素基をそれぞれ示す］で表される化合物または
その塩。(1) Formula (1) [Wherein, R ¹¹ represents C _1-6 alkyl, R ²¹ represents a phenyl group which may be substituted, or R ¹¹ and R ²¹ are bonded to each other to form a substituent together with two adjacent carbon atoms. R ³ represents a hydrocarbon group which may be substituted, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, respectively. Compound or salt thereof. 【請求項２】Ｒ²¹で示される置換されていてもよいフェ
ニル基における置換基がイソブチリルアミノまたはメト
キシである請求項１記載の化合物またはその塩。2. The compound according to claim 1, wherein the substituent in the optionally substituted phenyl group represented by R ²¹ is isobutyrylamino or methoxy. 【請求項３】４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−３−
メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンであ
る請求項１記載の化合物またはその塩。(3) 4-hydroxy-5-isobutyryl-3-
The compound according to claim 1, which is methyl-2-phenylthieno [2,3-b] pyridine, or a salt thereof. 【請求項４】４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−メチルチエノ
[２,３−ｂ]ピリジンである請求項１記載の化合物また
はその塩。(4) 4-hydroxy-5-isobutyryl-2-
(4-isobutyrylaminophenyl) -3-methylthieno
The compound according to claim 1, which is [2,3-b] pyridine, or a salt thereof. 【請求項５】式 【化２】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³
は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁴は炭化水素基
を、Ｒ⁵は水素原子または炭化水素基をそれぞれ示
す。］で表される化合物またはその塩を閉環反応に付す
ことを特徴とする式 【化３】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法。5. A compound of the formula [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ³
Represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁴ represents a hydrocarbon group, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, respectively. Wherein the compound or a salt thereof is subjected to a ring closure reaction. [The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. 【請求項６】Ｒ¹はメチル基を、Ｒ²はイソブチリルアミ
ノ基もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニ
ル基を示すか、またはＲ¹とＲ²とが結合して隣接する２
つの炭素原子原子とともにテトラヒドロベンゼン環を示
し、Ｒ³はメチル基、イソプロピル基またはフェニル基
を、Ｒ⁴はエチル基を、Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す請求項
５記載の製造法。6. R ¹ is a methyl group, R ² is a phenyl group which may be substituted with an isobutyrylamino group or a methoxy group, or R ¹ and R ² are bonded to form an adjacent phenyl group.
One of the shows the tetrahydrobenzene ring with the carbon atoms atoms, R ³ is a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, a R ⁴ represents an ethyl group, R ⁵ is The process according to claim 5, wherein the respectively hydrogen. 【請求項７】式 【化４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ³
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁴は炭化水素
基を、Ｒ⁵は水素原子または炭化水素基をそれぞれ示
す］で表される化合物またはその塩。7. A compound of the formula [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ³
Represents a hydrocarbon group which may be substituted, R ⁴ represents a hydrocarbon group, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group.] Or a salt thereof. 【請求項８】Ｒ¹はメチル基を、Ｒ²はイソブチリルアミ
ノ基、メトキシ基もしくはニトロ基で置換されていても
よいフェニル基を、またはＲ¹とＲ²とが結合して隣接す
る２つの炭素原子原子とともにテトラヒドロベンゼン環
を示し、Ｒ³はメチル基、イソプロピル基またはフェニ
ル基を、Ｒ⁴はエチル基を、Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す請
求項７記載の化合物またはその塩。8. R ¹ is a methyl group, R ² is a phenyl group which may be substituted with an isobutyrylamino group, a methoxy group or a nitro group, or R ¹ and R ² are adjacent to each other. The compound according to claim 7 or a salt thereof, wherein the compound represents a tetrahydrobenzene ring together with two carbon atoms, R ³ represents a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ represents an ethyl group, and R ⁵ represents hydrogen. 【請求項９】４−メチル−２−〔(４−メチル−３−オ
キソ−１−ペンテン−１−イル)アミノ〕−５−フェニ
ルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルである請
求項７記載の化合物またはその塩。9. The compound according to claim 7, which is ethyl 4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-penten-1-yl) amino] -5-phenylthiophene-3-carboxylate. Compound or salt thereof. 【請求項１０】５−(４−イソブチリルアミノフェニル)
−４−メチル−２−〔(４−メチル−３−オキソ−１−
ペンテン−１−イル)アミノ〕チオフェン−３−カルボ
ン酸エチルエステルである請求項７記載の化合物または
その塩。(10) 5- (4-isobutyrylaminophenyl)
-4-methyl-2-[(4-methyl-3-oxo-1-
The compound according to claim 7 or a salt thereof, which is ethyl [penten-1-yl) amino] thiophen-3-carboxylate. 【請求項１１】式 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ⁴
は炭化水素基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩と式 【化６】 ［式中、Ｒ³は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁵は
水素原子または炭化水素基を、Ｒ⁶は水素原子、ナトリ
ウム原子、カリウム原子または炭化水素基をそれぞれ示
す］で表される化合物またはその塩とを反応させること
を特徴とする式 【化７】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法。11. A compound of the formula [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ⁴
Represents a hydrocarbon group, respectively. And a salt thereof, and a compound represented by the formula: [Wherein, R ³ represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom or a hydrocarbon group, respectively] Wherein the compound is reacted with a compound or a salt thereof. [The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. 【請求項１２】Ｒ¹はメチル基を、Ｒ²はイソブチリルア
ミノ基、メトキシ基もしくはニトロ基で置換されていて
もよいフェニル基を示すか、またはＲ¹とＲ²とが結合し
て隣接する２つの炭素原子原子とともにテトラヒドロベ
ンゼン環を示し、Ｒ³はメチル基、イソプロピル基また
はフェニル基を、Ｒ⁴はエチル基を、Ｒ⁵は水素をそれぞ
れ示す請求項１１記載の製造法。12. R ¹ is a methyl group, R ² is a phenyl group which may be substituted with an isobutyrylamino group, a methoxy group or a nitro group, or R ¹ and R ² are bonded to each other. together with the adjacent two carbon atoms atoms indicates tetrahydrobenzene ring, R ³ is a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, a R ⁴ represents an ethyl group, R ⁵ is process according to claim 11, wherein respectively a hydrogen. 【請求項１３】式 【化８】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ¹とＲ²と
が結合して隣接する２つの炭素原子原子とともに置換基
を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ⁴
は炭化水素基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩と式 【化９】 ［式中、Ｒ³は置換されていてもよい炭化水素を、Ｒ⁵は
水素原子または炭化水素基を、Ｒ⁶は水素原子、ナトリ
ウム原子、カリウム原子または炭化水素基をそれぞれ示
す。］で表される化合物またはその塩とを反応させ、式 【化１０】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩を得た後、この化合物を閉環反応に付
すことを特徴とする式 【化１１】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法。13. A compound of the formula [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² are bonded together and substituted with two adjacent carbon atoms. it may form a or 5-7 membered ring optionally having group, R ⁴
Represents a hydrocarbon group, respectively. And a salt thereof, and a compound represented by the formula: [Wherein, R ³ represents an optionally substituted hydrocarbon, R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom or a hydrocarbon group, respectively. With a salt of the compound represented by the formula: Wherein each symbol in the formula is as defined above, or a salt thereof, and then subjecting the compound to a ring closure reaction. [The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. 【請求項１４】Ｒ¹はメチル基を、Ｒ²はイソブチリルア
ミノ基もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基を示すか、またはＲ¹とＲ²とが結合して隣接する
２つの炭素原子原子とともにテトラヒドロベンゼン環を
示し、Ｒ³はメチル基、イソプロピル基またはフェニル
基を、Ｒ⁴はエチル基を、Ｒ⁵は水素をそれぞれ示す請求
項１３記載の製造法。14. R ¹ is a methyl group, R ² is a phenyl group which may be substituted with an isobutyrylamino group or a methoxy group, or R ¹ and R ² are bonded to form an adjacent phenyl group. 14. The production method according to claim 13, wherein the compound represents a tetrahydrobenzene ring together with two carbon atoms, R ³ represents a methyl group, an isopropyl group or a phenyl group, R ⁴ represents an ethyl group, and R ⁵ represents hydrogen. 【請求項１５】式 【化１２】 ［式中、Ｒ²²はイソブチリルアミノまたはメトキシを示
す］で表される化合物またはその塩。15. A compound of the formula [Wherein R ²² represents isobutyrylamino or methoxy] or a salt thereof. 【請求項１６】７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−(４−イソブチ
リルアミノフェニル)−３−メチル−４−オキソチエノ
[２,３−ｂ]ピリジンである請求項１５記載の化合物ま
たはその塩。(16) 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,
7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-isobutyrylaminophenyl) -3-methyl-4-oxothieno
The compound according to claim 15, which is [2,3-b] pyridine, or a salt thereof. 【請求項１７】式 【化１３】 ［式中、Ｒ²³はイソブチリルアミノもしくはメトキシで
置換されていてもよいフェニルを、Ｒ³は置換されてい
てもよい炭化水素基をそれぞれ示す］で表される化合物
またはその塩と、式 【化１４】 ［式中、Ｘはハロゲンを示す］で表される化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする式 【化１５】 ［式中の各記号は、前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩の製造法。17. A compound of the formula Wherein R ²³ represents phenyl which may be substituted with isobutyrylamino or methoxy, and R ³ represents a hydrocarbon group which may be substituted, or a salt thereof; Embedded image Wherein X represents a halogen, or a salt thereof. [The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. 【請求項１８】７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−(４−アミノフ
ェニル)−３−（Ｎ−ベンジル―Ｎ―メチルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの二塩基
酸塩。18. The method of claim 7, wherein 7- (2,6-difluorobenzyl) -4,
Dibasic acid salt of 7-dihydro-5-isobutyryl-2- (4-aminophenyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4-oxothieno [2,3-b] pyridine.