JPH11130759A - 新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH11130759A JPH11130759A JP10246910A JP24691098A JPH11130759A JP H11130759 A JPH11130759 A JP H11130759A JP 10246910 A JP10246910 A JP 10246910A JP 24691098 A JP24691098 A JP 24691098A JP H11130759 A JPH11130759 A JP H11130759A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｄ3受容体の選択的リガンドとして作用し、
Ｄ2受容体に対してほとんど親和性を有さず、低レベル
の副作用を示し、ドーパミン作動系に対して作用する医
薬品及びそれを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 置換基として、４−位にアルキル、アル
ケニル、アルキルニル、シクロアルキルアルキル又はア
ラルキル基を有し、９−位にニトリル、アセチル、アミ
ド又はカルボキシルを有する二置換trans−３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、及び薬学的に許
容される酸を付加したその塩；それらの製造方法並びに
それらを含有する医薬組成物。
Ｄ2受容体に対してほとんど親和性を有さず、低レベル
の副作用を示し、ドーパミン作動系に対して作用する医
薬品及びそれを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 置換基として、４−位にアルキル、アル
ケニル、アルキルニル、シクロアルキルアルキル又はア
ラルキル基を有し、９−位にニトリル、アセチル、アミ
ド又はカルボキシルを有する二置換trans−３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、及び薬学的に許
容される酸を付加したその塩；それらの製造方法並びに
それらを含有する医薬組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な二置換tran
s−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それ
らの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
s−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それ
らの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、より詳細に
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１１】
【０００４】｛式中、Ａは、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキル
基、（Ｃ3−Ｃ1 0）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ1 0）アル
キニル基〔ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐状
であり、それぞれの基は、場合により、３〜８個の炭素
原子を有する１個以上のシクロアルキル基、又はフェニ
ル、チエニル及びピリジル基から選ばれる芳香環基（こ
こで、それぞれのフェニル、チエニル及びピリジル基
は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びに
アルキル基及びアルコキシ基（ここで、それぞれのアル
キル基及びアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有
し、直鎖状又は分岐状である）から選ばれた１個以上の
置換基で置換される）で置換される〕を表し；Ｅは、
基、（Ｃ3−Ｃ1 0）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ1 0）アル
キニル基〔ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐状
であり、それぞれの基は、場合により、３〜８個の炭素
原子を有する１個以上のシクロアルキル基、又はフェニ
ル、チエニル及びピリジル基から選ばれる芳香環基（こ
こで、それぞれのフェニル、チエニル及びピリジル基
は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びに
アルキル基及びアルコキシ基（ここで、それぞれのアル
キル基及びアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有
し、直鎖状又は分岐状である）から選ばれた１個以上の
置換基で置換される）で置換される〕を表し；Ｅは、
【０００５】
【化１２】
【０００６】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって
いてもよく、それぞれ水素原子を表すか、又は上記Ａで
示された意味を有し、Ｒ3は、水素原子又は１〜５個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表
す）｝で示される、ラセミ形態もしくは光学異性体の形
態での化合物、及び薬学的に許容される酸を付加したそ
の塩に関する。
いてもよく、それぞれ水素原子を表すか、又は上記Ａで
示された意味を有し、Ｒ3は、水素原子又は１〜５個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表
す）｝で示される、ラセミ形態もしくは光学異性体の形
態での化合物、及び薬学的に許容される酸を付加したそ
の塩に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、強力なドー
パミン作動性リガンドとして、in vitroでもin vivoで
も作用する。ドーパミン作動性化合物は、精神疾患にお
ける、また心臓周辺血管の疾患における有益な効果のた
めに、治療上に広く使用されている。
パミン作動性リガンドとして、in vitroでもin vivoで
も作用する。ドーパミン作動性化合物は、精神疾患にお
ける、また心臓周辺血管の疾患における有益な効果のた
めに、治療上に広く使用されている。
【０００８】５つのドーパミン作動性受容体サブタイプ
（Ｄ1〜Ｄ5）は、現在、クローン化され、特徴づけられ
ている。一般に、大多数の薬剤は、遮断剤（すなわち拮
抗剤）としても、又は活性剤（すなわち作用剤）として
も、Ｄ2サブタイプの作用のために、ドーパミン作動系
に作用する。それらの薬剤は、非常に多くの副作用：す
なわち前者の場合には、遅発性運動障害、過プロラクチ
ン血症、無月経、また後者の場合には、心臓血管系及び
運動系に対する作用がある。
（Ｄ1〜Ｄ5）は、現在、クローン化され、特徴づけられ
ている。一般に、大多数の薬剤は、遮断剤（すなわち拮
抗剤）としても、又は活性剤（すなわち作用剤）として
も、Ｄ2サブタイプの作用のために、ドーパミン作動系
に作用する。それらの薬剤は、非常に多くの副作用：す
なわち前者の場合には、遅発性運動障害、過プロラクチ
ン血症、無月経、また後者の場合には、心臓血管系及び
運動系に対する作用がある。
【０００９】Ｄ2受容体と違って、Ｄ3受容体の濃度は、
黒質線状体核（nigrostriated nucleus）及び乳酸依存
性細胞中では非常に低い。一方、Ｄ3受容体の濃度は、
Ｄ2受容体のように、周縁系では非常に高い。それら２
つのサブタイプの受容体の場所におけるこの大きな相違
は、選択的にＤ3サブタイプに作用し、かつ上記のよう
なＤ2サブタイプと典型的に組み合わせて、副作用を最
小とするか、又は消失させる新薬の研究を奨励する。
黒質線状体核（nigrostriated nucleus）及び乳酸依存
性細胞中では非常に低い。一方、Ｄ3受容体の濃度は、
Ｄ2受容体のように、周縁系では非常に高い。それら２
つのサブタイプの受容体の場所におけるこの大きな相違
は、選択的にＤ3サブタイプに作用し、かつ上記のよう
なＤ2サブタイプと典型的に組み合わせて、副作用を最
小とするか、又は消失させる新薬の研究を奨励する。
【００１０】今に至るまで、上記のように作用する生成
物は、ほとんど知られていない。
物は、ほとんど知られていない。
【００１１】先行技術は、アミノテトラリンの三環化合
物（米国特許第５，４８６，６１１号明細書を参照され
たい）を記載している。しかしながら、それらの化合物
は、セロトニン作動性系に、さらに正確には５ＨＴ1 A受
容体サブタイプに、選択的に作用する。本発明の化合物
は、構造によっても作用の特異性によっても、それらの
化合物とは異なる。
物（米国特許第５，４８６，６１１号明細書を参照され
たい）を記載している。しかしながら、それらの化合物
は、セロトニン作動性系に、さらに正確には５ＨＴ1 A受
容体サブタイプに、選択的に作用する。本発明の化合物
は、構造によっても作用の特異性によっても、それらの
化合物とは異なる。
【００１２】本発明の化合物について、in vitroで実施
された研究（クローン化ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合
試験）により、本発明の化合物は、Ｄ3受容体の選択的
なリガンドとして作用し、Ｄ2受容体に対してほとんど
親和性を有さないことが証明された。
された研究（クローン化ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合
試験）により、本発明の化合物は、Ｄ3受容体の選択的
なリガンドとして作用し、Ｄ2受容体に対してほとんど
親和性を有さないことが証明された。
【００１３】その特徴は、本発明の化合物を、示された
低レベルの副作用という観点から、特に価値あるものに
する。
低レベルの副作用という観点から、特に価値あるものに
する。
【００１４】いくつかのin vivoの試験により、（ラッ
トの腹側被蓋部分（ventral tegmentum area）での細胞
外単一電気活性度を記録する）作用機序、及びそれらを
中枢神経系の非常に多くの疾患の治療に使用する価値が
確認された。
トの腹側被蓋部分（ventral tegmentum area）での細胞
外単一電気活性度を記録する）作用機序、及びそれらを
中枢神経系の非常に多くの疾患の治療に使用する価値が
確認された。
【００１５】本発明の化合物は、ラットにおける超音波
発声試験、強制水泳試験、及び６−ＯＨ−ＤＰＡＴで障
害を起こさせたラットの「回転」試験で、それらの活性
を特に証明した。
発声試験、強制水泳試験、及び６−ＯＨ−ＤＰＡＴで障
害を起こさせたラットの「回転」試験で、それらの活性
を特に証明した。
【００１６】このようにして得られた結果により、本発
明の生成物は、不安、抑鬱症、攻撃性、パーキンソン病
及び精神***症の治療に用いられる。
明の生成物は、不安、抑鬱症、攻撃性、パーキンソン病
及び精神***症の治療に用いられる。
【００１７】本発明は、また、式（II）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ａは、前記のとおりである）のト
ランス化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
と、ピリジンの存在下で反応させて、式（III）：
ランス化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
と、ピリジンの存在下で反応させて、式（III）：
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ａは、前記のとおりである）のト
ランス化合物を得て、該化合物を：シアン化亜鉛及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
と、ジメチルホルムアミド中で、上昇させた温度で反応
させて、式（Ｉａ）：
ランス化合物を得て、該化合物を：シアン化亜鉛及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
と、ジメチルホルムアミド中で、上昇させた温度で反応
させて、式（Ｉａ）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】（式中、Ａは、前記のとおりである）の化
合物を得るか、又はｎ−ブチルビニルエーテルと、ヘッ
ク（Heck）反応条件下で反応させて、式（Ｉｂ）：
合物を得るか、又はｎ−ブチルビニルエーテルと、ヘッ
ク（Heck）反応条件下で反応させて、式（Ｉｂ）：
【００２４】
【化１６】
【００２５】（式中、Ａは、前記のとおりである）のト
ランス化合物を得るか、及び、場合により、前に得られ
た化合物（Ｉａ）を、還流しながら塩化水素酸及び酢酸
の混合物で処理して、式（Ｉｃ）：
ランス化合物を得るか、及び、場合により、前に得られ
た化合物（Ｉａ）を、還流しながら塩化水素酸及び酢酸
の混合物で処理して、式（Ｉｃ）：
【００２６】
【化１７】
【００２７】（式中、Ａは、前記のとおりである）のト
ランス化合物を得るか、該化合物（Ｉｃ）を、場合によ
り：式（IV）： Ｒ3−ＯＨ （IV） （式中、Ｒ3は、前記のとおりである）の化合物で、塩
化水素酸の存在下で処理して、式（Ｉｄ）：
ランス化合物を得るか、該化合物（Ｉｃ）を、場合によ
り：式（IV）： Ｒ3−ＯＨ （IV） （式中、Ｒ3は、前記のとおりである）の化合物で、塩
化水素酸の存在下で処理して、式（Ｉｄ）：
【００２８】
【化１８】
【００２９】（式中、Ａ及びＲ3は、前記のとおりであ
る）のトランス化合物を得るか、又は式（Ｖ）：
る）のトランス化合物を得るか、又は式（Ｖ）：
【００３０】
【化１９】
【００３１】（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりであ
る）の化合物を、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラート、トリエチルアミン及び触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中で
処理して、式（Ｉｅ）：
る）の化合物を、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラート、トリエチルアミン及び触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中で
処理して、式（Ｉｅ）：
【００３２】
【化２０】
【００３３】（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおり
である）のトランス化合物を得ること、を特徴とする製
造方法にも関する。
である）のトランス化合物を得ること、を特徴とする製
造方法にも関する。
【００３４】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ）及び（Ｉｅ）のトランス化合物の全体は、式（Ｉ）
のトランス化合物の全体を構成する。
ｄ）及び（Ｉｅ）のトランス化合物の全体は、式（Ｉ）
のトランス化合物の全体を構成する。
【００３５】式（II）の出発物質は、文献中に記述され
た方法によって、既知の物質から出発して製造される。
た方法によって、既知の物質から出発して製造される。
【００３６】式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、式（I
I）の出発物質の光学活性体から出発するか、又は文献
から既知の方法により式（Ｉ）の化合物のラセミ体を分
離することによって得られる。
I）の出発物質の光学活性体から出発するか、又は文献
から既知の方法により式（Ｉ）の化合物のラセミ体を分
離することによって得られる。
【００３７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその
生理学的に許容される塩を活性成分として、１つ以上の
適切な薬学的賦形剤と混合し、又は組み合わせて含む医
薬組成物に関する。
生理学的に許容される塩を活性成分として、１つ以上の
適切な薬学的賦形剤と混合し、又は組み合わせて含む医
薬組成物に関する。
【００３８】このようにして得られた医薬組成物は、一
般的には、０．５〜２５mgの活性成分を含有する剤型で
提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、坐剤、又は注射もしくは内服用溶液の剤型
とすることができ、経口、直腸内又は非経口経路で投与
できる。
般的には、０．５〜２５mgの活性成分を含有する剤型で
提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、坐剤、又は注射もしくは内服用溶液の剤型
とすることができ、経口、直腸内又は非経口経路で投与
できる。
【００３９】投与量は、年齢と体重、投与経路、疾患の
性質及び組み合わせる治療に応じて変更することがで
き、活性成分０．５〜２５mgを一日当たり１〜３回の範
囲で変更できる。
性質及び組み合わせる治療に応じて変更することがで
き、活性成分０．５〜２５mgを一日当たり１〜３回の範
囲で変更できる。
【００４０】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、本発明を限定しない例として示したものである。融
点は、コフラーホットプレートを用いる（Ｋ）か、又は
顕微鏡下でホットプレートを用いて（ＭＫ）測定した。
プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）は、特に
ことわらない限り、２００MHzで実施した。
り、本発明を限定しない例として示したものである。融
点は、コフラーホットプレートを用いる（Ｋ）か、又は
顕微鏡下でホットプレートを用いて（ＭＫ）測定した。
プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）は、特に
ことわらない限り、２００MHzで実施した。
【００４１】実施例１：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル
−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及
びその塩酸塩 工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキ
サヒドロ−９−〔（トリフルオロメチル）スルホニルオ
キシ〕−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン トリフルオロメタンスルホン酸無水物１８．７mlを、ピ
リジン１７ml中にtrans−３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−２
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン２１．
０ｇを含む溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら、徐
々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空中
で濃縮した。揮発残留物を、シリカカラム（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；８５／１５）でクロマ
トグラフに付して、目的生成物２２．４ｇを得た。融
点：５６〜５７℃（Ｋ）、収率６９％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル
−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及
びその塩酸塩 工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキ
サヒドロ−９−〔（トリフルオロメチル）スルホニルオ
キシ〕−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン トリフルオロメタンスルホン酸無水物１８．７mlを、ピ
リジン１７ml中にtrans−３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−２
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン２１．
０ｇを含む溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら、徐
々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空中
で濃縮した。揮発残留物を、シリカカラム（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；８５／１５）でクロマ
トグラフに付して、目的生成物２２．４ｇを得た。融
点：５６〜５７℃（Ｋ）、収率６９％。
【００４２】工程Ｂ：標題化合物 引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ）2２．３９ｇ及びＰｄ〔Ｐ
（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、室温で、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）５５ml中に工程Ａの標題化合物１１．
０ｇを含む脱気した溶液に加えた。反応混合物を、８０
℃で３時間加熱した。引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ)2２．３
９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、８０℃
で反応混合物に再度加えた。８０℃で１８時間加熱した
後、反応生成物を水５００ml中に注いだ。混合物をエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、１N ＨＣｌ
で４回抽出した。水相を合わせて、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出した。有機
相を合わせて、食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物６．２７ｇ
を得た。生成物１ｇを、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；９０／１０）のクロマトグ
ラフに付し、目的の塩基０．６６ｇを得て、その塩酸塩
を、酢酸エチルから結晶化した。融点：２０１〜２０３
℃（ＭＫ）、昇華：１９０〜１９５℃。
（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、室温で、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）５５ml中に工程Ａの標題化合物１１．
０ｇを含む脱気した溶液に加えた。反応混合物を、８０
℃で３時間加熱した。引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ)2２．３
９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、８０℃
で反応混合物に再度加えた。８０℃で１８時間加熱した
後、反応生成物を水５００ml中に注いだ。混合物をエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、１N ＨＣｌ
で４回抽出した。水相を合わせて、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出した。有機
相を合わせて、食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物６．２７ｇ
を得た。生成物１ｇを、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；９０／１０）のクロマトグ
ラフに付し、目的の塩基０．６６ｇを得て、その塩酸塩
を、酢酸エチルから結晶化した。融点：２０１〜２０３
℃（ＭＫ）、昇華：１９０〜１９５℃。
【００４３】
【表１】
【００４４】実施例２：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プ
ロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサ
ジン エタノール３７ml及びＫＯＨ０．６ｇ中に実施例１の標
題化合物１ｇを含む溶液を、還流しながら加熱した。４
８時間後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物
を、９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物２００ml中
に溶解した。溶液を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体０．８ｇを得
た。これをメタノールから再結晶させた。融点：２００
〜２０２℃（ＭＫ）、収率７２％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プ
ロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサ
ジン エタノール３７ml及びＫＯＨ０．６ｇ中に実施例１の標
題化合物１ｇを含む溶液を、還流しながら加熱した。４
８時間後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物
を、９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物２００ml中
に溶解した。溶液を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体０．８ｇを得
た。これをメタノールから再結晶させた。融点：２００
〜２０２℃（ＭＫ）、収率７２％。
【００４５】
【表２】
【００４６】実施例３：（＋）−trans−３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン 実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（Chiral
AD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：
５ml/min、検出：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフ
ィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最小のエナ
ンチオマー０．７２ｇを得た。メタノールから再結晶し
て、標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．
７ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン 実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（Chiral
AD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：
５ml/min、検出：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフ
ィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最小のエナ
ンチオマー０．７２ｇを得た。メタノールから再結晶し
て、標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．
７ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】実施例４：（−）−trans−３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン 実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（Chiral
AD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：
５ml/min、測定：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフ
ィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最大のエナ
ンチオマー０．７１ｇを得た。メタノールから再結晶し
て標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．６
９ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン 実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（Chiral
AD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：
５ml/min、測定：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフ
ィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最大のエナ
ンチオマー０．７１ｇを得た。メタノールから再結晶し
て標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．６
９ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】実施例５：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン及びその塩酸塩 工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキ
サヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕
−１，４−オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩 氷酢酸６８ml中に実施例１の標題化合物６．１４ｇを含
む溶液に、３６％塩化水素酸６８mlを、室温で加えた。
１８時間還流した後、反応混合物を乾燥した。固体残留
物を、エチルエーテル中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、
白色粉末８．６５ｇを得た。水８０mlから再結晶化させ
て、所望の生成物６．９ｇを得た。融点：２６０℃
（Ｋ）、収率８９％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン及びその塩酸塩 工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキ
サヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕
−１，４−オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩 氷酢酸６８ml中に実施例１の標題化合物６．１４ｇを含
む溶液に、３６％塩化水素酸６８mlを、室温で加えた。
１８時間還流した後、反応混合物を乾燥した。固体残留
物を、エチルエーテル中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、
白色粉末８．６５ｇを得た。水８０mlから再結晶化させ
て、所望の生成物６．９ｇを得た。融点：２６０℃
（Ｋ）、収率８９％。
【００５３】工程Ｂ：実施例の標題化合物 上記で得られた化合物１ｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１．１３
ｇ及びトリエチルアミン１．１mlを塩化メチレン１４ml
中に含む溶液に、モノメチルアミンを室温で１時間かけ
て加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を塩
化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で
濃縮した。固体残留物（１．１４ｇ）を、酢酸エチル１
００mlから再結晶して、標題化合物０．４１ｇを得た。
融点：１７９〜１８０℃（Ｋ）、収率：４４％。
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１．１３
ｇ及びトリエチルアミン１．１mlを塩化メチレン１４ml
中に含む溶液に、モノメチルアミンを室温で１時間かけ
て加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を塩
化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で
濃縮した。固体残留物（１．１４ｇ）を、酢酸エチル１
００mlから再結晶して、標題化合物０．４１ｇを得た。
融点：１７９〜１８０℃（Ｋ）、収率：４４％。
【００５４】
【表７】
【００５５】実施例６：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−
ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ａで得られた生成物１ｇを、（モノメチ
ルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して）実施例
５、工程Ｂに記載されたように処理し、イソプロピルエ
ーテル中で固化させた後、標題化合物０．４６ｇを得
た。融点：８５〜８７℃（ＭＫ）、収率：４７％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−
ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ａで得られた生成物１ｇを、（モノメチ
ルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して）実施例
５、工程Ｂに記載されたように処理し、イソプロピルエ
ーテル中で固化させた後、標題化合物０．４６ｇを得
た。融点：８５〜８７℃（ＭＫ）、収率：４７％。
【００５６】
【表８】
【００５７】実施例７：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ブチルカルバモ
イル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン 実施例５、工程Ｂで得られた生成物１ｇ、ＴＢＴＵ１．
１３ｇ及びｎ−ブチルアミン０．２６ｇを、塩化メチレ
ン１４ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン１．
１mlを室温で加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N Ｎａ
ＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いで真空中で濃縮した。油状の残留物を、イソ
プロピルエーテル中で固化させて、標題生成物０．６ｇ
を得た。融点：１２８〜１３１℃、収率：５６％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ブチルカルバモ
イル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン 実施例５、工程Ｂで得られた生成物１ｇ、ＴＢＴＵ１．
１３ｇ及びｎ−ブチルアミン０．２６ｇを、塩化メチレ
ン１４ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン１．
１mlを室温で加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N Ｎａ
ＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いで真空中で濃縮した。油状の残留物を、イソ
プロピルエーテル中で固化させて、標題生成物０．６ｇ
を得た。融点：１２８〜１３１℃、収率：５６％。
【００５８】
【表９】
【００５９】実施例８：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシフ
ェニルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ｂで得られた生成物０．８ｇ、ＴＢＴＵ
０．９ｇ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びｐ
−メトキシアニリン０．３５ｇを、塩化メチレン１１ml
中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン０．９mlを加
えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合
物を、塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、
水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで
真空中で濃縮した。固体残留物を、酢酸エチルから再結
晶して、標題生成物０．４２ｇを得た。融点：１８５〜
１８６℃、収率：４３％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシフ
ェニルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ｂで得られた生成物０．８ｇ、ＴＢＴＵ
０．９ｇ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びｐ
−メトキシアニリン０．３５ｇを、塩化メチレン１１ml
中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン０．９mlを加
えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合
物を、塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、
水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで
真空中で濃縮した。固体残留物を、酢酸エチルから再結
晶して、標題生成物０．４２ｇを得た。融点：１８５〜
１８６℃、収率：４３％。
【００６０】
【表１０】
【００６１】実施例９：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ａで得られた生成物０．７ｇを、（ｎ−
ブチルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを
使用して）実施例７に記載されたように処理し、酢酸エ
チルから再結晶した後、標題化合物０．３４ｇを得た。
融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）、収率３８％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト
〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン 実施例５、工程Ａで得られた生成物０．７ｇを、（ｎ−
ブチルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを
使用して）実施例７に記載されたように処理し、酢酸エ
チルから再結晶した後、標題化合物０．３４ｇを得た。
融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）、収率３８％。
【００６２】
【表１１】
【００６３】実施例１０：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−エトキシカルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン及びその塩酸塩 実施例１の標題化合物１ｇを、クロロホルム１５ml及び
エタノール１５mlの混合物中に溶解した。溶液を０℃に
冷却し、ガス状ＨＣｌ流を、１気泡ずつ１時間導入し
た。混合物を室温にして、２４時間撹拌した。次に、混
合物を真空中で濃縮し、リン酸緩衝液１００mlに溶解し
て、室温で３日間撹拌した。溶液を１N水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。揮発
により、標題生成物１ｇを得た。この化合物を、４Nエ
ーテル性塩化水素酸溶液で、その塩酸塩に変換した。重
量：１．０５ｇ。融点：２２０〜２２１℃、収率：７９
％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−エトキシカルバモイル
−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４
−オキサジン及びその塩酸塩 実施例１の標題化合物１ｇを、クロロホルム１５ml及び
エタノール１５mlの混合物中に溶解した。溶液を０℃に
冷却し、ガス状ＨＣｌ流を、１気泡ずつ１時間導入し
た。混合物を室温にして、２４時間撹拌した。次に、混
合物を真空中で濃縮し、リン酸緩衝液１００mlに溶解し
て、室温で３日間撹拌した。溶液を１N水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。揮発
により、標題生成物１ｇを得た。この化合物を、４Nエ
ーテル性塩化水素酸溶液で、その塩酸塩に変換した。重
量：１．０５ｇ。融点：２２０〜２２１℃、収率：７９
％。
【００６４】
【表１２】
【００６５】実施例１１：trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−アセチル−４−プロピ
ル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
及びその塩酸塩 実施例１の工程Ａで得られた化合物１．３ｇを、ＤＭＦ
１０ml中に溶解した。室温で、トリエチルアミン０．５
７ml、ｎ−ブチルビニルエーテル２．２２ml、１，３−
ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン４２mg及びＰ
ｄ（−ＯＣＯ−ＣＨ3）2１９．３mgを加えた。溶液を８
０〜９０℃で３時間加熱し、次に、室温に戻した後、１
N ＨＣｌ１５mlを加えた。撹拌を１時間続けた。次に、
反応混合物を１N ＨＣｌで希釈し、溶液をエーテルで数
回洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、塩化メチレンで４回抽出した。揮発とフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ
2Ｈ5：９０／１０及び８０／２０）による精製により、
目的生成物０．６１ｇを得た。その塩酸塩を、エーテル
性塩化水素の反応により製造した。重量：０．５７ｇ。
融点：２２５〜２２６℃（ＭＫ）、収率：５４％。
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−アセチル−４−プロピ
ル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
及びその塩酸塩 実施例１の工程Ａで得られた化合物１．３ｇを、ＤＭＦ
１０ml中に溶解した。室温で、トリエチルアミン０．５
７ml、ｎ−ブチルビニルエーテル２．２２ml、１，３−
ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン４２mg及びＰ
ｄ（−ＯＣＯ−ＣＨ3）2１９．３mgを加えた。溶液を８
０〜９０℃で３時間加熱し、次に、室温に戻した後、１
N ＨＣｌ１５mlを加えた。撹拌を１時間続けた。次に、
反応混合物を１N ＨＣｌで希釈し、溶液をエーテルで数
回洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、塩化メチレンで４回抽出した。揮発とフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ
2Ｈ5：９０／１０及び８０／２０）による精製により、
目的生成物０．６１ｇを得た。その塩酸塩を、エーテル
性塩化水素の反応により製造した。重量：０．５７ｇ。
融点：２２５〜２２６℃（ＭＫ）、収率：５４％。
【００６６】
【表１３】
【００６７】実施例１２：薬理学的研究 Ａ．In vitro：ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合の研究 ・細胞培養 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、文献か
ら既知の方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体
をコードする遺伝子によって、安定的な方法でトランス
フェクトした。生来の細胞は、酵素ＤＨＦＲ（ジヒドロ
葉酸レダクターゼ）を欠いていた。細胞を、５％ＣＯ2
と９５％空気の湿潤雰囲気中、３７℃のインキュベータ
ー中で培養した。Lipofection(Gibco)を用いて、トラン
スフェクションを行った。ヒトＤ2受容体及びフレオマ
イシン抵抗性遺伝子を同時にトランスフェクトしたＣＨ
Ｏ細胞を、培地中のこの抗生物質の存在に対する耐性に
ついて選別した。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトし
た細胞を、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチ
ン／チミジンを含有しない培地中で選別した。用いた培
地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2については：１０％ウシ胎児
血清とヒポキサンチン／チミジンで強化したＤＭＥＭ
（ダルベッコ改良イーグル培地）；またＣＨＯ−Ｄ3に
ついては：１０％透析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭ
である。集密期に細胞を採取し、次いで膜を調製した。
ら既知の方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体
をコードする遺伝子によって、安定的な方法でトランス
フェクトした。生来の細胞は、酵素ＤＨＦＲ（ジヒドロ
葉酸レダクターゼ）を欠いていた。細胞を、５％ＣＯ2
と９５％空気の湿潤雰囲気中、３７℃のインキュベータ
ー中で培養した。Lipofection(Gibco)を用いて、トラン
スフェクションを行った。ヒトＤ2受容体及びフレオマ
イシン抵抗性遺伝子を同時にトランスフェクトしたＣＨ
Ｏ細胞を、培地中のこの抗生物質の存在に対する耐性に
ついて選別した。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトし
た細胞を、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチ
ン／チミジンを含有しない培地中で選別した。用いた培
地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2については：１０％ウシ胎児
血清とヒポキサンチン／チミジンで強化したＤＭＥＭ
（ダルベッコ改良イーグル培地）；またＣＨＯ−Ｄ3に
ついては：１０％透析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭ
である。集密期に細胞を採取し、次いで膜を調製した。
【００６８】・膜調製物 数分後に、０．２％トリプシンの存在下で細胞を回収し
て、２，０００Gで５分間遠心分離した。細胞の塊を、
５mMのＭｇＳＯ4を含有する、pH７．５の１０mMトリス
−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、次いでPolytron（登録商
標）上に通した。次いで、ホモジネートを５０,０００G
で１５分間遠心分離し、塊を、以下の組成のインキュベ
ーション緩衝液:すなわち１２０mMのＮａＣｌ、５mMの
ＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2及び５mMのＭｇＣｌ2を含有す
るpH７．５のトリス−ＨＣｌ５０mM中で、穏和な超音波
により再懸濁した。次いで、膜をアリコートに分割し
て、実験日まで−８０℃で貯蔵した。
て、２，０００Gで５分間遠心分離した。細胞の塊を、
５mMのＭｇＳＯ4を含有する、pH７．５の１０mMトリス
−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、次いでPolytron（登録商
標）上に通した。次いで、ホモジネートを５０,０００G
で１５分間遠心分離し、塊を、以下の組成のインキュベ
ーション緩衝液:すなわち１２０mMのＮａＣｌ、５mMの
ＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2及び５mMのＭｇＣｌ2を含有す
るpH７．５のトリス−ＨＣｌ５０mM中で、穏和な超音波
により再懸濁した。次いで、膜をアリコートに分割し
て、実験日まで−８０℃で貯蔵した。
【００６９】・結合実験 下記を含有する４００μmの最終体積において、ポリプ
ロピレン管内でインキュベーションした：Ｄ2及びＤ3受
容体について、それぞれ０．１及び０．２nMで
〔1 2 5Ｉ〕−ヨードスルプリド（Amersham）１００μl、
緩衝液（管の合計）１００μl、又は１０μMラクロプリ
ド（非特異的結合）１００μl、又は化合物１００μl ０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液
中に、Ｄ2又はＤ3受容体を含有する膜調製物２００μ
l。
ロピレン管内でインキュベーションした：Ｄ2及びＤ3受
容体について、それぞれ０．１及び０．２nMで
〔1 2 5Ｉ〕−ヨードスルプリド（Amersham）１００μl、
緩衝液（管の合計）１００μl、又は１０μMラクロプリ
ド（非特異的結合）１００μl、又は化合物１００μl ０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液
中に、Ｄ2又はＤ3受容体を含有する膜調製物２００μ
l。
【００７０】各化合物の濃度の範囲は、３度測定した少
なくとも７点を含み、各実験を、少なくとも２回反復し
た。
なくとも７点を含み、各実験を、少なくとも２回反復し
た。
【００７１】３０℃で３０分間インキュベーションを続
けた後、ブランドル（Brandle）装置上で迅速にろ過
し、続いて１２０mMのＮａＣｌを含有するpH７．４のト
リス−ＨＣｌ緩衝液で３回連続して洗浄することによ
り、インキュベーションを終結した。次いで、回収した
フィルターを、ガンマ計数器を使用してカウントした。
けた後、ブランドル（Brandle）装置上で迅速にろ過
し、続いて１２０mMのＮａＣｌを含有するpH７．４のト
リス−ＨＣｌ緩衝液で３回連続して洗浄することによ
り、インキュベーションを終結した。次いで、回収した
フィルターを、ガンマ計数器を使用してカウントした。
【００７２】・結果の解析 放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度を表すＩＣ
5 0を、非線形回帰（プリズムグラフ法）で算出した。Ｋ
i値を、式Ｋ1＝ＩＣ5 0／（１＋Ｌ／Ｋd）（式中、Ｌ
は、実験で使用した〔1 2 5Ｉ〕−ヨードスルプリドの濃
度であり、Ｋdは、その解離定数である）から導出し
た。その結果を、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫｉ）で表し
た。
5 0を、非線形回帰（プリズムグラフ法）で算出した。Ｋ
i値を、式Ｋ1＝ＩＣ5 0／（１＋Ｌ／Ｋd）（式中、Ｌ
は、実験で使用した〔1 2 5Ｉ〕−ヨードスルプリドの濃
度であり、Ｋdは、その解離定数である）から導出し
た。その結果を、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫｉ）で表し
た。
【００７３】ヒトＤ２及びＤ3受容体について、Ｋdは、
それぞれ０．５nM及び１．３１nMであった。
それぞれ０．５nM及び１．３１nMであった。
【００７４】・結果 例として、実施例３の生成物は、Ｄ3受容体について
８、Ｄ2受容体について６．５のｐＫiを有していた。
８、Ｄ2受容体について６．５のｐＫiを有していた。
【００７５】Ｂ．In vivo １．ラットの腹側被蓋野における単一細胞外電気活性度
を記録する試験 ・原理 ドーパミン作動性拮抗剤の投与により、ニューロンの放
電周波数は、投与量に応じて減少する。その効果は、ド
ーパミン作動性拮抗剤であるハロペリドールによって逆
転する。
を記録する試験 ・原理 ドーパミン作動性拮抗剤の投与により、ニューロンの放
電周波数は、投与量に応じて減少する。その効果は、ド
ーパミン作動性拮抗剤であるハロペリドールによって逆
転する。
【００７６】・方法 ラットを、抱水クロラール（４００mg/kg、腹腔内）で
麻酔をかけ、大腿部の静脈にカテーテルを挿入した後、
定位装置（Unimecanique、フランス）内に配置した。麻
酔の水準を、毎時間の抱水クロラールの腹腔内投与によ
って維持し、サーモスタットで制御した加熱カバーで、
直腸温度を３７±１℃に維持した。タングステン微小電
極（１０MΩ、１μm）を、電子ミクロ挿入装置（Unimec
anique、フランス）を使用して腹側被蓋部分（ＡＰ：−
５．５／ブレグマ；Ｌ：０．７；Ｈ：７．０〜８．５／
硬膜、Paxinos及びWatson atlas, 1986）中に挿入し
た。ドーパミン作動性細胞の電位を、それらの形態（３
相電位＋／−／＋、３ミリ秒を越える持続時間）、放電
律動、規則的又は突発的な振幅の減少及び２〜８Hzの放
電周波数を評価した。各動物につき１個の細胞を、記録
に使用した。
麻酔をかけ、大腿部の静脈にカテーテルを挿入した後、
定位装置（Unimecanique、フランス）内に配置した。麻
酔の水準を、毎時間の抱水クロラールの腹腔内投与によ
って維持し、サーモスタットで制御した加熱カバーで、
直腸温度を３７±１℃に維持した。タングステン微小電
極（１０MΩ、１μm）を、電子ミクロ挿入装置（Unimec
anique、フランス）を使用して腹側被蓋部分（ＡＰ：−
５．５／ブレグマ；Ｌ：０．７；Ｈ：７．０〜８．５／
硬膜、Paxinos及びWatson atlas, 1986）中に挿入し
た。ドーパミン作動性細胞の電位を、それらの形態（３
相電位＋／−／＋、３ミリ秒を越える持続時間）、放電
律動、規則的又は突発的な振幅の減少及び２〜８Hzの放
電周波数を評価した。各動物につき１個の細胞を、記録
に使用した。
【００７７】５分以上経過した後（基礎活動度）、及び
担体（希薄乳酸の数滴を加え、pHを１N ＮａＯＨで５に
調整した蒸留水）を最初に注射した後、本発明の生成物
を、２〜３分間隔で投薬量を漸増的に増加させて、静脈
に投与した。
担体（希薄乳酸の数滴を加え、pHを１N ＮａＯＨで５に
調整した蒸留水）を最初に注射した後、本発明の生成物
を、２〜３分間隔で投薬量を漸増的に増加させて、静脈
に投与した。
【００７８】・結果の解析 データの取得を、ソフトウェアスパイク２（Cambridge
Electronic Design、イギリス）によって行った。放電
周波数を、各注射の間の最大変化量で１分間以上測定
し、１００％と定義した基礎活動度（最初の治療の前の
５分間の平均）に対する百分率の変化率として表した。
生成物の効果を反復測定しながら、差異解析により、続
いて、異なる投与量の効果を異なる担体の効果と比較す
るNewman-Keuls試験によって、統計的に評価した。
Electronic Design、イギリス）によって行った。放電
周波数を、各注射の間の最大変化量で１分間以上測定
し、１００％と定義した基礎活動度（最初の治療の前の
５分間の平均）に対する百分率の変化率として表した。
生成物の効果を反復測定しながら、差異解析により、続
いて、異なる投与量の効果を異なる担体の効果と比較す
るNewman-Keuls試験によって、統計的に評価した。
【００７９】・結果 例として、以下の表に、実施例３の生成物の効果を示
す。
す。
【００８０】
【表１４】
【００８１】２．ラットにおける超音波発声試験 ・原理 ラットを、以前に不快な経験（足に対する電気ショッ
ク）にあった環境に入れて、不安を、聞き取れない叫び
（すなわち超音波発声）の発生で示した。生成物の抗不
安作用の活性を、その発声持続時間の減少によって実証
した。
ク）にあった環境に入れて、不安を、聞き取れない叫び
（すなわち超音波発声）の発生で示した。生成物の抗不
安作用の活性を、その発声持続時間の減少によって実証
した。
【００８２】・装置 音声吸収性の、換気付ボックス内に配置した標準ケージ
（Coulbourn Instrument）を、電気ショックを与えるこ
とができる金属棒（ショック発生器と周波数帯変換器、
Med Associates Inc）からなる床と、天井の中央に配置
されたマイクロホンとを取り付けた。超音波を、可聴範
囲（コウモリ検出器、Buitenbedrijf）に変換した。こ
の方法で変換された信号にフィルターをかけて、次いで
処理（ＲＴＳソフトウェア、Engineering Design）し
た。得られたスペクトログラムを、ＤＡＴテープに記録
した。
（Coulbourn Instrument）を、電気ショックを与えるこ
とができる金属棒（ショック発生器と周波数帯変換器、
Med Associates Inc）からなる床と、天井の中央に配置
されたマイクロホンとを取り付けた。超音波を、可聴範
囲（コウモリ検出器、Buitenbedrijf）に変換した。こ
の方法で変換された信号にフィルターをかけて、次いで
処理（ＲＴＳソフトウェア、Engineering Design）し
た。得られたスペクトログラムを、ＤＡＴテープに記録
した。
【００８３】・方法 体重１８０〜２００ｇの雄のウィスター系ラットを、到
着次第、研究の開始前５日間から研究の終了まで、水と
食料を自由に摂取できる４つのケージに入れた。使用し
た手順を、２４時間単位で、訓練、選択及び試験と呼ぶ
３つの連続した段階に分けた。訓練期間の間、７分間に
わたってランダムに割り当てられた６回の電気ショック
（０．８mA、８秒）を受けるケージに、動物を個々に入
れた。選択段階では、各動物を、１回のショックを受け
るケージに２分間入れ、３０分後に動物をケージに戻し
て１０分間にわたって超音波発声を記録した。発声の持
続時間が９０秒を超えない動物を、実験から除外した。
試験段階では、生成物又は担体を２分間の終わりに投与
することを除いては、選択段階と同様の方法で進めた。
着次第、研究の開始前５日間から研究の終了まで、水と
食料を自由に摂取できる４つのケージに入れた。使用し
た手順を、２４時間単位で、訓練、選択及び試験と呼ぶ
３つの連続した段階に分けた。訓練期間の間、７分間に
わたってランダムに割り当てられた６回の電気ショック
（０．８mA、８秒）を受けるケージに、動物を個々に入
れた。選択段階では、各動物を、１回のショックを受け
るケージに２分間入れ、３０分後に動物をケージに戻し
て１０分間にわたって超音波発声を記録した。発声の持
続時間が９０秒を超えない動物を、実験から除外した。
試験段階では、生成物又は担体を２分間の終わりに投与
することを除いては、選択段階と同様の方法で進めた。
【００８４】結果 例として、以下の表に、１ml/kgの量を皮下に投与した
実施例３の生成物の効果を示す。
実施例３の生成物の効果を示す。
【００８５】
【表１５】
【００８６】０．０４mg/kg及び０．１６mg/kgの投与量
で、生成物により、抗不安作用活性を示す発声持続時間
がかなり減少した。
で、生成物により、抗不安作用活性を示す発声持続時間
がかなり減少した。
【００８７】３．強制水泳試験 ・原理 強制水泳試験（Porsolt R. et al. Eur. J. Pharmaco
l., 1978, 47, 379-91）は、実験を受けたことのない動
物を、脱出できない水を満たした囲いの中に１５分間入
れることによって、ラットに絶望状態を引き起こすこと
を含む行動試験である。最初の５分から１０分間、ラッ
トは激しくもがくが、試験の最後には、ついに静止の姿
勢を採る。次の日に、同じ囲いの中に入れると、動物
は、大部分の試験の間（５分間の持続時間）静止のまま
である。抗抑制薬により、試験の間中、ラットの静止の
持続時間は減少する。
l., 1978, 47, 379-91）は、実験を受けたことのない動
物を、脱出できない水を満たした囲いの中に１５分間入
れることによって、ラットに絶望状態を引き起こすこと
を含む行動試験である。最初の５分から１０分間、ラッ
トは激しくもがくが、試験の最後には、ついに静止の姿
勢を採る。次の日に、同じ囲いの中に入れると、動物
は、大部分の試験の間（５分間の持続時間）静止のまま
である。抗抑制薬により、試験の間中、ラットの静止の
持続時間は減少する。
【００８８】・方法 自由に食料及び飲み物を摂取できるようにして、その前
日に個々のケージに閉じ込めた平均体重１７０ｇのラッ
トに、２日間にわたり、２４時間の間隔をおいて実験を
実施した。１日目には、各ラットを、２５℃に保った水
で１５cmの高さまで満たしたガラスシリンダー（直径２
０cm×高さ４０cm）内に、１５分間入れた。２日目に
は、動物を、再度シリンダー内に５分間入れて、ラット
が動かないでいる全時間（秒）を測定した。生成物又は
溶媒は、試験開始３０分前に動物に投与した。
日に個々のケージに閉じ込めた平均体重１７０ｇのラッ
トに、２日間にわたり、２４時間の間隔をおいて実験を
実施した。１日目には、各ラットを、２５℃に保った水
で１５cmの高さまで満たしたガラスシリンダー（直径２
０cm×高さ４０cm）内に、１５分間入れた。２日目に
は、動物を、再度シリンダー内に５分間入れて、ラット
が動かないでいる全時間（秒）を測定した。生成物又は
溶媒は、試験開始３０分前に動物に投与した。
【００８９】・結果 例として、本発明の生成物の活性を実証するために、実
施例３の生成物の効果を、以下の表に記録した。
施例３の生成物の効果を、以下の表に記録した。
【００９０】
【表１６】
【００９１】実施例３の生成物は、動物の静止時間を投
与量に依存して減少させ、そのことによって４０mg/kg
（皮下）のＩＤ5 0を有する優れた抗抑制効果を示した。
与量に依存して減少させ、そのことによって４０mg/kg
（皮下）のＩＤ5 0を有する優れた抗抑制効果を示した。
【００９２】４．黒質の片側の傷害を有するラットにド
ーパミン作動性拮抗剤によって誘発された「回転」 ・原理 神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）を
黒質（Substantia nigra）中の片側だけに注射すること
により、傷害のある側のシナプス後部のドーパミン作動
性受容体の過敏性のために、上昇黒質線状体経路に変質
が起きる。そのような傷害を受けたラットでは、直接拮
抗剤（アポモルフィン）の全身投与は、反対側への回転
（傷害と反対側に）を誘発する。この試験により、パー
キンソン病において治療に向けられる生成物の拮抗関係
にあるドーパミン作動性を説明できるようになる。
ーパミン作動性拮抗剤によって誘発された「回転」 ・原理 神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）を
黒質（Substantia nigra）中の片側だけに注射すること
により、傷害のある側のシナプス後部のドーパミン作動
性受容体の過敏性のために、上昇黒質線状体経路に変質
が起きる。そのような傷害を受けたラットでは、直接拮
抗剤（アポモルフィン）の全身投与は、反対側への回転
（傷害と反対側に）を誘発する。この試験により、パー
キンソン病において治療に向けられる生成物の拮抗関係
にあるドーパミン作動性を説明できるようになる。
【００９３】・方法 傷害：ペントバルビタール（４０〜５０mg/kg、腹腔
内）で麻酔をかけ、デシプラミン２５mg/kg（腹腔内）
の投与を受けた体重２８０〜３３０ｇの雄のウィスター
ラットに、傷害を作った。動物をＫＯＰＦ定位装置に入
れて、頭蓋骨をPellegrino and Cushman Atlas (1979)
による方向に置いた。６−ＯＨ−ＤＡ（２μg/μl)溶液
4μlを、マイクロ注射器を使用して、左黒質のレベル
（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、intera
ural zero）にゆっくりと注射した(U.Ungerstedt, Acta
Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93)。
内）で麻酔をかけ、デシプラミン２５mg/kg（腹腔内）
の投与を受けた体重２８０〜３３０ｇの雄のウィスター
ラットに、傷害を作った。動物をＫＯＰＦ定位装置に入
れて、頭蓋骨をPellegrino and Cushman Atlas (1979)
による方向に置いた。６−ＯＨ−ＤＡ（２μg/μl)溶液
4μlを、マイクロ注射器を使用して、左黒質のレベル
（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、intera
ural zero）にゆっくりと注射した(U.Ungerstedt, Acta
Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93)。
【００９４】装置：ＲＯＴＡＣＯＵＮＴ装置（Columbus
Co.、米国）を使用して、回転数と方向の記録を、コン
ピューターで自動的に行った。動物を、直径３０cm、高
さ５０cmの平底シリンダー内に入れた。細い半剛性ケー
ブルを、前脚の下で動物の周りを一周させ、シリンダー
上に位置してコンピューターと連結した光学計数セルに
連結した。
Co.、米国）を使用して、回転数と方向の記録を、コン
ピューターで自動的に行った。動物を、直径３０cm、高
さ５０cmの平底シリンダー内に入れた。細い半剛性ケー
ブルを、前脚の下で動物の周りを一周させ、シリンダー
上に位置してコンピューターと連結した光学計数セルに
連結した。
【００９５】傷害のある動物の選別：６−ＯＨ−ＤＡで
傷害を引き起こして１ヵ月後の、適切な傷害を受けた動
物を、ドーパミン作動性拮抗剤アポモルフィン（０．０
４mg/kg、皮下）の投与後１時間内に実施された、少な
くとも１５０回の反対側への回転という規準によって選
別した。
傷害を引き起こして１ヵ月後の、適切な傷害を受けた動
物を、ドーパミン作動性拮抗剤アポモルフィン（０．０
４mg/kg、皮下）の投与後１時間内に実施された、少な
くとも１５０回の反対側への回転という規準によって選
別した。
【００９６】方法：本発明の生成物を、ドーパミン作動
性拮抗剤とともに交互に投与して、動物を、１週間に１
度試験した。反対側への回転の記録を、ドーパミン作動
性拮抗剤（Ｔ０）の注射とともに開始し、１時間続け
た。各動物は、それ自身が対照である。
性拮抗剤とともに交互に投与して、動物を、１週間に１
度試験した。反対側への回転の記録を、ドーパミン作動
性拮抗剤（Ｔ０）の注射とともに開始し、１時間続け
た。各動物は、それ自身が対照である。
【００９７】結果 例として、以下の表に、皮下投与した実施例３の生成物
の効果を示す。
の効果を示す。
【００９８】
【表１７】
【００９９】実施例３の生成物は、この試験で、０．０
４mg/kgの投与量から有効である。
４mg/kgの投与量から有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、19 (72)発明者 フランソワーズ・ルジュン フランス国、エフ−92210 サン・クルド、 リュ・セヴァン・ヴァンサン、105
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ａは、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキル基、（Ｃ3−
Ｃ1 0）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ1 0）アルキニル基
〔ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐状であり、
それぞれの基は、場合により、３〜８個の炭素原子を有
する１個以上のシクロアルキル基、又はフェニル、チエ
ニル及びピリジル基から選ばれる芳香環基（ここで、そ
れぞれのフェニル、チエニル及びピリジル基は、場合に
より、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにアルキル基
及びアルコキシ基（ここで、それぞれのアルキル基及び
アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状又
は分岐状である）から選ばれた１個以上の置換基によっ
て置換される）で置換される〕を表し；Ｅは、 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、
それぞれ水素原子を表すか、又は上記Ａで示された意味
を有し、Ｒ3は、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表す）｝で示さ
れる、ラセミ形態もしくは光学異性体の形態での化合
物、及び薬学的に許容される酸を付加したその塩。 - 【請求項２】 trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル−２Ｈ−ナ
フト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸
塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 （＋）−trans−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プ
ロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサ
ジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化３】 （式中、Ａは、請求項１で定義されたとおりである）の
トランス化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物とピリジンの存在下で反応させて、式（III）： 【化４】 （式中、Ａは、前記のとおりである）のトランス化合物
を得て、該化合物を：シアン化亜鉛及びテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、ジメチル
ホルムアミド中で、上昇させた温度で反応させて、式
（Ｉａ）： 【化５】 （式中、Ａは、前記のとおりである）の化合物を得る
か、又はｎ−ブチルビニルエーテルと、ヘック反応条件
下で反応させて、式（Ｉｂ）： 【化６】 （式中、Ａは、前に定義のとおりである）のトランス化
合物を得るか、及び、場合により、前記によって得られ
た化合物（Ｉａ）を、還流しながら塩化水素酸及び酢酸
の混合物で処理して、式（Ｉｃ）： 【化７】 （式中、Ａは、前記のとおりである）のトランス化合物
を得るか、該化合物（Ｉｃ）を、場合により：式（I
V）： Ｒ3−ＯＨ （IV） （式中、Ｒ3は、請求項１で定義したとおりである）の
化合物で、塩化水素酸の存在下で処理して、式（Ｉ
ｄ）： 【化８】 （式中、Ａ及びＲ3は、前記のとおりである）のトラン
ス化合物を得るか、又は式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）の化合物
で、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
ラート、トリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下で、塩化メチレン中で処理して、
式（Ｉｅ）： 【化１０】 （式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）のト
ランス化合物を得ること、を特徴とする製造方法。 - 【請求項６】 中枢神経系の疾患の治療に使用できる医
薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項記載の
化合物を活性成分として、一つ以上の適切な薬学的な賦
形剤とともに含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710852A FR2767825A1 (fr) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | Nouvelles trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-napht°1,2-b!-1, 4-oxazines disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9710852 | 1997-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130759A true JPH11130759A (ja) | 1999-05-18 |
| JP4417451B2 JP4417451B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=9510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24691098A Expired - Fee Related JP4417451B2 (ja) | 1997-09-01 | 1998-09-01 | 新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025356A (ja) |
| EP (1) | EP0899267B1 (ja) |
| JP (1) | JP4417451B2 (ja) |
| CN (1) | CN1088064C (ja) |
| AT (1) | ATE229513T1 (ja) |
| AU (1) | AU740928C (ja) |
| BR (1) | BR9803933A (ja) |
| CA (1) | CA2246482C (ja) |
| DE (1) | DE69810034T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2189108T3 (ja) |
| FR (1) | FR2767825A1 (ja) |
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| HU (1) | HU226059B1 (ja) |
| NO (1) | NO311218B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ331637A (ja) |
| PL (1) | PL194533B1 (ja) |
| PT (1) | PT899267E (ja) |
| ZA (1) | ZA987963B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU2003268292A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Biostratum, Inc. | Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products |
| WO2004091596A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
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| EP2303851A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-06 | H. Lundbeck A/S | Novel phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
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