JPH11116593A - Ｃ−４”置換マクロライド抗生物質 - Google Patents

Ｃ−４”置換マクロライド抗生物質

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JPH11116593A
JPH11116593A JP10232395A JP23239598A JPH11116593A JP H11116593 A JPH11116593 A JP H11116593A JP 10232395 A JP10232395 A JP 10232395A JP 23239598 A JP23239598 A JP 23239598A JP H11116593 A JPH11116593 A JP H11116593A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｃ−４”置換マクロライド抗生物質を提供す
る。 【解決手段】 式 【化１】 で表されるマクロクロライド［例えば、４”−Ｏ−［２
−（Ｎ，Ｎ−ビス−２，４−ジメトキシベンジル）アミ
ノエチル］アミノカルボニル−９−デオキソ−９−イミ
ノ−１１−デオキシ−１１−アミノ−９Ｎ，１１Ｎ−エ
チレン ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン，１１，１
２−環状カルバメート］。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳動
物、魚類、及び鳥類において、抗菌剤及び抗原生動物剤
として有用な、新規なＣ−４”置換マクロライド誘導体
に関する。また、本発明は、前記の新規化合物を含む医
薬組成物、並びに、細菌感染及び原生動物感染の治療が
必要な哺乳類、魚類、及び鳥類に前記の新規化合物を投
与することを含む、哺乳類、魚類、及び鳥類における細
菌感染及び原生動物感染を治療する方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マクロ
ライド抗生物質は、哺乳類、魚類、及び鳥類における様
々な細菌感染及び原生動物感染の治療において有用であ
ることが知られている。前記抗生物質としては、エリス
ロマイシンＡの種々の誘導体、例えばアジスロマイシン
を挙げることができる。アジスロマイシンは、市販され
ており、米国特許第４４７４７６８号及び４５１７３５
９号各明細書に記載されているので、詳細についてはそ
れらの明細書を参照されたい。アジスロマイシン及び他
のマクロライド抗生物質と同様に、本発明の新規マクロ
ライド化合物は、以下に記載するように、多様な細菌感
染及び原生動物感染に対して強い活性を有する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）：
【化１５】 〔式中、Ｘ1は、−ＣＨ（−ＮＲ18Ｒ19）−基、−Ｃ
（Ｏ）−基、−ＣＨ2ＮＲ9−基、−ＮＲ9ＣＨ2−基、又
は−Ｃ（＝ＮＲ5）−基［ここで、それぞれの前記Ｘ1基
において、最初の「−」は、式（１）で表される化合物
の１０位の炭素原子に結合しており、そして最後の
「−」は、式（１）で表される化合物の８位の炭素原子
に結合している］であり；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立
してＯＨ基であるか；又はＲ2は酸素原子且つＲ1はＸ2
であって、しかもそれらを含んで式：
【化１６】 ［ここで、Ｘ2は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ9）−基、又は−
Ｎ（ＮＲ9Ｒ10）−基である］で表される基を形成する
か；あるいはＲ1はオキソ基、ＯＨ基、又は−ＮＲ9Ｒ10
基であり、Ｒ2は酸素原子且つＸ1は−ＣＨ（−Ｏ）−で
あって、しかもＲ2及びＸ1を含んで式：
【化１７】 で表される基を形成するか；あるいはＲ1は窒素原子且
つＲ2は酸素原子且つＸ1は−Ｃ（＝Ｎ）−基又は−ＣＨ
（−ＮＲ9）−基であって、しかもＲ1とＲ2とＸ1とを含
んで式：
【化１８】 で表される基、又は
【化１９】 で表される基を形成するか、あるいはＲ1は酸素原子且
つＸ1は−Ｃ（−ＮＲ9）−基であって、しかもそれらを
含んで式：
【化２０】 ［ここで、Ｘ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、又は−（ＣＨ2）mＯ−（炭素数１〜６のアルキル）
基であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、前記Ｘ3基
のアルキル部分は、場合によりハロゲン原子、−ＮＲ9
Ｒ10基及び−ＯＲ9基から独立して選択した置換基１又
は２個で置換されていることがある］で表される基を形
成し；Ｒ3は、ヒドロキシ基又はメトキシ基であり；Ｒ4
は、−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは、０〜６
の範囲の整数であり、前記Ｒ4基は、場合によりＲ16基
１〜３個で置換されていることのあるが、但しＲ8が−
Ｃ（Ｏ）−（炭素数１〜１０のアルキル）基、−Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、
又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−（４〜６員の複素環式環）
基である場合には、ｎは０以外であるものとする］であ
り；Ｒ5は、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−（ＣＨ2）m−（炭
素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）m−（４〜１
０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）z
ＯＲ9基［ここで、ｍは０〜４の範囲の整数であり、そ
してｚは１〜６の範囲の整数である］であるが、但し前
記Ｒ5基がヒドロキシ基以外の基である場合には、場合
によりＲ16基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ
6及びＲ7は、それぞれ独立して水素原子、−ＯＲ9基、
炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６
〜１０のアリール）基、又は−（ＣＨ2）m−（４〜１０
員の複素環式環）基［ここで、ｍは０〜４の範囲の整数
である］であるが、但しＲ6基及びＲ7の両方が−ＮＲ6
Ｒ7基の同じ窒素原子に結合する場合には、Ｒ6及びＲ7
が両方とも−ＯＲ9基であることはないものとし；Ｒ
8は、炭素数１〜１０のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−（炭
素数１〜１０のアルキル）基、−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12
（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基［ここで、ｑ及びｒは、それぞ
れ独立して０〜４の範囲の整数であるが、ｑ及びｒが両
方とも０であることはないものとする］、−（ＣＨ2）t
−（炭素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）t−
（４〜１０員の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、−（Ｃ
Ｈ2）tＯ（ＣＨ2）j−（炭素数６〜１０のアリール）
基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−（４〜１０員の複素環式
環）基、−ＳＯ2（ＣＨ2）t−（炭素数６〜１０のアリ
ール）基、又は−ＳＯ2（ＣＨ2）t−（４〜１０員の複
素環式環）基であり、ｊは０〜２の範囲の整数であり、
ｔは０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ8基の−（Ｃ
Ｈ2）t−部分は、ｔが２〜５の整数である場合に、場合
により炭素−炭素二重又は三重結合を含むことがあり、
そして前記Ｒ8基は、場合によりＲ16基１〜３個で置換
されていることがあるか；あるいはＲ15及びＲ8は、そ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の
飽和単環式若しくは多環式環基、又は５〜１０員のヘテ
ロアリール環［ここで、前記飽和環式基及びヘテロアリ
ール環基は、Ｒ15基及びＲ8基が結合する窒素原子に加
えて、場合により酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ（Ｒ
6）−から選択したヘテロ原子１又は２個を含むことが
あり；前記−Ｎ（Ｒ6）−は、場合により＝Ｎ−基又は
−Ｎ＝基（ここで、Ｒ15とＲ8とが一緒になって前記へ
テロアリール基である）であり；前記飽和環式基は、炭
素−炭素二重結合１又は２個を含むことによって場合に
より部分不飽和であることができ；そして前記−Ｎ（Ｒ
6）−基のＲ6基を含む前記飽和環式基及びヘテロアリー
ル環基は、場合によりＲ16基１〜３個で置換されている
ことがある］を形成するか；あるいはＲ15及びＲ8は、
それらが結合する窒素原子と一緒になって、式（２）：
【化２１】 で表される多環式部分、式（３）：
【化２２】 で表される多環式部分、又は式（４）：
【化２３】 で表される多環式部分を形成し、ｖは０又は１であり、
Ｘ4は、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ（ＯＨ）−基、−（Ｃ
Ｈ2）m−基、−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）m−基、−（ＣＨ2）
mＮ（Ｒ6）−基、又は−（ＣＨ2）mＯ−基であり、ｍは
０〜２の範囲の整数であり、そしてＸ6は、−（ＣＨ2）
w−基［ｗは１又は２である］、−ＣＨ2Ｏ−基、−ＯＣ
Ｈ2−基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）−基、又は−Ｎ（Ｒ9）ＣＨ
2−基であり；前記式（２）、式（３）、又は式（４）
で表される基の式：
【化２４】 で表される部分は、式：
【化２５】 で表される基、式：
【化２６】 で表される基、又は式：
【化２７】 で表される基であり、Ｘ5は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｓ
−基、又は−Ｎ（Ｒ6）−基であり、Ｚ部分を含む前記
式（２）、式（３）、又は式（４）で表される基は、場
合によりＲ16基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数
１〜６のアルキル基であり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ
14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０の
アルキル基、炭素数１〜１０のアルカノイル基、−（Ｃ
Ｈ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、−Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、−（Ｃ
Ｈ2）m−（４〜１０員の複素環式環）基、及び−Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ2）m−（４〜１０員の複素環式環）基から
選択した基であり、ｍは０〜４の範囲の整数であるが、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が水素原子以外の基である
場合には、場合によりＲ16基１〜３個で置換されている
ことがあるか；あるいはＲ11及びＲ13は、一緒になっ
て、−（ＣＨ2）p−基［ここで、ｐは０〜３の範囲の整
数であり、そしてｒとｐとの和は、炭素−炭素二重結合
１又は２個を含むことによって場合により部分不飽和で
あることができる４〜９員の飽和環式基が形成されるよ
うに２以上である］を形成するか；あるいはＲ13及びＲ
14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１
０員の単環式若しくは多環式飽和環式基、又は５〜１０
員のヘテロアリール環基［前記の飽和環式基及びヘテロ
アリール環基は、Ｒ13基及びＲ14基が結合する窒素原子
に加えて、場合により酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ
（Ｒ6）−基から選択したヘテロ原子１又は２個を含む
ことがあり、前記−Ｎ（Ｒ6）−基は、場合により＝Ｎ
−基又は−Ｎ＝基（ここで、Ｒ13基及びＲ14基は、一緒
になって、前記のヘテロアリール基である）であり、前
記飽和環式基は、炭素−炭素二重結合１又は２個を含む
ことによって、場合により部分不飽和であることがで
き、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−のＲ6基を含む前記飽和環
式基及びヘテロアリール環基は、場合によりＲ16基１〜
３個で置換されていることがある］を形成するか；ある
いはＲ13及びＲ14は、一緒になって、＝Ｃ（−ＮＲ
9Ｒ6）ＮＲ10Ｒ7基を形成するか；あるいはＲ13は水素
原子であり、そしてＲ14は−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ9Ｒ7基
であり；Ｒ15は、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキ
ル基［ここで、前記アルキル基は、場合によりＲ16基１
〜３個で置換されていることがある］であり；Ｒ16は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17
基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17基、−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ17基、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｒ7基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６
のアルキル基、及び−Ｓ（Ｏ）j−（炭素数１〜６のア
ルキル）基（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、炭
素数１〜６のアルコキシ基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６
〜１０のアリール）基、及び−（ＣＨ2）m−５〜１０員
のヘテロアリール基［ここで、ｍは、０〜４の整数であ
り、前記アルコキシ基は場合により−ＮＲ9Ｒ10基、ハ
ロゲン原子、及び−ＯＲ9基から選択した基１〜３個で
置換されていることがあり、そして前記アリール及びヘ
テロアリール置換基は、場合によりハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ17基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ
17基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｒ7基、ヒドロキシ基、
炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコ
キシ基から独立して選択した置換基１〜５個で置換され
ていることがある］から選択した基であり；Ｒ17は、そ
れぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、
及び−（ＣＨ2）m−（４〜１０員のヘテロアリール）基
（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）であり；Ｒ
18及びＲ19は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜
６のアルキル基、−Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ9Ｒ10基、及び−
Ｃ（Ｏ）Ｒ9基であるか、又はＲ18及びＲ19は、一緒に
なって、＝ＣＨ（ＣＲ9Ｒ10）m−（炭素数６〜１０のア
リール）基、＝ＣＨ（ＣＲ9Ｒ10）m−（４〜１０員の複
素環式環）基、＝ＣＲ9Ｒ10基、又は＝Ｃ（Ｒ9）Ｃ
（Ｏ）ＯＲ9基［ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数で
あり、そして前記Ｒ18基及びＲ19基のアルキル、アリー
ル、及び複素環部分は、場合によりＲ16基１〜３個で置
換されていることがある］を形成し；Ｒ20は、水素原子
又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9基である〕で表される化合物、及び
薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
【０００４】より特定の本発明の態様には、Ｘ1が−Ｃ
Ｈ（ＮＨ2）−基であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15
基［ここで、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ15は、
水素原子、エチル基、又はメチル基であり、そしてＲ8
は、−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基で
あり、ｑは１であり、ｒは０であり、そしてＲ11、
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前記と同じ意味である］であ
る、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩を含む。
【０００５】他の特定の本発明の態様には、Ｘ1が−Ｃ
（Ｏ）−であり、Ｒ1及びＲ2がＯＨ基であり、Ｒ4が−
（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは０〜６の範囲の
整数であり、Ｒ15は水素原子、エチル基、又はメチル基
であり、そしてＲ8は−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）
rＮＲ13Ｒ14基であり、ｑは１であり、ｒは０であり、
そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前記と同じ意味で
ある］である、式（１）で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩を含む。
【０００６】他の特定の本発明の態様には、Ｘ1が−Ｃ
（Ｏ）−基であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［こ
こで、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ15は水素原
子、エチル基、又はメチル基であり、Ｒ8は−（ＣＨ2）
qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基であり、ｑは１で
あり、ｒは０であり、そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ
14は前記と同じ意味である］であり、そしてＲ1がＸ2且
つＲ2が酸素原子であって、しかもそれらを含んで式：
【化２８】 ［ここで、Ｘ2は、前記と同じ意味である］で表される
基を形成する、式（１）で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩を含む。
【０００７】他の特定の本発明の態様には、Ｘ1が−Ｎ
（ＣＨ3）ＣＨ2−基であり、Ｒ1及びＲ2がＯＨ基であ
り、Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは０〜
６の整数であり、Ｒ15は水素原子、エチル基、又はメチ
ル基であり、Ｒ8は−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）r
ＮＲ13Ｒ14基であり、ｑは１であり、ｒは０であり、そ
してＲ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前記と同じ意味であ
る］である、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に
許容することのできるその塩を含む。
【０００８】他の特定の本発明の態様には、Ｒ4が−
（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基であり、ｎが０〜６の整数であ
り、Ｒ8及びＲ15が、それらが結合する窒素原子と一緒
になって、場合により酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ
（Ｒ6）−から選択した更なるヘテロ原子部分を含むこ
とのある４〜６員の飽和環式基［ここで、前記環式基
は、場合によりＲ16基１〜３個で置換されていることが
ある］を形成する、式（１）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩を含む。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、例えば：４”
−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２，４−ジメトキシベン
ジル）アミノエチル］アミノカルボニル−９−デオキソ
−９−イミノ−１１−デオキシ−１１−アミノ−９Ｎ，
１１Ｎ−エチレン ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ−［２−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２，４−ジメトキシベンジル）アミノ
エチル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；
４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３−メトキシブチル−Ｎ−２−
メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエ
リスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−２−メ
トキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル−１
１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ
−［２−（Ｎ−３−フリルメチル）アミノエチル］アミ
ノカルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ
−メチル−エリスロマイシンクラリスロマイシン，１
１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−
３−メトキシブチル−Ｎ−α−メチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイ
シルアミン；４”−Ｏ−｛２−［２−（２−メトキシフ
ェニル）−ピロリン−１−イル］エチル｝アミノカルボ
ニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−
２−テトラヒドロフリルメチル−Ｎ−α−メチル−２−
メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエ
リスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−テトラ
ヒドロピラン−４−イル−Ｎ−２−メトキシベンジル）
アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミ
ン；４”−Ｏ−｛２−［Ｎ−（２−イソプロピルオキ
シ）エチル−Ｎ−２−メトキシベンジル］アミノエチ
ル｝アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−
Ｏ−｛２−［Ｎ−（２−エトキシ）エチル−Ｎ−２−メ
トキシベンジル］アミノエチル｝アミノカルボニルエリ
スロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−エチル−
Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカル
ボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエ
チル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”
−Ｏ−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−メトキシベンジ
ル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシル
アミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカ
ルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシル
アミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−α−メチ
ル−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカル
ボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ
−プロピル−Ｎ−α−メチル−２−メトキシベンジル）
アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミ
ン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−α−メチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルアジスロマ
イシン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２
−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル
エリスロマイシルアミン，メチルピルベートイミン；
４”−Ｏ−［２−（Ｎ−アリル−Ｎ−α−メチル−２−
メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエ
リスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３−メ
トキシブチル−Ｎ−３−エチル−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−イルメチル）アミノエチル］アミノカルボ
ニル ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン；４”−Ｏ−
［２−（Ｎ−３−メトキシブチル−Ｎ−３，５−ジメチ
ルイソオキサゾール−４−イルメチル）アミノエチル］
アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール−４−イルメチル）アミノエチル］アミノカルボ
ニル−１１−デオキシ−１１−アミノ６−Ｏ−メチル−
エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；
４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３，５−ジメチル
イソオキサゾール−４−イルメチル）アミノエチル］ア
ミノカルボニル ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン；
４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３，５−ジメチルイソオキサゾ
ール−４−イルメチル）アミノエチル］アミノカルボニ
ル ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン；４”−Ｏ−
［２−（Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］ア
ミノカルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−
Ｏ−メチル−エリスロマイシン，１１，１２−環状カル
バメート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−α−ブチル−２−メ
トキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル−１
１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ
−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−エチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルアジスロマ
イシン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−２−メトキシ−５−イ
ソプロピルベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル
−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−エ
リスロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；４”
−Ｏ−［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イ
ル）−ピペラジン］カルボニル−１１−デオキシ−１１
−アミノ ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン，１１，
１２−環状カルバメート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−クロ
マン−４−イル）アミノエチル］アミノカルボニル−１
１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ
−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−α−メチル−２，４−ジ
メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエ
リスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−エチル
−Ｎ−α−メチル−２−メトキシベンジル）アミノ］ブ
チリルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ
−３−メトキシブチル−Ｎ−３−メトキシピリジン−４
−イルメチル）アミノエチル］アミノカルボニル−６−
Ｏ−メチルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチル−２，５−ジクロロ−チ
オフェン−３−イルメチル）アミノエチル］アミノカル
ボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシルアミン；４”
−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチル−２，５−
ジメチル−チオフェン−３−イルメチル）アミノエチ
ル］アミノカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ルアミン；及び前記化合物の薬剤学的に許容することの
できる塩である。
【００１０】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染、原生
動物感染、又は細菌感染若しくは原生動物感染に関連す
る障害から選択した障害治療用の医薬組成物にも関す
る。
【００１１】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を哺乳類、魚類、又は鳥類に投与することを含む、
前記哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染、原生
動物感染、又は細菌感染若しくは原生動物感染に関連す
る障害から選択した障害を治療する方法に用いることが
できる。
【００１２】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳類（特にヒト）における癌、特に非小細胞肺癌
治療用の医薬組成物にも関する。
【００１３】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけ
る癌、特に非小細胞肺癌を治療する方法に用いることが
できる。
【００１４】本明細書において、「治療する」とは、特
に断らない限り、その用語が使用される障害若しくは状
態の経過、又は前記障害若しくは状態の症状１以上の進
行を逆転する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌ
ｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎ
ｇ）か、あるいは予防することを意味する。本明細書に
おいて、「治療」とは、前記の「治療する」行為を意味
する。
【００１５】本明細書において、「細菌感染」、「原生
動物感染」、及び「細菌感染若しくは原生動物感染に関
連する障害」には、特に断らない限り、肺炎双球菌（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘ
ｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、又
はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関係する肺炎、
中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起
炎；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテ
リアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔｈｅｒｉａ
ｅ）、又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉ
ｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の
感染が関係する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；
肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇ
ｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉ
ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニア
エ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感
染が関係する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性
スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔ
ｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）［すなわち、表
皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフ
ィロコッカス・ヘモリチカ（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕ
ｓ）など］、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラ
クチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃ
ｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃａｃｃａｌ ｇｒｏｕｐｓ Ｃ−Ｆ）［マイニュ
ート−コロニー・ストレプトコッカス（ｍｉｎｕｔｅ−
ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃｉ）］、緑色ス
トレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム
（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓ
ｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ ｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａ
ｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）の感染が関係す
る単純な皮膚若しくは軟組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並
びに産じょく熱；スタフィロコッカス・サプロフィティ
カス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈ
ｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関係する単純急性尿
路感染；尿道炎及び子宮頚炎；トラコーマクラミジア
（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、軟
性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙ
ｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌ
ｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチカム（Ｕｒ
ｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、又は淋
菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）の感
染が関係する性感染病；黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）の感染が関係する毒素疾病（食中毒及びトキシッ
クショック症候群）、又はストレプトコッカス（ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群の感染が関係す
る毒素疾病；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂ
ａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染が関係する潰瘍；回
帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ
ｉｓ）の感染が関係する全身性発熱症候群；ボレリア・
ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒ
ｆｅｒｉ）の感染が関係するライム病；トラコーマクラ
ミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉ
ｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅ
ａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎双
球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌
（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉ
ｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種（Ｌｉｓｔｅ
ｒｉａ ｓｐｐ．）の感染が関係する結膜炎、角膜炎、
及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ａｖｉｕｍ）、又はマイコバクテリウム・イントラ
セルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃ
ｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関係する播種性鳥型結核菌
複合体（ＭＡＣ）疾病；キャンピロバクター・ジェジュ
ニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）の感
染が関係する胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙ
ｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染が関係す
る腸原生動物症；緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄ
ａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感染が関係する
歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔ
ｕｓｓｉｓ）の感染が関係する持続性咳；ウェルチ菌
（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又
はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．）の感染が関係するガス壊疸；並びにヘリコバクタ
ー・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄ
ｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係するアテロ
ーム性動脈硬化症又は心臓血管疾病；を含む。
【００１６】動物において治療又は予防することのでき
る「細菌感染」、「原生動物感染」、及び「細菌感染若
しくは原生動物感染に関連する障害」としては、例えば
パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄ
ａ）、マイコプラスマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ
ｂｏｖｉｓ）、又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａ ｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｂｏｖｉｎｅ）の
呼吸性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は原生動物（す
なわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）の
感染が関係する牛（ｃｏｗ）の腸疾病；黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・
ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコ
ッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔ
ｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Ｓ
ｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ
種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリネバクテ
リウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエン
テロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ
ｐ．）の感染が関係する乳牛（ｃｏｗ）の乳腺炎；アク
チノバチルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕ
ｒｏ．）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃ
ｉｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍ
ａ ｓｐｐ．）の感染が関係する豚の呼吸性疾病；大腸
菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス
（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉ
ｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセル
プリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈ
ｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関係する豚の腸
疾病；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の趾間腐
乱；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する牛（ｃｏ
ｗ）の子宮炎；壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデス・ノド
サス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）の感
染が関係する、牛（ｃｏｗ）の毛で覆われたこぶ；モラ
クセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）の
感染が関係する牛（ｃｏｗ）の急性カタル性結膜炎；原
生動物［すなわち、早生胞子虫（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕ
ｍ）］の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の未成熟流産；大
腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する、イヌ又はネコ
における***；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インター
メディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、
コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａ
ｓｅ ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムル
トシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関係する、
イヌ又はネコにおける皮膚又は軟組織感染；並びにアル
カリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ．）、
バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔ
ｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス
（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐ
ｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関係する、イヌ又はネコ
における歯科的又は口内感染を挙げることができる。本
発明の方法に従って治療又は予防することのできる他の
細菌感染及び原生動物感染、並びに細菌感染若しくは原
生動物感染に関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ
ら，Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２６版，
（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎ
ｃ．，１９９６）を参照されたい。
【００１７】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を含む。好ましいハロゲン原子は、
フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。
【００１８】本明細書において、「アルキル基」とは、
特に断らない限り、直鎖状、環状、又は分枝状の部分を
有する一価の飽和炭化水素基を含む。前記アルキル基
は、１又は２個の二重又は三重結合を有することができ
る。前記アルキル基において、環状部分に対しては少な
くとも３個の炭素原子が必要であること、及び前記アル
キル基が炭素−炭素二重又は三重結合を有するために
は、少なくとも２個の炭素原子が必要であることを理解
されたい。前記アルキル部分が、炭素数１〜１０のアル
キルと記載された場合には、この基は、炭素数６〜１０
のビシクロ基、例えばビシクロ［３．１．１］ヘプチル
メチル基であることができる。
【００１９】本明細書において、「アリール基」とは、
特に断らない限り、芳香族系炭化水素から水素原子１個
を除去することにより誘導された有機基（例えばフェニ
ル基又はナフチル基）、並びにベンゾ縮合炭素環部分
（例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基）を
含む。
【００２０】本明細書において、「４〜１０員の複素環
式環基」とは、特に断らない限り、酸素原子、イオウ原
子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個
以上を含有する芳香族系又は非芳香族系の複素環式環基
（ここで、各複素環式環基は、その環系中に４〜１０個
の原子を有する）を含む。非芳香族系複素環式環基に
は、それらの環系中に原子４個だけを有するものが含ま
れるが、芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に
少なくとも原子５個を有する必要がある。前記複素環式
環基としては、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分１個以
上で置換された環系が含まれる。５員の複素環式環基
は、例えばチアゾリル基であり、そして１０員の複素環
式環基は、例えばキノリニル基である。非芳香族系複素
環式環基は、例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、及びピペラジニル基で
ある。芳香族系複素環式環基は、例えば、ピリジニル
基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、
ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル
基、イソオキサゾリル基、及びチアゾリル基である。縮
合ベンゼン環を有する複素環式環基としては、クロマン
基、ベンゾジヒドロフラン基、及びベンゾイミダゾリル
基を挙げることができる。
【００２１】本明細書において、「薬剤学的に許容する
ことのできる塩」とは、特に断らない限り、本発明の化
合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩
を含む。本質的に塩基性な本発明の化合物は、種々の無
機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成
することができる。本発明の塩基性化合物の薬剤学的に
許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容するこ
とのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコル
ビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸
塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。アミノ部分を
有する本発明の化合物は、前記の酸に加えて、多様なア
ミノ酸と、薬剤学的に許容することのできる塩を形成す
ることができる。
【００２２】本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な
薬剤学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を
形成することができる。前記の塩としては、本発明化合
物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にカル
シウム、マグネシウム、ナトリウム、及びカリウムの塩
を挙げることができる。本発明の化合物の数種類は、不
整中心を有することがあり、従って、種々のエナンチオ
マー形態及びジアステレオマー形態で存在することがで
きる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及
び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
更に、本発明は、全てのそれらを含む医薬組成物及びそ
れらを用いる治療方法に関する。
【００２３】本発明は、水素原子、炭素原子、又は他の
原子１個以上が、それらの同位体で置換されている、前
記本発明の化合物及び薬剤学的に許容することのできる
その塩を含む。前記化合物は、代謝薬物動態学的実験及
び結合アッセイにおける検査及び診断用の道具として有
用である。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の化合物の調製を、以下の
反応工程式中に示す。特に断らない限り、以下の反応工
程式におけるＲ1〜Ｒ20及びＸ1〜Ｘ5は、前記と同じ意
味である。
【００２５】≪反応工程式１≫
【化２９】
【００２６】≪反応工程式２≫
【化３０】
【００２７】≪反応工程式３≫
【化３１】
【００２８】≪反応工程式４≫
【化３２】
【００２９】本発明では、出発材料として多様なマクロ
ライドテンプレートを用いる。前記マクロライドテンプ
レートとしては、アジスロマイシン、エリスロマイシ
ン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉ
ｎ）、スポレアミシン（ｓｐｏｒｅａｍｉｃｉｎ）Ａ、
エリスロマイシルアミン、及びそれらの類似物を挙げる
ことができる。アジスロマイシンは、米国特許第４４７
４７６８号及び４５１７３５９号各明細書（前記参照）
に記載の方法に従って調製することができる。エリスロ
マイシンは、米国特許第２６５３８９９号及び２８２３
２０３号各明細書に記載の方法に従って、調製又は単離
することができる。クラリスロマイシンは、米国特許第
４３３１８０３号明細書に記載の方法に従って調製する
ことができる。前記のスポレアミシンＡテンプレート
は、Ｒ1がオキソ基、ＯＨ基、又は−ＮＲ9Ｒ10基であ
り、Ｒ2が酸素原子且つＸ1が−ＣＨ（−Ｏ）−基であっ
て、しかもそれらを含んで以下の式：
【化３３】 で表される基を形成する、式（１）で表される化合物で
ある。前記のスポレアミシンＡテンプレートは、米国特
許第５２８８７０９号明細書、及びＦｒｅｉｂｅｒｇ
ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．５，第１３０７−１３１０頁
（１９９５）に記載の方法に従って調製することができ
る。以下のリスト２においてＭ−８で表されるマクロラ
イドテンプレートは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５３，２３４０（１９９
８）に記載の方法に従って調製することができる。以下
のリスト２においてＭ−１０で表されるマクロライドテ
ンプレートは、国際公開ＷＯ９２／０９６１４号公報
（１９９２年６月１１日発行）に記載の方法に従って調
製することができる。以下のリスト２においてＭ−１１
で表されるマクロライドテンプレートは、特願平６−２
４７９９６号公報に記載の方法に従って調製することが
できる。以下のリスト２においてＭ−１４で表されるマ
クロライドテンプレートは、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３５
（６），１１１６（１９９１）に記載の方法に従って調
製することができる。これら全ての出発材料は、種々の
変形を実施する前に官能基を適当に保護し、そして所望
の変形が完了した後に脱保護することが必要である。本
発明の化合物中のアミノ部分に対して最も普通に用いら
れる保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）
及びｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
ヒドロキシル基は、一般的に、アセテート又はＣｂｚカ
ーボネートとして保護される。請求項に記載している一
般的なマクロライド分子内の、多様なヒドロキシル基の
相対的な反応性については、かなりのものが確立してい
る。反応性における前記の差異により、本発明の化合物
の種々の部分における選択的変形が可能である。
【００３０】アミノ部分（特に、エリスロマイシルアミ
ンのＣ−９アミノ部分）を保護するためには、そのマク
ロライドを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｔ−
ブチルジカーボネート、又はベンジルオキシカルボニル
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｃｂｚ−Ｏ
Ｓｕ）で処理することによって、そのｔ−ブチル又はベ
ンジル カルバメートとして、Ｃ−９アミノ部分を保護
することができる。この工程における収率は、一般的
に、ほとんど定量的である。前記Ｂｏｃ基は、酸処理に
よるか、又は以下の２工程手順、すなわち（１）２，６
−ルチジンの存在下での、ジクロロメタン中のトリメチ
ルシリル トリフレート過剰量（１０当量）による処
理、及び（２）ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドによる脱シリル化に従って普通に除去
する。前記Ｃｂｚ基は、通常の接触水素添加によって除
去することができる。
【００３１】本明細書の請求項に記載したタイプのマク
ロライド化合物中に存在する多くのヒドロキシル基にお
いて、前記のＣ−２’ヒドロキシル基は、反応性ヒドロ
キシル基である。前記のＣ−２’ヒドロキシル基は、外
部塩基の不在下でジクロロメタン中の無水酢酸（１当
量）で化合物を処理することによって、選択的に保護す
る。この方法は、Ｃ−２’ヒドロキシル基を相当するア
セテートに選択的に変換する。前記のヒドロキシル保護
基は、約０℃〜４０℃から約６５℃の温度範囲で、１０
〜４８時間、メタノールで化合物を処理することによっ
て除去することができる。
【００３２】あるいは、本発明の化合物を調製するため
の出発材料がエリスロマイシルアミン、Ｎ9a−デスメチ
ルアジスロマイシン、又は以下のリスト２におけるＭ−
１１に相当するマクロライド（ここで、Ｙ1は水素原子
であり、Ｃ−４”炭素原子にヒドロキシ基が結合してい
る）である場合には、それらの化合物を、過剰量のＴＨ
Ｆ／水中ベンジルクロロホルメート（約ｐＨ９）で処理
して、Ｎ−９，２’−ビス−Ｃｂｚで保護された、エリ
スロマイシルアミン、Ｎ9a−デスメチルアジスロマイシ
ン、又はＭ−１１マクロライド（Ｃ−４”炭素原子にヒ
ドロキシ基が結合している）を、高い収率で得ることが
できる。この方法では、前記のアミノ基と前記のＣ−
２’ヒドロキシル基とを、１工程で保護することができ
る。
【００３３】前記のＣ−２’保護マクロライド誘導体
は、Ｃ−４”位において選択的アシル化反応を受けるで
あろう。これは、多様なＲ4基（Ｒ4は前記と同じ意味で
ある）を導入する手段である。他のヒドロキシル基、例
えばＣ−６、Ｃ−１１、及びＣ−１２位におけるヒドロ
キシル基は、一般的に、保護されないままにしておくこ
とができる。Ｃ−４”ヒドロキシル基のアシル化は、Ｃ
−４”位におけるエステル、カーボネート、及びカルバ
メートへの直接的な経路である。Ｃ−４”ヒドロキシル
基を、多様な試薬（例えばカルボン酸）及びカップリン
グ剤［例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、無水カルボン酸、混合無水物、クロロホ
ルメート及び酸塩化物を用いて選択的アシル化して、相
当するエステルを得ることができる。Ｃ−４”ヒドロキ
シル基のアシル化は、反応工程式１（Ｒ4は前記と同じ
意味である）に示してあり、その反応工程式１には、本
発明の化合物を導く一般的な反応が示してある。反応工
程式１中のＣ−２’で保護された出発材料［式（５）で
表される化合物］（Ａｃはアセチル基）は、以下のとお
りに多様なＣ−４”基を導入するのに有用な出発材料で
ある。
【００３４】反応工程式２の工程１を参照すると、約０
℃で、ピリジンの存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）中の式：（Ｘ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ））2Ｏ［ここ
で、Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、好ま
しくは塩素原子であり、そしてｎは１〜６である］で表
される化合物（約１．０当量）で、前記出発材料を処理
することによって、式（５）で表される化合物のＣ−
４”ヒドロキシルのアシル化を実施して、式（７）［こ
こで、Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、そ
してｎは１〜６である］で表される相当する化合物を、
中程度の収率で得ることができる。約０℃〜８０℃、３
〜１２時間での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中のナトリウムアジドによる前記ハロゲン基の置換
により、ＸをＮ3に変換する。前記アジドを還元（例え
ば接触水素添加による還元）して、相当するアミノエス
テル（ＸはＮＨ2である）を生成する。得られた第一ア
ミンを、反応工程式２の工程３に示すように、還元的ア
ルキル化をすることによって、アルキル化第二アミン又
はアルキル化第三アミンに変換することができる。式
（７）（Ｘは−ＮＨ2である）で表される化合物のＣ−
４”第一アミンを、アルデヒド化合物［例えば、式：Ｒ
8Ｃ（Ｏ）Ｒ15（ここで、Ｒ15は水素原子であり、そし
てＲ8はアルキル基又は置換アルキル部分である）で表
される化合物］によって還元的にアルキル化すると、モ
ノ−アルキル化又はジ−アルキル化のいずれかに制御す
ることができるが、ケトンとのアルキル化では、一般的
に、モノ−アルキル化生成物のみが生じる。対称的ビス
−アルキルアミンの調製には、不活性溶媒（例えば、ジ
クロロエタン又はアセトニトリル）中のアルデヒド及び
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド若しくはナ
トリウムシアノボロハイドライドを過剰量で用いるのが
好ましい。アルデヒドを用いてアルキル化を制御してモ
ノ−アルキルアミンを得る好ましい方法は、２工程順序
［すなわち（１）エタノール若しくはアセトニトリル中
のアルデヒドとの反応によるイミン形成、及び（２）メ
タノール中のナトリウムボロハイドライドとの約０℃で
の還元］を経て実施する。過剰量のアルデヒドが、メタ
ノール中のナトリウムボロハイドライドによって急速に
還元されるので、前記のモノ−アルキル化が確実にな
る。この経路は、非対称ビスアルキル化生成物の合成に
好ましい。式（７）で表される化合物を、エタノール中
のケトンと反応させ、続いてメタノール中のナトリウム
ボロハイドライドで還元させると、Ｒ15が水素原子であ
り、そしてＲ8がアルキル基又はその同類基である式
（９）で表されるモノ−アルキル化化合物を得る。この
化合物は、前記のように、アルデヒドとの反応によって
更に変性され、Ｒ15及びＲ8がアルキル基又はその同類
基である式（９）で表される化合物となる。
【００３５】Ｃ−４”置換基上の第一アミンは、穏やか
な条件下において容易にアシル化反応を受ける。多様な
試薬、例えば無水カルボン酸、酸塩化物、及びカルボン
酸／ＤＣＣ／ＤＭＡＰの組合せ（ＤＭＡＰは、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する）が、この反応
に有効である。これらのアシル化反応は、第一アミンに
関して選択的である。一般的に、適当な温度でアシル化
反応を実施し、そしてアシル化剤を１当量で使用する限
り前記マクロライドヒドロキシル基にはアシル化が発生
しない。カルボン酸−ＤＣＣ−ＤＭＡＰの組合せを用い
る場合には、アシル化は、前記アミンに関して完全に特
異的である。従って、このアシル化方法が好ましい。反
応工程式２の工程２を参照すると、式（７）で表される
化合物を、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下
で、カルボン酸、例えば式：ＲＣ（Ｏ）ＯＨ〔式中、Ｒ
は、炭素数１〜１０のアルキル基、−（ＣＨ2）qＣＲ11
Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基［ここで、ｑ及びｒは、そ
れぞれ独立して０〜４の整数であるが、但しｑ及びｒが
共に０であることはないものとする］、−（ＣＨ2）t−
（炭素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）t−（４
〜１０員の複素環式環）基、又は置換された前記の基の
一つである〕で表される化合物で処理して、式（８）で
表される化合物を得ることができる。
【００３６】あるいは、反応工程式２に関連して記載し
たように、活性化カルボン酸（例えば、ＲＣＯＯＨ／Ｄ
ＣＣ／ＤＭＡＰの組合せ）を用いて、エステル形成を実
施することができる。例えば、反応工程式２の工程１を
参照すると、式（５）で表される化合物は、約０℃〜４
０℃で長期間、例えば数日間、４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ酪酸、ＤＣＣ、及びＤＭＡＰによって、Ｃ
−４”位においてアシル化して、良好な収率で、ｎが０
〜６でありそしてＸが−ＮＨＣｂｚである式（７）で表
されるエステルを得ることができる。不均一水添分解に
よるＣｂｚ基の除去によって、Ｘが−ＮＨ2である式
（７）で表される化合物を得る。前記の水添分解を行う
従来方法は、「Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（第４版，１９９
２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），第７７１−７８０
頁」中に記載されている。前記の第一アミンを前記の方
法に従って更に変形して、式（８）及び式（９）（Ｒ8
及びＲ15は前記と同じ意味）で表される化合物の置換ア
ミン同類体を得る。
【００３７】反応工程式３は、Ｃ−４”カルバメートで
ある本発明の化合物の調製を示す。多様な合成方法によ
って、Ｃ−４”カルバメートである本発明の化合物を合
成することができる。例えば（１）Ｃ−２’で保護され
た出発マクロライドとイソシアネートとの反応、及び
（２）Ｃ−２’で保護された出発マクロライドとＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応（これによ
り、アシルイミダゾール中間体を形成して、それからア
ミンで処理してカルバメート誘導体とする）を挙げるこ
とができる。反応工程式３の工程１を参照すると、式
（５）で表される化合物を、ＤＭＡＰの存在下で、約０
℃で、約２時間、ジクロロメタン中の式：Ｒ8ＮＣＯ
［Ｒ8は前記と同じ意味である］で表されるイソシアネ
ートで処理して、Ｒ15が水素原子である式（１１）で表
される化合物を得ることができる。
【００３８】反応工程式３の工程２を参照すると、トル
エン中で式（５）で表される化合物とＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾールとを、無水炭酸カリウムの存在下
で、約０℃〜４０℃で、約２４時間反応させて、式（１
０）で表されるＣ−４”アシルイミダゾール誘導体を調
製することができる。式（１０）で表されるＣ−４”ア
シルイミダゾールは、溶媒（例えば、アセトニトリル／
ＴＨＦ混合液）中の式：Ｒ8Ｒ15ＮＨ（Ｒ8及びＲ15は前
記と同じ意味）で表されるアミンと、約０℃〜４０℃で
反応させて、式（１１）で表される化合物を得ることが
できる。ここで、前記の式（１１）で表される化合物中
のＲ8及びＲ15はいずれも水素原子であり、この第一ア
ミンは、前記のとおりに容易に変形することのできる多
角的部分である。
【００３９】反応工程式４中に記載のように、Ｃ−４”
置換基上の第一アミンに、グアニジノ部分を導入するこ
とができる。反応工程式４では、Ｒ15が水素原子であ
り、Ｒ8が−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＨ2基で
ある式（１１）で表される化合物を、塩化第二水銀の存
在下で、周囲温度（２０℃〜２５℃）で、溶媒（例えば
ＤＭＦ）中のチオ尿素［例えば式：Ｒ6Ｒ9ＮＣ（＝Ｓ）
ＮＲ10Ｒ7（ここで、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ6、及びＲ7は、前記
と同じ意味）］で処理することができる。この反応中で
縮合が起こり、式（１２）で表される相当するグアニジ
ン誘導体が形成される。更に、Ｒ15が水素原子であり、
Ｒ8が−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＨ2基である
式（１１）で表される化合物を、以下の順序で反応させ
る［すなわち（１）前記化合物とＮ，Ｎ’−チオカルボ
ニルジイミダゾールとを反応させ、続いてＮＨ3（Ｉ）
で処理して相当するチオ尿素を得て、そして（２）前記
チオ尿素を、約６０℃で、エタノール中のα−ハロゲン
ケトンで処置する］ことにより、置換チアゾリル基又は
無置換チアゾリル基を、前記のＣ−４”第一アミンにお
いて導入することができる。
【００４０】前記で参照した各反応工程式に記載されて
いる中間体及び式（１）で表される化合物を調製するの
に用いられてきた具体的な調製方法を以下に記載する。
以下の調製において、Ａｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＤＣＣ、
ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、及びＤＭＦの記号は、前記と同じ意
味である。また、以下の記号も使用する：ＴＦＡ（トリ
フルオロ酢酸）、ＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリル ト
リフルオロメタンスルホネート）、Ｅｔ（エチル）、Ｍ
ｅ（メチル）、ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコー
ル）、及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデシ−７−エン）。
【００４１】
【調製例１】 ≪ｔ−ブチルオキシカルボニル保護マクロライドの調製
≫前記の或るマクロライドを、乾燥ＴＨＦ中に溶解し、
そしてその混合物に、ｔ−ブチル ジカーボネート（約
１．１当量）を加える。得られた混合物を、約０℃〜４
０℃で約２４時間攪拌する。全ての揮発物をロトバップ
（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去する。残さをジクロロメタ
ンで希釈し、そして５％水性炭酸ナトリウム及びブライ
ンで洗浄する。無水炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、
ろ液を留去し、そしてジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃Ｎ
Ｈ4ＯＨ（９８：２：０．１）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＳＧＣ）で処理して、標記ｔ−
ブチルオキシカルボニル保護マクロライドを得る。
【００４２】
【調製例２】 ≪ベンジルオキシカルボニル保護マクロライドの調製≫
アミノ基を有するマクロライド、例えばエリスロマイシ
ルアミンを、乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そしてベ
ンジルオキシカルボニル Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル（約１．１当量）を加える。得られた混合物
を約０℃で〜４０℃で１２時間攪拌し、そして５％炭酸
ナトリウムを導入する。相を分離し、そして水性相をジ
クロロメタンで抽出する。一緒にした有機物を、ブライ
ンで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮
し、そしてジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ
（９８：２：０．１）を用いてＳＧＣによって精製し
て、標記ベンジルオキシカルボニル保護マクロライドを
得る。
【００４３】
【調製例３】 ≪Ｂｏｃ保護基の除去≫Ｂｏｃ保護アミノ基を有するマ
クロライドを、乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そして
約−１０℃に冷却する。その混合物に、２，６−ルチジ
ン（１５当量）及びトリメチルシリルトリフレート（１
０当量）を加える。得られた混合物を約−１０℃〜０℃
で、約２時間攪拌し、そしてその混合物を５％炭酸ナト
リウム中に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して、粗製な
シリルエーテルを得る。これを、次の工程に用いる。前
記で得られた粗生成物をＴＨＦ中に希釈し、そしてＴＨ
Ｆ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｎ溶
液（１５当量）で処理する。得られた溶液を約０℃〜４
０℃で約２４時間攪拌する。ＴＨＦを真空条件下で除去
し、そして得られた油状体をジクロロメタン中に溶解
し、５％炭酸ナトリウムで洗浄する。炭酸カリウム上で
乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、そして適当な溶媒系
（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ）を用いて
ＳＧＣ処理して、Ｂｏｃ保護基が除去されたマクロライ
ドを得る。
【００４４】
【調製例４】 ≪Ｃｂｚ保護基の除去≫Ｃｂｚ保護されたヒドロキシ基
又はアミノ基を有するマクロライドを、メタノール中に
溶解する。混合物に、パラジウム触媒（炭素上１０％パ
ラジウム，２０％ｗ／ｗ）を加える。その混合物をＰａ
ｒｒ攪拌器上で約２時間水素添加する。セライト（商品
名）を通してろ過し、濃縮し、そしてＳＧＣ精製（ジク
ロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ）して、Ｃｂｚ保
護基が除去されたマクロライドを得る。
【００４５】
【調製例５】 ≪２’−ヒドロキシル基のアシル化≫前記の或るマクロ
ライドを乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そして無水酢
酸（約１当量）で処理する。得られた混合物を、約０℃
〜４０℃で約１８時間攪拌する。水を加え、そして１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整する。１５分
間攪拌した後に、層を分離し、そして水性層をジクロロ
メタンで抽出する。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして無水炭酸カリウム上で乾燥す
る。そのろ液をろ過及び濃縮して、Ｃ−２’−アセテー
トを有するマクロライドを得る。
【００４６】
【調製例６】 ≪前記２’−アセテートの脱アセチル化≫Ｃ−２’−ア
セテートを有する前記のマクロライドをメタノール中に
溶解し、そして約３日間放置する。濃縮乾固して、脱ア
セチル化されたマクロライドを得る。
【００４７】
【調製例７】 ≪ビス−Ｃｂｚ保護基の導入≫マクロライド、例えばエ
リスロマイシルアミン、Ｎ9a−デスメチルアジスロマイ
シン、又は以下のリスト２中のテンプレートＭ−１１
（ここで、Ｙ1は水素原子であり、そしてＣ−４”炭素
原子にヒドロキシ基１個が結合している）に相当するマ
クロライドを、ＴＨＦ中に溶解する。その溶液を、約０
℃まで冷却する。その混合物に、添加漏斗を経て、Ｃｂ
ｚ−Ｃｌ（５当量）及び１Ｎ水酸化ナトリウムを同時に
加えて、その溶液のｐＨを９に維持する。添加の完了後
に、反応混合物を更に３時間、約０℃〜４０℃で攪拌
し、その間に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを９
に維持する。その反応混合物を５％炭酸ナトリウムで希
釈し、そして酢酸エチルで抽出する。一緒にした抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、真空条件下で濃縮し、そしてジクロロメタン／Ｍ
ｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（＝９８：２：０．００１）を用
いてＳＧＣによって精製して、ビス−Ｃｂｚ保護マクロ
ライド、例えば９，２’−ビス−Ｃｂｚ−エリスロマイ
シルアミンを得る。
【００４８】
【調製例８】 ≪無水物との反応によるＣ−４”エステルの調製≫マク
ロライド、例えば前記式（５）で表される中間体化合物
を、乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そしてその混合物
を約０℃まで冷却する。その混合物に、ピリジン（約
１．２当量）及び無水カルボン酸（約１．１当量）を加
える。その反応混合物を放置して約２０℃〜４０℃まで
温め、そして約２４時間攪拌する。その混合物を５％炭
酸ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出す
る。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてジクロロメタン
／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（＝９８：２：０．１）を用
いてＳＧＣによって精製して、Ｃ−４”エステルを生成
する。
【００４９】
【調製例９】 ≪カルボン酸とのカップリングによるＣ−４”エステル
の調製≫マクロライド、例えば前記式（５）で表される
中間体化合物を、乾燥ジクロロメタン中に溶解する。そ
の混合物に、カルボン酸（２当量）、ＤＣＣ（２当
量）、及びＤＭＡＰ（０．５当量）を加える。得られた
混合物を約０℃〜４０℃で約３日間攪拌する。前記と同
じ操作をして、出発マクロライドのＣ−４”エステルを
得る。
【００５０】
【調製例１０】 ≪イソシアネートからのＣ−４”カルバメートの調製≫
マクロライド、例えば前記式（５）で表される中間体化
合物を、ジクロロメタン中に溶解し、そして約０℃〜２
３℃の範囲の温度で、ＤＭＡＰ（０．５当量）及び式：
Ｒ8ＮＣＯ（ここで、Ｒ8は前記と同じ意味である）で表
されるイソシアネート（約１．０当量）で処理する。そ
の反応は、通常、２〜６時間で完了する。その反応混合
物を前記の通りに操作し、そしてその生成物を、０．１
％ＮＨ4ＯＨを含むジクロロメタン中の２〜５％ＭｅＯ
Ｈを用いて、ＳＧＣによって精製して、Ｃ−４”カルバ
メートを得る。
【００５１】
【調製例１１】 ≪アシルイミダゾール中間体を経るＣ−４”カルバメー
トの調製≫Ｃ−２’保護マクロライド、例えば前記式
（５）で表される化合物を、乾燥トルエン中に溶解す
る。その反応混合物に、無水炭酸カリウム（３当量）及
びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０５当
量）を加える。得られた混合物を約０℃〜４０℃で約２
４時間攪拌する。次に、その反応混合物を、５％炭酸ナ
トリウム中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×４０ｍｌ）
で抽出する。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、
相当するＣ−４”アシルイミダゾールを得る。これを、
精製せずに用いる。前記の得られたＣ−４”アシルイミ
ダゾールを、ＴＨＦ、又はＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ（１：
４）中に溶解する。式：Ｒ8Ｒ15ＮＨ（Ｒ8及びＲ15は前
記と同じ意味）で表されるアミン（約１〜２当量）。そ
の反応混合物を約０℃〜６５℃の温度範囲で、約１２〜
９６時間で、反応が完了するまで攪拌する。その溶媒を
真空条件下で除去し、そしてその残留固体をジクロロメ
タン中に再懸濁し、そして５％塩化ナトリウム及びブラ
インで洗浄する。炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ
液を濃縮し、そして０．１〜０．５％濃アンモニアを含
む２〜８％メタノール／ジクロロメタンを用いて、ＳＧ
Ｃによって精製して、相当するＣ−４”カルバメートを
得る。
【００５２】
【調製例１２】 ≪Ｃ−４”側鎖第一アミンのモノ−置換≫Ｒ4に第一ア
ミン又は第二アミンを含む式（１）で表される化合物
を、乾燥エタノール又はアセトニトリル中に溶解する。
式：ＲＣ（Ｏ）Ｒで表されるケトン（約１．２当量）又
は式：ＲＣ（Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド（約１．２当
量）（ここで、Ｒは、前記の置換基Ｒ8、Ｒ13、又はＲ
15に相当する）。その溶液を、約２３℃〜８０℃の温度
範囲で、約１２〜７２時間攪拌する。真空条件下で溶媒
を除去して、相当するイミンを生成させる。前記で得ら
れた粗製なイミンをメタノール中に溶解し、約０℃まで
冷却し、そしてその混合物にナトリウムボロハイドライ
ド（約１．０当量）を加える。得られた混合物を約０℃
で約１〜３時間攪拌する。水を加え、そして１Ｎ−ＨＣ
ｌでｐＨを３に調整する。約０℃〜４０℃で約１５分間
攪拌した後に、その混合物を５％炭酸ナトリウム中に注
ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出
物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウム上で乾
燥し、そしてろ過する。そのろ液を濃縮し、そして０．
２〜０．４％濃アンモニアを含む２〜５％メタノール／
ジクロロメタンを用いるＳＧＣで精製して、第一アミン
又は第二アミンがＲで置換されている式（１）で表され
る相当する化合物を得る。
【００５３】
【調製例１３】 ≪Ｃ−４”側鎖第一又は第二アミンの置換≫Ｒ4に第一
アミン又は第二アミンを含む式（１）で表される化合物
を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、又はアセトニトリル）中に溶解する。そ
の混合物に、式：ＲＣ（Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド
（約１．０当量）（ここで、Ｒは、前記の置換基Ｒ8、
Ｒ13、又はＲ15に相当する）、ナトリウムトリアセトキ
シボロハイドライド（約１．２当量）、及び酢酸ナトリ
ウム（約１．２当量）を加える。得られた混合物を約０
℃〜４０℃で約１２時間〜７２時間攪拌する。空気の流
れによって溶媒を除去する。残留固体をメタノール及び
水中に再懸濁する。１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを３に調整し、
そして得られた混合物を約１５分間攪拌する。その混合
物を５％炭酸ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタ
ンで抽出する。炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮
し、そして適当な溶媒系を用いてＳＧＣで処理して、相
当する還元的アミノ化生成物を得る。
【００５４】
【調製例１４】 ≪アミドの調製≫Ｒ4に第一アミン又は第二アミンを含
む式（１）で表される化合物を、ジクロロメタン中に溶
解する。その混合物に、ＤＭＡＰ（０．５当量）、カル
ボン酸（１．１当量）、及びＤＣＣ（１．１当量）を加
える。得られた混合物を約０℃〜４０℃で約４時間〜２
４時間攪拌する。その混合物を５％炭酸ナトリウム中に
注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽
出物をブラインで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、ろ
過し、濃縮し、そして０．１〜０．３％濃アンモニアを
含む２〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳＧ
Ｃによって精製して、相当するアミドを得る。
【００５５】
【調製例１５】 ≪グアニジンの調製≫Ｒ4に第一アミンを含む式（１）
で表される化合物及びＮ，Ｎ’−ジアリールチオ尿素
（１．０当量）を、ＤＭＦ中に溶解する。その混合物
に、塩化第二水銀（１．０当量）を加え、続いてその混
合物を約０℃〜４０℃で約２〜１２時間攪拌する。その
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして約２０分間攪
拌する。固形物を、セライト（商品名）を通してろ別す
る。そのろ液を５％炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄
し、そして炭酸カリウム上で乾燥する。ろ過し、濃縮
し、そして０．２〜０．５％濃アンモニアを含む２〜８
％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳＧＣで精製し
て、相当するトリ−置換グアニジン誘導体を得る。以下
の調製例は、多様なＲ8及びＲ15環式基の式（１）で表
される化合物への導入及び調製を示す。
【００５６】
【調製例１６】 ≪５−ヒドロキシル−５−（２−メトキシフェニル）−
１−ペンテン≫ＴＨＦ（０．５０Ｍ，２００ｍｌ）中の
３−ブテニルマグネシウムブロマイドの０℃の溶液に、
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｏ−アニスアルデヒド（１３．
６２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混
合物を還流条件下で１時間加熱した。水を加え、水性層
をエーテル（×４）で抽出し、そして一緒にした有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して真空条件下で蒸発して、標記化合物を得た。この粗
生成物を、更に精製せずに調製例１７に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．３
（２Ｈ），６．９（２Ｈ），５．８（２Ｈ），４．８−
５．１（３Ｈ），３．８５（３Ｈ，ＯＭｅ），２．５
（１Ｈ），１．８−２．３（４Ｈ）
【００５７】
【調製例１７】 ≪５−アジド−５−（２−メトキシフェニル）−１−ペ
ンテン≫トルエン（１５０ｍｌ）中の前記で調製した粗
製な５−ヒドロキシル−５−（２−メトキシフェニル）
−１−ペンテンの０℃〜４０℃の溶液に、ジフェニルホ
スホリルアジド（２５．８６ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を
加え、続いてＤＢＵ（１７．９５ｍｌ，１２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして得られた反応混合物を室温（２０℃
〜２５℃）で２８時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加え、水性層
をエーテル（×４）で抽出し、そして一緒にした有機層
を、Ｈ2Ｏ（×２）、０．５Ｎ−ＨＣｌ（×２）、及び
ブライン（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空条件下で蒸発した。この粗生成物を、シ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡ
ｃ／９５％ヘキサン）によって精製して、無色液体とし
て標記化合物（１４ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８−
７．４（４Ｈ），５．８（１Ｈ），５．０（２Ｈ），
３．８３（３Ｈ，ＯＭｅ），１．８−２．２（４Ｈ）
【００５８】
【調製例１８】 ≪５−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ペ
ンテン≫無水エーテル（１０ｍｌ）中の５−アジド−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ペンテン（１．５９
ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジエチルエー
テル中のＬｉＡｌＨ4（１．０Ｍ，７．３３ｍｌ）を２
０分間で滴下した。氷浴を取り去り、そして反応混合物
を２５分間室温に維持した。その反応溶液を０℃〜４０
℃に冷却し、そして飽和硫酸ナトリウム溶液を、水素ガ
スが発生しなくなるまで滴下した。無水硫酸ナトリウム
を加え、続いてジエチルエーテル（７０ｍｌ）を加え、
得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次にその溶液を
セライト（商品名）パッドを通してろ過した。そのろ液
を蒸発して、無色油状体として標記化合物（１．６３
ｇ）を得た。これは、精製せずに調製例１９で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．２２
（２Ｈ），６．９３（３Ｈ），５．８０（１Ｈ），４．
９２（２Ｈ），４．１３（１Ｈ），３．８２（３Ｈ，Ｏ
Ｍｅ），１．２−２．２（６Ｈ）
【００５９】
【調製例１９】 ≪５−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−５−
（２−メトキシフェニル）−１−ペンテン≫ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中の粗製の５−アミノ−５−（２−メ
トキシフェニル）−１−ペンテン（１．６３ｇ）の０℃
の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１５ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）
を加え、続いてＣｂｚ−Ｃｌ（１．３４ｍｌ，９．３８
ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で一晩攪
拌した。エーテルを加え、その水性層をジエチルエーテ
ル（×４）で抽出し、そして一緒にした有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空
条件下で蒸発した。その粗生成物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキ
サン）によって精製して、白色固体として標記化合物
（１．８４ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．８２
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），２．０（４Ｈ，ｍ）
【００６０】
【調製例２０】 ≪２−ヒドロキシメチル−５−（２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−テトラヒドロピ
ロール≫ＴＨＦ（１０３ｍｌ）中の５−（Ｎ−（カルボ
ベンジルオキシ）アミノ）−５−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ペンテン（１．８４ｇ）の室温の溶液に、Ｈ
ｇ（ＯＡｃ）2を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍｌ）を１５分
間で加え、得られた黄色溶液を室温で４０分間攪拌し、
そしてＫＢｒ４．９ｋｇの飽和溶液を加えた。得られた
白色懸濁液を室温で２時間攪拌した。２つの層を分離
し、水性層をエーテルで抽出し、そして一緒にした有機
層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして真空条件下で蒸発した。その粗生成物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９
５％ヘキサン）によって精製して、２−（ブロモメルク
リオ）メチル−５−（２−メトキシフェニル）−１−
（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−テトラヒド
ロピロール（３．７ｇ）を得た。ＤＭＦ（２５０ｍｌ）
中のＮａＢＨ4（２８９ｍｇ，９．０９ｍｍｏｌ）懸濁
液に、室温で１時間、酸素ガスを通気した。ＤＭＦ（７
６ｍｌ）中の２−（ブロモメルクリオ）メチル−５−
（２−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−（カルボベンジ
ルオキシ）アミノ）−テトラヒドロピロール（３．７
ｇ）の溶液を、酸素の導入を続けながら、２時間で滴下
した。その混合物への酸素の通気を、更に１時間続け
た。その反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過
し、そしてそのろ液を真空条件下で蒸発して残さを得
た。その残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）によって精製し
て、無色油状体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．７８
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，ＡＢ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
８Ｈｚ，ＡＢ）
【００６１】
【調製例２１】 ≪２−メトキシメチル−５−（２−メトキシフェニル）
−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−テトラヒドロピロー
ル≫ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−５
−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（カルボベンジルオ
キシ）−テトラヒドロピロール（２．４９ｇ，７．３０
ｍｍｏｌ）の０〜４０℃の溶液に、ヨウ化メチル（４．
５５ｍｌ，７３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油状体６０％分
散，１．７５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得
られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。その反応混合物
を、０℃のＨ2Ｏで急冷し、エーテルを加え、そしてそ
の水性層をエーテル（×４）で抽出し、そして一緒にし
た有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その粗生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯ
Ａｃ／９５％ヘキサン）によって精製して、無色油状体
として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．７７
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
【００６２】
【調製例２２】 ≪２−メトキシメチル−５−（２−メトキシフェニル）
−テトラヒドロピロール≫メタノール（４０ｍｌ）中の
２−メトキシメチル−５−（２−メトキシフェニル）−
Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−テトラヒドロピロール
（１．３ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ
−Ｃ（１．３ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を３時
間水素添加（５０ｐｓｉ）した。続いてＰｄ−Ｃをろ別
し、そして粗製な反応混合物を真空条件下で濃縮して、
黄色残さを得た。前記黄色残さをシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ3・
Ｈ2Ｏ／９４．５％ジクロロメタン）によって精製し
て、無色油状体として標記化合物（４３９．２ｍｇ，５
４％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
【調製例２３】 ≪２−メトキシメチル−５−（２−メトキシフェニル）
−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）−テトラヒドロピロ
ール≫ジクロロメタン中の２−メトキシメチル−５−
（２−メトキシフェニル）−テトラヒドロピロール（２
２６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ
（８８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フタルイミドア
セトアルデヒド（２０３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、及
びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（３６２ｍｇ，１．５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして得られた懸濁液を周囲温度で１７時
間攪拌した。Ｈ2Ｏを加え、続いて１Ｎ−ＮａＯＨをｐ
Ｈが１０となるまで加え、その水性層をトリクロロメタ
ン（×４）で抽出し、そして一緒にした有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空
条件下で蒸発した。その粗生成物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ3
・Ｈ2Ｏ／９４．５％ジクロロメタン）によって精製し
て、黄色油状体として標記化合物（３４８．２ｍｇ，８
６％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
【調製例２４】 ≪２−メトキシメチル−５−（２−メトキシフェニル）
−１−（２−アミノエチル）−テトラヒドロピロール≫
エタノール（５ｍｌ）中の２−メトキシメチル−５−
（２−メトキシフェニル）−（２−フタルイミドエチ
ル）テトラヒドロピロール（３３３ｍｇ，０．８５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（８０μｌ，２．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で３日間攪
拌した。その反応混合物を、セライト（商品名）を通し
てろ過し、そしてその固体をメタノール（４０ｍｌ）で
洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、その残さをジク
ロロメタン（４０ｍｌ）でトリチュレートし、そして残
っている全ての副生成物をろ去した。そのろ液を再び濃
縮して、明黄色油状体として標記化合物（２１１ｍｇ）
を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）
【００６５】
【調製例２５】 ≪２−メトキシフェニル−４−ヒドロキシピペリジン≫
Ｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロ−２−（２−メトキシ
フェニル）−４−ピリドン（５．５ｇ，１８．７７ｍｍ
ｏｌ）（この化合物は、Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｔｅｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，１７４９の手順により
調製した）のメタノール（８０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ
（ＯＨ）2（１．７ｇ）を加え、そして得られた懸濁液
を２０時間水素添加（５０ｐｓｉ）した。続いてＰｄ−
Ｃをろ別して、そしてその粗製な反応混合物を真空条件
下で濃縮して、残さを得た。その残さをシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／０．５％Ｎ
Ｈ3・Ｈ2Ｏ／９４．５％ジクロロメタン）によって精製
して、固体として標記化合物（１．５ｇ）を得た。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ：１５
６．５，１３１．４，１２８．１，１２６．９，１２
０．８，１１０．３，６９．６，５５．３，５３．８，
４５．１，４１．７，３５．６
【００６６】
【調製例２６】 ≪Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−
メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン≫ジク
ロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（２−メトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．１５ｇ，５．６
６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカー
ボネート（１．３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、そし
て得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。その溶液を
真空条件下で蒸発し、そしてその残さをエーテル及びＨ
2Ｏ中に溶解した。その水性層をエーテル（×４）で抽
出し、一緒にしたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で蒸発して、
無色油状体として標記化合物（０．９ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．８１
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），１．２４（９Ｈ，Ｂｕ−ｔ）
【００６７】
【調製例２７】 ≪Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−
メトキシフェニル）−４−メトキシピペリジン≫ＤＭＦ
（１０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン（９１０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の０℃の
溶液に、ヨウ化メチル（０．９２ｍｌ，１４．８ｍｍｏ
ｌ）及びＮａＨ（２３６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加
え、そして得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。そ
の反応混合物を０℃のＨ2Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃを加
え、そしてその水性層をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして真空条件下で蒸発して、無
色油状体として標記化合物（８９８ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．８２
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．１０（３Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅ），１．２２（９Ｈ，ｓ，Ｂｕ−ｔ）
【００６８】
【調製例２８】 ≪２−（２−メトキシフェニル）−４−メトキシピペリ
ジン≫ジクロロメタン中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシピペリジン（８６４ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の
０℃の溶液に、ＴＦＡ（９．６ｍｌ）を加え、そして得
られた溶液を０〜４０℃で２時間攪拌した。真空条件下
でＴＦＡを除去し、そしてその残さをジクロロメタン／
１Ｎ−ＮａＯＨの１：１混合液と一緒になって、２０分
間攪拌した。層を分離し、そしてその水性層をジクロロ
メタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して真空条件下で蒸発して、明褐色油状体として標記化
合物（５６５ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．８２
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
【００６９】
【調製例２９】 ≪Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシフェ
ニル）−４−メトキシピペリジン≫調製例２３及び調製
例２４に記載した２−メトキシメチル−５−（２−メト
キシフェニル）−テトラヒドロピロールから２−メトキ
シメチル−５−（２−メトキシフェニル）−１−（２−
アミノエチル）−テトラヒドロピロールへ変形する手順
と同じ手順によって、２−（２−メトキシフェニル）−
４−メトキシピペリジンを、２工程で、標記化合物に変
換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．８０
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）
【００７０】
【調製例３０】 ≪Ｎ−（２−アミノエチル）−７，８−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン≫ジクロロ
メタン（２７ｍｌ）中の７，８−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（４２１ｍｇ，２．
２ｍｍｏｌ）、２−フタルイミドアセトアルデヒド（４
１０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（１８０
ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）
3（６９０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。室温で１時間攪拌した後に、その反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及びブ
ラインで洗浄した。ジクロロメタンを留去した後に、得
られた残さをＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解し、そして
ヒドラジン水和物（１．２ｍｌ）で一晩処理した。続い
てその反応混合物をろ過し、そして蒸発して、標記化合
物（５１０ｍｇ，１００％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：３２７（Ｍ＋Ｈ）
【００７１】
【調製例３１】
【化３４】
【００７２】Ｋ2ＣＯ3（４７ｍｇ）を含むＤＭＳＯ（５
ｍｌ）中のＮ9−Ｃｂｚ−２’−アセチル−４”−イミ
ダゾールカルボニルエリスロマイシルアミン［式（１
３）で表される化合物］（３００ｍｇ，０．３１ｍｍｏ
ｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）−７，８−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０
９ｇ，０．４６ｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間加熱
し、続いて室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして溶媒を除去して、わずかに
黄色の固体を得た。これをジクロロメタン（４ｍｌ）中
に溶解し、そして０℃で２時間、ルチジン（０．４３ｍ
ｌ，３．７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．４８ｍ
ｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を希
ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥した。続いて、得られた残さをＴＨＦ（４ｍｌ）中に
溶解し、そして最初は０℃で、そして室温で２４時間、
ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１
Ｍ溶液（３．１ｍｌ）で処理した。ＴＨＦを除去し、そ
してその残さをジクロロメタン及び水中に溶解した。そ
の水性層をｐＨ２に酸性化し、そして抽出した。続いて
その水性層をｐＨ９に塩基化し、そしてジクロロメタン
で抽出した。このジクロロメタン層をブラインで洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた残
さをＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、そして一晩還流し
た。その残さを、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（４％Ｍ
ｅＯＨ／ジクロロメタン／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で処理
して、式（１４）で表される化合物（９６ｍｇ，３１
％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：１０３９（Ｍ＋１）
【００７３】
【調製例３２】 《Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−グリシル）−４−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン》ジクロロ
メタン（１００ｍｌ）中の４−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（５．８８ｇ，３６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−グリシン（１２．６ｇ，７２
ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．８０
ｇ，７２ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１４．９ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌
した後に、得られた沈殿をろ過し、そしてそのろ液を蒸
発した。その残さを、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で処理して、標記化合物
（４．９ｇ，４３％）を得た。
【００７４】
【調製例３３】 《Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン》３Ｎ−ＨＣｌ（３
０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中のＮ−（Ｎ’−
Ｂｏｃ−グリシル）−４−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（４．９７ｇ，１６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を還流温度で０．５時間加熱した。得られた
溶液をｐＨ９に塩基化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。続いてその水性層を１０％ｉＰｒＯＨ−ジクロロメ
タンで抽出した。そのｉＰｒＯＨ−ジクロロメタン溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、Ｎ−
グリシル−４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（２．８３ｇ，８９％）を得た。ＴＨＦ
（２５ｍｌ）中のＮ−グリシル−４−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの溶液を、氷浴
中で冷却し、そしてＴＨＦ（３．８５ｍｌ）中のボラン
−メチルスルフィドコンプレックスの１０Ｍ溶液を滴下
した。得られた混合物を５５℃に加熱し、続いて還流温
度で４時間加熱した。６Ｎ−ＨＣｌの添加により過剰な
ボランを破壊した。得られた混合物を１００℃で１時間
加熱した。得られた溶液を、最初にＥｔＯＡｃで抽出
し、続いて１０％ｉＰｒＯＨ−ジクロロメタンで抽出し
た。ｉＰｒＯＨ−ジクロロメタンの抽出物から、標記化
合物（８８０ｍｇ，２８％）を得た。
【００７５】
【調製例３４】
【化３５】
【００７６】ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２’−アセチル−
４”−イミダゾールカルボニルクラリスロマイシン−１
１，１２−環状カルバメート［式（１５）で表される化
合物］（２００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２
−アミノエチル）−４−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（９１ｍｇ，０．４４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、２日間還流した。その残さを、ＳｉＯ2
クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／
０．５％ＮＨ4ＯＨ）で処理して、無色固体１６３ｍｇ
を得た。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中で一晩還流
して、式（１６）で表される化合物（１４６ｍｇ，６９
％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：１００５（Ｍ＋１）
【００７７】
【調製例３５】Ｎ−（２−アミノエチル）−７，８−ジ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を用いて出発し、調製例３４の手順に従って、４−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分
の代わりに７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン部分を有する式（１６）で表され
る化合物（収率＝８１％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：１０３５（Ｍ＋１）
【００７８】
【調製例３６】６−（無）置換４−アミノクロマンを用
いて出発し、調製例３０の手順に従って、式（１７）：
【化３６】 ［式中、Ｘは、置換基（例えばフルオロ基）であるか、
又はその位置では無置換である］で表されるエチレンジ
アミンを得た。
【００７９】
【調製例３７】
【化３７】
【００８０】Ｎ−（２−アミノエチル）−４−アミノク
ロマン及び式（１５）で表される化合物を用いて出発
し、調製例３４の手順に従って、前記の式（１８）で表
される化合物を、収率８７％で得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：９９１（Ｍ＋１）
【００８１】
【調製例３８】
【化３８】
【００８２】Ｎ−（２−アミノエチル）−４−アミノ−
６−フルオロクロマン及び式（１５）で表される化合物
を用いて出発し、調製例３４の手順に従って、前記の式
（１９）で表される化合物を、収率３４％で得た。 ＭＳ ｍ／ｅ：１００９（Ｍ＋１）
【００８３】本発明の化合物は、不整炭素原子を有する
ことがある。それらのジアステレオマー混合物は、それ
らの物理化学的差異に基づいて、当業者に公知の方法、
例えばクロマトグラフィー法又は分別結晶法によって、
それらの個々のジアステレオマーに分けることができ
る。それらの全ての異性体（ジアステレオマー混合物を
含む）は、本発明の範囲に含まれる。
【００８４】本質的に塩基性である本発明の化合物は、
多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の
塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与す
るためには薬剤学的に許容することのできるものでなけ
ればならないが、実際的には、最初に、反応混合物から
薬剤学的に許容することのできない塩として本発明の化
合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することによ
り前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、
続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる
酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の
塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な
有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中
で、前記塩基性化合物を、実質的に等しい量の選択した
鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製さ
れる。この溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望
の固体塩を容易に得る。また、前記の所望な酸塩は、そ
の溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加えることにより、有
機溶媒中のその遊離塩基の溶液から、沈殿させることも
できる。
【００８５】本質的に酸性である本発明の化合物は、種
々の薬理学的に許容することのできるカチオンによっ
て、塩基塩を形成することができる。前記の塩として
は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特
に、ナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができ
る。これらの塩は、全て従来の技術によって調製され
る。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を
調製する試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化
合物と一緒になって、無毒な塩基塩を形成する塩基であ
る。前記の無毒な塩基塩としては、前記の薬理学的に許
容することのできるカチオン、例えば、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、及びマグネシウム等から誘導され
る塩を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸
性化合物を、所望する薬理学的に許容することのできる
カチオンを含む水溶液で処理し、続いて、得られた溶液
を、蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することにより、
容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の
低級アルカノール溶液と、所望するアルカリ金属アルコ
キシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と
同じ方法で蒸発乾固させることによっても、これらの塩
を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完
了及び所望する最終生成物の最大収量を保証するため
に、試薬の化学量論的量で使用することが好ましい。
【００８６】本発明化合物の、細菌病原体及び原生動物
病原体に対する抗菌活性及び抗原生動物活性は、ヒト病
原体［アッセイ（１）］又は動物病原体［アッセイ
（２）及びアッセイ（３）］の規定した菌株の生育を阻
害する化合物の能力によって表される。
【００８７】≪アッセイ（１）≫以下に記載のアッセイ
（１）は、従来の方法論及び解釈基準を用いており、マ
クロライド耐性の規定された機構を回避する化合物をも
たらすことのできる化学的変形に関する指令を提供する
ことを意図している。アッセイ（１）における細菌菌株
のパネルは、多様な標的病原体の種（特徴付けされてき
たマクロライド耐性機構の代表を含む）を含むように構
成されている。このパネルを用いると、薬効、活性のス
ペクトル、及び耐性機構を防ぐのに必要であることがあ
る構造的要素又は変形に関して、化学的構造と活性との
関係を決定することができる。スクリーニングパネルを
含む細菌病原体を、以下の表に示す。多くの場合、マク
ロライド感受性親株及びそれから派生したマクロライド
耐性株のいずれを使用しても、前記耐性機構を回避する
化合物の能力のより正確な評価を提供することができ
る。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝子
を含む菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ−ｒＲＮ
Ａ分子の変形（メチル化）のために、マクロライド、リ
ンコサミド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対し
て耐性があり、従って一般的に、３種の構造クラスの全
てに対して結合が妨害される。マクロライド流出（ｅｆ
ｆｌｉｘ）の２つのタイプが記載されている。ｍｓｒＡ
は、マクロライド及びストレプトグラミンの進入を妨げ
るスタフィロコッカス内の流出系の成分をコードしてお
り、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドだけを流出す
ると考えられているトランスメンブランタンパク質をコ
ードしている。マクロライド抗生物質の不活化は、２’
−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）、又は大環状
ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって、発生し、そ
して媒介させることができる。前記の菌株は、通常のポ
リメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）技術及び／又は耐性決定子
の配列分析を用いて特徴づけることができる。この用途
でのＰＣＲ技術の使用は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら，
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｂ
ｙ ＰＣＲ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１
１），２５６２−２５６６（１９９６）中に記載されて
いる。前記アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実
施し、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳ
ｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）により発行されたガイ
ドライン「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ
ｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｓｋ
Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ−Ｓｉｘｔ
ｈ Ｅｄｄｉｔｉｏｎ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄ
ａｒｄ」［最小阻害濃度（ＭＩＣ）を使用して菌株を比
較する］に従って判断する。化合物は、ストック溶液と
して、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶
解しておく。
【００８８】表 菌株の表示 マクロライド耐性機構 Staphylococcus aureus 1116 感受性親株 Staphylococcus aureus 1117 ｅｒｍＢ Staphyloooccus aureus 0052 感受性親株 Staphylococcus aureus 1120 ｅｒｍＣ Staphylococcus aureus 1032 ｍｓｒＡ，ｍｐｈ，エステラーゼ Staphylococcus hemoliicus 1006 ｍｓｒＡ，ｍｐｈ Streptococcus pyogenes 0203 感受性親株 Streptococcus pyogenes 1079 ｅｒｍＢ Streptocoocus pyogenes 1062 感受性親株 Streptocoocus pyogenes 1061 ｅｒｍＢ Streptocoocus pyogenes 1064 ｅｒｍＢ Streptocoocus agalactiae 1024 感受性親株 Streptocoocus agalactiae 1023 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1016 感受性 Streptococcus pneumoniae 1046 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1095 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1175 ｍｅｆＥ Streptococcus pneumoniae 0085 感受性 Haemophilus influenzae 0131 感受性 Moraxella catarrhalis 0040 感受性 Moraxella catarrhalis 1055 エリスロマイシン中間体耐性Escherichia coli 0266 感受性
【００８９】アッセイ（２）は、パスツレラ・ムルトシ
ダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に
対する活性を試験するのに利用し、アッセイ（３）は、
パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈ
ａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）に対する活性を試験するのに利
用する。
【００９０】≪アッセイ（２）≫このアッセイは、マイ
クロリットルフォーマットでの液体希釈法に基づく。パ
スツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）（５
９Ａ０６７菌株）の単一コロニーを、ブレインハートイ
ンフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（５ｍｌ）の中に接種
する。供試化合物１ｍｇをジメチルスルホキサイド（Ｄ
ＭＳＯ）１２５μｌの中に溶解することにより、供試化
合物を調製する。接種していないＢＨＩブロスを用い
て、供試化合物の希釈液を調製する。供試化合物の使用
濃度は、２倍の希釈液シリーズによる２００μｇ／ｍｌ
〜０．０９８μｇ／ｍｌの範囲である。パスツレラ・ム
ルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種したＢＨＩ
を、接種していないＢＨＩブロスで希釈し、２００μｌ
当たり１０4細胞の懸濁液を作る。このＢＨＩ細胞懸濁
液と、希釈液シリーズの各供試化合物を混合し、３７℃
で１８時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩ
Ｃ）は、その化合物がパスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍ
ｕｌｔｏｃｉｄａ）の成長の１００％阻害を示す濃度
（接種していないコントロールと比較することによって
決定する）である。
【００９１】≪アッセイ（３）≫このアッセイは、ステ
ィアーズレプリケーターを用いる寒天希釈法に基づく。
寒天プレートから単離したコロニー２〜５個を、ＢＨＩ
ブロスの中に接種し、振盪（２００ｒｐｍ）しながら３
７℃で一晩インキュベートする。翌朝、充分に成長した
パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ）の前培養物（プレカルチャー）３００μｌを、新鮮
なＢＨＩブロス３ｍｌの中に接種し、そして振盪（２０
０ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。供試
化合物を適当な量でエタノール中に溶解し、そして２倍
希釈液シリーズを調製する。希釈液シリーズの各希釈液
２ｍｌを、溶融ＢＨＩ寒天１８ｍｌと混合し、そして固
める。接種したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍ
ｏｌｙｔｉｃａ）培養物が０．５マックファーランド
（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）の規準密度に達したら、スティ
アーズレプリケーターを用いて、パスツレラ・ヘモリチ
カ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５μｌを、
種々の濃度の供試化合物を含むＢＨＩ寒天プレートの上
に接種し、そして３７℃で１８時間インキュベートす
る。供試化合物の最初の濃度は１００〜２００μｇ／ｍ
ｌである。ＭＩＣ（最小阻害濃度）は、その化合物が、
パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していない
コントロールと比較することによって決定する）であ
る。
【００９２】本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業
者に周知の通常の動物保護試験（通常はげっ歯類におい
て行われる）によって決定することができる。或るイン
・ビボモデルでは、マウスは、それらが到着した時に各
カゴに割り当てられ、そして使用前に馴化させる。動物
に、細菌懸濁液（パスツレラ・ムルトシダ、５９Ａ００
６株）を、腹腔内接種する。それぞれの実験では、チャ
レンジ投与量の０．１倍で感染させた群の１群、及びチ
ャレンジ投与量で感染させた群の２群を含む、少なくと
も３群の医薬処理していないコントロール群を有し、ま
た、チャレンジ投与量の１０倍で感染させた群の１群を
含むこともできる。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎ
ｗａｌｌ（商品名）ｓｙｒｉｎｇｅ］を使用してチャレ
ンジ投与を行う場合には、一般的に、或る研究における
全てのマウスを、３０分〜９０分間でチャレンジするこ
とができる。チャレンジを開始してから３０分後に、最
初の化合物治療を行う。
【００９３】本発明の化合物及び薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩（以後、「活性化合物」と称する）
は、細菌及び原生動物感染の治療において、経口、非経
口、局所、又は直腸経路で投与することができる。一般
的に、これらの化合物は、１日当たり約０．２ｍｇ〜２
００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量（ｍｇ／ｋｇ／
日）で、単回又は複数回の投与量（すなわち、１日当た
り１〜４投与量）で投与することが最も望ましいが、当
然のことながら治療される対象の種、体重、及び体調、
治療すべき疾病の状態、並びに選択した個々の投与経路
によって変化させることになるであろう。しかし、１日
当たり約４ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与レベ
ルで用いるのが最も望ましい。それでも、治療を施す哺
乳類、魚類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対するそれ
らの個々の応答、並びに選択した製剤のタイプ、及び投
与を実施する時間及び間隔によって変化させることがで
きる。或る場合には、投与量が前記範囲の下限以下であ
っても充分以上の量となることがあり、別の場合には、
１日の投与において前記範囲よりも多量の投与量を数回
の少量の投与量にあらかじめ分割しておけば、有害な副
作用を伴わずに用いることができる。
【００９４】癌、特に非小細胞肺癌の治療では、活性化
合物を、欧州特許出願公開第７５８５４９号公報（１９
９７年２月２日発行）中の記載の通りに投与することが
できる。活性化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容す
ることのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前
記投与経路のいずれかによって投与することができ、そ
して前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施するこ
とができる。また活性化合物は、広範で多様な種々の投
与形態で投与することができる。すなわち、種々の薬剤
学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせ
て、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャン
ディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ
ｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、
軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エ
リキシル、及びシロップなどの形態にすることができ
る。前記の担体としては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌
水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを挙げること
ができる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘
味及び／又は香味を付与することができる。一般的に、
活性化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の
濃度レベルで、前記の投与形態中に存在させる。
【００９５】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、
及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、
潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しば
しば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成
物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることも
できる；また、これに関連する好ましい材料には、ラク
トース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコール
も挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／
又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は
香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及
び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれら
の混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００９６】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ８より大）した方
がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これら
の水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性
溶液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適してい
る。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことが
できる。更に、本発明の活性化合物を局所的に投与する
こともできる。これは、標準的製剤慣行に従って、クリ
ーム、ゼリー、ジェル、ペースト、パッチ、及び軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などによって行うことが好まし
い。
【００９７】ヒト以外の動物、例えば牛（ｃａｔｔｌ
ｅ）又は愛玩動物に投与する場合には、活性化合物を、
動物の飼料において投与するか、又は飲料組成物として
経口的に投与することができる。また、活性化合物は、
リポソームデリバリー系、例えば小単ラメラ小胞、大単
ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞の形態で投与すること
もできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレ
ステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコ
リンから形成することができる。
【００９８】また、活性化合物は、可溶性ポリマーと組
み合わせて、標的可能な薬剤担体とすることもできる。
前記ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフ
ェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェ
ノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエ
チレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。更
に、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解
性のポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシ
ロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト
エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリ
シアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒
性ブロック共重合体と組み合わせることもできる。
【００９９】本発明を、以下の調製例及び以下の実施例
によって、更に説明する。前記の手順に従って調製した
化合物を、以下の表にまとめた。表中の「Ｍａｃ］は、
表の冒頭に記載してある特定のマクロライドテンプレー
トを意味する。「反応工程式」は、調製した各例示化合
物の一般的な調製方法を意味しており、例えば「反応工
程式」の欄が２であれば、反応工程式２に記載の調製方
法を意味する。「マススペクトル」は、各例示化合物の
マススペクトルを意味する。リスト２の、実施例３、２
２、３９、４１、４４−４９、１０５、１１９、１２
８、及び１２９中の置換基Ｙ3及びＹ4は、それら置換基
が結合する窒素原子と一緒になって、各実施例に記載の
環状部分を形成することを意味する。実施例１４９、１
５４、１５５、１６０、１６１、２３７、２３８、及び
２３９中のＹ1及びＹ2は、それらが結合する窒素原子と
一緒になって、各実施例に記載の部分に示すように二重
結合を形成することを意味する。リスト２の、実施例１
０８及び１５６中の記号「Ｍ−１２（９Ｒ）」は、Ｍ−
１２マクロライドテンプレートのＣ−９炭素原子におけ
るＲの配置を意味する。その他のＭ−１２テンプレート
に関するＣ−９炭素原子における配置は、以下に表示す
る通りである。リスト２の、実施例１１６及び１１７中
の、記号「Ｍ−１２（６−ＭｅＯ）」は、Ｍ−１２マク
ロライドテンプレートのＣ−６炭素原子におけるヒドロ
キシ基が、メトキシ基で置換されていることを意味す
る。
【０１００】《リスト１》
【化３９】
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】《リスト２》
【化４０】
【０１０４】
【化４１】
【０１０５】
【化４２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
【表６】
【０１１０】
【表７】
【０１１１】
【表８】
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
【０１１６】
【表１３】
【０１１７】
【表１４】
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
【表１６】
【０１２０】
【表１７】
【０１２１】
【表１８】
【０１２２】
【表１９】
【０１２３】
【表２０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＦＧ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＦＧ Ｃ０７Ｈ 17/00 Ｃ０７Ｈ 17/00 (72)発明者 ロベート ジェラルド リンデ ザ セカ ンド アメリカ合衆国 06371 コネチカット州 オールド・ライム市 スクワイアー・ヒ ル ９−１ (72)発明者 ヒロコ マサムネ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 ノアンク市 ハイ・ストリート 68 (72)発明者 ポール ロバート マックギルク アメリカ合衆国 06339 コネチカット州 レッドヤード市 リン・ドライブ ８ (72)発明者 ウェイ−グオ スー アメリカ合衆国 06333 コネチカット州 イースト・ライム市 カージナル・ロー ド 39 (72)発明者 ヨン−ジン ウー アメリカ合衆国 06333 コネチカット州 イースト・ライム市 カージナル・ロー ド 36 (72)発明者 ビングウェイ ベラ ヤン アメリカ合衆国 06385 コネチカット州 ウォーターフォード市 リンカーン・ロ ード 27

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 〔式中、Ｘ1は、−ＣＨ（−ＮＲ18Ｒ19）−基、−Ｃ
    （Ｏ）−基、−ＣＨ2ＮＲ9−基、−ＮＲ9ＣＨ2−基、又
    は−Ｃ（＝ＮＲ5）−基［ここで、それぞれの前記Ｘ1基
    において、最初の「−」は、式（１）で表される化合物
    の１０位の炭素原子に結合しており、そして最後の
    「−」は、式（１）で表される化合物の８位の炭素原子
    に結合している］であり；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立
    してＯＨ基であるか；又はＲ2は酸素原子且つＲ1はＸ2
    であって、しかもそれらを含んで式： 【化２】 ［ここで、Ｘ2は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ9）−基、又は−
    Ｎ（ＮＲ9Ｒ10）−基である］で表される基を形成する
    か；あるいはＲ1はオキソ基、ＯＨ基、又は−ＮＲ9Ｒ10
    基であり、Ｒ2は酸素原子且つＸ1は−ＣＨ（−Ｏ）−基
    であって、しかもＲ2及びＸ1を含んで式： 【化３】 で表される基を形成するか；あるいはＲ1は窒素原子且
    つＲ2は酸素原子且つＸ1は−Ｃ（＝Ｎ）−基又は−ＣＨ
    （−ＮＲ9）−基であって、しかもＲ1とＲ2とＸ1とを含
    んで式： 【化４】 で表される基、又は 【化５】 で表される基を形成するか、あるいはＲ1は酸素原子且
    つＸ1は−Ｃ（−ＮＲ9）−基であって、しかもそれらを
    含んで式： 【化６】 ［ここで、Ｘ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
    基、又は−（ＣＨ2）mＯ−（炭素数１〜６のアルキル）
    基であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、前記Ｘ3基
    のアルキル部分は、場合によりハロゲン原子、−ＮＲ9
    Ｒ10基及び−ＯＲ9基から独立して選択した置換基１又
    は２個で置換されていることがある］で表される基を形
    成し；Ｒ3は、ヒドロキシ基又はメトキシ基であり；Ｒ4
    は、−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは、０〜６
    の範囲の整数であり、前記Ｒ4基は、場合によりＲ16基
    １〜３個で置換されていることのあるが、但しＲ8が−
    Ｃ（Ｏ）−（炭素数１〜１０のアルキル）基、−Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、
    又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−（４〜６員の複素環式環）
    基である場合には、ｎは０以外であるものとする］であ
    り；Ｒ5は、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル
    基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−（ＣＨ2）m−（炭
    素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）m−（４〜１
    ０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）z
    ＯＲ9基［ここで、ｍは０〜４の範囲の整数であり、そ
    してｚは１〜６の範囲の整数である］であるが、但し前
    記Ｒ5基がヒドロキシ基以外の基である場合には、場合
    によりＲ16基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ
    6及びＲ7は、それぞれ独立して水素原子、−ＯＲ9基、
    炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６
    〜１０のアリール）基、又は−（ＣＨ2）m−（４〜１０
    員の複素環式環）基［ここで、ｍは０〜４の範囲の整数
    である］であるが、但しＲ6及びＲ7の両方が−ＮＲ6Ｒ7
    基の同じ窒素原子に結合する場合には、Ｒ6及びＲ7が両
    方とも−ＯＲ9基であることはないものとし；Ｒ8は、炭
    素数１〜１０のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−（炭素数１〜
    １０のアルキル）基、−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（Ｃ
    Ｈ2）rＮＲ13Ｒ14基［ここで、ｑ及びｒは、それぞれ独
    立して０〜４の範囲の整数であるが、ｑ及びｒが両方と
    も０であることはないものとする］、−（ＣＨ2）t−
    （炭素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）t−（４
    〜１０員の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）t−
    （炭素数６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）tＯ（Ｃ
    Ｈ2）j−（炭素数６〜１０のアリール）基、−Ｃ（Ｏ）
    （ＣＨ2）t−（４〜１０員の複素環式環）基、−ＳＯ2
    （ＣＨ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、又は−
    ＳＯ2（ＣＨ2）t−（４〜１０員の複素環式環）基であ
    り、ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｔは０〜５の範囲
    の整数であり、前記Ｒ8基の−（ＣＨ2）t−部分は、ｔ
    が２〜５の整数である場合に、場合により炭素−炭素二
    重又は三重結合を含むことがあり、そして前記Ｒ8基
    は、場合によりＲ16基１〜３個で置換されていることが
    あるか；あるいはＲ15及びＲ8は、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しく
    は多環式環基、又は５〜１０員のヘテロアリール環［こ
    こで、前記飽和環式基及びヘテロアリール環基は、Ｒ15
    基及びＲ8基が結合する窒素原子に加えて、場合により
    酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ（Ｒ6）−基から選択
    したヘテロ原子１又は２個を含むことがあり；前記−Ｎ
    （Ｒ6）−は、場合により＝Ｎ−基又は−Ｎ＝基（ここ
    で、Ｒ15とＲ8とが一緒になって前記へテロアリール基
    である）であり；前記飽和環式基は、炭素−炭素二重結
    合１又は２個を含むことによって場合により部分不飽和
    であることができ；そして前記−Ｎ（Ｒ6）−基のＲ6基
    を含む前記飽和環式基及びヘテロアリール環基は、場合
    によりＲ16基１〜３個で置換されていることがある］を
    形成するか；あるいはＲ15及びＲ8は、それらが結合す
    る窒素原子と一緒になって、式（２）： 【化７】 で表される多環式部分、式（３）： 【化８】 で表される多環式部分、又は式（４）： 【化９】 で表される多環式部分を形成し、ｖは０又は１であり、
    Ｘ4は、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ（ＯＨ）−基、−（Ｃ
    Ｈ2）m−基、−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）m−基、−（ＣＨ2）
    mＮ（Ｒ6）−基、又は−（ＣＨ2）mＯ−基であり、ｍは
    ０〜２の範囲の整数であり、そしてＸ6は、−（ＣＨ2）
    w−基［ｗは１又は２である］、−ＣＨ2Ｏ−基、−ＯＣ
    Ｈ2−基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）−基、又は−Ｎ（Ｒ9）ＣＨ
    2−基であり；前記式（２）、式（３）、又は式（４）
    で表される基の式： 【化１０】 で表される部分は、式： 【化１１】 で表される基、式： 【化１２】 で表される基、又は式： 【化１３】 で表される基であり、Ｘ5は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｓ
    −基、又は−Ｎ（Ｒ6）−基であり、Ｚ部分を含む前記
    式（２）、式（３）、又は式（４）で表される基は、場
    合によりＲ16基１〜３個で置換されていることがあり；
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数
    １〜６のアルキル基であり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ
    14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数１〜１０のアルカノイル基、−（Ｃ
    Ｈ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、−Ｃ（Ｏ）
    （ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、−（Ｃ
    Ｈ2）m−（４〜１０員の複素環式環）基、及び−Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ2）m−（４〜１０員の複素環式環）基から
    選択した基であり、ｍは０〜４の範囲の整数であるが、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が水素原子以外の基である
    場合には、場合によりＲ16基１〜３個で置換されている
    ことがあるか；あるいはＲ11及びＲ13は、一緒になって
    −（ＣＨ2）p−基［ここで、ｐは、０〜３の範囲の整数
    であり、そしてｒとｐとの和は、炭素−炭素二重結合１
    又は２個を含むことによって場合により部分不飽和であ
    ることができる４〜９員の飽和環式基が形成されるよう
    に２以上である］を形成するか；あるいはＲ13及びＲ14
    は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０
    員の単環式若しくは多環式飽和環式基、又は５〜１０員
    のヘテロアリール環基［前記の飽和環式基及びヘテロア
    リール環基は、Ｒ13基及びＲ14基が結合する窒素原子に
    加えて、場合により酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ
    （Ｒ6）−基から選択したヘテロ原子１又は２個を含む
    ことがあり、前記−Ｎ（Ｒ6）−基は、場合により＝Ｎ
    −基又は−Ｎ＝基（ここで、Ｒ13基及びＲ14基は、一緒
    になって、前記のヘテロアリール基である）であり、前
    記飽和環式基は、炭素−炭素二重結合１又は２個を含む
    ことによって、場合により部分不飽和であることがで
    き、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−基のＲ6基を含む前記飽和
    環式基及びヘテロアリール環基は、場合によりＲ16基１
    〜３個で置換されていることがある］を形成するか；あ
    るいはＲ13及びＲ14は、一緒になって、＝Ｃ（−ＮＲ9
    Ｒ6）ＮＲ10Ｒ7基を形成するか；あるいはＲ13は水素原
    子であり、そしてＲ14は−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ9Ｒ7基で
    あり；Ｒ15は、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル
    基［ここで、前記アルキル基は、場合によりＲ16基１〜
    ３個で置換されていることがある］であり；Ｒ16は、そ
    れぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
    トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17基、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17基、−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲ17基、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｒ7基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６
    のアルキル基、及び−Ｓ（Ｏ）j（炭素数１〜６のアル
    キル）基（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、炭素
    数１〜６のアルコキシ基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６〜
    １０のアリール）基、及び−（ＣＨ2）m−（５〜１０員
    のヘテロアリール）基［ここで、ｍは、０〜４の整数で
    あり、前記アルコキシ基は場合により−ＮＲ9Ｒ10基、
    ハロゲン原子、及び−ＯＲ9基から選択した基１〜３個
    で置換されていることがあり、そして前記アリール及び
    ヘテロアリール置換基は、場合によりハロゲン原子、シ
    アノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ17基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＣＯ（Ｏ）
    Ｒ17基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ17基、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ
    7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7基、−ＮＲ6Ｒ7基、ヒドロキ
    シ基、炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６の
    アルコキシ基から独立して選択した置換基１〜５個で置
    換されていることがある］から選択した基であり；Ｒ17
    は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０のア
    ルキル基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリー
    ル）基、及び−（ＣＨ2）m−（４〜１０員のヘテロアリ
    ール）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）で
    あり；Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して水素原子、炭
    素数１〜６のアルキル基、−Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ9Ｒ
    10基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ9基であるか、又はＲ18及びＲ
    19は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ9Ｒ10）m−（炭素数
    ６〜１０のアリール）基、＝ＣＨ（ＣＲ9Ｒ10）m−（４
    〜１０員の複素環式環）基、＝ＣＲ9Ｒ10基、又は＝Ｃ
    （Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9基［ここで、ｍは、０〜４の範囲
    の整数であり、そして前記Ｒ18基及びＲ19基のアルキ
    ル、アリール、及び複素環部分は、場合によりＲ16基１
    〜３個で置換されていることがある］を形成し；Ｒ
    20は、水素原子又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9基である〕で表され
    る化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1が−ＣＨ（ＮＨ2）−基であり、Ｒ4
    が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは０〜６の範
    囲の整数であり、Ｒ15は、水素原子、エチル基、又はメ
    チル基であり、そしてＲ8は、−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12
    （ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基であり、ｑは１であり、ｒは０
    であり、そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前記と同
    じ意味である］である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−基であり、Ｒ1及びＲ
    2がＯＨ基であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基［こ
    こで、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｒ15は水素原
    子、エチル基、又はメチル基であり、そしてＲ8は−
    （ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基であり、
    ｑは１であり、ｒは０であり、そしてＲ11、Ｒ12、
    Ｒ13、及びＲ14は前記と同じ意味である］である、請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4が−（Ｃ
    Ｈ2）nＮＲ8Ｒ15基［ここで、ｎは０〜６の範囲の整数
    であり、Ｒ15は水素原子、エチル基、又はメチル基であ
    り、Ｒ8は−（ＣＨ2）qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ
    14基であり、ｑは１であり、ｒは０であり、そして
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前記と同じ意味である］
    であり、Ｒ1がＸ2且つＲ2が酸素原子であって、それら
    を含んで式： 【化１４】 ［ここで、Ｘ2は、前記と同じ意味である］で表される
    基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−基であり、
    Ｒ1及びＲ2がＯＨ基であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ
    15基［ここで、ｎは０〜６の整数であり、Ｒ15は水素原
    子、エチル基、又はメチル基であり、Ｒ8は−（ＣＨ2）
    qＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2）rＮＲ13Ｒ14基であり、ｑは１で
    あり、ｒは０であり、そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ
    14は前記と同じ意味である］である、請求項１に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が−（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ15基であり、
    ｎが０〜６の整数であり、Ｒ8及びＲ15が一緒になっ
    て、場合により酸素原子、イオウ原子、及び−Ｎ
    （Ｒ6）−から選択した更なるヘテロ原子部分を含むこ
    とのある４〜１０員の飽和環式基［ここで、前記環式基
    は、場合によりＲ16基１〜３個で置換されていることが
    ある］を形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４”−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２，
    ４−ジメトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボ
    ニル−９−デオキソ−９−イミノ−１１−デオキシ−１
    １−アミノ−９Ｎ，１１Ｎ−エチレン ６−Ｏ−メチル
    −エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；
    ４”−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２，４−ジメトキシ
    ベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマ
    イシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３−メトキシブ
    チル−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミ
    ノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２
    −（Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノ
    カルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−
    メチル−エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメ
    ート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３−フリルメチル）アミ
    ノエチル］アミノカルボニル−１１−デオキシ−１１−
    アミノ ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンクラリスロ
    マイシン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ−
    ［２−（Ｎ−３−メトキシブチル−Ｎ−α−メチル−２
    −メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル
    エリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−｛２−［２−（２
    −メトキシフェニル）−ピロリン−１−イル］エチル｝
    アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−
    ［２−（Ｎ−２−テトラヒドロフリルメチル−Ｎ−α−
    メチル−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノ
    カルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−
    （Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−２−メトキ
    シベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロ
    マイシルアミン；４”−Ｏ−｛２−［Ｎ−（２−イソプ
    ロピルオキシ）エチル−Ｎ−２−メトキシベンジル］ア
    ミノエチル｝アミノカルボニルエリスロマイシルアミ
    ン；４”−Ｏ−｛２−［Ｎ−（２−エトキシ）エチル−
    Ｎ−２−メトキシベンジル］アミノエチル｝アミノカル
    ボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ
    −エチル−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］
    アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−
    ［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２−メトキシベンジ
    ル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシル
    アミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−メ
    トキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリ
    スロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−シクロプ
    ロピルメチル−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチ
    ル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−
    Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチル−２−メトキ
    シベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロ
    マイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−
    α−メチル−２−メトキシベンジル）アミノエチル］ア
    ミノカルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−
    ［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−α−メチル−２−メトキシ
    ベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルエリスロマ
    イシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−α−メチル−２
    −メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニル
    アジスロマイシン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−イソプロピ
    ル−Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノ
    カルボニルエリスロマイシルアミン，メチルピルベート
    イミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−アリル−Ｎ−α−メチ
    ル−２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカル
    ボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ
    −３−メトキシブチル−Ｎ−３−エチル−５−メチルイ
    ソオキサゾール−４−イルメチル）アミノエチル］アミ
    ノカルボニル ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン；
    ４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３−メトキシブチル−Ｎ−３，
    ５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）アミ
    ノエチル］アミノカルボニルエリスロマイシルアミン；
    ４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３，５−ジメチル
    イソオキサゾール−４−イルメチル）アミノエチル］ア
    ミノカルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ６−Ｏ
    −メチル−エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバ
    メート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３，５−
    ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）アミノエ
    チル］アミノカルボニル ６−Ｏ−メチル−エリスロマ
    イシン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−３，５−ジメチルイソ
    オキサゾール−４−イルメチル）アミノエチル］アミノ
    カルボニル ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン；４”
    −Ｏ−［２−（Ｎ−２−メトキシベンジル）アミノエチ
    ル］アミノカルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ
    ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン，１１，１２−環
    状カルバメート；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−α−ブチル−
    ２−メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニ
    ル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−
    エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメート；
    ４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−エチル−２−
    メトキシベンジル）アミノエチル］アミノカルボニルア
    ジスロマイシン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−２−メトキシ
    −５−イソプロピルベンジル）アミノエチル］アミノカ
    ルボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メ
    チル−エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメー
    ト；４”−Ｏ−［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
    −３−イル）−ピペラジン］カルボニル−１１−デオキ
    シ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
    ン，１１，１２−環状カルバメート；４”−Ｏ−［２−
    （Ｎ−クロマン−４−イル）アミノエチル］アミノカル
    ボニル−１１−デオキシ−１１−アミノ ６−Ｏ−メチ
    ル−エリスロマイシン，１１，１２−環状カルバメー
    ト；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−α−メチル
    −２，４−ジメトキシベンジル）アミノエチル］アミノ
    カルボニルエリスロマイシルアミン；４”−Ｏ−［２−
    （Ｎ−エチル−Ｎ−α−メチル−２−メトキシベンジ
    ル）アミノ］ブチリルエリスロマイシルアミン；４”−
    Ｏ−［２−（Ｎ−３−メトキシブチル−Ｎ−３−メトキ
    シピリジン−４−イルメチル）アミノエチル］アミノカ
    ルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシルアミン；
    ４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチル−２，
    ５−ジクロロ−チオフェン−３−イルメチル）アミノエ
    チル］アミノカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイ
    シルアミン；４”−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−α−
    メチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イルメチ
    ル）アミノエチル］アミノカルボニル−６−Ｏ−メチル
    エリスロマイシルアミン；及び前記化合物の薬剤学的に
    許容することのできる塩からなる群から選択した、請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 治療有効量の請求項１に記載の化合物及
    び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳
    類、魚類、又は鳥類における、細菌感染、原生動物感
    染、及び細菌感染又は原生動物感染に関連する障害から
    選択した障害治療用の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記障害が、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔ
    ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエ
    ンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ
    ｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ
    ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
    ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、又はペプトス
    トレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
    ｃｕｓｓｐｐ．）の感染が関係する肺炎、中耳炎、静脈
    洞炎、気管支炎、扁桃炎、又は乳様突起炎；化膿連鎖球
    菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅ
    ｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
    ｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテリアエ
    （Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、
    又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂ
    ａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の感染が
    関係する咽頭炎、リウマチ熱、又は糸球体腎炎；肺炎マ
    イコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎ
    ｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎ
    ｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球菌（Ｓ
    ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
    インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌ
    ｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃ
    ｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関
    係する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
    ｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフ
    ィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ
    ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔ
    ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレ
    プトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
    ｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス
    Ｃ〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌ ｇｒｏｕｐｓ
    Ｃ−Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッ
    カス（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｒｅｐｔｏｃ
    ａｃｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａ
    ｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウ
    ム・ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
    ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃ
    ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘ
    ンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）
    の感染が関係する単純な皮膚若しくは軟組織感染、膿瘍
    若しくは骨髄炎、又は産じょく熱；スタフィロコッカス
    ・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
    ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス
    種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関
    係する単純急性***；尿道炎又は子宮頚炎；トラコ
    ーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍ
    ａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄ
    ｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍ
    ａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチ
    カム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕ
    ｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈ
    ｅａｅ）の感染が関係する性感染病；黄色ブドウ球菌
    （Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関係する毒素疾病（食中
    毒又はトキシックショック症候群）、又はストレプトコ
    ッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群
    の感染が関係する毒素疾病；ヘリコバクター・ピロリ
    （Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染が
    関係する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒ
    ｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関係する全身性発熱症
    候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ
    ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関係するライム
    病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒ
    ａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇ
    ｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒ
    ｅｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
    化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエン
    ザ菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種
    （Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）の感染が関係する結膜
    炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａ
    ｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、又はマイコバクテリウ
    ム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
    ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関係する播種
    性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾病；キャンピロバクタ
    ー・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊ
    ｕｎｉ）の感染が関係する胃腸炎；クリプトスポリジウ
    ム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）の
    感染が関係する腸原生動物症；緑色ストレプトコッカス
    （ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感
    染が関係する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
    ａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関係する持続性咳；
    ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎ
    ｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
    ｅｓ ｓｐｐ．）の感染が関係するガス壊疸；ヘリコバ
    クター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏ
    ｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙ
    ｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係するアテ
    ローム性動脈硬化症又は心臓血管疾病；パスツレラ・ヘ
    モリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ
    ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラ
    スマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）、
    又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）
    の感染が関係する牛の呼吸性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌ
    ｉ）又は原生動物の感染が関係する牛の腸疾病；黄色ブ
    ドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコ
    ッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、スト
    レプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａ
    ｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチ
    アエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレ
    ブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリ
    ネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、
    又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ
    ｓｐｐ．）の感染が関係する乳牛の乳腺炎；アクチノバ
    チルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒ
    ｏ．）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉ
    ｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ
    ｓｐｐ．）の感染が関係する豚の呼吸性疾病；大腸菌
    （Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス
    （Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉ
    ｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセル
    プリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈ
    ｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関係する豚の腸
    疾病；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕ
    ｍ ｓｐｐ．）の感染が関係する牛の趾間腐乱；大腸菌
    （Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する牛の子宮炎；壊死杆
    菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒ
    ｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏ
    ｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）の感染が関係する、牛の毛
    で覆われたこぶ；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌ
    ｌａ ｂｏｖｉｓ）の感染が関係する牛の急性カタル性
    結膜炎；原生動物の感染が関係する牛の未成熟流産；大
    腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する、イヌ又はネコ
    における***；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐ
    ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インター
    メディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、
    コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａ
    ｓｅ ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムル
    トシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関係する、
    イヌ又はネコにおける皮膚又は軟組織感染；あるいはア
    ルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ
    ｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓ
    ｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕ
    ｍ ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂ
    ａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａ
    ｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐ
    ｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス
    （Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐ
    ｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関係する、イヌ又はネコ
    における歯科的又は口内感染である、請求項８に記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 治療有効量の請求項１に記載の化合物
    及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳
    類における癌治療用の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 癌が非小細胞肺癌である、請求項１０
    に記載の医薬組成物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005536488A (ja) * 2002-07-08 2005-12-02 プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法
JP2006506389A (ja) * 2002-10-31 2006-02-23 グラクソ　グループ　リミテッド ４”修飾エリスロマイシン誘導体
JP2006528667A (ja) * 2003-05-13 2006-12-21 グラクソ　グループ　リミテッド 新規１４−及び１５−員環化合物
JP2006528947A (ja) * 2003-05-13 2006-12-28 グラクソ　グループ　リミテッド ４”−置換マクロライド
JP2007500193A (ja) * 2003-05-13 2007-01-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規な１４−及び１５−員環化合物
CN110678476A (zh) * 2017-02-22 2020-01-10 免疫***调节控股有限公司 新型免疫刺激大环内酯

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
AP2001002131A0 (en) * 1998-11-03 2001-06-30 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics.
AR023264A1 (es) * 1999-04-08 2002-09-04 Hokuriku Pharmaceutical Derivados de eritromicina
PL352720A1 (en) 1999-05-24 2003-09-08 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
BR0109544A (pt) * 2000-03-28 2003-06-10 Biochemie Gmbh Partìculas granuladas com sabor ocultado
EP1146051A3 (en) * 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
US20020115621A1 (en) * 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
JP4311203B2 (ja) * 2001-08-08 2009-08-12 大正製薬株式会社 １１ａ−アザライド化合物及びその製造方法
WO2003022289A1 (fr) * 2001-09-05 2003-03-20 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Medicament contenant de l'erythromycine pour traiter ou prevenir la tuberculose
GB0127349D0 (en) * 2001-11-14 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Macrolides
US20050171342A1 (en) * 2002-02-15 2005-08-04 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1482957A4 (en) 2002-02-15 2006-07-19 Merckle Gmbh ANTIBIOTIC CONJUGATES
EP1483579A4 (en) * 2002-02-15 2006-07-12 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES
AU2003211668A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel 15-membered cyclic azalide, novel 16-membered cyclic diazalide derivative, and process for producing these
RS20050006A (en) 2002-07-08 2007-09-21 Glaxo Smith Kline Istraživački Centar Zagreb D.O.O., Novel compounds,compositions as carriers for steroid/non- steroid anti-inflammatory,antineoplastic and antiviral active molecules
CN100577681C (zh) 2002-07-08 2010-01-06 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US20060141470A1 (en) * 2003-02-14 2006-06-29 Kalayoglu Murat V Chlamydia pneumoniae associated chronic intraocular disorders and treatment thereof
EP1599491A1 (en) * 2003-03-05 2005-11-30 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same
GB0310979D0 (en) * 2003-05-13 2003-06-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0310962D0 (en) * 2003-05-13 2003-06-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004108744A2 (en) * 2003-05-19 2004-12-16 Prasad K Deshpande Azalides and azaketolides having antimicrobial activity
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
EP1756134A1 (en) * 2004-05-06 2007-02-28 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
PL1836211T3 (pl) 2004-12-21 2010-07-30 Pfizer Prod Inc Makrolidy
AU2006215315B2 (en) * 2005-01-13 2012-02-16 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US7547679B2 (en) 2005-05-10 2009-06-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Center Zagreb D.O.O Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
RU2008106915A (ru) * 2005-07-26 2009-09-10 Меркле Гмбх (De) Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений
EP2177526A4 (en) 2007-08-06 2012-08-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 ４員環構造を有する１０ａ－アザライド化合物
CA2748847A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory macrolide
CN101906123B (zh) * 2010-01-12 2013-04-10 山东大学 4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制备方法和应用
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
JP6437443B2 (ja) * 2012-11-21 2018-12-12 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
CN103288897B (zh) * 2013-06-18 2015-10-21 山东大学 4”-o-(1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基)阿奇霉素衍生物
RU2016146581A (ru) 2014-05-20 2018-06-21 АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК. Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
JP6873993B2 (ja) 2015-11-20 2021-05-19 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
MA55981B1 (fr) 2019-05-28 2024-02-29 Hoffmann La Roche Antibiotiques macrocycliques à large spectre
CN111423482B (zh) * 2020-04-26 2023-01-17 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种同位素标记的红霉胺的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126344A2 (en) * 1983-05-20 1984-11-28 Abbott Laboratories Tripeptide esters of therapeutic agents
US4740502A (en) * 1986-06-20 1988-04-26 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
DK0465581T3 (da) * 1989-03-28 1996-02-12 Abbott Lab Erythromycinderivater
IL126625A0 (en) * 1996-05-07 1999-08-17 Abbott Lab 6-o-substituted erythromycin compounds and method for making same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005536488A (ja) * 2002-07-08 2005-12-02 プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法
JP2006506389A (ja) * 2002-10-31 2006-02-23 グラクソ　グループ　リミテッド ４”修飾エリスロマイシン誘導体
JP2006528667A (ja) * 2003-05-13 2006-12-21 グラクソ　グループ　リミテッド 新規１４−及び１５−員環化合物
JP2006528947A (ja) * 2003-05-13 2006-12-28 グラクソ　グループ　リミテッド ４”−置換マクロライド
JP2007500193A (ja) * 2003-05-13 2007-01-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規な１４−及び１５−員環化合物
CN110678476A (zh) * 2017-02-22 2020-01-10 免疫***调节控股有限公司 新型免疫刺激大环内酯

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