JPH1087640A - Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 - Google Patents
Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体Info
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- JPH1087640A JPH1087640A JP25758196A JP25758196A JPH1087640A JP H1087640 A JPH1087640 A JP H1087640A JP 25758196 A JP25758196 A JP 25758196A JP 25758196 A JP25758196 A JP 25758196A JP H1087640 A JPH1087640 A JP H1087640A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は糖尿病及び高脂血症治療薬として期
待されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘
導体の製造中間体である新規な安息香酸誘導体を提供す
る。 【解決手段】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の
低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安
息香酸誘導体。
待されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘
導体の製造中間体である新規な安息香酸誘導体を提供す
る。 【解決手段】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の
低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安
息香酸誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病及び高脂血
症を改善するＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミ
ド誘導体の製造原料及び医薬品中間体として用途が期待
される新規な安息香酸誘導体に関する。
症を改善するＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミ
ド誘導体の製造原料及び医薬品中間体として用途が期待
される新規な安息香酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】血糖低下及び脂質低下作用を有する下記
一般式（Ａ）で表される化合物を先に出願した（特願平
７−１５９７８１号）。また特開平１−３５８３１号公
報及びケミカル・ファーマシューティカル・ブリテン
（Chem.Pharm.Bull.）30巻3580頁（1992年）等にチアゾ
リジン−２，４−ジオン誘導体が開示されているが、本
発明化合物である安息香酸誘導体とは構造を異にするも
のである。
一般式（Ａ）で表される化合物を先に出願した（特願平
７−１５９７８１号）。また特開平１−３５８３１号公
報及びケミカル・ファーマシューティカル・ブリテン
（Chem.Pharm.Bull.）30巻3580頁（1992年）等にチアゾ
リジン−２，４−ジオン誘導体が開示されているが、本
発明化合物である安息香酸誘導体とは構造を異にするも
のである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は糖尿病及び高
脂血症治療薬として期待されるＮ−置換ジオキソチアゾ
リジルベンズアミド誘導体の製造中間体である新規な安
息香酸誘導体を提供することである。
脂血症治療薬として期待されるＮ−置換ジオキソチアゾ
リジルベンズアミド誘導体の製造中間体である新規な安
息香酸誘導体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、容易に本発明化合物である安息香酸誘導
体を提供できることを見出し本発明を完成した。即ち本
発明は一般式（１） ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の
低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安
息香酸誘導体に関するものである。また、本発明におけ
る一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５
位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがある
が、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの
発明の範囲内に包含されるものとする。
を重ねた結果、容易に本発明化合物である安息香酸誘導
体を提供できることを見出し本発明を完成した。即ち本
発明は一般式（１） ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の
低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安
息香酸誘導体に関するものである。また、本発明におけ
る一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５
位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがある
が、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの
発明の範囲内に包含されるものとする。
【０００５】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げら
れる。［ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。「低級アルキル
基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは
分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
ルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げら
れる。［ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。「低級アルキル
基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは
分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
【０００６】本発明に関する新規化合物（１ａ〜１ｃ）
は下記に示すＡ〜Ｃの合成経路により製造することがで
きる。 ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 及びＲ3 は水素、炭素数
１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
は下記に示すＡ〜Ｃの合成経路により製造することがで
きる。 ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 及びＲ3 は水素、炭素数
１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
【０００７】Ａ法において一般式（１ａ）である化合物
は一般式（４）の化合物を還元することにより合成でき
る。反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜加熱下、
パラジウム／炭素等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2
の水素加圧下で水素添加することにより行うことができ
る。あるいは有機溶媒、例えばエタノール等のアルコー
ル中、又は水との混合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリ
ウムアマルガムと処理することにより行うことができ
る。また必要ならばエステル誘導体（１ａ：Ｒ2 が炭素
数１〜３の低級アルキル基）は加水分解することにより
相当するカルボン酸誘導体（１ａ：Ｒ2 が水素）に変換
できる。反応は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム
水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機触媒（エ
タノール等）の混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好
ましくは60℃に加熱処理することにより行うことができ
る。出発原料である一般式（４）である化合物は一般式
（２）の化合物に式（３）の化合物を縮合することによ
り合成できる。反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、アルコール等中で、反応温度としては
室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温
度が好ましい。また触媒として、二級アミン（ピペリジ
ン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸
の添加も好適である。また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウ
ム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行う
ことができる。
は一般式（４）の化合物を還元することにより合成でき
る。反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜加熱下、
パラジウム／炭素等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2
の水素加圧下で水素添加することにより行うことができ
る。あるいは有機溶媒、例えばエタノール等のアルコー
ル中、又は水との混合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリ
ウムアマルガムと処理することにより行うことができ
る。また必要ならばエステル誘導体（１ａ：Ｒ2 が炭素
数１〜３の低級アルキル基）は加水分解することにより
相当するカルボン酸誘導体（１ａ：Ｒ2 が水素）に変換
できる。反応は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム
水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機触媒（エ
タノール等）の混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好
ましくは60℃に加熱処理することにより行うことができ
る。出発原料である一般式（４）である化合物は一般式
（２）の化合物に式（３）の化合物を縮合することによ
り合成できる。反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、アルコール等中で、反応温度としては
室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温
度が好ましい。また触媒として、二級アミン（ピペリジ
ン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸
の添加も好適である。また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウ
ム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行う
ことができる。
【０００８】Ｂ法において一般式（１ｂ）である化合物
は一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加
水分解することにより合成できる。一般式（７）の化合
物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等
のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができ
るが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸
ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は
酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩
酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で加熱還流
することが好ましい。出発原料である一般式（７）であ
る化合物は一般式（５）の化合物をジアゾニウム塩とし
た後に一般式（６）の化合物とメイルバイン アリレイ
ション（Meerwein Arylation ）を行うことにより製造
できる。反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、水およびこれらの混合溶媒中、塩酸、臭化
水素酸等の存在下一般式（５）である化合物を亜硝酸ナ
トリウム等の亜硝酸塩類によりジアゾ化とした後、一般
式（６）である化合物の存在下に触媒量の酸化第一銅、
塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させることにより行う
ことができる。
は一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加
水分解することにより合成できる。一般式（７）の化合
物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等
のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができ
るが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸
ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は
酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩
酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で加熱還流
することが好ましい。出発原料である一般式（７）であ
る化合物は一般式（５）の化合物をジアゾニウム塩とし
た後に一般式（６）の化合物とメイルバイン アリレイ
ション（Meerwein Arylation ）を行うことにより製造
できる。反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、水およびこれらの混合溶媒中、塩酸、臭化
水素酸等の存在下一般式（５）である化合物を亜硝酸ナ
トリウム等の亜硝酸塩類によりジアゾ化とした後、一般
式（６）である化合物の存在下に触媒量の酸化第一銅、
塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させることにより行う
ことができる。
【０００９】Ｃ法において一般式（１ｃ）である化合物
は一般式（９）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加
水分解することにより製造できる。一般式（９）の化合
物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等
のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができ
るが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸
ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は
酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩
酸と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒で室温〜溶媒
還流温度、好ましくは溶媒還流温度で行った後、さらに
塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは
水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（エタノール等）の
混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好ましくは60℃に
加熱処理することにより行うことができる。
は一般式（９）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加
水分解することにより製造できる。一般式（９）の化合
物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等
のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができ
るが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸
ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は
酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩
酸と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒で室温〜溶媒
還流温度、好ましくは溶媒還流温度で行った後、さらに
塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは
水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（エタノール等）の
混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好ましくは60℃に
加熱処理することにより行うことができる。
【００１０】一般式（９）である化合物は一般式（８）
の化合物をハロゲン化することにより製造できる 反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等
中、あるいは無溶媒で、ハロゲン化剤、例えば塩化チオ
ニル、臭化チオニル等で処理することにより行うことが
できる。また必要ならばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を添加しても良い。反応温度としては室温から溶媒還流
温度で行うことができる。一般式（８）である化合物は
一般式（２）である化合物にシアン化物を作用させるこ
とにより製造できる。反応は有機溶媒、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨ
ウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜
室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは
塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒
中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができ
る。また一般式（２）の化合物を重亜硫酸付加物とした
後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン
化物（シアン化カリウム等）と作用させることによって
も製造できる。
の化合物をハロゲン化することにより製造できる 反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等
中、あるいは無溶媒で、ハロゲン化剤、例えば塩化チオ
ニル、臭化チオニル等で処理することにより行うことが
できる。また必要ならばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を添加しても良い。反応温度としては室温から溶媒還流
温度で行うことができる。一般式（８）である化合物は
一般式（２）である化合物にシアン化物を作用させるこ
とにより製造できる。反応は有機溶媒、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨ
ウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜
室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは
塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒
中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができ
る。また一般式（２）の化合物を重亜硫酸付加物とした
後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン
化物（シアン化カリウム等）と作用させることによって
も製造できる。
【００１１】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって本発明が限定されるものではない。実施
例で使用する略号は以下の意味を表す。 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1 Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量スペクトル ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム ｄ6 −ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
らの例によって本発明が限定されるものではない。実施
例で使用する略号は以下の意味を表す。 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1 Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量スペクトル ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム ｄ6 −ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
【００１２】実施例１ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（490mg)、
チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、酢酸アンモニ
ウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン（10ml）の混合
物をディーンスターク脱水装置を付して４時間加熱還流
した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベンゼン、20％ア
セトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目的化合物を結晶
として 634mg（86％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.83（３Ｈ，
ｓ）、3.90（３Ｈ，ｓ）、7.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈ
ｚ）、7.79（１Ｈ，ｓ）、7.76−7.83（１Ｈ，ｍ）、7.
87−7.92（１Ｈ，ｍ）、12.59 （１Ｈ，ｓ）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（490mg)、
チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、酢酸アンモニ
ウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン（10ml）の混合
物をディーンスターク脱水装置を付して４時間加熱還流
した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベンゼン、20％ア
セトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目的化合物を結晶
として 634mg（86％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.83（３Ｈ，
ｓ）、3.90（３Ｈ，ｓ）、7.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈ
ｚ）、7.79（１Ｈ，ｓ）、7.76−7.83（１Ｈ，ｍ）、7.
87−7.92（１Ｈ，ｍ）、12.59 （１Ｈ，ｓ）
【００１３】実施例２ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸メチル ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.52ｇ）をＤＭ
Ｆ（250ml)に懸濁し、室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下10
％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化した。反応後、
溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：アセトン
＝50：１）で精製し、目的化合物をアモルファスとして
5.88ｇ（61％）得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
ル−２−メトキシ安息香酸メチル ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.52ｇ）をＤＭ
Ｆ（250ml)に懸濁し、室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下10
％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化した。反応後、
溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：アセトン
＝50：１）で精製し、目的化合物をアモルファスとして
5.88ｇ（61％）得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００１４】実施例３ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸 ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸メチル（6.39ｇ）のメタノー
ル（120ml ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム 5.47ｇ，水 30ml ）を加え60℃に加熱下１
時間撹拌した。冷後、反応液に水（100ml)を加え酢酸エ
チルで抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥
し、目的化合物を無色結晶として3.93ｇ（65％）得た。
融点 182.0 〜184.0 ℃1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.06−3.56
（２Ｈ，ｍ）、3.80（３Ｈ，ｓ）、4.90（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝ 8.1， 4.8Ｈｚ）、7.07（１Ｈ，Ｊ＝ 8.6Ｈｚ）、
7.38（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.6， 2.4Ｈｚ）、7.52（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.4Ｈｚ）、11.50 −13.00 （２Ｈ，Ｂ
ｒ）
ル−２−メトキシ安息香酸 ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸メチル（6.39ｇ）のメタノー
ル（120ml ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム 5.47ｇ，水 30ml ）を加え60℃に加熱下１
時間撹拌した。冷後、反応液に水（100ml)を加え酢酸エ
チルで抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥
し、目的化合物を無色結晶として3.93ｇ（65％）得た。
融点 182.0 〜184.0 ℃1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.06−3.56
（２Ｈ，ｍ）、3.80（３Ｈ，ｓ）、4.90（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝ 8.1， 4.8Ｈｚ）、7.07（１Ｈ，Ｊ＝ 8.6Ｈｚ）、
7.38（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.6， 2.4Ｈｚ）、7.52（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.4Ｈｚ）、11.50 −13.00 （２Ｈ，Ｂ
ｒ）
【００１５】実施例４ ２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フル
オロフェニル）プロピオン酸メチル ５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（4.12ｇ）の
47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール（20ml）、アセ
トン（50ml）溶液に塩−氷冷却撹拌下、亜硝酸ナトリウ
ム（1.18ｇ）を水（３ml）に溶解して、内温−５℃以下
を保つようにゆっくり滴下した。そのまま30分間撹拌し
た後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル（13.3ml）を加
え、激しく撹拌しながら酸化第一銅（225mg)を少量ずつ
加えた。窒素が発生しなくなった後、反応液を減圧下濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１）で精製し、目的化合物を油状物として3.48ｇ
（45％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ： 3.25（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝ 7.3，14.6Ｈｚ）、3.46（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
7.8，14.2Ｈｚ）、3.75（３Ｈ，ｓ）、3.93（３Ｈ，
ｓ）、4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、7.09（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 8.8，10.8Ｈｚ）、7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝ 2.4， 4.4， 8.8Ｈｚ）、7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
2.4， 6.3Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 318， 320（Ｍ+ ）
オロフェニル）プロピオン酸メチル ５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（4.12ｇ）の
47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール（20ml）、アセ
トン（50ml）溶液に塩−氷冷却撹拌下、亜硝酸ナトリウ
ム（1.18ｇ）を水（３ml）に溶解して、内温−５℃以下
を保つようにゆっくり滴下した。そのまま30分間撹拌し
た後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル（13.3ml）を加
え、激しく撹拌しながら酸化第一銅（225mg)を少量ずつ
加えた。窒素が発生しなくなった後、反応液を減圧下濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１）で精製し、目的化合物を油状物として3.48ｇ
（45％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ： 3.25（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝ 7.3，14.6Ｈｚ）、3.46（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
7.8，14.2Ｈｚ）、3.75（３Ｈ，ｓ）、3.93（３Ｈ，
ｓ）、4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、7.09（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 8.8，10.8Ｈｚ）、7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝ 2.4， 4.4， 8.8Ｈｚ）、7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
2.4， 6.3Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 318， 320（Ｍ+ ）
【００１６】実施例５〜６ 実施例４と同様にして表１の化合物を得た。
【００１７】
【表１】
【００１８】実施例７ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−フルオロ安息香酸 ２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フル
オロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22ｇ）のエタノ
ール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加え、11時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に水（50ml）
を加え、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８
程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘキサン（40m
l）を加えてそのまま10分間撹拌した。結晶を濾取し、
水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン（10ml）に
溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加熱還流し
た。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗後乾燥
し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.22（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈ，14.2Ｈｚ）、3.51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝ 4.4，14.2Ｈｚ）、4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.4，
8.3Ｈｚ）、7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3，10.8Ｈ
ｚ）、7.51（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 4.9， 8.3Ｈ
ｚ）、7.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 6.8Ｈｚ）、12.0
5 （１Ｈ，ｓ）、13.28 （１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ+ ）
ル−２−フルオロ安息香酸 ２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フル
オロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22ｇ）のエタノ
ール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加え、11時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に水（50ml）
を加え、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８
程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘキサン（40m
l）を加えてそのまま10分間撹拌した。結晶を濾取し、
水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン（10ml）に
溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加熱還流し
た。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗後乾燥
し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ： 3.22（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈ，14.2Ｈｚ）、3.51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝ 4.4，14.2Ｈｚ）、4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.4，
8.3Ｈｚ）、7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3，10.8Ｈ
ｚ）、7.51（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 4.9， 8.3Ｈ
ｚ）、7.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 6.8Ｈｚ）、12.0
5 （１Ｈ，ｓ）、13.28 （１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ+ ）
【００１９】実施例８〜９ 実施例７と同様にして表２の化合物を得た。
【００２０】
【表２】
【００２１】実施例10 ５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メト
キシ安息香酸メチル５−ホルミル−２−メトキシ安息香
酸メチル(55.61ｇ）、ヨウ化亜鉛（996mg)の塩化メチレ
ン（560ml)液にアルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下トリメチ
ルシリルシアニド（48ml）を加え、そのまま 6.5時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ塩化メチレン層を分取し、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物を１，３−ジオキソラン（400ml)に溶解し、２Ｎ
塩酸（200ml)を加え、室温で1.5時間放置した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順に
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下約 200ml
に濃縮し析出した結晶を濾取後乾燥し、目的化合物を淡
黄色結晶として 39.41ｇ（62％）得た。 融点 145.0 〜148.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 221 （Ｍ+ ）
キシ安息香酸メチル５−ホルミル−２−メトキシ安息香
酸メチル(55.61ｇ）、ヨウ化亜鉛（996mg)の塩化メチレ
ン（560ml)液にアルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下トリメチ
ルシリルシアニド（48ml）を加え、そのまま 6.5時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ塩化メチレン層を分取し、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物を１，３−ジオキソラン（400ml)に溶解し、２Ｎ
塩酸（200ml)を加え、室温で1.5時間放置した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順に
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下約 200ml
に濃縮し析出した結晶を濾取後乾燥し、目的化合物を淡
黄色結晶として 39.41ｇ（62％）得た。 融点 145.0 〜148.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 221 （Ｍ+ ）
【００２２】実施例11〜13 実施例10と同様にして表３の化合物を得た。
【００２３】
【表３】
【００２４】実施例14 ５−（１−クロロ−１−シアノメチル）−２−メトキシ
安息香酸メチル ５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メト
キシ安息香酸メチル（2.15ｇ）のクロロホルム（40ml）
懸濁液に塩化チオニル（2.0ml)、ＤＭＦ（２滴）を加え
30分間加熱還流した。冷後、反応液を水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し目的化合物を油状物とし
て2.37ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 239， 241（Ｍ+ ）
安息香酸メチル ５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メト
キシ安息香酸メチル（2.15ｇ）のクロロホルム（40ml）
懸濁液に塩化チオニル（2.0ml)、ＤＭＦ（２滴）を加え
30分間加熱還流した。冷後、反応液を水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し目的化合物を油状物とし
て2.37ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 239， 241（Ｍ+ ）
【００２５】実施例15〜17 実施例14と同様にして表４の化合物を得た。
【００２６】
【表４】
【００２７】実施例18 ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２
−メトキシ安息香酸５−（１−クロロ−１−シアノメチ
ル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.37ｇ）のエタノ
ール（30ml）溶液にチオ尿素（910mg)を加え３時間加熱
還流した。冷後、３Ｎ塩酸（30ml）を加え16時間加熱還
流した。冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、
水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残
留物をメタノール（50ml）に溶解し水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム：2.50ｇ，水：15ml）を加え60
℃に加熱下１時間撹拌した。冷後、反応液に水を加え、
酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し得られた固体を塩化メチレン−ヘキサ
ンより再結晶し目的化合物を淡黄色結晶として1.10ｇ
（42％）得た。融点 168.5〜169.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 267（Ｍ+ ）
−メトキシ安息香酸５−（１−クロロ−１−シアノメチ
ル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.37ｇ）のエタノ
ール（30ml）溶液にチオ尿素（910mg)を加え３時間加熱
還流した。冷後、３Ｎ塩酸（30ml）を加え16時間加熱還
流した。冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、
水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残
留物をメタノール（50ml）に溶解し水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム：2.50ｇ，水：15ml）を加え60
℃に加熱下１時間撹拌した。冷後、反応液に水を加え、
酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し得られた固体を塩化メチレン−ヘキサ
ンより再結晶し目的化合物を淡黄色結晶として1.10ｇ
（42％）得た。融点 168.5〜169.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 267（Ｍ+ ）
【００２８】実施例19〜21 実施例18と同様にして表５の化合物を得た。
【００２９】
【表５】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の
低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安
息香酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25758196A JP3982645B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25758196A JP3982645B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087640A true JPH1087640A (ja) | 1998-04-07 |
| JP3982645B2 JP3982645B2 (ja) | 2007-09-26 |
Family
ID=17308262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25758196A Expired - Lifetime JP3982645B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3982645B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014349A1 (fr) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues |
-
1996
- 1996-09-06 JP JP25758196A patent/JP3982645B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014349A1 (fr) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues |
| US6730687B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-05-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2, 4-dione derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3982645B2 (ja) | 2007-09-26 |
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