JPH1081678A - 光学活性なフラノンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の反応式： 【化１】 〔式中、Ｒは水酸基の保護基、＊は不斉炭素を示す〕で
表わされる４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法及
びその製造中間体（３）。 【効果】 光学活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シメチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノン
を容易にかつ高収率で製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な４，５
−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法及びこれに用いる製
造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチ
ル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンは、医
薬品として有用な抗ムスカリン作用を有するＮ−置換−
５−アミノメチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−
フラノン誘導体の合成中間体として産業上重要な化合物
である（J. Med. Chem. 1992, 35, 4415-4424）。

【０００３】従来、斯かる４，５−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシメチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラ
ノンの製造法としては、（ｉ）光学活性な２，２−ジメ
チル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−
１，３−ジオキソランにヨウ化ナトリウムを反応させて
得られる２，２−ジメチル−４−ヨードメチル−１，３
−ジオキソランにジフェニル酢酸を反応せしめ、３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−２，２−ジフェニルプロピオン酸を得、次いで塩
酸により脱保護と同時に閉環反応を行う方法（J. Med.
Chem. 1992, 35, 4415-4424）、（ii）臭化アリルとジ
フェニル酢酸から得られる２，２−ジフェニル−４−ペ
ンテン酸に蟻酸−過酸化水素（米国特許第5039691号）
や過安息香酸〔J. Org. Chem. Soc., 24, 934-938(195
9)〕等の過酸化物を反応して４，５−ジヒドロキシ−
２，２−ジフェニル−ペンタン酸を得、次いで閉環反応
を行う方法が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（ｉ）の製造法、すなわち２，２−ジメチル−４−ヨー
ドメチル−１，３−ジオキソランとジフェニル酢酸を反
応させる方法は、立体障害の大きな化合物同士を反応さ
せるため、極めて低収率でしか目的物が得られない。ま
た、上記（ii）の製造法、すなわち２，２−ジフェニル
−４−ペンテン酸に過酸化物を反応させる方法は、反応
に危険な過酸化物を使用しなければならないだけでな
く、反応成績体がラセミ体として得られるため、当該ラ
セミ体から光学活性な化合物を得る必要があり、その手
段が極めて困難であり、かつ低収率となってしまうとい
う欠点を有していた。

【０００５】従って、本発明の目的は、光学純度の高い
４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジ
フェニル−２（３Ｈ）−フラノンを高収率で製造するこ
とができる方法及びその中間体を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは、鋭意研究を行った結果、入手の容易な下記一般
式（１）で表わされる光学活性なグリシジルアルコール
誘導体を出発原料として用いてジフェニル酢酸と反応を
行えば、光学活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
メチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンを
容易にかつ高収率で製造することができることを見い出
し、本発明を完成した。

【０００７】本発明は次の反応式で表わすことができ
る。

【０００８】

【化１１】

【０００９】〔式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、＊は
不斉炭素の位置を示す〕

【００１０】すなわち、本発明は、一般式（１）で表わ
されるグリシジルアルコール誘導体にジフェニル酢酸を
反応させて（工程１）一般式（２）で表わされる２，２
−ジフェニル−４−ヒドロキシカルボン酸類を得、この
ヒドロキシカルボン酸類を分子内脱水反応（工程２）せ
しめて一般式（３）で表わされる４，５−ジヒドロ−２
（３Ｈ）−フラノン誘導体を得、次いでこの化合物の水
酸基の保護基を脱離せしめる（工程３）ことを特徴とす
る光学活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法
である。

【００１１】また、本発明は上記一般式（３）で表わさ
れる製造中間体を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明方法を上記工程毎に
説明する。

【００１３】（１）工程１ 工程１の反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン等の不活性
溶媒中、約２当量の金属化試薬を用いてジフェニル酢酸
の金属塩を調製し、この中にグリシジルアルコール誘導
体を滴下することによって行われる。ここで用いられる
金属化試薬としては、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム等の有機金属試薬や水素化リチウム、金属ナトリウム
等の無機金属試薬が挙げられる。また、反応は−２０〜
５０℃で１〜２４時間行うのが好ましい。

【００１４】原料に用いられる光学活性なグリシジルア
ルコール誘導体（１）中のＲとしては、一般的に用いら
れる水酸基の保護基ならば特に制限されないが、その中
でも特にベンジル基、トリアリールメチル基等のアラル
キル基、アリル基、トリアルキルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基、２−チオラニル基等が好ましく、アラル
キル基が特に好ましい。

【００１５】なお、ここで用いられるグリシジルアルコ
ール誘導体（１）は不斉炭素原子を有するので、Ｒ体、
Ｓ体及びその混合物が存在するが、本発明においては、
斯かる立体配置は、最終生成物たる４，５−ジヒドロ−
５−ヒドロキシメチル−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）−フラノン（４）まで保持される。すなわち、所望
する４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，３
−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノン（４）の立体配置
に応じた立体配置を有するグリシジルアルコール誘導体
（１）を選択し、用いればよい。

【００１６】ここで得られる２，２−ジフェニル−４−
ヒドロキシカルボン酸類（２）は単離してもよいが、単
離することなく反応液又は抽出液をそのまま次の工程２
に用いることもできる。

【００１７】（２）工程２ 工程２の反応は溶媒の存在あるいは非存在下、室温ある
いは加熱下に行われるが、トルエン等の不活性溶媒中、
生成する水を留去しながら加熱して行うのが好ましい。

【００１８】（３）工程３ 工程３は水酸基の保護基を脱離せしめることにより目的
とする光学活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメ
チル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノン
（４）を得る反応である。保護基の脱離反応は、保護基
に応じた常法、例えば加水素分解又は加水分解によって
行われるが、より具体的には、ベンジル基等のアラルキ
ル基の場合はパラジウム炭素等の金属触媒の存在下に水
素添加することにより行われる。またアリル基の場合は
プロペニルエーテルに異性化させた後、酸触媒加水分解
することにより行われる。トリアルキルシリル基の場合
はテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウ
ムを用いることにより、テトラヒドロピラニル基の場合
はｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒による加水分解に
より、２−チオラニル基の場合は銀塩を用いることによ
りそれぞれ行われる。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性な４，５−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジフェニル−
２（３Ｈ）−フラノンを容易にかつ高収率で製造するこ
とができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。

【００２１】実施例１ （Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−４，５−ジヒドロ
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノン（３ａ）
の製造：

【００２２】

【化１２】

【００２３】窒素気流下、無水テトラヒドロフラン２０
０ml中にジフェニル酢酸３７．５ｇ（０．１８mol）を
加え、この中に氷冷しながらリチウムジイソプロピルア
ミド２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１８０ml（０．３
６mol相当）をゆっくりと滴下した。終了後氷冷下に
１．５時間攪拌を続けジリチウム塩を調製した。次いで
氷冷下に（Ｒ）−（−）−ベンジルグリシジルエーテル
（１ａ）２９．０ｇ（０．１８mol）をゆっくりと滴下
し、終了後氷冷下に４０分更に室温で１晩攪拌を続け
た。反応液を水１リットル中に加え、クエン酸１水和物
７６．０ｇ（０．３６mol）の水３００ml溶液を加え酸
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して
化合物（２ａ）７５．４ｇを黄褐色油状物として得た。
この油状物にトルエン５００mlを加え、生成する水を留
去しながら３時間加熱還流を続けた。放冷後、減圧下に
溶媒を留去して得た赤褐色油状物６６．９ｇをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製し、標記化合物（３ａ）を５５．１ｇ（収
率８６％）得た。

【００２４】黄色粘稠油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.87(1H,dd,J=10.3 and 13.0Hz),2.9
6(1H,dd,J=5.3 and 13.0Hz),3.67(1H,dd,J=5.1 and 11.
0Hz),3.73(1H,dd,J=3.8 and 11.0Hz), 4.51〜4.58(1H,
m),4.59(2H,s), 7.24〜7.38(15H,m)

【００２５】実施例２ （Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−５−ヒドロキシメチル−２（３Ｈ）−フラノン（４
ａ）の製造：

【００２６】

【化１３】

【００２７】エタノール２０ml中に（Ｒ）−５−ベンジ
ルオキシメチル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）−フラノン（３ａ）１．０ｇ（２．８mm
ol）及び５％パラジウム炭素０．５ｇを加え水素雰囲気
下に室温で２１時間攪拌を続けた。次いで、反応液を濾
過して触媒を除去し、濾液は減圧下に溶媒を留去して
０．８６ｇの残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒 クロロホルム）で精製して油状物
である標記化合物（４ａ）を０．７５ｇ（収率１００
％）得た。

【００２８】〔α〕_D ²²：＋61.35°(c＝1.9, EtOH)〔文
献値＋54.6°(c＝1.9, EtOH)〕 IRν_max ^neatcm^-1：3400, 1755¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.02(1H,t,J=7.0Hz), 2.89(1H,dd,J=
5.5 and 12.9Hz),2.97(1H,dd,J=10.3 and 12.9Hz),3.71
(1H,ddd,J=4.6 and 7.0 and 12.6Hz),3.99(1H,ddd,J=2.
8 and 7.0 and 12.6Hz),4.44〜4.52(1H,m), 7.26〜7.38
(10H,m)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（３）： 【化１】 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、＊は不斉炭素の位
   置を示す〕で表わされる４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）
   −フラノン誘導体の水酸基保護基を脱離せしめることを
   特徴とする次の一般式（４）： 【化２】 〔式中、＊は前記と同じものを示す〕で表わされる光学
   活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，
   ３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法。
2. 【請求項２】 次の一般式（２）： 【化３】 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、＊は不斉炭素の位
   置を示す〕で表わされる２，２−ジフェニル−４−ヒド
   ロキシカルボン酸類を分子内脱水反応せしめて次の一般
   式（３）： 【化４】 〔式中、Ｒ及び＊は前記と同じものを示す〕で表わされ
   る４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン誘導体を
   得、次いで水酸基の保護基を脱離せしめることを特徴と
   する次の一般式（４）： 【化５】 〔式中、＊は前記と同じものを示す〕で表わされる光学
   活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，
   ３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法。
3. 【請求項３】 次の一般式（１）： 【化６】 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、＊は不斉炭素の位
   置を示す〕で表わされる光学活性なグリシジルアルコー
   ル誘導体にジフェニル酢酸を反応させて次の一般式
   （２）： 【化７】 〔式中、Ｒ及び＊は前記と同じものを示す〕で表わされ
   る２，２−ジフェニル−４−ヒドロキシカルボン酸類を
   得、分子内脱水反応をせしめて次の一般式（３）： 【化８】 〔式中、Ｒ及び＊は前記と同じものを示す〕で表わされ
   る４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン誘導体を
   得、次いで水酸基の保護基を脱離せしめることを特徴と
   する次の一般式（４）： 【化９】 〔式中、＊は前記と同じものを示す〕で表わされる光学
   活性な４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３，
   ３−ジフェニル−２（３Ｈ）−フラノンの製造法。
4. 【請求項４】 次の一般式（３）： 【化１０】 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、＊は不斉炭素の位
   置を示す〕で表わされる４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）
   −フラノン誘導体。