JPH1077285A

JPH1077285A - 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH1077285A
Application number: JP8255450A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; 洵砂川; Hiroshi Yamaga; 博山賀; Koji Noda; 浩司納田; Nagatoshi Shinagawa; 永敏品川
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1996-09-04
Publication date: 1998-03-24
Also published as: BR9711994A; AU5035198A; CN1237178A; NZ334317A; US6265396B1; CA2264806A1; AU712039B2; EP0934942A4; WO1998009965A1; EP0934942A1; KR20010029454A

Abstract

(57)【要約】【課題】グラム陽性菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌
およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対
して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム化合物を提供
する。【解決手段】次の構造を有する化合物で代表される新規
β−ラクタム化合物およびその製造法。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記一般式［１］
で表される新規なβ−ラクタム化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】第三世代セファロスポリン薬剤の広範な
臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見ら
れ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡ
と略）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化に
より臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染
症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理
由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチ
ド耐性菌の増大も予想される。更に、近年、メチシリン
耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）の分離
頻度の増加も報告されている。これらのことからより安
全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬
剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明はグラ
ム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗
菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の検討
を行った結果、後記一般式［１］で表される化合物がグ
ラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にＭＲＳＡ、Ｍ
ＲＣＮＳに対し優れた抗菌活性を示すことを見い出し本
発明を完成するに至った。即ち本発明は一般式［１］

【化６】［式中、Ｒ¹は低級アルキル基または水酸基により置換
された低級アルキル基であり、Ｒ²は水素または低級ア
ルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｎは１
〜３であり、Ｒ³は−Ｃ（Ｒ^a）＝ＮＨ（Ｒ^aは水素、低
級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示
す］で表される化合物またはその医薬品として許容され
る塩または無毒性エステルに関するものである。

【０００５】更に、本発明は一般式［１］

【化７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは前述と同じ意味
を有する］で表される化合物またはその医薬品として許
容される塩または無毒性エステルを製造するにあたり一
般式［２］

【化８】［式中、Ｒ²は前述と同じ意味を有し、Ｒ^1aは低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基または
保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキ
ル基、Ｒ⁴はカルボキシル基の保護基を、Ｌは水酸基の
活性エステルを示す］で表される化合物と、一般式
［３］

【０００６】

【化９】［式中、Ｘおよびｎは前述と同じ意味を有し、Ｒ^3aは−
Ｃ（Ｒ^a）＝ＮＲ^b（Ｒ^aは前述と同じ意味を有し、Ｒ^b
は水素またはイミドイル基の保護基を示す）またはアミ
ノ基の保護基を示す］で表される化合物とを塩基の存在
下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表される化
合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩と
を反応させ一般式［４］

【化１０】［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前述と同
じ意味を有する］で表される化合物とし、Ｒ^1aにおける
水酸基の保護基の除去反応、Ｒ^3aにおけるアミノ基の保
護基の除去反応およびそれに引き続く保護基の除去され
たアミノ基のイミドイル化反応、またはＲ^3aにおけるイ
ミドイル基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護
基Ｒ⁴の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを
特徴とする一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物
の製造法に関するものである。

【０００７】前記一般式［１］、［２］、［３］および
［４］中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^3aにおける低
級アルキル基として例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチルのような炭素数１〜５のものが
挙げられる。またＲ¹、Ｒ^1aにおける水酸基により置換
された低級アルキル基としては例えばヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜５の
ものが挙げられる。

【０００８】本発明における置換低級アルキル基の置換
基としては、例えば水酸基、低級アルコキシ基、水酸基
またはアミノ基により置換された低級アルコキシ基、低
級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アミノ基、低級アルキル基あるいは置換低級ア
ルキル基によりモノまたはジ置換されたアミノ基、グア
ニジノ基、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基
によりトリ置換された四級アンモニウム基、カルボキシ
ル基、アミノカルボニル基、低級アルキル基あるいは置
換低級アルキル基によりモノまたはジ置換されたアミノ
カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜３
のアルキルアミジノ基、グアニジノカルボニル基といっ
た基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基によ
り保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位
置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換
が可能である。また置換低級アルキル基には置換基であ
るヘテロ原子を介し３〜７員環を形成したものも含まれ
る。

【０００９】前記一般式［２］および［４］におけるカ
ルボキシル基の保護基Ｒ⁴としては、通常用いられる各
種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エ
チル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状
もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例
えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル
のような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例え
ばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチ
ルのような炭素数１〜５の低級アルコキシメチル基、例
えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような
炭素数２〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例え
ば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−
（Ｃ₁〜Ｃ₅）低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３
〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフ
タリジル基が挙げられる。

【００１０】また、一般式［２］および［４］における
Ｒ^1aでの水酸基の保護基、さらに一般式［３］および
［４］におけるＲ^3aでのイミドイル基の保護基およびア
ミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基
が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシ
カルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルの
ような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル
基，例えばアリルオキシカルボニルのような置換または
無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。

【００１１】前記一般式［１］の医薬品として許容され
る塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、
まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムの
ような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、
ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有
機性塩基塩、更に３位側鎖上の四級アンモニウムイオン
等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に
分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸とい
った無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げ
られる。

【００１２】一般式［１］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム抗菌剤の２位カルボキシル基における医薬
品として許容される慣用的なものを意味し、例えばアセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル、フタリジルといった生体
内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。一般式
［１］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬品
として許容される塩または無毒性エステルは、それらの
無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。

【００１３】以下に本発明化合物の製造方法について詳
細に述べる。一般式［２］

【化１１】［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ⁴およびＬは前述と同じ意味を有
する］で表される反応性エステルと一般式［３］

【化１２】［式中、Ｒ^3a、Ｘおよびｎは前述と同じ意味を有する］
で表されるメルカプタン化合物とを塩基の存在化に不活
性溶媒中で反応させるかあるいは一般式［２］で表され
る化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート
塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式
［４］

【化１３】［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前述と同
じ意味を有する］で表される化合物を得ることができ
る。

【００１４】ここで水酸基の活性エステルとは、例えば
ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは
無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスル
ホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数
１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５
のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェ
ニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例え
ばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化
物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができ
る。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なも
のとしてはｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができ
る。

【００１５】一般式［２］で表される化合物と、一般式
［３］で表される化合物から塩基の存在下、一般式
［４］で表される化合物を得るのに用いられる不活性溶
媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドと
いったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができ
る。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような
有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとして
ＤＢＵが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの
量が必要であり，一般式［３］で表されるメルカプタン
化合物に対して通常１〜３当量を用いて行うことができ
る。

【００１６】一般式［３］で表されるメルカプタン化合
物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過
剰を用いることができるが、一般式［２］で表される化
合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができ
る。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われる
が、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反
応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体を取り
出すことができる。

【００１７】一般式［２］で表される化合物と一般式
［３］で表される化合物のチオレート塩との反応により
一般式［４］で表される化合物を製造するのに用いられ
る不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホス
ホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げる
ことができる。チオレート塩は、反応が十分進行するだ
けの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、
一般式［２］で示される化合物に対して、通常１〜２当
量を用いて行うことができる。

【００１８】反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行
われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。な
お、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体
を取り出すことができる。チオレート塩は一般式［３］
で表されるメルカプタン化合物と塩基により製造でき
る。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム
のような無機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
シラジドのような金属アミドが挙げられる。次に、得ら
れた一般式［４］で表される化合物からは、必要に応じ
て公知の方法に従い、Ｒ^1aにおける水酸基の保護基の除
去反応、Ｒ^3aにおけるアミノ基の保護基の除去反応お
よびそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミ
ドイル化反応、またはＲ^3aにおけるイミドイル基の保護
基の除去反応、カルボキシル基の保護基Ｒ⁴の除去反応
を適宜組み合わせて行うことにより、一般式［１］で表
されるβ−ラクタム化合物を製造することができる。

【００１９】Ｒ^1aにおける水酸基の保護基の除去、Ｒ^3a
におけるイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基
の除去、カルボキシル基の保護基Ｒ⁴の除去方法は、
酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であ
り、例えば T. W. Greene: Protective Groups in Orga
nic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981 を参照す
ることができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢
酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、また
はその混合したものを挙げることができる。塩基として
は好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、硫化ナトリウム、あるいは硫化カリウム等
のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラブチルア
ンモニウムを挙げることができる。還元による方法とし
ては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−
炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。
また、０価パラジウム、または２価パラジウムとトリ−
ｎ−ブチル錫ヒドリドのような還元剤とを組み合わせる
手法も用いることができる。

【００２０】使用される溶媒としては本反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノ
ールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ンやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、お
よびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度
としては適宜冷却または加熱することにより、反応を抑
制または促進することが可能であり、好適温度としては
−３０℃〜＋４０℃が挙げられる。反応終了後は通常の
有機化学的手法により成績体を取り出すことができる
が、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着
樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することによ
り反応成績体を得ることができる。一般式［２］で表さ
れる化合物は公知であり、例えば特公昭６３−５５５１
４号公報に記載されている。

【００２１】一般式［３］で表されるメルカプタン化合
物は公知の各種の方法、例えば K.Hofmann, Heterocycl
ic Chemistry vol. 6 (1953); J. V. Metzger, 同書 vo
l.34 (1979); I. J. Turchi, 同書 vol. 45 (1986); In
terscience Publishers, Inc. あるいは A. R. Katritz
ky, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 32 (1
982), Academic Press といった叢書記載の方法、ある
いはそれらを組み合わせることにより製造することがで
きる。一般式［３］で表されるメルカプタン化合物の製
造法の一例として、次式

【化１４】［式中、Ｒ⁵は保護基で保護されたイミドイル基、また
はアミノ基の保護基を示す］を挙げることができる。も
ちろんこの製造法の例によって、一般式［３］で表され
るメルカプタン化合物の製造法が何ら限定されるもので
はない。なお製造例で用いている略号の意味は次の通り
である。ｔＢｕ：１，１−ジメチルエチル基（ｔｅｒｔ−ブチル
基）

【００２２】前記一般式［１］で表される化合物には次
式

【化１５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは前述と同じ意味
を有する。］に示されるように、カルバペネム骨格の４
位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在
し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されて
いるが、これによって本発明の範囲は限定されるもので
はなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性
体および異性体混合物を含むものである。しかしなが
ら、好適なものとしてＲ²が水素の場合には、５位の炭
素原子がＲ配位の（５Ｒ，６Ｒ）配位または（５Ｒ，６
Ｓ）配位の化合物を挙げることができ、Ｒ²が低級アル
キル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素
原子がＳ配位を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位、また
は（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）配位の化合物を挙げることがで
きる。更にＲ¹が１−ヒドロキシエチルの場合、次式

【００２３】

【化１６】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは前述と同じ意味を有す
る。］に示されるように８位においてもＲ配位のものと
Ｓ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げ
ることができる。このような配位を有する異性体を製造
する場合は、一般式［２］で表される原料化合物におい
て各々対応する異性体を使用して行うことができる。ま
た前記一般式［１］には次式

【化１７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^a、Ｘおよびｎは前述と同じ意味
を有する。］に示されるような互変異性体、あるいは次
式

【化１８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^a、Ｘおよびｎは前述と同じ意味
を有する。］に示されるような互変異性体が存在するこ
とが考えられるが、便宜上これらの互変異性体を含んだ
式として、一般式［１］を代表して示している。

【００２４】前記一般式［１］で示される本発明化合物
は、カルバペネム骨格の３位にアゾールチオ基を有し、
そのアゾール基の４位に環状アルケニル基を有し、しか
もその環内に、各種のイミドイル置換基を有するアミノ
基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これら
の化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な
化合物である。本発明によって得られる前記一般式
［１］を有する化合物の具体例としては、例えば以下の
表１に示した化合物を挙げることができる。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【表３】表１に例示した化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むもの
である。

【００２８】本発明の前記一般式［１］で表される新規
β−ラクタム化合物は医薬として有用である。すなわ
ち、スタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッ
カス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲ
ネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコ
ッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プ
ロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィ
ルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグ
ラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を
有するものもあるが、特にグラム陽性菌に対する抗菌力
に優れ、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳにも優れた抗菌活性
を有することが特徴として挙げられる。腎酵素であるデ
ヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカ
ルバペネム化合物を容易に分解することが知られている
が、カルバペネム類である本発明の一般式［１］で表さ
れる化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤で
の使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ
−Ｉ阻害剤との併用も可能である。

【００２９】また本発明化合物は、物理化学的性質に優
れており、例えば、水またはバッファー等の水溶液に対
して、溶解性および安定性に優れていることが特徴とし
て挙げられる。本発明化合物を細菌感染症を治療する抗
菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あ
るいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非
経口投与が挙げられる。前記の適当な投与剤型は許容さ
れる通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化
合物を配合することにより製造することができる。注射
剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、
等張剤などを添加することもできる。投与量は症状、年
齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通
常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回また
は数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増
量することができる。

【００３０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。なお以下の実施例で用いている略号
の意味は次の通りである。Ｐｈ：フェニル基ＴＭＳ：トリメチルシリル基Ｍｅ：メチル基ＡＬＯＣ：２−プロペニルオキシカルボニル基（アリル
オキシカルボニル基）

【００３１】実施例１

【化１９】

【００３２】ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−プ
ロペニル−３−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−
４−メチル−６−（１−（トリメチルシリルオキシ）エ
チル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（２．０２ｇ，
３．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を
０℃にて撹拌し、ここに、水素化ナトリウム（１０１ｍ
ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に
２−メルカプト−４−（４−（１−（２−プロペニル）
オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジル））チアゾール（９９７ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）
を加えることにより調製したチオレート塩懸濁液をゆっ
くり加え、５℃で７２時間静置した。反応液を０℃にて
撹拌し、ここに、１Ｎ塩酸を加えて、反応液をｐＨ３に
して３０分間撹拌した。

【００３３】反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて、ｐＨを８．５にし、酢酸エチルで希釈し、抽出
して、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝１０〜２）にて精製し、淡黄色アモルファスと
して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−プロペニル−３
−（４−（４−（１−（２−プロペニル）オキシカルボ
ニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））チア
ゾール−２−イルチオ）−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（８１
０ｍｇ，収率４１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（１Ｈ，
ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），
４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６
〜４．８（４Ｈ，ｍ），５．０〜５．５（４Ｈ，ｍ），
５．８〜６．０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１Ｈ，ｓ）．

【００３４】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−プ
ロペニル−３−（４−（４−（１−（２−プロペニル）
オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジル））チアゾール−２−イルチオ）−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（６１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ
ベンゼン（１５ｇ）に溶解し、アニリン（２．０３ｇ，
２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下、窒素気流下３０分間
撹拌した。反応液を０℃に冷却し、テトラキストリフェ
ニルフォスフィンパラジウム（６２．９ｍｇ，０．０５
４ｍｍｏｌ）を加え更に１時間撹拌した。

【００３５】反応液に飽和食塩水（１０ｍｌ）と炭酸水
素ナトリウム水溶液（ｐＨ８．０〜８．５，１０ｍｌ）
を加え、ジクロロメタンで２回洗浄し、水層中の溶媒を
減圧下留去した後、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨ
Ｐ−２０Ｐ）により精製し、４〜８％ＴＨＦ水溶液によ
る溶出分画を集め凍結乾燥することにより、白色アモル
ファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（４−
（４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニオ））
チアゾール−２−イルチオ）−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（８０ｍｇ，収率１８％）を得た。ＵＶ_maxｎｍ（Ｈ₂Ｏ）：３１３，２４７（ｓｈ）；ＩＲ_maxｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３３８８，１７６２，１５
９９，１３８８¹ Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄ₂Ｏ）：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），
３．５１（３Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２
６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１
（１Ｈ，ｓ）．

【００３６】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−
（４−（４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニ
オ））チアゾール−２−イルチオ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１４５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を０．１Ｍナ
トリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０，４ｍｌ）に溶解
し、０℃にして、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え
て、反応液のｐＨを８．５にし、ベンジルホルムイミデ
イト塩酸塩（３８９ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、
更に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液の
ｐＨを８．５にし、そのまま２時間撹拌した。反応液に
１Ｎ−塩酸を加えて、ｐＨを７．０にし、ジクロロメタ
ンで２回洗浄し、水層中の溶媒を減圧下留去した後、ポ
リマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精
製し、４％ＴＨＦ水溶液による溶出分画を集め凍結乾燥
することにより、白色アモルファスとして（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（４−（４−（１−ホルムイミ
ドイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニオ））
チアゾール−２−イルチオ）−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（４０ｍｇ，収率２５％）を得た。

【００３７】ＵＶ_maxｎｍ（Ｈ₂Ｏ）：３１４，２２７ＩＲ_maxｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３４０１，１７６４，１７
１０，１５９６，１３８４¹ Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄ₂Ｏ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），２．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１８〜３．２４
（１Ｈ，ｍ），３．３８〜３．４１（１Ｈ，ｍ），３．
７３〜３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１３〜４．１９（４
Ｈ，ｍ），６．４０および６．４５（合わせて１Ｈ，そ
れぞれｓ），７．４５および７．４６（合わせて１Ｈ，
それぞれｓ），７．９０および７．９１（合わせて１
Ｈ，それぞれｓ）．

【００３８】実施例２

【化２０】

【００３９】実施例１と同様な方法、ただしｃ）工程に
おいてエチルアセトイミデイト塩酸塩を用いることによ
り、白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ）−３−（４−（４−（１−アセトイミドイル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジニオ））チアゾール−
２−イルチオ）−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。ＵＶ_maxｎｍ（Ｈ₂Ｏ）：３１３，２２９；ＩＲ_maxｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３３５４，１７６２，１６
０３，１３８１；¹ Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄ₂Ｏ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），２．３７および２．４１（合わせて３Ｈ，それぞ
れｓ），２．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（１Ｈ，
ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７８〜３．８３（２
Ｈ，ｍ），４．２０〜４．３４（４Ｈ，ｍ），６．４７
（１Ｈ，ｓ），７．５３および７．５４（合わせて１
Ｈ，それぞれｓ）．

【００４０】（参考例）次に一般式［３］で表されるメ
ルカプト化合物の、具体的な製造法の一例を説明する。
なお以下の参考例で用いている略号の意味は次の通りで
ある。Ｂｎ：ベンジル基Ｅｔ：エチル基

【化２１】

【００４１】ａ）臭化１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピリジニウム（５８０ｇ，１．８０ｍｏｌ）をエ
タノール（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）の混合溶媒
に懸濁させ、反応液を１０℃以下を保ちながら、水素化
ホウ素ナトリウム（７４．９ｇ，１．９８ｍｏｌ）を少
量ずつ加え、１０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下
濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、水洗し、硫酸ナ
トリウム乾燥し、除媒した。残渣をクロロホルム（５０
０ｍｌ）に溶かし、加熱還流下エチルクロロホルメート
（２１５ｇ，１．９８ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、
更に３０分間還流を続けた。反応液を減圧下濃縮後、残
渣に濃塩酸（５０４ｇ）と水（１５０ｇ）を加えて、１
０時間加熱還流した。反応液を室温にして、減圧下濃縮
し、イソプロピルアルコール（５００ｍｌ）を加えて、
攪拌後析出している結晶を吸引濾過し、少量のエーテル
で洗浄し、風乾し、白色結晶として１，２，５，６−テ
トラヒドロイソニコチン酸塩酸塩（１５１．７ｇ，５２
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄ₂Ｏ）：２．４８（２Ｈ，ｍ），３．
２９（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），６．８１
（１Ｈ，ｍ）．

【００４２】ｂ）１，２，５，６−テトラヒドロイソニ
コチン酸塩酸塩（１５０ｇ，０．９２ｍｏｌ）を、炭酸
ナトリウム（１９４ｇ，１．８３ｍｏｌ）を水（９２０
ｍｌ）で溶解した水溶液に加え、氷冷下２−プロペニル
クロロホルメート（１１６ｇ，０．９６ｍｏｌ）を１時
間かけて滴下し、滴下後更に氷冷下で５時間攪拌した。
別途濃塩酸（１９１ｇ）、ジクロロメタン（１０００ｍ
ｌ）を冷却しておき、反応液を少量ずつ滴下し、分液抽
出し、更に水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥
し、除媒し、白色固形物として１−（２−プロペニルオ
キシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロイソ
ニコチン酸（１９８．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：２．４２（２Ｈ，ｍ），
３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６
３（２Ｈ，ｍ），５．１９〜５．３４（２Ｈ，ｍ），
５．９４（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），１０．
４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００４３】ｃ）１−（２−プロペニルオキシカルボニ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロイソニコチン酸
（１１４．２ｇ，０．５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍ
ｌ）に溶解させ、室温下でカルボニルジイミダゾール
（１０５ｇ，０．６５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。これを、マグネシウム−ジ（モノ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルマロネート）（１２９．６ｇ，０．３８ｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に室温下滴下し、滴
下後一夜放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ
−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の
順に洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、除媒し、淡黄色
の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−プ
ロペニル）オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジル）カルボニルアセテート（１４１．４
ｇ，８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５〜１．６５（９
Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），３．５６〜３．７０
（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６３（２
Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３５（２Ｈ，ｍ），５．９４
（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ）．

【００４４】ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−
プロペニル）オキシカルボニル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジル）カルボニルアセテート（１４１．１
ｇ，０．４６ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）
に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール（３３．８ｇ，０．４
６ｍｏｌ）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下
塩化スルフリル（３８．８ｍｌ，０．４８ｍｏｌ）をゆ
っくり滴下し、滴下後そのまま１時間攪拌した。反応液
を室温にして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、分液抽出して、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除
媒した。残渣をエチレンジクロリド（３５０ｍｌ）に溶
解し、メタンスルホン酸（１２．４ｇ，０．１３ｍｏ
ｌ）を加え、７０℃に加温して、４時間攪拌した。反応
液を室温にして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウ
ム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０〜３）にて精製
し、淡黄色の固形物としてクロロメチル−４−（１−
（２−プロペニル）オキシカルボニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジル）ケトン（５２．９ｇ，４７
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：２．４４（２Ｈ，ｍ），
３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），４．４
３（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｍ），５．２２〜
５．３８（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．８
５（１Ｈ，ｓ）．

【００４５】ｅ）クロロメチル−４−（１−（２−プロ
ペニル）オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジル）ケトン（２９．４ｇ，０．１２ｍｏｌ）
をエタノール（２００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、アンモニウムジチオカルバメート
（１４．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えて、室温で２時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメ
タンを加え、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
乾燥、除媒し、残渣をエタノール（２００ｍｌ）とＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、攪拌下２時間加
熱還流した。反応液を室温にして減圧下濃縮し、２−メ
ルカプト−４−（４−（１−（２−プロペニル）オキシ
カルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ル））チアゾール（３４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：２．４１（２Ｈ，ｍ），
３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．６
４（２Ｈ，ｍ），５．２１〜５．３５（２Ｈ，ｍ），
５．９５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４
４（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者品川永敏大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［１］【化１】［式中、Ｒ¹は低級アルキル基または水酸基により置換
された低級アルキル基であり、Ｒ²は水素または低級ア
ルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｎは１
〜３であり、Ｒ³は−Ｃ（Ｒ^a）＝ＮＨ（Ｒ^aは水素、低
級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示
す］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬品と
して許容される塩または無毒性エステル。
【請求項２】ｎ＝２である請求項１記載のβ−ラクタム
化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒
性エステル。
【請求項３】Ｘが硫黄原子または酸素原子である請求項
２記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許
容される塩または無毒性エステル。
【請求項４】Ｒ¹が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルであ
る請求項３記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品
として許容される塩または無毒性エステル。
【請求項５】Ｘが硫黄原子である請求項４記載のβ−ラ
クタム化合物またはその医薬品として許容される塩また
は無毒性エステル。
【請求項６】一般式［１］【化２】［式中、Ｒ¹は低級アルキル基または水酸基により置換
された低級アルキル基であり、Ｒ²は水素または低級ア
ルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｎは１
〜３であり、Ｒ³は−Ｃ（Ｒ^a）＝ＮＨ（Ｒ^aは水素、低
級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示
す］で表される化合物またはその医薬品として許容され
る塩または無毒性エステルを製造するにあたり一般式
［２］【化３】［式中、Ｒ²は前述と同じ意味を有し、Ｒ^1aは低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基または
保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキ
ル基、Ｒ⁴はカルボキシル基の保護基を、Ｌは水酸基の
活性エステルを示す］で表される化合物と、一般式
［３］【化４】［式中、Ｘおよびｎは前述と同じ意味を有し、Ｒ^3aは−
Ｃ（Ｒ^a）＝ＮＲ^b（Ｒ^aは前述と同じ意味を有し、Ｒ^bは
水素またはイミドイル基の保護基を示す）またはアミノ
基の保護基を示す］で表される化合物とを塩基の存在下
に反応させるか、あるいは一般式［２］で表される化合
物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを
反応させ一般式［４］【化５】［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前述と同
じ意味を有する］で表される化合物とし、Ｒ^1aにおける
水酸基の保護基の除去反応、Ｒ^3aにおけるアミノ基の保
護基の除去反応およびそれに引き続く保護基の除去され
たアミノ基のイミドイル化反応、またはＲ^3aにおけるイ
ミドイル基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護
基Ｒ⁴の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを
特徴とする一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物
の製造法。
【請求項７】請求項１、２、３、４または５記載のβ−
ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩ま
たは無毒性エステルを含有する医薬。
【請求項８】請求項１、２、３、４または５記載のβ−
ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩ま
たは無毒性エステルを含有する抗菌剤。