JPH1059954A - Cyclic amine derivative and medicine containing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new cyclic amine derivative having characteristics having N in the terminal part in side chain at para-position of cyclic amine to which phenyl, pyrimidyl or pyridyl group is directly bonded, exhibiting excellent antimicrobial action and useful as an anti-helicobacter pylori agent. SOLUTION: This cyclic amine derivative is presented by formula I [R<1> is phenyl, pyrimidyl or pyridyl; X is CH, N or C(OH); Q<1> is CH2 or CO; R<2> is a monocyclic aromatic ring or inodole; Q<2> is CO or methylene; Q<3> is a direct bond or a bifunctional lower aliphatic hydrocarbon; R<3> is amino or a monocyclic nitrogen-containing heterocycle] or its salt, e.g. 3-[4-[4(4-chlorophenyl) piperazinylmethyl]benzoyl]-1-[3-(4-phenylpiperidyl)propyl]indole. The compound of formula I, e.g. a compound of formula II is obtained by halogenating a compound of formula III, reacting the halogenated compound with a compound of formula IV to provide a compound of formula V and finally reducing the carbonyl group.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性、特
にヘリコバクター・ピロリのようなヘリコバクター属菌
に対する強い抗菌活性を有する新規な環状アミン誘導体
またはその塩およびそれを含んでなる医薬に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel cyclic amine derivative or a salt thereof having excellent antibacterial activity, in particular, a strong antibacterial activity against Helicobacter species such as Helicobacter pylori, and a pharmaceutical comprising the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】潰瘍治療剤としては、制酸剤、抗コリン
剤、抗ガストリン剤、消化管ホルモン剤、抗ペプシン
剤、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤、組織修復剤、粘膜保
護剤、微小循環改善剤、プロトンポンプ阻害剤等が開発
されて来た。これら潰瘍治療剤の中で、特に、強力な酸
分泌抑制作用を有しているヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤
およびプロトンポンプ阻害剤の開発によって、潰瘍の治
療は容易になった。また、ヘリコバクター・ピロリは、
ヘリコバクター属に属するグラム陰性の微好気性細菌で
あり、胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の再発の大きな原
因となる可能性が示唆されている。このヘリコバクター
・ピロリに起因する各種疾患の治療には、現在、ビスマ
ス製剤と抗生物質の二剤併用や、ビスマス製剤、メトロ
ニダゾール（米国特許第２、９４４、０６１号）、およ
びテトラサイクリン（たとえば米国特許第２、７１２、
５１７号）もしくはアモキシシリン（米国特許第３、１
９２、１９８号）の三剤併用等による化学療法が行われ
ている。これらビスマス製剤、抗生物質およびメトロニ
ダゾール等は、内服の形で投与される。2. Description of the Related Art As ulcer treatment agents, antacids, anticholinergic agents, anti-gastrin agent, gastrointestinal hormone agents, anti-pepsin agents, histamine H ₂ receptor antagonists, tissue repair agents, mucosal protective agents, microcirculation Improvers, proton pump inhibitors and the like have been developed. Among these therapeutic agents for ulcers, the development of histamine H ₂ receptor antagonists and proton pump inhibitors, which have a strong acid secretion inhibitory effect, has facilitated the treatment of ulcers. In addition, Helicobacter pylori,
It is a Gram-negative microaerobic bacterium belonging to the genus Helicobacter and has been suggested to be a major cause of recurrence of gastritis, duodenal ulcer, gastric ulcer, and the like. Currently, the treatment of various diseases caused by Helicobacter pylori includes a combination of a bismuth preparation and an antibiotic, a bismuth preparation, metronidazole (U.S. Pat. No. 2,944,061), and a tetracycline (for example, U.S. Pat. 2,712,
No. 517) or amoxicillin (U.S. Pat.
92, 198). These bismuth preparations, antibiotics, metronidazole and the like are administered in the form of oral administration.

【０００３】これら以外にも抗ヘリコバクター・ピロリ
ー活性を有する種々の化合物が報告されている。例え
ば、特開平８−１２５７６号、特開平８−１２６７１号
にピリジン誘導体、ＥＰ−０５３５５２８Ａ１にイミダ
ゾール誘導体、特開平６−１００４９９、同５−１１７
２６８、同３−４８６８０、同３−５２８８７、同３−
１７３８１７号にベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ ９
６０１８１８、同９６０１８２０、同９６０１８２１、
同９６０１８２２にアゾロン誘導体が開示されている。
一方、ＥＰ−５７４２７１には式[0003] In addition to these, various compounds having anti-Helicobacter pylori activity have been reported. For example, pyridine derivatives are described in JP-A-8-12576 and JP-A-8-12771, imidazole derivatives are described in EP-0535528A1, JP-A-6-100499 and JP-A-5-117.
268, 3-48680, 3-52887, 3-
No. 173817, benzimidazole derivatives, WO 9
601818, 9601820, 9601821,
No. 9601822 discloses an azolone derivative.
On the other hand, EP-574271 has the formula

【化３】 で表される化合物が抗精神薬として記載されている。Embedded image Are described as antipsychotics.

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
潰瘍治療剤は、投薬を中止した後の潰瘍再発率が高く、
それが現在解決すべき大きな問題として残されている。
そして、上記のビスマス製剤、抗生物質およびメトロニ
ダゾール等は、ヘリコバクター・ピロリの増殖を阻止す
る十分な濃度をその増殖箇所に維持するために、大量投
与する必要があり、それによって嘔吐、下痢等が発現す
るなど、多くの問題がある。また、その他の従来の抗ヘ
リコバクター・ピロリ化合物も医薬として十分に満足で
きるものではない。However, the conventional ulcer therapeutic agent has a high ulcer recurrence rate after the drug is discontinued,
That remains a major problem to be solved now.
The above-mentioned bismuth preparations, antibiotics, metronidazole, and the like need to be administered in large amounts in order to maintain a concentration sufficient to inhibit the growth of Helicobacter pylori at the site of growth, thereby causing vomiting, diarrhea, etc. There are many problems. In addition, other conventional anti-Helicobacter pylori compounds are not sufficiently satisfactory as pharmaceuticals.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた抗
菌作用、特にヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリ
コバクター属菌に対する優れた抗菌作用を有する化合物
を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、フェニル、ピ
リミジルまたはピリジル基が直結した環状アミンのパラ
位側鎖において、その末端部分に窒素原子を有すること
に化学構造上の特異性がある一般式Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to find a compound having an excellent antibacterial action, particularly an excellent antibacterial action against Helicobacter sp. Represented by Helicobacter pylori. General formula with specific chemical structure in the presence of a nitrogen atom at the end of the para-side chain of a cyclic amine to which a phenyl, pyrimidyl or pyridyl group is directly attached

【化４】 ［式中、Ｒ¹はそれぞれ置換基を有していてもよいフェ
ニル、ピリミジルまたはピリジル基を、ＸはＣＨ、Ｎま
たはＣ(ＯＨ)を、Ｑ¹はＣＨ₂またはＣＯを、環Ｒ²は置
換基を有していてもよい単環性芳香環またはインドール
環を、Ｑ²はＣＯまたは置換されていてもよいメチレン
を、Ｑ³は結合手または置換されていてもよいＯ、Ｎま
たはＳを介していてもよい２価の低級脂肪族炭化水素基
を、Ｒ³は置換されていてもよい脂肪族基で置換され
ていてもよいアミノ基または置換されていてもよい単
環性含窒素複素環基を示し、ベンゼン環Ａは置換基を有
していてもよい。］で表される環状アミン誘導体または
その塩を初めて合成し、その特異な化学構造に基づいて
予想外にも優れた抗菌作用（特に抗ヘリコバクター・ピ
ロリ作用）を有しているのみならず、副作用が少ない潰
瘍再発の抑制、抗癌作用等を有していることを見いだ
し、これらに基づいて本発明を完成した。Embedded image [Wherein, R ¹ represents a phenyl, pyrimidyl or pyridyl group which may have a substituent, X represents CH, N or C (OH), Q ¹ represents CH ₂ or CO, and ring R ² represents A monocyclic aromatic ring or an indole ring which may have a substituent, Q ² is CO or an optionally substituted methylene, and Q ³ is a bond or an optionally substituted O, N or S R ³ represents an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing divalent lower aliphatic hydrocarbon group It represents a heterocyclic group, and the benzene ring A may have a substituent. ] The first synthesis of a cyclic amine derivative or a salt thereof represented by the formula [1] has unexpectedly excellent antibacterial activity (especially anti-Helicobacter pylori activity) based on its unique chemical structure, as well as side effects It has been found that the compound has less ulcer recurrence, has an anticancer effect and the like, and based on these, the present invention has been completed.

【０００５】すなわち本発明は、（１）化合物（Ｉ）ま
たはその塩および（２）一般式（Ｉ）で表される環状ア
ミン誘導体またはその塩を含有してなる医薬、に関する
ものである。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で示される、置
換されていてもよいピリミジニル基の「ピリミジニル
基」としては、２−ピリミジニル，４−ピリミジニルま
たは５−ピリミジニルのいずれでもよく、置換されてい
てもよいピリジル基の「ピリジル基」としては２−ピリ
ジル，３−ピリジルまたは４−ピリジルのいずれでもよ
い。Ｒ¹で示されるフェニル基、ピリミジニル基又はピ
リジル基が置換基を有する場合、それらの置換基として
は、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−ア
ルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ
基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチ
オ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニル
スルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルス
ルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスル
ホニル基、アリールスルホニル基、ホスホノオキシ基、
モノ−またはジ−アルキルホスホノオキシ基、オキソ
基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ基、モノ−
またはジ−アラルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボ
キシル基、メルカプト基、カルバモイル基、モノ−また
はジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ア
リールカルバモイル基、アルコキシ−カルボニル基、ア
ルキルスルホニルアミノ基、アラルキル基、アリール
基、スチリル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ
基、芳香族複素環基、ホルミル基、アルキル−カルボニ
ル基、アルケニル−カルボニル基、アルキニル−カルボ
ニル基、アリール−カルボニル基、アシルアミノ基、−
ＣＯ−Ｐ（Ｐは置換アミノ基）、アシルオキシ基などが
挙げられる。これらの置換基は、フェニル基、ピリミジ
ニル基又はピリジル基上の置換可能な位置に置換し、そ
の置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個
である。ただし、その置換基の数が２個以上の場合は同
一または異なっていてもよい。これらフェニル基、ピリ
ミジニル基又はピリジル基上の置換基の具体例を次に記
載する。That is, the present invention relates to a pharmaceutical comprising (1) compound (I) or a salt thereof and (2) a cyclic amine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof. In the general formula (I), the “pyrimidinyl group” of the optionally substituted pyrimidinyl group represented by R ¹ may be any of 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl, and may be substituted. The “pyridyl group” of the pyridyl group may be 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl. When the phenyl group, pyrimidinyl group or pyridyl group represented by R ¹ has a substituent, examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group,
Alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-alkyl group, alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, alkylthio group, alkenylthio group, alkynylthio group, arylthio group, aralkylthio group, Alkylsulfinyl group, alkenylsulfinyl group, alkynylsulfinyl group, arylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, alkenylsulfonyl group, alkynylsulfonyl group, arylsulfonyl group, phosphonooxy group,
Mono- or di-alkylphosphonooxy group, oxo group, nitro group, cyano group, sulfo group, hydroxyl group,
Amino group, mono- or di-alkylamino group, mono-
Or di-aralkylamino, cyclic amino, carboxyl, mercapto, carbamoyl, mono- or di-alkyl-carbamoyl, mono- or di-arylcarbamoyl, alkoxy-carbonyl, alkylsulfonylamino, aralkyl Group, aryl group, styryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, aromatic heterocyclic group, formyl group, alkyl-carbonyl group, alkenyl-carbonyl group, alkynyl-carbonyl group, aryl-carbonyl group, acylamino group,-
CO-P (P is a substituted amino group), an acyloxy group and the like. These substituents are substituted at substitutable positions on the phenyl group, pyrimidinyl group or pyridyl group, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of the substituents is two or more, they may be the same or different. Specific examples of the substituent on the phenyl group, pyrimidinyl group or pyridyl group are described below.

【０００６】該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。該「アルキ
ル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,
２−ジメチルブチルなどのＣ_1-10アルキル基などが挙げ
られる。該「アルケニル基」としては、例えば、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセ
ニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ルなどのＣ_2-10アルケニル基などが挙げられる。該「ア
ルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルなどのＣ_2-10アル
キニル基などが挙げられる。該「シクロアルキル基」と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-10シクロアルキル
基などが挙げられる。該「シクロアルキル−アルキル
基」としては、例えばシクロプロピルメチルなどのＣ
_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基などが挙げられ
る。The "halogen atom" includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. As the "alkyl group", for example, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ter
t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl,
Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,
And C _1-10 alkyl groups such as 2-dimethylbutyl. Examples of the “alkenyl group” include vinyl, allyl, 2-butenyl, isopropenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like. And C _2-10 alkenyl groups. Examples of the “alkynyl group” include C _2-10 alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl and 4-hexynyl. Examples of the “cycloalkyl group” include C _3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The "cycloalkyl-alkyl group" includes, for example, C
_{And a 3-6} cycloalkyl-C _1-6 alkyl group.

【０００７】該「アルコキシ基」としては、例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-10アルコキシ基などが挙
げられる。該「アルケニルオキシ基」としては、例えば
アリルオキシ、イソプロペニルオキシなどのＣ_2-10アル
ケニルオキシ基などが挙げられる。該「アルキニルオキ
シ基」としては、例えば２−プロピニルオキシなどのＣ
_2-10アルキニルオキシ基などが挙げられる。該「アリー
ルオキシ基」としては、例えばフェノキシなどのＣ_6-14
アリールオキシ基などが挙げられる。該「アラルキルオ
キシ基」としては、例えばベンジルオキシなどのＣ_7-16
アラルキルオキシ基などが挙げられる。該「アルキルチ
オ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオなどのＣ_1-10アルキルチオ基などが挙
げられる。該「アルケニルチオ基」としては、例えばア
リルチオ、イソプロペニルチオなどのＣ_2-10アルケニル
チオ基などが挙げられる。該「アルキニルチオ基」とし
ては、例えば２−プロピニルチオなどのＣ_2-10アルキニ
ルチオ基などが挙げられる。The "alkoxy group" includes, for example, C _1-10 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. Examples of the “alkenyloxy group” include C _2-10 alkenyloxy groups such as allyloxy and isopropenyloxy. The “alkynyloxy group” includes, for example, C 2 such as 2-propynyloxy.
_2-10 alkynyloxy group and the like. Examples of the “aryloxy group” include C _6-14 such as phenoxy.
And an aryloxy group. Examples of the “aralkyloxy group” include C _7-16 such as benzyloxy.
And aralkyloxy groups. Examples of the “alkylthio group” include C _1-10 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, and hexylthio. Examples of the “alkenylthio group” include C _2-10 alkenylthio groups such as allylthio and isopropenylthio. Examples of the “alkynylthio group” include a C _2-10 alkynylthio group such as 2-propynylthio.

【０００８】該「アリールチオ基」としては、例えばフ
ェニルチオなどのＣ_6-14アリールチオ基などが挙げられ
る。該「アラルキルチオ基」としては、例えばベンジル
チオなどのＣ_7-16アラルキルチオ基などが挙げられる。
該「アルキルスルフィニル基」としては、例えばメチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、などのＣ_1-10アル
キルスルフィニル基などが挙げられる。該「アルケニル
スルフィニル基」としては、例えばアリルスルフィニ
ル、イソプロペニルスルフィニルなどのＣ_2-10アルケニ
ルスルフィニル基などが挙げられる。該「アルキニルス
ルフィニル基」としては、例えば２−プロピニルスルフ
ィニルなどのＣ_2-10アルキニルスルフィニル基などが挙
げられる。該「アリールスルフィニル基」としては、例
えばベンゼンスルフィニルなどのＣ_6-14アリールスルフ
ィニル基などが挙げられる。該「アルキルスルホニル
基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニルなどのＣ_1-10アルキルスルホ
ニル基などが挙げられる。該「アルケニルスルホニル
基」としては、例えばアリルスルホニル、イソプロペニ
ルスルホニルなどのＣ_2-10アルケニルスルホニル基など
が挙げられる。該「アルキニルスルホニル基」として
は、例えば２−プロピニルスルホニルなどのＣ_2-10アル
キニルスルホニル基などが挙げられる。該「アリールス
ルホニル基」としては、例えばベンゼンスルホニルなど
のＣ_6-14アリールスルホニル基などが挙げられる。The "arylthio group" includes, for example, a C _6-14 arylthio group such as phenylthio. Examples of the “aralkylthio group” include a C _7-16 aralkylthio group such as benzylthio.
Examples of the “alkylsulfinyl group” include C _1-10 alkylsulfinyl groups such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl. Examples of the “alkenylsulfinyl group” include C _2-10 alkenylsulfinyl groups such as allylsulfinyl and isopropenylsulfinyl. Examples of the “alkynylsulfinyl group” include a C _2-10 alkynylsulfinyl group such as 2-propynylsulfinyl. Examples of the “arylsulfinyl group” include a C _6-14 arylsulfinyl group such as benzenesulfinyl. Examples of the “alkylsulfonyl group” include C _1-10 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl. Examples of the “alkenylsulfonyl group” include C _2-10 alkenylsulfonyl groups such as allylsulfonyl and isopropenylsulfonyl. Examples of the “alkynylsulfonyl group” include a C _2-10 alkynylsulfonyl group such as 2-propynylsulfonyl. Examples of the “arylsulfonyl group” include a C _6-14 arylsulfonyl group such as benzenesulfonyl.

【０００９】該「モノ−またはジ−アルキルホスホノオ
キシ基」としては、例えばメチルホスホノオキシ、ジメ
チルホスホノオキシ、ジエチルホスホノオキシなどのモ
ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルホスホノオキシ基などが
挙げられる。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ基」
としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ
−またはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ基などが挙げられ
る。該「モノ−またはジ−アラルキルアミノ基」として
は、例えばベンジルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノ基などが挙げられる。該「環状ア
ミノ基」としては、例えばピロリジノ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどの５または
６員環状アミノ基などが挙げられる。該「モノ−または
ジ−アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ
−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイル基などが挙げられる。
該「モノ−またはジ−アリール−カルバモイル基」とし
ては、例えばフェニルカルバモイルなどのモノ−または
ジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイル基などが挙げられ
る。該「アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニルなどのＣ_1-10アルコキシ−カルボニル基などが挙
げられる。The "mono- or di-alkylphosphonooxy group" includes, for example, a mono- or di-C _1-6 alkylphosphonooxy group such as methylphosphonooxy, dimethylphosphonooxy and diethylphosphonooxy. And the like. The "mono- or di-alkylamino group"
Examples thereof include mono- or di-C _1-10 alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino and diethylamino. The "mono- or di-aralkylamino group" includes, for example, mono- or di-C
_7-16 aralkylamino group and the like. Examples of the “cyclic amino group” include 5- or 6-membered cyclic amino groups such as pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, and thiomorpholino. Examples of the “mono- or di-alkyl-carbamoyl group” include mono- or di-C _1-10 alkyl-carbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.
Examples of the “mono- or di-aryl-carbamoyl group” include a mono- or di-C _6-14 aryl-carbamoyl group such as phenylcarbamoyl. Examples of the “alkoxy-carbonyl group” include C _1-10 alkoxy-carbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and butoxycarbonyl.

【００１０】該「アルキルスルホニルアミノ基」として
は、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニル
アミノなどのＣ_1-10アルキルスルホニルアミノ基などが
挙げられる。該「アラルキル基」としては、例えばベン
ジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−
ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、５−フェニルペンチルなどのＣ_7-16アラルキ
ル基などが挙げられる。該「アリール基」としては、例
えばフェニル、トリル、キシリル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14ア
リール基などが挙げられる。該「アリールオキシ基」と
しては、例えばフェノキシなどのＣ_6-14アリールオキシ
基などが挙げられる。該「アラルキルオキシ基」として
は、例えばベンジルオキシなどのＣ_7-16アラルキルオキ
シ基などが挙げられる。The "alkylsulfonylamino group" includes, for example, C _1-10 alkylsulfonylamino groups such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino and butylsulfonylamino. Examples of the “aralkyl group” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl,
And C _7-16 aralkyl groups such as diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and 5-phenylpentyl. Examples of the “aryl group” include phenyl, tolyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-
And C _6-14 aryl groups such as naphthyl, biphenyl and 2-anthryl. Examples of the “aryloxy group” include a C _6-14 aryloxy group such as phenoxy. Examples of the “aralkyloxy group” include a C _7-16 aralkyloxy group such as benzyloxy.

【００１１】該「芳香族複素環基」としては、例えば炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし１０員の
芳香族複素環基などを示し、具体的には、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−キノリル、４
−キノリル、８−キノリル、３−イソキノリル、４−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロ
リル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、３−
イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、２−ピリドン−
１−イル、３−ピリドン−１−イル、１−イソインドリ
ル、２−イソインドリル、１−インドリル、１−テトラ
ゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル、２−ピ
リミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルなど
が用いられる。該「アルキル−カルボニル基」として
は、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ルなどのＣ_1-10アルキル−カルボニル基などが挙げられ
る。該「アルケニル−カルボニル基」としては、例えば
アクリロイルなどのＣ_2-10アルケニル−カルボニル基な
どが挙げられる。The "aromatic heterocyclic group" includes, for example, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. And specifically, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-
Pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-quinolyl, 4
-Quinolyl, 8-quinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, -Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 3-
Isoxazolyl, 3-pyridazinyl, 2-pyridone-
1-yl, 3-pyridin-1-yl, 1-isoindolyl, 2-isoindolyl, 1-indolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl and the like are used. Can be Examples of the “alkyl-carbonyl group” include C _1-10 alkyl-carbonyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl and valeryl. Examples of the “alkenyl-carbonyl group” include a C _2-10 alkenyl-carbonyl group such as acryloyl.

【００１２】該「アルキニル−カルボニル基」として
は、例えばプロピオロイルなどのＣ_2-10アルキニル−カ
ルボニル基などが挙げられる。該「アリール−カルボニ
ル基」としては、例えばベンゾイルなどのＣ_6-14アリー
ルカルボニル基などが挙げられる。該「アシルアミノ
基」としては、例えばホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイル
アミノなどのＣ_1-10アシルアミノ基などが挙げられる。
該「−ＣＯ−Ｐ」の「Ｐ」で表される「置換アミノ基」
としては、例えばモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基（例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノなどの５ないし８員の環状アミノ基
など）などが挙げられる。該「アシルオキシ基」として
は、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニル
オキシなどのＣ_1-10アシルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ¹としては置換基を有していてもよいフェニル基が好
ましく、該置換基としてはＣ_1-4アルキル基（メチル、
エチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ基（メト
キシ、エトキシ、プロポキシなど）、ハロゲン原子（フ
ッ素原子、塩素原子など）、トリフルオロメチル基、Ｃ
_2-4アルカノイルオキシ基（アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシなど）、ニトロ基などが好ましい。これらの
置換基の置換位置はフェニル、ピリミジルまたはピリジ
ル基の置換可能な位置であればいずれでもよく、置換基
の数は１〜５個のいずれでもよい。The "alkynyl-carbonyl group" includes, for example, a C _2-10 alkynyl-carbonyl group such as propioyl. Examples of the “aryl-carbonyl group” include a C _6-14 arylcarbonyl group such as benzoyl. Examples of the “acylamino group” include C _1-10 acylamino groups such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, and benzoylamino.
A “substituted amino group” represented by “P” of the “—CO—P”
And the like include, for example, a mono- or di-C _1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), a cyclic amino group (eg, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.) And a 5- to 8-membered cyclic amino group). Examples of the “acyloxy group” include C _1-10 acyloxy groups such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy and the like.
R ¹ is preferably a phenyl group which may have a substituent. As the substituent, a C _1-4 alkyl group (methyl,
Ethyl, t-butyl, etc.), C _1-4 alkoxy group (methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, etc.), trifluoromethyl group, C
_{A 2-4} alkanoyloxy group (acetyloxy, propionyloxy, etc.), a nitro group and the like are preferable. The substituent may be substituted at any position of the phenyl, pyrimidyl or pyridyl group, and the number of substituents may be any of 1 to 5.

【００１３】ＸとしてはＮが好ましい。Ｑ¹としてはＣ
Ｈ₂が好ましい。ベンゼン環Ａの置換基としては、たと
えば低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原
子，水酸基，ニトロ基，アミノ基などが挙げられる。該
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基
などが、該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシなどのＣ_1-4アルコキシ基などが、該
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。これらの置換基はベンゼン環上
の置換可能な位置に１〜４個置換し得る。Ｑ²で示され
る置換されていてもよいメチレン基としては、無置換の
メチレン基の他、たとえばヒドロキシメチレン，低級ア
ルコキシメチレン（たとえばメトキシメチレン，エトキ
シメチレン，プロポキシメチレンなどＣ_1-4アルコキシ
で置換されたもの）が挙げられる。Ｑ²としてはＣＯが
好ましい。X is preferably N. Q ¹ is C
H ₂ is preferred. Examples of the substituent on the benzene ring A include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, and an amino group. Examples of the lower alkyl group include C _1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl. Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and isobutoxy. such as C _1-4 alkoxy group, and examples of the halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine. These substituents can be substituted at 1 to 4 substitutable positions on the benzene ring. The methylene group which may be substituted represented by Q ^2, the other an unsubstituted methylene group, such as hydroxymethylene, lower alkoxymethylene (e.g. methoxymethylene, substituted with ethoxymethylene, propoxy methylene like C _1-4 alkoxy One). Q ² is preferably CO.

【００１４】環Ｒ²で示される単環性芳香環としてはベ
ンゼン環，ピリジン環，ピリミジン環などが挙げられ
る。環Ｒ²がＱ²，Ｑ³と結合する位置はいずれでもよ
い。環Ｒ²をＱ²およびＱ³と結合する結合手と共に、The monocyclic aromatic ring represented by the ring R ² includes a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring and the like. The position at which ring R ² is bonded to Q ² or Q ³ may be any position. With a bond connecting ring R ² to Q ² and Q ³ ,

【化５】 ジンジイル、２，６−ピリジンジイル、３，４−ピリジ
ンジイル、３，５−ピリジンジイルのいずれでもよく、
ピリミジン環であるとき、２，４−ピリミジンジイル、
２，５−ピリミジンジイル、４，５−ピリミジンジイ
ル、４，６−ピリミジンジイルのいずれでもよく、イン
ドールジイルであるとき、１，２−インドールジイル、
１，３−インドールジイル、１，４−インドールジイ
ル、１，５−インドールジイル、１，６−インドールジ
イル、１，７−インドールジイル、２，３−インドール
ジイル、２，４−インドールジイル、２，５−インドー
ルジイル、２，６−インドールジイル、２，７−インド
ールジイル、３，４−インドールジイル、３，５−イン
ドールジイル、３，６−インドールジイル、３，７−イ
ンドールジイル、４，５−インドールジイル、４，６−
インドールジイル、４，７−インドールジイル、５，６
−インドールジイル、５，７−インドールジイル、６，
７−インドールジイルのいずれでもよい。環Ｒ²として
はベンゼン環が好ましく、特に１，４−フェニレンが好
ましい。環Ｒ²はさらに置換基を有していてもよい。該
置換基としては、たとえば低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、水酸基などが挙げられ、該低級
アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基など
が、該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシなどのＣ_1-4アルコキシ基などが、該ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どが挙げられる。これらの置換基は環Ｒ²の置換可能な
位置に１〜４個置換し得る。Embedded image Zindiyl, 2,6-pyridinediyl, 3,4-pyridinediyl, may be any of 3,5-pyridinediyl,
When it is a pyrimidine ring, 2,4-pyrimidinediyl,
Any of 2,5-pyrimidinediyl, 4,5-pyrimidinediyl and 4,6-pyrimidinediyl may be used, and when it is indolediyl, it is 1,2-indolediyl,
1,3-indolediyl, 1,4-indolediyl, 1,5-indolediyl, 1,6-indolediyl, 1,7-indolediyl, 2,3-indolediyl, 2,4-indolediyl, 2 2,5-indolediyl, 2,6-indolediyl, 2,7-indolediyl, 3,4-indolediyl, 3,5-indolediyl, 3,6-indolediyl, 3,7-indolediyl, 4, 5-indolediyl, 4,6-
Indole diyl, 4,7-indole diyl, 5,6
-Indole diyl, 5,7-indole diyl, 6,
Any of 7-indolediyl may be used. Preferably a benzene ring as a ring R ^2, in particular 1,4-phenylene is preferred. Ring R ² may further have a substituent. Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a hydroxyl group. Examples of the lower alkyl group include a C _1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl. However, as the lower alkoxy group, for example, methoxy,
C _1-4 alkoxy groups such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and the like, and examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine. These substituents may be substituted 1-4 at substitutable positions of the ring R ^2.

【００１５】Ｑ³で示される置換されていてもよいＯ、
ＮまたはＳを介していてもよい２価の低級脂肪族炭化水
素基は、ＯまたはＳを介する位置は２価の低級脂肪族炭
化水素の末端でもよく、途中であってもよい。このよう
な２価の低級脂肪族炭化水素基は置換基を有していても
よく、これらの置換基の置換位置はＳの部分でもよく低
級脂肪族炭化水素部分でもよい。低級脂肪族炭化水素基
はたとえば直鎖状または分枝状のいずれでもよく炭素数
は１〜５などであってもよい。Ｓの置換基としては酸素
が挙げられ、低級脂肪族炭化水素の置換基としてはたと
えば酸素、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、水酸
基、低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ルなどの炭素数１〜３のもの）などから選ばれた１ない
し３個が挙げられる。置換されていてもよいＯまたはＳ
を介していてもよい低級脂肪族炭化水素基としては、た
とえば−(ＣＨ(Ｒ))_n−（ただしＲは同一または異なっ
て水素、酸素、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、
水酸基、炭素数１〜３の低級アルキル基（たとえばメチ
ル、エチル、プロピルなど）を、ｎは１〜５の整数を示
す。）、−Ｏ−(ＣＨ(Ｒ))_n−（Ｒは前記と同意義であ
る。）、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ’）−（ＣＨ
（Ｒ））ｎ−（ただしＲ’は水素、メチルまたはエチル
を示し、Ｒは前記と同意義である。）、−Ｓ(Ｏ)_q−(Ｃ
Ｈ(Ｒ))_n−（ただしＲおよびｎは前記と同意義であり、
ｑは０〜２の整数を示す。）、−ＣＯ−(ＣＨ(Ｒ))_n−
（ただしＲおよびｎは前記と同意義である。）で表され
るものがなど挙げられ、具体的には、たとえば−ＣＨ₂
−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｏ−ＣＨ₂−，−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ
₂−，−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂
ＣＨ₂−，−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｎ（ＣＨ）−ＣＨ₂
ＣＨ₂−，−ＮＨ−ＣＨ₂−，−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−
ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−，−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ
₂ＣＨ₂−，−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−，−Ｎ（ＣＨ₃）−
ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−
Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｎ
（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−
ＳＯ−ＣＨ₂−，−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＳＯ₂−ＣＨ
₂−，−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＮＨ−ＣＯ−，
−ＣＯ−ＣＨ₂−，−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＯ−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＯ−などが挙げられる。Ｑ³としては炭素
数１〜４のアルキレンが好ましい。An optionally substituted O represented by Q ³ ,
In the divalent lower aliphatic hydrocarbon group which may be via N or S, the position via O or S may be the terminal of the divalent lower aliphatic hydrocarbon or may be in the middle. Such a divalent lower aliphatic hydrocarbon group may have a substituent, and the substitution position of these substituents may be an S portion or a lower aliphatic hydrocarbon portion. The lower aliphatic hydrocarbon group may be, for example, either linear or branched, and may have 1 to 5 carbon atoms. Examples of the substituent of S include oxygen. Examples of the substituent of lower aliphatic hydrocarbon include oxygen, halogen (eg, chlorine, bromine, and iodine), hydroxyl, and lower alkyl groups (eg, carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl). 1-3) selected from the group consisting of: O or S which may be substituted
Examples of the lower aliphatic hydrocarbon group which may be interposed include-(CH (R)) _n- (where R is the same or different and is hydrogen, oxygen, halogen (eg, chlorine, bromine, iodine),
A hydroxyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), and n represents an integer of 1 to 5. ), -O- (CH (R)) _n- (R is as defined above), -NH-CO-, -N (R ')-(CH
(R)) n- (wherein R 'represents hydrogen, methyl or ethyl, and R is as defined above), -S (O) _q- (C
H (R)) _n- (where R and n are as defined above,
q shows the integer of 0-2. ), -CO- (CH (R)) _n-
(Wherein R and n are as defined above), and specifically, for example, —CH _{2
-, - CH 2 CH 2 -} , - CH 2 CH 2 CH 2 -, - CH 2 C
_{H 2 CH 2 CH 2 -,} - O-CH 2 -, - O-CH 2 CH
_{2 -, - O-CH 2} CH 2 CH 2 -, - O-CH 2 CH 2 CH
_{2 CH 2 -, - CH 2} -O-CH 2 -, - CH 2 -O-CH 2
CH ₂ —, —NH—CH ₂ CH ₂ —, —N (CH) —CH _{2
CH 2 -, - NH-CH} 2 -, - NH-CH 2 CH 2 -, -
_{NH-CH 2 CH 2 CH 2} -, - NH-CH 2 CH 2 CH 2 C
H ₂ —, —CH ₂ —NH—CH ₂ —, —CH ₂ —NH—CH
₂ CH _2- , -N (CH ₃ ) -CH _2- , -N (CH ₃ )-
_{CH 2 CH 2 -, - N} (CH 3) -CH 2 CH 2 CH 2 -, -
_{N (CH 3) -CH 2 CH} 2 CH 2 CH 2 -, - CH 2 -N
_{(CH 3) -CH 2 -,} - CH 2 -N (CH 3) -CH 2 C
_{H 2 -, - S-CH} 2 -, - S-CH 2 CH 2 CH 2 -, -
_{SO-CH 2 -, - SO} -CH 2 CH 2 -, - SO 2 -CH
_{2 -, - SO 2 -CH 2} CH 2 CH 2 -, - NH-CO-,
_{-CO-CH 2 -, - CO} -CH 2 CH 2 -, - CO-C
_{H 2 CH 2 CH 2 -,} - CH 2 -CO-CH 2 -, - CH 2 C
H ₂ CH ₂ —CO— and the like. Q ³ is preferably alkylene having 1 to 4 carbon atoms.

【００１６】Ｒ³は置換されていてもよい脂肪族基で
置換されていてもよいアミノ基または置換されていて
もよい単環性含窒素複素環基を示す。上記脂肪族基で置
換されていてもよいアミノ基としては無置換のアミノ基
の他、モノ−またはジ−アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基などが挙げられる。該モノ−またはジ−アルキルア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど
のモノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ基などが挙げ
られる。該アシルアミノ基としては、例えばホルミルア
ミノ、Ｃ_1-10アルキル−カルボニルアミノ（例えば、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノな
ど）などのＣ_1-10アシルアミノ基などが挙げられる。上
記単環性含窒素複素環基は、炭素原子以外に１個ないし
４個の窒素原子を有し、また硫黄原子および酸素原子を
有していてもよく、単環性芳香族含窒素複素環基、単環
性脂環族含窒素複素環基が挙げられる。該単環性芳香族
含窒素複素環基としてはたとえば２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピロ
リル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾ
リル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチ
アゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−
オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサ
ゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、２
−ピリドン−１−イル、１−テトラゾリル、２−テトラ
ゾリル、５−テトラゾリルなど５または６員のものが挙
げられる。該単環性脂環族含窒素複素環基としては。た
とえばピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニ
ル、モルホリノ、２−モルホリニル，３−モルホリニ
ル、チオモルホリノ、ピペラジノ、２−ピペラジニルな
どが挙げられる。これらは置換可能な位置に置換基を有
していてもよく、該置換基としてはＲ¹で表されるフェ
ニル基、ピリミジニル基またはピリジル基が有していて
もよい置換基として述べたものが挙げられる。これらの
置換基のうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ
キシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニ
ルチオ基、アルキニルチオ基、アリールチオ基、アラル
キルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスル
フィニル基、アルキニルスルフィニル基、アリールスル
フィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホ
ニル基、環状アミノ基、アルケニルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、モノ−またはジ−アルキルアミノ
基、アルコキシ−カルボニル基、アルキルスルホニルア
ミノ基、アラルキル基、アリール基、アルキル−カルボ
ニル基、アルケニル−カルボニル基、アルキニル−カル
ボニル基、アシルアミノ基、−ＣＯ−Ｐ、アシルオキシ
基」は、さらにこれらの置換基の置換可能な位置にハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基（例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノ、4-フェニルピペリジノ、4-フェニルー
4-ヒドロキシピペリジノなど）、Ｃ_7-14アラルキルアミ
ノ基（例えば、ベンジルアミノなど）などから選ばれた
１〜３個の置換基を有していてもよい。R ³ represents an amino group which may be substituted with an aliphatic group which may be substituted or a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. Examples of the amino group which may be substituted with the aliphatic group include an unsubstituted amino group, a mono- or di-alkylamino group, and an acylamino group. Examples of the mono- or di-alkylamino group include methylamino, ethylamino,
Mono- or di-C _1-10 alkylamino groups such as propylamino, dimethylamino, diethylamino and the like can be mentioned. Examples of the acylamino group, for example formylamino, C _1-10 alkyl - carbonylamino (e.g., acetylamino, propionylamino, etc. butyrylamino) and the like C _1-10 acylamino groups such as. The monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group has 1 to 4 nitrogen atoms other than carbon atoms, and may have a sulfur atom and an oxygen atom. And a monocyclic alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group. Examples of the monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl , 5-
Oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyridazinyl,
5- or 6-membered compounds such as -pyridone-1-yl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, and 5-tetrazolyl. Examples of the monocyclic alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group include: Examples include pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, morpholino, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, thiomorpholino, piperazino, 2-piperazinyl and the like. These may have a substituent at a substitutable position. Examples of the substituent include those described as the substituent which the phenyl group, pyrimidinyl group or pyridyl group represented by R ¹ may have. No. Among these substituents, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, aralkylthio, alkyl Sulfinyl group, alkenylsulfinyl group, alkynylsulfinyl group, arylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, alkenylsulfonyl group, cyclic amino group, alkenylsulfonyl group, arylsulfonyl group, mono- or di-alkylamino group, alkoxy-carbonyl group, alkyl "Sulfonylamino, aralkyl, aryl, alkyl-carbonyl, alkenyl-carbonyl, alkynyl-carbonyl, acylamino, -CO-P, acyloxy" A halogen atom at substitutable position of these substituents (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), amino group, mono - or di -C _1-6 alkylamino group (e.g., methylamino, ethylamino, Dimethylamino, diethylamino, etc., cyclic amino group (for example, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazino, N-phenylpiperazino, 4-phenylpiperidino, 4-phenyl-
It may have 1 to 3 substituents selected from 4-hydroxypiperidino, etc., C _7-14 aralkylamino group (eg, benzylamino, etc.).

【００１７】化合物（Ｉ）のなかでも一般式Among the compounds (I), a compound of the general formula

【化６】 ［式中Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって水素原子、Ｃ
_1-4アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ハロゲン（た
とえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲノＣ
_1-4アルキル（たとえば、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２
−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２
−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルな
ど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニル（たとえばアセチ
ル、プロピオニルなど）またはニトロを、Ｘは前記と同
意義である。］で表される化合物が好ましい。Embedded image Wherein Z ¹ and Z ² are the same or different and each represent a hydrogen atom,
_1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C _1-4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogeno C
_1-4 alkyl (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2
-Fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2
-Difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 1,
2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, etc., C _1-4 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.) or nitro, X is as defined above. The compound represented by this is preferable.

【００１８】本発明の化合物（Ｉ）は、塩を形成してい
てもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例
えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩な
ど）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、プロピ
オン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、乳酸
塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩など）が挙げられる。また化合物（Ｉ）がたとえ
ばカルボキシル基などの酸性基を有するときは塩基との
塩を形成していてもよく、このような塩としてはたとえ
ばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、
マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリ
ジン塩、エタノールアミン塩など）、アルミニウム塩、
アンモニウム塩などが挙げられる。また、化合物（Ｉ）
またはその塩は、水和物または非水和物のいずれであっ
てもよい。The compound (I) of the present invention may form a salt, which may be an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate) Salts, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, malate, lactate, oxalate) Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.). When compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, it may form a salt with a base. Examples of such a salt include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt and the like), Alkaline earth metal salts (eg, calcium salts,
Magnesium salts), organic base salts (eg, trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, piperidine salts, ethanolamine salts, etc.), aluminum salts,
Ammonium salts and the like. Compound (I)
Alternatively, the salt thereof may be either a hydrate or a non-hydrate.

【００１９】化合物(Ｉ)又はその塩は、例えば以下に示
される方法などによって製造される。 １）Ｑ¹がメチレンのときCompound (I) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below. 1) When Q ¹ is methylene

【化７】 Embedded image

【化８】 Embedded image

【化９】 Embedded image

【化１０】 Embedded image

【００２０】２）Ｑ¹がカルボニルのとき2) When Q ¹ is carbonyl

【化１１】 Embedded image

【化１２】 Embedded image

【化１３】 Embedded image

【化１４】 ［上記式（ＩＩａ），（ＩＩｂ）および（Ｖ）中、−Ｃ
ＯＸ¹は酸ハロゲン化物を示し、式（ＶＩＩａ）中Ｙは
塩素、臭素等のハロゲン原子を示し、式（ＩＶｂ）およ
び（ＶＩｂ）中Ｒ⁴はメチル基、エチル基等の低級アル
キル基を示す。上記式中その他の記号は前記と同意義で
ある。］Embedded image [In the above formulas (IIa), (IIb) and (V), -C
OX ¹ represents an acid halide; Y in the formula (VIIa) represents a halogen atom such as chlorine or bromine; and R ^{4 in the} formulas (IVb) and (VIb) represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group. . Other symbols in the above formula are as defined above. ]

【００２１】式（ＩＩａ），（ＩＩｂ）および（Ｖ）
中、−ＣＯ−Ｘ¹で表される酸ハロゲン化物としては、
例えば酸クロリド、酸ブロミドなどが挙げられる。上記
１ａ１，１ａ２,１ｂ１および１ｂ２の反応は通常ルイ
ス酸（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
塩化スズ、塩化アンチモン、塩化チタン、三弗化ホウ素
など）の存在下で行われる。この時用いる溶媒は、反応
に不活性なものなら特に限定されないが、例えば二硫化
炭素やハロゲン化炭化水素などが汎用される。化合物
（ＩＩＩ）が液体の場合、それらをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲であ
るが、２０〜８０℃が一般的である。反応時間は１〜１
２時間程度である。用いる触媒の量は反応基質により異
なるが、用いる化合物（ＩＩａ），（ＩＩｂ）または
（Ｖ）の１〜５倍である。Formulas (IIa), (IIb) and (V)
, Examples of the acid halide represented by -CO-X ^1,
For example, acid chloride, acid bromide and the like can be mentioned. The reaction of 1a1, 1a2, 1b1 and 1b2 is usually carried out by using a Lewis acid (for example, aluminum chloride, aluminum bromide,
The reaction is performed in the presence of tin chloride, antimony chloride, titanium chloride, boron trifluoride, and the like. The solvent used at this time is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, carbon disulfide, halogenated hydrocarbon, and the like are generally used. When compound (III) is a liquid, it may be used as a solvent as it is. The reaction temperature ranges from 0 ° C to the boiling point of the solvent, but is generally from 20 to 80 ° C. Reaction time is 1 to 1
It takes about 2 hours. The amount of the catalyst to be used varies depending on the reaction substrate, but is 1 to 5 times that of the compound (IIa), (IIb) or (V) used.

【００２２】前記２ａの反応において、化合物（ＶＩ
ａ）のメチル基をハロゲン化する場合、例えば少量の過
酸化物の存在下Ｎ−ブロムこはく酸イミド（ＮＢＳ）を
反応させる方法、光や過酸化物の存在下塩素や臭素を反
応させる方法が一般的である。反応は通常、溶媒の存在
下で行われ、この時用いる溶媒は、反応に不活性なもの
なら特に限定されないが、例えば、ベンゼン、クロロベ
ンゼン、クロロホルムなどがよく用いられる。反応温度
は室温〜溶媒の沸点の範囲であるが、５０〜９０℃が一
般的である。反応時間は１〜３時間である。前記２ｂの
反応において化合物（ＶＩｂ）のＲ⁴ＯＣＯ−で表され
るカルボン酸エステルの加水分解は酸又は塩基を用いた
通常の方法で行われる。得られたカルボン酸（ＶＩＩ
ｂ）は、例えば３ｂの反応に示すように、常套手段に従
いピペラジン又はピペリジン誘導体との縮合反応により
アミドに導く。アミド結合生成の常套手段は、任意の公
知の方法に従えばよく、例えば、エム・ボンドスキイ
（M.Bondosky)及びエム・オンデッテイ(M.Ondetti)著、
ペプチド・シンセシス(Peptide Synthesis),インターサ
イエンス、ニューヨーク、1966年;エフ・エム・フィン(F.
M.Finn)及びケイ・フォフマン(K.Hofmann)著、ザ・プロテ
インズ(The Proteins),第二巻、エイチ・ネンラス(H.Nen
rath)及びアール・エル・ヒル(R.L.Hill)編集、アカデミ
ックプレスインク、ニューヨーク、1976年;泉屋伸夫他
著、ペプチド合成の基礎と実験、丸善(株)1985年;矢島
治明、榊原俊平他著、生化学実験講座１、日本生化学会
編、東京化学同人 １９７７年；木村俊他著、続生化学
実験講座２、日本生化学会編、東京化学同人 １９８７
年等に記載された方法又はそれに準じた方法により実施
される。該方法の具体例として、例えば、アジド法、ク
ロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、
活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カ
ルボニルイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮ
Ｂ法、ＤＩＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、ＢＯ
Ｐ試薬を用いる方法等が挙げられる。In the above reaction 2a, the compound (VI
When the methyl group of a) is halogenated, for example, a method of reacting N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of a small amount of peroxide, or a method of reacting chlorine or bromine in the presence of light or peroxide is used. General. The reaction is usually performed in the presence of a solvent, and the solvent used at this time is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, benzene, chlorobenzene, chloroform and the like are often used. The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, but is generally from 50 to 90 ° C. The reaction time is 1 to 3 hours. In the reaction 2b, the hydrolysis of the carboxylate represented by R ⁴ OCO— of the compound (VIb) is performed by a usual method using an acid or a base. The resulting carboxylic acid (VII
b) leads to an amide by a condensation reaction with piperazine or a piperidine derivative according to conventional means, for example as shown in the reaction of 3b. Conventional means for forming an amide bond may be in accordance with any known method, for example, by M. Bondsky and M. Ondetti.
Peptide Synthesis, InterScience, New York, 1966; FM Finn (F.
M. Finn) and K. Hofmann, The Proteins, Volume 2, H. Nenras
rath) and RL Hill (RL Hill), Academic Press Inc., New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments, Maruzen Co., Ltd. 1985; Haruaki Yajima, Shunpei Sakakibara et al., Biochemistry Experiment Lecture 1, edited by The Biochemical Society of Japan, Tokyo Chemistry Dojin 1977; Shun Kimura et al.
It is carried out by the method described in the year or the like or a method similar thereto. Specific examples of the method include, for example, azide method, chloride method, acid anhydride method, mixed acid anhydride method, DCC method,
Active ester method, method using Woodward reagent K, carbonylimidazole method, redox method, DCC / HON
B method, DIC / HONB method, DCC / HONB method, BO
Examples include a method using a P reagent.

【００２３】前記３ａの反応において、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）のピペラジンまたはピペリジンのＮ−アルキル化
は、公知の方法により行われる。反応は通常、塩基の存
在下で行われる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなどが用いられる。この時用いる溶媒は、反
応に不活性なものであればよく、例えばメタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどが汎用される。反応温
度は、０℃〜溶媒の沸点で、反応は１〜１０時間、通常
５時間程度で終了する。前記４ａおよびび４ｂの反応に
おいて、化合物（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）のカルボニ
ル基の還元は、金属水素錯化合物(水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等)を用いた還元、
触媒(ニッケル、パラジウム、白金等)を用いた接触水素
添加等が一般的である。水素化アルミニウムリチウムを
用いた還元は、通常エーテル類(ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等)を溶媒として行われ
る。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、水やアル
コール類（メタノール、エタノール等）及びそれらの混
合物が溶媒として用いられる。反応温度は基質や還元試
薬により異なるが、氷冷下〜室温が一般的である。接触
水素添加時の溶媒としては、アルコール類、酢酸、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルフ
ォルムアミド等が用いられる。常圧下、室温で反応は進
行する。In the above reaction 3a, compound (VII)
The N-alkylation of piperazine or piperidine of I) is performed by a known method. The reaction is usually performed in the presence of a base. As the base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate,
Sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like are used. The solvent used at this time may be any solvent that is inert to the reaction, and for example, methanol, ethanol, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like are widely used. The reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction is completed in 1 to 10 hours, usually about 5 hours. In the reactions 4a and 4b, the reduction of the carbonyl group of the compounds (IXa) and (IXb) is carried out by reduction using a metal hydride complex compound (lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.)
Catalytic hydrogenation using a catalyst (nickel, palladium, platinum, etc.) is common. Reduction using lithium aluminum hydride is usually performed using ethers (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) as a solvent. When using sodium borohydride, water, alcohols (methanol, ethanol, etc.) and a mixture thereof are used as the solvent. The reaction temperature varies depending on the substrate and the reducing reagent, but is generally from ice-cooled to room temperature. As the solvent at the time of catalytic hydrogenation, alcohols, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide and the like are used. The reaction proceeds at room temperature under normal pressure.

【００２４】一般式（Ｉ）および上記反応の目的化合物
の環Ｒ²が置換基を有する場合、該置換基は、上記反応
の任意の段階で互いに変換することができる。例えば、
該置換基が水酸基、メルカプト基、アミノ基等であると
きは、それらの基をアルキル化反応に付してもいいし、
また該置換基がハロゲン原子であるときは、ハロゲン原
子をアルコキシ基、アミノ基、メルカプト基等で置換す
ることもできる。水酸基、メルカプト基、アミノ基のア
ルキル化は、通常いづれも塩基の存在下で有利に進行す
る。用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなどが挙げられる。この時用いる溶媒は、ア
ミノ基、メルカプト基のアルキル化の場合は、例えばア
ルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリド
ンなど）、ジメチルスルホキシドなどが一般的である。
水酸基のアルキル化には、アミド類、ジメチルスルホキ
シドが汎用される。これらの反応は、０℃〜溶媒の沸点
の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点で進行し、１〜１
０時間、通常５時間程度で反応は終了する。ハロゲン原
子を水酸基、メルカプト基、アミノ基で置換する場合も
同様である。また該置換基がアルデヒド基やカルボニル
基であるときは、ウィテッヒ反応、グリニヤール反応、
アルドール反応、クライゼン反応、遷移金属を用いた炭
素−炭素結合生成反応等で置換基を変換してもよい。When the general formula (I) and the ring R ² of the target compound of the above reaction have a substituent, the substituents can be mutually converted at any stage of the above reaction. For example,
When the substituent is a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, or the like, those groups may be subjected to an alkylation reaction,
When the substituent is a halogen atom, the halogen atom can be substituted with an alkoxy group, an amino group, a mercapto group or the like. Alkylation of a hydroxyl group, a mercapto group, or an amino group usually proceeds advantageously in the presence of a base. As the base used, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate,
Sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned. The solvent used at this time is, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.) and amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone) in the case of alkylation of an amino group or a mercapto group. And dimethyl sulfoxide are common.
Amides and dimethyl sulfoxide are widely used for alkylation of hydroxyl groups. These reactions proceed in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to the boiling point of the solvent.
The reaction is completed in 0 hour, usually about 5 hours. The same applies when a halogen atom is substituted with a hydroxyl group, a mercapto group, or an amino group. When the substituent is an aldehyde group or a carbonyl group, a Wittig reaction, a Grignard reaction,
The substituent may be converted by an aldol reaction, a Claisen reaction, a carbon-carbon bond forming reaction using a transition metal, or the like.

【００２５】上記反応によって、目的物が遊離の状態で
得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、
また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体ま
たは他の塩に変換することもできる。かくして得られる
化合物（I）またはその塩は、公知の手段例えば転溶、
濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより反応溶液から単離、精製することがで
きる。なお、化合物（Ｉ）またはその塩がジアステレオ
マー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所
望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離す
ることができる。また、化合物（Ｉ）またはその塩がラ
セミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ
体、ｌ体に分離することができる。化合物（Ｉ）が、塩
基性基を含む場合、自体公知の方法により、酸付加塩と
することができ、また酸性基を有する場合、自体公知の
方法により、塩基との塩とすることができる。When the desired product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method.
When it is obtained as a salt, it can be converted into a free form or another salt according to a conventional method. Compound (I) or a salt thereof thus obtained can be prepared by a known method such as phase transfer,
It can be isolated and purified from the reaction solution by concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When compound (I) or a salt thereof exists as a diastereomer, a conformer, or the like, each can be isolated by the above-mentioned separation and purification means, if desired. When the compound (I) or a salt thereof is in a racemic form, d is obtained by ordinary optical resolution means.
Body, l-body. When compound (I) contains a basic group, it can be converted into an acid addition salt by a method known per se, and when compound (I) has an acidic group, it can be converted into a salt with a base by a method known per se. .

【００２６】本発明の化合物（I）またはその塩は優れ
た抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する。化合物
（I）またはその塩は毒性が低く、副作用も少ないの
で、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネ
コ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）の胃潰瘍、
十二指腸潰瘍の潰瘍などの消化器系潰瘍、胃癌、食道
癌、舌癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌などの消化器系癌に
対して優れた治療効果を示す。化合物（Ｉ）またはその
塩は、そのままあるいは自体公知（例えば、日本薬局方
第１２改正記載）の方法にしたがって、医学的に許容さ
れる担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、
フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カオ
ウセル剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、溶
剤、点滴剤、注射剤、坐剤（例えば、直腸座剤、腔座剤
など）、徐放剤などとして、経口的または非経口的に安
全に投与することができ、その投与量は、投与対象、投
与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、胃潰
瘍の患者に経口的に投与する場合、成人（体重約６０ｋ
ｇ）１日当たりの投与量は化合物（Ｉ）またはその塩と
して約１〜約５００ｍｇが適切であり、約１０〜約２０
０ｍｇが好ましい。The compound (I) of the present invention or a salt thereof has an excellent anti-Helicobacter pylori action. Since compound (I) or a salt thereof has low toxicity and few side effects, gastric ulcers in mammals (for example, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats and the like, particularly humans),
It has excellent therapeutic effects on gastrointestinal ulcers such as duodenal ulcers, gastrointestinal cancers, esophageal cancer, tongue cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer and the like. Compound (I) or a salt thereof may be used as it is or according to a method known per se (for example, described in the Japanese Pharmacopoeia, 12th edition), in the form of a pharmaceutical composition mixed with a medically acceptable carrier, such as a tablet (sugar-coated tablet,
Including film-coated tablets), powders, granules, caowcells, capsules (including soft capsules), solvents, drops, injections, suppositories (eg, rectal suppositories, cavity suppositories, etc.), sustained release agents, etc. Can be safely administered orally or parenterally, and the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, when administered orally to a patient with gastric ulcer, an adult ( Weight about 60k
g) The daily dose is suitably about 1 to about 500 mg as compound (I) or a salt thereof, and about 10 to about 20 mg.
0 mg is preferred.

【００２７】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたが
って防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を
用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例え
ば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セル
ロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セ
ルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤
の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘
導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適
な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレ
ングリコール、マルクゴール、ゴマ油、トウモロコシ油
などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例え
ば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ ６０，ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例
としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エ
タノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリ
エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例
えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など
が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジ
ルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜流酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; An appropriate amount of a solvent, a dispersant, a solubilizer, a suspending agent, a tonicity agent, a buffer, a soothing agent and the like in the preparation is appropriately compounded. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used according to a conventional method. Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like. Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like. Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, markogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the dispersant include Tween 80, HCO 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like. Preferable examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xeriseline monostearate; , Polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
Examples include hydrophilic polymers such as hydroxypropylcellulose. Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.

【００２８】本発明の医薬製剤の具体例を以下に示す。 （１）錠剤、散剤、顆粒剤、カオウセル剤：化合物
（Ｉ）またはその塩に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤
または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要に
より、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的の
ためのコーティングを行うことにより製造することがで
きる。 （２）注射剤：化合物（Ｉ）またはその塩を、例えば分
散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、
あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植
物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤として成型することにより製造するこ
とができる。 （３）座剤：化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水
性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることによ
り製造される。このような組成物に用いる油性基剤とし
ては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカ
オ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミ
グリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ
油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
これらの製剤における化合物（Ｉ）またはその塩の配合
割合は、製剤の種類により異なるが、通常０．０１〜５
０％配合される。Specific examples of the pharmaceutical preparation of the present invention are shown below. (1) Tablets, powders, granules, Kaoucellu: Compound (I) or a salt thereof is added with, for example, an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, and compression-molded. By coating for enteric or long-lasting purposes. (2) Injection: Compound (I) or a salt thereof is used as an aqueous injection together with, for example, a dispersant, a preservative, an isotonic agent and the like,
Alternatively, it can be produced by dissolving, suspending or emulsifying in vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil and the like, and propylene glycol to form an oily injection. (3) Suppository: manufactured by converting compound (I) or a salt thereof into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. The oily base used in such a composition includes, for example, glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols), intermediate fatty acids (eg, miglyols), and vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, Cottonseed oil). As the aqueous gel base, for example, natural gums, cellulose derivatives,
Examples include vinyl polymers and acrylic acid polymers.
The compounding ratio of compound (I) or a salt thereof in these preparations varies depending on the type of preparation, but is usually 0.01 to 5%.
0% is blended.

【００２９】[0029]

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の実施例、製
剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単な
る実施であって本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考
例、実施例中の略号は次の意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブル
トリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カ
ップリング定数，室温：０〜３０℃，ＤＭＦ：ヂメチル
ホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail in the following Examples, Preparation Examples and Test Examples, which are merely examples and do not limit the present invention. The range may be changed without departing from the range. The abbreviations in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: singlet, d: doublet, t: triplet,
q: quartet, dd: doublet, dt: doublet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant, room temperature: 0-30 ° C, DMF: ヂ methylformamide, THF: tetrahydrofuran.

【００３０】製剤例１ カプセル剤 （１）実施例１０で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）
を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ
加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。 製剤例２ 錠剤 （１）実施例１０で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの
（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化
し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を
２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。Formulation Example 1 Capsule (1) Compound obtained in Example 10 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg The above (1), (2) And the total amount of (3) and 5 mg of (4)
After admixing, the mixture was granulated, and 5 mg of the remaining (4) was added thereto.
In addition, the whole was encapsulated in a gelatin capsule. Formulation Example 2 Tablets (1) Compound obtained in Example 10 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg The above (1), (2) ) And (3) were mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and the mixture was granulated. To the granules was added 10 mg of the remaining (4) and 2.5 mg of (5). It was pressed into tablets.

【００３１】試験例１ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)に対する
抗菌活性試験 (試験方法)実施例に従って合成した化合物の抗菌活性を
以下の方法[寒天希釈(Agar Dilution)]によって測定し
た。被験化合物を、各々ジメチルスルホキシドに溶解
し、滅菌蒸留水で2倍ずつ段階的に希釈することによっ
て被験サンプルを調製した。培地として7%馬血液加 Bru
cella agar を使用し、調製した被験サンプル2ミリリッ
トルを、各々7％馬血液加 Brucella agar18ミリリット
ルと混和することによって、測定用平板を作製した。被
験菌として、ヘリコバクター・ピロリ菌株 CPY 433,TN 5
8 を使用し、各々の被験菌は2.5％ 牛胎児血清加 Bruce
lla broth 培地を使用して CampyPak^TM(BBL^RBeckton Di
ckinson Microbiology Systems) を挿入したガスパック
ジャー中で、37℃、20時間振盪培養した。同培地で約10
⁶CFU/mlに調製した各菌液5マイクロリットルを、各々の
測定用平板に接種し、CampyPak^TMと水を含ませた脱脂綿
を挿入したガスパックジャー中で、37℃、４日間培養し
た。培養後、菌株の発育を肉眼で観察し、菌株の発育が
観察されない最低濃度を該被験化合物のＭＩＣ値（最低
発育阻止濃度）とした。陽性対照として、メトロニダゾ
ール（公知の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有するイ
ミダゾール誘導体）を使用し、被験化合物と同様に操作
してメトロニダゾールのＭＩＣ値を求めた。Test Example 1 Against Helicobacter pylori
Antibacterial activity test (test method) The antibacterial activity of the compound synthesized according to the examples was measured by the following method [Agar Dilution]. A test sample was prepared by dissolving each test compound in dimethyl sulfoxide and serially diluting it twice with sterile distilled water. Bru with 7% horse blood as medium
Using a cella agar, a test plate was prepared by mixing 2 ml of the prepared test sample with 18 ml of Brucella agar, each containing 7% horse blood. Helicobacter pylori strain CPY 433, TN 5
8 using 2.5% fetal calf serum and Bruce
Use the lla broth medium CampyPak ^TM (BBL ^R Beckton Di
The cells were cultured with shaking at 37 ° C. for 20 hours in a gas pack jar containing ckinson Microbiology Systems). About 10 in the same medium
Five microliters of each bacterial solution adjusted to ⁶ CFU / ml was inoculated on each measurement plate, and cultured at 37 ° C. for 4 days in a gas pack jar into which absorbent cotton soaked with CampyPak ^™ and water was inserted. After the culture, the growth of the strain was visually observed, and the lowest concentration at which no growth of the strain was observed was defined as the MIC value (minimum growth inhibitory concentration) of the test compound. As a positive control, metronidazole (a known imidazole derivative having an anti-Helicobacter pylori effect) was used, and the MIC value of metronidazole was determined in the same manner as in the test compound.

【００３２】（試験結果）被験化合物とメトロニダゾー
ル（陽性対照）のＭＩＣ値を〔表１〕に示す。(Test Results) The MIC values of the test compound and metronidazole (positive control) are shown in [Table 1].

【表１】 〔表１〕から、試験に使用したヘリコバクター・ピロリ
の菌株に対して、本発明の化合物は、メトロニダゾール
よりも強い抗菌活性を有していることが明らかである。[Table 1] From Table 1, it is clear that the compound of the present invention has stronger antibacterial activity than metronidazole against the strain of Helicobacter pylori used in the test.

【００３３】[0033]

【実施例】【Example】

実施例１ ４，４’―ビス［４―（４―トリル）ピペラジニルメチ
ル］ベンゾフェノン ４，４’―ビス（ブロモメチル）ベンゾフェノン（５０
０ｍｇ）、１−（４―トリル）ピペラジン（５２６m
ｇ）、炭酸カリウム（５９０mｇ）のジメチルホルムア
ミド（１２ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌させた。反応
液を濃縮し残渣にジクロロメタンと水を加えて有機層を
分離し、水、飽和食塩水で洗浄して、乾燥後濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：酢酸エチルJ=３：２）にて精製して、無色固
体の表題化合物（４３５ｍｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.27(6H, s), 2.65(8H, t, J=5.0Hz),
3.17(8H, t, J=5.0Hz), 3.65(4H, s), 6.85(4H, d, J=
8.6Hz), 7.08(4H, d, J=8.6Hz), 7.49(4H, d,J=8.2Hz),
7.79(4H, d, J=8.2Hz). 実施例２ ４，４’―ビス（４―フェニルピペラジニルメチル）ベ
ンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび４−フェニルピペラジンから目的化
合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.65(8H, t, J=5.0Hz), 3.23(8H, t,
J=5.0Hz), 3.66(4H, s), 6.86(2H, t, J=7.4Hz), 6.94
(4H, d, J=7.8Hz), 7.26(4H, t, J=7.8Hz), 7.49(4H,
d, J=8.0Hz), 7.80(4H, d, J=8.0Hz).Example 1 4,4'-bis [4- (4-tolyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4'-bis (bromomethyl) benzophenone (50
0 mg), 1- (4-tolyl) piperazine (526 m
g) and a solution of potassium carbonate (590 mg) in dimethylformamide (12 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated, dichloromethane and water are added to the residue to separate an organic layer, which is washed with water and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained is concentrated by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate J = 3). : 2) to give the title compound (435 mg) as a colorless solid. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.27 (6H, s), 2.65 (8H, t, J = 5.0Hz),
3.17 (8H, t, J = 5.0Hz), 3.65 (4H, s), 6.85 (4H, d, J =
8.6Hz), 7.08 (4H, d, J = 8.6Hz), 7.49 (4H, d, J = 8.2Hz),
7.79 (4H, d, J = 8.2 Hz). Example 2 4,4′-bis (4-phenylpiperazinylmethyl) benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 4- The target compound was obtained from phenylpiperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.65 (8H, t, J = 5.0Hz), 3.23 (8H, t,
J = 5.0Hz), 3.66 (4H, s), 6.86 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.94
(4H, d, J = 7.8Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.8Hz), 7.49 (4H,
d, J = 8.0Hz), 7.80 (4H, d, J = 8.0Hz).

【００３４】実施例３ ４，４’―ビス［４―（４―フルオロフェニル）ピペラ
ジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.65(8H, t, J=5.0Hz), 3.15(8H, t,
J=5.0Hz), 3.66(4H, s), 6.80-7.03(8H, m), 7.49(4H,
d, J=8.4Hz), 7.80(4H, d, J=8.4Hz). 実施例４ ４，４’―ビス［４―（４―メトキシフェニル）ピペラ
ジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−メトキシロフェニル）ピ
ペラジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.65(8H, t, J=4.8Hz), 3.12(8H, t,
J=4.8Hz), 3.65(4H, s), 3.77(6H, s), 6.83(4H, d, J=
9.2Hz), 6.92(4H, d, J=9.2Hz), 7.48(4H, d,J=8.2Hz),
7.79(4H, d, J=8.2Hz).Example 3 4,4'-Bis [4- (4-fluorophenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (4-fluoro The desired compound was obtained from phenyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.65 (8H, t, J = 5.0 Hz), 3.15 (8H, t,
J = 5.0Hz), 3.66 (4H, s), 6.80-7.03 (8H, m), 7.49 (4H,
d, J = 8.4 Hz), 7.80 (4H, d, J = 8.4 Hz). Example 4 4,4′-bis [4- (4-methoxyphenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1. The target compound was obtained from 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (4-methoxylophenyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.65 (8H, t, J = 4.8Hz), 3.12 (8H, t,
J = 4.8Hz), 3.65 (4H, s), 3.77 (6H, s), 6.83 (4H, d, J =
9.2Hz), 6.92 (4H, d, J = 9.2Hz), 7.48 (4H, d, J = 8.2Hz),
7.79 (4H, d, J = 8.2Hz).

【００３５】実施例５ ４，４’―ビス［４―（３―クロロフェニル）ピペラジ
ニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.63(8H, t, J=5.0Hz), 3.22(8H, t,
J=5.0Hz), 3.65(4H, s), 6.72-6.90(6H, m), 7.17(2H,
t, J=8.0Hz), 7.49(4H, d, J=8.2Hz), 7.80(4H, d, J=
8.2Hz). 実施例６ ４，４’―ビス［４―（２―トリル）ピペラジニルメチ
ル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（２−トリル）ピペラジンから
目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.31(6H, s), 2.65(8H, brs), 2.96(8
H, t, J=4.8Hz), 3.66(4H, s), 6.80-7.22(8H, m), 7.4
9(4H, d, J=8.2Hz), 7.80(4H, d, J=8.2Hz).Example 5 4,4'-Bis [4- (3-chlorophenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (3-chlorophenyl) The target compound was obtained from piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.63 (8H, t, J = 5.0Hz), 3.22 (8H, t,
J = 5.0Hz), 3.65 (4H, s), 6.72-6.90 (6H, m), 7.17 (2H,
t, J = 8.0Hz), 7.49 (4H, d, J = 8.2Hz), 7.80 (4H, d, J =
Example 6 4,4′-bis [4- (2-tolyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (2-tolyl) in the same manner as in Example 1. ) The desired compound was obtained from piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.31 (6H, s), 2.65 (8H, brs), 2.96 (8
(H, t, J = 4.8Hz), 3.66 (4H, s), 6.80-7.22 (8H, m), 7.4
9 (4H, d, J = 8.2Hz), 7.80 (4H, d, J = 8.2Hz).

【００３６】実施例７ ４，４’―ビス［４―（２―メトキシフェニル）ピペラ
ジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.70(8H, brs), 3.12(8H, brs), 3.67
(4H, s), 3.86(6H, s), 6.80-7.07(8H, m), 7.48(4H,
d, J=8.2Hz), 7.79(4H, d, J=8.2Hz). 実施例８ ４，４’―ビス［４―（２―ピリジル）ピペラジニルメ
チル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（２−ピリジル）ピペラジンか
ら目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.60(8H, t, J=5.2Hz), 3.57(8H, t,
J=5.2Hz), 3.65(4H, s), 6.58-6.70(4H, m), 7.40-7.55
(6H, m), 7.80(4H, d, J=8.4Hz), 8.20(2H, m).Example 7 4,4'-Bis [4- (2-methoxyphenyl) piperazinylmethyl] benzophenone As in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (2-methoxy The desired compound was obtained from phenyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.70 (8H, brs), 3.12 (8H, brs), 3.67
(4H, s), 3.86 (6H, s), 6.80-7.07 (8H, m), 7.48 (4H,
d, J = 8.2 Hz), 7.79 (4H, d, J = 8.2 Hz). Example 8 4,4′-bis [4- (2-pyridyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1. The target compound was obtained from 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (2-pyridyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.60 (8H, t, J = 5.2 Hz), 3.57 (8H, t,
J = 5.2Hz), 3.65 (4H, s), 6.58-6.70 (4H, m), 7.40-7.55
(6H, m), 7.80 (4H, d, J = 8.4Hz), 8.20 (2H, m).

【００３７】実施例９ ４，４’―ビス［４―（２―クロロフェニル）ピペラジ
ニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（２−クロロフェニル）ピペラ
ジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.69(8H, m), 3.11(8H, m), 3.68(4H,
s), 6.91-7.10(4H, m), 7.21(2H, dd, J=7.2, 1.6Hz),
7.36(2H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.50(4H, d, J=8.2Hz),
7.80(4H, d, J=8.2Hz). 実施例１０ ４，４’―ビス［４―（４―クロロフェニル）ピペラジ
ニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.64(8H, t, J=4.8Hz), 3.18(8H, t,
J=4.8Hz), 3.65(4H, s), 6.84(4H, d, J=9.0Hz), 7.20
(4H, d, J=9.0Hz), 7.48(4H, d, J=8.0Hz), 7.79(4H,
d, J=8.0Hz).Example 9 4,4'-Bis [4- (2-chlorophenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (2-chlorophenyl) The target compound was obtained from piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.69 (8H, m), 3.11 (8H, m), 3.68 (4H,
s), 6.91-7.10 (4H, m), 7.21 (2H, dd, J = 7.2, 1.6Hz),
7.36 (2H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 7.50 (4H, d, J = 8.2Hz),
7.80 (4H, d, J = 8.2 Hz). Example 10 4,4′-bis [4- (4-chlorophenyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4-bis (bromomethyl) in the same manner as in Example 1. The target compound was obtained from benzophenone and 1- (4-chlorophenyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.64 (8H, t, J = 4.8 Hz), 3.18 (8H, t,
J = 4.8Hz), 3.65 (4H, s), 6.84 (4H, d, J = 9.0Hz), 7.20
(4H, d, J = 9.0Hz), 7.48 (4H, d, J = 8.0Hz), 7.79 (4H, d, J = 8.0Hz)
d, J = 8.0Hz).

【００３８】実施例１１ ４，４’―ビス［４―（３―トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（３−トリフルオロフェニル）
ピペラジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.66(8H, t, J=4.8Hz), 3.27(8H, t,
J=4.8Hz), 3.67(4H, s), 7.01-7.15(6H, m), 7.35(2H,
t, J=7.7Hz), 7.49(4H, d, J=8.0Hz), 7.80(4H, d, J=
8.0Hz). 実施例１２ ４，４’―ビス（４―フェニルピペリジノメチル）ベン
ゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−フェニルピペラジンから目的化
合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 1.75-1.90(8H, m), 2.00-2.22(4H,
m), 2.40-2.60(2H, m),2.95-3.10(4H, m), 3.63(4H,
s), 7.15-7.37(10H, m), 7.48(4H, d, J=8.4Hz),7.79(4
H, d, J=8.4Hz).Example 11 4,4'-Bis [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (3 -Trifluorophenyl)
The target compound was obtained from piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.66 (8H, t, J = 4.8 Hz), 3.27 (8H, t,
J = 4.8Hz), 3.67 (4H, s), 7.01-7.15 (6H, m), 7.35 (2H,
t, J = 7.7Hz), 7.49 (4H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (4H, d, J =
Example 12 4,4'-bis (4-phenylpiperidinomethyl) benzophenone The target compound was obtained from 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1-phenylpiperazine in the same manner as in Example 1. . 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.75-1.90 (8H, m), 2.00-2.22 (4H,
m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.63 (4H,
s), 7.15-7.37 (10H, m), 7.48 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (4
(H, d, J = 8.4Hz).

【００３９】実施例１３ ４，４’―ビス［４―（４―アセチルフェニル）ピペラ
ジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−アセチルフェニル）ピペ
ラジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.52(6H, s), 2.63(8H, t, J=5.0Hz),
3.38(8H, t, J=5.0Hz), 3.65(4H, s), 6.87(4H, d, J=
9.0Hz), 7.48(4H, d, J=7.8Hz), 7.80(4H, d,J=7.8Hz),
7.87(4H, d, J=9.0Hz). 実施例１４ ４，４’―ビス［４―（４―ｔ―ブチルフェニル）ピペ
ラジニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピ
ペラジンから目的化合物を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ： １．２９（１８Ｈ，
ｓ）， ２．６４（８Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）， ３．２０（８Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ），
３．６５（４Ｈ， ｓ）， ６．８８（４Ｈ， ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．８Ｈｚ）， ７．４９（４Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）， ７．７９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）．Example 13 4,4'-Bis [4- (4-acetylphenyl) piperazinylmethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (4-acetyl) The desired compound was obtained from phenyl) piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.52 (6H, s), 2.63 (8H, t, J = 5.0Hz),
3.38 (8H, t, J = 5.0Hz), 3.65 (4H, s), 6.87 (4H, d, J =
9.0Hz), 7.48 (4H, d, J = 7.8Hz), 7.80 (4H, d, J = 7.8Hz),
7.87 (4H, d, J = 9.0 Hz). Example 14 4,4′-bis [4- (4-tert-butylphenyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4-bis The target compound was obtained from (bromomethyl) benzophenone and 1- (4-t-butylphenyl) piperazine. _{1H-NMR (CDCl 3) d} : 1.29 (18H,
s), 2.64 (8H, t, J = 4.8H)
z), 3.20 (8H, t, J = 4.8 Hz),
3.65 (4H, s), 6.88 (4H, d,
J = 8.8 Hz), 7.29 (4H, d, J =
8.8 Hz), 7.49 (4H, d, J = 8.2H)
z), 7.79 (4H, d, J = 8.2 Hz).

【００４０】実施例１５ ４，４’―ビス［４―（４―クロロフェニル）―４―ヒ
ドロキシピペリジノメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジンから目的化合物を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ： １．６０−１．８０
（４Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．２５（４Ｈ，
ｍ）， ２．４０−２．６０（４Ｈ， ｍ），２．７５
−２．８７（４Ｈ， ｍ）， ３．６６（４Ｈ，
ｓ）， ７．３３（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４６（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．
４８（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．７９
（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）． 実施例１６ ４，４’―ビス［４―（４―ニトロフェニル）ピペラジ
ニルメチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（４−ニトロフェニル）ピペラ
ジンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.64(8H, t, J=5.0Hz), 3.45(8H, t,
J=5.0Hz), 3.66(4H, s), 6.83(4H, d, J=9.4Hz), 7.49
(4H, d, J=8.2Hz), 7.81(4H, d, J=8.2Hz), 8.14(4H,
d, J=9.4Hz).Example 15 4,4'-bis [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidinomethyl] benzophenone In the same manner as in Example 1, 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- ( The target compound was obtained from 4-chlorophenyl) piperazine. _{1H-NMR (CDCl 3) d} : 1.60-1.80
(4H, m), 2.05-2.25 (4H,
m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.75
-2.87 (4H, m), 3.66 (4H,
s), 7.33 (4H, d, J = 8.6 Hz),
6.46 (4H, d, J = 8.6 Hz);
48 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.79
(4H, d, J = 8.2 Hz). Example 16 4,4′-bis [4- (4-nitrophenyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (4-nitrophenyl) piperazine in the same manner as in Example 1. To obtain the target compound. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.64 (8H, t, J = 5.0 Hz), 3.45 (8H, t,
J = 5.0Hz), 3.66 (4H, s), 6.83 (4H, d, J = 9.4Hz), 7.49
(4H, d, J = 8.2Hz), 7.81 (4H, d, J = 8.2Hz), 8.14 (4H, d, J = 8.2Hz)
d, J = 9.4Hz).

【００４１】実施例１７ ４，４’―ビス［４―（２―ピリミジル）ピペラジニル
メチル］ベンゾフェノン 実施例１と同様にして４，４−ビス（ブロモメチル）ベ
ンゾフェノンおよび１−（２−ピリミジル）ピペラジン
から目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.54(8H, t, J=5.0Hz), 3.63(4H, s),
3.85(8H, t, J=5.0Hz), 6.48(2H, t, J=4.6Hz), 7.49
(4H, d, J=8.0Hz), 7.80(4H, d, J=8.0Hz), 8.30(4H,
d, J=4.6Hz). 実施例１８ ４，４’―ビス（４―クロロフェニルピペラジニルメチ
ル）ベンズヒドロール ４，４’―ビス（４―クロロフェニルピペラジニルメチ
ル）ベンゾフェノン（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）―メタノール（２０ｍｌ）溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（５０mｇ）を加え室温で１時間撹
拌させた。反応液を濃縮し残渣に酢酸エチルと水を加え
て有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄して、乾燥後
濃縮して得た残渣をジクロロメタンーヘキサンから再結
晶して、無色固体の表題化合物（１９１ｍｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.58(8H, t, J=5.0Hz), 3.15(8H, t,
J=5.0Hz), 3.54(4H, s), 5.85(1H, s), 6.82(4H, d, J=
9.0Hz), 7.19(4H, d, J=9.0Hz), 7.31(4H, d,J=8.4Hz),
7.37(4H, d, J=8.4Hz).Example 17 4,4′-Bis [4- (2-pyrimidyl) piperazinylmethyl] benzophenone 4,4-bis (bromomethyl) benzophenone and 1- (2-pyrimidyl) in the same manner as in Example 1. The target compound was obtained from piperazine. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.54 (8H, t, J = 5.0Hz), 3.63 (4H, s),
3.85 (8H, t, J = 5.0Hz), 6.48 (2H, t, J = 4.6Hz), 7.49
(4H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (4H, d, J = 8.0Hz), 8.30 (4H,
d, J = 4.6 Hz) Example 18 4,4′-bis (4-chlorophenylpiperazinylmethyl) benzhydrol Tetrahydrofuran of 4,4′-bis (4-chlorophenylpiperazinylmethyl) benzophenone (200 mg) Sodium borohydride (50 mg) was added to a (10 ml) -methanol (20 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and ethyl acetate and water were added to the residue to separate the organic layer.The organic layer was washed with water and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained was recrystallized from dichloromethane-hexane to give a colorless solid The title compound (191 mg) was obtained. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.58 (8H, t, J = 5.0 Hz), 3.15 (8H, t,
J = 5.0Hz), 3.54 (4H, s), 5.85 (1H, s), 6.82 (4H, d, J =
9.0Hz), 7.19 (4H, d, J = 9.0Hz), 7.31 (4H, d, J = 8.4Hz),
7.37 (4H, d, J = 8.4Hz).

【００４２】実施例１９ ４，４’―ビス（４―フェニルピペラジノカルボニル）
ベンゾフェノン ４，４’―ジカルボキシベンゾフェノン（５００ｍｇ）
のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液にシアノりん
酸ジエチル（７５５mｇ）を加え、つづいてフェニルピ
ペラジン（７２０mｇ）およびトリエチルアミン（７５
０mｇ）を加え室温で１時間撹拌させた。反応液を濃縮
し残渣にジクロロメタンと水を加えて有機層を分離し、
水、飽和食塩水で洗浄して、乾燥後濃縮して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：１０％アンモニア水含有メタノールJ=５０：１）に
て精製して、無色固体の表題化合物（７７９ｍｇ）を得
た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 3.15(4H, m), 3.29(4H, m), 3.61(4H,
m), 3.98(4H, m), 6.94(6H, m), 7.30(4H, m), 7.58(4
H, d, J=8.0Hz), 7.88(4H, d, J=8.0Hz). 実施例２０ ２―（４―フェニルピペラジノ）―５―［４−（４-フ
ェニルピペラジノメチル）ベンゾイル］ピリジン ４―（６―クロロニコチノイル）ベンジルブロミド（５
３０ｍｇ）、フェニルピペラジン（５６０ｍｇ）および
炭酸カリウム（５００mｇ）のジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液を室温で１０時間、つづいて５０℃で
１０時間撹拌させた。反応液を濃縮し残渣にジクロロメ
タンと水を加えて有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗
浄して、乾燥後濃縮して得た残渣を酢酸エチルから再結
晶して、無色固体の表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.62-2.67(4H, m), 3.20-3.25(4H,
m), 3.30-3.35(4H, m),3.65(2H, s), 3.88-3.93(4H,
m), 6.74(1H, d, J=9.1Hz), 6.86-7.00(6H, m0, 7.23-
7.35(4H, m), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.74(2H, d, J=
8.2Hz), 8.09(1H, dd, J=9.1, 2.6Hz), 8.65(1H, d, J=
2.6Hz).Example 19 4,4'-bis (4-phenylpiperazinocarbonyl)
Benzophenone 4,4'-dicarboxybenzophenone (500mg)
To a solution of dimethylformamide (12 ml) was added diethyl cyanophosphate (755 mg), followed by phenylpiperazine (720 mg) and triethylamine (75 mg).
0 mg) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, dichloromethane and water were added to the residue, and the organic layer was separated.
The residue obtained by washing with water and saturated saline, drying and concentration is purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol containing 10% aqueous ammonia J = 50: 1) to give the title compound as a colorless solid ( 779 mg). 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 3.15 (4H, m), 3.29 (4H, m), 3.61 (4H,
m), 3.98 (4H, m), 6.94 (6H, m), 7.30 (4H, m), 7.58 (4
H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (4H, d, J = 8.0 Hz). Example 20 2- (4-phenylpiperazino) -5- [4- (4-phenylpiperazinomethyl) Benzoyl] pyridine 4- (6-chloronicotinoyl) benzyl bromide (5
30 mg), a solution of phenylpiperazine (560 mg) and potassium carbonate (500 mg) in dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 10 hours and then at 50 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was concentrated, dichloromethane and water were added to the residue to separate an organic layer, washed with water and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained was recrystallized from ethyl acetate to give a colorless solid. The compound (780 mg) was obtained. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.62-2.67 (4H, m), 3.20-3.25 (4H,
m), 3.30-3.35 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.88-3.93 (4H,
m), 6.74 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.86-7.00 (6H, m0, 7.23-
7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.74 (2H, d, J =
8.2Hz), 8.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.6Hz), 8.65 (1H, d, J =
2.6Hz).

【００４３】実施例２１ ４―［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメチ
ル］―４’―（２―モルホリノエトキシ）ベンゾフェノ
ン （i）１―（４―クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
（３.７７ｇ）、炭酸カリウム（５.２２ｇ）、４―（４
―アセトキシベンゾイル）ベンジルブロミド（５.７９
ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌させ
た。反応液を濃縮し、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後濃縮し、続いてメタノール（３０ｍｌ）およびＴＨＦ
（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍ
ｌ）を加えて室温で１４時間撹拌させた。１Ｎ塩酸で中
和した後得られた結晶をろ別し水で洗浄した。再びジク
ロロメタン／メタノール溶液に溶解し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ヘキサンで洗浄して無色固体の４―［４
―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメチル］―４’
―ヒドロキシベンゾフェノンを得た（３.８０ｇ）。 （ii）４―（２―クロロエチル）モルホリン塩酸塩
（０.７５０ｇ）、炭酸カリウム（２.２５ｇ）、４―
［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメチル］―
４’―ヒドロキシベンゾフェノン（０.８１１ｇ）のＤ
ＭＦ（２０ｍｌ）溶液を６０℃で１４時間撹拌させた。
反応液を濃縮し、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃
縮し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて無色固体
の表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.61(8H, m), 2.84(2H, t, J=5.7Hz),
3.18(4H, m), 3.64(2H, s), 3.75(4H, t, J=4.6Hz),
4.20(2H, t, J=5.7Hz), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(2
H, d, J=8.6Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d,
J=8.1Hz), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 7.83(2H, d, J=8.6H
z).Example 21 4- [4- (4-Chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4 '-(2-morpholinoethoxy) benzophenone (i) 1- (4-Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (3.77 g) , Potassium carbonate (5.22 g), 4- (4
-Acetoxybenzoyl) benzyl bromide (5.79
g) in DMF (50 ml) was allowed to stir at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, washed with water and saturated saline, dried and concentrated, followed by methanol (30 ml) and THF.
(30 ml) and dissolved in 1N sodium hydroxide (30 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The crystals obtained after neutralization with 1N hydrochloric acid were filtered off and washed with water. It was again dissolved in a dichloromethane / methanol solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and washed with hexane to give 4- [4
-(4-chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4 '
-Hydroxybenzophenone was obtained (3.80 g). (Ii) 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (0.750 g), potassium carbonate (2.25 g), 4-
[4- (4-chlorophenyl) piperazinylmethyl]-
D of 4'-hydroxybenzophenone (0.811 g)
The MF (20 ml) solution was allowed to stir at 60 ° C. for 14 hours.
The reaction solution was concentrated, washed with water and saturated saline, dried and concentrated, and crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (260 mg) as a colorless solid. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.61 (8H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.18 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.75 (4H, t, J = 4.6Hz),
4.20 (2H, t, J = 5.7Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (2H
H, d, J = 8.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (2H, d,
J = 8.1Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6H
z).

【００４４】実施例２２ ４―［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメチ
ル］―４’―［３―（４―フェニルピペラジニル）プロ
ポキシ］ベンゾフェノン 実施例２１の（ii）と同様にして，３―（４―フェニル
ピペラジニル）プロピルクロライド塩酸塩、炭酸カリウ
ム、４―［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメ
チル］―４’―ヒドロキシベンゾフェノンから目的化合
物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.05(2H, quint, J=6.7Hz), 2.63(10
H, m), 3.20(8H, m), 3.64(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.3
Hz), 6.78-7.03(7H, m), 7.16-7.33(4H,m), 7.47(2H,
d, J=7.9Hz), 7.74(2H, d, J=7.9Hz), 7.83(2H, d, J=
8.0Hz). 実施例２３ ４―［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニルメチ
ル］―４’―（４―ピコリルオキシ）ベンゾフェノン 実施例２１の（ii）と同様にして，４―ピコリルクロラ
イド塩酸塩、炭酸カリウム、４―［４―（４―クロロフ
ェニル）ピペラジニルメチル］―４’―ヒドロキシベン
ゾフェノンから目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.63(4H, t, J=4.9Hz), 3.18(4H, t,
J=4.9Hz), 3.64(2H,s), 5.19(2H, s), 6.84(2H, d, J=
9.1Hz), 7.03(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(2H, d, J=8.9H
z), 7.37(2H, d, J=5.7Hz), 7.47(2H, d, J=8.1Hz), 7.
74(2H, d, J=8.1Hz), 7.84(2H, d, J=9.1Hz).Example 22 4- [4- (4-Chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4 ′-[3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy] benzophenone In the same manner as in Example 21 (ii) The target compound was obtained from 3,3- (4-phenylpiperazinyl) propyl chloride hydrochloride, potassium carbonate, and 4- [4- (4-chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4′-hydroxybenzophenone. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.05 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.63 (10
H, m), 3.20 (8H, m), 3.64 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.3
Hz), 6.78-7.03 (7H, m), 7.16-7.33 (4H, m), 7.47 (2H,
d, J = 7.9Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.83 (2H, d, J =
Example 23 4- [4- (4-Chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4 '-(4-picolyloxy) benzophenone In the same manner as in Example 21 (ii), 4-picolyl chloride hydrochloride. The target compound was obtained from the salt, potassium carbonate, and 4- [4- (4-chlorophenyl) piperazinylmethyl] -4′-hydroxybenzophenone. 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.63 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.18 (4H, t,
J = 4.9Hz), 3.64 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (2H, d, J =
9.1Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.9H
z), 7.37 (2H, d, J = 5.7Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.1Hz).

【００４５】実施例２４ ３―［４―［４―（４―クロロフェニル）ピペラジニル
メチル］ベンゾイル］―１―［３―（４―フェニルピペ
ラジニル）プロピル］インドール (i）１―（４―クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
（２.７９ｇ）、炭酸カリウム（３.２６ｇ）、３―（４
―クロロメチルベンゾイル）インドール（３.１１ｇ）
のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌させ
た。反応液を濃縮し、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後濃縮し、ジクロロメタン、酢酸エチル溶液から再結晶
して、無色固体の３―［４―［４―（４―クロロフェニ
ル）ピペラジニルメチル］ベンゾイル］インドール
（２.０３ｇ）を得た。（ii）３―［４―［４―（４―
クロロフェニル）ピペラジニルメチル］ベンゾイル］イ
ンドール（２３１ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に６
０％水素化ナトリウム（１１８ｍｇ）を加え室温で３０
分撹拌後、４―（3―クロロプロピル）―１―フェニル
ピペラジン塩酸塩（０.１７４ｇ）を加えて５０℃で１
時間撹拌させた。反応液を濃縮して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルJ=
２：１）にて精製して、無色固体の表題化合物（１７７
ｍｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl₃)d: 2.06(2H, quint, J=6.5Hz), 2.31(2H,
t, J=6.5Hz), 2.52(4H, t, J=4.9Hz), 2.62(4H, t, J=
4.9Hz), 3.15(8H, m), 3.62(2H, s), 4.30(2H,t, J=6.5
Hz), 6.77-6.95(5H, m), 7.15-7.51(9H, m), 7.67(1H,
s), 7.79(2H,d, J=7.8Hz), 8.45(1H, m).Example 24 3- [4- [4- (4-Chlorophenyl) piperazinylmethyl] benzoyl] -1- [3- (4-phenylpiperazinyl) propyl] indole (i) 1- (4 -Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (2.79 g), potassium carbonate (3.26 g), 3- (4
-Chloromethylbenzoyl) indole (3.11 g)
In DMF (70 ml) was allowed to stir at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated, washed with water and saturated saline, dried, concentrated, and recrystallized from dichloromethane and ethyl acetate to give 3- [4- [4- (4-chlorophenyl) piperazinylmethyl as a colorless solid. [Benzoyl] indole (2.03 g) was obtained. (Ii) 3- [4--4- (4- (4-
Chlorophenyl) piperazinylmethyl] benzoyl] indole (231 mg) in DMF (15 ml)
0% sodium hydride (118 mg) was added at room temperature for 30 minutes.
After stirring for 4 minutes, 4- (3-chloropropyl) -1-phenylpiperazine hydrochloride (0.174 g) was added, and the mixture was added at 50 ° C for 1 hour.
Allowed to stir for hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate J =
2: 1) to give the title compound (177) as a colorless solid.
mg). 1H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.06 (2H, quint, J = 6.5 Hz), 2.31 (2H,
t, J = 6.5Hz), 2.52 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.62 (4H, t, J =
4.9Hz), 3.15 (8H, m), 3.62 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.5
Hz), 6.77-6.95 (5H, m), 7.15-7.51 (9H, m), 7.67 (1H,
s), 7.79 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.45 (1H, m).

【００４６】[0046]

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた抗ヘリコバク
ター・ピロリ作用を有し、該化合物を含有する医薬組成
物は胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器系潰瘍、胃癌、
食道癌、舌癌、直腸癌、結腸癌、大腸癌などの消化器系
癌の治療剤として有用である。Industrial Applicability The compound of the present invention has an excellent anti-Helicobacter pylori activity, and a pharmaceutical composition containing the compound can be used for gastrointestinal ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer, gastric cancer,
It is useful as a therapeutic agent for gastrointestinal cancers such as esophageal cancer, tongue cancer, rectal cancer, colon cancer, and colon cancer.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/44 211/44 213/38 213/38 239/26 239/26 295/08 295/08 Ａ Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical indication location C07D 211/14 C07D 211/14 211/44 211/44 213/38 213/38 239/26 239/26 295 / 08 295/08 A

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はそれぞれ置換基を有していてもよいフェ
ニル、ピリミジルまたはピリジル基を、ＸはＣＨ、Ｎま
たはＣ(ＯＨ)を、Ｑ¹はＣＨ₂またはＣＯを、環Ｒ²は置
換基を有していてもよい単環性芳香環またはインドール
環を、Ｑ²はＣＯまたは置換されていてもよいメチレン
を、Ｑ³は結合手または置換されていてもよいＯ、Ｎま
たはＳを介していてもよい２価の低級脂肪族炭化水素基
を、Ｒ³は置換されていてもよい脂肪族基で置換され
ていてもよいアミノ基または置換されていてもよい単
環性含窒素複素環基を示し、ベンゼン環Ａは置換基を有
していてもよい。］で表される環状アミン誘導体または
その塩。1. A compound of the general formula [Wherein, R ¹ represents a phenyl, pyrimidyl or pyridyl group which may have a substituent, X represents CH, N or C (OH), Q ¹ represents CH ₂ or CO, and ring R ² represents A monocyclic aromatic ring or an indole ring which may have a substituent, Q ² is CO or an optionally substituted methylene, and Q ³ is a bond or an optionally substituted O, N or S R ³ represents an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing divalent lower aliphatic hydrocarbon group It represents a heterocyclic group, and the benzene ring A may have a substituent. Or a salt thereof. 【請求項２】ＸがＮである請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein X is N. 【請求項３】Ｑ²がＣＯである請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein Q ² is CO. 【請求項４】環Ｒ²がベンゼンである請求項１記載の化
合物。4. The compound according to claim 1, wherein the ring R ² is benzene. 【請求項５】Ｑ³が炭素数１〜４のアルキレンである請
求項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein Q ³ is alkylene having 1 to 4 carbon atoms. 【請求項６】Ｒ¹が置換基を有していてもよいフェニル
基である請求項１記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a phenyl group which may have a substituent. 【請求項７】一般式 【化２】 ［式中、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって水素原子、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルまたはニト
ロを、ＸはＣＨ、ＮまたはＣ(ＯＨ)を示す。］で表され
る化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。7. A compound of the general formula [Wherein Z ¹ and Z ² are the same or different and are each a hydrogen atom,
C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halogen, halogeno C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl-carbonyl or nitro, and X represents CH, N or C (OH). The compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項８】請求項１記載の環状アミン誘導体またはそ
の塩を含有してなる医薬。[8] A pharmaceutical comprising the cyclic amine derivative or a salt thereof according to [1]. 【請求項９】抗ヘリコバクター・ピロリ剤である請求項
８記載の医薬。9. The medicament according to claim 8, which is an anti-Helicobacter pylori agent. 【請求項１０】消化器系癌治療剤である請求項８記載の
医薬。10. The medicament according to claim 8, which is a therapeutic agent for digestive system cancer. 【請求項１１】抗十二指腸潰瘍剤である請求項８記載の
医薬。11. The medicament according to claim 8, which is an anti-duodenal ulcer agent.