JPH10512286A

JPH10512286A - ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物

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Publication number: JPH10512286A
Application number: JP9509171A
Authority: JP
Inventors: カルビンシュ，イバルス; ベベリス，マリス
Original assignee: カルビンシュ，イバルス; ベベリス，マリス
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1996-08-20
Publication date: 1998-11-24
Anticipated expiration: 2016-08-20
Also published as: JP3072858B2; DE69627160T2; CA2229228C; LV11728B; EP0845986A1; DE69627160D1; UA44330C2; EA199800160A1; ES2196167T3; LV11728A; ATE235901T1; CA2229228A1; WO1997006794A1; EA000472B1; US5859056A; EP0845986B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、さまざまな起源をもち、かつ、さまざまに位置する心臓−血管疾患、すなわち、血液循環の乱れ、狭心症、心筋梗塞、不整脈、高血圧、心筋炎及び低心臓潜在能の治療のための、経口、非経口、皮下又は直腸投与のための、γ−ブチロベタイン及び３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート（Mildronate）−含有医薬組成物に関する。麻酔されたネコについての実験における上記組成物は、静脈内、５mg／kgのγ−ブチロベタイン＋５mg／kgのMildronateの投与において、18％程全血流を増加させ、血圧及び心拍数は事実上変化させない。上記組成物は、2.0μＭのγ−ブチロベタイン＋ 2.0μＭのMildronateの濃度において、単離されたウサギの耳において、アドレナリン−誘導された血管痙攣を停止させ、それは、33％程再潅流圧を減少させる。NO−シンターゼ・ブロッキングは、アドレナリン−誘導血管痙攣に対する組成物効果を本質的に減少させる。60mg／kgのγ−ブチロベタイン＋40mg／kgのMildronateの投与量において、上記組成物は、CaCl₂−誘導不整脈からのマウスの致死率を70％程減少させ、そして30mg／kgのγ−ブチロベタイン＋30mg／kgのMildronate、経口の投与量においては、CaCl₂−誘導不整脈からのラットの致死率を60％程減少させる。50mg／kgの＄（ｇ）ｇ−ブチロベタイン＋50mg／kgのMildronateの投与量における予防的養生法と治療養生法において、ラットについての実験において上記組成物は、心筋が、閉塞−再潅流−誘導不全及び心室細動することを有効に防止する。比較実験においては、請求に係る組成物は、それらが別々に適用される場合の、公知調製物Mildronateとγ−ブチロベタインの効果に比較して、より大きな効果を示す。本組成物は、低毒性と広い間隔の治療作用の安全性について顕著である。

Description

【発明の詳細な説明】３−（２，２，２−トリメチルヒドラジミウム）プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物本発明は、医薬組成物、すなわち、心臓及び血管疾患であって、様々な起源をもち及び位置にある血液循環の乱れに関係する疾患、すなわち、狭心症(stenoca rdia)、心筋梗塞(myocardium infarction)、不整脈(arrhythmias)、高血圧（hyp ertension）、心筋炎(myocarditis)並びに低心臓潜在能（low heart ptency）の治療のための医薬組成物に関する。提案される治療用組成物は、公知の化学物質を含有し、その使用は、予想外の薬理学的効果を与える。すなわち、活性素としての３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートと医薬として許容される増量剤又は溶媒と共に、γ−ブチロベタイン(γ−butyrobetaine)を含有する医薬組成物が提供される。心臓血管疾患の治療において、３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートは、公知の調製物であり(Mildronate，Quaterine)（英国特許GB 2105992）、その作用機作は、カルニチン生合成速度の制限及びミトコンドリア膜を通る関連長鎖脂肪酸輸送の制限に基づく(Simkhovich B．Z.，Shutenko Z．V.，Meirena D．V．et al．３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム） −プロピオネート(THP)−心臓保護特性をもつ新規γ−ブチロベタイン・ヒドロキシラーゼ・インヒビター．Bio chem．Pharmacol．1988，37，195-202)。従来技術哺乳動物がそれからカルニチンを合成するところのγ−ブチロベタイン（アクチニン）は、最初に、呼吸を加速する毒性物質と特徴付けられ、流涎（salivati on）と流涙(lacrimation)、瞳孔拡張（pupil dilation）、血管収縮（vasoconst riction）及び拡張期における心臓停止を引き起こす(W．Linneweh，Z．Physiol ．Chem.，42，181，1929)。同時に、その後の文献において、他の著作は、γ− ブチロベタインは極めて低毒性（LD₅₀＞7000mg／kg、皮下）であることが確認された(W．Rotzsch，I．Lorenz，E．Strack，Acta biol．med．ger．1959，3，28- 36)。文献は、非置換γ−ブチロベタインの心臓血管効果についてのデータを欠いている。但し、γ−ブチロベタインが延長された作用をもつアセチル・コリンに類似した物質であるということが報告されている（Hosein E．A.，McLennan H．γ −ブチロベタインの薬理学的作用、Nature，1959，183，328-329）。しかしながら、その後、同一の著者は、誤りにより、それらの実験は、γ−ブチロベタインの代りに、コリン作動特性を事実有するそのメチル・エステルに関するものであったということを報告した。前者に反して、エステル化されていないγ−ブチロベタインは、薬理学的に不活性な物質として特徴付けられた(E．A．Hosein，P． Proulx、脳代謝におけるベタイン・エステルの単離及び可能性のある働き、Natu re，1960，187，321-322．A．S．U．Burgen，F．Hobiger．Brit．J．Pharmacol. ，4，229(1949)，E．Strack，K．Foesterling．Z．Physiol．Chem.，1953，295 ，377)。 γ−ブチロベタイン投与は、上記過程における基質として役立つ、上記生物におけるカルニチン生合成のレベルを増加させる。従って、上記生物において、カルニチン生合成ブロッカー３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインの同時投与において、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの薬理学的効果が減少させるはずであることと自然に予想されるであろう。なぜなら、γ−ブチロベタイン濃度が増加するとき、カルニチン生合成が活性化されるからである。これに反し、我々は、正反対の効果、すなわち、γ−ブチロベタインが心臓血管系に対する３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）− プロピオネートの効果を高めることを予想外に発見した。本発明の開示上記実験を、雄と雌(2.9〜3.8kg)の麻酔したネコに対して行った（ウレタン 2 00mg／kgとクロラロース（chloralose）50mg／kg、両者、腹膜内）。上記実験動物において開胸し、それらを人口呼吸に供し、そして頸動脈内血圧及び合計大動脈血流（general aorta blood flow）をphysiograph DMP-46“Narco Bio-System s”USA 上で計測した。３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）−プロピオネートとのγ−ブチロベタインの組合せ物を含む医薬組成物が個々の活性素の作用を超える、血管緊張と血液循環に対する顕著な効果を有し、血圧降下は実際には観察されず、一方、全血流がかなり増加することが、検出された（表Ｉ）。上記効果が、不十分に精製されたγ−ブチロベタインのサンプル中のγ−ブチロベタイン・エステル(The Merck Index，Eleventh Edition，1871)不純物に主に関係する、初期に誤って仮定されたコリン作動性成分と関係するとした場合、当業者は、血圧におけるかなりの減少を予想したであろう。これに反し、このような心臓血管効果は、さまざまな起源をもつ低心臓潜在能と血液循環不全の治療において適用されることができる、全く異なるメカニズムに従う末梢抵抗における同時減少を伴う提案された治療用組成物の正の変力性効果(positive inotropi c effect)を増加させる。また、γ−ブチロベタイン含有医薬組成物は、公知調製物３−（２，２，２− トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートよりも２〜３倍より有効に、単離ウサギ耳におけるアドレナリン誘導血管痙攣に影響を及ぼす（表２）。同一の方法において、１の医薬組成物中の上記両物質の共存が、ジナルジスティックに作用して、さらなる鎮痙性効果（spasmolytic effect）の増大を引き起こすことが、予想外に明らかとなった。その上、この血管拡張効果の根拠が、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインの組成物が使用される場合に、Ｌ −NO₂−アルギニンによってさえ完全にブロックされることができない、NO−シンターゼ活性化であるということが、予想外に判明した（表３）。特別な実験が、γ−ブチロベタインに基づく上記医薬組成物が、抗不整脈特性をも有することを示した。従って、マウスにおける CaCl₂−誘導不整脈においては、50〜100 mg／kgのγ−ブチロベタインを含有する上記医薬組成物が、致死的不整脈からの統計的に有意な保護を（30〜40％のケースにおいて）示した。上記実験を、２（重量）％の塩化カルシウム溶液をそれらの尾静脈に投与して、雄と雌の意識のあるアルビノ・マウス（19〜26ｇ）に対して行った。致死的不整脈に対する動物保護を、効果の基準として使用した（表４）。 γ−ブチロベタイン酷似構造アナログ３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートは、知られているように（UK特許GB 2105992）、同様の抗不整脈効果をも有している。我々は、医薬組成物の形態における組合せ物の両物質の効果が、個々物質が別々に有する効果よりも高く、キニジン(Quinidine )とエトモジン（Etmozine）に対する公知の抗不整脈剤の効果を超えることを発見した（表４）。我々は、対照調製物に比較して請求に係る組合せ物のひじょうに低い毒性についても留意すべきである。急性毒性を、群当り10動物の、雄と雌アルビノ・マウス（19〜26ｇ）に対して試験した。上記物質を、10％溶液として経口又は静脈内に(0.004ml／秒の速度で)投与した。γ−ブチロベタインの経口投与においては、LD₅₀＞4500mg／kgであるが、静脈内注射においては、LD₅₀＝18 60（1430〜2418）mg／kgであると測定され、これは、γ−ブチロベタインが事実上非毒性剤であることを証明する。 γ−ブチロベタインと３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート混合物（重量比１：１）の経口投与においては、そのLD₅₀＞4500mg／kg であり、そして静脈内注射においては、LD₅₀＝1750（1434〜2135）mg／kgであった。それ故、組合せにおいて使用される場合、両物質の毒性は、シナジー特性を全くもたない。マウスと同様、ラットにおいても、CaCl₂−誘導不整脈における、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する医薬組成物の適用において、致死的 CaCl₂−誘導不整脈に対する顕著な組合せ保護効果が観察される（表５）。上記実験を、ウレタン(11200mg／kg 腹膜内)で麻酔した雄と雌アルビノ・ラット(190〜230 ｇ)について行い、そして動物の足の静脈への２％塩化カルシウム溶液の投与の後、ECG を、II標準リード（II Standard lead）において記録した。心筋梗塞の予防及び／又は治療において有用な３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート及びγ−ブチロベタイン医薬組成物をテストするために、我々は、虚血性−及び再潅流−誘導脈拍乱れ及び心停から、心筋をそれがどれ程効果的に保護するかを調べた。なぜなら、文献は、γ−ブチロベタインが拡張期における心停を引き起こすことを言及しているからである(W．Linneweh，Z．Physi ol．Chem.，42，181，1929)。上記実験を、Wistarラット(260〜330 ｇ)について行った。フェノバルビタール麻酔（50mg／kg、腹膜内）と人工呼吸の間、それらの胸を開き、そしてその左冠状動脈を、6.0 Silk Ethicon糸で結紮し、それを、プラスチック・パイプを通して引き出した。このプラスチック・パイプをその心臓表面に押しつけることにより閉塞を作り出し、そして虚血段階を、ECG により制御し、ECG における虚血 −誘導変化を固定した。上記物質又は生理食塩水の溶液を、２つの養生法において静脈内に注射した：１）予防的−50mg／kgの投与による閉塞の30分前、２）治療的−注射における25mg／kgの投与及び25mg／kgの輸注投与による閉塞の 1.5分後。輸注を、再潅流の２分後に停止した。上記実験は、輸注の間の治療的養生法におけるγ−ブチロベタインが、虚血− 及び再潅流−誘導心筋損傷並びに細動から心筋を有効に保護し、これが、輸注終了後に部分的に再開することを示した（表６）。これに反し、γ−ブチロベタインは、予防的養生法においては有効ではない（表７）。上記モデルについての上記治療養生法における３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの効果は、比較的低い（表６）。その作用は、閉塞の間の虚血上昇から心筋を保護する時、予防の場合において、すなわち、閉塞の30分前に、顕著により良好である（表７）。他方、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート及びγ −ブチロベタイン含有医薬組成物は、上記予防的養生法と上記治療的養生法の両方において虚血性−再潅流−誘導脈拍乱れから心筋を有効に保護する（表６と７）。従って、我々は、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインの組合せ物を含有する医薬組成物が、血管及び心筋緊張、血流並びに心筋梗塞を含む心拍に対するその効果に関係する、広いスペクトルの心臓血管作用を有することを発見した。これ故、３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートと γ−ブチロベタインを含有する医薬組成物が、心臓−血管疾患の治療のために有望であり、その効果は、それぞれ個々の物質に対して、より高いものである。上記活性物質が、注射液又はドロップ、シロップ又はドリンクとして経口的に投与される場合、上記医薬組成物は、0.5〜40重量％の合計量において、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有し、そして医薬として許容される溶媒として、蒸留水、生理食塩水、グルコース又はバッファー溶液を含有する。上記活性物質が錠剤、キャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又はカプセルとして投与される場合、それらは、錠剤、キャップレット、糖衣剤、カプセルあるいは粉剤又は粒剤の一部の中に 0.1〜0.5 ｇの合計量において３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する。上記活性物質が経皮的に投与される場合、軟膏又は硬膏中のそれらの含有量は、0.5〜40重量％に調整される。上記活性物質が直腸投与される場合、座剤又はマイクロ浣腸中のそれらの含有量は、0.5〜40重量％となる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月２０日【補正内容】明細書３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物本発明は、医薬組成物、すなわち、心臓及び血管疾患であって、様々な起源をもち及び位置にある血液循環の乱れに関係する疾患、すなわち、狭心症(stenoca rdia)、心筋梗塞(myocardium infarction)、不整脈(arrhythmias)、高血圧（hyp ertension）、心筋炎(myocarditis)並びに低心臓潜在能（low heart ptency）の治療のための医薬組成物に関する。提案される治療用組成物は、公知の化学物質を含有し、その使用は、予想外の薬理学的効果を与える。すなわち、活性システムとしての３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートと医薬として許容される増量剤又は溶媒と共に、γ−ブチロベタイン(γ−butyrobetaine)を含有する医薬組成物が提供される。心臓血管疾患の治療において、３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートは、公知の調製物であり(Mildronate，Quaterine)（英国特許GB 2105992）、その作用機作は、カルニチン生合成速度の制限及びミトコンドリア膜を通る関連長鎖脂肪酸輸送の制限に基づく(Simkhovich B．Z.，Shutenko Z．V.，Meirena D．V．et al．３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム） −プロピオネート(THP)−心臓保護特性をもつ新規γ−ブチロベタイン・ヒドロキシラーゼ・インヒビター．Bio chem．Pharmacol．1988，37，195-202)。従来技術哺乳動物がそれからカルニチンを合成するところのγ−ブチロベタイン（アクチニン）は、最初に、呼吸を加速する毒性物質と特徴付けられ、流涎（salivati on）と流涙(lacrimation)、瞳孔拡張（pupil dilation）、血管収縮（vasoconst riction）及び拡張期における心臓停止を引き起こす(W．Linneweh，Z．Physiol ．Chem.，42，181，1929)。同時に、その後の文献において、他の著作は、γ− ブチロベタインは極めて低毒性（LD₅₀＞7000mg／kg、皮下）であることが確認された(W．Rotzsch，I．Lorenz，E．Strack，Acta biol．med．ger．1959，3，28- 36)。上記文献中には、非置換γ−ブチロベタインの心臓血管効果についてのデータは不足している。但し、γ−ブチロベタインが延長された作用をもつアセチル・コリンに類似した物質であるということが報告された（Hosein E．A.，McLennan H．γ−ブチロベタインの薬理学的作用、Nature，1959，183，328-329）。しかしながら、その後、同一の著者は、誤りにより、それらの実験は、γ−ブチロベタインの代りに、コリン作動特性を事実有するそのメチル・エステルに関するものであったということを報告した。前者に反して、エステル化されていないγ− ブチロベタインは、薬理学的に不活性な物質として特徴付けられた(E．A．Hosei n，P．Proulx、脳代謝におけるベタイン・エステルの単離及び可能性のある働き、Nature，1960，187，321-322．A．S．U．Burgen，F．Hobiger．Brit．J．Phar macol.，4，229(1949)，E．Strack，K．Foesterling．Z．Physiol．Chem.，1953 ，295，377)。 γ−ブチロベタイン投与は、上記過程における基質として役立つ、上記生物におけるカルニチン生合成のレベルを増加させる。従って、上記生物において、カルニチン生合成ブロッカー３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインの同時投与において、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの薬理学的効果が減少させるはずであることと自然に予想されるであろう。なぜなら、γ−ブチロベタイン濃度が増加するとき、カルニチン生合成が活性化されるからである。これに反し、我々は、正反対の効果、すなわち、γ−ブチロベタインが心臓血管系に対する３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）− プロピオネートの効果を高めることが、今般、予想外に発見された。本発明の開示上記実験を、雄と雌(2.9〜3.8kg)の麻酔したネコに対して行った（ウレタン 2 00mg／kgとクロラロース（chloralose）50mg／kg、両者、腹膜内）。上記実験動物において開胸し、それらを人口呼吸に供し、そして頸動脈内血圧及び合計大動脈血流（general aorta blood flow）をphysiograph DMP-46“Narco Bio-System s”USA 上で計測した。３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）−プロピオネートとのγ−ブチロベタインの組合せ物を含む医薬組成物が個々の活性物質の作用を超える、血管緊張と血液循環に対する顕著な効果を有し、血圧降下は実際には観察されず、一方、全血流がかなり増加することが、検出された（表Ｉ）。上記効果が、不十分に精製されたγ−ブチロベタインのサンプル中のγ−ブチロベタイン・エステル(The Merck Index，Eleventh Edition，1871)不純物に主に関係する、初期に誤って仮定されたコリン作動性成分と関係するとした場合、当業者は、血圧におけるかなりの減少を予想したであろう。これに反し、このような心臓血管効果は、さまざまな起源をもつ低心臓潜在能と血液循環不全の治療において適用されることができる、全く異なるメカニズムに従う末梢抵抗における同時減少を伴う提案された治療用組成物の正の変力性効果(positive inotropi c effect)を増加させる。また、γ−ブチロベタイン含有医薬組成物は、公知調製物３−（２，２，２− トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートよりも２〜３倍より有効に、単離ウサギ耳におけるアドレナリン誘導血管痙攣に影響を及ぼす（表２）。同一の方法において、１の医薬組成物中で組合された両物質が、ジナルジスティックに作用して、さらなる鎮痙性効果（spasmolytic effect）の増大を引き起こすことが、予想外に明らかとなった。その上、この血管拡張効果の根拠が、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインの組成物が使用される場合に、Ｌ −NO₂−アルギニンによってさえ完全にブロックされることができない、NO−シンターゼ活性化であるということが、予想外に判明した（表３）。特別な実験が、γ−ブチロベタインに基づく上記医薬組成物が、抗不整脈特性をも有することを示した。従って、マウスにおける CaCl₂−誘導不整脈においては、50〜100 mg／kgのγ−ブチロベタインを含有する上記医薬組成物が、致死的不整脈からの統計的に有意な保護を（30〜40％のケースにおいて）示した。上記実験を、２（重量）％の塩化カルシウム溶液をそれらの尾静脈に投与して、雄と雌の意識のあるアルビノ・マウス（19〜26ｇ）に対して行った。致死的不整脈に対する動物保護を、効果の基準として使用した（表４）。 γ−ブチロベタイン酷似構造アナログ３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートは、知られているように（UK特許GB 2105992）、同様の抗不整脈効果をも有している。今般、医薬組成物の形態における組合せ物の両物質の効果が、個々物質が別々に有する効果よりも高く、キニジン(Quinidine) とエトモジン（Etmozine）に対する公知の抗不整脈剤の効果を超えることが発見された（表４）。対照調製物に比較して請求に係る組合せ物のひじょうに低い毒性についても留意されるべきである。急性毒性を、群当り10動物の、雄と雌アルビノ・マウス（19〜26ｇ）に対して試験した。上記物質を、10％溶液として経口又は静脈内に(0.004ml／秒の速度で)投与した。γ−ブチロベタインの経口投与については、LD₅₀＞4500mg／kgであるが、静脈内注射においては、LD₅₀＝1860（ 1430〜2418）mg／kgであると測定され、これは、γ−ブチロベタインが事実上非毒性剤であることを証明する。 γ−ブチロベタインと３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート混合物（重量比１：１）の経口投与においては、そのLD₅₀＞4500mg／kg であり、そして静脈内注射においては、LD₅₀＝1750（1434〜2135）mg／kgであった。それ故、組合せにおいて使用される場合、両物質の毒性は、シナジー特性を全くもたない。マウスと同様、ラットにおいても、CaCl₂−誘導不整脈における、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する医薬組成物の適用において、致死的 CaCl₂−誘導不整脈に対する顕著な組合せ保護効果が観察される（表５）。上記実験を、ウレタン(11200mg／kg 腹膜内)で麻酔した雄と雌アルビノ・ラット(190〜230 ｇ)について行い、そして動物の足の静脈への２％塩化カルシウム溶液の投与の後、ECG を、II標準リード（II Standard lead）において記録した。心筋梗塞の予防及び／又は治療における３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート及びγ−ブチロベタイン含有医薬組成物の有用性をテストするために、我々は、虚血性−及び再潅流−誘導脈拍乱れ及び心停から、心筋をそれがどれ程有効に保護するかを調べた。なぜなら、文献は、γ−ブチロベタインが拡張期における心停を引き起こすことを言及しているからである(W．Linneweh，Z．P hysiol．Chem.，42，181，1929)。上記実験を、Wistarラット(260〜330 ｇ)について行った。フェノバルビタール麻酔（50mg／kg、腹膜内）と人工呼吸の間、それらの胸を開き、そしてその左冠状動脈を、6.0 Silk Ethicon糸で結紮し、それを、プラスチック・パイプを通して引き出した。このプラスチック・パイプをその心臓表面に押しつけることにより閉塞を作り出し、そして虚血段階を、ECG により制御し、ECG における虚血 −誘導変化を固定した。上記物質又は生理食塩水の溶液を、２つの養生法において静脈内に注射した：１）予防的−50mg／kgの投与による閉塞の30分前、２）治療的−注射における25mg／kgの投与及び25mg／kgの輸注投与による閉塞の 1.5分後。輸注を、再潅流の２分後に停止した。上記実験は、輸注の間の治療的養生法におけるγ−ブチロベタインが、虚血− 及び再潅流−誘導心筋損傷並びに細動から心筋を有効に保護し、これが、輸注終了後に部分的に再開することを示した（表６）。これに反し、γ−ブチロベタインは、予防的養生法においては有効ではない（表７）。上記モデルについての上記治療養生法における３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの効果は、比較的低い（表６）。その作用は、閉塞の間の虚血上昇から心筋を保護する時、予防の場合において、すなわち、閉塞の30分前に、顕著により良好である（表７）。他方、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート及びγ −ブチロベタイン含有医薬組成物は、上記予防的養生法と上記治療的養生法の両方において虚血性−再潅流−誘導脈拍乱れから心筋を有効に保護する（表６と７）。従って、我々は、組合せにおいて３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する医薬組成物が、血管及び心筋緊張、血流並びに心筋梗塞を含む心拍に対するその効果に関係する、広いスペクトルの心臓血管作用を有することを発見した。これ故、３−（２，２，２−トリメチル−ヒドラジニウム）プロピオネートと γ−ブチロベタインを含有する医薬組成物が、心臓−血管疾患の治療のために有望であり、その効果は、それぞれ個々の物質に比較して、より高いものである。上記組成物中の３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート対γ−ブチロベタインの比は、１：10、好ましくは、１：３〜３：１内にある。上記活性物質が、注射液又はドロップ、シロップ又はドリンクとして経口的に投与される場合、上記医薬組成物は、0.5〜40重量％の合計量において、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有し、そして医薬として許容される溶媒として、蒸留水、生理食塩水、グルコース又はバッファー溶液を含有する。上記活性物質が錠剤、キャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又はカプセルとして投与される場合、それらは、錠剤、キャップレット、糖衣剤、カプセルあるいは粉剤又は粒剤の一部の中に 0.1〜0.5 ｇの合計量において３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する。上記活性物質が経皮的に投与される場合、軟膏又は硬膏中のそれらの含有量は、0.5〜40重量％に調整される。上記活性物質が直腸投与される場合、座剤又はマイクロ浣腸中のそれらの含有量は、0.5〜40重量％となる。請求の範囲１．心臓血管疾患の治療のための医薬組成物であって、活性システムとして３ −（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタイン並びに医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。２．前記組成物中の前記物質の比が、１：10、好ましくは、１：３〜３：１内にある、請求項１に記載の医薬組成物。３．経口又は舌下投与を意図され、そして（コーティングを伴うか又は伴わない）錠剤、カプセル、キャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又は溶液の形態にあり、各錠剤、カプセル、糖衣剤、粒剤又は粉剤の投薬中0.01〜0.5 ｇの、又は経口投与のための 0.5〜40重量％の溶液又はシロップとして、活性システムを含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。４．前記の医薬として許容される担体が、ステアリン酸及びその塩、ラクトース、グルコース、サッカロース、デンプン、タルク、植物油、ポリエチレン・グリコール、微晶性セルロース、エアロジル、芳香剤、調味料、着色料、エチル・アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項３に記載の医薬組成物。５．非経口投与を意図され、そして注射のための溶液中にあり、かつ、0.5〜4 0重量％の活性システム及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。６．医薬として許容される溶媒が、蒸留水、等張溶液、緩衝溶液又はグルコース溶液であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項５に記載の医薬組成物。７．前記活性システムの経皮投与を意図され、そして軟膏、溶液又は硬膏の形態にあり、かつ、0.5〜40重量％の活性システム及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。８．前記医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400， 1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター（emulgato rs）、安定剤、細孔性ポリマー材料、ジメチルスルホキシド、アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項７に記載の医薬組成物。９．座剤又はマイクロ浣腸の形態での前記活性システムの直腸投与を意図され、かつ、0.5〜40重量％の活性システム及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 10．前記の医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400 ，1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター及び安定剤であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項９に記載の医薬組成物。【手続補正書】【提出日】１９９８年４月１６日【補正内容】請求の範囲１．心臓血管疾患の治療のための医薬組成物であって、有効成分として３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ−ブチロベタイン並びに医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。２．前記組成物中の前記物質の比が、１：10〜３：１の間の範囲内にある、請求項１に記載の医薬組成物。３．経口又は舌下投与を意図され、そして（コーティングを伴うか又は伴わない）錠剤、カプセル、キャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又は溶液の形態にあり、各錠剤、カプセル、糖衣剤、粒剤又は粉剤の投薬中0.01〜0.5 ｇの、又は経口投与のための 0.5〜40重量％の溶液又はシロップとして、有効成分を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。４．前記の医薬として許容される担体が、ステアリン酸及びその塩、ラクトース、グルコース、サッカロース、デンプン、タルク、植物油、ポリエチレン・グリコール、微晶性セルロース、エアロジル、芳香剤、調味料、着色料、エチル・アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項３に記載の医薬組成物。５．非経口投与を意図され、そして注射のための溶液中にあり、かつ、0.5〜4 0重量％の有効成分及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。６．前記の医薬として許容される溶媒が、蒸留水、等張溶液、緩衝溶液又はグルコース溶液であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項５に記載の医薬組成物。７．前記有効成分の経皮投与を意図され、そして軟膏、溶液又は硬膏の形態にあり、かつ、0.5〜40重量％の有効成分及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。８．前記医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400， 1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター（emulgato rs）、安定剤、多孔質ポリマー材料、ジメチルスルホキシド、アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項７に記載の医薬組成物。９．座剤又はマイクロ浣腸の形態での前記有効成分の直腸投与を意図され、かつ、0.5〜40重量％の有効成分及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 10．前記の医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400 ，1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター及び安定剤であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項９に記載の医薬組成物。

Claims

【特許請求の範囲】１．心臓血管疾患の治療のための医薬組成物であって、活性素として 0.5〜95 重量％の、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートとγ −ブチロベタイン化合物、並びに医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。２．前記組成物中の前記物質の比が、１：10、好ましくは、１：３〜３：１である、請求項１に記載の医薬組成物。３．経口又は舌下投与を意図され、そして（カバーを伴うか又は伴わない）錠剤、カプセル、キャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又は溶液の形態にあり、各錠剤、カプセル、糖衣剤、粒剤又は粉剤の投薬中0.01〜0.5 ｇの、又は経口投与のための 0.5〜40重量％の溶液又はシロップとして、活性素を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。４．前記の許容される担体が、ステアリン酸及びその塩、ラクトース、グルコース、サッカロース、デンプン、タルク、植物油、ポリエチレン・グリコール、微晶性セルロース、エアロジル、芳香剤、調味料、着色料、エチル・アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る物質群から選ばれた、請求項３に記載の医薬組成物。５．非経口投与を意図され、そして注射のための溶液中にあり、0.5〜40重量％の活性素及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。６．医薬として許容される溶媒が、蒸留水、等張溶液、緩衝溶液又はグルコース溶液であって別々に又は組合せて使用されるものを含む溶媒から選ばれた、請求項５に記載の医薬組成物。７．前記活性素の経皮投与を意図され、そして軟膏、溶液又は硬膏の形態にあり、かつ、0.5〜40重量％の活性素及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。８．前記医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400， 1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター（emulgato rs）、安定剤、細孔性ポリマー材料、ジメチルスルホキシド、アルコール及び水であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項７に記載の医薬組成物。９．座剤又はマイクロ浣腸の形態での前記活性素の直腸投与を意図され、かつ、0.5〜40重量％の活性素及び医薬として許容される担体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 10．前記の医薬として許容される担体が、水、ポリエチレン・グリコール 400 ，1500及び4000、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター及び安定剤であって別々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれた、請求項９に記載の医薬組成物。