JPH10506638A - アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ビスホスホネートであるアレンドロネートは、歯周疾患に必ずしも関連しない歯喪失を予防できる。好ましくは、アレンドロネート（又は医薬として許容できるその塩）を長期間毎日投与する。

Description

【発明の詳細な説明】 アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防 発明の説明 本発明は、アレンドロネート又は医薬として許容できるその塩の投与による歯 喪失の予防方法に関する。発明の背景 アレンドロネート（alendronate：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン− １，１−ビスホスホン酸）及び医薬として許容できるその塩は、骨粗鬆症の治療 に有用であることは公知である。例えば米国特許第４，６２１，０７７号を参照 されたい。米国特許第５，２７０，３６５号に記載のように、アレンドロネート は、歯周炎（periodontitis）及び歯周疾患（periodontal disease)と関連した 歯槽骨喪失を治療するためにも実験的に使用されてきた。 下顎骨及び上顎骨の歯槽骨は、歯を支える主な土台として役立つ。歯槽骨は一 般的に骨格の代謝的及び他の全身的疾患にさらされるが、歯槽骨における全身的 骨粗鬆症の発症、進行、又は影響に関して比較的に殆ど研究されてこなかった。 しかし、このような関係が存在する可能性はある。下顎骨喪失は全身的 骨喪失に関連し、歯喪失は骨粗鬆症によって悪化することが報告されてきた。 顎の骨粗鬆症は歯喪失に関係する可能性がある。下顎骨と上顎骨の歯槽骨は、 すでに歯を失ったヒトにおいて、不使用又は機械的力の変化のために、骨粗鬆症 に非常にかかりやすい。上顎骨の骨粗鬆症によって副鼻腔のサイズが大きくなり 、歯を有するヒトにおいて上顎洞が臼歯の根元まで拡張し、恐らくこれらの歯の かなりの遠隔痛、歯の移動、及び歯周ポケットの増大を引起す。後者によって今 度は稜骨の喪失及び歯喪失に至りうる。歯が失われると、現在、多くのヒトは歯 のインプラント、即ち歯槽骨中に金属柱で固定された補綴を受ける。この方法の 成功も、部分的ではあるが骨の構造的強度に依る可能性がある。 更に、歯周疾患と骨粗鬆症には関連があることが示唆された。しかし、骨粗鬆 症を治療できる化合物が、歯周疾患に関連しない歯喪失の予防に有効である可能 性は不明であった。発明の詳細な説明 本発明は、有効量のアレンドロネート又は医薬として許容できるその塩をかな りの期間投与することによる、ヒトでの、歯周疾患と必ずしも関連しない歯喪失 の予防方法に関する。 本発明によって、アレンドロネート又は医薬として許容できるその塩の患者へ の投与によって、アレンドロネートを投与されなかった患者と比較して歯を失う 患者が少ないことが知見された。更に、本発明によれば、アレンドロネートの投 与によって、アレンドロネートを投与されなかった患者と比較して、アレンドロ ネートを投与され、且つ歯を失った患者の失った歯の数が少ない。従って、本発 明の別の面は、アレンドロネート又は医薬として許容できるその塩の投与による 歯喪失のリスクを少なくする方法である。 本明細書及び請求の範囲の目的のために、以下の定義を適用する： 長期間：２年以上の期間、好ましくは３年以上。 有効量：（ａ）下顎骨又は上顎骨での骨粗鬆症の進行を防止し、アレンドロネ ートを投与しない場合よりも歯喪失を少なくするのに、又は（ｂ）下顎骨又は上 顎骨での骨粗鬆症の発生を予防し、アレンドロネートを投与しない場合よりも歯 喪失を少なくするのに、必要なアレンドロネート（又は医薬として許容できるそ の塩）の投与量。 本発明によれば、アレンドロネートは、骨粗鬆症に罹患して いる患者又はこの基礎疾患を有しない患者の両方に投与できる。 有益な効果を生じさせるために長期間アレンドロネート又は医薬として許容で きるその塩を投与することは有用でありうる。このことは、既に骨粗鬆症にかか っている患者、即ち正常ピークの骨無機密度（ＢＭＤ：bone mineral density） より約２．０標準偏差以上少ないＢＭＤを有する患者に特に当てはまる。従って 、本発明の一面では、骨粗鬆症患者に、２年以上の期間、好ましくは３年以上の 期間、実質的に毎日アレンドロネートを投与する。 患者は好ましくは、効果の観察が可能となる様に、実質的に毎日アレンドロネ ート投与を受ける。このことは、患者は治療期間の日数のうち少なくとも半分の 日数投与を受け、治療期間は少なくとも１年、好ましくはより長く３年まで、及 び３年以上であることを意味する。好適実施態様では、患者は、最大の効果を得 るために少なくとも３年間実質的に毎日アレンドロネート投与を受ける。このよ うな長期間治療を受ける患者は、ときにはアレンドロネート投与を受けない期間 を経ることもあることが想像される。しかし、この様な場合も、アレンドロネー トは骨に持続的活性を有するので、患者が前述の６ケ月間の日 数の少なくとも半分アレンドロネート投与を受けるならば、本発明の範囲内と考 えられる。また、アレンドロネートの周期的投薬も本発明の範囲内である。即ち 患者が一定期間（即ち１〜６ケ月）アレンドロネート投与を受け、次に第２の期 間アレンドロネート投与を受けず（別の骨促進剤又は骨吸収阻害剤、及び／又は ホルモン治療を受けても受けなくてもよい）、そしてアレンドロネート治療に戻 ることも本発明の範囲内である。 アレンドロネートは、米国特許第５，０１９，６５１号、第４，９９２，００ ７号及び米国特許出願第０８／２８６，１５１号（1994年４月４日出願）［各々 は引用により本明細書に含まれるものとする］に記載のいずれかの方法により製 造できる。アレンドロネートの医薬として許容できる塩には、アルカリ金属（例 えばＮａ，Ｋ）の塩、アルカリ土類金属（例えばＣａ）の塩、ＨＣｌなどの無機 酸の塩、及びクエン酸及びアミノ酸などの有機酸の塩がある。ナトリウム塩形態 、特に一ナトリウム塩三水和物形態が好ましい。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々は持続型放出組成物又は時間規 定型放出組成物を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、ペースト、チンキ 剤、懸濁液、シロップ、エマ ルション及びzydisなどの経口投与形態で投与できる。同様に静脈内形態（ボー ラス又は輸液）、腹腔内形態、皮下形態又は筋肉内形態で投与できるが、全ての 使用形態は製薬業界の当業者に周知である。有効量であるが非毒性である量の所 望の化合物は、歯喪失予防剤として使用できる。 クレームした方法を用いる投与法は、患者の年齢、体重、性別、及び医学的状 態；治療する疾患の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用する特定の化 合物又はその塩などの種々の因子によって選択される。通常の技術の医師又は臨 床医ならば、歯喪失を予防するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定でき処方で きる。 本発明の経口投与量は、１日当り、体重１ｋｇ当り０．０５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ ／日）〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ヒトでの好適経口投与量は、有 効治療期間中の１日総投与量で約２．５〜５０ｍｇ／日でありえ、好適量は２． ５、５又は１０ｍｇ／日である。 アレンドロネートは１日１回の投与又は分割投与で投与できる。投与は、十分 に吸収されるために、食物の無いときに投与するのが好適である。好ましくは朝 食などの食事前約３０分〜 ２時間である。 本発明の方法では、典型的には活性成分は、意図した投与形態、即ち経口錠剤 、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の製薬実 務に従う、適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では“担体物質”と集 合的にいう）と混合して投与する。例えば、錠剤又はカプセル形態の経口投与の 場合、活性成分は、乳糖、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、ステア リン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールクロス−カルメロースナトリ ウムなどの、経口で非毒性の医薬として許容できる不活性担体と配合することが 可能である。液体形態での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリ セロール、水などの、経口で非毒性の医薬として許容できる不活性担体と配合で きる。更に、所望又は必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も 、活性成分と不活性担体物質の混合物に導入できる。適切な結合剤には、澱粉、 ゼラチン、グルコースなどの天然の糖、無水ラクトース、フリーフローラクトー ス、ベーターラクトース、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はアルギン 酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ レング リコール、ワックスなどがありうる。これらの投与形態で使用する潤滑剤は、オ レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安 息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。特に好適な錠 剤組成物は、米国特許第５，３５８，９４１号［引用により本明細書に含まれる ものとする］に記載のものである。 本方法で使用する化合物は、ターゲッティング可能な薬剤担体として可溶性ポ リマーとも一緒にできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラ ンコポリマー、ポリヒドロキシプロピルーメタクリルアミドなどであり得る。 以下の非限定実施例を、更に本発明を説明するために記載する。 実施例１ 無作為集団における歯喪失 本研究で登録された女性は、閉経後、良好な全般的健康、及び年齢４５〜５９ 才であり、規定した地理区域に居住する標的集団から無作為的に選択された。参 加者の１０％だけが、ベースライン背骨二重Ｘ線デンシトメトリー（baseline s pinaldual-energy X-ray densitometry）で明白に骨粗鬆症にかかっ ている。 各被験者は無作為にプラセボ、アレンドロネート低投与量（１日当りＡＬＮ２ ．５ｍｇ）、アレンドロネート高投与量（１日当りＡＬＮ５ｍｇ）、又はラベル を公開したエストロゲン／プロゲスチン（Ｅ／Ｐ）を投与される。エストロゲン ／プロゲス り０．６２５ｍｇ）及びメドロキシプロゲステロンアセテート して連続的に受ける。米国外では、エストロゲン／プロゲスチン群は、周期的投 与法として微粉の１７β―エストラジオール及びノルエチステロンアセテート（ Trisequens）の投与を受ける。 １日当り５００ｍｇ未満のカルシウム摂取の被験者全ては、このレベル以上に カルシウム摂取を増加させるように忠告される（食餌又は補助剤で）。群の分配 を表１に示す。処置群を表２に示す。 研究は最初の２年間二重盲検であり（アレンドロネート又はプラセボ投与され る女性に対し）、該期間の最後に最初の分析を行う。各被験者が研究の４年目の 最後に到達するときまで、研究は二重盲検であり、４年目の最後に各被験者の個 々に対して盲検を終らせる。アレンドロネートを用いる活性処置を受けたかどう かについてのみ被験者に知らせ、活性処置を受けた場合は、処置が２年間であっ たか又は４年間であったかについて知らせる。被験者には研究薬の投与量につい ては知らせない。５年及び６年間盲検研究の対象であった被験者、及び研究者は 、延長期間中の処理割当てに対し盲検である。 Ａ群の被験者（表２参照）は４年間盲検プラセボ投与を受け続ける。４年目の 最後に、これらの女性は、第１年〜第４年目の間プラセボ投与を受けたことを知 らされる。次に、彼女らは、 盲検による、プラセボと“最適”投与量のアレンドロネートの間で更に無作為化 されるか（１：１）、又は研究をやめるかのオプションが与えられる。 Ｂ１群及びＣ１群は、６年間それぞれアレンドロネート２．５ｍｇ又は５ｍｇ 投与を受ける。Ｂ２群及びＣ２群は４年間それぞれアレンドロネート２．５ｍｇ 及び５ｍｇ投与を受け、研究の最後の２年間プラセボに変える。５年と６年目の 研究に留まる被験者は、５年目及び６年目の活性薬剤又はプラセボへの割当てに 関し盲検（二重盲検）である。Ｂ３群及びＣ３群は、２年間だけそれぞれアレン ドロネート２．５ｍｇ及び５ｍｇ投与を受け、研究の３年目と４年目プラセボに 変る。彼女らは４年目終了以後研究薬剤を続けない。 Ｄ群の被験者は４年間ラベルを公開した標識エストロゲン／プロゲスチン処置 を続け、その後４年目終了以後の研究薬剤投与を止める。 最初の訪問の際、研究スタッフのメンバーは、各被験者の歯数カウントを含む 口の検査を行う。同様の検査を２４月後、その後２年毎に研究の残りの期間行う 。 プラセボ投与を受ける対照と比較して、アレンドロネート（高 投与量又は低投与量）を受ける被験者では歯喪失する被験者は少ない。更に、歯 喪失する被験者の場合、プラセボを受ける被験者よりアレンドロネートを受ける 被験者では失われる歯の数は少ない。 実施例２ 骨粗鬆症集団での歯喪失 この試行は、以下の点を除いて実施例１に記載の方法と同様に行う。参加した ２，４００人の女性は骨粗鬆症であり、即ちピーク平均骨量より２．０標準偏差 以上少ない骨無機密度を有する。被験者の約３３％がベースラインで、よくある 脊椎骨折を有する。無作為化をプラセボとアレンドロネートの間で行う。アレン ドロネートの投与量は、最初の２年間１日当り５ｍｇであり、３年目では１日当 り１０ｍｇである。１日当り１，０００ｍｇ未満のカルシウム摂取の被験者の全 ては、５００ｍｇの元素換算のカルシウム及びビタミンＤ２５０単位の無料カル シウム補充品を提供される。 ３年後、プラセボ投与を受ける被験者より、アレンドロネート投与を受ける被 験者では、歯喪失する被験者が少ない。更に、歯喪失する被験者の場合、プラセ ボ投与を受ける被験者よりア レンドロネート投与を受ける被験者では失われる歯の数は少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーフ，デイビツド・ビイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．歯周疾患に必ずしも関連しない非ヒト動物の歯喪失の予防方法であって、有 効量のアレンドロネート又は医薬として許容できるその塩を実質的な期間患者に 投与することを特徴とする上記方法。 ２．アレンドロネートが一ナトリウムアレンドロネート三水和物の形態であるこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．アレンドロネート又は医薬として許容できるその塩を経口投与することを特 徴とする請求項１に記載の方法。 ４．投与量が２．５ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項３に 記載の方法。 ５．投与量が２．５、５、又は１０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項４に 記載の方法。 ６．アレンドロネートを少なくとも約３年間実質的に毎日投与することを特徴と する請求項５に記載の方法。