【発明の詳細な説明】
２−ハロ−２’−デオキシアデノシンによる炎症性腸疾患の治療
技術分野
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に関し、更に詳細には、２−ハロ−
２’−デオキシアデノシンを用いたＩＢＤの治療に関する
発明の背景
２−ハロ−２’−デオキシアデノシンは、自己溶血性貧血（米国特許第５，１
０６，８３７号明細書）及びリウマチ様関節炎（許可された米国特許第０７／８
３８，５４６号出願）の治療に有効であることが報告されている。これらの明細
書において、２−ハロ−２’−デオキシアデノシンが、主として単球に対して効
果を示すことが記載されている。
上記研究で用いられている２−ハロ−２’−デオキシアデノシンは２−クロロ
−２’−デオキシアデノシン（ＣｄＡ）であり、１ヶ月間隔に５日間の０.１ｍ
ｇ／体重ｋｇ／日の量の輸液による投与の３クールの治療が用いられている。治
療サイクルの間、患者の単球のレベルは実質的に０にまで減少し、ＣｄＡ投与を
止めて後約１０日で、治療前のレベルにまで上昇する。治療の間、患者はリウマ
チ様関節炎のための各種の検定で改善を示した。特定の医師から上記の発明者の
１人、Carson博士への追報は、治療の終了後１〜３年の間、白血球数が治療前の
値の約５０％になることを示している。上記特定の医師はまた、治療の中止後数
ヶ月で明らかになった、多くの患者の改善について報告している。
単球及びリンパ球に対するＣｄＡの毒性はCarrera ら、J.Clin.Invest.,86:14
80-1488(1990)に報告されている。この論文は、慢性リンパ球悪性腫瘍を患った
患者への臨床の試みにおけるＣｄＡの利用についても開示している。休止及び増
殖リンパ球に対するＣｄＡ及び２−フルオロデオキシアデノシン（ＦｄＡ）のin
vitroにおける毒性は、Carsonらと同一の研究グループによって報告されている
(Proc.Natl.Acad.Sci. ，USA，79:3848-3852（1982）。PriebeらCancer Res.,
48:4799-4800(1988))は、ＣｄＡが、マウスにおけるＴ−依存性及びＴ−非依存
性抗体反応を阻害する濃度（６〜２５ｍｇ／ｋｇ／日）で、in vivo においてＮ
Ｋ細胞活性を上昇させることを報告している。
Carsonら,Blood，62(4):737-743(1983)は、各種細胞、及び休止正常Ｔリンパ
球、キノコ状真菌症の患者由来のゆっくりと***した悪性Ｔ細胞、及びＣＣＲＦ
−ＣＥＭ悪性Ｔリンパ芽球を含む細胞系におけるＣｄＡのin vitroにおける効果
を報告している。ＣｄＡ細胞毒性に関する時間及び濃度に依存する関係が報告さ
れ、悪性Ｔリンパ芽球は、正常Ｔリンパ球よりＣｄＡに対して敏感である。
Carsonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81:2232-2236(1984)及びPiroら,Blood,72
:1069-1073(1988)も、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を含む、各種ヒトリンパ
球腫瘍性疾患における肯定的な効果を報告しており、以前に、ＣｄＡが、in viv
o においてマウスＢ細胞Ｌ１２１０リンパ球性白血病の治療に有効な薬剤である
ことを報告している(Carson ら、Blood ，62:737-743(1983))。
Piroら,Blood，72:1069-1073(1988)は、いくつかの部分的な応答(4/18)及び他
の臨床的な改善(6/18)で説明され、完全な応答ではないＣＬＬについて研究して
いる。これらの研究者も、in vitroの研究で患者ＣＬＬ細胞のＣｄＡに対する感
受性がin vivo における結果と相関関係がないことを報告している。in vitroに
おける他の研究は、Ｔ細胞がＢ細胞よりもＣｄＡによって攻撃されやすいことを
示しているが、この相違点は臨床上明らかでない(Savenら，N.Engl.J.Med.,330(
10):691-697(1994))。
Avery ら,Cancer Res.，49:4972-4978(1989)も、11.25mg/kgの２−ブロモ−２
’−デオキシアデノシン（ＢｒｄＡ）単独及び他の治療薬との組み合わせの、Ｔ
リンパ芽球、Ｂリンパ芽球、非−Ｔ及び非−Ｂ細胞系に対するＣｄＡの効果、並
びにＬ１２１０白血病を接種したマウスに対するin vivo の効果を報告している
。Saven 及びPiro，N.Engl.J.Med ．,330(10):691-697(1994)は、毛髪細胞白血病
及びＢ細胞腫瘍の治療におけるＣｄＡ及び２’−デオキシコファーマイシン(2'-
deoxycofurmycin)の使用を報告している。
Parsons ら，Biochem.Pharmacol.,35:660-665(1986)は、ＣｄＡ、ＦｄＡ及び
ＢｒｄＡのそれぞれに感受性のある２種のヒト黒色腫細胞系に対する結果を報告
している。Savenら，J.Clin.Oncol ．,11(4):671-678(1883)は、毛髪細胞のイン
ターフェロン感受性及びそれらの細胞のＣｄＡに対する感受性のために、インタ
ーフェロンに対しても感受性のある黒色腫及び腎臓細胞腫瘍が、Parsons らによ
って報告された、in vivo において感受性のある２種の黒色腫細胞系と同様、in
vivo においてＣｄＡに対しても同様に感受性であると言及している。上記の、
ヒト黒色腫患者（９人の患者）及び腎臓細胞腫瘍（２人の患者）に対するＣｄＡ
についての上記Saven らの研究は、治療に対して何の応答も示さないとの結果を
示している。反対に、インターフェロンに感受性を示さない星細胞腫患者７人の
うち２人が明らかな改善を示した。従って、腫瘍細胞のインターフェロン感受性
とＣｄＡによる治療の成功との間の相関関係は、これらの研究からは明らかでは
ない。更に、検定された黒色腫細胞系のin vitroにおけるＣｄＡに対する感受性
は、in vivo、臨床上の設定では観察されない。
Reiterら，Purine and Pyrimidine Metabolism in Man VII ，Part A，Harness
ら,Academic Press，New York(1991)p.69-73 は、毛髪細胞白血病様細胞系(Ｅｓ
ｋｏｌ １７)、子宮頚癌細胞系、慢性骨髄性白血病細胞系及びＡＩＤＳに関連
するカポシ肉腫を含む、各種腫瘍細胞系に対するインターフェロンα(IFN-α)及
びＣｄＡを組み合わせた使用を報告している。彼らは、更に細胞成長における時
間及び濃度依存効果、及び２種の治療薬の間に相乗効果が無いことを報告してい
る。これらの研究者は、ＩＦＮ−αの存在下及び非存在下でＥｓｋｏｌ １７細
胞のＮＫ細胞によって媒介される細胞毒性に効果がないことも報告している。Ｃ
ｄＡはＮＫ細胞の活性に影響を及ぼさず、ＩＦＮ−αによるＮＫ細胞のプライミ
ングに必要でないけれども、ＣｄＡは標的腫瘍細胞に影響を及ぼすことが報告さ
れている。
Beutler ら，Leukemia and Lymphoma，5:l-8(1991)は、ＣｄＡ治療が、従来の
治療に抵抗性のあるＴ細胞リンパ腫の患者において雑多な結果を与えたことを報
告している。ここで、評価される患者のうち、何人か（３／１７）は完全に寛解
し、何人か（５／１７）は部分的に寛解し、半分以上（９／１７）は何の反応も
示さなかった。この論文は、非ホジキンリンパ腫における、高い段階及び中間の
段階と同様、低い段階の結果についても報告している。低い程度の疾患において
は、評価される患者のうち、ちょうど４０％以下（１５／４０）が、完全な又は
部分的な反応を示し、残り（２５／４０）は全く反応を示さなかった。中間又は
高い段階の疾患の患者においては、幾分悪い結果が得られた。即ち、７／２６の
完全な又は部分的な反応、及び１９／２６の無反応が示された。少ない患者を含
む、他の血液疾患における結果も報告されている。
Petzerら，Blood，78(10):2583-2587(1991)は、いわゆるＴ細胞コロニー形成
細胞（ＣＦＵ−ＴＬ）を含む、骨髄由来の各種前駆細胞に対するＣｄＡの効果を
報告している。これらの著者は、in vitroにおけるＣＦＵ−ＴＬの成長に対する
濃度依存的阻害、及び完全な阻害に必要な薬剤濃度が、赤血球及び顆粒球／マク
ロファージ前駆体に必要な薬剤濃度よりも高いことを報告している。これらの著
者は、処理されたコロニー形成細胞が成熟するほど、増殖を阻害するのに必要な
ＣｄＡ濃度が高いと述べている。彼らは、彼らが用いた検定が、おそらく真のＴ
細胞前駆体を検出せず、この検定が、in vivo における調節機構を正確に反映し
ていないかもしれないと言及している。
一つの化合物の活性が一度発見されると、他の２−ハロ−ｄＡも活性を有する
と予想されるけれども、腫瘍の成長に対する２−ハロ−２’−デオキシアデノシ
ンの効果がどの腫瘍が感受性であるかということに関しては、まだ予想できない
し、in vitroの研究は、in vivo の、患者に対する研究とは相関がないかもしれ
ないし、また、ＣｄＡのようなこのグループ由来の薬剤の腫瘍細胞に対する効果
は、明白な成長阻害が見られる場合であっても、患者によって、大幅に変化する
、ということがわかる。
Montgomeryら，J.Am.Chem.Soc.，82:463-468(1959)の他の研究は、２−フルオ
ロアデノシンが相対的に高い細胞毒性を示すことを報告している。これらの研究
者は、腺癌７５５（Ａｄ７５５）を植え込まれたＣ５７ブラックマウスが体重１
ｋｇ当たりわずかに約１ｍｇに耐性があることを報告している。２−フルオロア
デノシンは、白血病Ｌ１２１０及びErlich腹水のみでなく、Ａｄ７５５に対して
、そのレベルでは不活性であることがわかった。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）という用語は、二つの異なる、しかし類似の疾病状態
、即ちクローン病（ＣＤ）及び潰瘍性結腸炎（ＵＣ）を含む。クローン病は、以
下
のように分類して名付けられた３つの状態を含む。即ち（ｉ）小消化管の全体の
壁を含む炎症を有する局所的な腸炎、（ii）回腸及び／又は結腸を含む同様の状
態の回結腸炎、（iii）肉芽腫性の病的な進行を伴う結腸の一部を含む肉芽腫性
結腸炎である。潰瘍性結腸炎は、結腸の粘膜を含有し、結腸の一部又は全体を含
むことができる。
ＩＢＤの両方の徴候には類似点と共に、臨床上の別な徴候及び病状がある。両
方の疾患は、２つの類似した年齢範囲で患者に影響を及ぼす。即ち、約１５〜２
５才（ＣＤは１５〜２０才、ＵＣは２０〜２５才）、及び約５０〜６０才（ＣＤ
は５５〜６０才、ＵＣは５０〜６０才）である。
両方の疾患の患者は、クローン性炎症の特徴であるマクロファージ、Ｂ及びＴ
リンパ球等の多くの炎症性細胞を含む病変をも有する。両方とも、炎症を起こし
た粘膜への循環、及び上皮を通じての腸管腔への好中球の一定の流れによって特
色づけられる鋭い構成要素をも有する。ステロイド又はスルファサラジン(sulfa
salazine)で治療されている長期疾患を伴う患者は、全リンパ球の重大な不足及
びＴ細胞の減少を示す。これは、新しく診断された患者で言及された。活性なク
ローン病の患者も、比較的多くの、Ｔ９の表現型を保持するＴ細胞、及び更にＦ
ｃαレセプターを保持する細胞を有する。
マクロファージ及び細胞障害Ｔリンパ球（ＣＴＬ）等の単核細胞（ＭＮＣ）は
ＩＢＤ病変中に存在するけれども、このような腸のＭＮＣは、末梢血由来のＭＮ
Ｃと比較して、ＡＤＣＣ又は自発的細胞媒介細胞毒性等の細胞毒性の好ましくな
い媒介物質であることが見出された。これらの事実及び他の事実は、上記研究者
に、腸等の固体器官区画中のリンパ球が末梢血リンパ球とは異なっており、それ
ら独自のユニークな生物学的及び機能的能力を有すると結論させた。Ｋ細胞を保
持する非−Ｔ、非−Ｂ Ｆｃレセプターである末梢血ＭＮＣがＵＣと関係がある
ことが見出され、抗原感受性Ｔ細胞が腸上皮細胞標的を溶解し得ることがＩＢＤ
の患者中で見出された。従って、細胞性及び液性の免疫応答がＩＢＤ中に存在し
ている。以下のMacDermottら,294-297頁参照。
ＣＤ及びＵＣの議論は、Cecil Textbook of Medicine，Beesonら編,15 版，W.
B.Saunders co.，philadelphia(1979)，pp.1560-1578 、これは参考文献として
組み込まれる。ＩＢＤの更に最近の論評は、Macdermottら，Advances in Immuno logy
，Vol.42，Academic Press，Inc.，New York，pages 285-328(1988)に見ら
れる。
上記発見から描かれるＩＢＤの実体は、長期患者のＴ細胞及び他のリンパ球が
消耗され、単球／マクロファージ由来の通常のエフェクター細胞及びＴ細胞が、
この疾患においては、他の免疫炎症性疾患でのこれらの細胞の振る舞いとは異な
る振る舞いをすることである。全ての細胞が媒介する細胞毒性活性は減少するが
、特に感受性のＴ及び／又はＦｃレセプターを保持する細胞がＩＢＤを患った患
者中に存在する。活性Ｔ細胞は、この疾病において中心的役割を果たすらしい。
ＩＢＤの特別な治療方法は知られていない。プレドニゾン等の副腎皮質ステロ
イド及び副腎皮質剌激ホルモンペプチド（ＡＣＴＨ）がＵＣ及びＣＤの両方の治
療に広く用いられている。これらの薬剤は、患者の健康の自覚を向上させ、しば
しば食欲を剌激すると言われている。これらの薬剤は、上記疾病の組織変化に影
響を及ぼさず、また上記疾患の長期投薬にも影響を及ぼすことを示さない。長期
の治療は危険であろう。
アザチオプリン(Imuran)を用いた免疫抑制治療は、もしステロイドを予備的に
用いれば肯定的な効果を示す。サルファ剤（特にAzulfidine）、６−メルカプト
プリン(Purinethol)、メトトレキセート及びサイクロスポリン等の他の薬剤も炎
症サイクルの遮断を示す。
プレドニゾン単独、又は他の薬剤との併用は、通常に用いられる薬物である。
回腸、又は回腸及び結腸の一部を除去する手術は疾病の再発を伴う。
活性薬剤として２−ハロ−２’−デオキシアデノシンを用いた、成功した治療
方法は下記に開示される。アデノシン誘導体の一つの利用は、その化合物を投与
された患者それぞれに、相対的で迅速な軽減を与えることが見出された。発明の概要
本発明は、ヒト等の哺乳動物における炎症性腸疾患の治療方法を意図する。本
発明で治療の活性薬剤として用いられる化合物は、下記一般式Ｉで示される２−
ハロ−２’−デオキシアデノシンである。
上記式中、Ｙはフッ素、塩素又は臭素であるハロゲンであり、好ましくは塩素
である。
意図される方法は、活性成分又は薬剤として、一般式Ｉで示される構造を有す
る置換されたアデニン誘導体、又は薬理学的に許容される酸付加塩を溶解又は分
散させて含有する、薬理学的に許容される担体を含有する組成物を哺乳動物宿主
に投与することからなる。典型的な治療濃度は、約０.０４〜約１.０ｍｇ／ｋｇ
／日であり、更に好ましくは０.０４〜約０.２ｍｇ／ｋｇ／日である。通常は、
上記量は哺乳動物宿主の血漿中に約０.５ナノモル（ｎＭ）〜約１００ｎＭであ
り、更に好ましくは約１ｎＭ〜約５０ｎＭの濃度になるのに十分な量である。
下記に示す、Ｙが塩素である、一般式IIの置換されたアデニン誘導体、２−ク
ロロ−２’−デオキシアデノシン（ＣｄＡ）は、特に好ましい一般式Ｉのアデニ
ン誘導体である。
本発明は、いくつかの利益及び利点を有する。
一つの利益は、本発明の方法の利用がＩＢＤ症候からの軽減を与えることであ
る。
本発明の利点は、本発明の利用が、長期使用が患者に有害であるかもしれない
プレドニゾン及び他の薬剤への患者の依存を実質的に軽減することである。
本発明の更なる利点は、本発明の利用が、疾患の客観的な徴候を大いに軽減す
るように、感受性のある患者の腸の病理学的状態を向上することができることで
ある。
本発明の更なる利益及び利点は、下記の説明より当業者に明らかであろう。本発明の詳細な説明
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療方法を意図する。意図される方法は
、そのような治療が必要な哺乳動物宿主、即ち、ＩＢＤを患っている宿主に投与
される組成物中の活性薬剤化合物として、２−ハロ−２’−デオキシアデノシン
（アデニン誘導体）を用いる。
Ａ．化合物
本発明で用いられる化合物は、下記一般式Ｉで示される構造を有する２−ハロ
−置換−２’−デオキシアデノシン誘導体である。
上記式において、Ｙはフッ素、塩素又は臭素であるハロゲンである。Ｙは好ま
しくは塩素であり、この場合、この化合物は一般式IIで示される構造を有し、２
−クロロ−９，１’−β−２’−デオキシ−Ｄ−リボフラノシルアデニンと命名
され、更に簡潔には２−クロロ−２’−デオキシアデノシンであり、最も簡潔に
はＣｄＡと命名される。
上記式、及び本明細書で示す全ての他の一般式において、特定の結合について
のコンフォーメーションを示す必要のないプリン及びフラノシジル環の水素原子
は示していない。従って、例えばアデニンの７−位の水素は示していない。
一般式の化合物のＤ異性体が、意図される異性体であると理解される。更に、
本明細書で「ハロ」という用語は、フッ素、塩素及び臭素誘導体を含み、不安定
で分解しやすいヨウ素誘導体及び放射活性のあるアスタチン誘導体を除外するこ
とを意味する。特定のハロゲン誘導体が意図される場合には、これらの化合物は
具体的に命名される。
一般式Ｉ又は一般式IIの化合物の薬理学的に許容される塩も用いられる。ここ
で用いられる「薬理学的に許容される塩」という用語は、一般に、化合物を適当
な有機又は無機酸と反応させて製造した非毒性の塩及び酸をいう。代表的な塩は
、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
等を含む。
Ｂ．組成物
一般式Ｉの化合物及び薬理学的に許容される担体に溶解又は分散された薬理学
的に許容される塩は、本発明の方法に有用な組成物を構成する。一般式IIの化合
物及びその薬理学的に許容される塩が、短期間及び長期間の治療における利用に
好ましい。
一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に許容される塩は純粋な化学薬品として投
与されるが、それらは薬学的組成物として投与されるのが好ましい。いずれにし
ても、意図された化合物が、以下に議論する通り、治療的に有効な濃度を与える
のに十分な量投与される。
従って、本発明は治療的に有効な量の一般式Ｉ又は一般式IIの化合物又はそれ
らの薬理学的に許容される塩を含む薬学組成物を用いており、以下に、薬理学的
に許容される担体又は賦形剤に溶解されるか又は分散される「活性成分」又は「
薬剤」として言及される。
薬学組成物は、活性化合物と担体とを組み合わせるのに必要な全ての薬学の分
野で周知のいずれの方法によっても調整することができる。治療の利用のために
は、本発明で用いられる化合物は通常の薬学組成物の形態で投与される。このよ
うな組成物は、経口又は非経口投与、又は座剤として適するように作られる。こ
れらの組成物において、薬剤は通常、生理学的に耐えられる担体又は賦形剤に溶
解又は分散されている。
担体又は賦形剤は活性化合物を投与するのに有用な材料であり、組成物中の他
の成分と適合性があり、受容者に有害なものであってはならないという意味で「
薬理学的に許容される」ものでなければならない。従って、ここで「生理学的に
耐えられる」及び「薬理学的に許容される」という用語は交換できるように使用
され、哺乳動物、特にヒトに投与した場合に、アレルギー又は胃の不調及びめま
い等の不都合な反応を生じない分子の存在及び組成物に関連する。薬学的に耐え
られる担体は、投与に対する所望の製剤と、意図した投与経路に依存する他種類
の形態をとることができる。
有用な組成物の例として、一般式Iの化合物は、無菌の懸濁液又は溶液等の液
体組成物、又は適当な保存剤を含む等張の製剤として用いることができる。本発
明の目的のために特に適したものは、水溶性の注射可能な等張液及び無菌の生理
食塩水又はグルコース溶液を含む注射可能な媒体である。エリキシルと同様の薬
学的賦形剤だけでなく、これらの化合物を投与のために加入することができるの
で、追加の液体の形態は、綿実油、ごま油、やし油及び落花生油等の食用オイル
と共に風味が付いている懸濁液を含む。
活性薬剤は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界において知ら
れているように、リポソームはリン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソ
ームは、水溶性媒体に分散させた単層又は多層状の液状結晶によって形成される
。リポソームを形成することができる、どのような非毒性で生理学的に許容され
代謝される脂質も用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、薬
剤に加えて安定剤、保存剤及び賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質
は天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は当業界に知られている。例えば、Prescott編，Method
sin Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33
et seqを参照されたい。
一般式Ｉの薬剤は、特に化合物を１単位量含有する錠剤又は丸薬等の組成物で
用いることもできる。この目的を達成するために、薬剤（活性成分）を、コーン
スターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、リン酸二カルシウム、アラビア糊、又は非毒性で生理学的に許容
される同様の材料等の通常のタブレッティング成分と混合する。錠剤又は丸薬は
、長引くか、又は遅延する作用を生じる一回の服用量の形態を与えるために、薄
片を重ねて作ることができ、また混合して作ることができる。
前述の担体成分に加え、ここで記述される薬学的組成物は、緩衝液、風味をつ
ける薬剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤(thickeners)、潤滑油及び保存剤（
抗酸化剤を含む）等の適切な１又はそれ以上の追加の担体成分を含有することが
でき、これらの物質が意図された受容人の血液と等張の組成物にされる目的を含
んでいることを理解すべきである。
錠剤又は丸剤は、胃内での分解に抵抗性があり、活性成分がそのまま十二指腸
を通過し放出を遅らせることを可能にする外被の形態の腸溶性層としても供給さ
れる。ポリマー酸、又はこれらの酸とセラック、セラック及びセチルアルコール
、酢酸フタル酸セルロース等の材料との混合物は、そのような腸溶性層又は腸溶
性コーティングのために用いることができる種々の材料である。特に適当な腸溶
性コーティングは、コーティングの腸溶性の性質に寄与する周知の材料とスチレ
ン−マレイン酸共重合体とを含有する。腸溶性コーティング錠剤の製造方法は、
Sipos の米国特許第4,079,125 号明細書に記載されており、これを参考文献とし
て本明細書に組み入れる。
本明細書において「単位投与量」という用語は、温血動物への投与のための単
一容量として適当な物理的に分離された単位を意味するものであり、このような
各々の単位は、薬学的に許容される賦形剤とともに所望の治療効果を生じるよう
に予め決定された量の薬剤を含有する。本発明の適当な単位投与量の形態の例は
、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒剤、ウェファー、カシェ剤、ティースプー
ンフル(teaspoonfuls)、ドロッパーフル(dropperfuls)、アンプル、ガラス瓶、
前述のものを分離して組み合わせたもの等が挙げられる。
Ｃ．方法
前に示したように、ここではＩＢＤの治療方法を意図する。炎症性腸疾患はク
ローン病及び潰瘍性結腸炎を意味する。
概括的に言えば、該方法においては、ＩＢＤを患っている哺乳動物宿主に、溶解
又は分散される薬理学的に許容される担体、活性成分として既に議論した一般式
Ｉで示される２−ハロ−２’−デオキシアデノシン、又はそれの薬理学的に許容
される塩又は酸を含有する組成物を投与する。組成物中に、投与の期間の間中治
療上有効な投与量を供給するのに十分な量の置換されたアデニン誘導体が存在す
る。
上記治療は、典型的には１〜数ヶ月〜約１年間、毎日、毎週又は毎月定期的に
繰り返して行われる。別の投与パターンにおいては、活性成分を約５〜７日毎日
投与し、２〜４週間後に同様の投与を行い、合計３〜４回の投与クールを繰り返
す。必要であれば、この投与クールを６ヶ月〜１年の間隔で繰り返す。
組成物中に存在する一般式Ｉの化合物及びここで詳述される方法において用い
られる量は、医薬の分野で用いられるように、いくつかの変数の関数である。投
与量は、通常の手段で決定される骨髄機能を実質的に損なう量より少ない。
組成物中の２−ハロ−２’−デオキシアデニン誘導体又はそれの薬理学的に許
容される塩の上記量は、in vivo の場合、一日当たり、処理される宿主哺乳動物
に約０.０４〜約１.０ｍｇ／ｋｇを与えるのに十分な量であり、好ましくは約
０.０４〜約０.２ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０.０５〜約０.１５ｍｇ／
ｋｇ／日、最も好ましくは約０.１〜約０.１２ｍｇ／ｋｇ／日である。この量は
、一般式Ｉの化合物が輸液によって投与される場合、特に有用な治療上効果的な
投与量を定義する他の手段である。
治療の間の一般式Ｉの化合物又はそれの薬理学的に許容される塩の血漿中モル
濃度は、約０.５ナノモル（ｎＭ）〜約１００ｎＭの範囲であり、特に約１ｎＭ
〜約５０ｎＭであり、特に好ましくは約１０ｎＭ〜約２０ｎＭである。従って、
治療された（投与された）宿主動物の血漿中の２−ハロ−２’−デオキシアデニ
ン誘導体のモル濃度は、計算することができる組成物中の量から治療上有効な投
与量の他の測定を供給する。
上記治療上有効な投与量は１回の投与の結果である必要はなく、通常は単位投
与量の複数回の投与の結果であることを理解すべきである。上記単位投与量は、
順々に毎日又は毎週の投与量の一部を含むことができ、従って、治療上有効な投
与量は、治療の期間にわたって決定される。
アデニン誘導体の単位剤形は、約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇのアデニン誘導体を
含有する。好ましい単位剤形は約０.１〜約１ｍｇの薬剤を含有し一日に１〜５
回投与される。しかし、上記血漿中濃度が維持されるように設計された速度での
連続点滴が意図されることに留意すべきである。
前に言及したように、疾病の厳しさに依存して、特定の治療の持続を変化させ
ることもできる。典型的な投与は、通常５〜７日の投与クールで５〜１４日間続
く。投与のクール（周期）は１ヶ月間隔で繰り返すこともでき、また非経口の単
位投与は１週間間隔で行うこともできる。
このような投与は、病院において２〜４時間かけて静脈内注射を用いて人の外
来患者を基準として行うことができる。それ自体では、治療は、通常、宿主哺乳
動物、即ちヒトに病院への宿泊を要求する数日間の連続注射よりも、はるかに侵
襲性が低い。カテーテルと結合したポンプを用い、予定の投与量を自動的に注射
する、より侵襲性の低い連続注射法は、注射の間、患者が歩行するのを可能にす
る。更に好ましい、より侵襲性の低い投与手段は皮下注射である。
本発明の方法の有効性はいくつかの報告された手段の１つ又はそれ以上によっ
て評価される。一つの検定手段は、National Cooperative Crohn's Disease Stu
dy Group によって開発され、Bestら，Gastroenterology，70:4.39-444(1976)に
記載されたクローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）である。ＣＤＡＩは、１週
間の間、患者によって示された主に臨床上の８個の変数に基づく数で表した得点
を与える。
ＣＤＡＩ値の一日目の記載に基づく、いわゆる「簡単な」インデックスは、Ha
rveyら，Lancet，1:514(1980)に示されており、ＣＤＡＩ値と良好な関係があり
、容易に使用される。ここでは、この「簡単な」インデックスを用いる。
意図する治療方法の有効性を測定する他の手段は、患者の宿主哺乳動物が彼／
彼女のＩＢＤの影響を取り除くためにとられた他の薬物投与を減少させることが
できるかどうかである。ＩＢＤの治療に通常とられる薬物として広範な２つのタ
イプ、即ち、プレドニゾン等のステロイド系抗炎症薬、及びアザチオプリン(Imu
ran)等の付加的な抗炎症薬を含む他の薬物及びロモチール(lomotil)等の抗下痢
薬がある。これらの薬物は、治療する医者によって処方されるけれども、典型的
には患者の家で患者によって投与される。そして、意図された方法の投与の前後
の薬物の１つ及び他のタイプの量は患者自身によって確認される。次いで、意図
された方法の前後にとられる量が比較される。そのような比較は、有効性がここ
で証明されたことによる他の手段である。
疾病の状態は、厳格さのクローン病内視鏡（ＣＤＥＩＳ）を用いて内視鏡的に
評価され、内視鏡的試験はビデオテープに録画されて治療されているかされてい
ないかを認識していない、資格を得た消化器専門医によって評価される。治療の
前後の小腸の放射線学的研究も有効性の評価に有用である。
「簡単な」ＣＤＡＩ及び／又は抗炎症又は他のＩＢＤ治療薬の減少が、有効性
を証明するための終点として用いられる。治療方法を開始して１２週後に「簡単
な」ＣＤＡＩが５０％減少するか、又は１つ又は他のＩＢＤ治療薬の使用が減少
したら、治療の結果は成功したとみなされる。成功した終点に１つかそれ以上到
達したら、治療方法は通常終了する。
ＩＢＤにおける厳格さ及びアセティビティー(acetivity)を評価するための種
々の方法の論評はKjeldsenら，Scand．J．Gastroenterol.，28:1-9(1993)に記
載されている。結果
３人の患者が、ＩＢＤに対する２−ハロ−２’−デオキシアデノシンの効果を
評価するための予備実験に参加した。この実施例に用いられたアデノシンは２−
クロロ−２’−デオキシアデノシン（ＣｄＡ）であり、クローン病（ＣＤ）は特
定のＩＢＤの現れである。
ＣｄＡを、それぞれの患者に５日連続して０.１２ｍｇ／ｋｇ／日の量を皮下
注射した。投与を、１ヶ月間隔で合計３サイクル（３クール）繰り返した。
各々の患者は治療しにくいクローン病を患っていて、研究が始まった時に他の
薬物だけでなくプレドニゾンを服用していた。患者は研究の間、必要であれば、
これらの前の治療を続けることが許され、服用した薬物の量、特に量の減少を記
録した。１人の患者には、治療の前後の内視鏡検査を行った。
治療開始から３ヶ月（１２週間）後の結果を示す下記表１のデータから示され
るように、３人の患者は全て、臨床的に関連のある終点の重大な向上を示した。
重大な副作用は見られなかった。治療の前後の内視鏡検査をした患者では、粘膜
潰瘍及び炎症の完全な消散が認められた。更に、治療開始６ヶ月後、患者＃３は
もはやプレドニゾンを必要とせずこの疾病を治療するためのいかなる薬物をも必
要としなかった。
前述の記述は例示を意図しており、制限的であるとして取り扱われない。本発
明の精神及び範囲の中でなお一層の変化が可能であり、それらは当業者に自明で
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Treatment of inflammatory bowel disease with 2-halo-2'-deoxyadenosine
Technical field
The present invention relates to the treatment of inflammatory bowel disease (IBD), and more particularly to 2-halo-
For the treatment of IBD with 2'-deoxyadenosine
Background of the Invention
2-Halo-2'-deoxyadenosine is an auto-hemolytic anemia (U.S. Pat.
No. 6,837) and rheumatoid arthritis (US Patent No. 07/8, granted.
No. 38,546) is reported to be effective. These statements
In the description, 2-halo-2'-deoxyadenosine is mainly effective against monocytes.
Is described.
The 2-halo-2'-deoxyadenosine used in the above study was 2-chloro
-2'-deoxyadenosine (CdA), 0.1 m for 5 days at monthly intervals
Three courses of treatment by infusion in an amount of g / kg body weight / day have been used. Cure
During the treatment cycle, the patient's monocyte level is reduced to substantially zero and CdA administration is stopped.
About 10 days after stopping, it rises to pre-treatment levels. Patient is rheumatic during treatment
Various assays for Chi-like arthritis showed improvement. From a specific physician,
One person, Dr. Carson, reported that the leukocyte count was untreated for one to three years after the end of treatment.
It shows that it is about 50% of the value. The specific physician mentioned above also
Months of improvement have been reported for many patients.
The toxicity of CdA to monocytes and lymphocytes has been described by Carrera et al.J.Clin.Invest., 86: 14
80-1488 (1990). This paper suffered from chronic lymphocytic malignancy
The use of CdA in clinical trials on patients is also disclosed. Pause and increase
Of CdA and 2-fluorodeoxyadenosine (FdA) on cultured lymphocytes
In vitro toxicity reported by the same research group as Carson et al.
(Proc.Natl.Acad.Sci. , USA, 79: 3848-3852 (1982). Priebe et al.Cancer Res.,
48: 4799-4800 (1988)) shows that CdA is T-dependent and T-independent in mice.
In vivo (6-25 mg / kg / day)
Reported to increase K cell activity.
Carson et al., Blood, 62 (4): 737-743 (1983) describes various cells and resting normal T lymphocytes.
Spheres, slowly dividing malignant T cells from a patient with mushroom mycosis, and CCRF
-Vitro effects of CdA on cell lines containing CEM malignant T lymphoblasts
Has been reported. Time and concentration dependent relationship for CdA cytotoxicity reported
Thus, malignant T lymphoblasts are more sensitive to CdA than normal T lymphocytes.
Carson et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA81: 2232-2236 (1984) and Piro et al., Blood, 72
: 1069-1073 (1988) also includes various human lymphoids, including chronic lymphocytic leukemia (CLL).
Have reported positive effects in spherical neoplastic disease, and previously, CdA was
o is an effective agent for the treatment of mouse B cell L1210 lymphocytic leukemia
(Carson et al.,Blood, 62: 737-743 (1983)).
Piro et al.Blood, 72: 1069-1073 (1988) describes some partial responses (4/18) and others.
Studying CLL that is not a complete response as described in Clinical Improvements (6/18)
I have. These investigators also found in vitro studies that the sensitivity of patient CLL cells to CdA was
Reports that fertility does not correlate with in vivo results. in vitro
Other studies have shown that T cells are more likely to be attacked by CdA than B cells.
As shown, this difference is not clinically apparent (Saven et al.,N.Engl.J.Med., 330 (
10): 691-697 (1994)).
Avery et al.Cancer Res., 49: 4972-4978 (1989) also shows 11.25 mg / kg of 2-bromo-2.
T-deoxyadenosine (BrdA) alone and in combination with other therapeutic agents
Effect of CdA on lymphoblasts, B lymphoblasts, non-T and non-B cell lines,
And in vivo effects on mice inoculated with L1210 leukemia
. Saven and Piro,N.Engl.J.Med ., 330 (10): 691-697 (1994), Hair Cell Leukemia
And CdA and 2'-deoxycophormycin (2'-
deoxycofurmycin).
Parsons et al.Biochem.Pharmacol., 35: 660-665 (1986) describes CdA, FdA and
Reports on two human melanoma cell lines sensitive to each of BrdA
doing. Saven et al.J.Clin.Oncol ., 11 (4): 671-678 (1883),
Due to terferon sensitivity and the sensitivity of their cells to CdA,
-Melanoma and renal cell tumors that are also sensitive to feron have been identified by Parsons et al.
As well as two in vivo sensitive melanoma cell lines
It states that it is also sensitive to CdA in vivo. above,
CdA for human melanoma patients (9 patients) and renal cell tumors (2 patients)
The above study by Saven et al. Showed no response to treatment.
Is shown. Conversely, seven patients with astrocytoma who are not sensitive to interferon
Two of them showed a clear improvement. Therefore, the interferon sensitivity of tumor cells
The correlation between and the success of treatment with CdA is evident from these studies.
Absent. Furthermore, the sensitivity of the melanoma cell lines tested to CdA in vitro
Is not observed in an in vivo, clinical setting.
Reiter et al.Purine and Pyrimidine Metabolism in Man VII , Part A, Harness
Academic Press, New York (1991) pp. 69-73 describes a hair cell leukemia-like cell line (Es
kol 17), related to cervical cancer cell line, chronic myeloid leukemia cell line and AIDS
Interferon α (IFN-α) and various tumor cell lines, including Kaposi's sarcoma
And the combined use of CdA. They are even more in cell growth
Reports no inter- and concentration-dependent effects and no synergistic effect between the two treatments.
You. These researchers have identified Eskol 17 cells in the presence and absence of IFN-α.
It also reports no effect on cytotoxicity mediated by NK cells in the vesicles. C
dA does not affect the activity of NK cells, and the prime of NK cells by IFN-α
Although not required for signaling, CdA has been reported to affect target tumor cells.
Have been.
Beutler et al.Leukemia and Lymphoma, 5: l-8 (1991) states that CdA treatment is
Reported mixed results in patients with refractory T-cell lymphoma
Tells. Here, some of the patients evaluated (3/17) are in complete remission
And some (5/17) partially remitted, and more than half (9/17) had no response
Not shown. This article describes the high and intermediate stages of non-Hodgkin's lymphoma.
As with the stages, the results of the lower stages are also reported. For low-grade disease
Indicates that just under 40% (15/40) of the assessed patients are complete or
Partial reaction was shown, and the rest (25/40) showed no reaction. Middle or
Somewhat worse results were obtained in patients with high stage disease. That is, 7/26
A complete or partial reaction and no 19/26 reaction was indicated. Including fewer patients
Well, results in other blood disorders have also been reported.
Petzer et al.Blood, 78 (10): 2583-2587 (1991) describes so-called T cell colony formation.
Effect of CdA on various bone marrow-derived progenitor cells including cells (CFU-TL)
Reporting. These authors report on the growth of CFU-TL in vitro.
The concentration-dependent inhibition and the drug concentration required for complete inhibition are determined by erythrocyte and granulocyte / mac
It is reported that the drug concentration is higher than that required for the lophage precursor. These books
The more mature the treated colony forming cells are, the more they need to inhibit growth.
It states that the CdA concentration is high. They say that the test they used is probably the true T
Without detecting cell precursors, this assay accurately reflects the regulatory mechanism in vivo.
May not have mentioned.
Once the activity of one compound is discovered, the other 2-halo-dA also has activity
2-halo-2'-deoxyadenosine on tumor growth
The effect of the drug is still unpredictable as to which tumors are susceptible
However, in vitro studies may not correlate with in vivo patient studies.
And the effect of drugs from this group, such as CdA, on tumor cells
Varies significantly from patient to patient, even when there is obvious growth inhibition
It turns out that.
Montgomery et al.J.Am.Chem.Soc.82: 463-468 (1959).
It is reported that loadenosine shows relatively high cytotoxicity. These studies
The C57 black mouse implanted with adenocarcinoma 755 (Ad 755) weighed 1
It reports that only about 1 mg per kg is tolerated. 2-fluoroa
Denosine is associated with Ad755 as well as leukemia L1210 and Erlich ascites.
, Was found to be inactive at that level.
The term inflammatory bowel disease (IBD) refers to two different but similar disease states
Ie, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). Crohn's disease
under
And three states classified and named as follows. That is, (i) the entire small digestive tract
Local enteritis with inflammation involving the wall, (ii) similar conditions involving the ileum and / or colon
Ileocolitis, (iii) granulomatous involvement of part of the colon with pathologic granulomatous progression
It is colitis. Ulcerative colitis involves the colonic mucosa and includes part or all of the colon.
Can be taken.
Both signs of IBD have similar clinical signs as well as other signs and conditions. Both
The latter affects patients in two similar age ranges. That is, about 15 to 2
5 years old (CD is 15-20 years old, UC is 20-25 years old), and about 50-60 years old (CD
Is 55-60 years old and UC is 50-60 years old).
Patients with both diseases have macrophages, B and T, which are characteristic of clonal inflammation.
It also has lesions containing many inflammatory cells such as lymphocytes. Both are inflamed
Circulating through the mucous membrane and the constant flow of neutrophils into the intestinal lumen through the epithelium.
It also has sharp components that are colored. Steroid or sulfasalazine (sulfa
patients with long-term disease treated with salazine) have a significant shortage of total lymphocytes.
And a decrease in T cells. This was mentioned in newly diagnosed patients. Active
Patients with Lorne's disease also have a relatively high number of T cells that retain the T9 phenotype, and also F
Has cells that retain the cα receptor.
Mononuclear cells (MNC) such as macrophages and cytotoxic T lymphocytes (CTL)
Although present in IBD lesions, such intestinal MNCs are
Less favorable cytotoxicity such as ADCC or spontaneous cell-mediated cytotoxicity as compared to C.
Mediators. These and other facts may not be
In addition, lymphocytes in solid organ compartments such as the intestine are different from peripheral blood lymphocytes.
Concluded that they had their own unique biological and functional capabilities. Keep K cells
Peripheral blood MNC, a non-T, non-B Fc receptor, is associated with UC
It has been found that antigen-sensitive T cells can lyse intestinal epithelial cell targets
Of patients. Therefore, cellular and humoral immune responses are present in IBD.
ing. See MacDermott et al., Pp. 294-297, below.
The discussion of CD and UC isCecil Textbook of MedicineEd., Beeson et al., 15th Edition, W.
B. Saunders co., Philadelphia (1979), pp. 1560-1578, which is
Be incorporated. For a more recent review of IBD, see Macdermott et al.Advances in Immuno logy
, Vol. 42, Academic Press, Inc., New York, pages 285-328 (1988).
It is.
The entity of IBD drawn from the above findings is that T cells and other lymphocytes of long-term patients
Depleted, normal effector cells and T cells from monocytes / macrophages
In this disease, the behavior of these cells differs from that of other immunoinflammatory diseases.
Behavior. All cell-mediated cytotoxic activity is reduced
In particular, a cell bearing a sensitive T and / or Fc receptor is a patient suffering from IBD.
Exist in all. Activated T cells appear to play a central role in this disease.
No specific treatment for IBD is known. Adrenocortical stero such as prednisone
Id and adrenocorticotropic stimulating hormone peptide (ACTH) can cure both UC and CD
Widely used in medical treatment. These drugs improve the patient's awareness of health and often
It is said that it often stimulates appetite. These drugs may affect tissue changes in the above diseases.
It has no effect and does not show any effect on long-term medication for the disease. Long term
Treatment would be dangerous.
Immunosuppressive treatment with azathioprine (Imuran) should be treated with
It has a positive effect when used. Sulfa drugs (especially Azulfidine), 6-mercapto
Other drugs such as purinethol, methotrexate and cyclosporin also
Indicate blockade of the disease cycle.
Prednisone alone or in combination with other drugs is a commonly used drug.
Surgery to remove the ileum or parts of the ileum and colon is associated with a recurrence of the disease.
Successful treatment with 2-halo-2'-deoxyadenosine as active agent
The method is disclosed below. One use of adenosine derivatives is to administer the compound
It was found that each given patient gave a relative rapid relief.Summary of the Invention
The present invention contemplates a method of treating inflammatory bowel disease in a mammal, such as a human. Book
The compounds used as active therapeutic agents in the present invention are represented by the general formula I below:
Halo-2'-deoxyadenosine.
In the above formula, Y is a halogen that is fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine
It is.
The intended method has as active ingredient or medicament a structure of the general formula I
Dissolving or separating a substituted adenine derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt.
A composition containing a pharmacologically acceptable carrier, dispersed and contained, in a mammalian host
To be administered. Typical therapeutic concentrations are from about 0.04 to about 1.0 mg / kg.
/ Day, more preferably 0.04 to about 0.2 mg / kg / day. Normally,
The amount is from about 0.5 nanomolar (nM) to about 100 nM in the plasma of the mammalian host.
And more preferably in an amount sufficient to achieve a concentration of about 1 nM to about 50 nM.
A substituted adenine derivative of the general formula II wherein Y is chlorine,
Loro-2'-deoxyadenosine (CdA) is a particularly preferred adenyl of the general formula I
Derivatives.
The present invention has several benefits and advantages.
One benefit is that use of the methods of the present invention provides relief from IBD symptoms.
You.
An advantage of the present invention is that the use of the present invention may make long-term use harmful to patients
To substantially reduce a patient's dependence on prednisone and other drugs.
A further advantage of the present invention is that use of the present invention greatly reduces objective signs of disease.
As in improving the intestinal pathology of susceptible patients
is there.
Further benefits and advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following description.Detailed description of the invention
The present invention contemplates a method of treating inflammatory bowel disease (IBD). The intended method is
Administered to a mammalian host in need of such treatment, ie, a host suffering from IBD
2-halo-2'-deoxyadenosine as the active drug compound in the composition
(Adenine derivative).
A.Compound
The compound used in the present invention is a 2-halo having a structure represented by the following general formula I:
-Substituted-2'-deoxyadenosine derivatives.
In the above formula, Y is a halogen which is fluorine, chlorine or bromine. Y is preferred
In this case, the compound has a structure represented by the general formula II,
-Chloro-9,1'-β-2'-deoxy-D-ribofuranosyladenine
And more simply 2-chloro-2'-deoxyadenosine, most simply
Is named CdA.
In the above formula, and all other general formulas shown herein, for particular bonds
Atoms in purine and furanosidyl rings that do not need to show conformation
Is not shown. Thus, for example, hydrogen at the 7-position of adenine is not shown.
It is understood that the D isomer of the compound of the general formula is the intended isomer. Furthermore,
As used herein, the term "halo" includes fluorine, chlorine and bromine derivatives and is unstable.
Exclude iodine derivatives and radioactive astatine derivatives
Means If certain halogen derivatives are intended, these compounds
It is specifically named.
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula I or general formula II are also used. here
The term "pharmaceutically acceptable salts" as used in general terms generally refers to a compound
Non-toxic salts and acids produced by reacting with various organic or inorganic acids. A typical salt is
, Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, citrate, acetate, maleate
And so on.
B.Composition
Pharmaceuticals dissolved or dispersed in a compound of general formula I and a pharmacologically acceptable carrier
The highly acceptable salts constitute a composition useful in the method of the invention. Compound of general formula II
Substance and its pharmacologically acceptable salts can be used in short-term and long-term treatment.
preferable.
Compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts are invested as pure chemicals.
Although they are provided, they are preferably administered as pharmaceutical compositions. In any case
Even the intended compound provides a therapeutically effective concentration, as discussed below.
Is administered in a sufficient amount.
Accordingly, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of general formula I or general formula II or a compound thereof.
Pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable salt thereof is used.
"Active ingredient" or "dissolved or dispersed in a carrier or excipient acceptable to
Drugs ".
Pharmaceutical compositions contain all the pharmacological components necessary to combine the active compound with the carrier.
The adjustment can be made by any method known in the art. For treatment use
The compound used in the present invention is administered in the form of a usual pharmaceutical composition. This
Such compositions are made suitable for oral or parenteral administration, or as a suppository. This
In these compositions, the drug is usually dissolved in a physiologically tolerable carrier or excipient.
Solution or distributed.
Carriers or excipients are materials useful for administering the active compound, and may be other ingredients in the composition.
"In the sense that it is compatible with the ingredients and must not be harmful to the recipient
"Pharmacologically acceptable." Therefore, here, "physiologically
The terms "tolerable" and "pharmacologically acceptable" are used interchangeably
Allergy or stomach upset and dizziness when administered to mammals, especially humans.
Related to the presence and composition of molecules that do not cause undesirable reactions. Pharmaceutically endurable
Carrier depends on the desired formulation for administration and the intended route of administration.
Can be taken.
As an example of a useful composition, the compound of general formula I can be used as a liquid, such as a sterile suspension or solution.
It can be used as a body composition or as an isotonic formulation containing a suitable preservative. Departure
Particularly suitable for light purposes are water-soluble injectable isotonic solutions and sterile physiological fluids.
Injectable medium containing saline or glucose solution. Similar drugs to elixir
These compounds can be recruited for administration as well as
The additional liquid forms are edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil and peanut oil
Includes suspension with flavor.
The active agent can also be administered in the form of a liposome. Known in the industry
As noted, liposomes are derived from phospholipids or other lipid substances. Liposo
Is formed by single or multi-layer liquid crystals dispersed in an aqueous medium
. Any non-toxic and physiologically acceptable that can form liposomes
Metabolized lipids can also be used. A composition of the invention in liposome form can be a drug
In addition to the agent, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like can be contained. Preferred lipids
Are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholine (lecithin).
Methods for forming liposomes are known in the art. For example, Prescott edition, Method
sin Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33
See et seq.
The drug of general formula I is especially useful in compositions such as tablets or pills containing one unit of the compound.
It can also be used. To this end, the drug (active ingredient) is
Starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, stearic acid
Magnesium, dicalcium phosphate, arabic glue, or non-toxic and physiologically acceptable
Mix with the usual tableting ingredients, such as similar materials to be made. Tablets or pills
Thin, to give a single dosage form that produces a prolonged or delayed action.
Pieces can be made by stacking and mixed.
In addition to the aforementioned carrier components, the pharmaceutical compositions described herein can be buffered, flavored,
Agents, binders, surfactants, thickeners, lubricating oils and preservatives
(Including antioxidants).
Include the purpose for which these substances are made into a composition that is isotonic with the blood of the intended recipient.
You should understand that
Tablets or pills are resistant to breakdown in the stomach and the active ingredient
Also supplied as an enteric layer in the form of a mantle that allows it to pass through and delay release
It is. Polymeric acids, or these acids and shellac, shellac and cetyl alcohol
Mixtures with materials such as cellulose acetate phthalate, such as enteric layers or enteric coatings.
There are various materials that can be used for the conductive coating. Especially suitable enteric
Coatings are known materials and styrene that contribute to the enteric properties of the coating.
And a maleic acid copolymer. The method for producing enteric-coated tablets is as follows:
No. 4,079,125 to Sipos, which is incorporated by reference.
And incorporated herein.
As used herein, the term "unit dose" refers to a unit dose for administration to a warm-blooded animal.
Means a physically separated unit that is appropriate as one volume.
Each unit is combined with a pharmaceutically acceptable excipient to produce the desired therapeutic effect.
Contains a predetermined amount of drug. Examples of suitable unit dosage forms of the invention are
, Tablets, capsules, pills, powders, granules, wafers, cachets, teaspoon
Teaspoonfuls, dropperfuls, ampules, glass bottles,
A combination of the above-described components may be used.
C.Method
As indicated above, a method of treating IBD is contemplated herein. Inflammatory bowel disease
Means Lone disease and ulcerative colitis.
Generally speaking, the method comprises lysing a mammalian host suffering from IBD.
Or a pharmacologically acceptable carrier to be dispersed, a general formula already discussed as an active ingredient
2-halo-2'-deoxyadenosine represented by I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
A composition containing the salt or acid is administered. In the composition, cured during the period of administration
Sufficient substituted adenine derivative is present to provide a therapeutically effective dose
You.
The treatment is typically daily, weekly or monthly, for a period of one to several months to about one year.
It is done repeatedly. In another dosage pattern, the active ingredient is administered daily for about 5-7 days.
The same administration is performed 2 to 4 weeks after administration, and a total of 3 to 4 administration courses are repeated.
You. If necessary, this course of dosing is repeated at intervals of 6 months to 1 year.
Compounds of general formula I present in the compositions and for use in the methods detailed herein
The amount given is a function of several variables, as used in the field of medicine. Throw
The dosage is less than that which would substantially impair bone marrow function as determined by conventional means.
2-halo-2'-deoxyadenine derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof in the composition.
The amount of salt to be accommodated, if in vivo, per day per day of the host mammal to be treated
A sufficient amount to provide about 0.04 to about 1.0 mg / kg to
0.04 to about 0.2 mg / kg / day, more preferably about 0.05 to about 0.15 mg / kg / day.
kg / day, most preferably about 0.1 to about 0.12 mg / kg / day. This amount
Particularly useful therapeutically effective compounds when the compounds of general formula I are administered by infusion
Another means of defining a dose.
Plasma moles of the compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof during treatment
The concentration ranges from about 0.5 nanomolar (nM) to about 100 nM, especially about 1 nM.
To about 50 nM, particularly preferably about 10 nM to about 20 nM. Therefore,
2-halo-2'-deoxyadenyl in plasma of treated (administered) host animals
The molar concentration of the derivative can be calculated from the amount in the composition that can be calculated to give a therapeutically effective dose.
Provide other measurements of dosing.
The therapeutically effective dose need not be the result of a single dose and will usually be a unit dose.
It should be understood that this is the result of multiple administrations of the dose. The unit dose is
One part of a daily or weekly dose may be included in turn, thus providing a therapeutically effective dose.
The dosage is determined over the duration of the treatment.
A unit dosage form of the adenine derivative may contain from about 0.1 mg to about 10 mg of the adenine derivative.
contains. Preferred unit dosage forms contain about 0.1 to about 1 mg of the drug, and are 1 to 5 times a day.
Administered once. However, at a rate designed to maintain the plasma concentration
It should be noted that continuous infusion is contemplated.
As mentioned earlier, depending on the severity of the disease, alter the duration of a particular treatment
You can also. Typical dosing usually lasts 5 to 14 days with a 5 to 7 day dosing course
Good. The course of administration can be repeated at monthly intervals, and parenteral
The dosing can also be performed at weekly intervals.
Such administration can be performed intravenously in a hospital over 2-4 hours using intravenous injection.
This can be done on a patient-by-patient basis. As such, treatment is usually
It is far more invasive than several days of continuous injections that require animals, or humans, to stay in hospital.
Low aggression. Automatic injection of the expected dose using a pump connected to the catheter
The less invasive continuous injection method allows the patient to walk between injections.
You. A more preferred, less invasive means of administration is subcutaneous injection.
The effectiveness of the method of the present invention may be by one or more of several reported measures.
Is evaluated. One assay is the National Cooperative Crohn's Disease Stu
Developed by dy Group, Best et al.Gastroenterology,70: 4.39-444 (1976)
It is the described Crohn's disease activity index (CDAI). CDAI is one week
In the meantime, scores expressed in numbers based on eight clinically predominant variables presented by the patient
give.
The so-called “simple” index based on the first day of CDAI values is Ha
rvey et al.Lancet, 1: 514 (1980) and has a good relationship with CDAI values.
Used, easily. Here, this "simple" index is used.
Other means of determining the efficacy of the intended treatment method are that the patient's host mammal
Decreasing other medications taken to get rid of the effects of her IBD
Is it possible? There are two broad classes of drugs commonly used to treat IBD.
I.e., steroidal anti-inflammatory drugs such as prednisone, and azathioprine (Imu
ran) and other drugs including additional anti-inflammatory drugs and anti-diarrhea such as lomotil
There are drugs. These drugs are prescribed by the treating physician, but typically
Is administered by the patient at the patient's home. And before and after administration of the intended method
The amount of one and the other type of drug is ascertained by the patient himself. Then intent
The amounts taken before and after the method performed are compared. Such comparisons are not as effective here
This is another means that has been proved by.
Disease status is determined endoscopically using a severe Crohn's Disease Endoscope (CDEIS).
The endoscopic examination has been evaluated and recorded on videotape or treated.
Assessed by a qualified gastroenterologist who is unaware or not. Therapeutic
Radiologic studies of the small bowel before and after are also helpful in assessing efficacy.
Reduction of "simple" CDAI and / or anti-inflammatory or other IBD therapeutics
Used as an endpoint to prove Twelve weeks after starting treatment, "Easy
50% reduction in CDAI or reduced use of one or other IBD therapeutics
Once successful, the results of the treatment are considered successful. One or more successful endpoints
Once reached, the treatment method usually ends.
Seeds for assessing rigor and acetivity in IBD
A review of the various methods can be found in Kjeldsen et al., Scand. J. Gastroenterol., 28: 1-9 (1993)
It is listed.result
Three patients demonstrate the effects of 2-halo-2'-deoxyadenosine on IBD
Participated in preliminary experiments to evaluate. The adenosine used in this example was 2-
Chloro-2'-deoxyadenosine (CdA), especially Crohn's disease (CD).
It is a manifestation of a certain IBD.
CdA was administered subcutaneously at a dose of 0.12 mg / kg / day to each patient for 5 consecutive days.
Injected. Dosing was repeated at monthly intervals for a total of 3 cycles (3 courses).
Each patient had Crohn's disease that was difficult to treat, and other
He was taking prednisone as well as drugs. Patients will need to be
These previous treatments are allowed to continue, and the amount of drug taken, especially
Recorded. One patient underwent endoscopy before and after treatment.
The results are shown in Table 1 below showing the results 3 months (12 weeks) after the start of the treatment.
As such, all three patients showed significant improvement in clinically relevant endpoints.
No significant side effects were seen. In patients who have had an endoscopy before and after treatment,
Complete resolution of ulcers and inflammation was observed. Further, 6 months after the start of treatment, patient # 3
They no longer need prednisone and do not need any drugs to treat this disease.
I didn't need it.
The foregoing description is intended to be illustrative and not to be treated as limiting. Departure
Further variations are possible within the spirit and scope of the art, which are self-evident to those skilled in the art.
is there.