JPH10504570A

JPH10504570A - ２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン

Info

Publication number: JPH10504570A
Application number: JP8508203A
Authority: JP
Inventors: エークレアモン，デービツド; リバートン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1998-05-06
Also published as: DE69513295D1; CZ48597A3; SK22297A3; EP0776208B1; GR3032592T3; US5658901A; AU692300B2; FI970668A; FI970668A0; HUT76811A; NO970731L; CA2195974A1; CN1158568A; PL319104A1; EP0776208A4; ATE186463T1; BG101227A; NZ291988A; ES2139933T3; MX9701195A

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗不整脈薬である、構造式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン発明の背景不整脈はしばしば、心筋梗塞及び心不全などの心疾患の合併症として発生する。重篤な場合、不整脈は心室細動を惹起し、突然死の原因となりかねない。現在様々な抗不整脈薬が市販されているが、十分な作用と高い安全性プロフィールとの両方を示す薬物はまだ得られていない。例えば、活動電位の立ち上がり（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）の最高速度（Ｖｍａｘ）を選択的に抑制する、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類のクラスＩに属する抗不整脈薬は心室細動の予防には不適当である。加えて、この薬物には安全性の点で問題が有り、即ち該薬物はインパルス伝導の抑制によって心筋収縮性を低下させ、また不整脈を誘発しがちである。クラスII及びIVにそれぞれ属するアドレナリン性β受容体遮断薬及びカルシウム拮抗物質は、その作用が特定種類の不整脈に限定されるか、またはその心筋抑制特性ゆえに或る種の心血管疾患患者では禁忌とされるという欠点を有する。しかし、これらの薬物の安全性はクラスＩの抗不整脈薬の安全性より高い。クラスIIIの抗不整脈薬は、Ｖｍａｘの甚だしい抑制を伴わずに活動電位の持続時間を選択的に延長する薬物である。このクラスに属する薬物は限られている。一例として、ソタロール及びアミオダロンなどはクラスIII特性を有することが判明している。ソタロールはクラスIIの作用も有するが、この作用は或る種の敏感な患者では心筋抑制を惹起して禁忌とされる場合が有る。また、アミオダロンは副作用によって厳しい制約を受ける。このクラスの薬物は心室細動の予防に有効であると考えられる。自明ながら、純粋なクラスIII薬物は、クラスＩの抗不整脈薬のように活動電位伝導の抑制によって心筋抑制を惹起したり不整脈を誘発したりするとは看做されない。発明の概要本発明は、抗不整脈薬である、構造式Ｉ〔式中Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチル、メチルもしくはメトキシである〕によって表わされる新規な化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態に係わる。本発明はまた、いずれか１種の上記新規な化合物を活性成分として含有する医薬組成物にも係わる。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーとして、または個々のエナンチオマーとして生成し得、これらの異性体形態は総て本発明に含まれる。本発明は、不整脈の治療を必要とする患者にいずれか１種の上記新規な化合物か、または当該化合物を含有する組成物を投与することによって不整脈を治療する方法にも係わる。発明の詳細な説明本発明は、抗不整脈薬である、構造式Ｉ〔式中Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチル、メチルもしくはメトキシである〕によって表わされる新規な化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態を提供する。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーとして、または個々のエナンチオマーとして生成し得、これらの異性体形態は総て本発明に含まれる。本発明は、不整脈の治療を必要とする患者にいずれか１種の上記新規な化合物か、または当該化合物を含有する組成物を投与することによって不整脈を治療する方法にも係わる。最も好ましい本発明の具体例は、（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドである。本発明の新規な化合物の別の例に、（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドが有る。本発明の新規な化合物の例には、（−）−２−（３，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドも有る。本発明の新規な化合物の更に別の例として、（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドも挙げられる。本発明の例にはほかにも、３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、（−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドなどが有る。本発明の化合物を製造する新規な方法を、次の図式Ｉに概略的に例示する。この方法の諸ステップは当業者には良く知られており、及び／または後出の実施例に説明してある。本発明の新規な化合物はクラスIIIの抗不整脈薬に要求される薬理特性を有し、即ち該化合物はＱＴｃ間隔を延長し、かつ心室の不応性を投与量に応じて向上させる。このような特性は、心拍数、平均動脈圧並びにＰＲ及びＱＲＳ間隔に影響することなく発揮される。ＬＶ＋ｄｐ／ｄｔ（左心室の経時圧力変化）の緩やかな増大が観察される。更に、上記化合物はＰＶＳ（プログラム化心室刺激）誘発性心室不整頻拍の誘発を抑制する。上記のような本発明の化合物は、心室性及び心房性（上室性）不整脈を含めたあらゆる種類の不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入性不整脈の制御に特に有用であり、心室細動に起因する突然死を予防する。本発明の化合物は、心臓のポンプ機能低下の治療及び予防にも有効である。不整脈を治療する本発明の新規な方法では、いずれか１種の本発明の化合物またはその医薬に許容可能な塩を１日に体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０００１〜約２ｍｇ、更に好ましくは、静脈内送達による場合は約０．０００３〜約０．３ｍｇ、経口投与の場合は約０．０３〜約１ｍｇの量で一度に、または２〜４回に分けて投与する。上記投与量の本発明の化合物またはその医薬に許容可能な塩は、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下または静脈内投与する。静脈内投与、または例えば当業者に知られた操作で製造した錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤、ウェーファー状製剤、チューインガム状製剤等の形態での経口投与が好ましい。治療に有用である上記のような組成物もしくは製剤中の活性化合物の量は、適当量での投与を実現するものとする。本発明の化合物は単独の活性成分として投与し得、またはクラスＩ、クラスII もしくはクラスIV抗不整脈薬、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗物質、利尿薬またはジギタリスといった他の抗不整脈薬もしくは他の心血管薬と組み合わせて投与し得る。本発明の化合物は、埋め込み型細動除去器を含めた細動除去器に関連付けられる不整脈及び心臓のポンプ機能低下を治療する一法として投与可能である。本発明の化合物は細動除去器の作動（ｆｉｒｉｎｇ）頻度を低下させる。クラスＩ抗不整脈薬とは、膜安定化作用を及ぼす化合物を含めた、ナトリウムチャンネルを遮断する薬物のことである。このクラスの化合物の例に、キニジン、プロカインアミド、ディソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフェノンが有る。クラスII抗不整脈薬とは交感神経活性を遮断する薬物のことである。このクラスの化合物の例にはプロプラノロール及びアセブトロールが有る。クラスIII抗不整脈薬とは、静止膜電位もしくは脱分極率を変えずに有効な不応期を延長する化合物のことである。本発明の新規な化合物に加えて、アミオダロン、ブレチリウム及びソタロールなどの化合物がこのクラスに属すると看做される。クラスIV抗不整脈薬はカルシウムチャンネル遮断に有効である。このクラスの化合物の例にはジルチアゼム及びベラパミルが有る。これらのクラスの更に詳細な定義は、本明細書に参考として含まれるＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ，ｓｅｃｔｉｏｎＣ１Ｂ，Ｍａｙ１９９３の中に見出すことができる。血管拡張薬には、例えばパパベリン及び硝酸イソソルビドなどの化合物が有る。アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例には、エナラプリル、リシノプリル及びカプトプリルが含まれる。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラミドが含まれる。ここに挙げた薬物は、本発明の意図する上記諸薬に包含される多くの化合物の一例に過ぎない。本明細書中に抗不整脈薬として述べる化合物の活性を、次の試験プロトコルによって確認されるＩ_Ks及びＩ_Kr電流を遮断する能力によって測定する。他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，“ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓIII ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．９６，ｐｐ．１９５−２１５，１９９０）に詳述された全細胞電圧固定技術を用いて、単一モルモット心室筋細胞において外向きカリウム電流を測定する。Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆ灌流した心臓の酵素（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化によって筋細胞を単離する。次に、単一細胞を、０．５Ｍグルコン酸カリウム、２５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＫ（２）ＡＴＰで満たした１ｍｍ²孔ピペットを用いて電圧固定する。細胞を温度３５℃において、１３２ｍＮＮａＣｌ、４ｍＮＫＣｌ、１．２ｍＮＭｇＣｌ２、１０ｍＮＨＥＰＥＳ、１０ｍＮグルコースを含有するｐＨ７．２の溶液に浸漬（ｂａｔｈｅ）する。各細胞を−５０ｍＶの固定電圧に維持する。−８５→−５０ｍＶの電圧勾配、並びに−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）の電圧ステップで試験脱分極を適用する。電圧固定の間のピーク外向き電流としてＩ_KIを測定する。 −１０ｍＶから−５０ｍＶへの再分極の際の尾（ｔａｉｌ）電流としてＩ_Krを測定する。＋５０ｍＶへのパルスの間の時間依存性電流としてＩ_Ksを測定する。電流は対照期間中、次いで２種の異なる濃度の薬物への曝露後に測定する。この試験を用いて調べたところ、ここに述べる化合物はＩ_Ks遮断薬として１００ｎＭより小さいＩＣ₅₀を有する。本発明の化合物は、Ｉ_Krの遮断よりもＩ_Ksの遮断において１０倍以上強力である。実施例実施例１（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドステップＡ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，ｐ．３７８８，１９６２；５０ｇ；０．２１１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を炭酸セシウム（１０３．５ｇ；０．３１７ｍｏｌ）及びヨウ化トリフルオロエチル（１０９．７ｇ；０．５２５ｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を水（２ｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（３×１ｌ）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル画分を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエチルエーテルから結晶化させて、４５ｇ（６８％）の標記化合物を得た。ＭＰ＝１３０〜１３１℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．６５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４及び８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（見掛け六重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＢ：３−アジド−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（７０ｇ；０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５００ｍｌ）に溶解させて−７０℃に冷却した溶液を攪拌し、これにカリウムｔ−ブトキシド（１．１当量；０．２４ｍｏｌ；２４０ｍｌの１ＮＴＨＦ溶液）を１５分掛けて滴下し加えた。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（７４．８ｇ；０．２４ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた溶液を５分掛けて添加した。これを１０分間撹拌し、酢酸（４０ｍｌ；０．６３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（１５００ｍｌ）及び酢酸エチル（１ｌ）中へ注いだ。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を水（５００ｍｌ）、次いでブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ蒸発させて褐色の泡とした。この泡をエチルエーテルで粉砕して６５ｇの白色の粉末を得た。濾液を濃縮し、かつ３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて更に８．９ｇを得た。収量は併せて７４ｇ（９３％）であった。ＭＰ＝１５９〜１６０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）。ステップＣ：３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンラセミ体の製造３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（８３．４ｍｍｏｌ；３０ｇ）を３００ｍｌのエタノール及び１５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を攪拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；３．０ｇ）を添加した。溶液に水素ガスを８時間通気した。反応溶液を濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテルから結晶化させて２０．０ｇの白色の結晶を得た。濾液を蒸発及び再結晶化させて更に４ｇを回収した。収率は併せて８６．７％であった。ＭＰ＝１４１〜１４３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）。ステップＤ：２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］− ３−フェニルプロピオンアミドの製造３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（９２．２ｍｍｏｌ；３０．７４ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにＮ−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルアラニン（９２．２ｍｍｏｌ；２７．６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｍｏｌ；２２．９５ｇ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（４６．１ｍｍｏｌ；６．２３ｇ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を１１の１０％ＫＨＳＯ₄で稀釈し、酢酸エチル（２×６００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（６００ｍｌ）で洗浄した。これをブライン及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。６６．５８ｇの橙色の泡が得られ、これはＮＭＲによれば酢酸エチルを含有していた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５〜７．１８（ｍ，２０Ｈ）、５．６２〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４８〜５．００（ｍ，４Ｈ）、４．７２〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．０５（ｍ，２Ｈ）。得られた上記物質を、これ以上精製せずに用いた。２−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドを１ｌのエタノールに溶解させた溶液を撹拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１５重量％）を添加し、この反応溶液に水素を２時間通気し、その後１気圧の水素下に一晩撹拌した。翌朝、反応溶液に水素を更に３時間通気した。次に、反応溶液を濾過し、触媒を１ｌの塩化メチレンで濯ぎ、減圧下に蒸発させた。得られた固体を一晩真空乾燥して、４４．４６ｇの白色の固体を得た。この固体を、１％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な高Ｒ_f 画分（ｕｐｐｅｒＲ_fｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を集め、減圧下に蒸発させた。混合画分を集め、蒸発させ、再びクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、先の純粋な画分と一つに合わせて、総収量１８．１１ｇ（８３．５％）の高Ｒ_fジアステレオマーを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．１０（ｍ，９Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８及び３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｘ線分析によって、ベンゾジアゼピン環のＣ−３における絶対立体化学（ａｂｓｏｌｕｔｅｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を（Ｒ）と確認した。Ｃ−３（Ｓ）に対応する低Ｒ_f物質も単離した。ステップＥ：３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］−３−フェニルプロピオンアミド（１３．６ｇ；２８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１３６ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにイソチオシアン酸フェニル（３．８７ｍｌ；３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次に、反応混合物を氷中で冷却し、トリフルオロ酢酸（２．７３ｍｌ；０．２８３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で２．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノール：酢酸：水を用いるクロマトグラフィーに掛けた。低Ｒ_fスポットを回収し、加熱せずに減圧下に蒸発させた。残留物を６００ｍｌの塩化メチレン中に取り、３００ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液及び３００ｍｌの水で洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて、６．６５ｇの白色の粉末を得た。ＭＰ＝１６２〜１６４℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）。［α］_D＝＋７２．９°（ｃ＝０．７；ＭｅＯＨ）同様にして、ステップＤの低Ｒ_f生成物から（−）−３Ｓエナンチオマーを製造した。ＭＰ＝１５６〜１５８℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）。［α］_D＝−７１．２°（ｃ＝０．６６；ＭｅＯＨ）ステップＦ：（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミドの製造（＋）−３Ｒ−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（５．６ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４４ｇ；２３．０ｍｍｏｌ）、並びに１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（３．１１ｇ；２３．０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロ安息香酸（３．２１ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。これを周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を５００ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で稀釈し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相を１０％ＫＨＳＯ₄（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ蒸発させて白色の泡を得た。この泡を、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離する７５×２００ｍｍシリカカラム上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、減圧下に蒸発させて８．５ｇの白色の泡を得、これを１５％酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて５．３ｇの白色の粉末を得た。ＭＰ＝１４０〜１４３℃ ［α］_D＝＋４７．９°¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．８５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値Ｃ５６．９３；Ｈ３．１９；Ｎ８．３０実測値Ｃ５６．８１；Ｈ３．１７；Ｎ８．１７次の諸実施例の化合物を、実施例１のステップＦに述べたのと実質的に同じ操作で製造した。実施例２（−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝２１９〜２２１℃ ［α］_D＝−１０．８°¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．６５〜７．１５（ｍ，１２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．８５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．０６；Ｈ３．７１；Ｎ７．８４実測値Ｃ５６．０３；Ｈ３．５３；Ｎ７．８２実施例３（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝９３〜１００℃ ［α］_D＝−５．７°¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．６５〜７．１５（ｍ，１２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値Ｃ５７．７１；Ｈ３．４９；Ｎ８．０８実測値Ｃ５７．４１；Ｈ３．４８；Ｎ８．１２実施例４（−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝泡（ｆｏａｍ）℃ ［α］_D＝−９．７°（ｃ＝０．５９；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₇Ｈ₁₈Ｆ₉Ｎ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）：計算値Ｃ５３．９６；Ｈ３．２７；Ｎ６．９９実測値Ｃ５３．９６；Ｈ３．１；Ｎ６．９８実施例５（−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝２５３〜２５５℃ ［α］_D＝−９．２°（ｃ＝０．２５；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．０５エチルエーテル・０．５５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）：計算値Ｃ５９．０３；Ｈ３．９；Ｎ７．８８実測値Ｃ５９．０５；Ｈ３．８２；Ｎ７．７８実施例６２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝１７２〜１７３℃ ［α］_D＝＋５．９°（ｃ＝０．５６；ＣＨＣｌ₃）Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．６０Ｈ₂Ｏの元素分析（％）：計算値Ｃ５８．８９；Ｈ３．８４；Ｎ７．９２実測値Ｃ５８．９２；Ｈ３．７１；Ｎ７．９８実施例７（＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝１７０〜１７１℃ ［α］_D＝＋９．０°（ｃ＝０．４８；ＣＨＣｌ₃）Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）：計算値Ｃ５９．６；Ｈ３．７５；Ｎ８．０２実測値Ｃ５９．６４；Ｈ３．６８；Ｎ７．９７実施例８（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝１４３〜１４５℃ ［α］_D＝−２２．６°（ｃ＝０．７３；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂Ｆ₃の元素分析（％）：計算値Ｃ５７．７１；Ｈ３．４９；Ｎ８．０８実測値Ｃ５７．７５；Ｈ３．５２；Ｎ８．０９実施例９（−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝１８８〜１８９℃ ［α］_D＝−５．４°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１０エチルエーテルの元素分析（％）：計算値Ｃ６１．８４；Ｈ４．０９；Ｎ８．５２実測値Ｃ６１．８４；Ｈ４．０５；Ｎ８．５実施例１０（−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝２４６〜２４７℃ ［α］_D＝−１０．１°（ｃ＝０．４５；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．２０Ｈ₂Ｏ・０．１５エチルエーテルの元素分析（％）：計算値Ｃ６１．４２；Ｈ４．２１；Ｎ８．３９実測値Ｃ６１．４６；Ｈ４．１５；Ｎ８．３９実施例１１（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドステップＡ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１００ｍｌのエタノールと、２５０ｍｌのリン酸緩衝液（Ｈ₂Ｏ５ｍｌ当たり１ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ；５０％ＮａＯＨでｐＨを７．０に調節）と、ＮａＣＮ（８１．３ｍｍｏｌ；４．０ｇ）との二相混合物を６０℃に加熱攪拌し、これに５０ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３２．５ｍｍｏｌ；１０ｇ）を３０分掛けて滴下し加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下に蒸発させた。残留水性相を２×１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一つに合わせ、ブライン及びＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。有機相を減圧下に蒸発させ、残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、かつ蒸発させて、７．０ｇ（８５．１％）の淡黄色の油を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）。ステップＢ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１．５ｍｍｏｌ；１０．５１ｇ）を１００ｍｌの酢酸、５０ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄及び２０ｍｌの水中に取った。これを３時間１２０℃に加熱した。次に、反応混合物を１ｌの氷水で稀釈し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相を２× ２００ｍｌの水で洗浄し、ブライン及びＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を最少量のジエチルエーテル中に取り、十分な量のヘキサンの添加により結晶化させて、生成物を沈澱させた。固体を回収して、７．７４ｇ（６８．５％）の２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を白色の結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）。ステップＣ：（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３− イル］アセトアミドの製造３Ｒ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（２８．４ｍｍｏｌ；９．４７ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２８．４ｍｍｏｌ；７．７４ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２．６ｍｍｏｌ；８．１６ｇ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（１４．２ｍｍｏｌ；１．９２ｇ）を添加した。これを室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を７５０ｍｌの１０％ＫＨＳＯ₄で稀釈し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×６００ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相をブライン、及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を、２０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を、加温した７５％イソプロパノール：水１００ｍｌ中に取った。これをゆっくり冷却し、室温で一晩（１６時間）攪拌した。懸濁液を短時間で＠５℃に冷却し、濾過した。白色の固体を６０℃で一晩乾燥して、１３２〜１３４℃で融解する物質１０．５ｇを得た。Ｘ線回折によって結晶化度を確認する。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５〜７．２５（ｍ，１３Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₁₈Ｆ₉Ｎ₃Ｏ₂の元素分析（％）：計算値Ｃ５５．２０；Ｈ３．０９；Ｎ７．１５実測値Ｃ５５．０３；Ｈ３．１４；Ｎ７．１０実施例１２（±）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝２１９〜２２０℃，ラセミ体Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂Ｆ₃の元素分析（％）：計算値Ｃ５７．７１；Ｈ３．４９；Ｎ８．０８実測値Ｃ５７．９４；Ｈ３．４８；Ｎ８．０２実施例１３２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝１００〜１０４℃ ［α］_D＝−８．９°（ｃ＝０．５５；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃の元素分析（％）：計算値Ｃ５６．７４；Ｈ３．６６；Ｎ７．６３実測値Ｃ５５．６７；Ｈ３．４７；Ｎ７．４１次の諸実施例の化合物を、実施例１に述べたのと実質的に同じ操作で、ただしステップＡにおいてフルオロ置換アミノベンゾフェノンを適宜置き換えて製造した。実施例１４（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝泡℃ ［α］_D＝＋３．４°（ｃ＝０．５５；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂Ｆ₄の元素分析（％）：計算値Ｃ５５．７８；Ｈ３．１８；Ｎ７．８１実測値Ｃ５５．７３；Ｈ３．２５；Ｎ７．７２実施例１５（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝泡℃ ［α］_D＝−１１°（ｃ＝０．６８；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₄の元素分析（％）：計算値Ｃ５５．７８；Ｈ３．１８；Ｎ７．８１実測値Ｃ５５．８２；Ｈ３．４１；Ｎ７．４２実施例１６（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドＭＰ＝泡℃ ［α］_D＝＋２．８°（ｃ＝０．６７；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₁₀の元素分析（％）：計算値Ｃ５３．５６；Ｈ２．８３；Ｎ６．９４実測値Ｃ５３．５６；Ｈ２．９３；Ｎ６．９１実施例１７（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド［α］_D＝−１４°（ｃ＝０．６３；ＭｅＯＨ）Ｃ₂₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₁₀の元素分析（％）：計算値Ｃ５３．５６；Ｈ２．８３；Ｎ６．９４実測値Ｃ５３．３；Ｈ２．８９；Ｎ７．０５実施例１８３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミドＭＰ＝２０２〜２０４℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２（ｍ，８Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．５５（ｍ，７Ｈ）、１．４５〜Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂の元素分析（％）：計算値Ｃ６３．８；Ｈ５．５６；Ｎ８．５８実測値Ｃ６３．８２；Ｈ５．５４；Ｎ８．５６実施例１９３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）− ２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドＭＰ＝１６８〜１７０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．０５（ｍ，９Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂の元素分析（％）：計算値Ｃ５４．９８；Ｈ２．８８；Ｎ８．０１実測値Ｃ５４．９６；Ｈ２．８９；Ｎ８．１２

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年８月２８日【補正内容】請求の範囲１．構造式Ｉ〔式中Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシである〕の化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるエナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態。２．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、５．（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ不整脈治療用の請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医薬組成物。８．別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項７に記載の組成物。９．不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の患者に請求項１に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。１０．別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ不整脈治療用の請求項６に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医薬組成物。１２．別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。１３．不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の患者に請求項６に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。１４．別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．抗不整脈薬である構造式Ｉ〔式中Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシである〕の化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態。２．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、（−）−３，４−ジクロロフェニル−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）− ２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、（−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、（±）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．（−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医薬組成物。８．別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項７に記載の組成物。９．不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。１０．別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項６に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医薬組成物。１２．別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。１３．不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項６に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。１４．別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。