JPH10501454A

JPH10501454A - 電界ケージ内において微小粒子を形成する方法およびそのための装置

Info

Publication number: JPH10501454A
Application number: JP7522065A
Authority: JP
Inventors: フール，ギュンター; フォイグト，アンドレアス; ハーゲドルン，ロルフ; シュネレ，トーマス; ホルヌング，ヤン; ミュラー，トルステン; フィードラー，シュテファン; グラサー，ヘニング; ヴァークナー，ベルント
Original assignee: フラウンホーファー、ゲゼルシャフト、ツール、フェルデルング、デァ、アンゲヴァンテン、フォルシュング、エー、ファウ
Priority date: 1994-02-24
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 1998-02-10
Also published as: ATE171393T1; EP0746408B1; EP0746408A1; US5948328A; WO1995023020A1

Abstract

(57)【要約】液体中に浮懸する微小粒子またはこの液体と混合されない他の液体の微小液滴が、ミクロンないしサブミクロン領域寸法の三次元的に配置された電極群（１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄ，１１ｅ，１１ｆ）中において、高周波電界により形成され、次いで公知の化学的方法ないし物理的方法により固化される。電極群の配置、形状および制御により粒子の形状が決定される。粒子自体は、その包囲溶液より小さい導電率および／または相対的誘電率を持っていなければならない。電界周波数は、粒子および周囲溶液の受動的電気特性により決定される、特定のｋＨｚおよびＭＨｚ領域周波数である。粒子ないし液滴は、電極作用により接触することなく周囲溶液中において形成され、固化され得る。ミクロンないしサブミクロン領域寸法の粒子は、例えばクロマトグラフィー、親和力生化学、医薬、さらには技術的フィルター装置などで必要とされるような形状に形成される。

Description

【発明の詳細な説明】電界ケージ内において微小粒子を形成する方法およびそのための装置本発明は、電界、ことに高周波電界内において、浮懸粒子または液滴を形成し、かつ電界の作用下に固化させるための、三次元配置微小電極装置および方法に関する。本発明はまたこの形成された粒子の使用方法に関する。化学、医学またはバイオテクノロジーにおける多くの分離技術は、広い機能を有するフィルタないし担体として作用する微小粒子のまとまった容積に基礎を置いている。その多様な用途は、例えばクロマトグラフィーにおける球状ゲル粒子（例えばＳｅｐｈａｘ）、不規則形状粒子（活性炭、樹脂、混合酸化物）、押出し成形された組成物（モルシーブ、触媒）、繊維、中空繊維などに認められる（例えばＶＣＨ−パブリッシャーズ、コーポレイション刊（１９９２）「ウルマンス、エンサイクロペディア、オブ、インダストリアル、ケミストリー」Ａ２１巻、３０５−４２８頁、同Ｂ３巻１０−１から１０−４４頁参照）。粒度と関係する特徴的な光屈折率を示す球状微小粒子が、塗料製造に広く使用されている（例えば、光屈折性塗料におけるラテックスもしくはガラスの微小球状粒子）。所定の集合容積において、流動する液体、気体または浮懸体との相互作用のための常により大きい表面積をもたらすために、常により小さい粒度（ミクロン、サブミクロン領域）の粒子を求める（１９８１年、ニューヨークのＪ．ウィリー、アンド、サンズ社刊、カーク、オスマー編「エンサイクロペディア、オブ、ケミカル、テクノロジー」１５巻、４７０−４９３頁）か、あるいは、この粒度値を、浮懸均質混合物の一定の粒度範囲に置く。ミクロンないしサブミクロン領域の粒度の達成は、もっぱら、球状微小粒子生成物の製造方法の条件を厳しく順守するか、追加的な分級処理により調整することによる外はない。この後者の場合、破砕技術からもたらされるのは不規則な形状の微粒子であって、これは粒子の形状とは無縁である。微小粒子の形状は、もっぱらその製造のための技術からもたらされ、これは、攪拌反応器中で製造されるポリマー材料ならびに溶融技術により形成される上述の微小ガラス粒子に限定される。粒子形状の確実な制御は、もっぱら微晶質材料の場合に限定される。この場合、達成され得る粒子形状は、その材料に特有の結晶面の形態から決定され、この場合にも形状には制約が存在する。多くの使用目的（クロマトグラフィー、着色剤製造、医薬製造など）において、粒子形状を広い範囲において選定でき、このような微小粒子を再現可能に製造し得ることが強く望まれている。複数の粒子および細胞を液体中において合体させるために電界を使用し得ることは、すでに１９７８年において、ポールの報文により公知である（１９７８年、ケンブリッジ、プレス刊、Ｈ．Ｐ．ポールの「ジエレクトロフォレーシス」）。ポールおよびその後の報文の執筆者（例えばＪ．Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｓ１８、５５−６２（１９８６）におけるＴ．Ｂ．ジョーンズら）は、この目的のために、肉眼で視認可能の寸法の電極装置を使用している。しかしながら、このような条件では、粒子の形成は不可能であった。しかるに、半導体製造技術により製造された微小電極を基礎とする、高周波電界ケージの開発は、決定的な一歩をもたらした（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１１５７、１２７−１４０におけるＴ．シュネルらの報文）。基本粒子物理学から公知の、肉眼で視認し得る電界ケージ（ＷｉｒｔｓｃｈａｆｔｓｍｉｎｉｓｔｅｒｉｕｍｓＮｏｒｄｒｈｅｉｎＷｅｓｔｆａｌｅｎの速報１４５号、４５０号（１９５８））を基礎とする微小導渠および反応装置中において、上記高周波電界ケージは、細胞および微小粒子の捕捉および処理に成功した。これは、また数ミクロン、例えば３．４ミクロン、または９．９ミクロンの粒度のラテックス小球体のような多数の微小粒子を、自由周囲溶液中において、負の誘電泳動力により凝集合体させ、これを電界の制御により他の形状に変形し得ることを示した（上述Ｂｉｏｃｈｅｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１１０８、２１５−２２３（１９９２）におけるＧ．フールらの報文）。しかしながら、この成形体は、電界への電力遮断により崩壊した。上述した従来技術に対して、本発明は、電極の周囲液体中において、微小粒子および／または液滴を合体させ、恒久的に変形させようとするものである。これは請求項１の方法により実現させ得る。これは同様に請求項３９によるこの方法を実施する装置により実現させ得る。上述の方法および装置において、ビールスまたは巨大分子が使用され得る（請求項２１）。またこれらは、フィルター装置用粒子、クロマトグラフィー分離技術用粒子としても使用され得る。なお本発明においては、電界に対する電力遮断、電界ケージからの取出し後においても、形成された粒子は、その形状を保持し得る。請求項１および３９に示される、三次元的に配置された微小電極群により、電気的に制御可能に粒子凝集体を形成し、この形成体は、化学的および／または物理的に電界作用下に固化されるという抽象的技術的思想は、その余の各従属項によりさらに具体化される。ミクロン、またはサブミクロン（１μｍ以下）領域寸法の、三次元的に配置され、かつ液体で充満され得る反応空間で、完全に閉鎖されることなく包囲された微小電極群により、強い電界勾配の電界ケージが形成される。この電界ケージ内において、ｋＨｚからＧＨｚの範囲の信号周波数を供与することにより、微小粒子または周囲液体と混合され得ない、または部分的にのみ混合され得る第２の液体の微小液滴を捕捉し、かつ／またはさらに大きい集合体に合体させ得る。この微小な粒子ないし液滴は、周囲液体に比べて低い導電率および／または比誘電率を有する。また粒子ないし液滴は、交流が電極を流れることにより電極から突き離され（負の誘電泳動）、周囲液体が充満する微小電界中に集積される。ここで粒子集合体ないし液滴が、交流信号の振幅、周波数、位相位置に応じて、また電極の形状および位置に応じて、制御可能に形成される。例外的に（例えば極端に導電率の低い液体の場合）、低周波数ないし直流が使用される。本発明において、粒子の凝集ないし増大または液滴の固化（これは例えば重合のような化学的方法または冷却、結晶化のような物理的方法で行われ得る）は、電極の作用下に誘起される。形成された粒子は電極に接触せず、電界作用により、周囲液体中に浮懸状態に保持されているから、形成、固化後、電極空間から容易に排出され得る。本発明による微小粒子は、サブミクロン領域の寸法（１μｍ以下）に形成され得る。形成される粒子の粒度は、ことに電極群の設計（形状、配列など）に対応する。より小さい粒子を形成させるためには、これに対応して微小な（サブミクロン領域）電極が使用されねばならない。電極は、形成されるべき粒子よりもファクタ２から１０だけ大きく構成できる。各電極間の間隔は、これに対応して設定され得る。電極の幾何学的寸法が小さく選定されるほど、電極の分解ないし電解のおそれは低減し、また極めて高い導電性周囲溶液（例えば動物細胞培養液）が使用され得る。さらに、生起する熱も容易に排除され得る。これにより動物細胞培養液のような高導電性周囲液中において、生存細胞を、同種もしくは異種集合体に形成しまたはこれで包囲することが可能になる。電極は半導体製造技術により製造することができ、一般的に扁平であって、担体上に電気鍍金される。電極厚さは０．５μｍ程度になされ、担体としては例えば石英ガラスまたは半導体用材料が使用され得る。電極の三次元的配列は、マイクロマニピュレータで行われ得る。電極は、わずかな部分で粒子浮懸液すなわち周囲溶液と直接的に接触させ得る。この周囲溶液としては、高導電性の溶液、懸濁液、例えば生理学的栄養溶液ＤＭＥＭが使用される。周囲溶液が低導電性で、電極が比較的大きい場合には、完全に被覆され得る。粒子ないしその他の浮懸相の典型的寸法は、ミクロンないしサブミクロン領域寸法の少なくとも２ディメンションである。好ましい実施態様を例示した添付図面を参照して、本発明をさらに具体的に説明する。図１は粒子の形成と電極１１の実現可能の配置を示す。図示されたこの実施例において、電極は３面の平行平面内に配置される。最上段平面内には電極１１ｆが、その下段平面内には、４極配置で電極１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄが、最下段平面内には電極１１ｅがそれぞれ配置されている。このような電極の空間的配置、三次元的配置により、反応空間が形成される。電極１１ｅと１１ｆには、交番電圧Ｕｚ（ｔ）が賦課され、電極１１ａから１１ｄには回転電界（Ｕｘ（ｔ），Ｕｙ（ｔ））がもたらされる。供給導渠または電極周囲には、液体（以下包囲溶液と称する）が注入され、この中に微小粒子、細胞、ガス泡ないし上記包囲溶液と異なる他の液体の液滴が浮懸せしめられる。粒子１２および周囲溶液１３の誘電率および／または比導電率の適当な選定により、分極力を生起させることができる（ただし、所定の周波数において、粒子の導電率または誘電率が周囲溶液のそれより小さい場合にのみ）。粒子ないし液滴１２は、１ｋＶ／ｍより大きい電界強度において、反応容積１３（反応空間）の中心に収束し、電極１１の操作態様に非球状体１２に変形され、この形状は電界の起動により保持される。形成体が所望の粒度、形状に達したならば、化学的処理（例えば光重合）または物理的処理（例えば冷却）により、形成体は固化され、反応空間から排出される。ミクロン領域、ことにサブミクロン領域の電極１１の寸法および電極間の間隔を選定すれば、形成される微小粒子１２の粒度も対応する寸法領域となる。図２は電界ケージ内で形成され得る微小粒子の異なる形状を示す。電極１１ｆと１１ｅがわずかに制御（電極１１ａから１１ｄにおけるよりも小振幅）されるに過ぎない場合には、紡錘状体２１が得られる。心臓形粒子２２は、例えば電極１１における振幅を増大させることによりもたらされ得る。ヒトの赤血球に類似する、平面がわずかに陥没した円盤体は、電極１１ａから１１ｄに比べて、電極１１ｅ、１１ｆにおける振幅を大きくし、当初の材料使用量を少なくすることにより得られる。電極１１ｅ，１１ｆにおける振幅を小さくすると、図１に示される粒子１２が得られる。それぞれに際立った力、Ｆｘ，Ｆｙ，Ｆｚは、図１の座標に対応して示される。図３は、２面の水平平面３６、３７に、電極列３１ａから３１ｈ、３２ａから３２ｈ、３３ａから３３ｈおよび３４ａから３４ｈが、それぞれ並列されている電界ケージを示す。これら両面３６、３７間には導渠３９が形成され、その内部にオクタポール−電界ケージが並列的に構成される。両平面３６、３７の間隔は、両電極列３１と３２の間隔に対応し、スペーサ３８によりこの間隔に保持される。半導体ハイブリッド製造技術において使用されているような配置が重要である。導渠３９には周囲溶液３９ａと、粒子細片ないし浮懸相３９ｂが供給され、充分な材料供給により、図２に示されるように変形され得る。固体の間に、またはその後に形成体３９ｂは連続的または断続的に導渠から排出される。図４は、２平面内に配列されたそれぞれ４個の電極（４１ａから４１ｄと４２ａから４２ｄ）から成るオクタポール配列を示す。この配列はサブミクロン領域の寸法（幅、高さ、間隔）に至るまでのシリコーンウエーハ上電極配列を極めて容易に実現させ得る。この電極配列に、ＭＨｚ領域以上の周波数までの交番電界または回転電界がもたらされ得る。図１の場合と同様に、反応空間４４内に形成体が形成され、固化される。図５は、形成体断面を示す。まず内部球状形成体５１が形成され、固化され、次いで異なる制御により第１のスリーブ５２が、次いでさらに異なる形状のスリーブ５３が形成される。このスリーブ形成技術はさらに開発されて、例えば医薬投与形態として使用される可能性がある。図６にミクロドロイド粒子６２を反応空間６３内で形成するための電極配置６１を示す。リングを形成するための電極６１ａ，６１ｂと、これを安定させるための電極６１ｃ，６１ｄを必要とする。電極６１ａから６１ｄは４面の平行面内に配置され、対称環状体６２を形成するため、電極６１ａ，６１ｂは、リング電極６１ｃ，６１ｄの軸線上に配置され、電極６１ａ，６１ｂにおける電界強度および周波数に応じて電極６１ｃ上面と、電極６１ｂ下面との間の間隔が調整される。調整は交流電圧で行われる。図７は、オクタポールケージ内において、どのようにして形成されるべき粒子に力が及ぼされるかを説明するための図面である。ここに示される平面は、例えば図１のケージ１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄの中間平面に相当する平面である。これは同様に図３の導渠部分３９に直交する平面であってもよい。電極は、図７においては、７１−７４により示されている。その黒色の核芯部分は本来の電極を示し、これを包囲する線は経過的に等力線（電界線）と、粒子７５に作用する力を示す。粒子７５は、ここでは粒子集合体ないし凝集体として示され、これはさらに他の粒子７６の附加（星形先端への）により成長し、力の作用により凸面部分（星形先端間部分）において形成される。力線は、粒子集合体ないし凝集体７５が本来の（金属製）電極７１−７４に接触しないように、空間内において、すなわち周面液体中において、力線により把持され、浮遊する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月２７日【補正内容】請求の範囲１．個別的にまたは集合的に制御されることができ、かつミクロンおよび／またはサブミクロン領域寸法の幅、高さおよび間隔を有する複数電極（１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄ，１１ｅ，１１ｆ，３１，３２，３３，３４，４１，６１，７１，７２，７３，７４）を三次元的に配置し、これらの電極により、周囲液体（１３，３９ａ）により充満され得る反応空間（３９，４４，６３）を形成し、これら電極に変化する電圧を賦課し、周囲液体（１３，３９ａ）中に存在する、微小粒子（１２，２１，２２，２３，４３，６２）、粒子集合体（７５）またはその他の浮懸相（３９ｂ）の相対的な誘電率および／または導電率を、選択的な電気的制御により、周囲液体のそれより低くし、電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）により、粒子またはその他の浮懸相に及ぼされる力を制御して、周囲液体中に浮懸している粒子、粒子集合体または浮懸相の形状をまず変化させ、ことに電極の電気的制御の間に、架橋、硬化または固化させ、あるいは同一種もしくは異種集合体に結合させることを特徴とする、液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成する方法。２．形成体を化学反応により固化させ、これを、ことに外部からの光学的刺戟、物質の付加または電気的重合により適時に調整することを特徴とする、請求項１の微小粒子形成方法。３．形成体を冷却、結晶化のような物理的方法により固化させることを特徴とする、請求項１の微小粒子形成方法。４．複数組成分から成る、種類の異なる２以上の液滴を相互に反応させて硬化させることを特徴とする、請求項１から３のいずれかの微小粒子形成方法。５．同種もしくは異種の複数微小粒子を、力の場内において、配列もしくは非配列状態で集合体に形成し、反応空間内において集結させることを特徴とする請求項１から４のいずれかの微小粒子形成方法。６．複数粒子を異なる電界ケージ内において同時に形成し、かつ／もしくは材料を追加することにより、電界の作用下に相互に結合させることを特徴とする、請求項１から５のいずれかの微小粒子形成方法。７．ことにｋＨｚ、ＭＨｚ、ＧＨｚ領域の高周波の、交番電界または回転電界を、電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）に生起させることを特徴とする、請求項１から６のいずれかの微小粒子形成方法。８．電極が単に部分的に浮懸粒子と接触し、電極の部分が隔離層で被覆されるようにすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかの微小粒子形成方法。９．ケージ部分における電極も、サブミクロンないしミクロン領域寸法の厚さの隔離層で被覆されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかの微小粒子形成方法。１０．若干の、もしくは全部の電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）をトランジスタまたはダイオードで代替するか、またはこのような構成要素により制御させることを特徴とする、請求項１から９のいずれかの微小粒子形成方法。１１．電極（１１，３１，４１，６１，７１）の三次元的配置、導渠（３９）および反応空間（１３，４４）を半導体構造技術により構成することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかの微小粒子形成方法。１２．同じまたは異なる組成の材料を順次反応空間（１３，４４）に給送し、すでに形成されており、かつ／もしくは固化されている成形体（２１，２２，２３，７５）に付加し、またはこれを１層もしくは複数層のスリーブ（５１，５２，５３）で包囲させることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかの微小粒子形成方法。１３．新たな材料給送の間に、またはその後に、電極制御を変更し、これにより得られた層を、基礎形成体（５１）以外のスリーブ（５２，５３）として使用することを特徴とする請求項１から１２のいずれかの微小粒子形成方法。１４．形成された基礎形成体（５１）中に、固体、液滴、生存細胞またはガス充填中空体を装填し、またはその表面に接着させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかの微小粒子形成方法。１５．形成体（１２，２１−２３，３９ｃ，３９ｂ）を、部分的にことに表面において固化させることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかの微小粒子形成方法。１６．材料が供給される限り、電極を制御して、形成体（７５，７６）を、電極（７１−７４）の先端部分により構成される固有の反応空間（１３，４４）から突出させることを特徴とする請求項１から１５のいずれかの微小粒子形成方法。１７．形成体（１２）が弾性変形ないし塑性変形により反応空間（１３，４４）から離脱し得ないように、これを完全には固化させないで、さらに他の処理および／または固化に服させることを特徴とする請求項１から１６のいずれかの微小粒子形成方法。１８．ガス泡を他の浮懸相の供給により包囲させ、安定化させることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかの微小粒子形成方法。１９．（ａ）電界ケージ内に配分され、成長する複数の生存細胞、複数の不動化細胞または複数の死亡細胞を、表面結合により相互に合体させ、あるいは（ｂ）複数の生存細胞を他の単一のまたは複数の浮懸相で合体させまたは包囲し、この包囲スリーブを部分的に薄くして、最小分子が透過しまたは貫通し得るようにすることを特徴とする、請求項１から１８のいずれかの微小粒子形成方法。２０．電極作用下に凝集体を形成するためにヴィールスまたは巨大分子を使用することを特徴とする、請求項１から２０のいずれかの微小粒子形成方法。２１．請求項１から２０のいずれかにより形成された微小粒子を、バイオリアクションにおけるインプランタントまたは薬理学デポ製剤として使用する方法。２２．請求項１から２０のいずれかにより形成された微小粒子を薬理学的投与形態、ことに微小タブレット、微小ピル、またはその組成部分として使用する方法。２３．請求項１から２０により、液体、ゲル、固体、気体から形成された微小粒子を染料、顔料として使用する方法。２４．微小粒子がスリーブ状であり、または区分されており、かつその大きさが血液細胞と同じか、またはこれより小さく、その形状ないし特徴がコピーされるべきことを特徴とする、請求項１から２０のいずれかの方法により形成された微小粒子。２５．微小粒子形成を、０℃以下の温度および１００℃以上の温度で液状の周囲溶液中で行うことを特徴とする、請求項１から２０のいずれかの微小粒子形成方法。２６．周囲溶液を微小導渠を経て反応空間（３９，４４）に、さらにこれから外に誘導することを特徴とする、請求項１から２０のいずれか、または請求項２５の微小粒子形成方法。２７．微小導渠（３９）において所定長さの微粒子連鎖を形成することを特徴とする、請求項１から１９のいずれか、または請求項２４または２５の微小粒子形成方法。２８．微小粒子を対称的に、かつ／もしくは透孔が設けられるように形成することを特徴とする、請求項１から２０、または２５から２７のいずれかの微小粒子形成方法。２９．形成された微小粒子に、２個以上の電極にわたる２以上の電界パルスを供与し、硬化の間、またはその後に変形させ、かつ／もしくは誘電的に穿孔することを特徴とする、請求項１から２０、または２５から２８のいずれかの微小粒子形成方法。３０．反応空間においてまず分解し、かつ／もしくは異なる相に転化する液体を使用することを特徴とする、請求項１から２０、または２５から２９のいずれかの微小粒子形成方法。３１．分解がことに超音波、電界により、電極で誘起されることを特徴とする請求項３０の液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成する方法。３２．微小粒子の形成を、断続的または継続的に、加圧下または減圧下に行うことを特徴とする、請求項１から２０、または２５から３１のいずれかの微小粒子形成方法。３３．形成された微小粒子を、材料の補給、焼灼により一定の集合体にすることを特徴とする、請求項１から２０、または２５から３２のいずれかの微小粒子形成方法。３４．追加的の力、例えば液体流により、形成された微小粒子をさらに変形させることを特徴とする、請求項１から２０、または２５から３３のいずれかの微小粒子形成方法。３５．形成処理および／または固化処理の間に、周囲液体を変えるか、または交換することを特徴とする請求項１から２０、または２５から３４のいずれかの微小粒子形成方法。３６．形成された微小粒子を、電極制御により配向し、定置し、所定の形状に凝集させ、固化させることを特徴とする請求項１から２０、または２５から３５のいずれかの微小粒子形成方法。３７．（ａ）交流電極信号に直流電圧部分を重畳させ、（ｂ）前項（ａ）の信号を、微粒子形成の間に、断続的に遮断することを特徴とする請求項１から２０、または２５から３６のいずれかの微小粒子形成方法。３８．微小粒子を外部から、または電力制御により振動させ、この状態で固化されることを特徴とする請求項１から２０、または２５から３７のいずれかの微小粒子形成方法。３９．帯状の微小構造体（３９ａ，３９ｂ）を構成する細長い反応室（１３，３９，４４，６３）が設けられ、この反応室（３９）に沿って複数の電気的に活性化され得る電極群（３１ａ，３２ａ，３３ａ，３４ａ）が配列され、各電極が反応室（３９）と直交する面内に配置されていることを特徴とする、液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成するための装置。４０．細長い反応室（１３，３９，４４，６３）に沿って、少なくともその２側面に、サブミクロン領域寸法の電極構造体（３１，３２；３１，３３；３３，３４；３４，３２）が設けられていること特徴とする請求項３９の装置。４１．各電極群が４重極であることを特徴とする、請求項３９または４０の装置。４２．２群より多い多重極電極群が並列配置されていることを特徴とする、請求項３９から４１のいずれかの装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ハーゲドルン，ロルフドイツ国、Ｄ−13027、ベルリン、ヴァルティナー、シュトラーセ、16 (72)発明者シュネレ，トーマスドイツ国、Ｄ−10115、ベルリン、インヴァリーデンシュトラーセ、43 (72)発明者ホルヌング，ヤンドイツ国、Ｄ−10115、ベルリン、インヴァリーデンシュトラーセ、43 (72)発明者ミュラー，トルステンドイツ国、Ｄ−12439、ベルリン、ハルトリーゲル、シュトラーセ、100 (72)発明者フィードラー，シュテファンドイツ国、Ｄ−10115、ベルリン、インヴァリーデンシュトラーセ、43 (72)発明者グラサー，ヘニングドイツ国、Ｄ−10115、ベルリン、インヴァリーデンシュトラーセ、43 (72)発明者ヴァークナー，ベルントドイツ国、Ｄ−14199、ベルリン、ディーフェノヴシュトラーセ、２

Claims

【特許請求の範囲】１．個別的にまたは集合的に制御されることができ、かつミクロンおよび／またはサブミクロン領域寸法の幅、高さおよび間隔を有する複数電極（１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄ，１１ｅ，１１ｆ，３１，３２，３３，３４，４１，６１，７１，７２，７３，７４）を三次元的に配置し、これらの電極により、周囲液体（１３，３９ａ）により充満され得る反応空間（３９，４４，６３）を形成し、これら電極に変化する電圧を賦課し、周囲液体（１３，３９ａ）中に存在する、典型的寸法の微小粒子（１２，２１，２２，２３，４３，６２）、粒子集合体（７５）またはその他の浮懸相（３９ｂ）の相対的な誘電率および／または導電率を、選択的な電気的制御により、周囲液体のそれより低くし、電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）により、粒子またはその他の浮懸相に及ぼされる力を制御して、周囲液体中に浮懸している粒子／浮懸相の形状を変化させ、ことに電極の電気的制御の間に、架橋、硬化または固化させ、あるいは同一種もしくは異種集合体に結合させることを特徴とする、液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成する方法。２．形成体を化学反応により固化させ、これを、ことに外部からの光学的刺戟、物質の付加または電気的重合により適時に調整することを特徴とする、請求項１の微小粒子形成方法。３．形成体を冷却、結晶化のような物理的方法により固化させることを特徴とする、請求項１の微小粒子形成方法。４．複数組成分から成る、種類の異なる２以上の液滴を相互に反応させて硬化させることを特徴とする、請求項１から３のいずれかの微小粒子形成方法。５．同種もしくは異種の複数微小粒子を、力の場内において、配列もしくは非配列状態で集合体に形成し、反応空間内において集結させることを特徴とする請求項１から４のいずれかの微小粒子形成方法。６．複数粒子を異なる電界ケージ内において同時に形成し、かつ／もしくは材料を追加することにより、電界の作用下に相互に結合させることを特徴とする、請求項１から５のいずれかの微小粒子形成方法。７．ことにｋＨｚ、ＭＨｚ、ＧＨｚ領域の高周波の、交番電界または回転電界を、電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）に生起させることを特徴とする、請求項１から６のいずれかの微小粒子形成方法。８．電極が単に部分的に浮懸粒子と直接接触し、電極の部分が隔離層で被覆されるようにすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかの微小粒子形成方法。９．ケージ部分における電極も、サブミクロンないしミクロン領域寸法の厚さの隔離層で被覆されるが、なお懸濁液中で電界との係合を保持するようにすることを特徴とする、請求項１から８のいずれかの微小粒子形成方法。１０．若干の、もしくは全部の電極（１１，３１−３４，４１，４２，６１，７１−７４）をトランジスタまたはダイオードで代替し、またはこれにより制御させることを特徴とする、請求項１から９のいずれかの微小粒子形成方法。１１．電極（１１，３１，４１，６１，７１）の三次元的配置、導渠（３９）および反応空間（１３，４４）を半導体構造技術により構成することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかの微小粒子形成方法。１２．同じまたは異なる組成の材料を順次反応空間（１３，４４）に給送し、すでに形成されており、かつ／もしくは固化されている成形体（２１，２２，２３，７５）に付加し、またはこれを１層もしくは複数層のスリーブ（５１，５２，５３）で包囲させることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかの微小粒子形成方法。１３．新たな材料給送の間に、またはその後に、電極制御を変更し、これにより得られた層を、基礎形成体（５１）以外のスリーブ（５２，５３）として使用することを特徴とする請求項１から１２のいずれかの微小粒子形成方法。１４．形成された基礎形成体（５１）中に、固体、液滴、生存細胞またはガス充填中空体を装填し、またはその表面に接着させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかの微小粒子形成方法。１５．形成体（１２，２１−２３，３９ｃ，３９ｂ）を、部分的にことに表面において固化させることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかの微小粒子形成方法。１６．材料が供給される限り、電極を制御して、形成体（７５，７６）を、電極（７１−７４）の先端部分により構成される固有の反応空間（１３，４４）から突出させることを特徴とする請求項１から１５のいずれかの微小粒子形成方法。１７．形成体（１２）が弾性変形ないし塑性変形により反応空間（１３，４４）から離脱し得ないように、これを完全には固化させないで、さらに他の処理および／または固化に服させることを特徴とする請求項１から１６のいずれかの微小粒子形成方法。１８．ガス泡を他の浮懸相の供給により包囲させ、安定化させることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかの微小粒子形成方法。１９．（ａ）電界ケージ内に配分され、成長する複数の生存細胞、複数の不動化細胞または複数の死亡細胞を、表面結合により相互に合体させ、あるいは（ｂ）複数の生存細胞を他の単一のまたは複数の浮懸相で合体させまたは包囲し、この包囲スリーブを部分的に薄くして、最小分子が透過しまたは貫通し得るようにすることを特徴とする、請求項１から１８のいずれかの微小粒子形成方法。２０．形成された微小粒子を、バイオリアクションにおけるインプランタントまたは薬理学デポ製剤として使用する方法。２１．電極作用下に凝集体を形成するためにヴィールスまたは巨大分子を使用する方法。２２．形成された微小粒子を薬理学的投与形態（微小タブレット、微小ピル、その組成部分）として使用する方法。２３．請求項１から１９により、液体、ゲル、固体、気体から形成された微小粒子を染料、顔料として使用する方法。２４．微小粒子形成を、０℃以下の温度および１００℃以上の温度で液状の周囲溶液中で行うことを特徴とする、請求項１から１９のいずれかの微小粒子形成方法。２５．周囲溶液を微小導渠を経て反応空間（３９，４４）に、さらにこれから外に誘導することを特徴とする、請求項１から１９のいずれか、または請求項２４の微小粒子形成方法。２６．微小粒子を次々に結合して所定長さの連鎖にすることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか、または請求項２４または２５の微小粒子形成方法。２７．微小粒子がスリーブ状であり、かつ／もしくは区分されており、かつ／もしくはその大きさが血液細胞と同じか、これより小さく、その形状ないし特徴が複製され、かつ／もしくは血管、消化管などに注入され、かつ／もしくは数分ないし数日後、そこで分解され、または生理的機能を引受けることを特徴とする、請求項１から１９、または２４から２６のいずれかの微小粒子形成方法。２８．微小粒子を対称的に、かつ／もしくは透孔が設けられるように形成することを特徴とする、請求項１から１９、または２４から２７のいずれかの微小粒子形成方法。２９．形成された微小粒子に、２個以上の電極にわたる２以上の電界パルスを供与し、硬化の間、またはその後に変形させ、かつ／もしくは誘電的に穿孔することを特徴とする、請求項１から１９、または２４から２８のいずれかの微小粒子形成方法。３０．反応空間においてまず分解し、かつ／もしくは異なる相に転化する液体を使用することを特徴とする、請求項１から１９、または２４から２９のいずれかの微小粒子形成方法。３１．分解が例えば超音波、電界により、電極で誘起されることを特徴とする請求項３０の液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成する方法。３２．微小粒子の形成を、断続的または継続的に、加圧下または減圧下に行うことを特徴とする、請求項１から１９、または２４から３１のいずれかの微小粒子形成方法。３３．形成された微小粒子を、材料の補給、焼灼により一定の集合体にすることを特徴とする、請求項１から１９、または２４から３２のいずれかの微小粒子形成方法。３４．追加的の力、例えば液体流により、形成された微小粒子をさらに変形させることを特徴とする、請求項１から１９、または２４から３３のいずれかの微小粒子形成方法。３５．形成処理および／または固化処理の間に、周囲液体を変えるか、または交換することを特徴とする請求項１から１９、または２４から３４のいずれかの微小粒子形成方法。３６．形成された微小粒子を、電極制御により配向し、定置し、所定の形状に凝集させ、固化させることを特徴とする請求項１から１９、または２４から３５のいずれかの微小粒子形成方法。３７．電極制御のために交流信号に直流電圧部分を重畳させ、かつ／もしくは形成および／または固化の間に、これを断続的に遮断する（間隔制御）ことを特徴とする請求項１から１９、または２４から３６のいずれかの微小粒子形成方法。３８．微小粒子を外部から、または電力制御により振動させ、この状態で固化されることを特徴とする請求項１から１９、または２４から３７のいずれかの微小粒子形成方法。３９．帯状の、屈曲した、または波形の、または割れ目を有する微小構造体（３９ａ，３９ｂ）を構成する細長い反応室（１３，３９，４４，６３）が設けられ、この反応室（３９）に沿って複数の電気的に活性化され得る電極群（３１ａ，３２ａ，３３ａ，３４ａ）が配列され、各電極が反応室（３９）と直交する面内に配置されていることを特徴とする、液体、ゲル、固体または気体から微小粒子を形成するための装置。４０．細長い反応室（１３，３９，４４，６３）に沿って、少なくともその２側面に、サブミクロン領域寸法の電極構造体（３１，３２；３１，３３；３３，３４；３４，３２）が設けられていること特徴とする請求項３９の装置。４１．各電極群が４重極であることを特徴とする、請求項３９または４０の装置。４２．２群より多い多重極電極群が並列配置されていることを特徴とする、請求項３９から４１のいずれかの装置。