JPH1045587A - Vascularization inhibitor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new vascularization inhibitor having an activities to inhibit growth and migration of an endothelial cell of a human capillary vessel and to inhibit formation of lumen, and useful for prevention and treatment of rheumatic arthritis, etc., by including an imidazole derivative having a specific structure or its salt as an active ingredient. SOLUTION: This vascularization inhibitor includes an imidazole derivative of formula I [one of A and B is a group of formula II (R<1> is H, a halogen, etc.; R<2> and R<3> are each H, a lower alkoxy, etc.; R<4> and R<5> are each H or a 1-3C alkyl) and the other is a carbamoyl group] or its salt as an active ingredient. The compound of formula I is exemplified by (E)-5(4)-(3- methoxycinnamoylamino)imidazole-4(5)-carboxamide hydrogen chloride salt. The compound of formula I is, for example, obtained by reacting a cinnamic acid derivative of formula III (R<10> is H, a protected mono and lower alkyl substituted amine, etc.) with an aminoimidazole derivative of formula IV (one of P and Q is an amino group and the other is a carbamoyl group) in the presence of a base in an inert solvent.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は血管新生阻害剤とし
て有用な医薬品組成物に関するものである。The present invention relates to a pharmaceutical composition useful as an angiogenesis inhibitor.

【０００２】さらに詳しく述べれば本発明は、一般式More specifically, the present invention provides a compound represented by the general formula

【０００３】[0003]

【化３】 Embedded image

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式In the formula, one of A and B is a general formula

【０００５】[0005]

【化４】 Embedded image

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４および
Ｒ^５は同じでも異なっていてもよく、水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基である）で表される基であり、
他方がカルバモイル基である〕で表されるイミダゾール
誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有することを特徴とする血管新生に係わる疾
患の予防および治療剤に関するものである。(Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom,
A hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, an aralkyloxy group, a lower acyl group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group or a lower alkoxycarbonyl group, wherein R ² and R ³ are the same or different; A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or an aralkyloxy group; R ⁴ and R ⁵ may be the same or different; Is a group represented by
The other is a carbamoyl group], or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００７】血管新生に係わる疾患としては、血管新生
がその発症原因の一つとして関与して発症する各種疾
患、例えば、リウマチ性関節炎、乾癬症、浮腫性硬化
症、糖尿病性網膜症、未熟児性網膜症、鎌状赤血球網膜
症、網膜静脈閉塞症、角膜移植または白内障手術に伴う
血管新生、血管新生性緑内障、虹彩ルベオーシス、老人
性円板状黄斑部変性症、各種腫瘍、粥状動脈硬化単外膜
の異常毛細血管網、コンタクトレンズ長期装用による角
膜内の血管新生などを挙げることができる。[0007] Examples of diseases related to angiogenesis include various diseases caused by angiogenesis as one of the causes thereof, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, edema sclerosis, diabetic retinopathy, premature infants Retinopathy, sickle cell retinopathy, retinal vein occlusion, angiogenesis associated with corneal transplantation or cataract surgery, neovascular glaucoma, iris rubeosis, senile discoid macular degeneration, various tumors, atherosclerosis Abnormal capillary networks of the monoadventitia, angiogenesis in the cornea due to long-term wearing of contact lenses, and the like.

【０００８】[0008]

【従来の技術】血管新生とは、一般的に、プロテアーゼ
による血管の基底膜の消化・破壊、血管内皮細胞の遊走
・増殖および血管内皮細胞の分化による管腔形成、そし
て血管の再構成を伴う現象である。血管新生は生理的に
は黄体形成や胎盤形成に際して出現するもので、病態下
では上述したような疾患において出現する。例えば、網
膜症においては、先ず既存の網膜血管周囲の基底膜およ
び硝子体までのあいだに介在する網膜組織が破壊され、
次いで既存の血管を構成する血管内皮細胞が網膜組織の
破壊部位の間隙から遊走し、遊走した血管内皮細胞の隙
間を埋めるように血管内皮細胞が増殖した後、網膜硝子
体へ遊走した血管内皮細胞が血管を再構成することによ
り血管新生が進展する。BACKGROUND OF THE INVENTION Angiogenesis generally involves digestion and destruction of the basement membrane of blood vessels by proteases, migration and proliferation of vascular endothelial cells, formation of a lumen by differentiation of vascular endothelial cells, and reconstitution of blood vessels. It is a phenomenon. Angiogenesis occurs physiologically during luteal formation and placental formation, and under pathological conditions, it appears in the above-mentioned diseases. For example, in retinopathy, the retinal tissue intervening between the existing basement membrane around the retinal vessels and the vitreous is first destroyed,
Next, the vascular endothelial cells that make up the existing blood vessels migrate from the gap of the destruction site of the retinal tissue, the vascular endothelial cells proliferate so as to fill the gap between the migrated vascular endothelial cells, and then the vascular endothelial cells migrated to the retinal vitreous body Angiogenesis progresses by reconstituting blood vessels.

【０００９】血管新生は種々の疾患と関係があり、例え
ば、上記疾患の発症あるいは進行過程に深く関わってい
る。従って、これらの疾患の予防または治療に向けて、
血管新生を阻害する物質を模索すべく鋭意研究が活発に
推進されている。例えば、血管新生阻害剤としては、血
管内皮細胞の増殖阻害作用を有する微生物代謝産物フマ
ギリン類縁体、コラゲナーゼ活性を阻害する作用を有す
るテトラサイクリン系抗生物質、ヘパリン結合性血管新
生因子の受容体への結合抑制作用を有する微生物由来Ｄ
−グルコ−ガラクタン硫酸等の薬剤が知られている。し
かしながら、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体が血管内皮細胞の増殖及び遊走抑制作用および管
腔形成の阻害作用を有し、血管新生阻害剤として有用で
あることは全く知られていない。Angiogenesis is related to various diseases, for example, it is deeply involved in the onset or progression of the above diseases. Therefore, for the prevention or treatment of these diseases,
Intensive research has been actively pursued to search for substances that inhibit angiogenesis. For example, examples of angiogenesis inhibitors include a microbial metabolite fumagillin analog having an inhibitory action on vascular endothelial cells, a tetracycline antibiotic having an action of inhibiting collagenase activity, and binding of a heparin-binding angiogenic factor to a receptor. Microorganism-derived D with inhibitory action
-Drugs such as gluco-galactan sulfate are known. However, it has not been known at all that the imidazole derivative represented by the general formula (I) has an inhibitory effect on proliferation and migration of vascular endothelial cells and an inhibitory effect on tube formation, and is useful as an angiogenesis inhibitor. .

【００１０】現在、血管新生阻害剤として臨床的に未だ
満足できる薬剤がないため、血管新生に係わる上記疾患
には十分な治療方法がない。特に糖尿病性網膜症におい
ては、外科的治療法を施行しない限り新生血管の退縮は
見られず、その新生血管からの出血による視力障害が問
題となっていることから、血管新生に対して優れた効果
を示す薬剤の開発が大いに切望されている。[0010] At present, there is no clinically satisfactory drug as an angiogenesis inhibitor, so that there is no sufficient treatment for the above-mentioned diseases relating to angiogenesis. Especially in diabetic retinopathy, regression of new blood vessels is not observed unless surgical treatment is performed, and visual impairment due to bleeding from the new blood vessels is a problem, so it is excellent for angiogenesis There is a great need for the development of effective drugs.

【００１１】[0011]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生を抑制する新規な血管新生阻害剤を提供することで
ある。An object of the present invention is to provide a novel angiogenesis inhibitor which suppresses angiogenesis.

【００１２】[0012]

【課題を解決するための手段】本発明者らは血管新生に
対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭意研究し
た結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のイミダゾ
ール誘導体がヒト毛細血管内皮細胞の増殖および遊走を
顕著に抑制し、また管腔形成を顕著に阻害する作用を有
することを見出し、血管新生阻害剤として極めて有用で
あるという知見を得、本発明をなすに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to find compounds having an inhibitory effect on angiogenesis, and as a result, certain imidazole derivatives represented by the above general formula (I) have been found to be human capillary. The present inventors have found that they significantly suppress the proliferation and migration of vascular endothelial cells and also have a significant inhibitory effect on tube formation, and obtained the finding that they are extremely useful as angiogenesis inhibitors, which led to the present invention. .

【００１３】[0013]

【発明の実施の形態】本発明は、一般式DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention has the general formula

【００１４】[0014]

【化５】 Embedded image

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式[A or B in the formula is one of the general formula

【００１６】[0016]

【化６】 Embedded image

【００１７】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４および
Ｒ^５は同じでも異なっていてもよく、水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基である）で表される基であり、
他方がカルバモイル基である〕で表されるイミダゾール
誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する血管新生阻害剤に関するものである。(Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom,
A hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, an aralkyloxy group, a lower acyl group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group or a lower alkoxycarbonyl group, wherein R ² and R ³ are the same or different; A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or an aralkyloxy group; R ⁴ and R ⁵ may be the same or different; Is a group represented by
The other is a carbamoyl group], or an angiogenesis inhibitor containing the pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【００１８】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルコキシ基をいう。アラルキル基と
は、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基で置
換された前記低級アルキル基をいい、シクロアルキル基
とは３〜７員環の環状アルキル基をいい、シクロアルキ
ルアルコキシ基とは前記シクロアルキル基で置換された
低級アルコキシ基をいう。また、ハロゲン原子とはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいい、低級
アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を有する炭
素数２〜７のアルキルカルボニル基をいう。In the compound represented by formula (I), the lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group,
c-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group,
A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hexyl group, refers to a lower alkoxy group. A lower alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, or a sec-butoxy group. Group, te
The term refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an rt-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a neopentyloxy group, a tert-pentyloxy group, and a hexyloxy group. An aralkyl group refers to the lower alkyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group, and a cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having a 3- to 7-membered ring, and a cycloalkylalkoxy group. Represents a lower alkoxy group substituted with the cycloalkyl group. Further, a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a lower acyl group means a linear or branched alkyl group having 2 or more carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group. To 7 alkylcarbonyl groups.

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏの血管新生阻害作用確認試験において、ヒト毛細血
管内皮細胞の増殖を阻害する顕著な活性を示した。The imidazole derivative represented by the general formula (I) can be prepared in vitro using human capillary endothelial cells.
ro showed a remarkable activity of inhibiting the proliferation of human capillary endothelial cells in an angiogenesis inhibitory test.

【００２０】また、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏの血管新生阻害作用確認試験において、ヒト
毛細血管内皮細胞の遊走を阻害する顕著な活性を示し
た。Further, the imidazole derivative represented by the above general formula (I) can be prepared by using human capillary endothelial cells.
In a test for confirming the angiogenesis inhibitory effect of in vitro, it showed a remarkable activity of inhibiting the migration of human capillary endothelial cells.

【００２１】更に、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏの管腔形成阻害作用確認試験において、ヒト
毛細血管内皮細胞の管腔形成を阻害する顕著な活性を示
した。Further, the imidazole derivative represented by the general formula (I) can be prepared by using human capillary endothelial cells.
In a test for confirming the tube formation inhibition activity in vitro, it showed remarkable activity of inhibiting tube formation of human capillary endothelial cells.

【００２２】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体は、ヒト毛細血管において優れた内
皮細胞の増殖抑制効果および遊走抑制効果を有し、また
内皮細胞の管腔形成阻害効果を有するものであり、血管
新生に係わる疾患の予防および治療剤として非常に有用
な化合物である。従って、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容され
る塩を有効成分として用いることにより、血管新生阻害
剤として有用な医薬品組成物を製造することができる。As described above, the imidazole derivative represented by the general formula (I) has an excellent inhibitory effect on endothelial cell proliferation and migration in human capillaries, and an inhibitory effect on endothelial cell lumen formation. And a very useful compound as an agent for preventing and treating diseases related to angiogenesis. Therefore, a pharmaceutical composition useful as an angiogenesis inhibitor can be produced by using the imidazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【００２３】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式The compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, as follows. That is, the general formula

【００２４】[0024]

【化７】 Embedded image

【００２５】（式中のＲ^１０水素原子、ハロゲン原子、
保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキル置
換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低級ア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および
Ｒ^５は前記と同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導
体またはその酸ハライド、活性エステル等の反応性官能
的誘導体と、一般式(Wherein R ^{10 is a} hydrogen atom, a halogen atom,
A hydroxyl group having a protecting group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, an aralkyloxy group, a lower acyl group, a mono-lower alkyl-substituted amino group having a protecting group, a di-lower alkyl-substituted amino group or a lower alkoxycarbonyl group; Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as described above) or a reactive functional derivative such as an acid halide or an active ester thereof;

【００２６】[0026]

【化８】 Embedded image

【００２７】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方がカルバモイル基である）で表され
るアミノイミダゾール誘導体とを、不活性溶媒中、塩基
の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下
に反応させることにより製造することができる。(Wherein one of P and Q in the formula is an amino group and the other is a carbamoyl group) with an aminoimidazole derivative represented by the following formula: Alternatively, it can be produced by reacting in the presence or absence of a condensing agent.

【００２８】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の
方法またはそれと類似の方法により製造することができ
る。The compounds represented by the general formulas (II) and (III) used as raw materials in the above-mentioned production method are purchased as a commercial product, or are produced by a known method described in a literature or a method similar thereto. be able to.

【００２９】例えば、前記一般式（ＩＩ）の化合物は、
一般式For example, the compound of the general formula (II)
General formula

【００３０】[0030]

【化９】 Embedded image

【００３１】（式中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１０は
前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボニル化合物
と、一般式(Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ¹⁰ have the same meaning as described above);

【００３２】[0032]

【化１０】 Embedded image

【００３３】（式中のＲ^５は前記と同じ意味をもつ）で
表されるマロン酸誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存
在下に反応させるか、前記一般式（ＩＶ）で表されるカ
ルボニル化合物と、一般式The malonic acid derivative represented by the formula (wherein R ⁵ has the same meaning as described above) is reacted in an inert solvent in the presence of a base, or represented by the formula (IV). A carbonyl compound represented by the general formula

【００３４】[0034]

【化１１】 Embedded image

【００３５】（式中のＲ^６およびＲ^７は同じでも異なっ
ていてもよく、低級アルキル基である）で表されるリン
化合物とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させた
後、エステルを加水分解することにより製造することが
できる。(Wherein R ⁶ and R ⁷ in the formula may be the same or different and each is a lower alkyl group), and reacted with an inert solvent in the presence of a base in an inert solvent. Can be produced by hydrolyzing an ester.

【００３６】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、カラム
クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等に
より容易に単離精製することができる。The imidazole derivative represented by the general formula (I) can be easily isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using column chromatography, a solvent extraction method and the like. it can.

【００３７】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩と
することができる。このような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸と
の酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げる
ことができる。The imidazole derivative represented by the general formula (I) can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method. Examples of such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene. Sulfonic acid, propionic acid,
Acid addition salts with organic acids such as citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid,
Examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium salts and potassium salts.

【００３８】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。The compounds represented by formula (I) also include hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.

【００３９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、不
飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在するが、
本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはトラン
ス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用してもよ
い。The compound represented by the general formula (I) has an unsaturated bond and thus has two geometric isomers.
In the present invention, any of a cis-form (Z-form) compound and a trans-form (E-form) compound may be used.

【００４０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およびＳ配
置の２つの光学異性体が存在するが、本発明においては
いずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異
性体の混合物であっても構わない。Among the compounds represented by the above general formula (I), compounds having an asymmetric carbon atom have two optical isomers of R configuration and S configuration. May be used, or a mixture of these optical isomers may be used.

【００４１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全
性の高い化合物であり、例えば、マウスを用いた急性毒
性試験において、（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−ト
リメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩は２０００ｍｇ／ｋｇの
単回投与においても死亡例は認められず、特に異常も観
察されなかった。The compound represented by the general formula (I) is a highly safe compound. For example, in an acute toxicity test using mice, (E) -5 (4)-(3,4,5- Trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4
No deaths were observed even with a single dose of (5) -carboxamide hydrochloride of 2000 mg / kg, and no abnormalities were particularly observed.

【００４２】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、軟膏剤、注射剤
あるいは点眼剤などを挙げることができる。When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules,
Examples include dry syrups, tablets, capsules, ointments, injections, and eye drops.

【００４３】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。[0043] These pharmaceutical compositions can be prepared with appropriate excipients, disintegrants,
Binders, lubricants, diluents, buffers, tonicity agents, preservatives,
It can be produced by appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.

【００４４】例えば、散剤は前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え
よく混和して散剤とする。For example, the powder is mixed well with an imidazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary, by adding an appropriate excipient, lubricant and the like. Powder.

【００４５】例えば、錠剤は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠
剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコ
ート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。For example, tablets can be prepared by adding an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, etc. to the imidazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if necessary. Tablets are made by adding tablets, etc., according to a conventional method. The tablets may be coated, if necessary, to give film-coated tablets, sugar-coated tablets, enteric coated tablets and the like.

【００４６】例えば、カプセル剤は、例えば、前記一般
式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩に、必要に応じ、適当な賦形
剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに
充填してカプセル剤とする。また、常法により顆粒ある
いは細粒とした後充填してもよい。For example, capsules may be prepared, for example, by adding an imidazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a suitable excipient, lubricant, etc., if necessary. , And mixed well, and then filled into an appropriate capsule to form a capsule. In addition, it may be filled after granules or fine particles are formed by a conventional method.

【００４７】軟膏剤として用いる場合は、眼軟膏として
使用してもよい。When used as an ointment, it may be used as an eye ointment.

【００４８】注射剤として用いる場合、角膜、硝子体等
の患部組織またはその隣接組織中に細い注射針で直接注
入してもよく、また眼内潅流液として使用してもよい。When used as an injection, it may be directly injected into a diseased tissue such as the cornea or vitreous body or a tissue adjacent thereto with a thin injection needle, or may be used as an intraocular perfusion solution.

【００４９】また、本製剤は徐放性製剤として投与して
もよい。例えば、担体として徐放性ポリマーを用いて、
前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体または
それらの薬理学的に許容される塩をこれら徐放性ポリマ
ーのペレットあるいはマイクロカプセルに取り込ませ
て、このペレットあるいはマイクロカプセルを治療すベ
き組織中に外科的に移植することができる。徐放性ポリ
マーとしては、エチレンビニルアセテート、ポリヒドロ
メタクリレート、ポリアクリルアマイド、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸・グ
リコール酸コポリマー等を挙げることができ、好ましく
は、生分解性ポリマーである乳酸ポリマー、乳酸・グリ
コール酸コポリマー等を挙げることができる。The present preparation may be administered as a sustained release preparation. For example, using a sustained release polymer as a carrier,
The imidazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated into pellets or microcapsules of these sustained-release polymers, and the pellets or microcapsules should be treated. It can be surgically implanted therein. Examples of the sustained-release polymer include ethylene vinyl acetate, polyhydromethacrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, lactic acid polymer, lactic acid / glycolic acid copolymer, and the like. Preferably, a lactic acid polymer which is a biodegradable polymer And lactic acid / glycolic acid copolymer.

【００５０】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩の投与量は患者の体重、年齢、性別、疾患の程度
等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当た
り概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場
合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, the dose of the active ingredient, an imidazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, depends on the patient. The weight, age, sex, degree of disease, etc. are appropriately determined, but in the case of oral administration, it is generally in the range of 0.1 to 1000 mg per adult per day, and in the case of parenteral administration, it is approximately 0.01 to 300 mg per adult per day. Can be appropriately administered once or divided into several times.

【００５１】また、有効成分である前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩の投与量は、治療する疾患の種類、患者の
症状および治療効果の相違により、適宜増減することが
できる。The dose of the active ingredient, the imidazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, depends on the type of disease to be treated, the symptoms of the patient and the therapeutic effect. Depending on the difference, it can be increased or decreased as appropriate.

【００５２】[0052]

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。EXAMPLES The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these contents.

【００５３】参考例１ （Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸 （Ｅ）−３−ヒドロキシケイ皮酸（５００ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウ
ム（１．１６ｇ）とヨウ化エチル（１．３１ｇ）を加
え、６０℃で３時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し結晶を得た。結晶を
エタノール（６ｍｌ）に溶解し２規定水酸化ナトリウム
水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし水層をジエチル
エーテルで洗浄した。水層を２規定塩酸を用いて酸性に
し、析出物をろ取した。析出物を水で洗浄後、減圧乾燥
し、（Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸（３７５ｍｇ）を得
た。Reference Example 1 (E) -3-Ethoxycinnamic acid (E) -3-Hydroxycinnamic acid (500 mg) of N,
Potassium carbonate (1.16 g) and ethyl iodide (1.31 g) were added to a N-dimethylformamide (6 ml) solution, and the mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals. The crystals were dissolved in ethanol (6 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified using 2N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with water and dried under reduced pressure to obtain (E) -3-ethoxycinnamic acid (375 mg).

【００５４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４
（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
4.07 (q, J = 7.0.0 Hz, 2H), 6.44
(D, J = 16.0 Hz, 1H), 6.9-7.4
(M, 4H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1
H)

【００５５】参考例２ （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０
ｇ）及び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１０
０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１
ｍｌ）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。不溶物を濾取
し、減圧下に乾燥して、（Ｅ）−３，４，５−トリメト
キシケイ皮酸クロリド（１０．３ｇ）を得た。Reference Example 2 (E) -3,4,5-Trimethoxycinnamic acid chloride (E) -3,4,5-Trimethoxycinnamic acid (10.0
g) and thionyl chloride (6.1 ml) in toluene (10
0 ml) solution with N, N-dimethylformamide (0.1 ml).
ml), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and hexane was added to the residue. The insolubles were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain (E) -3,4,5-trimethoxycinnamic acid chloride (10.3 g).

【００５６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７（ｓ，
３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 3.911 (s, 3H), 3.917 (s,
3H), 3.918 (s, 3H), 6.55 (d, J =
15.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.7
6 (d, J = 15.4 Hz, 1H)

【００５７】参考例３ 参考例２と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−３−クロロケイ皮酸クロリドReference Example 3 The following compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 2. (E) -3-Chlorocinnamic acid chloride

【００５８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.3-7.65 (m, 4H), 7.77 (d, J = 1
5.6Hz, 1H)

【００５９】（Ｅ）−３，５−ジメトキシケイ皮酸クロ
リド(E) -3,5-dimethoxycinnamic acid chloride

【００６０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８３（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 3.83 (s, 6H), 6.58 (t, J =
2.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 15.5 H)
z, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 2H),
7.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H)

【００６１】（Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸クロリド(E) -3-Ethoxycinnamic acid chloride

【００６２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．２
（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.62
(D, J = 15.5 Hz, 1H), 6.95-7.2
(M, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H)

【００６３】（Ｅ）−４−メトキシケイ皮酸クロリド(E) -4-Methoxycinnamic acid chloride

【００６４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８７（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．６（ｍ，４Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 6.51 (d, J =
15.4 Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 4H),
7.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H)

【００６５】（Ｅ）−３−メトキシケイ皮酸クロリド(E) -3-Methoxycinnamic acid chloride

【００６６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，３
Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８
１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 6.64 (d, J =
15.5 Hz, 1 H), 7.00-7.25 (m, 3
H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.8
1 (d, J = 15.5 Hz, 1H)

【００６７】（Ｅ）−２−メトキシケイ皮酸クロリド(E) -2-Methoxycinnamic acid chloride

【００６８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，
Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δppm: 3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 6.9-7.05 (m, 2
H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.52 (dd,
J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J =
15.6Hz, 1H)

【００６９】実施例１ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物１） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（４００ｍｇ）及び５（４）−アミノイミダゾール−４
（５）−カルボキサミド（５１０ｍｇ）にピリジン（１
０ｍｌ）を加え１２５℃で４時間加熱した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え不溶物を濾取し、水およびジ
エチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（４８０
ｍｇ）を得た。Example 1 (E) -5 (4)-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 1) (E) -3,4,5- Trimethoxycinnamic acid chloride (400 mg) and 5 (4) -aminoimidazole-4
(5) -Carboxamide (510 mg) and pyridine (1
0 ml) and heated at 125 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the insoluble material was collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain (E) -5.
(4)-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (480
mg).

【００７０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６
Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，
４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１
０．２８（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6
H), 7.10 (s, 2H), 7.15-7.4 (m,
4H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1
0.28 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)

【００７１】実施例２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（化
合物２）Example 2 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 1. (E) -5 (4)-(3,4-dimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 2)

【００７２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１
２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４
５（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１
Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3
H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.1
2 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.15-7.4
5 (m, 5H), 7.57 (d, J = 15.5 Hz, 1
H), 10.24 (s, 1H), 12.64 (s, 1
H)

【００７３】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物３）(E) -5 (4)-(4-ethoxy-3-
(Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5)
-Carboxamide (compound 3)

【００７４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．０５−７．５（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．
６３（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.0H
z, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.05-7.5 (m, 6H), 7.56 (d, J = 1
5.5 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 12.
63 (s, 1H)

【００７５】（Ｅ）−５（４）−（３−クロロシンナモ
イルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（化合物４）(E) -5 (4)-(3-chlorocinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 4)

【００７６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：７．０−７．７５（ｍ，８Ｈ），７．８６
（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．３−１
２．９（ｂｒ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 7.0-7.75 (m, 8H), 7.86
(S, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.3-1
2.9 (br, 1H)

【００７７】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（化合物５）(E) -5 (4)-(3,5-dimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 5)

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７９（ｓ，６Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．
１５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１
２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J =
2.2Hz, 1H), 6.92 (brs, 2H), 7.
15-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, J = 1
5.6 Hz, 1H), 10.32 (brs, 1H), 1
2.65 (brs, 1H)

【００７９】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物６）(E) -5 (4)-(3-ethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 6)

【００８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．
５（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１２．４−１３．１
（ｂｒ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.9-7.
5 (m, 8H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 10.31 (s, 1H), 12.4-13.1.
(Br, 1H)

【００８１】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物７）(E) -5 (4)-(4-Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 7)

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７−７．９
（ｍ，９Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６
３（ｂｒｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.81 (s, 3H), 6.7-7.9
(M, 9H), 10.26 (brs, 1H), 12.6
3 (brs, 1H)

【００８３】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物８）(E) -5 (4)-(3-methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 8)

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９−７．５
（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒｓ，
１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.81 (s, 3H), 6.9-7.5
(M, 8H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 10.33 (s, 1H), 12.65 (brs,
1H)

【００８５】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物９）(E) -5 (4)-(2-methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 9)

【００８６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９−７．５
（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１
０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４−１３．０（ｂ
ｒ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.88 (s, 3H), 6.9-7.5
(M, 7H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1
H), 7.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1
0.33 (brs, 1H), 12.4-13.0 (b
r, 1H)

【００８７】実施例３ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１０） （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（４７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）とエタノー
ル（５ｍｌ）の混合液に１規定塩酸（４．２ｍｌ）を加
え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）
−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸
塩（４７０ｍｇ）を得た。Example 3 (E) -5 (4)-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 10) (E) -5 (4) 1N hydrochloric acid (4.2 ml) was added to a mixture of methanol (10 ml) and -ethanol (5 ml) of-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide (470 mg) and room temperature was added. For 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure.
-5 (4)-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (470 mg) was obtained.

【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６
Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２
２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6
H), 7.08 (s, 2H), 7.19 (d, J = 1
5.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 15.6 H)
z, 1H), 7.65-7.85 (m, 2H), 8.2.
2 (brs, 1H), 10.51 (s, 1H)

【００８９】実施例４ 実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸
塩（化合物１１）Example 4 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 3. (E) -5 (4)-(3,4-Dimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (Compound 11)

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，
Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．８（ｍ，３Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3
H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.0
9 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25 (dd,
J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 7.5-7.8 (m, 3H),
8.11 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)

【００９１】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２）(E) -5 (4)-(4-ethoxy-3-
(Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5)
-Carboxamide hydrochloride (compound 12)

【００９２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４
（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−８．０５（ｍ，２
Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.0H
z, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23
(Dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.34
(D, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1
5.6 Hz, 1 H), 7.75-8.05 (m, 2
H), 8.53 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)

【００９３】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物１３）(E) -5 (4)-(3,5-Dimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (Compound 13)

【００９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７９（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７−
８．０（ｍ２Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．
６６（ｂｒｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.79 (s, 6H), 6.57 (t, J =
2.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz,
2H), 7.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H),
7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.7-
8.0 (m2H), 8.44 (brs, 1H), 10.
66 (brs, 1H)

【００９５】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１４）(E) -5 (4)-(3-ethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 14)

【００９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．
４５（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．７−７．９（ｂｒ，２Ｈ），８．３８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.99 (d
d, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.15-7.
45 (m, 4H), 7.64 (d, J = 15.7 Hz,
1H), 7.7-7.9 (br, 2H), 8.38 (b
rs, 1H), 10.65 (brs, 1H)

【００９７】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１５）(E) -5 (4)-(4-Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 15)

【００９８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８５−８．０
（ｍ，８Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．６０
（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.81 (s, 3H), 6.85-8.0
(M, 8H), 8.38 (s, 1H), 10.60
(S, 1H)

【００９９】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１６）(E) -5 (4)-(3-Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 16)

【０１００】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９−８．１
（ｍ，８Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．６７
（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.81 (s, 3H), 6.9-8.1
(M, 8H), 8.39 (s, 1H), 10.67
(S, 1H)

【０１０１】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１７）(E) -5 (4)-(2-Methoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 17)

【０１０２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９−７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１
Ｈ）．１０．９９（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 6.9-7.15
(M, 2H), 7.22 (d, J = 15.9 Hz, 1
H), 7.35-7.5 (m, 1H), 7.67 (d
d, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,
J = 15.9 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1
H), 8.28 (brs, 1H), 8.92 (s, 1
H). 10.99 (s, 1H)

【０１０３】参考例４ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペン酸 ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ）とメ
チルマロン酸（４．７ｇ）にピペリジン（３．９ｍｌ）
とピリジン（２５ｍｌ）を加え、１００℃で１４時間加
熱した。減圧下に濃縮し、残渣を氷冷下に塩酸溶液に注
いだ。析出結晶を濾取し、水洗後、減圧下６５℃で乾燥
し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−２−プロペン酸（３．０５ｇ）を得た。Reference Example 4 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2
-Propenoic acid 3,4-dimethoxybenzaldehyde (3.3 g) and methylmalonic acid (4.7 g) in piperidine (3.9 ml)
And pyridine (25 ml) were added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 14 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was poured into a hydrochloric acid solution under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried at 65 ° C. under reduced pressure to obtain 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoic acid (3.05 g).

【０１０４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.19 (s, 3H), 3.92 (s, 3
H), 3.93 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.
4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1
H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1
H), 7.78 (s, 1H)

【０１０５】参考例５ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチル−２−プロペン酸（２．０ｇ）にト
ルエン（１５ｍｌ）、塩化チオニル（１．３ｍｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、８０℃
で７０分間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後トルエン
を加え、再び減圧下に濃縮し、３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチル−２−プロペノイルクロリド
（２．２１ｇ）を得た。Reference Example 5 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2
-Propenoyl chloride 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoic acid (2.0 g) in toluene (15 ml), thionyl chloride (1.3 ml) and N, N-dimethylformamide (1 Drops) and add 80 ° C
For 70 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to obtain 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoyl chloride (2.21 g).

【０１０６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．２４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3
H), 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.
4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1
H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1
H), 8.00 (s, 1H)

【０１０７】実施例５ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（化合物１８） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド（５００ｍｇ）と５（４）−ア
ミノイミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩
（３４０ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で
２時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析
出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧
下４０℃で乾燥し、（Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−プロペノイ
ルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（６１０ｍｇ）を得た。Example 5 (E) -5 (4)-[3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (compound 18) 3 -(3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2
Pyridine (5 ml) was added to -propenoyl chloride (500 mg) and 5 (4) -aminoimidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (340 mg), and the mixture was heated at 125 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and diethyl ether, dried at 40 ° C. under reduced pressure, and then dried at (E) -5 (4)-[3- (3,3). 4
-Dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (610 mg) was obtained.

【０１０８】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．７９６（ｓ，３Ｈ），３．８００（ｓ，３Ｈ），
６．９−７．６（ｍ，７Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），
１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H),
3.796 (s, 3H), 3.800 (s, 3H),
6.9-7.6 (m, 7H), 10.8 (s, 1H),
12.7 (brs, 1H)

【０１０９】実施例６ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（化合物１９） （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（５８０ｍｇ）にメタ
ノール（５ｍｌ）と２規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、
２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−５
（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩（６２６ｍｇ）を得た。Example 6 (E) -5 (4)-[3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (Compound 19) ) (E) -5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-2-propenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (580 mg) in methanol (5 ml) and 2 Normal hydrochloric acid (3.1 ml) was added,
Stir for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain (E) -5.
(4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-
Methyl-2-propenoylamino] imidazole-4
(5) -Carboxamide hydrochloride (626 mg) was obtained.

【０１１０】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．７９６（ｓ，３
Ｈ），３．８０４（ｓ，３Ｈ），６．９−７．２（ｍ，
３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７−８．０（ｂ
ｒ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，
１Ｈ） ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.20 (s, 3H), 3.796 (s, 3
H), 3.804 (s, 3H), 6.9-7.2 (m,
3H), 7.53 (s, 1H), 7.7-8.0 (b
r, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.78 (s,
1H)

【０１１１】参考例６ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸 ６０％水素化ナトリウム（５００ｍｇ）にアルゴン気流
中、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。氷
冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液及び３，４−ジメトキシ
アセトフェノン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を順次加え、５０℃で３時間加熱した。反応
液を氷冷後、塩化アンモニウム水溶液を加え濃縮した。
残渣に水を加え塩化メチレンで抽出、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にメタ
ノール（３０ｍｌ）と２規定水酸化ナトリウム水溶液
（１６．５ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減
圧下に濃縮し、残渣に水を加え、水層をジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−ブテン酸（１．１ｇ）を得た。Reference Example 6 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-butenoic acid To 60% sodium hydride (500 mg) was added dry tetrahydrofuran (10 ml) in a stream of argon. Under ice-cooling, a solution of ethyl diethylphosphonoacetate (2.6 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and 3,4-dimethoxyacetophenone (2.0 g) in tetrahydrofuran (5 g) were added.
ml) solution was added sequentially and heated at 50 ° C. for 3 hours. After the reaction solution was cooled with ice, an aqueous solution of ammonium chloride was added and concentrated.
Water was added to the residue, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Methanol (30 ml) and a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (16.5 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After concentrating under reduced pressure, water was added to the residue, the aqueous layer was washed with diethyl ether, then the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butenoic acid (1.1 g).

【０１１２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），
３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．１
５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１
Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.59 (d, J = 1.1 Hz, 3H),
3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.1
5 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J =
8.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1
H)

【０１１３】参考例７ 参考例６と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ン酸Reference Example 7 The following compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 6. 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-butenoic acid

【０１１４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．１
４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２
Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.59 (d, J = 1.2 Hz, 3H),
3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.1
4 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 2
H)

【０１１５】参考例８ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸
（１．０７ｇ）にトルエン（１０ｍｌ）、塩化チオニル
（０．７ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
滴）を加え、８０℃で１００分間加熱した。反応液を減
圧下に濃縮後トルエンを加え、再び減圧下に濃縮して、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（１．２７ｇ）を得た。Reference Example 8 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butenoyl chloride To 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butenoic acid (1.07 g) was added toluene (10 ml) and chloride Thionyl (0.7 ml) and N, N-dimethylformamide (1
And heated at 80 ° C. for 100 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure.
3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-butenoyl chloride (1.27 g) was obtained.

【０１１６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．８５−
４．０５（ｍ，６Ｈ），６．１−６．５（ｍ，１Ｈ），
６．８−７．３５（ｍ，３Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.5-2.65 (m, 3H), 3.85 −
4.05 (m, 6H), 6.1-6.5 (m, 1H),
6.8-7.35 (m, 3H)

【０１１７】参考例９ 参考例８と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ノイルクロリドReference Example 9 The following compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 8. 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-butenoyl chloride

【０１１８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７−４．
０（ｍ，９Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．
３４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．６６
Ｈ），６．７０（ｓ，０．６６Ｈ），６．７１（ｓ，
１．３４Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDC
l ₃ ) δ ppm: 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 2H),
2.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.7-4.
0 (m, 9H), 6.15 (d, J = 1.3 Hz, 0.
34H), 6.42 (d, J = 1.2 Hz, 0.66
H), 6.70 (s, 0.66H), 6.71 (s,
1.34H)

【０１１９】実施例７ ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（化合物２０） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（５００ｍｇ）と５（４）−アミノイミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（３４０ｍｇ）に
ピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で５時間加熱した。
反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析出物を濾取し、水
及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下４０℃で乾燥
し、５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カ
ルボキサミド（４８０ｍｇ）を得た。Example 7 5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2
-Butenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (Compound 20) 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butenoyl chloride (500 mg) and 5 (4) -aminoimidazole-4 (5) -carboxamide Pyridine (5 ml) was added to the hydrochloride (340 mg), and the mixture was heated at 125 ° C. for 5 hours.
After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added and the precipitate was collected by filtration, washed with water and diethyl ether, dried at 40 ° C. under reduced pressure, and dried at 5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl). )
-2-butenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (480 mg) was obtained.

【０１２０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．
５（ｍ，５Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.58 (s, 3H), 3.79 (s, 3
H), 3.83 (s, 3H), 6.66 (s, 1H),
7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.1-7.
5 (m, 5H), 10.21 (s, 1H)

【０１２１】実施例８ 実施例７と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物２１）Example 8 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 7. 5 (4)-[3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-butenoylamino] imidazole-4 (5)
-Carboxamide (compound 21)

【０１２２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），
６．９１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，２
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１
Ｈ），１２．３−１３．０（ｂｒ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.59 (s, 3H), 3.69 (s, 3
H), 3.85 (s, 6H), 6.64 (s, 1H),
6.91 (s, 2H), 7.1-7.35 (m, 2
H), 7.39 (s, 1H), 10.20 (s, 1
H), 12.3-13.0 (br, 1H)

【０１２３】実施例９ ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物２２） ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（４６０ｍｇ）にメタノール（１０ｍｌ）と２
規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、５（４）−〔３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（５２０ｍｇ）を
得た。Example 9 5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2
-Butenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (compound 22) 5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2
-Butenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide (460 mg) in methanol (10 ml) and 2
Normal hydrochloric acid (3.1 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 5 (4)-[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butenoylamino] imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride (520 mg).

【０１２４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−８．
０（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．６２
（ｓ，１Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.59 (s, 3H), 3.80 (s, 3
H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (s, 1H),
7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1-8.
0 (m, 4H), 8.53 (s, 1H), 10.62
(S, 1H)

【０１２５】実施例１０ 実施例９と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物２３）Example 10 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 9. 5 (4)-[3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-butenoylamino] imidazole-4 (5)
-Carboxamide hydrochloride (compound 23)

【０１２６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），
６．９２（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｂｒ，２
Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１
Ｈ） ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-
d ₆ ) δ ppm: 2.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3
H), 3.85 (s, 6H), 6.71 (s, 1H),
6.92 (s, 2H), 7.6-7.8 (br, 2
H), 8.25 (brs, 1H), 10.52 (s, 1
H)

【０１２７】実施例１１ ヒト毛細血管内皮細胞の増殖抑制 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 正常ヒト皮膚毛細血管内皮細胞（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を内皮細胞培養培地
（ＭＶＥ培地，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ製）で継代培養して利用した。対数増殖期
に、培養液を除き、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ
（−））を静かに加えて細胞を洗浄した。次にそのＰＢ
Ｓ（−）を除き、０．０２％のＥＤＴＡを含有した０．
２５％トリプシン溶液を適宜加えて、位相差顕微鏡にて
細胞の状態を観察した。細胞が円球化しつつある状態
で、ＭＶＥ培地をトリプシン溶液に等量加え、トリプシ
ンの作用を止めた。先の細いパスツールピペットにてピ
ペッティングを行い、細胞を培養プレートより剥がし
た。細胞浮遊液をスピッツ管に移し、培地を加えてパス
ツールピペットにて激しく２０回程ピペッティングを行
い、１００〜１１０Ｇで１分間遠心した。上清を捨て、
新しい培地を加え、パスツールピペットにてピペッティ
ングを行い、細胞浮遊液を作製した。細胞浮遊液の一部
を取り、血球計算盤を用い、生細胞数を位相差顕微鏡に
て計測した。細胞濃度は２×１０^４個／ｍｌになるよう
に調製し、実験に使用した。Example 11 Inhibition of Human Capillary Endothelial Cell Proliferation Culture of Human Capillary Endothelial Cells Normal Human Skin Capillary Endothelial Cells (Cell System)
ms Corporation) in an endothelial cell culture medium (MVE medium, Cell Systems Corpo)
(Ration Co., Ltd.). During the logarithmic growth phase, the culture medium is removed and a phosphate buffered saline solution (PBS
(-)) Was gently added to wash the cells. Then the PB
Except for S (-), 0.1% EDTA containing 0.02%.
A 25% trypsin solution was appropriately added, and the state of the cells was observed with a phase contrast microscope. While the cells were becoming spherical, an equal volume of MVE medium was added to the trypsin solution to stop the action of trypsin. The cells were detached from the culture plate by pipetting with a narrow Pasteur pipette. The cell suspension was transferred to a Spitz tube, the medium was added, and pipetting was performed vigorously about 20 times with a Pasteur pipette, followed by centrifugation at 100 to 110 G for 1 minute. Discard the supernatant,
A new medium was added, and pipetting was performed with a Pasteur pipette to prepare a cell suspension. A part of the cell suspension was taken, and the number of viable cells was counted with a phase contrast microscope using a hemocytometer. The cell concentration was adjusted to 2 × 10 ⁴ cells / ml and used for experiments.

【０１２８】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、各種濃度に調整した。Preparation of Test Reagent The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and adjusted to various concentrations.

【０１２９】実験操作 コラーゲンコートした６穴プレート（Ｔｏｙｏｂｏ Ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏ．Ｌｔｄ．製）に細胞浮遊液
１ｍｌを添加し、３７℃、５％炭酸ガス−９５％気相下
で培養した。培養１日後に培養液を除去し、ＰＢＳ
（−）で細胞を洗浄後、対照群には新しい培養液１ｍｌ
及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５μｌを、薬物
投与群には新しい培養液１ｍｌ及び各種濃度の被験化合
物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液５μｌをそ
れぞれ添加して、さらに２日間培養した。培養終了後、
培養液を除去し、ＰＢＳ（−）で細胞を洗浄後、０．０
２％ＥＤＴＡ含有０．２５％トリプシン溶液１ｍｌを添
加した。パスツールピペットによるピペッティングで細
胞をプレートより剥がした後、血球計算盤にて生細胞数
を測定した。Experimental procedure Collagen-coated 6-well plate (Toyobo E
ngineeringCo. Ltd. Was added, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas and 95% gas phase. One day after the culture, the culture solution was removed, and PBS was removed.
After washing the cells with (-), 1 ml of fresh culture solution was added to the control group.
5 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO), and 1 ml of a new culture solution and 5 ml of a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of a test compound having various concentrations were added to the drug-administered group. After cultivation,
After removing the culture solution and washing the cells with PBS (-),
1 ml of a 0.25% trypsin solution containing 2% EDTA was added. After the cells were detached from the plate by pipetting with a Pasteur pipette, the number of viable cells was measured using a hemocytometer.

【０１３０】効果判定 対照群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０％
抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。Evaluation of Effect Cell proliferation was 50% when the number of cells in the control group was 100%.
Suppresses was calculated test compound concentration _{(IC 50} value).

【０１３１】結果 以下の表１に各種被験化合物ＩＣ_５０値を示す。[0131] Results showing the various test compound _{an IC 50} value in Table 1 below.

【０１３２】[0132]

【表１】 [Table 1]

【０１３３】実施例１２ ヒト毛細血管内皮細胞の遊走抑制 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 実施例１１のの方法と同様にして、ヒト毛細血管内皮
細胞を培養し、細胞浮遊液を作製した後、血球計算盤を
用い、生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、細胞濃度
が８×１０^５個／ｍｌになるように、０．１％の牛血清
アルブミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＭｏｄｉｆｉｅｄＥＡＧＬＥ Ｍ
ＥＤＩＵＭ：ＤＭＥＭ）で調製した。Example 12 Inhibition of Migration of Human Capillary Endothelial Cells Culture of Human Capillary Endothelial Cells Human capsular endothelial cells were cultured in the same manner as in Example 11, and a cell suspension was prepared. Using a calculator, the number of viable cells was counted with a phase-contrast microscope, and a Dulbecco's modified Eagle's medium containing 0.1% bovine serum albumin (cell density: 8 × 10 ⁵ cells / ml) was used. D
ulbecco's Modified EAGLE M
(EDUMM: DMEM).

【０１３４】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、最終濃度が所定濃度となるように０．１％の牛血清
アルブミンを含有するＤＭＥＭで希釈して調製した。Ｄ
ＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。Preparation of Reagents The test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted with DMEM containing 0.1% bovine serum albumin to a final concentration. D
The final concentration of MSO was 0.5%.

【０１３５】実験操作 で作製したヒト皮膚毛細血管内皮細胞の内皮細胞増殖
因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇ
ｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）に対する遊走を
９６穴マイクロ遊走チャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂ
ｅ Ｉｎｃ．製）を用いて検討した。遊走チャンバーの
下室には、１００ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、０．１％の牛
血清アルブミンおよび各種濃度の薬物を含有するＤＭＥ
Ｍ培養液３２μｌを添加した。遊走チャンバーの上室に
は、細胞浮遊液および薬物含有培養液５０μｌを添加し
た。遊走膜としては、ｔｙｐｅ−１コラーゲンでコーテ
ィングしたポリカーボネートフィルター（１０μｍ ｔ
ｈｉｃｋｎｅｓｓ ｗｉｔｈ ８μｍ ｐｏｒｅ ｓｏ
ｚｅ，Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ Ｉｎｃ．製）を使用し
た。遊走チャンバーを３７℃、５時間、５％炭酸ガス−
９５％気相下で培養し、フィルター下面に遊走した細胞
を９０％エタノールで固定後、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ
（Ｂａｘｔｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
製）で染色した。遊走した細胞数を位相差顕微鏡下、２
００倍の倍率で無作為に５視野測定し、平均遊走細胞数
を算出した。The endothelial cell growth factor (Vascular Endothelial G) of human skin capillary endothelial cells prepared by the experimental procedure was used.
migration factor (VEGF) in a 96-well micro-migration chamber (Neuro Prob).
e Inc. Manufactured). The lower chamber of the migration chamber contains DME containing 100 ng / ml VEGF, 0.1% bovine serum albumin and various concentrations of drug.
32 μl of M culture was added. To the upper chamber of the migration chamber, 50 μl of cell suspension and drug-containing culture medium were added. As the migration membrane, a polycarbonate filter coated with type-1 collagen (10 μm t
kickness with 8μm pore so
ze, Neuro Probe Inc. Manufactured) was used. 5% carbon dioxide gas at 37 ° C for 5 hours
After culturing under 95% gas phase and fixing the cells migrated to the lower surface of the filter with 90% ethanol, Diff-Quick
(Baxter Diagnostics Inc.
Manufactured). The number of migrated cells was measured under a phase-contrast microscope.
Five visual fields were randomly measured at a magnification of 00 times, and the average number of migrated cells was calculated.

【０１３６】効果判定 無処置群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０
％抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。Evaluation of the effect The cell proliferation was 50% when the number of cells in the untreated group was 100%.
The test compound concentration (IC ₅₀ value) at which the% inhibition was observed was calculated.

【０１３７】結果 以下の表２に被験化合物ＩＣ_５０値を示す。Results Table 2 below shows the test compound IC ₅₀ values.

【０１３８】[0138]

【表２】 [Table 2]

【０１３９】実施例１３ ヒト毛細血管内皮細胞の管腔形成 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 実施例１１のの方法と同様にして、ヒト毛細血管内皮
細胞を培養し、細胞浮遊液を作製した後、血球計算盤を
用い、生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、細胞濃度
が４×１０^４個／ｍｌになるように調製した。Example 13 Formation of lumen of human capillary endothelial cells Culture of human capillary endothelial cells In the same manner as in Example 11, human capillary endothelial cells were cultured, and a cell suspension was prepared. Using a hemocytometer, the number of viable cells was measured with a phase contrast microscope to prepare a cell concentration of 4 × 10 ⁴ cells / ml.

【０１４０】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、最終濃度が所定濃度となるようにＭＶＥ培地で希釈
して調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。Preparation of Reagents The test compounds were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and diluted with MVE medium so that the final concentration became a predetermined concentration. The final concentration of DMSO was 0.5%.

【０１４１】実験操作 マトリゲル（１０ｍｇ／ｍｌ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋ
ｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）０．２５ｍｌを２４穴培
養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に分注し、３７℃で１時間イン
キュベートしてゲル化させた。各種濃度の薬物を含有し
たＭＶＥ培地および４×１０^４個／ｍｌのヒト毛細血管
内皮細胞懸濁液を各々０．２５ｍｌづつゲル上に添加し
た。３７℃で１８時間培養後、位相差顕微鏡下（１００
倍）で無作為に１穴につき５視野を観察して、形成した
管腔ネットワークの数を測定した。Experimental Procedure Matrigel (10 mg / ml, Becton Dick)
0.25 ml of inson Labware) was dispensed into a 24-well culture dish (Corning) and incubated at 37 ° C. for 1 hour for gelation. MVE medium containing various concentrations of drug and 4 × 10 ⁴ cells / ml of human capillary endothelial cell suspension were added onto the gel in an amount of 0.25 ml each. After culturing at 37 ° C for 18 hours, it was examined under a phase contrast microscope (100
5 times), and the number of formed luminal networks was measured.

【０１４２】効果判定 無処置群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０
％抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。Evaluation of effect [0143] When the number of cells in the untreated group was set to 100%, cell proliferation was 50%.
The test compound concentration (IC ₅₀ value) at which the% inhibition was observed was calculated.

【０１４３】結果 以下の表３に被験化合物ＩＣ_５０値を示す。Results Table 3 below shows test compound IC ₅₀ values.

【０１４４】[0144]

【表３】 [Table 3]

【０１４５】実施例１４ 急性毒性試験 雄性７週齢ＩＣＲ系マウスを１群５匹とし、４時間絶食
後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに
懸濁した（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カル
ボキサミド塩酸塩を１００、３００、１０００、２００
０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、死亡例の有無を検討したとこ
ろ、２０００ｍｇ／ｋｇ投与群においても死亡例は認め
られず、特に顕著な異常も発生しなかった。Example 14 Acute toxicity test Male 7-week-old ICR mice were used in groups of 5 and fasted for 4 hours, and then suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose (E) -5 (4)-(3). , 4,5-Trimethoxycinnamoylamino) imidazole-4 (5) -carboxamide hydrochloride in 100, 300, 1000, 200
When 0 mg / kg was orally administered and the presence or absence of death was examined, no death was observed in the 2000 mg / kg administration group, and no particular abnormality was observed.

【０１４６】処方例１ 細粒 主薬 １００ｍｇ 乳糖 ６００ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２６５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ ステアリン酸カルシウム ５ｍｇ （合計１０００ｍｇ）Prescription Example 1 Fine-grained active ingredient 100 mg Lactose 600 mg Corn starch 265 mg Hydroxypropylcellulose 30 mg Calcium stearate 5 mg (total 1000 mg)

【０１４７】処方例２ カプセル 主薬 １００ｍｇ 結晶セルロース ５０ｍｇ カルメロースカルシウム １３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ （合計１７０ｍｇ）Formulation Example 2 Capsule active ingredient 100 mg Crystalline cellulose 50 mg Carmellose calcium 13 mg Hydroxypropyl cellulose 4 mg Calcium stearate 3 mg (total 170 mg)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ // Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 (72)発明者 鎌田 晃爾 長野県松本市大字島内4363−１ フレグラ ンスメロディＡ101 (72)発明者 布袋 之彦 長野県南安曇郡穂高町大字有明2105−387 コーポ山地205号 (72)発明者 竹花 泰雄 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1164−９ マルヤママンション202──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Agency reference number FI Technical display location A61K 31/415 ADP A61K 31/415 ADP ADS ADS ADU ADU ADU // C07D 233/88 C07D 233/88 ( 72) Inventor Akira Kamada 4363-1, Shimanai, Matsumoto city, Nagano Prefecture Flemence melody A101 (72) Inventor Nobuhiko Hotei Ariake 2105-387 Hotaka-cho, Minami Azumi-gun, Nagano Corp. 205 (72) Inventor Yasuo Takehana 1164-9 Toyoshina, Toyoshina-cho, Minamiazumi-gun, Nagano Maruyama Mansion 202

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
たはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４およびＲ^５は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基である）で表される基であり、他方がカル
バモイル基である〕で表されるイミダゾール誘導体また
はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含
有することを特徴とする血管新生阻害剤。1. A general formula: Wherein one of A and B in the formula is a general formula: (Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, an aralkyloxy group, a lower acyl group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group or a lower alkoxycarbonyl group. R ² and R ³ may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or an aralkyloxy group, and R ⁴ and R ⁵ are the same or different. A hydrogen atom or a carbon number of 1 to 3
And the other is a carbamoyl group), or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Angiogenesis inhibitor.