JPH10338672A - Urination regulator and bicyclic compound - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To prepare a urination regulator having excellent urination reflex inhibiting actions and low toxicity by formulating a specific bicyclic compound, above all, a specific new compound or its salt as an active ingredient therein. SOLUTION: This urination regulator is prepared by formulating a compound represented by formula I [A-ring is benzene ring; B-ring is a 4- to 7-membered isocyclic or heterocyclic ring; C-ring is a nitrogen-containing heterocyclic ring; X is C or N; Y is a direct bond or an alkylene; Ar<1> and Ar<2> are each an aromatic; (m) is 1-3] or its salt, especially a new compound represented by formula II [B'-ring is the B-ring; W is CH2 -CH2 or the like; (r) is 0-2] or its salt. 1,3- Dihydro-1-ethyl-3-phenyl-3-[2-(4-phenylpiperidino)ethyl]-2H-indol-2-one, etc. can especially be cited as the new compound represented by formula II. The compound represented by formula II is obtained by reacting, e.g. a compound represented by formula III (L is an eliminative group) or its salt with a compound represented by formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は排尿調節剤に関す
る。さらに詳しくは、イソクロマン関連化合物等を含有
する尿失禁および頻尿に有効である剤に関する。[0001] The present invention relates to a urination regulator. More specifically, the present invention relates to an agent containing an isochroman-related compound and the like, which is effective for urinary incontinence and pollakiuria.

【０００２】[0002]

【従来の技術】下部尿路疾患は、尿の蓄積（蓄尿）から
***の過程における自覚的あるいは他覚的異常の総称で
あり、蓄尿障害（尿失禁、頻尿等）、尿排出障害（排尿
困難、排尿痛、尿路閉塞等）などに分けられる。下部尿
路疾患は、若年層からも見受けられるが、最近、高齢化
社会の進展による高齢者の下部尿路疾患、中でも蓄尿障
害が大きな社会問題となってきている。排尿機構は、尿
を一定時間貯めておく膀胱、***をつかさどる尿道頚
部、および尿道の収縮−弛緩活動により成り立ってい
る。排尿は、排尿中枢の支配下、骨盤神経などの副交感
神経系と下腹神経などの交感神経などからなる末梢神経
系が司っており、種々の神経伝達物質（例えば、アセチ
ルコリン、アドレナリン、ＡＴＰ、サブスタンスＰ、ニ
ューロペプチドＹなど）の関与が示唆されている。2. Description of the Related Art Lower urinary tract disease is a general term for subjective or objective abnormalities in the process of urine accumulation (urine collection) to excretion. Difficulty, urinary pain, urinary tract obstruction, etc.). Lower urinary tract disease can be seen from a young age, but recently lower urinary tract disease of elderly people due to the progress of aging society, in particular, urinary storage disorder has become a major social problem. The urination mechanism consists of a bladder that stores urine for a certain period of time, a urethral neck that controls excretion, and urethral contraction-relaxation activity. Under the control of the urinating center, urination is controlled by the peripheral nervous system consisting of the parasympathetic nervous system such as the pelvic nerve and the sympathetic nerve such as the lower abdominal nerve. P, neuropeptide Y, etc.) have been suggested.

【０００３】一方、尿失禁あるいは頻尿の治療用に、膀
胱収縮抑制作用を有する式On the other hand, for treating urinary incontinence or pollakiuria, a formula having a bladder contraction inhibitory action is used.

【化１１】 〔式中、Ｘは水素又はハロゲン、Ｒは水酸基、アルコキ
シ等を示す〕で表されるインドール−２−カルボキサニ
リド誘導体が報告されている（特開平８−１５７４５２
号公報）。排尿障害改善剤として、式Embedded image [Wherein, X represents hydrogen or halogen, R represents a hydroxyl group, alkoxy, or the like].
No.). As an agent for improving dysuria, formula

【化１２】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル等を示す〕で表される化合
物を含む剤が報告されている（特開平８−３０４５号公
報）。Embedded image [In the formula, R ¹ represents lower alkyl or the like] An agent containing a compound represented by the following formula has been reported (JP-A-8-3045).

【０００４】また、イソクロマン関連化合物としては、
以下の化合物が知られている。 １）ＥＰ−６７９６４２、特開平８−１２６５０号公報
には、式The isochroman-related compounds include:
The following compounds are known. 1) EP-679642 and JP-A-8-12650 disclose the formula

【化１３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹および
Ｒ²はそれぞれ水素等、あるいはＲ¹とＲ²とで含窒素複
素環基を形成していてもよく、ｍは１〜６の整数、ｎは
１〜３の整数、ＸはＯ、−ＮＲ³−、Ｎを示す〕で表さ
れる化合物が、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮
抗作用、モノアミン類取り込み阻害作用、カルシウムイ
オン取り込み阻害作用を有することが記載されている。 ２）ＵＳＰ ３,８８０,８８５には、式Embedded image [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
Ar is an aromatic group which may have a substituent, R ¹ and R ² may each be hydrogen or the like, or R ¹ and R ² may form a nitrogen-containing heterocyclic group; 6 integer, n represents an integer of 1-3, X is O, -NR ³ -, the compounds represented by showing the n] is, gonadotropin releasing hormone receptor antagonizing activity, monoamines uptake inhibitory activity, calcium ions It is described that it has an uptake inhibitory effect. 2) USP 3,880,885 has the formula

【化１４】 で表される化合物が利尿作用を有することが記載されて
いる。 ３）ＵＳＰ ４,２４７,５５３には、式Embedded image Is described as having a diuretic effect. 3) USP 4,247,553 has the formula

【化１５】 で表される化合物が、抗高血圧作用および抗精神作用を
有することが記載されている。オキシインドール関連化
合物としては、ＵＳＰ ３,５９５,８６６に、式Embedded image It is described that the compound represented by has an antihypertensive effect and an antipsychotic effect. Oxindole-related compounds include compounds of the formula USP 3,595,866.

【化１６】 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は炭素数３以下のアルキル、また
はＲ₁とＲ₂とで１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、３−メチルピペリ
ジノまたは２，６−ジメチルピペリジノ、Ｒ₃はメチ
ル、エチルまたはアリル、Ａはエチレン、プロピレンま
たはエチリデン、Ｙはメチレン、エチレンまたはエチリ
デン、Ａrはフェニルなどを示す〕で表される化合物
が、止しゃ剤として有用であることが記載されている。Embedded image [Wherein R ₁ and R ₂ are alkyl having 3 or less carbon atoms, or R ₁ and R _{2 represent} 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1H-azepin-1-yl, 3-methylpiperidino or 2,6-dimethyl Piperidino, R ₃ is methyl, ethyl or allyl, A is ethylene, propylene or ethylidene, Y is methylene, ethylene or ethylidene, Ar is phenyl, etc.] is useful as a blocking agent Is described.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】下部尿路疾患（特に尿
失禁、頻尿）治療薬としては、膀胱や尿道に働き、それ
らの収縮や弛緩を制御する薬物が主に使われており、例
えば、尿失禁の治療薬として抗コリン剤またはα受容体
制御薬などが汎用されているものの、未だ満足な薬剤は
見出されていない。そこで、排尿を調節する優れた下部
尿路疾患治療薬、特に尿失禁、頻尿などの蓄尿障害の改
善、予防、治療剤の開発が切望されている。As therapeutic agents for lower urinary tract diseases (particularly urinary incontinence and pollakiuria), drugs that act on the bladder and urethra and control their contraction and relaxation are mainly used. Although an anticholinergic agent or an α-receptor modulator has been widely used as a therapeutic agent for urinary incontinence, a satisfactory agent has not been found yet. Therefore, there is an urgent need for development of an excellent therapeutic agent for lower urinary tract diseases that regulates urination, particularly, an agent for improving, preventing and treating urinary storage disorders such as urinary incontinence and pollakiuria.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、排尿を調
節し得る化合物につき、種々検討した結果、ベンゼン環
と縮合した環の構成炭素原子が、芳香族基と式Means for Solving the Problems The present inventors have conducted various studies on compounds capable of regulating urination, and as a result, it has been found that the carbon atom constituting the ring condensed with the benzene ring is an aromatic group and an aromatic group.

【化１７】 （式中の各記号は下記と同意義）で表される（環状アミ
ノ基を含む）置換基とで同時に置換されていることに化
学構造上の特徴を有する、式Embedded image Wherein each symbol is simultaneously substituted with a substituent (including a cyclic amino group) represented by the following formula:

【化１８】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし７員の同素ま
たは複素環、Ｃ環は置換基を有していてもよい含窒素複
素環、Ｘは炭素原子または窒素原子、Ｙは結合手または
オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、Ａ
r¹ およびＡr² はそれぞれ置換基を有していてもよい芳
香族基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表され
る化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記する
こともある〕、中でも式Embedded image [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
Ring B is a 4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring which may have a substituent, ring C is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, X is a carbon atom or a nitrogen atom, and Y is A lower alkylene group optionally substituted by a bond or an oxo group, A
r ¹ and Ar ² each represent an aromatic group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3] or a salt thereof [hereinafter abbreviated as compound (I). There is also a formula

【化１９】 〔式中、Ｂ'環は置換基を有していてもよい５ないし７
員の同素または複素環、Ｗは式： −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁶−、−
ＮＲ⁶−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)p−、
−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶−、−
ＮＲ⁶−ＮＲ^6a−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ− または −
ＣＯ−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ^6aはそれぞれ
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ルまたは置換基を有していてもよいアミノ、ｐは０ない
し２の整数を示す）で表される２価基、ｒは０ないし２
の整数、その他の各記号は前記と同意義を示す〕で表さ
れる新規化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉa）と
略記することもある〕が予想外にも優れた排尿調節作用
を有しており、医薬として十分満足できるものであるこ
とを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を
完成した。Embedded image [Wherein, the ring B ′ may have a substituent of 5 to 7
A membered homo- or heterocyclic ring, W is of the formula: —CH ₂ —CH ₂ —,
-CH = CH -, - CO- O -, - CO-NR 6 -, -
^{NR 6 -CO -, - N =} CH -, - CH 2 -S (O) p-,
^{-N = N -, - NR 6} -SO 2 -, - SO 2 -NR 6 -, -
NR ⁶ -NR ^6a- , -CH ₂ -NR ⁶ -CO- or-
CO—NR ⁶ —CO— (wherein R ⁶ and R ^6a are each a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl or an amino which may have a substituent, and p is 0 or Or an integer of 2), and r is 0 to 2
And the other symbols have the same meanings as described above), or a salt thereof (hereinafter may be abbreviated as compound (Ia)), which has an unexpectedly excellent urinary regulation action. For the first time, they found that they were sufficiently satisfactory as medicines, and based on these findings, completed the present invention.

【０００７】すなわち、本発明は、（１）化合物（Ｉ）
を含有してなる排尿調節剤、（２）Ａ環がハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよ
く、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでい
てもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３
ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシル
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファ
モイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10
アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ
_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し４個を有していてもよいベンゼン環；Ｂ環が、ハロゲ
ン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていて
もよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含ん
でいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、
アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、ス
ルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、
ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、
Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキ
シ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびオキソから選ば
れる置換基１ないし３個を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし
７員の同素または複素環；Ｃ環が、ハロゲン原子、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環
構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよ
い３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アル
コキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ないし３個
を有していてもよい、炭素原子以外に少なくとも１個の
窒素原子を含み、酸素原子、窒素原子および硫黄原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い４ないし７員含窒素複素環（Ｃ環上の窒素原子はＮ−
オキシド化されていてもよい）；Ｙが結合手またはオキ
ソで置換されていてもよいＣ_1-4アルキレン；およびＡr
¹およびＡr²がそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキ
ニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員
シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ有し
ていてもよい（i）Ｃ_6-14アリールまたは（ii）炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員芳香
族複素環基である前記（１）記載の剤、（３）Ｂ環が式That is, the present invention relates to (1) a compound (I)
(2) A ring is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, and having, as a ring-constituting atom, one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 3- to 6-membered cycloalkyl which may be contained, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino , Di-C _1-6 alkylamino, 3
To 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C
_1-6 alkyl sulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10
Aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C
_A benzene ring optionally having 1 to 4 substituents selected from _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino; ring B is a halogen atom, C _{1 -3} alkylenedioxy, nitro, cyano,
Optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated ring constituent atom 3 to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino,
Mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl,
Acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl,
Di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl,
1 to 3 substituents selected from C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino, di-C _7-16 aralkylamino and oxo A 4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring optionally having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom; Halogen atom, C
_1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6
Alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _{1- 6} alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C
_7-16 optionally having 1 to 3 substituents selected from aralkylamino, containing at least one nitrogen atom other than carbon atom, and 1 to 3 selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom A 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain a hetero atom (the nitrogen atom on the C ring is N-
Y may be oxidized); C _1-4 alkylene optionally substituted with a bond or oxo; and Ar
¹ and Ar ² are each a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6
Alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms Good 3 to 6 membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C ₇ (I) a C _6-14 aryl or (ii) a carbon atom other than a nitrogen atom or sulfur which may have 1 to 3 substituents selected from _-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, respectively. The agent according to the above (1), which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an atom and an oxygen atom;

【化２０】 で表される環である前記（１）記載の剤、（４）Ｃ環が
置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環で
ある前記（１）記載の剤、（５）ｍが２である前記
（１）記載の剤、（６）下部尿路疾患予防治療剤である
前記（１）記載の剤、（７）下部尿路疾患が尿失禁また
は頻尿である前記（６）記載の剤、（８）化合物（I
a）、（９）Ｒ⁶およびＲ^6aがそれぞれ、（i）水素原
子、（ii）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ、（3）ニトロ、（4)シアノ、(5）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲン化されてい
てもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含
んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、（7）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（8）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（9）ヒド
ロキシ、（10）アミノ、（11）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、（12）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（13）３ない
し７員飽和環状アミノ、（14）ホルミル、（15）アシ
ル、（16）アシルアミノ、（17）カルボキシ、（18）カ
ルバモイル、（19）スルホ、（20）スルファモイル、
（21）モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（22）ジ
−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（23）ハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよ
く、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでい
てもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３
ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシル
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファ
モイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10
アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ
_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し５個を有していてもよいＣ_6-10アリール、（24）ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されて
いてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子
および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を
含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシ
ル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよいＣ_6-10アリール
オキシ、（25）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
５ないし１０員の芳香族複素環基、（26）アシルオキ
シ、（27）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、
ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハ
ロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原子
以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
フタルイミド、（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキ
シ、（29）モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび（30）
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ
_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル（該Ｃ_3-6シクロアルキルは、環構成原子として炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば
れるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい）、Ｃ
_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキル、（iii）式：−
(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ¹、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ¹Ｒ²、−(Ｃ＝Ｏ)−
ＯＲ¹、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹または−Ｓ
Ｏ−Ｒ¹〔式中、Ｒ¹が（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、
（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
（6）ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員
シクロアルキル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ、（9）ヒドロキシ、（10）アミノ、
（11）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（12）ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、（13）３ないし７員飽和環状アミノ、
（14）ホルミル、（15）アシル、（16）アシルアミノ、
（17）カルボキシ、（18）カルバモイル、（19）スル
ホ、（20）スルファモイル、（21）モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルスルファモイル、（22）ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファ
モイル、（23）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルスルファモイル、シ゛-C_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよいＣ_6-10アリー
ル、（24）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、
ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハ
ロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原子
以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
Ｃ_6-10アリールオキシ、（25）ハロゲン原子、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子
として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ば
れるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ない
し６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和
環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、
アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよい５ないし１０員の芳香族複素環基、（26）アシル
オキシ、（27）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
フタルイミド、（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキ
シ、（29）モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび（30）
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ
_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキルまたは ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、
シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化さ
れていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２
個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、ア
シル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよい、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環基、
Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは
Ｒ¹とＲ²が隣接する窒素原子と共に５ないし７員含窒素
複素環を形成する〕で表されるアシル、（iv）（1）
ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、（3）
ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよく、
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原
子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいても
よい３ないし６員シクロアルキル、（7）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（8）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（9）ヒドロキシ、
（10）アミノ、（11）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（1
2）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（13）３ないし７員飽和
環状アミノ、（14）ホルミル、（15）アシル、（16）ア
シルアミノ、（17）カルボキシ、（18）カルバモイル、
（19）スルホ、（20）スルファモイル、（21）モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、（22）ジ−Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル、（23）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキ
ニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員
シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していても
よいＣ_6-10アリール、（24）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし
６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和
環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、
アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよいＣ_6-10アリールオキシ、（25）ハロゲン原子、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環
構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよ
い３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アル
コキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ないし５個
を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基、
（26）アシルオキシ、（27）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし
６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和
環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、
アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよいフタルイミド、（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6ア
ルコキシ、（29）モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
（30）ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基
１ないし５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキルおよ
びハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選
ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい、炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素
環基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよ
いアミノ、または（v）３ないし７員飽和環状アミノで
ある前記（８）記載の化合物、（１０）Ｗが式：−ＮＲ
⁶−ＣＯ−または−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶は
請求項８記載と同意義を示す）で表される２価基である
前記（８）記載の化合物、（１１）ｒが０である前記
（８）記載の化合物、（１２）Ａ環が、ハロゲン原子、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる
置換基１ないし３個を有していてもよいベンゼン環であ
る前記（８）記載の化合物、（１３）Ｃ環が、ハロゲン
原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルおよびカルボキシから選ば
れる置換基１ないし３個を有していてもよい、炭素原子
以外に１または２個のオキシド化されていてもよい窒素
原子を含む６員含窒素複素環である前記（８）記載の化
合物、（１４）Ｙが結合手またはメチレンである前記
（８）記載の化合物、（１５）Ａr¹が、ハロゲン原子、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる
置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよい（i）
フェニルまたは（ii）５または６員芳香族複素環基であ
る前記（８）記載の化合物、（１６）Ａr²が、ハロゲン
原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていても
よく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んで
いてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシ
ルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルフ
ァモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-1
0アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ
_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し３個をそれぞれ有していてもよい（i）フェニルまた
は（ii）５または６員芳香族複素環基である前記（８）
記載の化合物、（１７）ｍが１または２である前記
（８）記載の化合物、（１８）Ａ環がベンゼン環、Ｗが
式：−ＮＲ⁶−ＣＯ−または−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ−
〔式中、Ｒ⁶がモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
または３ないし７員飽和環状アミノで置換されていても
よいＣ_1-6アルキルである〕で表される２価基、ｒが
０、Ｃ環が、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルおよびカ
ルボキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していて
もよい、炭素原子以外に１または２個のオキシド化され
ていてもよい窒素原子を含む６員含窒素複素環、Ｙが結
合手、Ａr¹が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ
置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、Ａr
²が、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、
Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ_1-6アルキルス
ルファモイルから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞ
れ有していてもよい（i）フェニルまたは（ii）５また
は６員芳香族複素環基、ｍが１または２である前記
（８）記載の化合物、（１９）Ａ環がハロゲン原子を有
していてもよいベンゼン環、Ｂ'環が式：Embedded image (4) the agent according to the above (1), wherein the C ring is a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent; ) The agent according to the above (1), wherein m is 2, (6) the agent according to the above (1), which is a preventive or therapeutic agent for lower urinary tract diseases, and (7) the agent, wherein the lower urinary tract disease is urinary incontinence or pollakiuria The agent according to (6), (8) the compound (I
a), (9) R ⁶ and R ^6a are each (i) a hydrogen atom, (ii) (1) a halogen atom, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl; (6) optionally halogenated one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms 3- to 6-membered cycloalkyl which may be contained, (7) optionally halogenated C _1-6 alkoxy, (8) optionally halogenated C _1-6 alkylthio, (9) hydroxy, ( 10) amino, (11) mono-C _1-6 alkylamino, (12) di-C _1-6 alkylamino, (13) 3- to 7-membered saturated cyclic amino, (14) formyl, (15) acyl, ( 16) acylamino, (17) carboxy, (18) carbamoyl, (19) sulfo, (20) sulf Amoiru,
(21) mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, (22) di-C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, halogenated Optionally C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, and other than a carbon atom as a ring-constituting atom A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _{1 -6} alkylthio, hydroxy, amino, mono--C _1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, 3
To 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C
_1-6 alkyl sulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10
Aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C
_A C _6-10 aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, (24) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl A 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, Good C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino , Formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, C _6- which may have 1 to 5 substituent (s) selected from acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino ₁₀ aryloxy, (25) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 aromatic heterocyclic group with no substituent 1 to 5 to may have five to 10-membered aralkyl amino, (26) acyloxy, (27) halogen Atom, C _1-3 alkylenedioxy,
Nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogen _Optionally substituted C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 substituent 1 to may have five phthalimide selected from aralkylamino, (28) C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, (29) Mono-C _7-16 aralkylamino and (30)
C _1-6 alkyl _optionally having 1 to 5 substituents selected from di-C _7-16 aralkylamino,
_2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (C _3-6 cycloalkyl is a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom or 2 may be included), C
_6-14 aryl or _C7-16 aralkyl, formula (iii):-
^{(C = O) -R 1,} - (C = O) -NR 1 R 2, - (C = O) -
^{OR 1, - (C = S} ) -NHR 1, -SO 2 -R 1 or -S
O—R ^{1 wherein} R ¹ is (1) a halogen atom, (2) C
_1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano,
(5) C _1-6 alkyl _optionally halogenated,
(6) 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain, as a ring-constituting atom, one or two heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, (7) halogen C which may be
_1-6 alkoxy, (8) optionally halogenated C
_1-6 alkylthio, (9) hydroxy, (10) amino,
(11) mono-C _1-6 alkylamino, (12) di-C _1-6 alkylamino, (13) 3- to 7-membered saturated cyclic amino,
(14) formyl, (15) acyl, (16) acylamino,
(17) carboxy, (18) carbamoyl, (19) sulfo, (20) sulfamoyl, (21) mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, (22) di-C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) A) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 Alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkyl C _6-10 aryl _optionally having 1 to 5 substituents selected from amino and di-C _7-16 aralkylamino, (24) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy,
Nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogen _Optionally substituted C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 optionally C _6-10 aryloxy to the substituents 1 are selected from aralkylamino have five to, (25) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy Nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6
Alkynyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and which may contain one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, Good C
_1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, Acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-
C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy,
5 to 10 which may have 1 to 5 substituents selected from acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino Membered aromatic heterocyclic group, (26) acyloxy, (27) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 substituent 1 to may have five phthalimide selected from aralkylamino, (28) C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, (29) Mono-C _7-16 aralkylamino and (30)
C _1-6 alkyl _optionally having 1 to 5 substituents selected from di-C _7-16 aralkylamino,
_2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl or halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro,
Cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl,
C _2-6 alkenyl which may be halogenated, C _2-6 alkynyl which may be halogenated, which may be halogenated, wherein the ring-constituting atom is selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom Heteroatom 1 or 2
A 3- to 6-membered cycloalkyl, which may include a C _1-6 alkoxy which may be halogenated, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy,
Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsul Famoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and Di-C _7-16 aralkylamino which may have 1 to 5 substituents and which contains 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; A 10-membered heterocyclic group,
R ² is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, or R ¹ and R ² together with an adjacent nitrogen atom form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring], (iv) (1 )
Halogen atom, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3)
Nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated,
3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, (7) optionally halogenated C _1-6 alkoxy (8) optionally halogenated C _1-6 alkylthio, (9) hydroxy,
(10) amino, (11) mono-C _1-6 alkylamino, (1
2) di-C _1-6 alkylamino, (13) 3- to 7-membered saturated cyclic amino, (14) formyl, (15) acyl, (16) acylamino, (17) carboxy, (18) carbamoyl,
(19) Sulfo, (20) Sulfamoyl, (21) Mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, (22) di -C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, good nitro, cyano, optionally halogenated C _{1- 6} alkyl, optionally halogenated C _2-6
Alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms Good 3 to 6 membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C ₇ C _6-10 aryl _optionally having 1 to 5 substituents selected from _-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, (24) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro , Cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C
_1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, Acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-
C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy,
C _6- which may have 1 to 5 substituent (s) selected from acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino ₁₀ aryloxy, (25) halogen atom, C
_1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6
Alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _{1- 6} alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C
_7-16 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 5 substituents selected from aralkylamino,
(26) acyloxy, (27) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, halogen C _2-6 alkynyl which may be halogenated, which may be halogenated, and which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C
_1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, Acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-
C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy,
A phthalimide optionally having 1 to 5 substituents selected from acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, ( 28) each having 1 to 5 substituents selected from C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, (29) mono-C _7-16 aralkylamino and (30) di-C _7-16 aralkylamino _Optionally C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl and halogen atom, C _1-3 alkylenedi Oxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, halogenated As a ring constituent atom To 3 which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen atom and sulfur atom besides atom 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, be halogenated Good C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C
_6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy,
C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino optionally having 1 to 5 substituents, other than carbon atoms An amino optionally having one or two substituents selected from a 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or (v) 3 The compound according to the above (8), which is a 7- to 7-membered saturated cyclic amino, wherein (10) W is a group represented by the formula: —NR
The compound according to (8), which is a divalent group represented by ⁶ -CO- or -CH ₂ -NR ⁶ -CO- (wherein R ⁶ has the same meaning as described in claim 8), (11) The compound according to the above (8), wherein r is 0, (12) ring A is a halogen atom,
The above-mentioned (8), which is a benzene ring which may have 1 to 3 substituents selected from optionally halogenated C _1-6 alkyl and optionally halogenated C _1-6 alkoxy. A compound of the formula (13), wherein the ring C is a halogen atom, cyano, an optionally halogenated C _1-6 alkyl, an optionally halogenated C _1-6 alkoxy,
Optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C
_1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C
6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from _1-6 alkoxy-carbonyl and carboxy and contains 1 or 2 optionally oxidized nitrogen atoms other than carbon atoms (14) the compound according to (8), wherein Y is a bond or methylene, (15) Ar ¹ is a halogen atom,
(I) each having from 1 to 3 substituents selected from optionally halogenated C _1-6 alkyl and optionally halogenated C _1-6 alkoxy;
Phenyl or (ii) a compound according to the above (8), which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, (16) Ar ² is halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, halogenated. Optionally C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, and other than a carbon atom as a ring-constituting atom A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _{1 -6} alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino,
3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-
C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-1
0 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C
(I) phenyl or (ii) 5 or 6 which may each have 1 to 3 substituents selected from _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino (8) which is a membered aromatic heterocyclic group
The compound according to the above (8), wherein (17) m is 1 or 2, (18) the ring A is a benzene ring, and W is a compound represented by the formula: —NR ⁶ —CO— or —CH ₂ —NR ⁶ —CO −
Wherein R ⁶ is mono- or di-C _1-6 alkylamino,
Or a C _1-6 alkyl which may be substituted with a 3- to 7-membered saturated cyclic amino], wherein r is 0, and the C ring is a halogen atom, cyano, or halogenated Good C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6
1 to 3 substituents selected from alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl and carboxy A 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing one or two optionally oxidized nitrogen atoms other than carbon atoms, Y is a bond, and Ar ¹ is one to three halogens Phenyl or pyridyl, each optionally substituted with an atom, Ar
² is a halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6alkyl - carbonylamino, C _1-6 alkoxy - carbonyl amino,
C _1-6 alkylsulfonylamino and C _1-6 alkylsulfamoyl to the substituents 1 are selected from the moil may have three, respectively (i) phenyl or (ii) 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group , M is 1 or 2, the compound according to the above (8), (19) a benzene ring in which the ring A may have a halogen atom, and a ring B ′ having the formula:

【化２１】 〔式中、Ｒ⁶'が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、
シアノ、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含ん
でいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、フタルイミドおよ
びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシから選ばれる置換
基１ないし５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_7-16アラルキル、（ii
i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、または（iv）モノ−ま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノまたは３ないし７員飽和環状アミノである〕で表
される環、Ｃ環が式：Embedded image [Wherein R ⁶ ′ is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom,
Cyano, a 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, an optionally halogenated C _1-6 alkoxy, Hydroxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, 3-7 membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkoxy-carbonyl,
C _1-6 alkyl - carbonyloxy, phthalimide and C _1-6 alkoxy -C no substituent 1 selected from _C1-6 alkoxy It may have five each C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl Or C _7-16 aralkyl, (ii
i) C _1-6 alkyl-carbonyl, or (iv) mono- or di-C _1-6 alkylamino, di-C _7-16 aralkylamino or 3- to 7-membered saturated cyclic amino] And the ring C has the formula:

【化２２】 〔式中、Ｘ'は（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ（Ｒ
⁵')−（式中、Ｒ⁵'は水素原子、シアノ、ヒドロキシま
たはＣ_1-6アルキルカルボニル、ｔは０または１を示
す）で表される基を示す〕で表される環、Ｙが結合手、
Ａr¹がフェニル、Ａr²がハロゲン原子、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルおよびＣ_1-6アルコキシ−カル
ボニルから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ有し
ていてもよいフェニルまたはピリジル、ｍが２である前
記（８）記載の化合物、（２０）１,３−ジヒドロ−１
−エチル−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン、
１,３−ジヒドロ−１−エチル−３−（２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）−３−フェ
ニル−２Ｈ−インドール−２−オン、２−メチル−３−
オキソ−４−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペ
リジノ）エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン、１−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル
−３−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン、３−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−１−エチル−１,３−ジヒド
ロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン、３−
（２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−１−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−
２Ｈ−インドール−２−オン、２−エチル−４−（２−
（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン、１,３−ジヒドロ−１
−ジメチルアミノ−３−（２−（４−（ｏ−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン、１,３−ジヒドロ−
１−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−３−
（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン、１−エチル−１,３−ジヒドロ−
３−フェニル−３−（２−（４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ
−インドール−２−オンまたはこれらの塩である前記
（８）記載の化合物、（２１）（i）式：Embedded image Wherein X ′ is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
⁵ ′) — (wherein, R ⁵ ′ represents a group represented by hydrogen atom, cyano, hydroxy or C _1-6 alkylcarbonyl, and t represents 0 or 1); Join hands,
Ar ¹ is phenyl, Ar ² is a halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _1-6
Alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, mono-C _1-6 alkyl-carbonylamino, C
Phenyl or pyridyl optionally having 1 to 3 substituents each selected from _1-6 alkyl-carbonyl and C _1-6 alkoxy-carbonyl, the compound according to the above (8), wherein m is 2, (20) ) 1,3-Dihydro-1
-Ethyl-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one,
1,3-dihydro-1-ethyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 2-methyl-3-
Oxo-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- ( 2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one, 3- (2- (4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1- Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one, 3-
(2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-
2H-indol-2-one, 2-ethyl-4- (2-
(4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinoline, 1,3-dihydro-1
-Dimethylamino-3- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 1,3-dihydro-
1- (2-morpholinoethyl) -3-phenyl-3-
(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one, 1-ethyl-1,3-dihydro-
3-phenyl-3- (2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H
The compound according to the above (8), which is -indole-2-one or a salt thereof, (21) (i)

【化２３】 〔式中、Ｌは脱離基、その他の各記号は前記と同意義を
示す〕で表される化合物またはその塩と式：Embedded image [Wherein L is a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above] or a salt thereof, and a compound represented by the formula:

【化２４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させること、または（ii）式：Embedded image Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof, or (ii) a compound represented by the formula:

【化２５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする前記
（８）記載の化合物の製造法、（２２）式：Embedded image Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof, is subjected to a reduction reaction.

【化２６】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ"環は置換基を有していてもよい５ないし７員の同素
または複素環、Ｗ'は式：−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝
ＣＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−Ｃ
Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−
ＮＲ^6a−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶
−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ− ま
たは−ＣＯ−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ^6aはそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノ、ｐ
は０ないし２の整数を示す）で表される２価基、ｒは０
ないし２の整数、Ａr¹は置換基を有していてもよい芳香
族基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表される
光学異性体またはその塩、（２３）式：Embedded image [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
B "ring homocyclic or heterocyclic ring of from 5 which may have a substituent group 7 membered, W 'has the _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH =
CH -, - CO-O - , - CO-NR 6 -, - NR 6 -C
O -, - N = CH - , - CH 2 -S (O) p -, - N = N
_{^{-, - NR 6 -SO 2 -}} , - SO 2 -NR 6 -, - NR 6 -
NR ^6a —, —CH ₂ —O—, —CH ₂ —NR ⁶ —, —NR ⁶
—CH ₂ —, —CH ＝ N—, —CH ₂ —NR ⁶ —CO— or —CO—NR ⁶ —CO— (wherein R ⁶ and R ^6a each have a hydrogen atom and a substituent A hydrocarbon group, an acyl or an amino optionally having a substituent, p
Is an integer of 0 to 2), and r is 0
An integer of ¹ to 2, Ar ¹ represents an aromatic group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3] or a salt thereof;

【化２７】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるラセ
ミ体と光学活性なアミンとの塩を形成させ、次いで分別
再結晶法に付すことを特徴とする前記（２２）記載の光
学異性体またはその塩の製造法、（２４）前記（８）記
載の化合物を含有してなる医薬組成物、（２５）排尿調
節剤である前記（２４）記載の剤、（２６）下部尿路疾
患予防治療剤である前記（２４）記載の剤および（２
７）下部尿路疾患が尿失禁または頻尿である前記（２
６）記載の剤等に関する。Embedded image (Wherein each symbol has the same meaning as described above), a salt of the racemic compound represented by the formula (1) and an optically active amine is formed, and then subjected to a fractional recrystallization method. A method for producing an optical isomer or a salt thereof, (24) a pharmaceutical composition comprising the compound according to (8), (25) an agent according to (24), which is a micturition regulator, (26) lower urine The agent according to the above (24), which is an agent for preventing and treating tract diseases, and (2)
7) The aforementioned (2) wherein the lower urinary tract disease is urinary incontinence or pollakiuria
6) The agent described in the above.

【０００８】前記式（Ｉ）中、Ａ環で示される「置換基
を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていて
もよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含ん
でいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブ
チルアミノなど）、３ないし７員飽和環状アミノ（例、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、
４−置換−ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリ
ジン−１−イルなど）、ホルミル、アシル、アシルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル（例、メチル
スルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル（例、ジメチルスルファモ
イル、ジエチルスルファモイルなど）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキ
シ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、アシ
ルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ（例、メ
トキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシ
プロポキシなど）、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ
（例、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、１−ナフチ
ルアミノ、２−ナフチルアミノ、３−フェニルプロピル
アミノなど）、ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ（例、ジベ
ンジルアミノ、ジフェネチルアミノなど）などが挙げら
れる。In the above formula (I), the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A includes, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). ), C _1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano,
Optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated ring constituent atom 3 to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino,
Mono -C _1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino etc.), di -C _1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino Etc.) 3- to 7-membered saturated cyclic amino (eg,
Morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl,
4-substituted-piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidin-1-yl, etc.), formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl (eg, methylsulfa Moyl, ethylsulfamoyl, etc.), di-C
_1-6 alkylsulfamoyl (eg, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, etc.), C _6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C _6-10 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy Acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy (eg, methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, etc.), mono-C _7-16 aralkylamino (eg, benzylamino, phenethylamino) , 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, 3-phenylpropylamino, etc.), di- _C7-16 aralkylamino (eg, dibenzylamino, diphenethylamino, etc.) and the like.

【０００９】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）などが挙げられる。具体例として
は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフル
オロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキ
シルなどが挙げられる。前記「ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イ
ル、５−へキセン−１−イル）などが挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」とし
ては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
を有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン
−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−
１−イルなどが挙げられる。The above-mentioned “optionally halogenated C _1-6”
Examples of the “alkyl” include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) which may have 1 to 5, preferably 1 to 3, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl and the like. Examples of the “optionally halogenated C _2-6 alkenyl” include, for example, 1 to 5
, Preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
_2-6 alkenyl (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl) and the like. Examples of the “optionally halogenated C _2-6 alkynyl” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
C _2-6 alkynyl (eg, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-
1-yl and the like.

【００１０】前記「ハロゲン化されていてもよく、環構
成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい
３ないし６員シクロアルキル」としては、例えば１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい
Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはエ
ポキシエチルなどが挙げられる。具体例としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、４,４−ジクロロシクロヘキシル、２,２,３,３
−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘ
キシル、エポキシエチルなどが挙げられる。前記「ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」としては、
例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有し
ていてもよいＣ_1-6アルコキシなどが挙げられる。具体
例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオ
ロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げ
られる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブ
チルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メ
チルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。前記「４−
置換−ピペラジン−１−イル」の「置換基」としては、
例えばＣ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル（例、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイルなど）、モノ−Ｃ_6-10アリールカ
ルバモイル（例、フェニルカルバモイルなど）などが挙
げられる。The above-mentioned "3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms" includes: For example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg,
Examples thereof include C _3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) which may have fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., and epoxyethyl. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3
-Tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl, epoxyethyl and the like. As the “optionally halogenated C _1-6 alkoxy”,
For example, C _1-6 alkoxy which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) is exemplified. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-
Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. The “optionally halogenated C _1-6 alkylthio” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And C _1-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio,
Butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like. "4-
As the "substituent" of "substituted-piperazin-1-yl",
For example, C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C _6-10 aryl-carbonyl (eg,
Benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
C _1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), mono-C _1-6 alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C _1-6 alkyl Carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N
- etc. methylcarbamoyl), mono--C _6-10 aryl-carbamoyl (e.g., such as phenylcarbamoyl), and the like.

【００１１】前記「アシル」としては、例えば、式：−
(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ¹、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ¹Ｒ²、 −(Ｃ＝Ｏ)−
ＯＲ¹、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹ または −
ＳＯ−Ｒ¹〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ²
は水素原子またはＣ_1-6アルキルを示すか、あるいはＲ¹
とＲ²は隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成し
ていてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられる。こ
のうち好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ¹、−(Ｃ＝Ｏ)
−ＮＲ¹Ｒ²、 −(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹ およ
び −ＳＯ−Ｒ¹〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕
などで表されるアシルである。さらに好ましいアシルと
しては、例えばＣ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセ
チル、プロピオニルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニ
ル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル
など）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルカルバモイルなど）、置換基を有して
いてもよいＣ_6-10アリールカルバモイル、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル、ナフチルスルホニルなど）などが挙げられ
る。前記「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールカ
ルバモイル」の「Ｃ_6-10アリールカルバモイル」として
は、例えばフェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ルなどが挙げられる。該「Ｃ_6-10アリールカルバモイ
ル」が有していてもよい置換基としては、前記Ａ環で示
される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換
基と同様のものなど１〜５個、好ましくは１〜３個が挙
げられる。The “acyl” includes, for example, a compound represented by the formula:
^{(C = O) -R 1,} - (C = O) -NR 1 R 2, - (C = O) -
^{OR 1, - (C = S} ) -NHR 1, -SO 2 -R 1 or -
SO-R ¹ [wherein, R ¹ is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ²
_{Represents a} hydrogen atom or C _1-6 alkyl, or R ¹
And R ² may form a nitrogen-containing heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom]. Among them, preferably, a compound represented by the formula:-(C = O) -R ¹ ,-(C = O)
—NR ¹ R ² , — (C ＝ O) —OR ¹ , —SO ₂ —R ¹ and —SO—R ¹ [wherein the symbols have the same meanings as described above]
And the like. More preferred acyls include, for example, C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C _6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C _1-6 alkoxy. -Carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), mono-C _1-6 alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C _1-6 alkylcarbamoyl (eg,
Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, etc.), C _6-10 arylcarbamoyl which may have a substituent, C _1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C _6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like) and the like. As the "C _6-10 aryl-carbamoyl" in the "optionally C _6-10 arylcarbamoyl which may have a substituent", for example phenylcarbamoyl, etc. naphthylcarbamoyl and the like. Examples of the substituent which the “C _6-10 arylcarbamoyl” may have include the same substituents as those of the “benzene ring which may have a substituent” represented by the ring A, and Five, preferably one to three.

【００１２】前記「アシルアミノ」としては、例えば、
前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換
基」において詳述した「アシル」、ホルミル、カルボキ
シおよびカルバモイルから選ばれる置換基１または２個
で置換されたアミノが挙げられ、好ましくは、式：−Ｎ
Ｒ^3bＣＯＲ³、−ＮＲ^3bＣＯＯＲ³ または−ＮＨＳＯ₂Ｒ
^3a〔式中、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ^3aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基、Ｒ^3bは水素原子または
Ｃ_1-6アルキルを示す〕で表されるアシルアミノなどが
挙げられる。好ましいアシルアミノとしては、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
アミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシ
カルボニルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノなど）などが挙げられる。前記「アシルオキシ」
としては、例えば、前記「置換基を有していてもよいベ
ンゼン環」の「置換基」において詳述した「アシル」１
個で置換されたオキシが挙げられ、好ましくは、式：−
Ｏ−ＣＯＲ^3b、−Ｏ−ＣＯＯＲ^3c または−Ｏ−ＣＯＮ
ＨＲ^3c〔式中、Ｒ^3cは前記Ｒ^3aと同意義を示す〕で表さ
れるアシルオキシなどが挙げられる。好ましいアシルオ
キシとしては、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ_6-10
アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、
１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカ
ルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシな
ど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバ
モイルオキシなど）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイルオ
キシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカル
バモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが挙げ
られる。Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ^3aまたはＲ^3cで示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、
炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示
し、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ルなど）などが挙げられる。このうち、以下のような炭
素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが
好ましい。 a）Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b）Ｃ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニルな
ど）、 c）Ｃ_2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギ
ル、ブチニル、１−ヘキシニルなど）、 d）Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、 e）Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２
−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、 f）Ｃ_7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフ
チルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル
など）、好ましくはベンジル。このうち、Ｃ_1-6アルキ
ル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_7-16アラルキルなどが好まし
い。The above-mentioned “acylamino” includes, for example,
Amyl substituted with one or two substituents selected from "acyl", formyl, carboxy and carbamoyl described in detail in the "substituent" of the "optionally substituted benzene ring", Preferably, the formula: -N
R ^3b COR ³ , —NR ^3b COOR ³ or —NHSO ₂ R
^3a wherein R ³ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,
R ^3a represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R ^3b represents a hydrogen atom or C _1-6 alkyl. No. Preferred acylaminos include C _1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, propionylamino, etc.), C _1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino) And C _1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.). The aforementioned “acyloxy”
As the “acyl” 1 described in detail in the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring”, for example.
And preferably substituted oxy groups, preferably having the formula:
O-COR ^3b , -O-COOR ^3c or -O-CON
Acyloxy represented by HR ^3c [wherein R ^3c has the same meaning as R ^3a ], and the like. Preferred acyloxys include C _1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C _6-10
Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy,
1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy, etc.),
C _1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.) ), Di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C _6-10 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, etc. Is mentioned. The “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ , R ³ , R ^3a or R ^3c is
A group in which one hydrogen atom has been removed from a hydrocarbon compound, such as a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.). Among them, the following chain or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms are preferred. a) C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), b) C _2-6 alkenyl (eg, vinyl, allyl, Isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like), c) _C2-6 alkynyl (for example, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl and the like), d) _C3-6 cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl) , Cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) e) _C6-14 aryl (e.g. phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2
-Anthryl, etc.), preferably phenyl; f) _C7-16 aralkyl (e.g. benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4- Phenylbutyl, 5-phenylpentyl and the like), preferably benzyl. Among them, C _1-6 alkyl, C _6-14 aryl, C _7-16 aralkyl and the like are preferable.

【００１３】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
ど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原
子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選
ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３な
いし６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど）、３ないし７員飽和環状アミノ（例、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４
−置換−ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジ
ン−１−イルなど）、ホルミル、アシル、アシルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル（例、メチル
スルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル（例、ジメチルスルファモ
イル、ジエチルスルファモイルなど）、置換基を有して
いてもよいＣ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、置換基
を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基、
アシルオキシ、置換基を有していてもよいフタルイミ
ド、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ
メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシな
ど）、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ（例、ベンジルア
ミノ、フェネチルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナ
フチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノなど）、ジ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ、ジ
フェネチルアミノなど）などが挙げられる。上記「置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリール」、「置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリールオキシ」、「置換基を有
していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基」およ
び「置換基を有していてもよいフタルイミド」は、前記
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン
環」が有していてもよい「置換基」を１〜５個、好まし
くは１〜３個有していてもよい。前記「ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル」、「ハロゲン化されてい
てもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含
んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル」、「ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」、「ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」、「３ない
し７員飽和環状アミノ」、「アシル」、「アシルアミ
ノ」および「アシルオキシ」は、前記Ａ環が有していて
もよい置換基として詳述したものと同様のものが用いら
れる。かかる「アシル」、「アシルアミノ」および「ア
シルオキシ」の「アシル」としては、前記の式：−(Ｃ
＝Ｏ)−Ｒ¹、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ¹Ｒ²、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ
¹、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹ および −ＳＯ
−Ｒ¹ において、Ｒ¹が（i）置換基として、ハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２
個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、カ
ルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキ
シ、５ないし１０員の芳香族複素環基、フタルイミド、
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノまたはジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノを１〜
５個有していてもよい炭化水素基または（ii）置換基と
して、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−
Ｃ_7-16アラルキルアミノまたはジ−Ｃ_7-16アラルキルア
ミノを１〜５個有していてもよい複素環基である場合が
好ましい。前記「５ないし１０員の芳香族複素環基」と
しては、後述のＡr¹またはＡr²で示される「芳香族複素
環基」と同様のものから選ばれた５ないし１０員の芳香
族複素環基などが挙げられる。該「炭化水素基」は、例
えば上記置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１な
いし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。As the "substituent" of the "hydrocarbon group which may have a substituent", for example, a halogen atom (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, which may be halogenated, and 3 to 6-membered cycloalkyl, which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, halogenated _Optionally C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), di-C _1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), 3- to 7-membered saturated cyclic amino (eg, morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl,
-Substituted-piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidin-1-yl, etc.), formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl (eg, methylsulfamoyl) , Ethylsulfamoyl, etc.), di-C
_1-6 alkylsulfamoyl (eg, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, etc.), C _6-10 aryl _optionally having a substituent (eg, phenyl, naphthyl, etc.), having a substituent C _6-10 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s),
Acyloxy, phthalimide optionally having substituent (s), C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, etc.), mono-C _7-16 aralkylamino (eg, benzyl) Amino, phenethylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, 3-phenylpropylamino, etc., di-C _7-16 aralkylamino (eg, dibenzylamino, diphenethylamino, etc.) and the like. The above “optionally substituted C _6-10 aryl”, “ _optionally substituted C _6-10 aryloxy”, and “ _optionally substituted 5- to 10-membered” The "aromatic heterocyclic group of" and "optionally substituted phthalimide" are the "substituted or optionally substituted benzene ring" represented by the ring A. 1 to 5, preferably 1 to 3 "groups". The “optionally halogenated C _1-6 alkyl”, “which may be halogenated and contains one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms 3 no can have 6-membered cycloalkyl "," optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally "," optionally halogenated a C _1-6 alkylthio "," 3 to 7 membered saturated cyclic amino " , "Acyl", "acylamino" and "acyloxy" are the same as those described in detail as the substituent which the ring A may have. Such "acyl" of "acyl", "acylamino" and "acyloxy" includes the above-mentioned formula:-(C
^{= O) -R 1, - (} C = O) -NR 1 R 2, - (C = O) -OR
^{1, - (C = S)} -NHR 1, -SO 2 -R 1 and -SO
In R ¹ , R ¹ is (i) as a substituent, a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated A heteroatom 1 or 2 selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom
A 3- to 6-membered cycloalkyl, which may include a C _1-6 alkoxy which may be halogenated, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy,
Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, phthalimide,
C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino or di-C _7-16 aralkylamino
As the optionally substituted hydrocarbon group or (ii) a substituent, halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, halogenated C _2-6 alkenyl which may be _optionally substituted, C _2-6 alkynyl which may be halogenated, heteroatom 1 which may be halogenated and which is selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom Or a 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing two, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _{1 -6} alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-
It is preferably a heterocyclic group which may have 1 to 5 C _7-16 aralkylamino or di-C _7-16 aralkylamino. The “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group selected from the same as the “aromatic heterocyclic group” represented by Ar ¹ or Ar ² described below. And the like. The “hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group,
When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

【００１４】Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ^3aまたはＲ^3cで示される「置
換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」とし
ては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１な
いし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式
または２環式）複素環基などがあげられ、例えば１−，
２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾ
リニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリ
ジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２
−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基、
または、例えば２−または３−チエニル、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３
−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリ
ル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピ
ロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イ
ソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリ
ル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香
族複素環基などがあげられる。The "heterocyclic group" of the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R ¹ , R ³ , R ^3a or R ^3c is, for example, a nitrogen atom or an oxygen atom other than a carbon atom. And one or two, preferably a 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms.
2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2
-Non-aromatic heterocyclic groups such as piperazinyl, morpholino,
Or, for example, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-, 3
-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 4-isoquinolyl, pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2 And aromatic heterocyclic groups such as -indolyl and 2-isoindolinyl.

【００１５】このうち、例えば炭素原子以外に窒素、酸
素および硫黄から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を
含む５ないし６員の複素環基等が好ましい。具体的に
は、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−ま
たは４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾ
リジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジ
ル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フ
リル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、
３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキ
サゾリルなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ａ環
で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」が
有していてもよい置換基と同様のものが１〜５個、好ま
しくは１〜３個用いられる。置換基数が２個以上の場
合、各置換基は同一または異なっていてもよい。前記
「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」が
「アシル」、「アシルアミノ」または「アシルオキシ」
の場合、かかる「アシル」、「アシルアミノ」および
「アシルオキシ」の「アシル」としては、前記の式：−
(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ¹、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ¹Ｒ²、−(Ｃ＝Ｏ)−
ＯＲ¹、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹ および −
ＳＯ−Ｒ¹ において、Ｒ¹が（i）置換基として、ハロゲ
ン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、５ないし１０員の芳香族複素環基、フタルイ
ミド、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノまたはジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノを１〜５個有していてもよい炭化水素基または（ii）
置換基として、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_{2 -6}アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、ス
ルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、
ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、
Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコ
キシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノまたはジ−Ｃ_7-16
アラルキルアミノを１〜５個有していてもよい複素環基
である場合が好ましい。Among them, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms is preferable. Specifically, for example, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2- Piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl,
3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl and the like. As the "substituent" of the "heterocyclic group optionally having substituent (s)", for example, the "benzene ring optionally having substituent (s)" represented by ring A may be present. 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents are used. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. The "substituent" of the "optionally substituted heterocyclic group" is "acyl", "acylamino" or "acyloxy"
In such a case, the “acyl” of the “acyl”, “acylamino” and “acyloxy” is the above-mentioned formula:
^{(C = O) -R 1,} - (C = O) -NR 1 R 2, - (C = O) -
^{OR 1, - (C = S} ) -NHR 1, -SO 2 -R 1 and -
In SO-R ¹ , R ¹ is (i) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano,
C _1-6 alkyl which may be halogenated, which may be halogenated and which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms 3 To 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _{1- 6}
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, phthalimide, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C
_A hydrocarbon group optionally having 1 to 5 _7-16 aralkylamino or di-C _7-16 aralkylamino, or (ii)
As a substituent, a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated optionally C _2-6 alkenyl, optionally halogenated optionally C _{2 -6} alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl ,
Di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl,
C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino or di-C _7-16
A heterocyclic group which may have 1 to 5 aralkylaminos is preferred.

【００１６】Ｒ²またはＲ^3bで示される「Ｃ_1-6アルキ
ル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ¹と
Ｒ²が隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素
環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の
窒素原子を含み酸素原子、窒素原子および硫黄原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい
５ないし７員含窒素複素環などが挙げられ、例えば、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
Ｎ−メチルピペラジン、２−オキソアゼチジン、２−オ
キソピロリジン、２−オキソピペリジンなどが挙げられ
る。The "C _1-6 alkyl" represented by R ² or R ^3b includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
Butyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” formed by R ¹ and R ² together with an adjacent nitrogen atom include, for example, one to three nitrogen atoms containing at least one nitrogen atom other than a carbon atom and selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain a heteroatom such as piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine,
Examples include N-methylpiperazine, 2-oxoazetidine, 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine and the like.

【００１７】Ａ環は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルから選ばれる置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個
有していてもよいベンゼン環である。さらに好ましく
は、ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいベンゼン環である。ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよび
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ば
れる置換基を１〜３個有していてもよいベンゼン環も好
ましい。Ring A is preferably a halogen atom, C
_1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl optionally, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, Hydroxy, amino, mono-C
_1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, carboxy, carbamoyl and C _1-6 alkoxy - 1-5 substituents selected from carbonyl, preferably have 1 to 3 benzene It is a ring. More preferably, a substituent selected from a halogen atom and cyano is 1
A benzene ring which may have up to 3 benzene rings. A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl and an optionally halogenated C _1-6 alkoxy is also preferable.

【００１８】Ｂ環で示される「置換基を有していてもよ
い４ないし７員の同素または複素環」の「４ないし７員
の同素または複素環」としては、例えば（i）４ないし
７員の炭素原子のみから構成される同素環または（ii）
炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含む４ないし７員（好ましくは
５ないし７員）の複素環などが挙げられる。具体例とし
て、式The “4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring” of the “4- to 7-membered homo- or hetero-cyclic ring which may have a substituent” for ring B includes, for example, (i) 4 A homocyclic ring consisting of only 7 to 7 membered carbon atoms or (ii)
Examples thereof include a 4- to 7-membered (preferably 5- to 7-membered) heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. As a specific example, the expression

【化２８】 〔式中、Ａr¹は前記と同意義、ｎは０ないし２の整数、
Ｚは 式： −CH₂−CH₂−、−CH＝CH−、−CH₂−O−、−
CO−O−、−CH₂−NR⁴−、−NR⁴−CH₂−、−CO−NR⁴−、
−NR⁴−CO−、−CH＝N−、−N＝CH− または −CH₂−S
(O)p−（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基またはアシル、ｐは０ないし２の整数を
示す）で表される２価基を示す〕で表される同素または
複素環が挙げられる。 Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」としては、前記Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ^3aま
たはＲ^3cで示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられ、その
うちＣ_3-6シクロアルキルは、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれ
るヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい。Ｒ⁴で
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」としては、前記Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ^3aまたはＲ^3cで
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、シア
ノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、エポキシエチル、Ｃ_1-6アル
コキシ、３ないし７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルおよびフタルイミドから選ばれる置換基１
〜３個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキルまた
はＣ_7-16アラルキル（好ましくはＣ_1-6アルキル）であ
る。Ｒ⁴で示される「アシル」としては、前記Ａ環で示
される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置
換基」として詳述した「アシル」と同様のものが挙げら
れる。このうち好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホ
ニルである。特にＣ_1-6アルキル−カルボニルが好まし
い。Embedded image Wherein Ar ¹ is as defined above, n is an integer of 0 to 2,
Z is the _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH = CH -, - CH 2 -O -, -
_{CO-O -, - CH 2} -NR 4 -, - NR 4 -CH 2 -, - CO-NR 4 -,
^{-NR 4 -CO -, - CH =} N -, - N = CH- or -CH ₂ -S
(O) p- (wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, and p represents an integer of 0 to 2) Or a homocyclic or heterocyclic ring represented by As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R ⁴ , the “hydrocarbon group” represented by the above R ¹ , R ³ , R ^3a or R ^3c And the like may be the same as the "hydrocarbon group" of "optionally hydrocarbon group", wherein _C3-6 cycloalkyl is a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. It may contain one or two atoms. As the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁴ , the “substituent having the substituent” represented by the above R ¹ , R ³ , R ^3a or R ^3c The same number as the “substituent” of the “good hydrocarbon group” is used. As the `` hydrocarbon group optionally having a substituent '', preferably
Halogen atom, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy,
Substituents selected from carbamoyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, cyano, C _3-6 cycloalkyl, epoxyethyl, C _1-6 alkoxy, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkyl-carbonyl and phthalimide 1
C _1-6 alkyl or C _7-16 aralkyl (preferably C _1-6 alkyl) which may have up to 3 each. Examples of the “acyl” represented by R ⁴ include those similar to the “acyl” described in detail as the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by the ring A. Of these, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 arylsulfonyl are preferred. Particularly, C _1-6 alkyl-carbonyl is preferred.

【００１９】Ｚが式： −CH₂−O−、−CO−O− または
−CH₂−S(O)p− （式中、ｐは前記と同意義を示す）で
表される２価基の場合、ｎは１または２が好ましい。Ｚ
は、好ましくは、式： −CH₂−CH₂−、−CH₂−O−、−C
O−O−、−CH₂−NR⁴−、−CH＝N− および −N＝CH−
（式中、Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で表される２価基
である。Ｒ⁴は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ
_1-6アルキル−カルボニルである。Ｂ環で示される「置
換基を有していてもよい４ないし７員の同素または複素
環」の「置換基」としては、例えば前記Ａ環で示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」が有していて
もよい置換基と同様のものまたはオキソが１〜３個用い
られる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。Ｂ環が有していてもよい置換
基として、好ましくは、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、オキソなどが挙げられる。Z represents the formula: —CH ₂ —O—, —CO—O— or
(Wherein, p is the the same meaning as) -CH ₂ -S (O) p- when divalent group represented, n is 1 or 2 are preferred. Z
Is preferably the _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH 2 -O -, - C
_{O-O -, - CH 2} -NR 4 -, - CH = N- and -N = CH-
(Wherein, R ⁴ has the same meaning as described above). R ⁴ is preferably C _1-6 alkyl or C
_1-6 alkyl-carbonyl. Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring” represented by ring B include, for example, “optionally substituted The same substituents or oxo as the substituents that the "good benzene ring" may have are used. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. As the substituent which the ring B may have, preferably a mono-C _1-6 alkylamino,
Di-C _1-6 alkylamino, oxo and the like.

【化２９】 Embedded image

【００２０】Ｃ環で示される「置換基を有していてもよ
い含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば
炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み酸素原
子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし７員含窒素複
素環などが挙げられる。６員含窒素複素環が好ましい。
該「含窒素複素環」の具体例として、式The "nitrogen-containing heterocycle" of the "nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)" represented by ring C includes, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom containing at least one nitrogen atom other than a carbon atom. And a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and sulfur atoms. A 6-membered nitrogen-containing heterocycle is preferred.
As a specific example of the "nitrogen-containing heterocycle",

【化３０】 で表される環などが挙げられる。好ましくは５ないし７
員含窒素複素環などが挙げられる。さらに好ましくは、
式Embedded image And the like. Preferably 5 to 7
And nitrogen-containing heterocycles. More preferably,
formula

【化３１】 〔式中、Ｘは前記と同意義を示す〕で表される環などが
挙げられる。特に好ましくは、式Embedded image [Wherein X has the same meaning as described above]. Particularly preferably, the formula

【化３２】 〔式中、Ｘは前記と同意義を示す〕で表される環などが
挙げられる。Ｘとしては、（i）窒素原子または（ii）
式：＞Ｃ(Ｒ⁵)− （式中、Ｒ⁵は水素原子、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニルアミノまたはＣ_1-6アルキル−カ
ルボニルを示す）で表される基が好ましい。Embedded image [Wherein X has the same meaning as described above]. X represents (i) a nitrogen atom or (ii)
^{Formula:> C (R 5) -} ( wherein, R ⁵ is a hydrogen atom, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, halogenated Optionally C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino,
Mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-6
Alkyl-carbonylamino or C _1-6 alkyl-carbonyl).

【００２１】Ｒ⁵で示される「ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ」および「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ」としては、前記Ａ環が有してい
てもよい置換基として詳述したものと同様のものが用い
られる。該Ｃ環で示される「置換基を有していてもよい
含窒素複素環」の「置換基」としては、例えば前記Ａ環
で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」が
有していてもよい置換基と同様のものが１〜３個用いら
れる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一また
は異なっていてもよい。Ｃ環が有していてもよい置換基
として、好ましくは、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルお
よびＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノである。ハロゲ
ン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_{1 -6}アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルおよびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選
ばれる置換基も好ましい。また、Ｃ環上の窒素原子はＮ
−オキシド化されていてもよい。中でも、式−(CH₂)m−
〔式中の記号は前記と同意義〕で表される基に直結す
る窒素原子がＮ−オキシド化される場合が好ましい。The "optionally halogenated C _1-6 alkyl" represented by R ^5, which may be "optionally halogenated a C _1-6 alkoxy" and "halogenated C _1-6 As the “alkylthio”, the same ones as those described in detail as the substituent which the ring A may have are used. As the "substituent" of the "nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)" represented by the ring C, for example, the "benzene ring optionally having substituent (s)" represented by the above-mentioned ring A may be mentioned. 1 to 3 substituents similar to the substituents that may be possessed are used. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. As C ring substituent which may be possessed by, preferably, good cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6
Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _{1- 6} alkoxy-carbonyl and C _1-6 alkyl-carbonylamino. Halogen atom, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally halogenated which may be C _{1 -6} alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkyl-
Substituents selected from carbonyl and C _1-6 alkoxy-carbonyl are also preferred. The nitrogen atom on the C ring is N
It may be oxidized; Among them, the formula-(CH ₂ ) m-
[The symbols in the formula are as defined above.] It is preferable that the nitrogen atom directly bonded to the group represented by the formula is N-oxidized.

【００２２】Ｙで示される「オキソで置換されていても
よい低級アルキレン」の「低級アルキレン」としては、
例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、テトラメチレンなどのＣ_1-4アルキレンなどが挙げ
られる。該Ｃ_1-4アルキレンは置換可能な場所に１個の
オキソを有していてもよい。具体例としては、メチレ
ン、カルボニル、エチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、テトラメチレンなどが挙げられる。Ｙは好ましく
は、結合手またはメチレンである。特に好ましくは結合
手である。式The "lower alkylene" of the "lower alkylene optionally substituted by oxo" for Y is as follows:
For example, C _1-4 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene and the like can be mentioned. The C _1-4 alkylene may have one oxo at a substitutable position. Specific examples include methylene, carbonyl, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene and the like. Y is preferably a bond or methylene. Particularly preferred is a bond. formula

【化３３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基と
しては、例えば、式Embedded image [Wherein each symbol is as defined above], for example, a group represented by the formula

【化３４】 〔式中、Ｘａは（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ(Ｒ
^5a)− （式中、Ｒ^5aは水素原子、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボ
キシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノまたはＣ_1-6アルキル−カルボニルを
示す）で表される基、Ｙａは結合手またはメチレン、Ａ
r²は前記と同意義を示す〕で表される基が好ましい。Embedded image Wherein Xa is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
^5a) - (wherein, R ^5a is a hydrogen atom, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl optionally halogenated which may be C _1-6 alkoxy, optionally C ₁ may be halogenated _-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono--C
_1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkoxy - carbonyl, C _1-6 alkyl -
A carbonylamino or C _1-6 alkyl-carbonyl), Ya is a bond or methylene, A
r ² has the same meaning as described above].

【００２３】Ａr¹またはＡr²で示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香
族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。該
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし
１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基な
どが挙げられる。その具体例として、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、インデニル、アンスリルなどの
Ｃ_6-14アリ−ルなどがあげられる。このうちフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。該「芳香族複
素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以
上（例えば１〜４個）を含む５ないし１４員、好ましく
は５ないし１０員の単環またはその縮合芳香族複素環基
などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾ
［b］チオフェン、ベンゾ［b］フラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズ
イソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、チアン
トレン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フ
ェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ
ンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナント
リジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、フ
ェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキ
サジンなどの芳香族複素環、あるいはこれらの環が１個
あるいは複数個（好ましくは１または２個）の芳香環
（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意
の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベン
ゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環
基などが挙げられる。具体例としては、２−，３−また
は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キ
ノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１
−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［b］チエニル、ベンゾ［b］フラニル、
２−または３−チエニルなどが挙げられる。さらに好ま
しくは、２−または３−チエニル、２−，３−または４
−ピリジル、２−キノリル、１−イソキノリル、１−ま
たは２−インドリル、２−ベンゾチアゾリルなどであ
る。The "aromatic group" of the "aromatic group which may have a substituent" represented by Ar ¹ or Ar ² includes an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group. Examples of the "aromatic hydrocarbon group" include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include C _6-14 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indenyl and anthryl. Phenyl,
1-naphthyl and 2-naphthyl are preferred. The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 14-membered member containing one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom, preferably a 5-membered atom. And a 10-membered monocyclic ring or a fused aromatic heterocyclic group thereof. Specifically, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, thianthrene, furan, isoindolizine, Xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole , Β-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, aromatic heterocycles such as phenoxazine, or these Aromatic ring (e.g., benzene ring) of the ring is one or more (preferably 1 or 2), such as a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from condensed formed ring and the like.
Preferred examples of the “aromatic heterocyclic group” include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with one benzene ring. Specific examples include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl,
-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, benzo [b] furanyl,
2- or 3-thienyl and the like. More preferably, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4
-Pyridyl, 2-quinolyl, 1-isoquinolyl, 1- or 2-indolyl, 2-benzothiazolyl and the like.

【００２４】該「置換基を有していてもよい芳香族複素
環基」の「置換基」としては、例えば前記Ａ環で示され
る「置換基を有していてもよいベンゼン環」が有してい
てもよい置換基と同様のものが１〜５個、好ましくは１
〜３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換
基は同一または異なっていてもよい。該置換基として、
好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノな
どである。さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ（好ましくは、メチレンジオキシ）、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロ
キシなどが挙げられる。Ａr¹は好ましくは、ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよび
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ば
れる置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよい
（i）フェニルまたは（ii）５または６員芳香族複素環
基である。さらに好ましくは、１〜３個のハロゲン原子
（例、塩素、フッ素）でそれぞれ置換されていてもよい
フェニルまたはピリジルである。具体例としては、フェ
ニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２
−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
Ａr²は好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジ
オキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
ケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭
素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シ
クロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１〜３個でそれぞれ置換され
ていてもよい（i）フェニルまたは（ii）５または６員
芳香族複素環基である。さらに好ましくは、ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまたは
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ば
れる置換基１〜３個でそれぞれ置換されていてもよいフ
ェニルまたは５または６員芳香族複素環基（好ましくは
ピリジル）である。具体例としては、フェニル、２−ク
ロロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５
−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまた
は４−ピリジルである。さらに好ましくは、ハロゲン原
子またはＣ_1-6アルコキシ１〜３個で置換されていても
よいフェニルである。The "substituent" of the "aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)" includes, for example, the "benzene ring optionally having substituent (s)" represented by the aforementioned ring A. 1 to 5, preferably 1 to 5 substituents which may be
Up to three are used. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. As the substituent,
Preferably, a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino, di-C _7-16 aralkylamino and the like. More preferably, a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy (preferably, methylenedioxy),
Examples thereof include C _1-6 alkyl which may be halogenated, C _1-6 alkoxy which may be halogenated, cyano, and hydroxy. Ar ¹ preferably has 1 to 3 substituents each selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl and an optionally halogenated C _1-6 alkoxy. Good (i) phenyl or (ii) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. More preferably, it is phenyl or pyridyl which may be respectively substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine, fluorine). Specific examples include phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 2
-Pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl.
Ar ² is preferably a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, halogenated C _3-6 alkynyl, which may be halogenated, and may have 3 to 6 members which may contain, as a ring-constituting atom, one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom Cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C ₇ (I) phenyl or (ii) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from _-16 aralkylamino and di- _C7-16 aralkylamino. More preferably, phenyl each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl or an optionally halogenated C _1-6 alkoxy Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl). Specific examples include phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl,
-Fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3.5
-Difluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl,
-Methoxyphenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl. More preferably, it is phenyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or _C1-6 alkoxy.

【００２５】前記式（Ｉ）中、Ａ環が、ハロゲン原子、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カル
ボキシ、カルバモイルおよびＣ_1-6アルコキシカルボニ
ルから選ばれる置換基を１〜５個有していてもよいベン
ゼン環、Ｂ環が、式In the above formula (I), the ring A is a halogen atom,
C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl optionally, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated , Hydroxy, amino, mono-
A benzene ring or a B ring which may have 1 to 5 substituents selected from C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, carbamoyl and C _1-6 alkoxycarbonyl,

【化３５】 〔式中、Ｚaは式： −CH₂−CH₂−、−CH₂−O−、−CO−
O−、−CH₂−NR^4a−、−CH＝N− または −N＝CH−
（式中、Ｒ^4aはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキル−カ
ルボニルを示す）で表される２価基、ｎは０ないし２の
整数を示す〕で表される環、Ｃ環が、シアノ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カル
ボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニルおよびＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
から選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい式Embedded image [Wherein, Za is a formula: -CH ₂ -CH _2- , -CH ₂ -O-, -CO-
^{_{O -, - CH 2 -NR 4a}} -, - CH = N- or -N = CH-
Wherein R ^4a represents C _1-6 alkyl or C _1-6 alkyl-carbonyl, and n represents an integer of 0 to 2. , cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl optionally, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy, amino, mono -
Substituents 1-3 selected from C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl and C _1-6 alkyl-carbonylamino Expression that may have

【化３６】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を示す〕で表され
る５ないし７員含窒素複素環、Ｙが結合手またはメチレ
ン、Ａr¹が１〜３個のハロゲン原子でそれぞれ置換され
ていてもよいフェニルまたはピリジル、Ａr²がハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまた
はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選
ばれる置換基１〜３個でそれぞれ置換されていてもよい
フェニルまたはピリジル、およびｍが１または２である
化合物が好ましい。Embedded image Wherein X represents a carbon atom or a nitrogen atom, wherein Y is a bond or methylene, and Ar ¹ is substituted with ¹ to 3 halogen atoms, respectively. Phenyl or pyridyl, and Ar ² is each substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl or an optionally halogenated C _1-6 alkoxy. Phenyl or pyridyl, which may be optionally, and compounds wherein m is 1 or 2 are preferred.

【００２６】さらに好ましくは、Ａ環がベンゼン環、Ｂ
環が、式More preferably, the ring A is a benzene ring,
The ring has the formula

【化３７】 〔式中、Ｚbは式： −CH₂−CH₂−、−CH₂−O− または
−CO−O− で表される２価基、ｎは１または２の整数を
示す〕で表される環、Ｃ環が、式Embedded image [Wherein, Zb is a formula: -CH ₂ -CH _2- , -CH ₂ -O- or
A divalent group represented by -CO-O-, n represents an integer of 1 or 2], a ring represented by the formula:

【化３８】 〔式中、Ｘaは（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ(Ｒ
^5a)− （式中、Ｒ^5aは水素原子、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボ
キシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノまたはＣ_1-6アルキル−カルボニルを
示す）で表される基を示す〕で表される６員含窒素複素
環、Ｙが結合手、Ａr¹が１〜３個のハロゲン原子で置換
されていてもよいフェニル、Ａr²がハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換
基１〜３個で置換されていてもよいフェニル、およびｍ
が２である化合物である。Embedded image [Wherein Xa is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
^5a) - (wherein, R ^5a is a hydrogen atom, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl optionally halogenated which may be C _1-6 alkoxy, optionally C ₁ may be halogenated _-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono--C
_1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkoxy - carbonyl, C _1-6 alkyl -
Carbonylamino or C _1-6 alkyl - 6 membered nitrogen-containing heterocycle represented by a group represented by showing a carbonyl)], Y is a bond, Ar ¹ is substituted with 1 to 3 halogen atoms Optionally substituted phenyl, Ar ² is substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl or an optionally halogenated C _1-6 alkoxy. Phenyl, and m
Is 2.

【００２７】また、Ａ環およびＢ環で形成される縮合環
が、式The fused ring formed by ring A and ring B has the formula

【化３９】 で表される環、Ｃ環が、シアノ、ヒドロキシまたはＣ
_1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよい式Embedded image The ring represented by the formula (C) is a cyano, hydroxy or C
Formula which may be substituted with _1-6 alkyl-carbonyl

【化４０】 で表される環、Ｙが結合手またはメチレン、Ａr¹がハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニルまたはピリジ
ル、好ましくはフェニル、Ａr²がハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコ
キシで置換されていてもよいフェニル、およびｍが２の
化合物も好ましい。化合物（Ｉ）の好ましい具体例とし
ては、４−フェニル−４−［２−（４−フェニルピペリ
ジノ）エチル］イソクロマン、４−フェニル−４−［２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチ
ル］イソクロマン、４−｛２−［４−（ｍ−フルオロフ
ェニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フェニルイソクロ
マン、４−｛２−［４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］エチル｝−４−フェニルイソクロマ
ン、１,３−ジヒドロ−１−エチル−３−フェニル−３
−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−
インドール−２−オン、１,３−ジヒドロ−１−エチル
−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン、２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−４−
（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリンまたはそれらの塩な
どが挙げられる。Embedded image Wherein Y is a bond or methylene, Ar ¹ is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom, preferably phenyl, Ar ² is a halogen atom, C _1-6 optionally halogenated Also preferred are phenyl optionally substituted with alkyl or C _1-6 alkoxy, and compounds wherein m is 2. Preferred specific examples of compound (I) include 4-phenyl-4- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman and 4-phenyl-4- [2
-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman, 4- {2- [4- (m-fluorophenyl) piperidino] ethyl} -4-phenylisochroman, 4- {2- [4- (O-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} -4-phenylisochroman, 1,3-dihydro-1-ethyl-3-phenyl-3
-(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-
Indole-2-one, 1,3-dihydro-1-ethyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2-
On, 2-methyl-3-oxo-4-phenyl-4-
(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,
3,4-tetrahydroisoquinoline or a salt thereof, and the like.

【００２８】また、化合物（Ｉ）中、化合物（Ia）は新
規化合物である。前記式（Ｉa）中の「Ａ環」、「Ｃ
環」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ａr¹」、「Ａr²」および
「ｍ」については、前記式（Ｉ）において詳述した「Ａ
環」、「Ｃ環」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ａr¹」、「Ａr²」
および「ｍ」と同様に定義される。Ｂ'環で示される
「置換基を有していてもよい５ないし７員の同素または
複素環」の「５ないし７員の同素または複素環」として
は、式Compound (Ia) is a novel compound among compounds (I). In the formula (Ia), “A ring”, “C
As for the ring, “X”, “Y”, “Ar ¹ ”, “Ar ² ” and “m”, “A” described in detail in the formula (I) is used.
Ring "," C ring "," X "," Y "," Ar ¹ "," Ar ² "
And "m". As the “5- to 7-membered homo- or heterocyclic ring” of the “5- to 7-membered homo- or heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by the ring B ′,

【化４１】 〔式中、Ａr¹は前記と同意義、ｒは０ないし２の整数、
Ｗは 式：−CH₂−CH₂−、−CH＝CH−、−CO−O−、−CO
−NR⁶−、−NR⁶−CO−、−N＝CH−、−CH₂−S(O)p−、−
N＝N−、−NR⁶−SO₂−、−SO₂−NR⁶−、−NR⁶−NR
^6a−、−CH₂−NR⁶−CO− または −CO−NR⁶−CO−（式
中、Ｒ⁶およびＲ^6aはそれぞれ水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、アシルまたは置換基を有して
いてもよいアミノ、ｐは０ないし２の整数を示す）で表
される２価基を示す〕で表される５ないし７員の同素ま
たは複素環が挙げられる。Ｗが 式：−CH₂−NR⁶−CO−
または −CO−NR⁶−CO− である場合、ｒは０または１
である。Ｒ⁶またはＲ^6aで示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ⁴で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が挙げられる。このうち好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含
んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシ
ル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリール、置換基を有していても
よいＣ_6-10アリールオキシ、置換基を有していてもよい
５ないし１０員の芳香族複素環基、アシルオキシ、置換
基を有していてもよいフタルイミド、Ｃ_1-6アルコキシ
−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノお
よびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１
〜５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ
_2-6アルケニルまたはＣ_7-16アラルキルである。さらに
好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_3-6シクロアルキル、エポキシエチル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カル
ボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシおよびフタルイミドから選ばれる置換基１〜３個を
それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_7-16
アラルキルである。Ｒ⁶またはＲ^6aで示される「アシ
ル」としては、前記Ａ環で示される「置換基を有してい
てもよいベンゼン環」の「置換基」として詳述した「ア
シル」と同様のものが挙げられる。このうち好ましく
は、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリール
スルホニルである。特にＣ_1-6アルキル−カルボニルが
好ましい。Ｒ⁶またはＲ^6aで示される「置換基を有して
いてもよいアミノ」としては、例えば（i）置換基とし
て「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置
換基を有していてもよい複素環基」を１または２個有し
ていてもよいアミノ、または（ii）３ないし７員飽和環
状アミノなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環
基」および「３ないし７員飽和環状アミノ」は、前記Ａ
環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」
の「置換基」において詳述した「置換基を有していても
よい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環
基」および「３ないし７員飽和環状アミノ」と同様のも
のが挙げられる。Ｒ⁶またはＲ^6aで示される「置換基を
有していてもよいアミノ」として、好ましくは、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３な
いし７員飽和環状アミノが挙げられる。Ｗは、好ましく
は、式： −NR⁶−CO− または −CH₂−NR⁶−CO−（式
中、Ｒ⁶は前記と同意義を示す）で表される２価基であ
る。ｒが０である場合も好ましい。Ｒ⁶は、好ましくは
（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよく、環構
成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい
３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７
員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル（好ましくは、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アル
キルカルバモイル、Ｃ_6-10アリールカルバモイル、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニ
ル）、アシルアミノ、（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ）、カルボキシ、
カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6
アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファ
モイル、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール、置
換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ、置換基
を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基、
アシルオキシ（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルバモイルオキシ、ニ
コチノイルオキシ）、置換基を有していてもよいフタル
イミド、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１〜５個をそれぞれ有していても
よいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_7-16アラ
ルキル、（iii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
モイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10ア
リール−カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまた
はＣ_6-10アリールスルホニル、または（iv）モノ−また
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_7-16
アラルキルアミノまたは３ないし７員飽和環状アミノで
ある。Ｂ'環で示される「置換基を有していてもよい５
ないし７員の同素または複素環」の「置換基」として
は、例えば前記Ａ環で示される「置換基を有していても
よいベンゼン環」が有していてもよい置換基と同様のも
のが１〜３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一または異なっていてもよい。前記式（Ｉ
a）中、Ａ環が、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモ
イルおよびＣ_1-6アルコキシカルボニルから選ばれる置
換基を１〜５個有していてもよいベンゼン環、Ｂ'環
が、式Embedded image Wherein Ar ¹ is as defined above, r is an integer of 0 to 2,
W has the _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH = CH -, - CO-O -, - CO
-NR ^6- , -NR ⁶ -CO-, -N = CH-, -CH ₂ -S (O) p-,-
N = N−, −NR ⁶ −SO ₂ −, −SO ₂ −NR ⁶ −, −NR ⁶ −NR
_{^{6a -, - CH 2 -NR 6}} -CO- or a -CO-NR ⁶ -CO- (wherein each R ⁶ and R ^6a is a hydrogen atom may be an optionally substituted hydrocarbon group, acyl, or Amino which may have a substituent, and p represents an integer of 0 to 2), and represents a divalent group represented by the following formula: W has the formula: -CH ₂ -NR ⁶ -CO-
Or -CO-NR ⁶ -CO-, r is 0 or 1
It is. As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁶ or R ^6a , those similar to the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁴ can be used. No. Of these, a halogen atom, C
_1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated, and a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom 3 or 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 _carbon atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di - C _1-6 alkylsulfamoyl, an optionally substituted C _6-10 aryl, optionally substituted C _6-10 aryloxy, the substituent 5 which may have 10-membered aromatic heterocyclic group, acyloxy, phthalimido which may have a substituent, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C _7-16 aralkylamino And a substituent 1 selected from di-C _7-16 aralkylamino
C _1-6 alkyl _optionally having up to 5
_2-6 alkenyl or C _7-16 aralkyl. More preferably, a halogen atom, cyano, optionally halogenated C _3-6 cycloalkyl, epoxyethyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 Alkylthio, hydroxy,
Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, carboxy, carbamoyl, C ₁ C _1-6 alkyl or C _7-16 optionally having 1 to 3 substituents selected from _-6 alkyl-carbonyloxy and phthalimide
Aralkyl. As the “acyl” for R ⁶ or R ^6a , those similar to the “acyl” described in detail as the “substituent” for the “optionally substituted benzene ring” for the ring A above can be used. No. Of these, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 arylsulfonyl are preferred. Particularly, C _1-6 alkyl-carbonyl is preferred. As the “amino optionally having substituent (s)” for R ⁶ or R ^6a , for example, “(i) a hydrocarbon group optionally having substituent (s)” or “an amino having substituent (s)” as a substituent (s) Optionally having one or two heterocyclic groups ", or (ii) a 3- to 7-membered saturated cyclic amino. The “optionally substituted hydrocarbon group”, the “optionally substituted heterocyclic group” and the “3- to 7-membered saturated cyclic amino” are the above-mentioned A
"Optionally substituted benzene ring" represented by a ring
The same as the "optionally substituted hydrocarbon group", the "optionally substituted heterocyclic group" and the "3- to 7-membered saturated cyclic amino" described in detail in "Substituents" One. The “optionally substituted amino” represented by R ⁶ or R ^6a is preferably a mono-
C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino and a 3- to 7-membered saturated cyclic amino are exemplified. W is preferably a divalent group represented by the formula: —NR ⁶ —CO— or —CH ₂ —NR ⁶ —CO— (wherein R ⁶ has the same meaning as described above). It is also preferred that r is 0. R ⁶ is preferably (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, or optionally halogenated. A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogen C which may be
_1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3-7
Membered cyclic amino, formyl, acyl (preferably C
_1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkylcarbamoyl, di-C _1-6 alkylcarbamoyl, C _6-10 arylcarbamoyl, C
_1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 arylsulfonyl), acylamino, (preferably C _1-6 alkyl-
Carbonylamino, C _1-6 alkoxy-carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino), carboxy,
Carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6
Alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, optionally substituted C _6-10 aryl, _optionally substituted C _6-10 aryloxy, A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may have,
Acyloxy (preferably C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, C _1-6
Alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-carbamoyloxy, C _6-10 aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy), and may have a substituent. Phthalimide, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 substituent 1 to 5 a C _1-6 optionally having each alkyl selected from aralkylamino, C _2-6 alkenyl or C _7-16 aralkyl, ( iii) C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-10 aryl-carbamoyl, C _1-6 Alkylsulfonyl or C _6-10 arylsulfonyl, or (iv) mono- or di-C _1-6 alkylamino, mono- or di-C _7-16
Aralkylamino or 3- to 7-membered saturated cyclic amino. "Optionally substituted 5 represented by ring B '
As the "substituent" of the "7-membered homo- or heterocyclic ring", for example, the same substituents as the "optionally substituted benzene ring" represented by the aforementioned ring A may be used. One to three are used. When the number of substituents is 2 or more,
Each substituent may be the same or different. The formula (I)
a) wherein ring A is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 A benzene ring and a B ′ ring which may have 1 to 5 substituents selected from alkylamino, carboxy, carbamoyl and C _1-6 alkoxycarbonyl have the formula

【化４２】 〔式中、Ｒ^6b は（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されて
いてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子
および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を
含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル
（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_6-10アリール
カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリ
ールスルホニル）、アシルアミノ、（好ましくは、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ）、
カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、
モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルスルファモイル、置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リール、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキ
シ、置換基を有していてもよい５ないし１０員の芳香族
複素環基、アシルオキシ（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキ
シ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルバモイルオ
キシ、ニコチノイルオキシ）、置換基を有していてもよ
いフタルイミド、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、
モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラル
キルアミノから選ばれる置換基１〜５個をそれぞれ有し
ていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_7-16アラルキル、
（iii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−
カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_6-10
アリールスルホニルまたは（iv）モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノまたは３ないし７員飽和環状アミノを示す〕で
表される環、Ｃ環が、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルお
よびＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置
換基１ないし３個を有していてもよい式Embedded image [Wherein, R ^6b represents (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom,
C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated, and a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono- C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl (preferably C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkylcarbamoyl, di -C _1-6 alkylcarbamoyl, C _6-10 arylcarbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 arylsulfonyl), Ashiruami , (Preferably, C
_6alkyl - carbonylamino, C _1-6 alkoxy - carbonyl amino, C _1-6 alkylsulfonylamino),
Carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl,
Mono -C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, an optionally substituted C _6-10 aryl, optionally substituted C _6-10 Aryloxy, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, acyloxy (preferably C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, C _1-6 Alkoxy-carbonyloxy, mono-C _1-6
Alkyl-carbamoyloxy, di-C _1-6 alkyl-
Carbamoyloxy, C _6-10 aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy), phthalimide optionally having substituent (s), C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy,
1-5 substituents selected from mono- -C _7-16 aralkylamino and di -C _7-16 aralkylamino which may have each C _1-6 alkyl or C _7-16 aralkyl,
(Iii) C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl,
Di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-10 aryl-
Carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl or C _6-10
Arylsulfonyl or (iv) mono- or di-C
_1-6 alkylamino, mono- or di-C _7-16 aralkylamino or a 3- to 7-membered saturated cyclic amino], wherein the ring C is a cyano or optionally halogenated C _{1- 6} alkyl, optionally halogenated C _1-6
Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, carboxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1- Formula which may have 1 to 3 substituents selected from ₆ alkoxy-carbonyl and C _1-6 alkyl-carbonylamino

【化４３】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を示す〕で表され
る５ないし７員含窒素複素環（Ｃ環上の窒素原子はオキ
シド化されていてもよい）、Ｙが結合手またはメチレ
ン、Ａr¹が１〜３個のハロゲン原子でそれぞれ置換され
ていてもよいフェニルまたはピリジル、Ａr²がハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまた
はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選
ばれる置換基１〜３個でそれぞれ置換されていてもよい
フェニルまたはピリジル、およびｍが１または２である
化合物が好ましい。このうち、さらに好ましくは、Ａ環
がベンゼン環、Ｒ^6b が（i）水素原子、（ii）シアノ、
Ｃ_3-6シクロアルキル、エポキシエチル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシおよびフタルイミドから選ばれる置換基１〜３個を
それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_7-16
アラルキル、（iii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルまたは
（iv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ環が、式Embedded image [Wherein, X represents a carbon atom or a nitrogen atom], a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle (a nitrogen atom on the C ring may be oxidized), Y is a bond or methylene, Ar ¹ is a phenyl or pyridyl optionally substituted with ¹ to 3 halogen atoms, and Ar ² is a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl or an optionally halogenated C ₁ Preferred are phenyl or pyridyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from _-6 alkoxy, and compounds wherein m is 1 or 2. Among them, more preferably, ring A is a benzene ring, R ^6b is (i) a hydrogen atom, (ii) cyano,
C _3-6 cycloalkyl, epoxyethyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, amino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-6 alkyl - which may have carbonyloxy and 1-3 substituents selected from phthalimido each C _1-6 alkyl or C _7-16
Aralkyl, (iii) C _1-6 alkyl-carbonyl or (iv) di-C _1-6 alkylamino, the ring C is of the formula

【化４４】 〔式中、Ｘbは（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ(Ｒ
^5b)− （式中、Ｒ^5bは水素原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルまたはヒドロキシを示す）で表
される基を示す〕で表される６員含窒素複素環（Ｃ環上
の窒素原子はオキシド化されていてもよい）、Ｙが結合
手、Ａr¹がフェニル、Ａr²がハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、
およびｍが２である化合物である。化合物（Ｉa）とし
て、Ａ環がベンゼン環、Ｗが式：−ＮＲ⁶−ＣＯ−また
は−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ−〔式中、Ｒ⁶がモノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、または３ないし７員飽和環
状アミノで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであ
る〕で表される２価基、ｒが０、Ｃ環が、ハロゲン原
子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニルおよびカルボキシから選ばれる置
換基１ないし３個を有していてもよい、炭素原子以外に
１または２個のオキシド化されていてもよい窒素原子を
含む６員含窒素複素環、Ｙが結合手、Ａr¹が、１ないし
３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいフ
ェニルまたはピリジル、Ａr²が、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
アミノおよびＣ_1-6アルキルスルファモイルから選ばれ
る置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよい
（i）フェニルまたは（ii）５または６員芳香族複素環
基、およびｍが１または２である化合物も好ましい。ま
た、Ａ環がハロゲン原子を有していてもよいベンゼン
環、Ｂ'環が式：Embedded image Wherein Xb is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
^5b )-(wherein, R ^5b represents a group represented by a hydrogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl or hydroxy)] A nitrogen atom on the ring may be oxidized), Y is a bond, Ar ¹ is phenyl, Ar ² is phenyl optionally substituted with optionally halogenated C _1-6 alkoxy,
And m is 2. As the compound (Ia), A ring is a benzene ring, W is formula: -NR ⁶ -CO- or -CH ₂ -NR ⁶ -CO- wherein, R ⁶ is mono- - or di -C _1-6 alkylamino Or a C _1-6 alkyl which may be substituted with a 3- to 7-membered saturated cyclic amino], wherein r is 0, ring C is a halogen atom, cyano, halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
One or two oxidized groups other than carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl and carboxy. A nitrogen-containing heterocyclic ring containing a nitrogen atom, Y is a bond, Ar ¹ is phenyl or pyridyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and Ar ² is a halogen atom, nitro , Cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl - carbonyl, C _1-6 alkoxy - carbonyl, mono- -C _1-6 alkyl - carbamoyl,
Di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-6 alkyl-carbonylamino, C _1-6 alkoxy-carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _1-6 alkylsulfa Compounds in which (i) phenyl or (ii) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from moyl and m is 1 or 2 are also preferable. Further, the ring A is a benzene ring which may have a halogen atom, and the ring B 'has the formula:

【化４５】 〔式中、Ｒ⁶'が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、
シアノ、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含ん
でいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、フタルイミドおよ
びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシから選ばれる置換
基１ないし５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_7-16アラルキル、（ii
i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、または（iv）モノ−ま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノまたは３ないし７員飽和環状アミノである〕で表
される環、Ｃ環が式：Embedded image [Wherein R ⁶ ′ is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom,
Cyano, a 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, an optionally halogenated C _1-6 alkoxy, Hydroxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, 3-7 membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkoxy-carbonyl,
C _1-6 alkyl - carbonyloxy, phthalimide and C _1-6 alkoxy -C no substituent 1 selected from _C1-6 alkoxy It may have five each C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl Or C _7-16 aralkyl, (ii
i) C _1-6 alkyl-carbonyl, or (iv) mono- or di-C _1-6 alkylamino, di-C _7-16 aralkylamino or 3- to 7-membered saturated cyclic amino] And the ring C has the formula:

【化４６】 〔式中、Ｘ'は（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ（Ｒ
⁵')−（式中、Ｒ⁵'は水素原子、シアノ、ヒドロキシま
たはＣ_1-6アルキルカルボニル、ｔは０または１を示
す）で表される基を示す〕で表される環、Ｙが結合手、
Ａr¹がフェニル、Ａr²がハロゲン原子、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルおよびＣ_1-6アルコキシ−カル
ボニルから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ有し
ていてもよいフェニルまたはピリジル、およびｍが２で
ある化合物も好ましい。化合物（Ｉa）の好ましい具体
例としては、１,３−ジヒドロ−１−エチル−３−フェ
ニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）
−２Ｈ−インドール−２−オン、１,３−ジヒドロ−１
−エチル−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドー
ル−２−オン、２−メチル−３−オキソ−４−フェニル
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１−エチル
−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン、３−（２−（４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−１−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−
２Ｈ−インドール−２−オン、３−（２−（４−シアノ
−４−フェニルピペリジノ）エチル）−１−エチル−
１,３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン、２−エチル−４−（２−（４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−オ
キソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン、１,３−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−３
−（２−（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール
−２−オン、１,３−ジヒドロ−１−（２−モルホリノ
エチル）−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン、１
−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２
−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
またはこれらの塩などが挙げられる。Embedded image Wherein X ′ is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
⁵ ′) — (wherein, R ⁵ ′ represents a group represented by hydrogen atom, cyano, hydroxy or C _1-6 alkylcarbonyl, and t represents 0 or 1); Join hands,
Ar ¹ is phenyl, Ar ² is a halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _1-6
Alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, mono-C _1-6 alkyl-carbonylamino, C
Also preferred are phenyl or pyridyl optionally having 1 to 3 substituents each selected from _1-6 alkyl-carbonyl and C _1-6 alkoxy-carbonyl, and compounds wherein m is 2. Preferred specific examples of compound (Ia) include 1,3-dihydro-1-ethyl-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl)
-2H-indol-2-one, 1,3-dihydro-1
-Ethyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 2-methyl-3-oxo-4-phenyl-4- ( 2- (4-phenylpiperidino) ethyl)-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-
(3-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one, 3- (2- (4-
(3-Chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-
2H-indol-2-one, 3- (2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one, 2-ethyl-4- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3
-(2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazine-
1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2-morpholinoethyl) -3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ) Ethyl) -2H-indol-2-one, 1
-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2
-(4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one or a salt thereof.

【００２９】化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）の塩と
しては、例えば無機金属塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機金属基の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩など
が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられ
る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ
る。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル
ニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好
適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得
る塩が好ましい。例えば、化合物（Ｉ）または（Ｉa）
内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（例、カルシウム塩、マグネシウム塩，バリウム塩な
ど）などの塩、アンモニウム塩など、また、化合物
（Ｉ）（Ｉa）内に塩基性官能基を有する場合には塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの塩または、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。化合物（Ｉ）
（化合物（Ｉa）も含む）の製造法について以下に述べ
る。化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば特開平８
−１１５４５４２号公報、特開平８−３０４５号公報、
ＥＰ−６７９６４２、特開平８−１２６５０号公報、Ｕ
ＳＰ ３,８８０,８８５、ＵＳＰ ４,２４７,５５３、Ｕ
ＳＰ ２,７５９,９３６、ＵＳＰ ３,３１４,９５４、Ｕ
ＳＰ ３,５９５,８６６、ＵＳＰ ２,７５９,９３５、J.
Am. Chem. Soc. 84巻, 4574頁（1962)、J. Am. Chem.
Soc 87巻, 3451頁（1965)等に記載の方法またはそれら
に準じた方法などにより得られるほか、例えば以下のス
キームに示される方法などにより製造できる。以下のス
キーム中に示す化合物は塩を形成している場合も含み、
該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものな
どが挙げられる。The salts of compound (I) and compound (Ia) include, for example, inorganic metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. And the like. Preferable examples of the inorganic metal group include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a barium salt; an aluminum salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine,
Picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N
-Salts with dibenzylethylenediamine and the like. Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, compound (I) or (Ia)
When having an acidic functional group therein, an alkali metal salt (eg,
Salts such as sodium salts and potassium salts), salts such as alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.), ammonium salts and the like. When having a salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide or
Organic salts such as acetate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, tartrate and the like can be mentioned. Compound (I)
The method for producing (including the compound (Ia)) is described below. Compound (I) can be prepared by a method known per se, for example,
-1154542, JP-A-8-3045,
EP-679642, JP-A-8-12650, U.S. Pat.
SP 3,880,885, USP 4,247,553, U
SP 2,759,936, USP 3,314,954, U
SP 3,595,866; USP 2,759,935;
Am. Chem. Soc. 84, 4574 (1962), J. Am. Chem.
Soc, Vol. 87, p. 3451 (1965), or a method analogous thereto, or can be produced, for example, by the method shown in the following scheme. The compounds shown in the following schemes also include cases where salts are formed,
Examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).

【００３０】スキーム１Scheme 1

【化４７】 （式中、Ｌは脱離基、他の各記号は前記と同意義を示
す） Ｌで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子
（例、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン原子１〜３個
で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキ
シ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルキルまたはハロゲン
原子１〜４個で置換されていてもよいＣ_6-10アリールス
ルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等）などが挙
げられる。 工程１ 化合物（II）のヒドロキシを脱離基へ変換し、化合物
（III）を得る。化合物（II）は自体公知の方法、例え
ば下記スキーム３の方法またはそれに準じた方法により
製造できる。該変換反応は、自体公知の方法、例えば、
オーガニック ファンクショナルグループ プレパレー
ションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）
第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, IN
C.）（1983年発行）記載の方法等に準じて行われる。Embedded image (In the formula, L is a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.) Examples of the “leaving group” represented by L include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), a halogen atom C _1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.) which may be substituted by 1 to 3 atoms, C _1-6 alkyl or optionally substituted by 1 to 4 halogen atoms Good C _6-10 arylsulfonyloxy (eg, p-toluenesulfonyloxy,
Benzenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc.). Step 1 The hydroxy of compound (II) is converted to a leaving group to obtain compound (III). Compound (II) can be produced by a method known per se, for example, the method of the following scheme 3 or a method analogous thereto. The conversion reaction is carried out by a method known per se, for example,
ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS
2nd edition, ACADEMIC PRESS, IN
C.) (issued in 1983).

【００３１】工程２ 化合物（III）を、自体公知のアルキル化反応に付し、
化合物（I）を得る。該アルキル化反応は、化合物（II
I）と１〜５当量（好ましくは、１〜３当量）の式：Step 2 Compound (III) is subjected to an alkylation reaction known per se,
Compound (I) is obtained. The alkylation reaction is carried out by reacting the compound (II
Formula of I) and 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents):

【化４８】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合
物またはその塩とを不活性溶媒中、室温〜２００℃（好
ましくは、室温〜５０℃）、０.５時間〜１日、撹拌す
ることにより行われる。通常は１〜３当量の塩基を加え
るが、必ずしも必須ではない。不活性溶媒としてアルコ
ール系溶媒（例、メタノール、エタノール、tert−ブタ
ノールなど）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶
媒（例、ジクロロメタンなど）、芳香族系溶媒（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど）、ニトリル系溶媒
（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミ
ド系溶媒（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）など）、ケトン系溶媒（例、アセトン、メチルエチ
ルケトンなど）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルス
ルホキシドなど）などを単独あるいはこれらの二種以上
を混合して用いることができる。中でもアセトニトリ
ル、ＤＭＦ、アセトン、エタノールなどが好ましい。該
塩基としては、１）例えば、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチ
ウムヘキサメチルシラジド、ナトリウムヘキサメチルシ
ラジド、カリウムヘキサメチルシラジドなど）、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド
（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；または
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７
−ウンデセン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノン−５−エン）などのアミン類、ピリジン、
イミダゾール、２,６−ルチジンなどの塩基性複素環化
合物などの有機塩基等が挙げられる。化合物（I）中、
例えばＸが窒素原子の場合、以下の反応工程にしたがっ
て化合物（I）を得ることもできる。 （1）化合物（III）と式：Embedded image (Wherein each symbol has the same meaning as described above) or a salt thereof in an inert solvent at room temperature to 200 ° C (preferably room temperature to 50 ° C) for 0.5 hours to 1 day. This is performed by stirring. Usually, 1 to 3 equivalents of a base are added, but this is not essential. As inert solvents, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, tert-butanol, etc.), ether solvents (eg, ethyl ether,
Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, etc.), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitrile solvents (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), amide solvents (eg, , N, N-dimethylformamide (DM
F)), a ketone-based solvent (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), a sulfoxide-based solvent (eg, dimethylsulfoxide, etc.), or a mixture of two or more of these. Among them, acetonitrile, DMF, acetone, ethanol and the like are preferable. Examples of the base include 1) hydrides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.),
Amides of alkali metals or alkaline earth metals (eg,
Lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethylsilazide, sodium hexamethylsilazide, potassium hexamethylsilazide, etc.), lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide) , Sodium ethoxide,
Strong bases such as potassium tert-butoxide);
2) For example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, carbonic acid) Inorganic bases such as sodium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and bicarbonates of alkali metals and alkaline earth metals (eg, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate); or 3) for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N- Methylmorpholine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7
-Undecene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.
3.0] amines such as non-5-ene), pyridine,
Organic bases such as basic heterocyclic compounds such as imidazole and 2,6-lutidine and the like can be mentioned. In compound (I),
For example, when X is a nitrogen atom, compound (I) can be obtained according to the following reaction steps. (1) Compound (III) and formula:

【化４９】 （式中、Ｘは窒素原子、Ｔは水素原子またはアミノの保
護基、他の各記号は前記と同意義を示す）で表される化
合物またはその塩とを、上記アルキル化反応と同条件に
てアルキル化反応に付し、ついで必要に応じ脱保護反応
に付して式：Embedded image (Wherein X is a nitrogen atom, T is a hydrogen atom or an amino-protecting group, and other symbols are as defined above) or a salt thereof under the same conditions as the above alkylation reaction. To an alkylation reaction and, if necessary, a deprotection reaction to obtain a compound of the formula:

【化５０】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合
物を得た後、（2）該化合物またはその塩と１ないし２
当量の式： Ｌ^a−Ｙ−Ａr²（式中、Ｌ^aは脱離基、他の
各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物または
その塩とを反応させ、化合物（I）を得る。Ｔで示され
る「アミノの保護基」としては、後述の「アミノの保護
基」と同様のものが挙げられる。Ｌ^aで示される「脱離
基」としては、前記Ｌで示される「脱離基」と同様のも
のが挙げられる。上記（1）の脱保護反応は、自体公知
の方法に準じて行えばよい。例えば、Ｔがホルミルの場
合、加水分解反応を用いる。加水分解反応としては、ア
ルカリ加水分解反応または酸加水分解反応が用いられ
る。中でも酸加水分解反応が好ましい。酸加水分解反応
としては、基質および過剰量の鉱酸（例、塩酸、硫酸、
リン酸等）を、不活性溶媒中、室温（０ないし３０℃）
〜１２０℃、０.５〜１８時間、加熱撹拌する方法が挙
げられる。該不活性溶媒としては、水、酢酸などの単独
またはこれら二種の混合溶媒が挙げられる。好ましい反
応条件例としては、基質および過剰量の塩酸を、水また
は酢酸中、８０〜１２０℃で加熱する方法が挙げられ
る。前記（2）の反応は、上記アルキル化反応と同様の
反応条件にて行えばよい。例えばＹが結合手の場合の反
応条件としては、以下の条件が挙げられる。溶媒として
はアミド系溶媒（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）など）、ケトン系溶媒（例、アセトン、メチ
ルエチルケトンなど）、スルホキシド系溶媒（例、ジメ
チルスルホキシドなど）などを単独あるいはこられの二
種以上用を混合して用いる。中でも、ＤＭＦ、アセト
ン、エタノールが好ましい。反応温度は５０〜２００℃
が好ましく、溶媒としてＤＭＦを用いる場合、１００〜
１５０℃が好ましい。反応時間は０.１〜１０時間が好
ましく、さらに好ましくは３〜５時間である。必要に応
じ、前記（2）の反応系に触媒量〜過剰量（好ましく
は、１〜４当量）の塩基を用いる。該塩基としては前記
の塩基と同様のものが挙げられる。塩基として好ましく
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
などが挙げられる。工程２で得られた化合物（I）は、
必要に応じ、公知の加水分解反応、ハロゲン化反応、酸
化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、環
形成反応をそれぞれ単独あるいはその二以上を組み合わ
せて目的物を得ることができる。これらの反応は、例え
ば「新実験化学講座 第１４,１５巻 日本化学会編
昭和５２,５３年発行」等に記載された方法に準じて行
えばよい。Embedded image (Wherein each symbol has the same meaning as described above), and then (2) the compound or a salt thereof is mixed with 1 to 2
Equivalent of the formula: (wherein, L ^a is a leaving group, and other symbols said the same significance as) L ^a -Y-Ar ² by reacting a compound represented by the Compound (I Get) As the “amino protecting group” represented by T, those similar to the “amino protecting group” described later can be mentioned. The "leaving group" represented by L ^a, include the same "leaving group" represented by L. The deprotection reaction of the above (1) may be performed according to a method known per se. For example, when T is formyl, a hydrolysis reaction is used. As the hydrolysis reaction, an alkali hydrolysis reaction or an acid hydrolysis reaction is used. Among them, an acid hydrolysis reaction is preferable. Acid hydrolysis reactions include substrate and excess mineral acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid) in an inert solvent at room temperature (0 to 30 ° C)
To 120 ° C. for 0.5 to 18 hours. Examples of the inert solvent include water, acetic acid and the like alone or a mixed solvent of these two types. Preferred examples of reaction conditions include a method in which a substrate and an excess amount of hydrochloric acid are heated in water or acetic acid at 80 to 120 ° C. The reaction (2) may be performed under the same reaction conditions as the above-mentioned alkylation reaction. For example, the reaction conditions when Y is a bond include the following conditions. Examples of the solvent include amide solvents (eg, N, N-dimethylformamide (DMF), etc.), ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), sulfoxide solvents (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) alone or in combination. Mix and use two or more types. Among them, DMF, acetone and ethanol are preferred. Reaction temperature is 50-200 ° C
Is preferred, and when DMF is used as the solvent,
150 ° C. is preferred. The reaction time is preferably from 0.1 to 10 hours, more preferably from 3 to 5 hours. If necessary, a catalytic amount to an excess amount (preferably 1 to 4 equivalents) of a base is used in the reaction system of the above (2). As the base, those similar to the aforementioned bases can be mentioned. Preferred bases include carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and dimethylaminopyridine. Compound (I) obtained in Step 2 is
If necessary, the desired product can be obtained by a known hydrolysis reaction, halogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, alkylation reaction, acylation reaction, and ring-forming reaction alone or in combination of two or more thereof. These reactions are described in, for example, “New Experimental Chemistry Course Vol. 14, 15
It may be carried out according to the method described in “Showa 52, 53”.

【００３２】工程３ 化合物（IV）を、自体公知のアミド結合形成反応に付
し、化合物（V）を得る。化合物（IV）は自体公知の方
法、例えば下記スキーム３の方法またはそれに準じた方
法により製造できる。該アミド結合形成反応は、自体公
知の方法、例えば、前記オーガニック ファンクショナ
ル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTION
AL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス
社（ACADEMIC PRESS, INC.）（1983年発行）記載の方法
等に準じて行われる。化合物（IV）のうち、式：Step 3 The compound (IV) is subjected to an amide bond-forming reaction known per se to give a compound (V). Compound (IV) can be produced by a method known per se, for example, the method of Scheme 3 below or a method analogous thereto. The amide bond formation reaction is carried out by a method known per se, for example, the above-mentioned ORGANIC FUNCTION
AL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC. (Issued in 1983). Among the compounds (IV), the formula:

【化５１】 （式中、Ｂ"環は置換基を有していてもよい５ないし７
員の同素または複素環、Ｗ'は式：−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁶−、−
ＮＲ⁶−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)p−、
−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶−、−
ＮＲ⁶−ＮＲ^6a−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−、
−ＮＲ⁶−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−Ｃ
Ｏ− または−ＣＯ−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶および
Ｒ^6aはそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、アシルまたは置換基を有していてもよいアミ
ノ、ｐは０ないし２の整数を示す）で表される２価基、
他の各記号は前記と同意義を示す）で表される光学異性
体またはその塩は新規化合物である。Ｂ"環で示される
「置換基を有していてもよい５ないし７員の同素または
複素環」は、前記Ｂ'環で示される「置換基を有してい
てもよい５ないし７員の同素または複素環」と同様のも
のが挙げられる。該光学異性体およびその塩は、自体公
知の方法に準じて製造され、例えば式：Embedded image (Wherein the ring B ″ may have a substituent of 5 to 7
Homocyclic or heterocyclic ring members, W 'has the formula: -CH ₂ -CH ₂ -,
-CH = CH -, - CO- O -, - CO-NR 6 -, -
^{NR 6 -CO -, - N =} CH -, - CH 2 -S (O) p-,
^{-N = N -, - NR 6} -SO 2 -, - SO 2 -NR 6 -, -
^{NR 6 -NR 6a -, - CH} 2 -O -, - CH 2 -NR 6 -,
_{^{-NR 6 -CH 2 -, - CH}} = N -, - CH 2 -NR 6 -C
O— or —CO—NR ⁶ —CO— (wherein R ⁶ and R ^6a are each a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or an amino which may have a substituent , P represents an integer of 0 to 2).
The other symbols are as defined above), or a salt thereof is a novel compound. The “5- to 7-membered optionally substituted homo- or heterocyclic ring” represented by the ring B ”is the“ 5- to 7-membered optionally substituted substituent ”represented by the B ′ ring. And the same as the above “homologous or heterocyclic”. The optical isomers and salts thereof are produced according to a method known per se, for example, a compound represented by the formula:

【化５２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるラセ
ミ体と光学活性なアミンとの塩を形成させ、次いで分別
再結晶法に付す方法などが挙げられる。該「光学活性な
アミン」としては、例えば(＋)−１−フェネチルアミ
ン、(−)−１−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−
シンコニジン、ブルシン、（１Ｓ,２Ｓ）−(＋)−２−
アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールなど
が挙げられる。Embedded image (Wherein each symbol has the same meaning as described above), a method of forming a salt of a racemic compound represented by the formula (1) and an optically active amine, followed by a fractional recrystallization method. As the “optically active amine”, for example, (+)-1-phenethylamine, (−)-1-phenethylamine, cinchonine, (−)-
Cinchonidine, brucine, (1S, 2S)-(+)-2-
Amino-1-phenyl-1,3-propanediol and the like.

【００３３】工程４ 化合物（V）のアミド結合を還元し、化合物（Ｉ）を得
る。該還元反応は、金属水素化物を用いて行う。金属水
素化物による還元反応は、化合物（V）と金属水素化物
（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム、ジボラン、ジブチルアルミニウムヒドリ
ドなど）または金属（例えば、亜鉛、鉄、ナトリウム、
カリウムなど）などとを不活性溶媒中で反応させる。金
属水素化物としては、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムが好ましい。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒
（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、tert−ブタノールなど）、芳香族系溶媒（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど）、炭化水素系溶媒
（例、ヘキサンなど）などが挙げられる。金属水素化物
には水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。金属水
素化物の使用量は、化合物（V）に対して、約２〜２０
当量、好ましくは６〜１２当量である。反応温度は、−
７０℃〜１００℃である。反応温度は用いる還元剤によ
って異なるが、水素化アルミニウムリチウムを用いる場
合、３０℃〜７０℃が好ましい。化合物（Ｉ）がイソク
ロマン類である場合、例えば、下記スキーム２により得
られる化合物（VII）から、上記スキーム１の工程２と
同様の反応工程を経て目的物を製造してもよい。Step 4 The amide bond of compound (V) is reduced to obtain compound (I). The reduction reaction is performed using a metal hydride. The reduction reaction with a metal hydride is carried out by reacting the compound (V) with a metal hydride (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, dibutylaluminum hydride) or a metal ( For example, zinc, iron, sodium,
And potassium) in an inert solvent. As the metal hydride, for example, lithium aluminum hydride is preferable. Examples of the inert solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, tert-butanol, etc.), and aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.). ), Hydrocarbon solvents (eg, hexane, etc.). Metal hydrides include lithium aluminum hydride. The amount of the metal hydride to be used is about 2 to 20 with respect to compound (V).
The equivalent, preferably 6 to 12 equivalents. The reaction temperature is-
70 ° C to 100 ° C. The reaction temperature varies depending on the reducing agent used. When lithium aluminum hydride is used, the reaction temperature is preferably from 30C to 70C. When compound (I) is an isochroman, for example, the target compound may be produced from compound (VII) obtained by the following scheme 2 through the same reaction step as step 2 of the above scheme 1.

【００３４】スキーム２Scheme 2

【化５３】 （式中、Ｌ'は酸化反応に対して安定な脱離基、他の各
記号は前記と同意義を示す） Ｌ'で示される「酸化反応に対して安定な脱離基」とし
ては、例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素、ヨウ
素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなどが挙げられ
る。 工程５ 化合物（VI）を、自体公知の酸化反応に付し、化合物
（VII）を得る。化合物（VI）は、前記ＥＰ−６７９６
４２に記載の方法またはそれに準じた方法により製造で
きる。該酸化反応には、通常、酸化ルテニウム、クロム
酸およびその類縁体、または過マンガン酸塩などの酸化
剤が用いられる。中でも、酸化ルテニウムを量論的、触
媒的に用いるのが好ましい。該酸化反応としては、例え
ば、ジャーナル オブオーガニック ケミストリー、第
４６巻、３９３６頁、１９８１年に記載の方法等が挙げ
られる。具体例としては、アセトニトリル、四塩化炭素
および水の混合溶媒系において、室温付近で、化合物
（VI）と、触媒量の三塩化ルテニウム・水和物および過
剰の過ヨウ素酸ナトリウムとを１〜２０時間反応させる
方法が挙げられる。上記酸化反応で得られた化合物（VI
I）は、上記スキーム１の工程２と同様の方法により、
化合物（Ｉ）に導く。化合物（Ｉ）がテトラヒドロナフ
タレン類である場合、例えば、下記スキーム３により得
られる化合物（II）または（IV）から、上記スキーム１
の工程と同様の反応工程を経て目的物を製造してもよ
い。Embedded image (Wherein L ′ is a leaving group stable to an oxidation reaction, and other symbols have the same meanings as described above.) As the “leaving group stable to an oxidation reaction” represented by L ′, For example, a halogen atom (preferably, bromine or iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and the like can be mentioned. Step 5 Compound (VI) is subjected to an oxidation reaction known per se to give compound (VII). Compound (VI) is a compound of the aforementioned EP-6796
42 or a method analogous thereto. In the oxidation reaction, usually, an oxidizing agent such as ruthenium oxide, chromic acid and its analogs, or permanganate is used. Especially, it is preferable to use ruthenium oxide stoichiometrically and catalytically. Examples of the oxidation reaction include a method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 46, p. 3936, 1981. As a specific example, in a mixed solvent system of acetonitrile, carbon tetrachloride and water, at around room temperature, compound (VI), a catalytic amount of ruthenium trichloride hydrate and an excess of sodium periodate are mixed for 1 to 20 minutes. There is a method of reacting for a time. The compound (VI
I) is performed in the same manner as in Step 2 of Scheme 1 above.
Leads to compound (I). When the compound (I) is a tetrahydronaphthalene, for example, from the compound (II) or (IV) obtained by the following scheme 3, the compound of the above scheme 1
The target product may be produced through a reaction step similar to the above step.

【００３５】スキーム３Scheme 3

【化５４】 （式中、Ｒは低級アルキル、他の各記号は前記と同意義
を示す） Ｒで示される「低級アルキル」としては、Ｃ_1-6アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなど）が挙げられる。 工程６ 化合物（VIII）を、自体公知のリフォーマトスキー反応
に付し、エステルを縮合させて化合物（IX）を得る。化
合物（VIII）は市販品をそのまま用いればよい。該反応
条件は、例えばオーガニック リアクション（Organic
Reaction）第２２巻、４２６頁に記載の方法等が挙げら
れる。Embedded image (In the formula, R is lower alkyl, and other symbols have the same meanings as described above.) The “lower alkyl” represented by R includes C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) ). Step 6 The compound (VIII) is subjected to a reformatsky reaction known per se, and the ester is condensed to obtain a compound (IX). As the compound (VIII), a commercially available product may be used as it is. The reaction conditions include, for example, Organic Reaction (Organic Reaction).
Reaction), vol. 22, p. 426, and the like.

【００３６】工程７ 化合物（IX）を、自体公知の環化反応に付し、化合物
（X）を得る。該環化反応は酸性環境下で行う。例え
ば、化合物（IX）を、不活性溶媒（例、アルコール系溶
媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒な
ど）または有機酸（例、酢酸、ギ酸などのカルボン酸、
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸などのスルホン酸など）の単独または
これらの二種以上の混合系において、必要に応じ、触媒
量ないし過剰量の酸触媒を添加し、室温〜１２０℃（好
ましくは、室温〜５０℃）で、１〜２４時間反応させ
る。好ましい具体例としては、化合物（IX）を、ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒中で、触媒量ないし過剰
量のルイス酸（好ましくは、１ないし２当量の三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体）と室温で１〜６時間反応
させる。Step 7 Compound (IX) is subjected to a cyclization reaction known per se to give compound (X). The cyclization reaction is performed in an acidic environment. For example, compound (IX) is converted into an inert solvent (eg, an alcohol solvent, an ether solvent, a halogen solvent, an aromatic solvent, etc.) or an organic acid (eg, acetic acid, carboxylic acid such as formic acid,
Methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfonic acid such as benzenesulfonic acid) alone or in a mixture of two or more of these, if necessary, by adding a catalytic amount or an excess amount of an acid catalyst to the solution at room temperature to 120 ° C. C. (preferably, room temperature to 50.degree. C.) for 1 to 24 hours. As a preferred specific example, compound (IX) is reacted with a catalytic amount or an excess amount of a Lewis acid (preferably 1 to 2 equivalents of boron trifluoride diethyl ether complex) in a halogen solvent such as dichloromethane at room temperature. Let react for ~ 6 hours.

【００３７】工程８ 化合物（X）を還元反応に付し、化合物（II）を得る。
該還元反応は、金属水素化物を用いて行われる。例え
ば、化合物（X）を、不活性溶媒中、金属水素化物
（例、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム、ジボラン、ジブチルアルミニウムヒドリドな
ど）または金属（例、亜鉛、鉄、ナトリウム、カリウム
など）などと反応させる。不活性溶媒としては、エーテ
ル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）、アルコール系溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、tert−ブタノールなど）、芳香族系溶
媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、炭化水
素系溶媒（例、ヘキサンなど）が挙げられる。金属水素
化物として好ましくは、水素化アルミニウムリチウムな
どが挙げられる。金属水素化物の使用量は、化合物
（X）１モルに対し、約１〜２０当量、好ましくは２〜
６当量である。反応温度は、−７０〜１００℃である。
好ましい反応温度は用いる還元剤によって異なるが、水
素化アルミニウムリチウムの場合は０〜５０℃である。Step 8 Compound (X) is subjected to a reduction reaction to obtain compound (II).
The reduction reaction is performed using a metal hydride. For example, compound (X) is prepared by reacting a metal hydride (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, dibutylaluminum hydride, etc.) or a metal ( (Eg, zinc, iron, sodium, potassium, etc.). As the inert solvent, ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran,
Dioxane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, tert-butanol, etc.), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), and hydrocarbon solvents (eg, hexane, etc.). Preferred examples of the metal hydride include lithium aluminum hydride. The amount of the metal hydride to be used is about 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 1 mol, per 1 mol of compound (X).
6 equivalents. The reaction temperature is -70 to 100C.
The preferred reaction temperature varies depending on the reducing agent used, but is 0 to 50 ° C. in the case of lithium aluminum hydride.

【００３８】工程９ 化合物（X）を加水分解反応に付し、化合物（IV）を得
る。加水分解反応としては、アルカリ加水分解反応また
は酸加水分解反応が用いられる。アルカリ加水分解の場
合、化合物（X）を、溶媒中、アルカリ（例、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等の無機塩基の水酸化物など）と反応させる。該
溶媒としては、例えば水、エーテル系溶媒（例、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ア
ルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、tert−
ブタノールなど）の単独またはこれら二種以上の混合溶
媒が用いられる。好ましくは、水−メタノールの混合溶
媒である。該アルカリとしては、水酸化ナトリウムが好
ましい。アルカリの使用量は、化合物（X）１モルに対
し、約２〜１００当量、好ましくは約５〜１０当量であ
る。反応温度は約１０℃〜１２０℃、好ましくは約５０
℃〜１２０℃である。反応時間は約５分〜１００時間、
好ましくは約１０〜５０時間である。好ましい反応例と
しては、溶媒が水−メタノールの混合溶媒、反応温度が
約５０℃〜１２０℃、反応時間が約１０〜５０時間であ
る。酸加水分解反応としては、化合物（X）および過剰
量の鉱酸（例、塩酸、硫酸、リン酸等）を、溶媒中、室
温〜１２０℃、０.５〜１８時間、加熱撹拌する方法が
挙げられる。該溶媒としては、水、酢酸などの単独また
はこれら二種の混合溶媒が用いられる。好ましい具体例
としては、化合物（X）および過剰量の塩酸を、水また
は酢酸中、室温〜１００℃で反応させる方法が挙げられ
る。得られた化合物（II）または（IV）を、上記スキー
ム１の工程と同様の反応工程に付し、化合物（I）を得
る。化合物（I）が、例えばイソキノロン類である場
合、自体公知の方法により、または下記スキーム４によ
り得られる化合物（XVII）から、上記スキーム１の工程
と同様の反応工程を経て目的物を製造してもよい。 スキーム４Step 9 Compound (X) is subjected to a hydrolysis reaction to obtain compound (IV). As the hydrolysis reaction, an alkali hydrolysis reaction or an acid hydrolysis reaction is used. In the case of alkali hydrolysis, compound (X) is reacted with an alkali (eg, a hydroxide of an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.) in a solvent. Examples of the solvent include water, ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, tert-
Or a mixed solvent of two or more of these. Preferably, it is a mixed solvent of water-methanol. As the alkali, sodium hydroxide is preferable. The amount of the alkali to be used is about 2-100 equivalents, preferably about 5-10 equivalents, per 1 mol of compound (X). The reaction temperature is about 10 ° C to 120 ° C, preferably about 50 ° C.
C. to 120C. The reaction time is about 5 minutes to 100 hours,
Preferably, it is about 10 to 50 hours. As a preferable reaction example, the solvent is a mixed solvent of water and methanol, the reaction temperature is about 50 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is about 10 to 50 hours. As the acid hydrolysis reaction, a method in which the compound (X) and an excessive amount of a mineral acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) are heated and stirred in a solvent at room temperature to 120 ° C. for 0.5 to 18 hours. No. As the solvent, water or acetic acid alone or a mixed solvent of these two is used. Preferred specific examples include a method in which compound (X) and an excess amount of hydrochloric acid are reacted in water or acetic acid at room temperature to 100 ° C. Compound (I) is obtained by subjecting the obtained compound (II) or (IV) to the same reaction steps as in the above-mentioned scheme 1. When the compound (I) is, for example, an isoquinolone, the target compound is produced by a method known per se or from a compound (XVII) obtained by the following scheme 4 through the same reaction step as in the scheme 1 above. Is also good. Scheme 4

【化５５】 （式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ低級アルキル、他の
各記号は前記と同意義を示す） Ｒ'またはＲ''で示される「低級アルキル」としては、
前記Ｒで示される「低級アルキル」と同様のものが挙げ
られる。 工程１０ 化合物（XI）を、自体公知の芳香族置換反応に付し、化
合物（XII）を得る。化合物（XI）は市販品をそのまま
用いればよい。該反応は、化合物（XI)、０.５〜２当量
の式Embedded image (Wherein R ′ and R ″ are lower alkyl, respectively, and other symbols have the same meanings as described above.) As “lower alkyl” represented by R ′ or R ″,
The same as the “lower alkyl” represented by R can be used. Step 10 Compound (XI) is subjected to an aromatic substitution reaction known per se to give compound (XII). As the compound (XI), a commercially available product may be used as it is. The reaction is carried out by reacting compound (XI) with 0.5 to 2 equivalents of the formula

【化５６】 （式中、Ｌ''は脱離基を示す）で表される化合物および
１〜３当量の塩基を不活性溶媒中、−２０〜５０℃（好
ましくは室温）、０.５〜８時間撹拌することにより行
われる。Ｌ''で示される「脱離基」としては、例えばハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロ
ゲン原子１〜３個で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ_1-6アル
キル、ニトロまたはハロゲン原子１〜４個で置換されて
いてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、メシチレンスルホニルオキシなど）などが挙げられ
る。該塩基としては、前記工程２で詳述した強塩基など
が挙げられる。中でも、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが好ましい。不
活性溶媒としては、エーテル系溶媒（例、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド系
溶媒（例、ＤＭＦなど）、スルホキシド系溶媒（例、ジ
メチルスルホキシドなど）などを単独あるいはこれらの
２種以上を混合して用いることができる。中でも、テト
ラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどが
好ましい。 工程１１ 化合物（XII）を、自体公知のアルキル化反応に付し、
化合物（XIII）を得る。該反応は、化合物（XII）、１
〜３当量の式 Ｌ−(ＣＨ₂)_m-1−ＣＯＯＲ''（式中、各
記号は前記と同意義を示す）で表される化合物および１
〜３当量の塩基を、不活性溶媒中、−５０〜５０℃（好
ましくは０℃）、０．５〜８時間撹拌することにより行
われる。該塩基としては、前記工程２で詳述した強塩
基、無機塩基、有機塩基などが挙げられる。中でも水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、炭酸カリウムなどが好ましい。不活性溶媒とし
てハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタンなど）、エーテ
ル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）、芳香族系溶媒（例、ベンゼン、トル
エン、キシレンなど）、ニトリル系溶媒（例、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなど）、アミド系溶媒（例、
ＤＭＦなど）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスル
ホキシドなど）などを単独あるいはこれらの２種以上を
混合して用いることができる。中でもテトラヒドロフラ
ン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。 工程１２ 化合物（XIII）を、自体公知の接触還元反応に付し、化
合物（XIV）を得る。該還元反応は、化合物（XIII）
を、触媒量の金属触媒と不活性溶媒中、室温〜１００℃
（好ましくは５０〜８０℃）、水素圧が１〜１００気圧
（好ましくは３〜１０気圧）において、１〜４８時間反
応させることにより行われる。金属触媒としては、例え
ばラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金、金属パ
ラジウム、パラジウム−炭素などが挙げられる。不活性
溶媒としては、アルコール系溶媒（例、メタノール、エ
タノール、tert-ブタノールなど）、エーテル系溶媒
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族
系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）など
を単独あるいはこれらの２種以上を混合して用いること
ができる。中でもエタノールなどが好ましい。 工程１３ 化合物（XIV）を、自体公知のアルキル化反応またはア
シル化反応に付し、化合物（XV）を得る。該アルキル化
またはアシル化反応は、化合物（XIV）、１〜３当量の
式Ｒ⁶−Ｌ''' （式中、Ｌ'''は脱離基、Ｒ⁶は前記と同
意義を示す）で表される化合物および１〜３当量の塩基
を、不活性溶媒中、−５０〜１００℃（好ましくは０
℃）、０.５〜８時間撹拌することにより行われる。
Ｌ'''で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン
原子（例、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン原子で１
〜３個置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル
オキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルキル、ニトロま
たはハロゲン原子１〜４個で置換されていてもよいＣ
_6-10アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキ
シ等）、Ｃ_1-6アルキル、ニトロまたはハロゲン原子１
〜３個で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボ
ニルオキシ（例、アセチルオキシ、トリフルオロアセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ等）、ハロゲン原子で１
〜４個置換されていてもよいＣ_6-10アリール−カルボニ
ルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）などが挙げられ
る。該塩基としては、前記工程２で詳述した強塩基、無
機塩基、有機塩基などが挙げられる。中でも水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、炭酸カリウムなどが好ましい。不活性溶媒としてエ
ーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロ
メタンなど）、芳香族系溶媒（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）、ニトリル系溶媒（例、アセトニト
リル、プロピオニトリルなど）、アミド系溶媒（例、Ｄ
ＭＦなど）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホ
キシドなど）などを単独あるいはこれらの２種以上を混
合して用いることができる。中でもテトラヒドロフラ
ン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。 工程１４ 化合物（XV）を、加水分解反応に付し、化合物（XVI）
を得る。該反応は、前記工程９と同様の方法で行えばよ
い。 工程１５ 化合物（XVI）を自体公知の還元反応に付し、化合物（X
VII）を得る。該還元反応は、化合物（XVI）および約１
〜５当量（好ましくは１〜２当量）の金属水素化物を不
活性溶媒中、−７０〜１００℃（好ましくは２０〜６０
℃）、１〜２４時間反応させる。該金属水素化物として
は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素リチウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムなどが挙げられる。中でもジボランが好ましい。不活
性溶媒としては、エーテル系溶媒（例、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族系
溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などを
単独あるいはこれらの２種以上を混合して用いることが
できる。中でもテトラヒドロフランなどが好ましい。得
られた化合物（XVII）を、前記スキーム１の化合物（I
I）から化合物（I）を得る工程と同様の反応工程に付
し、イソキノロン骨格を有する化合物（I）または（I
a）を得る。Embedded image (Wherein L ″ represents a leaving group) and 1 to 3 equivalents of a base are stirred in an inert solvent at −20 to 50 ° C. (preferably room temperature) for 0.5 to 8 hours. It is done by doing. Examples of the “leaving group” represented by L ″ include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and a C _1-6 alkylsulfonyloxy (optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms). examples, methanesulfonyloxy, trifluoromethane sulfonyloxy), C _1-6 alkyl, nitro or optionally substituted with 1-4 halogen atoms C _6-10 arylsulfonyloxy (e.g., p-
Toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc.). Examples of the base include the strong bases described in detail in Step 2. Among them, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide and the like are preferable. Examples of the inert solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amide solvents (eg, DMF, etc.), sulfoxide solvents (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) alone or two or more of these. Can be used in combination. Among them, tetrahydrofuran, DMF, dimethyl sulfoxide and the like are preferable. Step 11 Compound (XII) is subjected to an alkylation reaction known per se,
Compound (XIII) is obtained. The reaction is carried out with compound (XII), 1
And 1 to 3 equivalents of a compound represented by the formula L- (CH ₂ ) _m-1 —COOR ″ (wherein each symbol has the same meaning as described above) and 1
The reaction is carried out by stirring 塩 基 3 equivalents of a base in an inert solvent at -50 to 50 ° C. (preferably 0 ° C.) for 0.5 to 8 hours. Examples of the base include a strong base, an inorganic base, an organic base and the like described in detail in the step 2. Among them, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like are preferable. As inert solvents, halogen-based solvents (eg, dichloromethane, etc.), ether-based solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran,
Dioxane), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitrile solvents (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), amide solvents (eg,
DMF), a sulfoxide-based solvent (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) or the like can be used alone or in combination of two or more. Among them, tetrahydrofuran, DMF, dimethyl sulfoxide and the like are preferable. Step 12 Compound (XIII) is subjected to a catalytic reduction reaction known per se to give compound (XIV). The reduction reaction is carried out by reacting the compound (XIII)
At room temperature to 100 ° C. in a catalytic amount of a metal catalyst and an inert solvent.
(Preferably 50 to 80 ° C.), and the reaction is carried out at a hydrogen pressure of 1 to 100 atm (preferably 3 to 10 atm) for 1 to 48 hours. Examples of the metal catalyst include Raney nickel, Raney cobalt, platinum oxide, metallic palladium, and palladium-carbon. Examples of the inert solvent include alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, tert-butanol, etc.), ether solvents (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.). These can be used alone or in combination of two or more. Among them, ethanol and the like are preferable. Step 13 Compound (XIV) is subjected to an alkylation reaction or an acylation reaction known per se to obtain compound (XV). The alkylation or acylation reaction is carried out by reacting compound (XIV) with 1 to 3 equivalents of formula R ⁶ -L ″ ′ (wherein L ″ ″ is a leaving group, and R ⁶ has the same meaning as described above) In an inert solvent at −50 to 100 ° C. (preferably 0 to 100).
C.) for 0.5 to 8 hours.
The “leaving group” represented by L ″ ′ is, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.),
Optionally substituted by 1 to 4 C _1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), C _1-6 alkyl, nitro or halogen atoms Good C
_6-10 arylsulfonyloxy (eg, p-toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc.), C _1-6 alkyl, nitro or halogen atom 1
C _1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy, trifluoroacetyloxy, propionyloxy, etc.) which may be substituted with up to 3
And C _4-10 aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy and the like) which may be substituted by 4 to 4 or the like. Examples of the base include a strong base, an inorganic base, an organic base and the like described in detail in the step 2. Among them, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like are preferable. As inert solvents, ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, etc.), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitrile solvents (eg, Acetonitrile, propionitrile, etc.), amide solvents (eg, D
MF), a sulfoxide-based solvent (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) or the like can be used alone or as a mixture of two or more thereof. Among them, tetrahydrofuran, DMF, dimethyl sulfoxide and the like are preferable. Step 14 Compound (XV) is subjected to a hydrolysis reaction to give compound (XVI)
Get. This reaction may be performed in the same manner as in the above-mentioned step 9. Step 15 Compound (XVI) is subjected to a reduction reaction known per se to give compound (XVI).
VII). The reduction reaction is carried out with compound (XVI) and about 1
-5 to 5 equivalents (preferably 1-2 equivalents) of a metal hydride in an inert solvent at -70 to 100C (preferably 20 to 60)
C) for 1 to 24 hours. Examples of the metal hydride include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, diborane, diisobutylaluminum hydride, and the like. Among them, diborane is preferable. As the inert solvent, ether solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.) may be used alone or as a mixture of two or more thereof. Can be. Among them, tetrahydrofuran and the like are preferable. The obtained compound (XVII) was reacted with the compound (I
Compound (I) or (I) having an isoquinolone skeleton is subjected to a reaction step similar to the step of obtaining compound (I) from (I).
Get a).

【００３９】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシまたはヒドロキシを有する
場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いら
れるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラ
ルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、
トリチル、フタロイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン、Ｃ_7-14アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジ
ルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルなど）、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメ
チルシリル、tert-ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6
アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。
これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニ
トロなどで置換されていてもよい。カルボキシの保護基
としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、te
rt-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル
など）、Ｃ_7-11アラルキル（例、ベンジルなど）、Ｃ
_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられ
る。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、
ブチリルなど）またはニトロなどで置換されていてもよ
い。ヒドロキシの保護基としては、例えばＣ_1-6アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキ
ル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベン
ゾイル、Ｃ_7-11アラルキル−カルボニル（例、ベンジル
カルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブ
チルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルな
ど）、トリチル、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルな
ど）などが用いられる。これらの基は、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル
など）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジルな
ど）またはニトロなどで置換されていてもよい。また、
これらの保護基の除去方法としては、自体公知またはそ
れに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法、還元
法などが用いられる。In each of the above reactions, when the starting compound has amino, carboxy or hydroxy as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of the amino-protecting group include formyl, C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C _1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.
-Butoxycarbonyl, etc.), benzoyl, C _7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.),
Trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, C _7-14 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C _2-6
Alkenyl (eg, 1-allyl and the like) and the like are used.
These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro. . Examples of the carboxy protecting group include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, te
rt-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C _7-11 aralkyl (eg, benzyl, etc.), C
_2-6 alkenyl (eg, 1-allyl and the like) and the like are used. These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C _1-6
Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl,
Butyryl) or nitro. Examples of the hydroxy-protecting group include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C _7-11 aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C _{1 -6} alkyl-
Carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl, C _7-11 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (eg, trimethylsilyl,
Triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), trityl, C _2-6 alkenyl (eg, 1-allyl, etc.) and the like are used. These groups include one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl, C _7-10 aralkyl (eg, , Benzyl and the like) or nitro and the like. Also,
As a method for removing these protecting groups, a method known per se or a method analogous thereto is used, for example, an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate and the like. , A reduction method and the like.

【００４０】化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば溶媒
抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。また、化
合物（I）の原料化合物、合成中間体またはその塩は、
前記と同様の公知の手段などによって単離精製すること
ができるが、単離することなくそのまま反応混合物とし
て次の工程の原料として供されてもよい。また、化合物
（Ｉ）および（Ｉa）は、水和物あるいは非水和物であ
ってもよい。化合物（Ｉ）または（Ｉa）が、光学異性
体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場
合には、これらも化合物（Ｉ）または（Ｉa）として含
有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によ
りそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化
合物（Ｉ）または（Ｉa）に光学異性体が存在する場合
には、該化合物から分割された光学異性体も化合物
（Ｉ）または（Ｉa）に包含される。光学異性体は自体
公知の方法により製造することができる。具体的には、
光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセ
ミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体
を得る。Compound (I) can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. In addition, the starting compound of compound (I), a synthetic intermediate or a salt thereof,
It can be isolated and purified by the same known means as described above, but may be used as a raw material in the next step as a reaction mixture without isolation. Compounds (I) and (Ia) may be hydrates or non-hydrates. When the compound (I) or (Ia) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer or a rotamer, these are also contained as the compound (I) or (Ia) and are known per se. Each can be obtained as a single product by the synthesis method and the separation method. For example, when the compound (I) or (Ia) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I) or (Ia). The optical isomer can be produced by a method known per se. In particular,
An optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.

【００４１】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー
法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、(＋)−マンデル
酸、(−)−マンデル酸、(＋)−酒石酸、(−)−酒石酸、
(＋)−りんご酸、(−)−りんご酸、(＋)−しょうのう
酸、(−)−しょうのう酸、(＋)−カンファー−１０−ス
ルホン酸、(−)−カンファー−１０−スルホン酸、(＋)
−cis−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、
(−)−cis−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸、(＋)−リン酸水素１,１'−ビナフチル−２,２'−ジ
イル、(−)−リン酸水素１,１'−ビナフチル−２,２'−
ジイル、(＋)−Ｏ,Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸、(−)−
Ｏ,Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸、(＋)−１−フェネチルア
ミン、(−)−１−フェネチルアミン、シンコニン、(−)
−シンコニジン、ブルシン、（１Ｓ，２Ｓ）−(＋)−２
−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールな
ど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離
し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を
得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキ
ラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の
緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル）を単独あるいは混合
した溶液として展開させることにより、光学異性体を分
離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、
CP−Chirasil−DeX CB（ジーエルサイエンス社製）な
どのキラルカラムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒ
ドロキシまたは１,２級アミノを有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、化合物（Ｉ）または（Ｉa）が
カルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミン
またはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、
それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマー
が得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分
解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の
化合物の光学異性体に変換される。As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used. 1) Fractional recrystallization method Racemic and optically active compounds (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid,
(+)-Malic acid, (-)-malic acid, (+)-camphoric acid, (-)-camphoric acid, (+)-camphor-10-sulfonic acid, (-)-camphor-10 -Sulfonic acid, (+)
-Cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid,
(-)-Cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid, (+)-hydrogen phosphate 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, (-)-hydrogen phosphate 1,1'-binaphthyl-2, 2'-
Diyl, (+)-O, O'-dibenzoyltartaric acid, (-)-
O, O'-dibenzoyltartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)
-Cinchonidine, Brucine, (1S, 2S)-(+)-2
-Amino-1-phenyl-1,3-propanediol, etc.), separating the salt by a fractional recrystallization method, and optionally obtaining a free optical isomer through a neutralization step. 2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is applied to a column for separation of optical isomers (chiral column) to be separated. For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), organic The optical isomers are separated by developing a solvent (eg, ethanol, methanol, acetonitrile) alone or as a mixed solution. Also, for example, in the case of gas chromatography,
Separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences). 3) Diastereomer method A racemic mixture is made into a diastereomer mixture by a chemical reaction with an optically active reagent, and the mixture is converted into a single substance by a usual separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then separating optically active reagent sites by a chemical treatment such as a hydrolysis reaction to obtain optical isomers. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MPTA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( −)
-Menthoxyacetic acid or the like) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively. On the other hand, when the compound (I) or (Ia) has a carboxylic acid group, the compound is subjected to a condensation reaction with an optically active amine or an alcohol reagent, whereby
An amide or ester diastereomer is obtained, respectively. The separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.

【００４２】化合物（Ｉ）および（Ｉa）の毒性は低
く、例えばラットを用いた急性毒性試験において、後述
の参考例４−１で得られた化合物１００mg／kgを経口投
与しても死亡例は観測されなかった。化合物（Ｉ）およ
び（Ｉa）は、優れた排尿調節作用を有しているので、
低用量で排尿反射を抑制し、膀胱の蓄尿能を高め、ヒト
などの哺乳動物の排尿調節剤として安全に使用すること
ができる。例えば、排尿意欲を抑制、あるいは頻尿、尿
失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢
流性尿失禁、全尿失禁、無症候性尿失禁）などの下部尿
路疾患の予防および治療剤として使用することができ
る。好ましくは、頻尿、尿失禁の予防および治療剤とし
て有用である。また、化合物（Ｉ）および（Ｉa）は鎮
痛作用も有しており、ヒトなどの哺乳動物の骨疾患
（例、関節炎、リウマチ、骨粗鬆症等）に伴う疼痛、ガ
ンなどに伴う慢性疼痛、腰痛、術後疼痛、神経痛、炎症
性疾患に伴う疼痛、抜歯痛、歯痛および火傷・外傷によ
る疼痛、神経症（例、不安症、うつ、精神病等）、睡眠
障害などの疾患の予防および治療剤として使用すること
もできる。化合物（Ｉ）および（Ｉa）は、自体公知の
手段に従って製剤化することができ、化合物（Ｉ）また
は（Ｉa）そのまま、あるいは薬理学的に許容される担
体を、製剤化工程において適宜、適量混合することによ
り医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフト
カプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などと
して、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に投与することができる。本発明の排尿調
節剤または医薬組成物中、化合物（Ｉ）または（Ｉa）
の含有量は、それぞれ剤または組成物全体の０.１〜１
００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、
疾患などにより異なるが、例えば尿失禁治療薬として、
成人（６０kg）に対し、経口剤として、１回当たり、有
効成分（化合物（Ｉ）または（Ｉa））として約０.１〜
５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましく
は約５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与す
ることができる。The toxicity of the compounds (I) and (Ia) is low. For example, in an acute toxicity test using rats, even if the compound obtained in Reference Example 4-1 described below was orally administered at 100 mg / kg, no deaths occurred. Not observed. Compounds (I) and (Ia) have excellent urinary regulation,
It can suppress urinary reflex at a low dose, enhance urinary storage ability of the bladder, and can be used safely as a urination regulator for mammals such as humans. For example, lower urinary tract such as suppressing urination or urinary frequency, urinary incontinence (pressure incontinence, urge incontinence, reflex incontinence, overflow incontinence, total incontinence, asymptomatic incontinence) It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for diseases. Preferably, it is useful as an agent for preventing and treating pollakiuria and urinary incontinence. Compounds (I) and (Ia) also have an analgesic effect, and include pain associated with bone diseases of mammals such as humans (eg, arthritis, rheumatism, osteoporosis, etc.), chronic pain associated with cancer, back pain, Used as a prophylactic and therapeutic agent for postoperative pain, neuralgia, pain associated with inflammatory diseases, tooth extraction pain, toothache and pain due to burns / trauma, neurosis (eg, anxiety, depression, mental illness, etc.), sleep disorders, etc. You can also. The compounds (I) and (Ia) can be formulated according to a method known per se, and the compound (I) or (Ia) as it is or a pharmacologically acceptable carrier is appropriately added in an appropriate amount in the formulation step. By mixing, a pharmaceutical composition such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. Alternatively, it can be safely administered parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.). Compound (I) or (Ia) in the urination regulator or the pharmaceutical composition of the present invention.
Is in the range of 0.1 to 1 of the whole agent or the whole composition, respectively.
00% by weight. The dose depends on the administration target, administration route,
Although it depends on the disease, etc., for example, as a therapeutic drug for urinary incontinence,
For an adult (60 kg), as an oral preparation, at a time, about 0.1 to 0.1 as the active ingredient (compound (I) or (Ia)) is used.
The dose is 500 mg, preferably about 1 to 100 mg, more preferably about 5 to 100 mg, which can be administered once or several times a day.

【００４３】本発明の調節剤または医薬組成物の製造に
用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげら
れ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味
剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもでき
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤
としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げ
られる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒド
ロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、
安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、
コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。Examples of the pharmacologically acceptable carrier used in the production of the modulator or the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a raw material for preparations. , Lubricants, binders,
Disintegrants: include solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like in liquid preparations. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose,
Examples include hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like. Disintegrators include, for example, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. As a solubilizer, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol,
Benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane,
Cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like can be mentioned.

【００４４】懸濁化剤としては、例えばステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
アミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等
張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、
塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが
挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなど
が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが挙げられる。Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol,
Sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and the like.

【００４５】[0045]

【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例および実験例によって詳しく説明されるが、これ
らの例は単なる実施であって、本発明を限定するもので
はなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させ
てもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は、０な
いし３０℃を示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネ
シウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。％は特記し
ない限り重量パーセントを意味する。その他の本文中で
用いられている略号は下記の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） ABq ： AB クァルテット（AB quartet） dd ： ダブル ダブレット（double doublet） dt ： ダブル トリプレット（double triplet） ddd ： ダブル ダブル ダブレット（double double
doublet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） CDCl₃ ： 重クロロホルム THF ： テトラヒドロフラン DMF ： N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ： ジメチルスルホキシド¹ H-NMR： プロトン核磁気共鳴（通常フリー体として CD
Cl₃中で測定した。）BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention further includes the following reference examples,
The present invention will be described in detail with reference to examples and experimental examples, but these examples are merely examples, do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. “Room temperature” in the following Reference Examples and Examples indicates 0 to 30 ° C., and anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used for drying the organic solvent. % Means percent by weight unless otherwise specified. Abbreviations used in other texts have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet ABq: AB quartet dd: double doublet dt: double triplet ddd: Double double
doublet) m: multiplet (multiplet) br: broad (broad) J: coupling constant (coupling constant) Hz: Hertz (Hertz) CDCl _3: deuterated chloroform THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide ¹ H-NMR: proton nuclear magnetic resonance (usually CD
It was measured in Cl _3. )

【００４６】[0046]

【実施例】【Example】

参考例１−１ ２,２−ジフェニル−１,４−ブタンジオール α,α−ジフェニル−γ−ブチロラクトン（７ｇ）を無
水ＴＨＦ（８０ml）に溶かし、氷冷下、水素化アルミニ
ウムリチウム（１ｇ）を加え、３時間そのまま撹拌し
た。反応液に氷冷下ロッシェル塩の飽和水溶液を滴下し
て水酸化アルミニウムなどの無機物を沈殿させた。上澄
み液をデカンテーションによって分離し、乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し、
表題化合物（７ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.54 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.2
1 (2H, s), 7.16-7.45 (10H, m)Reference Example 1-1 2,2-diphenyl-1,4-butanediol α, α-diphenyl-γ-butyrolactone (7 g) was dissolved in anhydrous THF (80 ml), and lithium aluminum hydride (1 g) was added under ice-cooling. The mixture was stirred for 3 hours. A saturated aqueous solution of Rochelle salt was added dropwise to the reaction solution under ice cooling to precipitate inorganic substances such as aluminum hydroxide. The supernatant was separated by decantation, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from isopropyl ether,
The title compound (7 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.54 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.2
1 (2H, s), 7.16-7.45 (10H, m)

【００４７】参考例１−２ ２,２−ジフェニル−１,５−ペンタンジオール エチル ４−シアノ−４,４−ジフェニルブチレート
（２４ｇ）をＴＨＦ（１２０ml）に溶かし、氷冷下、水
素化アルミニウムリチウム（４.２ｇ）のＴＨＦ（２０
０ml）懸濁液に少しづつ滴下した。氷冷下２時間撹拌
後、２規定塩酸（２００ml）を加え、６０℃で２時間加
熱撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ml）を加え、
有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ
（２００ml）に溶かし、氷冷下、水素化アルミニウムリ
チウム（４ｇ）を加えた。そのまま２時間撹拌後、反応
液に氷冷下ロッシェル塩の飽和水溶液を滴下して水酸化
アルミニウムなどの無機物を沈殿させた。上澄み液をデ
カンテーションによって分離し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結
晶し、表題化合物（２０.５ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.28-1.42 (2H, m), 2.19-2.30 (2
H, m), 3.59 (2H, t), 4.17 (2H, s), 7.15-7.37 (10H,
m)Reference Example 1-2 Ethyl 2,2-diphenyl-1,5-pentanediol ethyl 4-cyano-4,4-diphenylbutyrate (24 g) was dissolved in THF (120 ml), and aluminum hydride was added under ice-cooling. Lithium (4.2 g) in THF (20
0 ml) was added dropwise little by little to the suspension. After stirring under ice cooling for 2 hours, 2N hydrochloric acid (200 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate (400 ml) was added to the reaction solution,
The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure. Residue in THF
(200 ml), and lithium aluminum hydride (4 g) was added under ice-cooling. After stirring for 2 hours as it was, a saturated aqueous solution of Rochelle salt was added dropwise to the reaction mixture under ice cooling to precipitate inorganic substances such as aluminum hydroxide. The supernatant was separated by decantation, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from isopropyl ether / ethyl acetate to give the title compound (20.5 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28-1.42 (2H, m), 2.19-2.30 (2
H, m), 3.59 (2H, t), 4.17 (2H, s), 7.15-7.37 (10H,
m)

【００４８】参考例２−１ ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソクロ
マン ２,２−ジフェニル−１,４−ブタンジオール（５ｇ）を
トリフルオロ酢酸（５０ml）に溶かし、パラホルムアル
デヒド（１.７ｇ）を加え、５０℃で２時間加熱撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かし、飽和重
曹水で洗った後減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０
０ml）に溶かし水酸化ナトリウム（４.０ｇ）と水（５
０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、酢
酸エチルに溶かし、水洗乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムに付し、イソプロピルエーテル／酢酸
エチルで展開し、表題化合物（４.５ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.26-2.39 (1H, m), 2,68 (1H,
m), 3.38 (1H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.85 (1H, d
d), 4.08 (1H, d), 4.91(2H, s), 6.86(1H, dd), 7.04-
7.38 (8H, m)Reference Example 2-1 4- (2-hydroxyethyl) -4-phenylisochroman 2,2-diphenyl-1,4-butanediol (5 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (50 ml), and paraformaldehyde ( 1.7 g), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and concentrated under reduced pressure. The residue was ethanol (10
0 ml) and sodium hydroxide (4.0 g) and water (5 ml).
0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column and developed with isopropyl ether / ethyl acetate to give the title compound (4.5 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.26-2.39 (1H, m), 2,68 (1H,
m), 3.38 (1H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.85 (1H, d
d), 4.08 (1H, d), 4.91 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.04-
7.38 (8H, m)

【００４９】参考例２−２ ４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルイソク
ロマン 参考例２−１と同様にして表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.4-1.8 (2H, m), 2.1-2.4 (2H,
m), 3.64 (2H, t), 3.93(2H, s), 4.88 (2H, s), 6.80-
7.40 (9H, m)Reference Example 2-2 4- (3-hydroxypropyl) -4-phenylisochroman The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4-1.8 (2H, m), 2.1-2.4 (2H,
m), 3.64 (2H, t), 3.93 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.80-
7.40 (9H, m)

【００５０】参考例３−１ ４−（２−ヨードエチル）−４−フェニルイソクロマン ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソクロ
マン（１ｇ）を塩化メチレン（２０ml）に溶かし、氷冷
下、トシルクロリド（０.８５ｇ）とトリエチルアミン
（１.５ml）を加えた。室温で２時間撹拌した後、２規
定塩酸を加え酸性とし、イソプロピルエーテルで抽出し
た。有機層は水洗乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセト
ン（５０ml）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（２ｇ）を加
え、５０℃で２４時間加熱撹拌した。冷却後、水を加
え、イソプロピルエーテルで抽出し、有機層を水洗乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、
イソプロピルエーテルで展開し、表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.76-3.08 (3H, m), 3.20-3.39 (1
H, m), 3.89 (2H, q), 4.87 (2H, s), 6.90 (1H, d),
7.01-7.38 (8H, m)Reference Example 3-1 4- (2-Iodoethyl) -4-phenylisochroman 4- (2-Hydroxyethyl) -4-phenylisochroman (1 g) was dissolved in methylene chloride (20 ml), and the solution was cooled with ice. , Tosyl chloride (0.85 g) and triethylamine (1.5 ml) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, 2N hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (50 ml), sodium iodide (2 g) was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 24 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column,
Development with isopropyl ether gave the title compound. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.76-3.08 (3H, m), 3.20-3.39 (1
H, m), 3.89 (2H, q), 4.87 (2H, s), 6.90 (1H, d),
7.01-7.38 (8H, m)

【００５１】参考例３−２ ４−（３−ヨードプロピル）−４−フェニルイソクロマ
ン 参考例３−１と同様にして表題化合物を得た。 融点：３９−４０℃¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.50-2.00 (2H, m), 2.29 (2H,
m), 3.16 (2H, dt), 3.90(2H, s), 4.88 (2H, s), 6.90
-7.30 (9H, m)Reference Example 3-2 4- (3-Iodopropyl) -4-phenylisochroman The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 3-1. Melting point: 39-40 ° C ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.50-2.00 (2H, m), 2.29 (2H,
m), 3.16 (2H, dt), 3.90 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.90
-7.30 (9H, m)

【００５２】参考例４−１ ４−フェニル−４−［２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル］イソクロマン塩酸塩 ４−フェニル−４−（２−ヨードエチル）イソクロマン
（２.６ｇ）のアセトニトリル（５０ml）溶液に、４−
フェニルピペリジン（１.３９ｇ）および炭酸カリウム
（１.５６ｇ）を加え、混合物を６０℃で一夜加熱撹拌
した。反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理
し、表題化合物（２.５６ｇ）を得た。 融点：２２２−２２６℃ 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＮＯ・ＨＣｌ・１/５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ, 76.85; Ｈ, 7.46; Ｎ, 3.20 実測値：Ｃ, 76.82; Ｈ, 7.37; Ｎ, 3.25Reference Example 4-1 4-phenyl-4- [2- (4-phenylpiperidino)
Ethyl] isochroman hydrochloride To a solution of 4-phenyl-4- (2-iodoethyl) isochroman (2.6 g) in acetonitrile (50 ml) was added
Phenylpiperidine (1.39 g) and potassium carbonate (1.56 g) were added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. overnight. The insolubles in the reaction solution were filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and then treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to obtain the title compound (2.56 g). Melting point: 222-226 ° C Elemental analysis: C ₂₈ H ₃₁ NO · HCl · ・ H ₂ O Calculated: C, 76.85; H, 7.46; N, 3.20 Found: C, 76.82; H, 7.37; N , 3.25

【００５３】参考例４−２ ４−フェニル−４−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エチル］イソクロマン 塩酸塩 ４−フェニル−４−（２−ヨードエチル）イソクロマン
（５００mg）のアセトニトリル（５ml）溶液に、４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジン（２６６mg）と炭酸
カリウム（４２０mg）を加え、６０℃で１５時間加熱撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チル−水に溶かした。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、４規定塩
化水素／酢酸エチル溶液で処理し、得られた塩をメタノ
ール／イソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化
合物（５２０mg）を得た。 融点：２３１−２３３℃ 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＮＯ₂・ＨＣｌ・３/１０Ｈ₂Ｏと
して 計算値：Ｃ, 73.84; Ｈ, 7.21; Ｎ, 3.08 実測値：Ｃ, 73.99; Ｈ, 7.18; Ｎ, 3.04Reference Example 4-2 4-Phenyl-4- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman hydrochloride 4-phenyl-4- (2-iodoethyl) isochroman (500 mg) To a solution of acetonitrile (5 ml) were added 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (266 mg) and potassium carbonate (420 mg), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate-water. The organic layer was washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), treated with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was recrystallized from methanol / isopropyl ether to give the title compound (520 mg). Obtained. Melting point: 231-233 ° C Elemental analysis: C ₂₈ H ₃₁ NO ₂ · HCl 3/10 H ₂ O Calculated: C, 73.84; H, 7.21; N, 3.08 Found: C, 73.99; H, 7.18; N, 3.04

【００５４】参考例４−１と同様にして、以下の参考例
化合物４−３〜１４を得た。 参考例化合物４−３：４−フェニル−４−［２−（４−
シアノ−４−フェニルピペリジノ）エチル］イソクロマ
ン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.90-2.22 (4H, m), 2.25-2.66 (6
H, m), 2.96-3.11 (2H,m), 3.94 (2H, s), 4.88 (2H,
s), 6.94-7.53 (14H, m) 参考例化合物４−４：４−｛２−［４−（ｏ−フルオロ
フェニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フェニルイソク
ロマン 塩酸塩 融点：１７４−１７６℃ 参考例化合物４−５：４−｛２−［４−（ｍ−フルオロ
フェニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フェニルイソク
ロマン 塩酸塩 融点：２３２−２３６℃The following Reference Example Compounds 4-3 to 14 were obtained in the same manner as in Reference Example 4-1. Reference example compound 4-3: 4-phenyl-4- [2- (4-
Cyano-4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.90-2.22 (4H, m), 2.25-2.66 (6
H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.88 (2H,
s), 6.94-7.53 (14H, m) Reference Example Compound 4-4: 4- {2- [4- (o-fluorophenyl) piperidino] ethyl} -4-phenylisochroman hydrochloride Melting point: 174-176 ° C Reference example compound 4-5: 4- {2- [4- (m-fluorophenyl) piperidino] ethyl} -4-phenylisochroman hydrochloride Melting point: 232-236 ° C

【００５５】参考例化合物４−６：４−｛２−［４−
（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジノ］エチル｝−４−
フェニルイソクロマン 塩酸塩 融点：２４５−２５０℃ 参考例化合物４−７：４−フェニル−４−［２−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）エチル］イソクロマン
２塩酸塩 融点：２３８−２４０℃ 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ， ６８．７８； Ｈ, 6.84; Ｎ, 5.94 実測値：Ｃ, 68.53; Ｈ, 6.98; Ｎ, 5.81 参考例化合物４−８：４−｛２−［４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−フェ
ニルイソクロマン ２塩酸塩 融点：１５８−１６１℃Reference Example Compound 4-6: 4- {2- [4-
(P-Fluorophenyl) piperidino] ethyl} -4-
Phenylisochroman hydrochloride Melting point: 245-250 ° C Reference compound 4-7: 4-phenyl-4- [2- (4-
Phenylpiperazin-1-yl) ethyl] isochroman dihydrochloride Melting point: 238-240 ° C Elemental analysis: C ₂₇ H ₃₀ N ₂ O · 2HCl Calculated: C, 68.78; H, 6.84; N, 5.94 Value: C, 68.53; H, 6.98; N, 5.81 Reference example compound 4-8: 4- {2- [4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethyl} -4-phenylisochroman dihydrochloride Salt Melting point: 158-161 ° C

【００５６】参考例化合物４−９：４−｛２−［４−
（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］
エチル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.16-1.85 (3H, m), 2.00-2.20 (2
H, m), 2.22-2.62 (6H,m), 2.73-2.90 (2H, m), 3.94
(2H, s), 4.87 (2H, s), 6.95-7.35 (11H, m), 7.43 (2
H, d) 参考例化合物４−１０：４−｛２−［４−（ｐ−クロロ
フェニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フェニルイソク
ロマン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.60-1.86 (4H, m), 1.87 (2H,
m), 2.20-2.59 (5H, m), 3.04 (2H, br d), 3.95 (2H,
s), 4.87 (2H, s), 6.95-7.30 (13H, m) 参考例化合物４−１１：４−［２−（４−フェニルヘキ
サメチレンイミノ）エチル］−４−フェニルイソクロマ
ン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.50-1.94 (6H, m), 2.28-2.52 (3
H, m), 2.53-2.83 (6H,m), 3.94 (2H, s), 4.87 (2H,
s), 6.96-7.30 (14H, m)Reference Example Compound 4-9: 4- {2- [4-
(P-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidino]
Ethyl｝ -4-phenylisochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16-1.85 (3H, m), 2.00-2.20 (2
H, m), 2.22-2.62 (6H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 3.94
(2H, s), 4.87 (2H, s), 6.95-7.35 (11H, m), 7.43 (2
H, d) Reference Example Compound 4-10: 4- {2- [4- (p-chlorophenyl) piperidino] ethyl} -4-phenylisochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.60-1.86 ( 4H, m), 1.87 (2H,
m), 2.20-2.59 (5H, m), 3.04 (2H, br d), 3.95 (2H,
s), 4.87 (2H, s ), 6.95-7.30 (13H, m) Reference Example Compound 4-11: 4- [2- (4-phenyl-hexamethyleneimino) ethyl] -4-phenyl isobutyl chroman hydrochloride ¹ H -NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.50-1.94 (6H, m), 2.28-2.52 (3
H, m), 2.53-2.83 (6H, m), 3.94 (2H, s), 4.87 (2H,
s), 6.96-7.30 (14H, m)

【００５７】参考例化合物４−１２：４−［２−［４−
（フェニルメチル）ピペリジノ］エチル］−４−フェニ
ルイソクロマン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.18-1.54 (3H, m), 1.57-1.63 (2
H, m), 1.72-1.87 (2H,m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.35-
2.43 (3H, m), 2.51 (2H, d), 2.84-2.93 (2H, m), 3.9
2 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.93-7.32 (14H, m) 参考例化合物４−１３：４−［２−（３−フェニルピロ
リジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソクロマ
ン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.77-1.95 (1H, m), 2.16-2.72 (6
H, m), 2.85-3.01 (1H,m), 3.07-3.20 (1H, m), 3.22-
3.48 (2H, m), 3.94 (2H, dd), 4.86 (2H, s), 6.96-7.
07 (2H, m), 7.10-7.36 (12H, m) 参考例化合物４−１４：４−［２−（４−アセチル−４
−フェニルピペリジノ）エチル］−４−フェニルイソク
ロマン 塩酸塩¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.87 (3H, s), 1.93-2.53 (10H,
m), 2.64-2.80 (2H, m),3.91 (2H, s), 4.85 (2H, s),
6.90-7.20 (14H, m)Reference Example Compound 4-12: 4- [2- [4-
(Phenylmethyl) piperidino] ethyl] -4-phenylisochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.18-1.54 (3H, m), 1.57-1.63 (2
H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.35-
2.43 (3H, m), 2.51 (2H, d), 2.84-2.93 (2H, m), 3.9
2 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.93-7.32 (14H, m) Reference Example Compound 4-13: 4- [2- (3-phenylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -4-phenyl Isochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.77-1.95 (1H, m), 2.16-2.72 (6
H, m), 2.85-3.01 (1H, m), 3.07-3.20 (1H, m), 3.22-
3.48 (2H, m), 3.94 (2H, dd), 4.86 (2H, s), 6.96-7.
07 (2H, m), 7.10-7.36 (12H, m) Reference Example Compound 4-14: 4- [2- (4-acetyl-4)
-Phenylpiperidino) ethyl] -4-phenylisochroman hydrochloride ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.87 (3H, s), 1.93-2.53 (10H,
m), 2.64-2.80 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.85 (2H, s),
6.90-7.20 (14H, m)

【００５８】参考例５ ２−ベンゾイル−４−フェニル酪酸エチル ベンゾイル酢酸エチル（１ｇ）とヨウ化フェネチル
（１.３２ｇ）のＤＭＦ（８ml）溶液に炭酸カリウム
（０.７９ｇ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。
反応液を氷水中に加え、１規定塩酸で中和した。分離し
た油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後、濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物（１.１ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.18 (3H, t), 2.21-2.45 (2H,
m), 2.70 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.29 (1H, t), 7.14
-7.50 (7H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.88 (2H, dd)Reference Example 5 Ethyl 2-benzoyl-4-phenylbutyrate To a solution of ethyl benzoyl acetate (1 g) and phenethyl iodide (1.32 g) in DMF (8 ml) was added potassium carbonate (0.79 g). And stirred overnight.
The reaction solution was added to ice water and neutralized with 1N hydrochloric acid. The separated oil was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.1 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.18 (3H, t), 2.21-2.45 (2H,
m), 2.70 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.29 (1H, t), 7.14
-7.50 (7H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.88 (2H, dd)

【００５９】参考例６ １，４−ジフェニル−１−ブタノン ２−ベンゾイル−４−フェニル酪酸エチル（７ｇ）のエ
タノール（１２０ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム
溶液（６０ml）を加え、混合物を８時間加熱還流した。
反応液を濃縮乾固し、残渣を水に溶解した。得られた水
溶液を塩酸で酸性とし、分離した油状物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗後濃縮乾固した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題
化合物（４.６ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.01-2.16 (2H, m), 2.73,2.98 (2
H each, t), 7.15-7.34(5H, m), 7.40-7.60 (3H, m),
7.92 (2H, dt)Reference Example 6 To a solution of ethyl 1,4-diphenyl-1-butanone 2-benzoyl-4-phenylbutyrate (7 g) in ethanol (120 ml) was added a 1N sodium hydroxide solution (60 ml), and the mixture was added to 8 Heated to reflux for an hour.
The reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was dissolved in water. The resulting aqueous solution was acidified with hydrochloric acid, and the separated oil was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (4.6 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.01-2.16 (2H, m), 2.73, 2.98 (2
H each, t), 7.15-7.34 (5H, m), 7.40-7.60 (3H, m),
7.92 (2H, dt)

【００６０】参考例７ ３,６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル １,４−ジフェニル−１−ブタノン（０.５ｇ）、ブロモ
酢酸エチル（０.３８ｇ）および亜鉛末（０.１５ｇ）
を、ベンゼン（１５ml）中で２時間加熱還流した。反応
液に１規定塩酸を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗後濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
（０.５ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.07 (3H, t), 1.30-1.50 (1H,
m), 1.58-1.87 (3H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.85 (2
H, q), 4.00 (2H, q), 4.37 (1H, s), 7.04-7.40 (10H,
m)Reference Example 7 Ethyl 3,6-diphenyl-3-hydroxyhexanoate 1,4-diphenyl-1-butanone (0.5 g), ethyl bromoacetate (0.38 g) and zinc dust (0.15 g)
Was heated to reflux in benzene (15 ml) for 2 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.5 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.07 (3H, t), 1.30-1.50 (1H,
m), 1.58-1.87 (3H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.85 (2
H, q), 4.00 (2H, q), 4.37 (1H, s), 7.04-7.40 (10H,
m)

【００６１】参考例８ （１−フェニル−１,２,３,４テトラヒドロナフタレン
−１−イル）酢酸エチル ３,６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル
（０.５ｇ）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、三ふっ
化ほう素ジエチルエーテル錯体（０.３ml）を加え、混
合物を室温で５時間撹拌した。反応液を水洗後濃縮乾固
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物（０.３８ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.01 (3H, t), 1.41-1.80 (2H,
m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.76-2.87 (2
H, m), 3.19 (2H, s), 3.92 (2H, q), 6.99-7.28 (9H,
m)Reference Example 8 Ethyl (1-phenyl-1,2,3,4 tetrahydronaphthalen-1-yl) acetate Ethyl 3,6-diphenyl-3-hydroxyhexanoate (0.5 g) in methylene chloride (10 ml) To the solution was added boron trifluoride diethyl ether complex (0.3 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.38 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.01 (3H, t), 1.41-1.80 (2H,
m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.76-2.87 (2
H, m), 3.19 (2H, s), 3.92 (2H, q), 6.99-7.28 (9H,
m)

【００６２】参考例９ １−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレン （１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イル）酢酸エチル（１.２ｇ）のＴＨＦ（２０m
l）溶液に、氷冷撹拌下、水素化アルミニウムリチウム
（０.２３ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混合物
をさらに１.５時間撹拌した。氷冷した反応液に、水
（０.６ml）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１.８ｍ
ｌ）および水（０.６ml）を順次加えた。析出した沈殿
物をろ過し、ろ液を酢酸エチルと飽和食塩水で抽出し
た。有機層を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.７
ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.22 (1H, br s), 1.47-1.80 (2H,
m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.49 (2H, t), 2.74-2.83 (2
H, m), 3.49-3.76 (2H, m), 7.00-7.30 (9H, m)Reference Example 9 1- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1,2,
Ethyl 3,4-tetrahydronaphthalene (1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetate (1.2 g) in THF (20 m
l) Lithium aluminum hydride (0.23 g) was added little by little to the solution under ice-cooling and stirring. After the addition was complete, the mixture was stirred for a further 1.5 hours. Water (0.6 ml) and 15% sodium hydroxide solution (1.8 m) were added to the ice-cooled reaction solution.
l) and water (0.6 ml) were added sequentially. The deposited precipitate was filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate and saturated saline. The organic layer was concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.7
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.22 (1H, br s), 1.47-1.80 (2H,
m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.49 (2H, t), 2.74-2.83 (2
H, m), 3.49-3.76 (2H, m), 7.00-7.30 (9H, m)

【００６３】参考例１０ １−（２−ヨードエチル）−１−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン トリフェニルホスフィン（０.９５ｇ）の塩化メチレン
（１５ml）溶液に、イミダゾール（０.２５ｇ）および
ヨウ素（０.９２ｇ）を順次加えた後、１−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−フェニル−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン（０.７ｇ）の塩化メチレン（５ml）
溶液を加え、混合物をアルゴン気流下室温で３時間撹拌
した。反応液をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄後、濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物（０.７０ｇ）を得た。 融点：８２−８３℃Reference Example 10 1- (2-Iodoethyl) -1-phenyl-1,2,3,
Imidazole (0.25 g) and iodine (0.92 g) were sequentially added to a solution of 4-tetrahydronaphthalene triphenylphosphine (0.95 g) in methylene chloride (15 ml), and then 1- (2-hydroxyethyl) -1 -Phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (0.7 g) in methylene chloride (5 ml)
The solution was added and the mixture was stirred at room temperature under a stream of argon for 3 hours. The reaction solution was washed with a sodium thiosulfate solution and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.70 g). Melting point: 82-83 ° C

【００６４】参考例１１ １−［２−（４−フェニルピペリジノ）エチル］−１−
フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 塩
酸塩（参考例化合物１１） １−（２−ヨードエチル）−１−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン（０.１４ｇ）と４−フェ
ニルピペリジン（７５mg）のＤＭＦ（３ml）溶液に、炭
酸カリウム（８０mg）を加え、混合物を６５℃で一昼夜
加熱撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残渣を酢酸エチル
に溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製後、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、表題
化合物（０.１４ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.44-2.30 (11H, m), 2.30-2.56
(4H, m), 2.73-2.86 (2H,m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.02
-7.35 (14H, m)Reference Example 11 1- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] -1-
Phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride (Reference Example Compound 11) 1- (2-iodoethyl) -1-phenyl-1,2,3,
To a solution of 4-tetrahydronaphthalene (0.14 g) and 4-phenylpiperidine (75 mg) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate (80 mg), and the mixture was heated and stirred at 65 ° C. overnight. After the reaction solution was concentrated to dryness, the residue was dissolved in ethyl acetate. The insolubles were filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and then treated with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to obtain the title compound (0.14 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44-2.30 (11H, m), 2.30-2.56
(4H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.02
-7.35 (14H, m)

【００６５】参考例１２ １−オキソ−４−フェニル−４−［２−（４−フェニル
ピペリジノ）エチル］イソクロマン 塩酸塩（参考例化
合物１２） ４−（２−ヨードエチル）−４−フェニルイソクロマン
（１.８ｇ）をアセトニトリル（１５ml）、四塩化炭素
（１５ml）および水（２５ml）の混合溶媒に溶かし、室
温下、過ヨウ素酸ソーダ（１.５ｇ）および３塩化ルテ
ニウム・３水和物（０.１ｇ）を加えた。そのまま３時
間撹拌後、酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層
は水洗乾燥後、減圧濃縮し、４−（２−ヨードエチル）
−１−オキソ−４−フェニルイソクロマン（１.８ｇ）
を粗生成物として得た。得られた４−（２−ヨードエチ
ル）−１−オキソ−４−フェニルイソクロマンをＤＭＦ
（２０ml）に溶かし、炭酸カリウム（３ｇ）を加え、４
−フェニルピペリジン（２ｇ）とともに、５０℃で１６
時間撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、エーテル
で抽出した。有機層は水洗乾燥後、減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル
／イソプロピルエーテル＝１／１）で精製後、４規定塩
化水素／酢酸エチル溶液で処理し、１−オキソ−４−フ
ェニル−４−［２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル］イソクロマン 塩酸塩を得た（アモルファス，１.
５ｇ）。 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＮＯ₂Ｃｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，72.17；Ｈ，6.92；Ｎ，3.01 観測値：Ｃ，72.54；Ｈ，6.88；Ｎ，2.82Reference Example 12 1-oxo-4-phenyl-4- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman hydrochloride (Reference Example Compound 12) 4- (2-iodoethyl) -4-phenylisoc Roman (1.8 g) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (15 ml), carbon tetrachloride (15 ml) and water (25 ml), and sodium periodate (1.5 g) and ruthenium trichloride trihydrate were dissolved at room temperature. (0.1 g) was added. After stirring for 3 hours as it was, ethyl acetate was added and the aqueous layer was separated. The organic layer is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 4- (2-iodoethyl).
-1-oxo-4-phenylisochroman (1.8 g)
Was obtained as a crude product. The obtained 4- (2-iodoethyl) -1-oxo-4-phenylisochroman is converted to DMF.
(20 ml), add potassium carbonate (3 g), add 4 g
-16 g at 50 ° C with phenylpiperidine (2 g)
Stirred for hours. Water (50 ml) was added to the reaction solution, which was extracted with ether. The organic layer is washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / isopropyl ether = 1/1), and treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give 1-oxo-4- Phenyl-4- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] isochroman hydrochloride was obtained (amorphous, 1.
5g). Elemental analysis: C ₂₈ H ₃₀ NO ₂ Cl.H ₂ O Calculated: C, 72.17; H, 6.92; N, 3.01 Observed: C, 72.54; H, 6.88; N, 2.82

【００６６】参考例１３ 参考例４−１と同様にして、以下の参考例化合物１３−
１〜１３−９を得た。参考例化合物１３−１：４−（２
−（４−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 融点：２１５−２１９℃ 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌ・１／５Ｈ₂Ｏ
として 計算値：Ｃ，68.55；Ｈ，6.48；Ｎ，5.92 観測値：Ｃ，68.52；Ｈ，6.50；Ｎ，5.81 参考例化合物１３−２：６，７−ジメトキシ−４−（２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 融点：２３８−２４１℃ 参考例化合物１３−３：４−（ｐ−フルオロフェニル）
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）イソ
クロマン 塩酸塩 融点：１３４−１３７℃ 参考例化合物１３−４：４−（ｐ−フルオロフェニル）
−４−（２−（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）イソクロマン ２塩酸塩 融点：１５２−１５７℃ 参考例化合物１３−５： ４−（２−（４−ヒドロキシ
−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジ
ノ）エチル）−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 融点：２０１−２０４℃ 参考例化合物１３−６： ４−フェニル−４−（２−
（４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジ
ノ）エチル）イソクロマン 塩酸塩 融点：１９９−２０３℃ 参考例化合物１３−７： ４−（２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル）−４−（２−ピリジル）イソクロマ
ン ２塩酸塩 融点：１１３−１１８℃ 参考例化合物１３−８： ４−（２−（４−ヒドロキシ
−４−（ｍ−メトキシフェニル）ピペリジノ）エチル）
−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 融点：１８８−１９１℃ 参考例化合物１３−９： ４−（２−（４−メチル−４
−フェニルピペリジノ）エチル）−４−フェニルイソク
ロマン 塩酸塩 融点：２２７−２３０℃Reference Example 13 In the same manner as in Reference Example 4-1, the following Reference Example Compound 13-
1-13-9 were obtained. Reference Example Compound 13-1: 4- (2
- (4- (o- chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -4-phenyl iso chroman hydrochloride mp: 215-219 ° C. Elemental _{analysis: C 27 H 29 ClN 2 O} · HCl · 1 / 5H 2 O
Calculated: C, 68.55; H, 6.48; N, 5.92 Observed: C, 68.52; H, 6.50; N, 5.81 Reference Example Compound 13-2: 6,7-dimethoxy-4- (2
-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -4-phenylisochroman hydrochloride Melting point: 238-241 ° C Reference compound 13-3: 4- (p-fluorophenyl)
-4- (2- (4-Phenylpiperidino) ethyl) isochroman hydrochloride Melting point: 134-137 ° C Reference compound 13-4: 4- (p-fluorophenyl)
-4- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) isochroman dihydrochloride Melting point: 152-157 ° C Reference compound 13-5: 4- (2- (4-hydroxy- 4- (m-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) -4-phenylisochroman hydrochloride Melting point: 201-204 ° C Reference compound 13-6: 4-phenyl-4- (2-
(4- (m-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) isochroman hydrochloride Melting point: 199-203 ° C. Reference compound 13-7: 4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -4- ( 2-pyridyl) isochroman dihydrochloride Melting point: 113-118 ° C Reference compound 13-8: 4- (2- (4-hydroxy-4- (m-methoxyphenyl) piperidino) ethyl)
-4-Phenylisochroman hydrochloride Melting point: 188-191 ° C Reference compound 13-9: 4- (2- (4-methyl-4)
-Phenylpiperidino) ethyl) -4-phenylisochroman hydrochloride Melting point: 227-230 ° C

【００６７】参考例１４ 参考例化合物１４−１：（Ｒ）−（＋）−４−フェニル
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）イソ
クロマン （Ｓ）−マンデル酸塩 参考例化合物１４−２：（Ｓ）−（−）−４−フェニル
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）イソ
クロマン （Ｒ）−マンデル酸塩 （1）４−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリ
ジノ）エチル）イソクロマン（１.００ｇ）を（Ｓ）−
マンデル酸（０．３８ｇ）を用いて、エタノール（１０
ml）中でジアステレオマー塩結晶を析出させた。これを
ろ取し、エタノール中で４回再結晶し、参考例化合物１
４−１（０.２３ｇ）を得た。 融点：１７６−１７７℃ ［α］_D ²⁰＝＋６７．９゜（ｃ＝０.５６０，メタノー
ル） （2）上記（1）の母液を濃縮乾固し、残渣を重曹水でフ
リーの塩基とした。このエタノール（４ｍｌ）溶液中に
（Ｒ）−マンデル酸（０.１７ｇ）を加え、ジアステレ
オマー塩結晶を析出させた。これをろ取し、エタノール
中で２回再結晶し、参考例化合物１４−２（０．２３
ｇ）を得た。 融点：１７６−１７７℃ ［α］_D ²⁰＝−６８．２゜（ｃ＝０.６１８，メタノー
ル）Reference Example 14 Reference Example Compound 14-1: (R)-(+)-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isochroman (S) -mandelic acid Reference Example Compound 14-2: (S)-(-)-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isochroman (R) -mandelic acid salt (1) 4-phenyl-4- ( 2- (4-Phenylpiperidino) ethyl) isochroman (1.00 g) was converted to (S)-
Using mandelic acid (0.38 g), ethanol (10
The diastereomeric salt crystals were precipitated in ml). This was collected by filtration and recrystallized four times in ethanol to obtain Reference Example Compound 1.
4-1 (0.23 g) was obtained. Melting point: 176-177 ° C. [α] _D ²⁰ = + 67.9 ° (c = 0.560, methanol) (2) The mother liquor of the above (1) was concentrated to dryness, and the residue was made a free base with aqueous sodium hydrogen carbonate. . (R) -Mandelic acid (0.17 g) was added to the ethanol (4 ml) solution to precipitate diastereomeric salt crystals. This was collected by filtration and recrystallized twice in ethanol to give Reference Example Compound 14-2 (0.23
g) was obtained. Melting point: 176-177 ° C. [α] _D ²⁰ = −68.2ｃ (c = 0.618, methanol)

【００６８】参考例１５ 参考例化合物１５−１：（Ｒ）−（＋）−４−フェニル
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）イソ
クロマン 塩酸塩 参考例化合物１５−２：（Ｓ）−（−）−４−フェニル
−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）イソ
クロマン 塩酸塩 ４−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル）イソクロマンを以下の条件下、光学異性体分離
用カラムを用い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で分離後塩酸で処理し、表題化合物をそれぞれ得
た。 カラム：Chiralcel OD ４.６φ×２５０mm（ダイセル化
学製） 移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝７／３ ０.
５ｍｌ／分 カラム温度：室温 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ 参考例化合物１５−１： 融点：２２２−２２６℃ ［α］_D ²⁰＝＋４７．２゜（ｃ＝０．４９０，メタノー
ル） ＨＰＬＣの保持時間：１１.６８分 参考例化合物１５−２： 融点：２２２−２２６℃ ［α］_D ²⁰＝−４５．８゜（ｃ＝０．５０７，メタノー
ル） ＨＰＬＣの保持時間：２１.９３分Reference Example 15 Reference Example Compound 15-1: (R)-(+)-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isochroman hydrochloride Reference Example Compound 15-2: (S)-(-)-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isochroman hydrochloride 4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino)
Ethyl) isochroman was subjected to high performance liquid chromatography (HPL) using an optical isomer separation column under the following conditions.
After separation in C), the mixture was treated with hydrochloric acid to give the title compounds, respectively. Column: Chiralcel OD 4.6φ × 250 mm (manufactured by Daicel Chemical) Mobile phase: hexane / isopropanol = 7/3 0.3
Column temperature: room temperature Detector: UV 254 nm Reference compound 15-1: melting point: 222-226 ° C. [α] _D ²⁰ = + 47.2 _D (c = 0.490, methanol) HPLC retention time: 11 .68 minutes Reference Example Compound 15-2: Melting point: 222-226 ° C. [α] _D ²⁰ = -45.8 ° (c = 0.507, methanol) HPLC retention time: 21.93 minutes

【００６９】参考例１６ Ｎ−メチル−２−ブロモ−２−フェニルアセトアニリド α−ブロモフェニル酢酸（４３.０ｇ）を塩化チオニル
（４３.６ml）に加え３時間還流した。過剰の塩化チオ
ニルを減圧下、溜去後、残渣にトルエン（１００ml）を
加え再び減圧下濃縮した。残渣をＮ−メチルアニリン
（４３.５ml）とトルエン（１００ml）の溶液に室温に
て加え、２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を１規
定塩酸にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）にて溶出
し淡黄色の油状物を得た。ヘキサン−イソプロピルエー
テルより結晶化し、表題化合物（４７.５ｇ）を得た。 融点：５８−６０℃ 参考例１７ １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン参考例１６で得られたＮ−メチル
−２−ブロモ−２−フェニルアセトアニリド（４５.６
ｇ）と無水塩化アルミニウム（４０.０ｇ）の混合物を
１００℃にて３０分間撹拌した。反応液を氷水（１００
０ml）に注ぎ析出した結晶をろ取した。得られた結晶を
酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒
を溜去し、残渣をイソプロピルエーテルに懸濁後、ろ取
し、表題化合物（２４.９ｇ）を得た。 融点：１１７−１１８℃Reference Example 16 N-methyl-2-bromo-2-phenylacetanilide α-bromophenylacetic acid (43.0 g) was added to thionyl chloride (43.6 ml), and the mixture was refluxed for 3 hours. After removing excess thionyl chloride under reduced pressure, toluene (100 ml) was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The residue was added to a solution of N-methylaniline (43.5 ml) and toluene (100 ml) at room temperature and stirred for 2 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was washed with 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (4/1) to give a pale yellow oil. Crystallization from hexane-isopropyl ether gave the title compound (47.5 g). Melting point: 58-60 ° C Reference Example 17 1,3-dihydro-1-methyl-3-phenyl-2H-
Indole-2-one N-methyl-2-bromo-2-phenylacetanilide (45.6) obtained in Reference Example 16.
g) and anhydrous aluminum chloride (40.0 g) were stirred at 100 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was added to ice water (100
0 ml) and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in isopropyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (24.9 g). Melting point: 117-118 ° C

【００７０】参考例１８ ３−（２−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 参考例１７で得られた１，３−ジヒドロ−１−メチル−
３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（２２.３
ｇ）を脱気したＴＨＦ（２２５ml）に溶解しカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（１４.６ｇ）を加え、室温にて３
０分間撹拌した。得られた反応液を６０℃にて１,２−
ジブロモエタン（１２９ml）に加え同温度にて１時間撹
拌した。減圧下溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、１規定塩酸、飽和食塩水にて洗浄した。減圧下溶媒
を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）にて溶出し、
表題化合物（２２.８ｇ）を得た。 融点：１１７−１１８℃（再結晶溶媒：イソプロピルエ
ーテル／ヘキサン） 参考例１９ ２−（２−ニトロフェニル）−２−フェニル酢酸エチル ヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム（４２ｇ）の
ＤＭＦ（２５０ml）懸濁液にフェニル酢酸エチル（１６
４ｇ）を、内温を４０℃に保ち１時間かけて加え、さら
に室温で１時間攪拌した。得られた溶液を、２−フルオ
ロニトロベンゼン（１４１ｇ）のＤＭＦ（２５０ml）溶
液に滴下し、室温で３０分撹拌した。反応混合物を１規
定塩酸中に加え、トルエンで抽出した。抽出液を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒および過剰の原料を溜去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（１７６.６
ｇ）を油状物として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.16 (3H, t, J= 7.1 Hz), 4.07
(2H, q, J= 7.1 Hz), 5.57 (1H, s), 6.99-7.06 (1H,
m), 7.13-7.42 (7H, m), 7.89-7.97 (1H, m)Reference Example 18 3- (2-Bromoethyl) -1,3-dihydro-1-methyl-3-phenyl-2H-indol-2-one 1,3-dihydro-1-one obtained in Reference Example 17 Methyl-
3-phenyl-2H-indol-2-one (22.3
g) was dissolved in degassed THF (225 ml) and potassium t was added.
ert-butoxide (14.6 g) was added, and the mixture was added at room temperature for 3 hours.
Stirred for 0 minutes. The obtained reaction solution was heated at 60 ° C for 1,2-
The mixture was added to dibromoethane (129 ml) and stirred at the same temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with 1 N hydrochloric acid and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (5/1).
The title compound (22.8 g) was obtained. Melting point: 117-118 ° C (recrystallization solvent: isopropyl ether / hexane) Reference Example 19 Ethyl 2- (2-nitrophenyl) -2-phenylacetate DMF (250 ml) of 60% sodium hydride (42 g) washed with hexane. Ethyl phenylacetate (16
4 g) was added over 1 hour while maintaining the internal temperature at 40 ° C., and further stirred at room temperature for 1 hour. The obtained solution was added dropwise to a solution of 2-fluoronitrobenzene (141 g) in DMF (250 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added to 1N hydrochloric acid and extracted with toluene. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent and excess raw materials were distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (176.6).
g) was obtained as an oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.07
(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.57 (1H, s), 6.99-7.06 (1H,
m), 7.13-7.42 (7H, m), 7.89-7.97 (1H, m)

【００７１】参考例２０ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン 鉄粉（１３８.３ｇ）を、参考例１９で得られた２−
（２−ニトロフェニル）−２−フェニル酢酸エチル（１
７６.６ｇ）の酢酸溶液（１.５Ｌ）に加えた。反応液を
１００℃にて、１時間加熱撹拌した後、酢酸を減圧下で
溜去した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過し
た。不溶物を酢酸エチルで洗い、ろ液と洗液を合わせ、
１規定塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１）で精製して表題化合物（８４.０ｇ）を結晶として
得た。 融点：１８２−１８４℃ （再結晶溶媒：イソプロピル
エーテル／ジエチルエーテル） 参考例２１ ３−（２−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−３−フ
ェニル−２Ｈ−インドール−２−オン アルゴン雰囲気下、参考例２０で得られた１,３−ジヒ
ドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（２
４.９ｇ）の脱気したＴＨＦ（２００ml）溶液に９０％
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４.８ｇ）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し
た後、１,２−ジブロモエタン（１０３ml）を一度に加
えた。反応混合物を室温まで昇温し、３８時間室温で撹
拌した。過剰の１,２−ジブロモエタンとＴＨＦを減圧
下で溜去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１規定塩酸で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製
し、さらにイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化
合物（２０.０ｇ）を結晶として得た。 融点：１４２−１４３℃Reference Example 20 1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
The 2-one iron powder (138.3 g) was obtained by using 2-
Ethyl (2-nitrophenyl) -2-phenylacetate (1
76.6 g) in acetic acid solution (1.5 L). After heating and stirring the reaction solution at 100 ° C. for 1 hour, acetic acid was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and insolubles were filtered. Wash the insolubles with ethyl acetate, combine the filtrate and the washings,
Washed with 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10 /
Purification in 1) gave the title compound (84.0 g) as crystals. Melting point: 182-184 ° C. (recrystallization solvent: isopropyl ether / diethyl ether) Reference Example 21 3- (2-bromoethyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one Under argon atmosphere, reference 1,3-Dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one (2
4.9 g) in degassed THF (200 ml) solution
Potassium tert-butoxide (14.8 g) was added,
Stirred at room temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture to −20 ° C., 1,2-dibromoethane (103 ml) was added in one portion. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 38 hours. Excess 1,2-dibromoethane and THF were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 3/1) and further crystallized from isopropyl ether to give the title compound ( 20.0 g) were obtained as crystals. Melting point: 142-143 ° C

【００７２】参考例２２ １，３−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−３−フェニル
−２Ｈ−インドール−２−オン 塩化１−クロロジフェニルアセチル（１０.０ｇ）のＴ
ＨＦ（３８ml）溶液に、１,１−ジメチルヒドラジン
（２.２７ｇ）のＴＨＦ（３.８ml）溶液を加え、１時間
加熱還流させた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温まで
冷却した後、４−エチルモルホリン（７.６３ｇ）を加
え、さらに１.５時間加熱還流させた。反応混合物を窒
素雰囲気下、０℃まで冷却し、析出した塩酸塩をろ過し
た。ろ液を濃縮し、イソプロピルアルコールより結晶化
させ、表題化合物（６.０９ｇ）を結晶として得た。 融点：９０−９１ ℃ 参考例２３ ３−（２−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−１−ジ
メチルアミノ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン アルゴン雰囲気下、参考例２２で得られた１,３−ジヒ
ドロ−１−ジメチルアミノ−３−フェニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オン（５.００ｇ）と１,２−ジブロモエタ
ン（７.４５ｇ）のトルエン（３０ml）とＴＨＦ（５m
l）の溶液に、あらかじめヘキサンで洗った６０％水素
化ナトリウム（０.７９ｇ）を室温で少量づつ加えた
後、１４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却
した後、水を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した。得られた油
状物をヘキサンより結晶化させて、表題化合物（４.３
７ｇ）を結晶として得た。 融点：８８−９０ ℃Reference Example 22 1,3-Dihydro-1-dimethylamino-3-phenyl-2H-indol-2-one T of 1-chlorodiphenylacetyl chloride (10.0 g)
To a solution of HF (38 ml) was added a solution of 1,1-dimethylhydrazine (2.27 g) in THF (3.8 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature under a nitrogen atmosphere, 4-ethylmorpholine (7.63 g) was added, and the mixture was further heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the precipitated hydrochloride was filtered. The filtrate was concentrated and crystallized from isopropyl alcohol to give the title compound (6.09 g) as crystals. Melting point: 90-91 ° C Reference Example 23 3- (2-bromoethyl) -1,3-dihydro-1-dimethylamino-3-phenyl-2H-indole-2-
On In an argon atmosphere, the 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3-phenyl-2H-indol-2-one (5.00 g) obtained in Reference Example 22 and 1,2-dibromoethane (7.45 g) were obtained. ) In toluene (30 ml) and THF (5 m
To the solution of l), 60% sodium hydride (0.79 g) previously washed with hexane was added little by little at room temperature, and the mixture was refluxed for 14 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water was added to stop the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1). The obtained oil was crystallized from hexane to give the title compound (4.3
7 g) were obtained as crystals. Melting point: 88-90 ° C

【００７３】参考例２４ α−（２−シアノフェニル）−α−フェニル酢酸エチル ヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム（１.５８
ｇ）をＤＭＦ（３０ml）に懸濁した後、氷冷撹拌下、フ
ェニル酢酸エチル（５.４３ｇ）を滴下した。混合物を
室温で３０分撹拌した後、再び氷冷した。続いて、ｏ−
フルオロベンゾニトリル（２.００ｇ）を滴下し、室温
でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、
濃塩酸で弱酸性とした。分離した有機層を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗後濃縮乾固した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物（４ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.27 (3H, t), 4.27 (2H, q), 5.4
6 (1H, s), 7.28-7.40 (6H, m), 7.56 (2H, d), 7.66(1
H, d) 参考例２５ ２−（２−シアノフェニル）−２−フェニルコハク酸ジ
エチル ヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム（０.５４
ｇ）をＤＭＦ（２０ml）に懸濁した後、氷冷撹拌下、
α−（２−シアノフェニル）−α−フェニル酢酸エチル
（３.００ｇ）のＤＭＦ（１０ml）溶液を滴下した。混
合物を３０分撹拌した後、ブロモ酢酸エチル （１.６３
ml）を滴下し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を氷
水中に加え、分離した有機層を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗後濃縮乾固後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２.
４０ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.10, 1.22 (3H each, t), 3.74
(2H, q), 3.97 (2H, q),4.03-4.38 (2H, m), 7.29-7.41
(6H, m), 7.45-7.65 (3H, m)Reference Example 24 Ethyl α- (2-cyanophenyl) -α-phenylacetate 60% sodium hydride (1.58
g) was suspended in DMF (30 ml), and ethyl phenylacetate (5.43 g) was added dropwise with stirring under ice cooling. After the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, it was ice-cooled again. Then, o-
Fluorobenzonitrile (2.00 g) was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Add the reaction mixture to ice water,
It was made weakly acidic with concentrated hydrochloric acid. The separated organic layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (4 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t), 4.27 (2H, q), 5.4
6 (1H, s), 7.28-7.40 (6H, m), 7.56 (2H, d), 7.66 (1
H, d) Reference Example 25 Diethyl 2- (2-cyanophenyl) -2-phenylsuccinate 60% sodium hydride washed with hexane (0.54
g) was suspended in DMF (20 ml) and stirred under ice-cooling.
A solution of ethyl α- (2-cyanophenyl) -α-phenylacetate (3.00 g) in DMF (10 ml) was added dropwise. After stirring the mixture for 30 minutes, ethyl bromoacetate (1.63
ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water, and the separated organic layer was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.
40 g) were obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10, 1.22 (3H each, t), 3.74
(2H, q), 3.97 (2H, q), 4.03-4.38 (2H, m), 7.29-7.41
(6H, m), 7.45-7.65 (3H, m)

【００７４】参考例２６ （３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−イル）酢酸エチル ２−（２−シアノフェニル）−２−フェニルコハク酸ジ
エチル（２.４０ｇ）のエタノール（４０ml）溶液にラ
ネーニッケル（２.４０ｇ）を加え、混合物を８０℃、
５気圧で８時間水素添加した。反応混合物中の触媒をろ
過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残渣をエーテルで
洗浄し、表題化合物（１.５７ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.09 (3H, t), 3.24, 3.95 (1H ea
ch, d), 3.88-4.12 (2H,m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H,
dd), 6.34 (1H, br), 7.03-7.38 (9H, m)Reference Example 26 Ethyl (3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetate Diethyl 2- (2-cyanophenyl) -2-phenylsuccinate (2. To a solution of 40 g) in ethanol (40 ml) was added Raney nickel (2.40 g) and the mixture was brought to 80 ° C.
Hydrogenated at 5 atm for 8 hours. The catalyst in the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The obtained residue was washed with ether to give the title compound (1.57 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.09 (3H, t), 3.24, 3.95 (1H ea
ch, d), 3.88-4.12 (2H, m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H,
dd), 6.34 (1H, br), 7.03-7.38 (9H, m)

【００７５】参考例２７−１ （２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸エチル （３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−イル）酢酸エチル（０.４０
ｇ）のＤＭＦ（４ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素
化ナトリウム（６２mg）を少量づつ加えた。混合物を３
０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０.１２ml）を滴下
し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に加
え、析出した結晶を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗後濃縮乾固後、得られた残渣をイソプロピルエーテル
で洗浄し、表題化合物（０.３８ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.10 (3H, t), 3.13 (3H, s), 3.2
1, 4.00 (1H each, d),3.91-4.06 (2H, m), 4.33 (2H,
s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.38 (7H, m) 参考例２７−２ （２−エチル−３−オキソ−４−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸エ
チル 参考例２７−１と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.09, 1.14 (3H each, t), 3.20,
3.95 (1H each, d), 3.40-3.80 (2H, m), 3.89-4.09 (2
H, m), 4.24 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.38
(7H, m)Reference Example 27-1 (2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
Ethyl 4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetate Ethyl (3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetate (0.40)
To a solution of g) in DMF (4 ml), 60% sodium hydride (62 mg) was added little by little under ice-cooling and stirring. Mix 3
After stirring for 0 minutes, methyl iodide (0.12 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water, and the precipitated crystals were extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated to dryness, and the obtained residue was washed with isopropyl ether to give the title compound (0.38 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10 (3H, t), 3.13 (3H, s), 3.2
1, 4.00 (1H each, d), 3.91-4.06 (2H, m), 4.33 (2H,
s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.38 (7H, m) Reference Example 27-2 (2-ethyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,
3,4-Tetrahydroisoquinolin-4-yl) ethyl acetate The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 27-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.09, 1.14 (3H each, t), 3.20,
3.95 (1H each, d), 3.40-3.80 (2H, m), 3.89-4.09 (2
H, m), 4.24 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.38
(7H, m)

【００７６】参考例２８−１ （２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸 （２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸エチル
（１.３８ｇ）のエタノール（１５ml）溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液（７ml）を加え、混合物を６０℃
で４時間加熱撹拌した。反応液からエタノールを溜去
後、得られた残渣を水で希釈した。１規定塩酸で酸性と
した後、析出した結晶をろ取し、水、エーテルで順次洗
い、表題化合物（１.２０ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：３．００ （３Ｈ， ｓ），
３．３３， ３．５６ （１Ｈ ｅａｃｈ， ｄ），
４．３３ （２Ｈ， ｑ），６．９０−７．０５ （２
Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．４０ （７Ｈ， ｍ） 参考例２８−２ （２−エチル−３−オキソ−４−フェニル−１，２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸 参考例２８−１と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.16 (3H, t), 3.23, 3.70 (1H ea
ch, d), 3.40-3.59 (1H,m), 3.70-3.91 (1H, m), 4.04
(2H, q), 6.96 (2H, dd), 7.17-7.50 (6H, m),7.66 (1
H, d)Reference Example 28-1 (2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetic acid (2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
To a solution of ethyl 4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetate (1.38 g) in ethanol (15 ml) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), and the mixture was cooled to 60 ° C.
For 4 hours. After distilling off ethanol from the reaction solution, the obtained residue was diluted with water. After acidification with 1N hydrochloric acid, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ether in order to give the title compound (1.20 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.00 (3H, s),
3.33, 3.56 (1H reach, d),
4.33 (2H, q), 6.90-7.05 (2
H, m), 7.05-7.40 (7H, m) Reference Example 28-2 (2-ethyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
4-Tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetic acid The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 28-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16 (3H, t), 3.23, 3.70 (1H ea
ch, d), 3.40-3.59 (1H, m), 3.70-3.91 (1H, m), 4.04
(2H, q), 6.96 (2H, dd), 7.17-7.50 (6H, m), 7.66 (1
H, d)

【００７７】参考例２９−１ ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキ
ソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン （２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸（０.
４５ｇ）のＴＨＦ（１５ml）溶液に、氷冷撹拌下、ボラ
ン−ＴＨＦ錯体の１モル−ＴＨＦ溶液（２.５ml）を滴
下した。その後混合物を室温に戻し、一夜撹拌した。反
応液中に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.２
３ｇ）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.45-2.60 (1H, m), 2.76-3.00 (1
H, m), 3.11 (3H, s), 3.46-3.77 (2H, m), 4.19 (2H,
s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.15-7.42 (7H, m) 参考例２９−２ ２−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキ
ソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン 参考例２９−１と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.14 (3H, t), 2.50-2.60 (1H,
m), 2.76-2.91 (1H, m), 3.35-3.55 (1H, m), 3.60-3.8
4 (3H, m), 4.08 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.16-
7.42 (7H, m)Reference Example 29-1 4- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2-methyl-3-oxo-4- Phenyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetic acid (0.1
To a solution of 45 g) in THF (15 ml) was added dropwise a 1 mol-THF solution of borane-THF complex (2.5 ml) under ice-cooling and stirring. Then, the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.2
3 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.45-2.60 (1H, m), 2.76-3.00 (1
H, m), 3.11 (3H, s), 3.46-3.77 (2H, m), 4.19 (2H,
s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.15-7.42 (7H, m) Reference Example 29-2 2-ethyl-4- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2, 3,4-Tetrahydroisoquinoline The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 29-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.14 (3H, t), 2.50-2.60 (1H,
m), 2.76-2.91 (1H, m), 3.35-3.55 (1H, m), 3.60-3.8
4 (3H, m), 4.08 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.16-
7.42 (7H, m)

【００７８】参考例３０−１ ４−（２−ヨードエチル）−２−メチル−３−オキソ−
４−フェニル−１,２,3,４−テトラヒドロイソキノリン トリフェニルホスフィン（０.２８ｇ）、イミダゾール
（７３mg）とヨウ素（０.２７ｇ）を順次ＴＨＦ（４m
l）に溶解した。この溶液に４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.２３ｇ）のＴＨ
Ｆ（２ml）溶液を加え、混合物をアルゴン気流下、室温
で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７０mg）を得
た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.66-2.83 (1H, m), 2.95-3.12 (1
H, m), 3.11 (3H, s), 3.18-3.43 (2H, m), 4.20 (2H,
q), 6.96-7.05 (2H, m), 7.16-7.49 (7H, m) 参考例３０−２ ２−エチル−４−（２−ヨードエチル）−３−オキソ−
４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン 参考例３０−１と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.12 (3H, t), 2.64-2.82 (1H,
m), 2.99-3.17 (1H, m), 3.20-3.54 (3H, m), 3.61-3.8
0 (1H, m), 4.10 (2H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.15-
7.28 (4H, m), 7.29-7.50 (3H, m)Reference Example 30-1 4- (2-iodoethyl) -2-methyl-3-oxo-
4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Triphenylphosphine (0.28 g), imidazole (73 mg) and iodine (0.27 g) were sequentially added to THF (4 m 2).
l) dissolved. To this solution was added 4- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,
TH of 3,4-tetrahydroisoquinoline (0.23 g)
A solution of F (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a stream of argon. A saturated aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (70 mg). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.66-2.83 (1H, m), 2.95-3.12 (1
H, m), 3.11 (3H, s), 3.18-3.43 (2H, m), 4.20 (2H,
q), 6.96-7.05 (2H, m), 7.16-7.49 (7H, m) Reference Example 30-2 2-ethyl-4- (2-iodoethyl) -3-oxo-
4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 30-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.12 (3H, t), 2.64-2.82 (1H,
m), 2.99-3.17 (1H, m), 3.20-3.54 (3H, m), 3.61-3.8
0 (1H, m), 4.10 (2H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.15-
7.28 (4H, m), 7.29-7.50 (3H, m)

【００７９】参考例３１ （Ｒ）−（−）−（４−フェニルイソクロマン−４−イ
ル）酢酸 （４−フェニルイソクロマン−４−イル）酢酸（２１.
８５ｇ）と（−）−シンコニジン（２３.９８ｇ）をエ
タノール中で混合した後、析出した塩をろ取し、これを
エタノールで再結晶した。得られた再結晶母液を濃縮
後、再び再結晶し、結晶を得た。初めに得られた母液を
塩酸によりフリーとし、得られたフリー体と（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオール（８.５３ｇ）とをエタノール中で混合
し、塩を形成させた。得られた結晶を除去し、母液を塩
酸によりフリーとした後、エタノール中で（−）−シン
コニジン（４.４０ｇ）と塩を析出させ、これをろ取し
た。得られた結晶をエタノールで再結晶した。得られた
結晶をあわせてエタノールより再結晶後、塩酸で処理
し、表題化合物（５.２２ｇ）を得た。 融点：１３３−１３５℃ ［α］_D ²⁰＝−１０．３゜（ｃ＝１.０００，メタノー
ル） 参考例３２ （Ｓ）−（４−フェニルイソクロマン−４−イル）酢酸
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩 （４−フェニルイソクロマン−４−イル）酢酸（１.０
ｇ）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
（０.４５ｇ）とをエタノール中で混合した後、減圧下
で濃縮した。得られた残渣をエーテル／ヘキサンを用い
て結晶化させた。得られた結晶を酢酸エチル中で３回再
結晶を繰り返して表題化合物（０.１３ｇ）を得た。 融点：１３１−１３４℃Reference Example 31 (R)-(-)-(4-Phenylisochroman-4-yl) acetic acid (4-phenylisochroman-4-yl) acetic acid (21.
After mixing 85 g) and (-)-cinchonidine (23.98 g) in ethanol, the precipitated salt was collected by filtration and recrystallized from ethanol. The obtained recrystallization mother liquor was concentrated and then recrystallized again to obtain crystals. The mother liquor obtained at first was made free with hydrochloric acid, and the obtained free form was mixed with (1S, 2
S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propanediol (8.53 g) was mixed in ethanol to form a salt. The resulting crystals were removed, and the mother liquor was made free with hydrochloric acid. Then, (-)-cinchonidine (4.40 g) and a salt were precipitated in ethanol, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol. The obtained crystals were combined and recrystallized from ethanol, and then treated with hydrochloric acid to obtain the title compound (5.22 g). Melting point: 133-135 ° C. [α] _D ²⁰ = -10.3 ° (c = 1.000, methanol) Reference Example 32 (S)-(4-phenylisochroman-4-yl) acetic acid (R)-( +)-1-Phenylethylamine salt (4-phenylisochroman-4-yl) acetic acid (1.0
g) and (R)-(+)-1-phenylethylamine (0.45 g) were mixed in ethanol, and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained was crystallized from ether / hexane. The obtained crystals were recrystallized three times in ethyl acetate to give the title compound (0.13 g). Melting point: 131-134 ° C

【００８０】参考例３３ （Ｓ）−４−フェニル−１−（（４−フェニルイソクロ
マン−４−イル）アセチル）ピペリジン （Ｓ）−（４−フェニルイソクロマン−４−イル）酢酸
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（０.０５ｇ）
を塩酸処理してフリー体とした後、ＤＭＦ（１ml）に溶
解した。この溶液を０℃に冷却し、４−フェニルピペリ
ジン（０.０３ｇ）、シアノリン酸ジエチル（０.０３
ｇ）およびトリエチルアミン（０.０４ｇ）を順次滴下
した。反応液を同温で３０分間撹拌後、室温まで昇温
し、さらに３０分間撹拌した。純水にて希釈後、反応液
を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３
／１）にて溶出し、表題化合物（０.０８ｇ）を油状物
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：１．３５−１．８０ （４Ｈ，
ｍ）， ２．２２−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．
９０−３．０８ （１Ｈ，ｍ）， ３．１９ （１Ｈ，
ｄｄ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．６８
−３．９６ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．３２
（２Ｈ， ｍ），４．６３−４．８１ （１Ｈ，
ｍ）， ４．９３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６−７．
４５ （１４Ｈ， ｍ） 参考例３４ （Ｓ）−（−）−４−フェニル−４−（２−（４−フェ
ニルピペリジノ）エチル）イソクロマン （Ｓ）−４−フェニル−１−（（４−フェニルイソクロ
マン−４−イル）アセチル）ピペリジン（０．０８ｇ）
のＴＨＦ（１ml）溶液に水素化アルミニウムリチウム
（０.０１ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に
純水を加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）にて溶出
し、表題化合物（０.０３ｇ）を得た。前記の参考例１
５と同様の条件下、ＨＰＬＣに付したところ、その保持
時間は、参考例化合物１５−２と同じ時間であった。Reference Example 33 (S) -4-phenyl-1-((4-phenylisochroman-4-yl) acetyl) piperidine (S)-(4-phenylisochroman-4-yl) acetic acid (R) -1-phenylethylamine salt (0.05 g)
Was treated with hydrochloric acid to give a free form, and then dissolved in DMF (1 ml). The solution was cooled to 0 ° C., and 4-phenylpiperidine (0.03 g) and diethyl cyanophosphate (0.03 g) were added.
g) and triethylamine (0.04 g) were sequentially added dropwise. After the reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes, it was heated to room temperature and further stirred for 30 minutes. After dilution with pure water, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane / ethyl acetate (3.
/ 1) to give the title compound (0.08 g) as an oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35-1.80 (4H,
m), 2.22-2.66 (2H, m), 2.
90-3.08 (1H, m), 3.19 (1H,
dd), 3.49 (1H, dd), 3.68
-3.96 (1H, m), 3.97-4.32
(2H, m), 4.63-4.81 (1H,
m), 4.93 (2H, s), 6.96-7.
45 (14H, m) Reference Example 34 (S)-(-)-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isochroman (S) -4-phenyl-1-((4 -Phenylisochroman-4-yl) acetyl) piperidine (0.08 g)
To a THF (1 ml) solution of was added lithium aluminum hydride (0.01 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Pure water was added to the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (2/1) to give the title compound (0.03 g). Reference Example 1 above
When subjected to HPLC under the same conditions as in Example 5, the retention time was the same as that of Reference Example Compound 15-2.

【００８１】参考例３５−１ Ｎ−エチル−２−ブロモ−２−フェニルアセトアニリド 参考例１６と同様にして表題化合物を合成した。 融点：６５−６６℃（結晶化溶媒：イソプロピルエーテ
ル／ヘキサン） 参考例３５−２ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ブロ
モ−２−フェニルアセトアミド ４−フルオロアニリン（１９．１ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（４１．８ｍｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液
に０℃にてアセチルクロリド（１５．６ｍｌ）を滴下
後、室温にて１時間撹拌した。反応液を冷水（４００ｍ
ｌ）に注ぎ酢酸エチル（４００ｍｌ）にて抽出した。有
機層を１規定塩酸、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後溶媒を減圧下留去した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて
溶出し、溶媒を減圧下留去後イソプロピルエーテルより
結晶化しＮ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
（２６．０ｇ）を得た。得られたＮ−（４−フルオロフ
ェニル）アセトアミド（２３．０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（５．７
ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液に室温下滴下した。
６０℃にて２時間撹拌後０℃に冷却した。反応液に水
（６ｍｌ）を加えた後、析出物をろ過にて除き、ろ液を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧下留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン／酢酸エチル（３／１）にて溶出し、Ｎ−エチル
−４−フルオロアニリン（１８．８ｇ）を得た。得られ
たＮ−エチル−４−フルオロアニリン（１８．１ｇ）を
用い、参考例１６と同様にして表題化合物（４０．０
ｇ）を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.74
(2H, q, J= 7.2 Hz), 5.23 (1H, s), 7.02-7.23 (3H,
m), 7.27-7.40 (6H, m).Reference Example 35-1 N-ethyl-2-bromo-2-phenylacetanilide In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was synthesized. Melting point: 65-66 ° C (crystallization solvent: isopropyl ether / hexane) Reference Example 35-2 N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) -2-bromo-2-phenylacetamide 4-fluoroaniline (19.1 ml) ) And triethylamine (41.8 ml) in THF (200 ml) were added dropwise with acetyl chloride (15.6 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled with cold water (400 m
1) and extracted with ethyl acetate (400 ml). The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from isopropyl ether to obtain N- (4-fluorophenyl) acetamide (26.0 g). The obtained N- (4-fluorophenyl) acetamide (23.0 g) was added to THF (30 m
l) and lithium aluminum hydride (5.7
g) was added dropwise to a suspension of THF (200 ml) at room temperature.
After stirring at 60 ° C for 2 hours, the mixture was cooled to 0 ° C. After water (6 ml) was added to the reaction solution, the precipitate was removed by filtration, the filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (3/1) to obtain N-ethyl-4-fluoroaniline (18.8 g). Using the obtained N-ethyl-4-fluoroaniline (18.1 g), in the same manner as in Reference Example 16, the title compound (40.0 g) was obtained.
g) was obtained as an oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.74
(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, s), 7.02-7.23 (3H,
m), 7.27-7.40 (6H, m).

【００８２】参考例３６ 参考例１７と同様にして以下の参考例３６−１〜３６−
２の化合物を合成した。 参考例３６−１：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 融点：９５−９６℃（結晶化溶媒：イソプロピルエーテ
ル／ヘキサン） 参考例３６−２：１−エチル−５−フルオロ−１，３−
ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 融点：１０８−１１０℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン） 参考例３７ 参考例１８と同様にして以下の参考例３７−１〜３７−
２の化合物を合成した。 参考例３７−１：３−（２−ブロモエチル）−１−エチ
ル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドー
ル−２−オン 融点：５５−５６℃（結晶化溶媒：イソプロピルエーテ
ル／ヘキサン） 参考例３７−２：３−（２−ブロモエチル）−１−エチ
ル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−
２Ｈ−インドール−２−オン 融点：１１１−１１２℃（結晶化溶媒：イソプロピルエ
ーテル／ヘキサン） 参考例３８ 参考例２２と同様にして以下の参考例３８−１〜３８−
３の化合物を合成した。 参考例３８−１：１，３−ジヒドロ−３−フェニル−１
−ピペリジノ−２Ｈ−インドール−２−オン 融点：１２３−１２５℃（結晶化溶媒：イソプロピルア
ルコール） 参考例３８−２：１−ジエチルアミノ−１，３−ジヒド
ロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 融点：７１−７４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン） 参考例３８−３：１，３−ジヒドロ−１−ビス（フェニ
ルメチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 4.21 (1H, d, J= 12.5 Hz), 4.37
(1H, s), 4.43 (1H, d,J= 12.5 Hz), 4.56 (1H, d, J=
12.5Hz), 4.58 (1H, d, J= 12.5 Hz), 6.81- 6.89 (4H,
m), 6.98 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.06-7.38 (12H, m),
7.44-7.52 (2H,m).Reference Example 36 In the same manner as Reference Example 17, the following Reference Examples 36-1 to 36-
Two compounds were synthesized. Reference Example 36-1: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
Phenyl-2H-indol-2-one Melting point: 95-96 ° C (crystallization solvent: isopropyl ether / hexane) Reference Example 36-2: 1-ethyl-5-fluoro-1,3-
Dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one Melting point: 108-110 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / hexane) Reference Example 37 The same as Reference Example 18 in the following Reference Examples 37-1 to 37-
Two compounds were synthesized. Reference Example 37-1: 3- (2-bromoethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one Melting point: 55-56 ° C (crystallization solvent: isopropyl ether / hexane) Reference Example 37-2: 3- (2-bromoethyl) -1-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydro-3-phenyl-
2H-indole-2-one Melting point: 111-112 ° C (crystallization solvent: isopropyl ether / hexane) Reference Example 38 The following Reference Examples 38-1 to 38- were prepared in the same manner as in Reference Example 22.
Compound 3 was synthesized. Reference Example 38-1: 1,3-dihydro-3-phenyl-1
-Piperidino-2H-indole-2-one Melting point: 123-125 ° C (crystallization solvent: isopropyl alcohol) Reference Example 38-2: 1-Diethylamino-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-2- ON Melting point: 71-74 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / hexane) Reference Example 38-3: 1,3-dihydro-1-bis (phenylmethyl) amino-3-phenyl-2H-indole-
2-one ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.21 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.37
(1H, s), 4.43 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.56 (1H, d, J =
12.5Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.81- 6.89 (4H,
m), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.38 (12H, m),
7.44-7.52 (2H, m).

【００８３】参考例３９ 参考例２３と同様にして以下の参考例３９−１〜３９−
３の化合物を合成した。 参考例３９−１：３−（２−ブロモエチル）−１，３−
ジヒドロ−３−フェニル−１−ピペリジノ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン 融点：８６−８８℃（結晶化溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル） 参考例３９−２：３−（２−ブロモエチル）−１−ジエ
チルアミノ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン 融点：１１７−１１９℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン） 参考例３９−３：３−（２−ブロモエチル）−１，３−
ジヒドロ−１−ビス（フェニルメチル）アミノ−３−フ
ェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 融点：１１３−１１４℃（結晶化溶媒：ヘキサン） 参考例４０ １−エチル−３−（２−（４−ホルミルピペラジン−１
−イル）エチル）−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−
２Ｈ−インドール−２−オン 参考例３７−１で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン（２５．８ｇ）および１−ピペラ
ジンカルボキシアルデヒド（３８．７ｍｌ）のＤＭＦ
（２６０ｍｌ）溶液にヨウ化カリウム（１．３ｇ）を加
え、６０℃で７２時間加熱撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、１規定水酸化ナトリウム（１００ｍ
ｌ）と飽和食塩水（５００ｍｌ）との混合液で洗浄し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
（９／１）にて溶出し、表題化合物（１８．９ｇ）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.02-
2.44 (7H, m), 2.67-2.84(1H, m), 3.22 (2H, t, J=5.2
Hz), 3.24-3.52 (2H, m), 3.55-3.73 (1H, m), 3.78-3.
96 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=7.7Hz), 7.10 (1H, t, J=
7.4Hz), 7.20-7.38 (7H, m), 7.96 (1H, s). 参考例４１ １−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−
（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−イン
ドール−２−オン 参考例４０で得られた１−エチル−３−（２−（４−ホ
ルミルピペラジン−１−イル）エチル）−１，３−ジヒ
ドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（１
７．９ｇ）を３規定塩酸（２７０ｍｌ）に加え、還流下
２時間撹拌した。０℃に冷却後、１２規定水酸化ナトリ
ウムにてｐＨ８以上とし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮し表題化合物（１４．８
ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.96-
2.22 (4H, m), 2.26-2.41(3H, m), 2.63-2.85(5H, m),
3.61-3.96(2H, m), 6.91(1H, d, J= 7.7Hz), 7.08(1H,
dt, J=1.1, 7.3Hz), 7.18-7.37(7H, m).Reference Example 39 In the same manner as Reference Example 23, the following Reference Examples 39-1 to 39-
Compound 3 was synthesized. Reference Example 39-1: 3- (2-bromoethyl) -1,3-
Dihydro-3-phenyl-1-piperidino-2H-indole-2-one Melting point: 86-88 ° C (crystallization solvent: hexane / ethyl acetate) Reference Example 39-2: 3- (2-bromoethyl) -1-diethylamino -1,3-dihydro-3-phenyl-2H-
Indole-2-one Melting point: 117-119 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / hexane) Reference Example 39-3: 3- (2-bromoethyl) -1,3-
Dihydro-1-bis (phenylmethyl) amino-3-phenyl-2H-indol-2-one Melting point: 113-114 ° C. (crystallization solvent: hexane) Reference Example 40 1-ethyl-3- (2- (4- Formyl piperazine-1
-Yl) ethyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-
2H-Indol-2-one 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 37-1
1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-
DMF of indole-2-one (25.8 g) and 1-piperazinecarboxaldehyde (38.7 ml)
(260 ml), potassium iodide (1.3 g) was added to the solution, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and 1N sodium hydroxide (100 m
1) and a saturated solution of sodium chloride (500 ml). The organic layer was washed three times with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate / methanol (9/1) to obtain the title compound (18.9 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-
2.44 (7H, m), 2.67-2.84 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.2
Hz), 3.24-3.52 (2H, m), 3.55-3.73 (1H, m), 3.78-3.
96 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.10 (1H, t, J =
7.4Hz), 7.20-7.38 (7H, m), 7.96 (1H, s). Reference Example 41 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3-
(2- (piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one 1-ethyl-3- (2- (4-formylpiperazin-1-yl) ethyl) -1 obtained in Reference Example 40 , 3-Dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one (1
7.9 g) was added to 3N hydrochloric acid (270 ml), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. After cooling to 0 ° C., the mixture was adjusted to pH 8 or higher with 12 N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (14.8).
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-
2.22 (4H, m), 2.26-2.41 (3H, m), 2.63-2.85 (5H, m),
3.61-3.96 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.08 (1H,
dt, J = 1.1, 7.3Hz), 7.18-7.37 (7H, m).

【００８４】参考例４２ 参考例４２−１ Ｎ−（３−シアノフェニル）ピペラジン ３−アミノベンゾニトリル（５．９ｇ）をブタノール
（６０ｍｌ）に溶解し、ビス（２−クロロエチル）アミ
ン塩酸塩（８．９ｇ）を加え、還流下２４時間撹拌し
た。室温に冷却後、炭酸ナトリウム（５．３ｇ）を加え
さらに４８時間還流した。室温に冷却し析出物をろ取し
た。析出物を酢酸エチルと１規定水酸化ナトリウムとの
混合液に加え溶解し、有機層を分離した。飽和食塩水で
３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／
メタノール（７／３）にて溶出し、表題化合物（３．１
ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.01-3.07 (4H, m), 3.14-3.21 (4
H, m), 7.07-7.14 (3H,m), 7.28-7.37 (1H, m). 参考例４２−１と同様にして以下の参考例４２−２〜４
２−５の化合物を合成した。 参考例４２−２：Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピペラジ
ン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (1H, br), 3.02-3.09 (4H,
m), 3.22-3.29 (4H, m),7.19 (1H, dd, J= 2.6, 8.4 H
z), 7.37 (1H, dd, J= 8.1, 8.4 Hz), 7.66 (1H,dd, J=
2.2, 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 2.2, 2.6 Hz). 参考例４２−３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラ
ジン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (1H, br), 2.98-3.06 (4H,
m), 3.12-3.19 (4H, m),6.47-6.72 (3H, m), 7.19 (1H,
dd, J= 8.1, 15.0Hz). 参考例４２−４：Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニ
ル）ピペラジン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.13 (1
H, s), 3.03-3.09 (4H, m), 3.17-3.23 (4H, m), 4.37
(2H, q, J=7.1Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.32 (1H, t,
J=7.8Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m). 参考例４２−５：Ｎ−（３−アセチルフェニル）ピペラ
ジン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.59 (3H, s), 3.02-3.07 (4H,
m), 3.18-3.23 (4H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.28-7.4
3 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m).Reference Example 42 Reference Example 42-1 N- (3-cyanophenyl) piperazine 3-aminobenzonitrile (5.9 g) was dissolved in butanol (60 ml), and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (8 0.9 g) and stirred under reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, sodium carbonate (5.3 g) was added, and the mixture was further refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was collected by filtration. The precipitate was added to and dissolved in a mixture of ethyl acetate and 1 N sodium hydroxide, and the organic layer was separated. The extract was washed three times with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then subjected to a small amount of silica gel column chromatography.
Elution with methanol (7/3) gave the title compound (3.1
g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.01-3.07 (4H, m), 3.14-3.21 (4
H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.28-7.37 (1H, m). In the same manner as Reference Example 42-1, the following Reference Examples 42-2 to 4-4
Compound 2-5 was synthesized. Reference Example 42-2: N- (3-nitrophenyl) piperazine ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65 (1H, br), 3.02-3.09 (4H,
m), 3.22-3.29 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 H
z), 7.37 (1H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J =
2.2, 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.2, 2.6 Hz). Reference Example 42-3: N- (3-fluorophenyl) piperazine ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65 (1H, br ), 2.98-3.06 (4H,
m), 3.12-3.19 (4H, m), 6.47-6.72 (3H, m), 7.19 (1H,
dd, J = 8.1, 15.0 Hz). Reference Example 42-4: N- (3-ethoxycarbonylphenyl) piperazine ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 ( 1
H, s), 3.03-3.09 (4H, m), 3.17-3.23 (4H, m), 4.37
(2H, q, J = 7.1Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.32 (1H, t,
J = 7.8 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m). Reference Example 42-5: N- (3-acetylphenyl) piperazine ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.59 (3H, s), 3.02-3.07 (4H,
m), 3.18-3.23 (4H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.28-7.4
3 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m).

【００８５】参考例４３ ４−（３−クロロフェニル）ピペリジン ４−（３−クロロフェニル）グルタル酸無水物（８．７
８ｇ）、２５％アンモニア水（１１.８ｍｌ）および水
（８.４ｍｌ）を１１０℃で１時間加熱撹拌した。反応
混合物を冷却し、塩酸で酸性とした。粗結晶をろ過し、
水、ヘキサンで順に洗浄し、４−（３−クロロフェニ
ル）グルタルアミド酸（１０.５８ｇ）を得た。得られ
た４−（３−クロロフェニル）グルタルアミド酸（１
０.５８ｇ）を無水酢酸（１８.５ｍｌ）に溶解し、酢酸
ナトリウム（３.８５ｇ）を加えた。反応混合物を１時
間加熱還流させた後、氷水に加えた。粗結晶をろ過し、
水洗後乾燥し、４−（３−クロロフェニル）グルタルイ
ミド（６.３８ｇ）を得た。得られた４−（３−クロロ
フェニル）グルタルイミド（６.３８ｇ）を氷冷下で水
素化アルミニウムリチウム（３.２５ｇ）のＴＨＦ（９
０ｍｌ）懸濁液にゆっくり加え、その後２時間加熱還流
した。反応混合物を０℃に冷却後、水（６.５ｍｌ）、
３規定水酸化ナトリウム水溶液（５.２ｍｌ）を順に滴
下した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し
て、表題化合物（５.４２ｇ）を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49-1.93 (5H, m), 2.50-2.63 (1
H, m), 2.64-2.83 (2H,m), 3.12-3.27 (2H, m), 7.04-
7.32 (4H, m). 参考例４４ １，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−フェニルイソキノリン 参考例２６で得られた（３−オキソ−４−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イ
ル）酢酸エチル（２．００ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に、氷冷撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．
４９ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混合物を６時
間加熱還流した。氷冷した反応液に水（１．０ｍｌ）お
よび１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加
えた。析出した沈殿物をろ過し、ろ液を乾燥後濃縮し
た。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、
表題化合物（１．１８ｇ）を得た。 融点：１１６−１１７℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル）Reference Example 43 4- (3-chlorophenyl) piperidine 4- (3-chlorophenyl) glutaric anhydride (8.7)
8 g), 25% aqueous ammonia (11.8 ml) and water (8.4 ml) were heated and stirred at 110 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and acidified with hydrochloric acid. Filter the crude crystals,
Washing with water and hexane in that order gave 4- (3-chlorophenyl) glutaramic acid (10.58 g). The obtained 4- (3-chlorophenyl) glutaramic acid (1
0.58 g) was dissolved in acetic anhydride (18.5 ml) and sodium acetate (3.85 g) was added. The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour and then added to ice water. Filter the crude crystals,
After washing with water and drying, 4- (3-chlorophenyl) glutarimide (6.38 g) was obtained. The obtained 4- (3-chlorophenyl) glutarimide (6.38 g) was mixed with lithium aluminum hydride (3.25 g) in THF (9.
0 ml) was added slowly to the suspension and then heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C., water (6.5 ml),
A 3N aqueous sodium hydroxide solution (5.2 ml) was added dropwise in sequence. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.42 g) as an oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.49-1.93 (5H, m), 2.50-2.63 (1
H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 7.04-
7.32 (4H, m). Reference Example 44 1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-hydroxyethyl) -4-phenylisoquinoline (3-oxo-4-phenyl- obtained in Reference Example 26)
A solution of ethyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetate (2.00 g) in THF (20 ml) was stirred under ice-cooling while stirring lithium aluminum hydride (0.
49 g) were added in small portions. After the addition was completed, the mixture was heated to reflux for 6 hours. Water (1.0 ml) and a 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.8 ml) were added to the ice-cooled reaction solution. The deposited precipitate was filtered, and the filtrate was dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1),
The title compound (1.18 g) was obtained. Melting point: 116-117 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether)

【００８６】参考例４５ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソキノリン １，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−フェニルイソキノリン（０．９７ｇ）の
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム
水溶液（３．８ｍｌ）を加えた。この混合物に氷冷撹拌
下、無水酢酸（０．３９ｇ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍ
ｌ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮し、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.74 and 2.14 (3H, s and s), 2.
33-2.60 (2H, m), 3.56-3.96 and 4.08-4.19 (4H, m an
d m), 4.43 and 4.61 (1H, d, J= 15.7 Hz and d, J= 1
7.4Hz), 4.66 and 4.90 (1H, d, J=15.7Hz and d, J=1
7.4Hz), 7.02-7.34(9H, m). 参考例４６ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
（２−ヨードエチル）−４−フェニルイソキノリン トリフェニルホスフィン（２．４５ｇ）のＴＨＦ（２
０．０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．６４ｇ）およ
びヨウ素（２．３７ｇ）を順次加えた後、２−アセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−フェニルイソキノリン（１．４２ｇ）
のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液を加え、混合物をアルゴン
気流下、室温で１４時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮した。残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１）で精製し、
表題化合物（１．１２ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： １．８０ ａｎｄ ２．１５
（３Ｈ， ｓ ａｎｄ ｓ）， ２．６３−３．２８
（４Ｈ， ｍ）， ３．７０ａｎｄ ３．７２ （１
Ｈ， ｓ ａｎｄ ｓ）， ３．８４−４．０８ （１
Ｈ， ｍ）， ４．３８−４．９２ （２Ｈ， ｍ），
６．９７−７．３６（９Ｈ， ｍ）．Reference Example 45 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-
(2-Hydroxyethyl) -4-phenylisoquinoline 1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-hydroxyethyl) -4-phenylisoquinoline (0.97 g) was added to a THF (5.0 ml) solution. A normal aqueous sodium hydroxide solution (3.8 ml) was added. To this mixture was added a solution of acetic anhydride (0.39 g) in THF (2.0 m
l) was added and stirred for 30 minutes. Water is added to the reaction mixture,
Extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (1.12 g). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.74 and 2.14 (3H, s and s), 2.
33-2.60 (2H, m), 3.56-3.96 and 4.08-4.19 (4H, man
dm), 4.43 and 4.61 (1H, d, J = 15.7 Hz and d, J = 1
7.4Hz), 4.66 and 4.90 (1H, d, J = 15.7Hz and d, J = 1
7.4 Hz), 7.02-7.34 (9H, m). Reference Example 46 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-
(2-Iodoethyl) -4-phenylisoquinoline Triphenylphosphine (2.45 g) in THF (2
0.0ml) solution, imidazole (0.64 g) and iodine (2.37 g) were sequentially added, and then 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-hydroxyethyl) -4. -Phenylisoquinoline (1.42 g)
In THF (5.0 ml) was added and the mixture was stirred for 14 hours at room temperature under a stream of argon. The reaction solution was washed with a sodium thiosulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 7/3 to 1/1),
The title compound (1.12 g) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.80 and 2.15
(3H, s and s), 2.63-3.28
(4H, m), 3.70 and 3.72 (1
H, s and s), 3.84-4.08 (1
H, m), 4.38-4.92 (2H, m),
6.97-7.36 (9H, m).

【００８７】参考例４７ 参考例２７−１と同様にして、以下の参考例４７−１〜
４７−２の化合物を得た。 参考例４７−１：（２−メトキシメチル−３−オキソ−
４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−イル）酢酸エチル^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ: 1.10 (3H, t), 3.
23 (1H, d), 3.21 (3H, s), 3.97 (1H, d), 3.95-4.11
(2H, m), 4.28 (2H, q), 4.98 (2H, q), 7.00-7.09 (2
H, m), 7.18-7.40 (7H, m) 参考例４７−２：（３−オキソ−４−フェニル−２−プ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−イル）酢酸エチル¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.4
9-1.70 (2H, m), 3.20 (1H, d), 3.94 (1H, d), 3.30-
3.46 (1H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.90-4.08 (2H,
m), 4.22 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.15-7.40 (7
H, m)Reference Example 47 In the same manner as in Reference Example 27-1, the following Reference Examples 47-1 to 47-1
47-2 was obtained. Reference Example 47-1: (2-methoxymethyl-3-oxo-
4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) ethyl acetate ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10 (3H, t), 3.
23 (1H, d), 3.21 (3H, s), 3.97 (1H, d), 3.95-4.11
(2H, m), 4.28 (2H, q), 4.98 (2H, q), 7.00-7.09 (2
H, m), 7.18-7.40 (7H, m) Reference Example 47-2: (3-oxo-4-phenyl-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-yl) ethyl acetate ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.85 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.4
9-1.70 (2H, m), 3.20 (1H, d), 3.94 (1H, d), 3.30-
3.46 (1H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.90-4.08 (2H,
m), 4.22 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.15-7.40 (7
H, m)

【００８８】参考例４８ 参考例２８−１と同様にして、以下の参考例４８−１〜
４８−２の化合物を得た。 参考例４８−１：（２−メトキシメチル−３−オキソ−
４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−イル）酢酸¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.17 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.8
3 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.96 (2H,
q), 6.95-7.05 (2H, m), 7.17-7.29 (4H, m), 7.30-7.5
1 (3H, m) 参考例４８−２：（３−オキソ−４−フェニル−２−プ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−イル）酢酸¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t), 1.50-1.70 (2H,
m), 3.23 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.30-3.47 (1H, m),
3.65-3.80 (1H, m), 4.02 (2H, q), 6.92-7.01 (2H,
m), 7.17-7.51 (6H, m), 7.70 (1H, d) 参考例４９ 参考例２９−１と同様にして、以下の参考例４９−１〜
４９−２の化合物を得た。 参考例４９−１：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−
メトキシメチル−３−オキソ−４−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.51-2.67 (1H, m), 2.82-2.98 (1
H, m), 3.19 (3H, s), 3.59-3.78 (2H, m), 4.04 (1H,
d), 4.29 (1H, d), 4.95 (2H, q), 6.97-7.04 (2H, m),
7.18-7.29 (4H, m), 7.30-7.48 (3H, m) 参考例４９−２：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−
オキソ−４−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, t), 1.45-1.64 (2H,
m), 2.49-2.64 (1H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 3.24-3.4
1 (1H, m), 3.60-3.83 (3H, m), 4.07 (2H, s), 6.94-
7.08 (2H, m), 7.13-7.45 (7H, m)Reference Example 48 In the same manner as Reference Example 28-1, the following Reference Examples 48-1 to 48-1
Compound 48-2 was obtained. Reference Example 48-1: (2-methoxymethyl-3-oxo-
4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) acetic acid ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.17 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.8
3 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.96 (2H,
q), 6.95-7.05 (2H, m), 7.17-7.29 (4H, m), 7.30-7.5
1 (3H, m) Reference Example 48-2: (3-oxo-4-phenyl-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-yl) acetic acid ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (3H, t), 1.50-1.70 (2H,
m), 3.23 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.30-3.47 (1H, m),
3.65-3.80 (1H, m), 4.02 (2H, q), 6.92-7.01 (2H,
m), 7.17-7.51 (6H, m), 7.70 (1H, d) Reference Example 49 In the same manner as Reference Example 29-1, the following Reference Examples 49-1 to 49-1
Compound 49-2 was obtained. Reference Example 49-1: 4- (2-hydroxyethyl) -2-
Methoxymethyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,2
3,4-tetrahydroisoquinoline ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.51-2.67 (1H, m), 2.82-2.98 (1
H, m), 3.19 (3H, s), 3.59-3.78 (2H, m), 4.04 (1H,
d), 4.29 (1H, d), 4.95 (2H, q), 6.97-7.04 (2H, m),
7.18-7.29 (4H, m), 7.30-7.48 (3H, m) Reference Example 49-2: 4- (2-hydroxyethyl) -3-
Oxo-4-phenyl-2-propyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H, t), 1.45-1.64 (2H,
m), 2.49-2.64 (1H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 3.24-3.4
1 (1H, m), 3.60-3.83 (3H, m), 4.07 (2H, s), 6.94-
7.08 (2H, m), 7.13-7.45 (7H, m)

【００８９】参考例５０ 参考例３０−１と同様にして、以下の参考例５０−１〜
５０−２の化合物を得た。 参考例５０−１：４−（２−ヨードエチル）−２−メト
キシメチル−３−オキソ−４−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.69-2.85 (1H, m), 3.01-3.39 (3
H, m), 3.18 (3H, s), 4.04 (1H, d), 4.25 (1H, d),
4.94 (2H, q), 6.95-7.04 (2H, m), 7.17-7.30 (4H,
m), 7.32-7.53 (3H, m) 参考例５０−２：４−（２−ヨードエチル）−３−オキ
ソ−４−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t), 1.45-1.65 (2H,
m), 2.65-2.82 (1H, m), 2.99-3.41 (4H, m), 3.52-3.7
1 (1H, m), 4.09 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.12-
7.48 (7H, m)Reference Example 50 In the same manner as Reference Example 30-1, the following Reference Examples 50-1 to 50-1
Compound 50-2 was obtained. Reference Example 50-1: 4- (2-iodoethyl) -2-methoxymethyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,3
4-tetrahydroisoquinoline ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.69-2.85 (1H, m), 3.01-3.39 (3
H, m), 3.18 (3H, s), 4.04 (1H, d), 4.25 (1H, d),
4.94 (2H, q), 6.95-7.04 (2H, m), 7.17-7.30 (4H,
m), 7.32-7.53 (3H, m) Reference Example 50-2: 4- (2-Iodoethyl) -3-oxo-4-phenyl-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ¹ H- NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84 (3H, t), 1.45-1.65 (2H,
m), 2.65-2.82 (1H, m), 2.99-3.41 (4H, m), 3.52-3.7
1 (1H, m), 4.09 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.12-
7.48 (7H, m)

【００９０】得られた参考例化合物４−１〜４−１４、
１１、１２、１３−１〜１３−９、１４−１〜１４−２
および１５−１〜１５−２の化学構造式を以下に示す。Reference Example Compounds 4-1 to 4-14 obtained
11, 12, 13-1 to 13-9, 14-1 to 14-2
And the chemical structural formulas of 15-1 and 15-2 are shown below.

【化５７】 Embedded image

【化５８】 Embedded image

【化５９】 Embedded image

【化６０】 Embedded image

【００９１】 実施例１ （1）参考例化合物４−１ ５０mg （2）ラクトース ３４mg （3）トウモロコシ澱粉 １０.６mg （4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５mg （5）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg （6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg 計 １２０mg 常法に従って、上記（1）〜（6）を混合し、錠剤機によ
り打錠し、錠剤を得た。 常法に従って、上記（1）〜（4）を混合し、ゼラチンカ
プセルに充填し、カプセル剤を得た。 常法に従い、上記（1）および（2）を混合し、ソフトカ
プセルに充填し、ソフトカプセル剤を得た。Example 1 (1) Reference Example Compound 4-1 50 mg (2) Lactose 34 mg (3) Corn starch 10.6 mg (4) Corn starch (paste-like) 5 mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg (6 ) Calcium carboxymethylcellulose 20 mg Total 120 mg According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tabletted with a tablet machine to obtain tablets. According to a conventional method, the above (1) to (4) were mixed and filled in a gelatin capsule to obtain a capsule. According to a conventional method, the above (1) and (2) were mixed and filled in a soft capsule to obtain a soft capsule.

【００９２】実施例４ 実施例４−１ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−
オン 参考例２１で得られた３−（２−ブロモエチル）−１，
３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン（１０.０ｇ）と４−フェニルピペリジン（１０.７
ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ml）を６０℃で１４
時間加熱撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／１〜３／７）で精製し、さらに酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（７.６
９ｇ）を結晶として得た。 融点：１５６−１５７ ℃ 実施例４−１と同様にして、以下の実施例化合物４−２
および４−３を得た。 実施例化合物４−２：１，３−ジヒドロ−３−（２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）
−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 非晶状粉末¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.58-1.80 (3H, m), 1.88-2.18 (2
H, m), 2.19-2.54 (6H,m), 2.68-2.88 (2H, m), 6.93
(1H, d, J= 7.7 Hz), 7.04-7.14 (1H, m), 7.18-7.42
(10H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 8.03 (1H, br s) 実施例化合物４−３：１，３−ジヒドロ−３−（２−
（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン 融点：１８１−１８４℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル）Example 4 Example 4-1 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2-
On 3- (2-bromoethyl) -1, obtained in Reference Example 21,
3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-2-
ON (10.0 g) and 4-phenylpiperidine (10.7)
g) in acetonitrile (100 ml) at 60 ° C. for 14 hours.
The mixture was heated and stirred for an hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 3/7) and further crystallized from ethyl acetate / isopropyl ether. The title compound (7.6
9 g) were obtained as crystals. Melting point: 156 ° -157 ° C. In the same manner as in Example 4-1, the following Example compound 4-2 was prepared.
And 4-3 were obtained. Example compound 4-2: 1,3-dihydro-3- (2-
(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl)
-3-Phenyl-2H-indol-2-one amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.58-1.80 (3H, m), 1.88-2.18 (2
H, m), 2.19-2.54 (6H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 6.93
(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04-7.14 (1H, m), 7.18-7.42
(10H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 8.03 (1H, br s) Example compound 4-3: 1,3-dihydro-3- (2-
(4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2-
ON Melting point: 181-184 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether)

【００９３】実施例５ 実施例５−１ １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−フェニル−３−
（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン 参考例１８で得られた３−（２−ブロモエチル）−１，
３−ジヒドロ−１−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オン（３.３ｇ）をＤＭＦ（３３ml）に溶
解し、４−フェニルピペリジン（２.４ｇ）、炭酸カリ
ウム（２.８ｇ）および触媒量のヨウ化カリウム（０.１
７ｇ）を加え６０℃にて１６時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を溜去し、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン／酢酸エチル（１／１）にて溶出し、淡黄色の油状
物を得た。イソプロピルエーテルより結晶化し表題化合
物（２．６ｇ）を得た。 融点：１０４−１０５℃ 実施例５−１と同様にして、以下の実施例化合物５−２
および５−３を得た。 実施例化合物５−２：１，３−ジヒドロ−１−メチル−
３−フェニル−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン 融点：１２７−１２９℃（再結晶溶媒：イソプロピルエ
ーテル／ジエチルエーテル） 実施例化合物５−３：１，３−ジヒドロ−３−（２−
（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−１−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オン ２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.13-2.38 (5H, m), 2.52-2.68 (2
H, m), 2.77-3.05 (5H,m), 3.21 (3H, s), 3.82 (3H,
s), 6.80-7.03 (5H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.23-7.4
3 (7H, m)Example 5 Example 5-1 1,3-dihydro-1-methyl-3-phenyl-3-
(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one 3- (2-bromoethyl) -1, obtained in Reference Example 18
3-Dihydro-1-methyl-3-phenyl-2H-indol-2-one (3.3 g) was dissolved in DMF (33 ml), 4-phenylpiperidine (2.4 g), potassium carbonate (2.8 g). And a catalytic amount of potassium iodide (0.1
7g) and stirred at 60 ° C for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (1/1) to obtain a pale yellow oil. Crystallization from isopropyl ether gave the title compound (2.6 g). Melting point: 104-105 ° C. The following Example compound 5-2 was prepared in the same manner as in Example 5-1.
And 5-3. Example compound 5-2: 1,3-dihydro-1-methyl-
3-Phenyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one Melting point: 127-129 ° C (recrystallization solvent: isopropyl ether / diethyl ether) Compound 5-3: 1,3-dihydro-3- (2-
(4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-methyl-3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.13-2.38 (5H, m), 2.52-2.68 (2
H, m), 2.77-3.05 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.82 (3H,
s), 6.80-7.03 (5H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.23-7.4
3 (7H, m)

【００９４】実施例５−４ １，３−ジヒドロ−１−エチル−３−フェニル−３−
（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン 塩酸塩 実施例４−１で得られた１，３−ジヒドロ−３−フェニ
ル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
２Ｈ−インドール−２−オン（０.４ｇ）をＴＨＦ（５m
l）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１４
ｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。得られた溶液
にヨウ化エチル（０.１２ml）を加え、同温にて２時間
撹拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン／酢酸エチル（２／１）にて溶出し淡黄色の油状
物を得、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液にて処理し、
表題化合物（０.２ｇ）を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49-2.2
7 (8H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m),
2.87-2.99 (1H, br d), 3.62-3.94 (2H, m), 6.92(1H,
d, J=7.6Hz), 7.05-7.40 (13H, m)Example 5-4 1,3-Dihydro-1-ethyl-3-phenyl-3-
(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4- Phenylpiperidino) ethyl)-
2H-Indol-2-one (0.4 g) was added to THF (5 m
l) and dissolved in potassium tert-butoxide (0.14).
g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl iodide (0.12 ml) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane / ethyl acetate (2/1) to give a pale yellow oil, which was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution.
The title compound (0.2 g) was obtained. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-2.2
7 (8H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m),
2.87-2.99 (1H, br d), 3.62-3.94 (2H, m), 6.92 (1H,
d, J = 7.6Hz), 7.05-7.40 (13H, m)

【００９５】実施例５−４と同様にして、以下の実施例
化合物５−５〜５−１２を得た。 実施例化合物５−５：（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチ
ル 融点：７２−７４℃ （再結晶溶媒：イソプロピルエー
テル／ジエチルエーテル） 実施例化合物５−６：（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトニ
トリル 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.38-1.99 (6H, m), 2.05-2.23 (2
H, m), 2.25-2.57 (3H,m), 2.81-3.02 (2H, m), 4.64
(2H, ABq, J=17.6, 36.2Hz), 7.07 (1H, d, J=7.6Hz),
7.10-7.43 (13H, m) 実施例化合物５−７：１，３−ジヒドロ−３−フェニル
−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−１
−プロピル−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48-2.2
8 (10H, m), 2.32-2.49(2H, m), 2.68-2.83 (2H, m),
2.93 (1H, br d, J=10.6Hz), 3.62-3.84 (2H, m), 6.91
(1H, d, J=7.6Hz), 7.03-7.39 (13H, m)In the same manner as in Example 5-4, the following Example compounds 5-5 to 5-12 were obtained. Example Compound 5-5: Ethyl (2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1H-indol-1-yl) acetate Melting point: 72-74 ° C (recrystallization solvent: isopropyl ether / diethyl ether) Example compound 5-6: (2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino)) Ethyl) -1H-indol-1-yl) acetonitrile hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38-1.99 (6H, m), 2.05-2.23 (2
H, m), 2.25-2.57 (3H, m), 2.81-3.02 (2H, m), 4.64
(2H, ABq, J = 17.6, 36.2Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6Hz),
7.10-7.43 (13H, m) Example compound 5-7: 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1
-Propyl-2H-indol-2-one hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-2.2
8 (10H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 2.68-2.83 (2H, m),
2.93 (1H, br d, J = 10.6Hz), 3.62-3.84 (2H, m), 6.91
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.03-7.39 (13H, m)

【００９６】実施例化合物５−８：２−（２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−
イル）エチル アセタート 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.50-2.28 (12H, m), 2.31-2.47
(2H, m), 2.63-3.01 (3H,m), 3.81-3.95 (1H, m), 4.06
-4.43 (3H, m), 6.97 (1H, d, J=7.8Hz), 7.03-7.41 (1
3H, m) 実施例化合物５−９：１，３−ジヒドロ−１−（２，３
−エポキシプロピル）−３−フェニル−３−（２−（４
−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−
２−オン 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.42-2.87 (14H, m), 2.96 (1H, b
r d), 3.12-3.25 (1H, m), 3.45 (0.5H, dd, J=6.1, 1
4.8Hz), 3.80 (0.5H, dd, J=5.1, 15.0Hz), 4.05-4.18
(0.5H, m), 4.41 (0.5H, dd, J=2.9, 15.0Hz), 7.06-7.
29 (14H, m) 実施例化合物５−１０：１，３−ジヒドロ−１−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−３−（２−（４−フェ
ニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.50 (3H, d, J=7.0Hz), 1.51 (3
H, d, J=7.0Hz), 1.67-1.84 (4H, m), 1.88-2.26 (4H,
m), 2.33-2.53 (2H, m), 2.63-2.80 (1H, m), 2.86-3.0
5 (2H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 7.04-7.13 (2H, m),
7.16-7.38 (12H, m)Example compound 5-8: 2- (2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1H-indole-1-
Il) Ethyl acetate Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.50-2.28 (12H, m), 2.31-2.47
(2H, m), 2.63-3.01 (3H, m), 3.81-3.95 (1H, m), 4.06
-4.43 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.03-7.41 (1
3H, m) Example compound 5-9: 1,3-dihydro-1- (2,3
-Epoxypropyl) -3-phenyl-3- (2- (4
-Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-
2-one amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.42-2.87 (14H, m), 2.96 (1H, b
rd), 3.12-3.25 (1H, m), 3.45 (0.5H, dd, J = 6.1, 1
4.8Hz), 3.80 (0.5H, dd, J = 5.1, 15.0Hz), 4.05-4.18
(0.5H, m), 4.41 (0.5H, dd, J = 2.9, 15.0Hz), 7.06-7.
29 (14H, m) Example compound 5-10: 1,3-dihydro-1- (1-
Methylethyl) -3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.50 (3H , d, J = 7.0Hz), 1.51 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.67-1.84 (4H, m), 1.88-2.26 (4H,
m), 2.33-2.53 (2H, m), 2.63-2.80 (1H, m), 2.86-3.0
5 (2H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 7.04-7.13 (2H, m),
7.16-7.38 (12H, m)

【００９７】実施例化合物５−１１：１，３−ジヒドロ
−３−フェニル−１−フェニルメチル−３−（２−（４
−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−
２−オン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.58-1.84 (4H, m), 1.88-1.99 (2
H, m), 2.00-2.32 (2H,m), 2.35-2.54 (2H, m), 2.72-
2.89 (2H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 4.82 (1H, d, J=1
5.4Hz), 5.06 (1H, d, J=15.4Hz), 6.79 (1H, d, J=7.7
Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.17-7.43 (17H, m) 実施例化合物５−１２：１−シクロプロピルメチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−
オン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：0.36-0.58 (4H, m), 1.56-1.82 (4
H, m), 1.84-2.03 (2H,m), 2.07-2.32 (2H, m), 2.34-
2.52 (2H, m), 2.67-3.00 (4H, m), 3.59 (1H, dd, J=
7.0, 14.3Hz), 3.70 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 6.96-
7.40 (14H, m)Example compound 5-11: 1,3-dihydro-3-phenyl-1-phenylmethyl-3- (2- (4
-Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-
2-one hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.58-1.84 (4H, m), 1.88-1.99 (2
H, m), 2.00-2.32 (2H, m), 2.35-2.54 (2H, m), 2.72-
2.89 (2H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 1
5.4Hz), 5.06 (1H, d, J = 15.4Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.7
Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.17-7.43 (17H, m) Example compound 5-12: 1-cyclopropylmethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2-
On hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.36-0.58 (4H, m), 1.56-1.82 (4
H, m), 1.84-2.03 (2H, m), 2.07-2.32 (2H, m), 2.34-
2.52 (2H, m), 2.67-3.00 (4H, m), 3.59 (1H, dd, J =
7.0, 14.3Hz), 3.70 (1H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 6.96-
7.40 (14H, m)

【００９８】実施例５−１３ １，３−ジヒドロ−１−エチル−３−（２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）−３−フェ
ニル−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 実施例４−２で得られた１，３−ジヒドロ−３−（２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）
−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（０.４
３ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（０.１０ｇ）を加え、室温にて１５分間撹
拌した。得られた溶液にヨウ化エチル（０.３４ｇ）を
加え、同温にて２時間撹拌した。反応液を水にて希釈
後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、減圧下濃縮し、非晶状粉末を得た。４規定塩化水素
／酢酸エチル溶液にて処理し、表題化合物（０.２９
ｇ）を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.57-1.7
4 (3H, m), 1.84-2.62 (8H, m), 2.66-2.86 (2H, m),
3.64-3.94 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05-7.1
4 (1H, m), 7.18-7.40 (10H, m), 7.43-7.50 (2H, m) 実施例５−１４ １，３−ジヒドロ−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ）エチル）−３−フェニル−１−プ
ロピル−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩実施例５
−１３と同様にして表題化合物を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56-1.8
1 (5H, m), 1.86-2.58 (8H, m), 2.67-2.85 (2H, m),
3.54-3.84 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04-7.1
5 (1H, m), 7.18-7.40 (10H, m), 7.42-7.52 (2H, m)Example 5-13 1,3-Dihydro-1-ethyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one hydrochloride Salt 1,3-dihydro-3- (2-) obtained in Example 4-2
(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl)
-3-phenyl-2H-indol-2-one (0.4
3 g) was dissolved in THF (5 ml) and potassium tert-
Butoxide (0.10 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl iodide (0.34 g) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure to obtain an amorphous powder. The mixture was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give the title compound (0.29).
g) was obtained. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.7
4 (3H, m), 1.84-2.62 (8H, m), 2.66-2.86 (2H, m),
3.64-3.94 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.05-7.1
4 (1H, m), 7.18-7.40 (10H, m), 7.43-7.50 (2H, m) Example 5-14 1,3-dihydro-3- (2- (4-hydroxy-4-
Phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-1-propyl-2H-indol-2-one hydrochloride Example 5
The title compound was obtained in the same manner as in -13. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.8
1 (5H, m), 1.86-2.58 (8H, m), 2.67-2.85 (2H, m),
3.54-3.84 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.04-7.1
5 (1H, m), 7.18-7.40 (10H, m), 7.42-7.52 (2H, m)

【００９９】実施例５−１５ １，３−ジヒドロ−１−エチル−３−（２−（４−（ｏ
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン２塩酸塩 実施例４−３で得られた１，３−ジヒドロ−３−（２−
（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン（０.３０ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１０ｇ）を加え、室温に
て１５分間撹拌した。得られた溶液にヨウ化エチル
（０.１３ｇ）を加え、同温にて１４時間撹拌した。反
応液を水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、非晶状粉末を得
た。これを４規定塩化水素／酢酸エチル溶液にて処理
し、得られた塩をエタノールより再結晶し、表題化合物
（０.１９ｇ）を得た。 融点：１６９−１７２℃ 実施例５−１６ １，３−ジヒドロ−３−（２−（４−（ｏ−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニ
ル−１−プロピル−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩
酸塩 実施例５−１５と同様にして表題化合物を得た。 融点：１４９−１５２℃（再結晶溶媒：エタノール）Example 5-15 1,3-dihydro-1-ethyl-3- (2- (4- (o
-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl)
-3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride 1,3-dihydro-3- (2- obtained in Example 4-3
(4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2-
On (0.30 g) was dissolved in THF (5 ml), potassium tert-butoxide (0.10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl iodide (0.13 g) was added to the obtained solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 14 hours. The reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure to obtain an amorphous powder. This was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was recrystallized from ethanol to obtain the title compound (0.19 g). Melting point: 169-172 ° C. Example 5-16 1,3-Dihydro-3- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-1-propyl-2H- Indole-2-one dihydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Example 5-15. Melting point: 149-152 ° C (recrystallization solvent: ethanol)

【０１００】実施例５−１７ １，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩 実施例４−１で得られた１，３−ジヒドロ−３−フェニ
ル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
２Ｈ−インドール−２−オン（０.３０ｇ）とＮ,Ｎ−ジ
メチル−２−クロロエチルアミン塩酸塩（０.１６ｇ）
の４−メチル−２−ペンタノン（３.２ml）懸濁液に、
１８％水酸化ナトリウム水溶液（０.７ml）を加え、４
時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／
１）で精製した。得られた油状物を、４規定塩化水素／
酢酸エチル溶液で処理し、表題化合物（０.２７ｇ）を
非晶状粉末として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.48-1.83 (4H, m), 1.84-2.27 (4
H, m), 2.30 (6H, s), 2.32-2.66 (4H, m), 2.67-2.85
(2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 3.71-4.02 (2H, m), 6.9
4 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04-7.41 (13H, m) 実施例５−１７と同様にして、以下の実施例化合物５−
１８〜５−２０を得た。 実施例化合物５−１８：１，３−ジヒドロ−１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−フェニル−３−（２−
（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドー
ル−２−オン ２塩酸塩 融点：２１８−２２１℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例化合物５−１９：１，３−ジヒドロ−１−（２−
モルホリノエチル）−３−フェニル−３−（２−（４−
フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン ２塩酸塩 融点：２１８−２２１℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例化合物５−２０：１，３−ジヒドロ−３−フェニ
ル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
１−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン ２塩酸塩 融点（分解）：２２９−２３２℃（再結晶溶媒：酢酸エ
チル／イソプロピルエーテル）Example 5-17 1,3-dihydro-1- (2-dimethylaminoethyl)
-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride 1,3-dihydro-3-phenyl- obtained in Example 4-1 3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl)-
2H-indol-2-one (0.30 g) and N, N-dimethyl-2-chloroethylamine hydrochloride (0.16 g)
To a suspension of 4-methyl-2-pentanone (3.2 ml)
An aqueous 18% sodium hydroxide solution (0.7 ml) was added, and 4
Heated to reflux for an hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10 /
Purified in 1). The obtained oil was washed with 4N hydrogen chloride /
Treatment with an ethyl acetate solution gave the title compound (0.27 g) as an amorphous powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48-1.83 (4H, m), 1.84-2.27 (4
H, m), 2.30 (6H, s), 2.32-2.66 (4H, m), 2.67-2.85
(2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 3.71-4.02 (2H, m), 6.9
4 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04-7.41 (13H, m) In the same manner as in Example 5-17, the following Example compound 5-
18-5-20 were obtained. Example compound 5-18: 1,3-dihydro-1- (3-
Dimethylaminopropyl) -3-phenyl-3- (2-
(4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 218-221 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example compound 5-19: 1,3-dihydro -1- (2-
Morpholinoethyl) -3-phenyl-3- (2- (4-
Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2
-One dihydrochloride Melting point: 218-221 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example compound 5-20: 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidi) No) Ethyl)-
1- (2-piperidinoethyl) -2H-indole-2
-One dihydrochloride Melting point (decomposition): 229-232 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether)

【０１０１】実施例５−２１ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−１−（２−フタルイミド
エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 実施例４−１で得られた１，３−ジヒドロ−３−フェニ
ル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
２Ｈ−インドール−２−オン（０.５０ｇ）のＤＭＦ
（５ml）溶液に、９０％ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド（０.１７ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ヨ
ウ化カリウム（０.０５ｇ）、Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミド（１.０１ｇ）を順に加え、４日間室
温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝７／３〜１／１）で精製し油状物（０.６７ｇ）
を得た。得られた油状物（０.２０ｇ）を４規定塩化水
素／酢酸エチル溶液で処理し、表題化合物（０.１８
ｇ）を非晶状粉末として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：１．４８−２．００ （６Ｈ，
ｍ）， ２．０１−２．４８ （４Ｈ， ｍ）， ２．
６０−２．８４ （２Ｈ，ｍ）， ２．８６−３．０４
（１Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．５１ （４Ｈ，
ｍ）， ６．９１−７．４２ （１４Ｈ， ｍ），
７．６２−７．９２（４Ｈ， ｍ）Example 5-21 1,3-Dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1- (2-phthalimidoethyl) -2H-indol-2-one Hydrochloride 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) obtained in Example 4-1
DMF of 2H-indol-2-one (0.50 g)
(5 ml) To the solution was added 90% potassium tert-butoxide (0.17 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Potassium iodide (0.05 g) and N- (2-bromoethyl) phthalimide (1.01 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Add saturated aqueous sodium bicarbonate solution,
Extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 7/3 to 1/1) to give an oil (0.67 g).
I got The obtained oil (0.20 g) was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give the title compound (0.18 g).
g) was obtained as an amorphous powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48-2.00 (6H,
m), 2.01-2.48 (4H, m), 2.
60-2.84 (2H, m), 2.86-3.04
(1H, m), 3.80-4.51 (4H,
m), 6.91-7.42 (14H, m),
7.62-7.92 (4H, m)

【０１０２】実施例５−２２ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−１−（３−フタルイミド
プロピル）−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 実施例５−２１と同様にして、表題化合物を得た。 非晶状粉末。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：1.53-1.80 (4H,
m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.00-2.29 (4H,m), 2.31-2.49
(2H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.
68-3.99 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05-7.41
(13H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m) 実施例５−２３ １−アセチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−
（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン 実施例４−１で得られた１，３−ジヒドロ−３−フェニ
ル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−
２Ｈ−インドール−２−オン（０.４ｇ）を無水酢酸
（１０ml）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン（６mg）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。
得られた溶液を酢酸エチルにて希釈後、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３／２）にて溶
出し無色の油状物を得た。イソプロピルエーテルより結
晶化し表題化合物（０.２ｇ）を得た。 融点：１０９−１１１℃Example 5-22 1,3-Dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1- (3-phthalimidopropyl) -2H-indol-2-one Hydrochloride The title compound was obtained in the same manner as in Example 5-21. Amorphous powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53-1.80 (4H,
m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.00-2.29 (4H, m), 2.31-2.49
(2H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.
68-3.99 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.05-7.41
(13H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m) Example 5-23 1-acetyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3-
(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpi) obtained in Example 4-1. Peridino) ethyl)-
2H-Indol-2-one (0.4 g) was dissolved in acetic anhydride (10 ml) and 4- (N, N-dimethylamino) was dissolved.
Pyridine (6 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
The obtained solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (3/2) to give a colorless oil. Crystallization from isopropyl ether gave the title compound (0.2 g). Melting point: 109-111 ° C

【０１０３】実施例５−２４ １−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−３−フ
ェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩 実施例５−２１で得られた１，３−ジヒドロ−３−フェ
ニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）
−１−（２−フタルイミドエチル）−２Ｈ−インドール
−２−オン（０.４７ｇ）のメタノール（２ml）溶液
に、抱水ヒドラジン（０.４０ｇ）を加え、７０℃で６
時間撹拌した。溶媒を溜去し、残さに３規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ
タノール＝３／１）で精製した。得られた油状物を４規
定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、得られた塩を酢
酸エチルより結晶化し表題化合物（０.１８ｇ）を得
た。 融点：２２１−２２３℃ 実施例５−２５ １−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩実施例５
−２４と同様の方法で、表題化合物を得た。 融点：１６４−１６６℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）Example 5-24 1- (2-Aminoethyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one Dihydrochloride 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) obtained in Example 5-21
To a solution of -1- (2-phthalimidoethyl) -2H-indol-2-one (0.47 g) in methanol (2 ml) was added hydrazine hydrate (0.40 g).
Stirred for hours. The solvent was distilled off, a 3N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 3/1). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.18 g). Melting point: 221-223 ° C. Example 5-25 1- (3-aminopropyl) -1,3-dihydro-3-
Phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Example 5
The title compound was obtained in the same manner as in -24. Melting point: 164-166 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate)

【０１０４】実施例６ 実施例６−１ １，３−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−３−フェニル
−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２
Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 参考例２３で得られた３−（２−ブロモエチル）−１，
３−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−３−フェニル−２
Ｈ−インドール−２−オン（０.５０ｇ）と４−フェニ
ルピペリジン（０.２２ｇ）および炭酸カリウム（０.３
８ｇ）のＤＭＦ（５ml）懸濁液を、８５℃で３６時間加
熱撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で
精製した。得られた油状物を４規定塩化水素／酢酸エチ
ル溶液で処理し、表題化合物（４.３７ｇ）を非晶状粉
末として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：１．６９−１．８４ （４Ｈ，
ｍ）， １．８８−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．
０４−２．３２ （２Ｈ，ｍ）， ２．３４−２．５１
（２Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．７６ （１Ｈ，
ｍ）， ２．８６−３．０６ （８Ｈ， ｍ）， ７．
０３−７．３９ （１４Ｈ， ｍ） 実施例６−１と同様にして、以下の実施例化合物６−２
および６−３を得た。実施例化合物６−２：１，３−ジ
ヒドロ−１−ジメチルアミノ−３−（２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）−３−フェニ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 非晶状粉末^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：1.53-1.68 (2H,
m), 1.71 (1H, br s), 1.95-2.23 (3H, m), 2.24-2.52
(4H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.98 (6H, m), 7.03-7.2
3 (2H, m),7.24-7.40 (10H, m), 7.43-7.52 (2H, m) 実施例化合物６−３：１，３−ジヒドロ−１−ジメチル
アミノ−３−（２−（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１１４−１１６℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）Example 6 Example 6-1 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2
H-Indol-2-one hydrochloride 3- (2-bromoethyl) -1, obtained in Reference Example 23
3-dihydro-1-dimethylamino-3-phenyl-2
H-indol-2-one (0.50 g) and 4-phenylpiperidine (0.22 g) and potassium carbonate (0.3)
A suspension of 8 g) in DMF (5 ml) was heated and stirred at 85 ° C. for 36 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give the title compound (4.37 g) as an amorphous powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.69-1.84 (4H,
m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.
04-2.32 (2H, m), 2.34-2.51
(2H, m), 2.59-2.76 (1H,
m), 2.86-3.06 (8H, m), 7.
03-7.39 (14H, m) The following example compound 6-2 was prepared in the same manner as in Example 6-1.
And 6-3. Example compound 6-2: 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one hydrochloric acid Salt Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53-1.68 (2H,
m), 1.71 (1H, br s), 1.95-2.23 (3H, m), 2.24-2.52
(4H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.98 (6H, m), 7.03-7.2
3 (2H, m), 7.24-7.40 (10H, m), 7.43-7.52 (2H, m) Example compound 6-3: 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3- (2- (4- (O-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-
Indole-2-one dihydrochloride Melting point: 114-116 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate)

【０１０５】実施例７ 実施例７−１ ２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−４−（２−
（４−フェニルピペリジノ）エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 参考例３０−１で得られた４−（２−ヨードエチル）−
２−メチル−３−オキソ−４−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（７０mg）、４−フェニ
ルピペリジン（４４mg）と炭酸カリウム（３８mg）の混
合物をアセトニトリル（５ml）中、６０℃で一夜加熱撹
拌した。反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、
得られた塩をイソプロピルエーテルから結晶化を行い、
表題化合物（５０mg）を得た。 融点：１４７−１５２℃ 実施例７−１と同様にして、以下の実施例化合物７−２
〜７−６を得た。 実施例化合物７−２：４−（２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジノ）エチル）−２−メチル−３−オ
キソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン 塩酸塩 融点：２３３−２３６℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例化合物７−３：４−（２−（４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチ
ル−３−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン ２塩酸塩 融点：１４１−１４４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例化合物７−４：２−エチル−３−オキソ−４−フ
ェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩
酸塩 融点：１２９−１３４℃（結晶化溶媒：イソプロピルエ
ーテル） 実施例化合物７−５：２−エチル−４−（２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エチル）−３−オ
キソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン 融点：１６４−１６５℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例化合物７−６：２−エチル−４−（２−（４−
（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン ２塩酸塩 融点：１６５−１７０℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル）Example 7 Example 7-1 2-methyl-3-oxo-4-phenyl-4- (2-
(4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline hydrochloride 4- (2-iodoethyl)-obtained in Reference Example 30-1
2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,
A mixture of 4-tetrahydroisoquinoline (70 mg), 4-phenylpiperidine (44 mg) and potassium carbonate (38 mg) was heated and stirred at 60 ° C. in acetonitrile (5 ml) overnight. The insolubles in the reaction solution were filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and then treated with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution.
The obtained salt is crystallized from isopropyl ether,
The title compound (50 mg) was obtained. Melting point: 147-152 ° C In the same manner as in Example 7-1, the following Example compound 7-2
~ 7-6 were obtained. Example compound 7-2: 4- (2- (4-hydroxy-4)
-Phenylpiperidino) ethyl) -2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Melting point: 233-236 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate) 7-3: 4- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2-methyl-3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 2 Hydrochloride Melting point: 141-144 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate) Example compound 7-4: 2-ethyl-3-oxo-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Melting point: 129-134 ° C. (crystallization solvent: isopropyl ether) Example compound 7-5: 2-ethyl-4- (2- (4-hydroxy-4) Phenylpiperidino) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Melting point: 164-165 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example compound 7-6: 2-ethyl-4- (2- (4-
(O-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride Melting point: 165-170 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / Isopropyl ether)

【０１０６】実施例８ 実施例８−１ １，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３
−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エ
チル）−２Ｈ−インドール−２−オン 実施例５−８で得られた２−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペ
リジノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチ
ル アセテート（７４２ｍｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加
え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エ
チル（１／９）にて溶出し、非晶状粉末として表題化合
物（３９０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-2.48 (11H, m), 2.68 (1H, b
r d, J=11.4Hz). 2.76-2.81 (1H, m), 3.02 (1H, br d,
J=10.4Hz), 3.92 (4H, s), 6.98 (1H, d, J=8.0Hz),
7.18-7.40 (13H, m). 実施例８−２ ３−（２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジノ）
エチル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−フェニ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン 実施例５−１と同様の方法にて表題化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-2.38 (10H, m), 1.84 (3H,
s), 2.57-2.83 (2H, m),3.14 (3H, s), 6.88 (1H, t, J
=7.5Hz), 7.06-7.38 (13H, m). 実施例８−３ １−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−
（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
リジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 参考例３７−１で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジン（０．７ｇ）、炭酸カリウム（０．６
ｇ）およびヨウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え６０℃
にて４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で３回
洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）にて溶出し油状
物を得た。油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液に
て処理し、得られた塩を酢酸エチル／ジエチルエーテル
より結晶化し表題化合物（０．５７ｇ）を得た。 融点：１２６−１２８℃Example 8 Example 8-1 1,3-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -3
-Phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one 2- (2,3-dihydro-2-one obtained in Example 5-8
Oxo-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1H-indol-1-yl) ethyl acetate (742 mg) was dissolved in methanol (10 m
1), 1N sodium hydroxide (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with hexane / ethyl acetate (1/9) to give the title compound (390 mg) as an amorphous powder. Obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65-2.48 (11H, m), 2.68 (1H, b
rd, J = 11.4Hz) .2.76-2.81 (1H, m), 3.02 (1H, br d,
J = 10.4Hz), 3.92 (4H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz),
7.18-7.40 (13H, m). Example 8-2 3- (2- (4-acetyl-4-phenylpiperidino)
Ethyl) -1,3-dihydro-1-methyl-3-phenyl-2H-indol-2-one The title compound was obtained in the same manner as in Example 5-1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65-2.38 (10H, m), 1.84 (3H,
s), 2.57-2.83 (2H, m), 3.14 (3H, s), 6.88 (1H, t, J
= 7.5Hz), 7.06-7.38 (13H, m). Example 8-3 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3-
(2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 37-1
1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-
Indole-2-one (1.0 g) was added to DMF (10 m
l) and dissolved in 4- (3-trifluoromethylphenyl) piperidine (0.7 g), potassium carbonate (0.6 g).
g) and potassium iodide (0.05 g)
For 48 hours. The reaction solution was treated with ethyl acetate (50 m
1), and the organic layer was washed three times with a saturated saline solution (50 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (2/1) to obtain an oil. The oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (0.57 g). Melting point: 126-128 ° C

【０１０７】実施例８−４ １−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−
（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−
オン ２塩酸塩 参考例３７−１で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０．４
ｇ）およびヨウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え６０℃
にて４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で３回
洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン／酢酸エチル（３／２）にて溶出し油状
物を得た。油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液に
て処理し、得られた塩を酢酸エチルより結晶化し表題化
合物（０．２５ｇ）を得た。 融点：１１４−１１６℃ 実施例８−５ ３−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−
３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン２塩酸塩 参考例３７−１で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン
塩酸塩（１．４ｇ）、炭酸カリウム（０．８ｇ）および
ヨウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え６０℃にて４８時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈
し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン／酢酸エチル（２／１）にて溶出し油状物を得た。
油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液にて処理し、
得られた塩を酢酸エチル／ジエチルエーテルより結晶化
し表題化合物（０．３７ｇ）を得た。 融点：１２２−１２４℃Example 8-4 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3-
(2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indole-2-
On dihydrochloride 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 37-1
1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-
Indole-2-one (1.0 g) was added to DMF (15 m
l), N- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine (1.1 g), potassium carbonate (0.4 g)
g) and potassium iodide (0.05 g)
For 48 hours. The reaction solution was treated with ethyl acetate (50 m
1), and the organic layer was washed three times with a saturated saline solution (50 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (3/2) to obtain an oil. The oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.25 g). Melting point: 114-116 ° C Example 8-5 3- (2- (4- (3-chlorophenyl) piperazine-
1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-
3-Phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 37-1
1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-
Indole-2-one (1.0 g) was added to DMF (15 m
l), N- (3-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (1.4 g), potassium carbonate (0.8 g) and potassium iodide (0.05 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 48 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was washed three times with saturated saline (50 ml).
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (2/1) to obtain an oil.
The oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution,
The obtained salt was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to obtain the title compound (0.37 g). Melting point: 122-124 ° C

【０１０８】実施例８−５と同様に以下の実施例８−６
〜８−２３の化合物を得た。 実施例８−６：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フ
ェニル−３−（２−（４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.12-2.9
0 (5H, m), 3.02-4.02 (9H, m), 6.63 (2H, t, J=6.2H
z), 6.95 (1H, dd, J=3.3, 7.7Hz), 7.10 (1H, t,J=7.5
Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 8.27 (2H, br). 実施例８−７：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フ
ェニル−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 2.25-2.6
3 (6H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.94-3.21 (4H, m),
3.56-3.93 (2H, m), 6.79-6.98 (4H, m), 7.04-7.45 (1
0H, m). 実施例８−８：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, dt, J=2.1, 7.1Hz), 2.
07-2.41 (4H, m), 2.45-2.59 (2H, m), 2.63-3.04 (6H,
m), 3.58-3.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.75-6.94 (5
H, m), 7.09 (1H, t, J=7.3Hz), 7.18-7.39 (7H, m). 実施例８−９：３−（２−（４−シアノ−４−フェニル
ピペリジノ）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ
−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点：２００−２０３℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル／
ジエチルエーテル） 実施例８−１０：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−３−（２−（４−（４−ピリジル）ピペリジ
ノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.7
8 (4H, m), 1.82-2.29 (4H, m), 2.31-2.47 (2H, m),
2.68-2.79 (2H, m), 2.83-2.99 (1H, m), 3.63-3.95 (2
H, m), 6.92 (1H, d, J=7.7Hz), 7.06-7.13 (3H, m),
7.18-7.38 (7H, m),8.49 (2H, dd, J=1.4, 14.4Hz).The following Example 8-6 was performed similarly to Example 8-5.
~ 8-23 were obtained. Example 8-6: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one
Dihydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.9
0 (5H, m), 3.02-4.02 (9H, m), 6.63 (2H, t, J = 6.2H
z), 6.95 (1H, dd, J = 3.3, 7.7Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.5
Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 8.27 (2H, br). Example 8-7: 1-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperazine- 1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.6
3 (6H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.94-3.21 (4H, m),
3.56-3.93 (2H, m), 6.79-6.98 (4H, m), 7.04-7.45 (1
0H, m). Example 8-8: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (4-methoxyphenyl) piperazine-1
-Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, dt, J = 2.1, 7.1Hz), 2.
07-2.41 (4H, m), 2.45-2.59 (2H, m), 2.63-3.04 (6H,
m), 3.58-3.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.75-6.94 (5
H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.39 (7H, m). Example 8-9: 3- (2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl ) -1-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one hydrochloride Melting point: 200-203 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate /
Example 8-10: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
Phenyl-3- (2- (4- (4-pyridyl) piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.42-1.7
8 (4H, m), 1.82-2.29 (4H, m), 2.31-2.47 (2H, m),
2.68-2.79 (2H, m), 2.83-2.99 (1H, m), 3.63-3.95 (2
H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.06-7.13 (3H, m),
7.18-7.38 (7H, m), 8.49 (2H, dd, J = 1.4, 14.4Hz).

【０１０９】実施例８−１１：３−（２−（４−（４−
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１
−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１４７−１４９℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１２：３−（２−（４−（２−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１１２−１１５℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１３：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２
−オン ２塩酸塩 融点：２２７−２２９℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ジ
エチルエーテル） 実施例８−１４：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−３−（２−（４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
２塩酸塩 融点：１７３−１７５℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１５：３−（２−（４−（４−アセチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１３４−１３６℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１６：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２
−オン ２塩酸塩 融点：１４９−１５２℃（結晶化溶媒：酢酸エチル）Example 8-11: 3- (2- (4- (4-
Chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1
-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 147-149 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-12: 3- (2- (4 -(2-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 112-115 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-13: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (3-methylphenyl) piperazine-1-
Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2
-One dihydrochloride Melting point: 227-229 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / diethyl ether) Example 8-14: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
Phenyl-3- (2- (4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 173-175 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) 8-15: 3- (2- (4- (4-acetylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 134-136 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-16: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (3-nitrophenyl) piperazine-1-
Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2
-One dihydrochloride Melting point: 149-152 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate)

【０１１０】実施例８−１７：３−（２−（４−（３−
シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１
−エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１２８−１３１℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１８：１−エチル−３−（２−（４−（２−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１１６−１１８℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−１９：１−エチル−３−（２−（４−（３−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１５８−１６１℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−２０：１−エチル−３−（２−（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１６９−１７２℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−２１：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１３８−１４０℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−２２：１−エチル−３−（２−（４−（３−
フルオロフェニル）ピペリジノ）エチル）−１，３−ジ
ヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.44-1.8
2 (4H, m), 1.82-2.28 (4H, m), 2.30-2.50 (2H, m),
2.65-2.83 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.63-3.97 (2
H, m), 6.80-6.98 (4H, m), 7.04-7.39 (9H, m). 実施例８−２３：３−（２−（４−（３−クロロフェニ
ル）ピペリジノ）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒ
ドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン 塩
酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48-1.8
1 (4H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.04-2.27 (2H, m),
2.28-2.48 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 2.86-2.99 (1
H, m), 3.68-3.92 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8.1Hz),
7.02-7.40 (12H，m)Example 8-17: 3- (2- (4- (3-
Cyanophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1
-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 128-131 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-18: 1-ethyl-3- ( 2- (4- (2-
Fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl)-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 116-118 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-19: 1-ethyl-3- (2- (4- (3-
Fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl)-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 158-161 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-20: 1-ethyl-3- (2- (4- (4-
Fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl)-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 169-172 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-21: 1-Ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (3-methoxyphenyl) piperazine-1
-Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 138-140 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-22: 1-ethyl-3- (2- (4- (3-
Fluorophenyl) piperidino) ethyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one
Hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.44-1.8
2 (4H, m), 1.82-2.28 (4H, m), 2.30-2.50 (2H, m),
2.65-2.83 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.63-3.97 (2
H, m), 6.80-6.98 (4H, m), 7.04-7.39 (9H, m). Examples 8-23: 3- (2- (4- (3-chlorophenyl) piperidino) ethyl) -1-ethyl -1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.8
1 (4H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.04-2.27 (2H, m),
2.28-2.48 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 2.86-2.99 (1
H, m), 3.68-3.92 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.02-7.40 (12H, m)

【０１１１】実施例８−２４ １−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン 実施例５−４と同様の方法にて表題化合物を合成した。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.52-1.81 (4H, m), 1.82-2.03 (2
H, m), 2.04-2.50 (6H, m), 2.61-2.87 (2H, m), 2.90-
3.02 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.72-4.07 (2H,
m), 6.98-7.42 (14H, m). 実施例８−２５ １，３−ジヒドロ−１−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル）−３−フェニル−３−（２−（４−フェニ
ルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩 実施例５−４と同様の方法にて表題化合物を合成した。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.54-1.81 (4H, m), 1.83-2.04 (2
H, m), 2.06-2.28 (2H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 2.68-
2.87 (2H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.3
9-3.47 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.67-3.93 (3H,
m), 3.99-4.11 (1H, m), 7.02-7.41 (14H, m). 実施例８−２６ １−（５−アセチルオキシペンチル）−１，３−ジヒド
ロ−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 実施例５−４と同様の方法にて表題化合物を合成した。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.32-1.48 (2H, m), 1.50-1.82 (8
H, m), 1.83-2.00 (2H,m), 2.01 (3H, s), 2.04-2.28
(2H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 2.8
8-3.01 (1H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.76-3.93 (1H,
m), 4.00 (2H, t,J=6.7Hz), 6.91 (1H, d, J=7.7Hz),
7.05-7.39 (13H, m).Example 8-24 1- (3-Bromopropyl) -1,3-dihydro-3-
Phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one The title compound was synthesized in the same manner as in Example 5-4. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.52-1.81 (4H, m), 1.82-2.03 (2
H, m), 2.04-2.50 (6H, m), 2.61-2.87 (2H, m), 2.90-
3.02 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.72-4.07 (2H,
m), 6.98-7.42 (14H, m). Example 8-25 1,3-Dihydro-1- (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) -3-phenyl-3- (2- (4-phenyl) Piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 5-4. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54-1.81 (4H, m), 1.83-2.04 (2
H, m), 2.06-2.28 (2H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 2.68-
2.87 (2H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.3
9-3.47 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.67-3.93 (3H, m
m), 3.99-4.11 (1H, m), 7.02-7.41 (14H, m). Example 8-26 1- (5-Acetyloxypentyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2 -(4-Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 5-4. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32-1.48 (2H, m), 1.50-1.82 (8
H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.04-2.28
(2H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 2.8
8-3.01 (1H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.76-3.93 (1H,
m), 4.00 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.7Hz),
7.05-7.39 (13H, m).

【０１１２】実施例８−２７ １，３−ジヒドロ−１−（３−モルホリノプロピル）−
３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩 実施例８−２４で得られた１−（３−ブロモプロピル）
−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−
フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン（０．５０ｇ）およびモルホリン（０．２５ｇ）
のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液を８０℃で２４時
間加熱撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた
油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、得
られた塩を酢酸エチルより結晶化させ表題化合物（０．
３８ｇ）を得た。 融点：２０５−２０９℃Example 8-27 1,3-Dihydro-1- (3-morpholinopropyl)-
3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino)
Ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride 1- (3-bromopropyl) obtained in Example 8-24
-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-
Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2
-One (0.50 g) and morpholine (0.25 g)
Of acetonitrile (5.0 ml) was heated and stirred at 80 ° C. for 24 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.1%).
38 g) were obtained. Melting point: 205-209 ° C

【０１１３】実施例８−２８および実施例８−２９ 実施例８−２８：１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３
−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−１−
（２−プロペニル）−２Ｈ−インドール−２−オン 塩
酸塩 実施例８−２９：１，３−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シプロピル）−３−フェニル−３−（２−（４−フェニ
ルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩 実施例８−２４で得られた１−（３−ブロモプロピル）
−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−
フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン（０．５０ｇ）およびナトリウムメトキシド
（０．１０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液を室温で４
日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２つの留分を得た。
得られた油状物をおのおの４規定塩化水素／酢酸エチル
溶液で処理し、実施例化合物８−２８（０．３６ｇ）お
よび実施例化合物８−２９（０．０６ｇ）をそれぞれ非
晶状粉末として得た。 実施例８−２８¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.46-1.82 (4H, m), 1.83-2.04 (2
H, m), 2.07-2.30 (2H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.67-
2.88 (2H, m), 2.89-3.02 (1H, m), 4.27 (1H, ddd, J=
1.8, 5.1, 16.3Hz), 4.47 (1H, ddd, J=1.8, 4.8, 16.3
Hz), 5.17 (1H, s), 5.23 (1H, dd, J=1.8, 4.0Hz), 5.
84 (1H, ddd, J=4.0, 4.8, 5.1Hz), 6.90 (1H, d, J=7.
7Hz), 7.06-7.42 (13H, m). 実施例８−２９¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.53-1.81 (6H, m), 1.83-2.04 (4
H, m), 2.05-2.28 (2H, m), 2.29-2.49 (2H, m), 2.67-
2.85 (2H, m), 2.89-3.02 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.7
3 (1H, dt, J=20.9, 6.6Hz), 3.94 (1H, dt, J=20.9,
7.0Hz), 6.99 (1H,d, J=7.7Hz), 7.05-7.40 (13H, m).Examples 8-28 and 8-29 Examples 8-28: 1,3-dihydro-3-phenyl-3
-(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1-
(2-propenyl) -2H-indol-2-one hydrochloride Example 8-29: 1,3-dihydro-1- (3-methoxypropyl) -3-phenyl-3- (2- (4-phenylpyridin) Peridino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride 1- (3-bromopropyl) obtained in Examples 8-24
-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-
Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2
-One (0.50 g) and sodium methoxide (0.10 g) in THF (5.0 ml) were added at room temperature for 4 hours.
Stirred for days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain two fractions.
The resulting oils were each treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give Example Compound 8-28 (0.36 g) and Example Compound 8-29 (0.06 g) as amorphous powders, respectively. Was. Example 8-28 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.46-1.82 (4H, m), 1.83-2.04 (2
H, m), 2.07-2.30 (2H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.67-
2.88 (2H, m), 2.89-3.02 (1H, m), 4.27 (1H, ddd, J =
1.8, 5.1, 16.3Hz), 4.47 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 16.3
Hz), 5.17 (1H, s), 5.23 (1H, dd, J = 1.8, 4.0Hz), 5.
84 (1H, ddd, J = 4.0, 4.8, 5.1Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.
Example 8-29 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53-1.81 (6H, m), 1.83-2.04 (4
H, m), 2.05-2.28 (2H, m), 2.29-2.49 (2H, m), 2.67-
2.85 (2H, m), 2.89-3.02 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.7
3 (1H, dt, J = 20.9, 6.6Hz), 3.94 (1H, dt, J = 20.9,
7.0Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.05-7.40 (13H, m).

【０１１４】実施例８−３０ １−（３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−
イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−
３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ
−インドール−２−オン ２塩酸塩 実施例８−２４で得られた１−（３−ブロモプロピル）
−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−
フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン（０．７８ｇ）および１−ピペラジンカルボン酸
エチル（０．７２ｇ）を用い、実施例８−２７と同様の
方法にて表題化合物（０．４３ｇ）を得た。 融点：１２７−１２９℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−３１ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−１−（３−（ピペラジン
−１−イル）プロピル）−２Ｈ−インドール−２−オン
３塩酸塩 実施例８−３０で得られた化合物のフリー体である１−
（３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３
−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−
インドール−２−オン（０．３０ｇ）を塩酸（３．０ｍ
ｌ）とエタノール（３．０ｍｌ）中、８０℃で２４時間
加熱撹拌した。反応混合物に塩酸（３．０ｍｌ）を加
え、さらに３８時間加熱撹拌した。反応混合物を水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。得られた油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶
液で処理し、得られた塩をエタノール／酢酸エチルより
再結晶させ表題化合物（０．１４ｇ）を得た。 融点：１８１−１８４℃Example 8-30 1- (3- (4-ethoxycarbonylpiperazine-1-)
Yl) propyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-
3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H
-Indol-2-one dihydrochloride 1- (3-bromopropyl) obtained in Example 8-24
-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-
Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indole-2
Using -one (0.78 g) and ethyl 1-piperazinecarboxylate (0.72 g), the title compound (0.43 g) was obtained in the same manner as in Example 8-27. Melting point: 127-129 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-31 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1- (3- (Piperazin-1-yl) propyl) -2H-indol-2-one trihydrochloride 1- which is a free form of the compound obtained in Example 8-30
(3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl) propyl) -1,3-dihydro-3-phenyl-3
-(2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-
Indole-2-one (0.30 g) was converted to hydrochloric acid (3.0 m).
l) and ethanol (3.0 ml) were heated and stirred at 80 ° C for 24 hours. Hydrochloric acid (3.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was further heated and stirred for 38 hours. The reaction mixture was basified with aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give the title compound (0.14 g). Melting point: 181-184C

【０１１５】実施例５−１と同様に以下の実施例８−３
２〜８−３４の化合物を合成した。 実施例８−３２：１−エチル−５−フルオロ−１，３−
ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン 塩
酸塩 融点：２０１−２０４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ジ
エチルエーテル） 実施例８−３３：１−エチル−５−フルオロ−１，３−
ジヒドロ−３−（２−（４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ
−インドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１２０−１２２℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−３４：１−エチル−５−フルオロ−１，３−
ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１２４−１２６℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例８−３５ ３−（２−（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−
３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン３塩酸塩 実施例８−１６で得られた化合物のフリー体である１−
エチル−１，３−ジヒドロ−３−（２−（４−（３−ニ
トロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−
フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（３．２１ｇ）
のエタノール（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−
炭素（０．３２ｇ）を加え、混合物を室温、１気圧で２
時間水素添加した。反応混合物中の触媒をろ過し、ろ液
を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得ら
れた油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理
し、得られた塩を酢酸エチルより結晶化させ表題化合物
（３．１５ｇ）を得た。 融点：１７１−１７４℃ 実施例８−３６ ３−（２−（４−（３−（アセチルアミノ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−１，３
−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン ２塩酸塩 実施例８−３５で得られた化合物のフリー体である３−
（２−（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（０．３０ｇ）
のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を
順に加え、そのまま室温で１時間撹拌した。反応混合物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製した。得ら
れた油状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理
し、得られた塩を酢酸エチルより結晶化させ表題化合物
（０．５８ｇ）を得た。 融点：１６３−１６５℃The following Example 8-3 was performed in the same manner as in Example 5-1.
Compounds 2 to 8-34 were synthesized. Example 8-32: 1-ethyl-5-fluoro-1,3-
Dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride Melting point: 201-204 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / diethyl ether) 8-33: 1-ethyl-5-fluoro-1,3-
Dihydro-3- (2- (4- (2-methoxyphenyl)
Piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H
-Indol-2-one dihydrochloride Melting point: 120-122 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 8-34: 1-ethyl-5-fluoro-1,3-
Dihydro-3-phenyl-3- (2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 124-126 ° C (crystallization) Solvent: ethyl acetate) Example 8-35 3- (2- (4- (3-aminophenyl) piperazine-
1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-
3-phenyl-2H-indol-2-one trihydrochloride 1- which is a free form of the compound obtained in Example 8-16
Ethyl-1,3-dihydro-3- (2- (4- (3-nitrophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-
Phenyl-2H-indol-2-one (3.21 g)
10% palladium in ethanol (100 ml) solution
Carbon (0.32 g) was added and the mixture was brought to room temperature and 1 atmosphere for 2 hours.
Hydrogenated for hours. The catalyst in the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (3.15 g). Melting point: 171-174 ° C. Example 8-36 3- (2- (4- (3- (acetylamino) phenyl))
Piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3
-Dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride 3- which is a free form of the compound obtained in Example 8-35
(2- (4- (3-aminophenyl) piperazine-1-
Yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-
Phenyl-2H-indol-2-one (0.30 g)
Acetic anhydride (0.13 g) and triethylamine (0.17 ml) were sequentially added to a solution of the above in acetonitrile (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/3). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.58 g). Melting point: 163-165 ° C

【０１１６】実施例８−３７ １，３−ジヒドロ−１−（５−ヒドロキシペンチル）−
３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 実施例８−１と同様の方法にて表題化合物を合成した。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33-1.48 (2H, m), 1.51-1.84 (9
H, m), 1.85-2.03 (2H,m), 2.04-2.29 (2H, m), 2.31-
2.48 (2H, m), 2.68-2.87 (2H, m), 2.89-3.02 (1H,
m), 3.57 (2H, t, J=6.2Hz), 3.61-3.74 (1H, m), 3.75
-3.92 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05-7.40 (1
3H, m).Example 8-37 1,3-Dihydro-1- (5-hydroxypentyl)-
3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino)
Ethyl) -2H-indol-2-one hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 8-1. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.33-1.48 (2H, m), 1.51-1.84 (9
H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.04-2.29 (2H, m), 2.31-
2.48 (2H, m), 2.68-2.87 (2H, m), 2.89-3.02 (1H,
m), 3.57 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.61-3.74 (1H, m), 3.75
-3.92 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.05-7.40 (1
3H, m).

【０１１７】実施例９ 実施例９−１ １−ジメチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル
−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ
チル）−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩 実施例６−１と同様の方法にて表題化合物を合成した。 融点：１７７−１７９℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例９−２ １，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−１−ピペリジノ−２Ｈ−
インドール−２−オン 塩酸塩 参考例３９−１で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−１−ピペリジノ−２
Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５
ｍｌ）に溶解し、４−フェニルピペリジン（０．８
ｇ）、炭酸カリウム（０．３５ｇ）およびヨウ化カリウ
ム（０．０４ｇ）を加え６０℃にて４８時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を飽
和食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（２／１）にて溶出し油状物を得た。油状物を４規定
塩化水素／酢酸エチル溶液にて処理し、非晶状粉末とし
て表題化合物（０．２５ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.42 (2H, m), 1.46-2.48 (1
3H, m), 2.57-2.82 (2H,m), 2.84-3.13 (4H, m), 3.49-
3.80(2H, m), 7.03-7.38 (14H, m). 実施例９−２と同様に以下の実施例９−３〜９−５の化
合物を合成した。 実施例９−３：１，３−ジヒドロ−３−（２−（４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３−フェニル−１−ピペリジノ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン ２塩酸塩 融点：２２１−２２４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ジ
エチルエーテル） 実施例９−４：１，３−ジヒドロ−３−（２−（４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３−フェニル−１−ピペリジノ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン ２塩酸塩 融点：１７８−１８１℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ジ
エチルエーテル） 実施例９−５：１，３−ジヒドロ−３−フェニル−１−
ピペリジノ−３−（２−（４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−
インドール−２−オン ２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.42 (1H, m), 1.48-1.82 (5
H, m), 2.04-2.56 (7H,m), 2.62-2.79 (1H, m), 2.89-
3.23 (6H, m), 3.49-3.78(2H, m), 6.97-7.38 (13H,
m).Example 9 Example 9-1 1-dimethylamino-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl) -2H-indole-2- On dihydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 6-1. Melting point: 177-179 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 9-2 1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1-piperidino-2H −
Indole-2-one hydrochloride 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 39-1
1,3-dihydro-3-phenyl-1-piperidino-2
H-Indol-2-one (1.0 g) was added to DMF (15
ml) and dissolved in 4-phenylpiperidine (0.8 ml).
g), potassium carbonate (0.35 g) and potassium iodide (0.04 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 48 hours.
The reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was washed three times with saturated saline (50 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane / ethyl acetate (2/1) to obtain an oil. The oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give the title compound (0.25 g) as an amorphous powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.18-1.42 (2H, m), 1.46-2.48 (1
3H, m), 2.57-2.82 (2H, m), 2.84-3.13 (4H, m), 3.49-
3.80 (2H, m), 7.03-7.38 (14H, m). The following compounds of Examples 9-3 to 9-5 were synthesized in the same manner as in Example 9-2. Example 9-3: 1,3-dihydro-3- (2- (4-
(2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-1-piperidino-2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 221-224 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / diethyl ether) Example 9-4: 1,3-dihydro-3- (2- (4-
(2-Methylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-1-piperidino-2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 178-181 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / diethyl ether) Example 9-5: 1,3-Dihydro-3-phenyl-1-
Piperidino-3- (2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-
Indole-2-one dihydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16-1.42 (1H, m), 1.48-1.82 (5
H, m), 2.04-2.56 (7H, m), 2.62-2.79 (1H, m), 2.89-
3.23 (6H, m), 3.49-3.78 (2H, m), 6.97-7.38 (13H, m
m).

【０１１８】実施例９−６ １−ジエチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル
−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２
Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 参考例３９−２で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１−ジエチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル
−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５０ｇ）をＤＭＦ
（５．０ｍｌ）に溶解し、４−フェニルピペリジン
（０．２５ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）およびヨ
ウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え８０℃で４８時間撹
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）で精製した。得られた油状物を４
規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、表題化合物
（０．４６ｇ）を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.10 (3H,
t, J=7.4Hz), 1.66-1.86 (4H, m), 1.90-2.09 (2H,
m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.34-2.5
4 (2H, m), 2.59-2.77 (1H, m), 2.87-3.15 (4H, m),
3.38-3.68 (2H, m),6.99-7.38 (14H, m). 実施例９−６と同様にして、以下の実施例９−７〜９−
９の化合物を得た。 実施例９−７：１−ジエチルアミノ−１，３−ジヒドロ
−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:0.87 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10 (3H,
t, J=7.1Hz), 1.47-1.78 (5H, m), 2.02-2.24 (2H,
m), 2.28-2.56 (4H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 2.85-3.1
5 (2H, m), 3.37-3.69 (2H, m), 7.03-7.39 (12H, m),
7.44-7.53 (2H, m).実施例９−８：１−ジエチルアミノ
−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−イン
ドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１７７−１８０℃（結晶化溶媒：酢酸エチル） 実施例９−９：１−ジエチルアミノ−１，３−ジヒドロ
−３−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インド
ール−２−オン ２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ：０．８７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝
７．１Ｈｚ）， １．０９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．
１Ｈｚ）， ２．１６−２．７９ （８Ｈ， ｍ），
２．８６−３．１６ （６Ｈ， ｍ）， ３．３８−
３．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ，
ｓ）， ６．８１−７．００（３Ｈ， ｍ）， ７．０
１−７．３８ （１０Ｈ， ｍ）．Example 9-6 1-Diethylamino-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2
H-Indol-2-one hydrochloride 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 39-2
1-Diethylamino-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one (0.50 g) was added to DMF.
(5.0 ml), 4-phenylpiperidine (0.25 g), potassium carbonate (0.21 g) and potassium iodide (0.05 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane /
Purification was performed using ethyl acetate (4/1). The resulting oil was
Treatment with a normal hydrogen chloride / ethyl acetate solution gave the title compound (0.46 g). Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.10 (3H,
t, J = 7.4Hz), 1.66-1.86 (4H, m), 1.90-2.09 (2H,
m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.34-2.5
4 (2H, m), 2.59-2.77 (1H, m), 2.87-3.15 (4H, m),
3.38-3.68 (2H, m), 6.99-7.38 (14H, m). In the same manner as in Example 9-6, the following Examples 9-7 to 9-
9 compounds were obtained. Example 9-7: 1-Diethylamino-1,3-dihydro-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2-
ON Hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.10 (3H,
t, J = 7.1Hz), 1.47-1.78 (5H, m), 2.02-2.24 (2H,
m), 2.28-2.56 (4H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 2.85-3.1
5 (2H, m), 3.37-3.69 (2H, m), 7.03-7.39 (12H, m),
7.44-7.53 (2H, m). Example 9-8: 1-Diethylamino-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4-
Phenylpiperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 177-180 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate) Example 9-9: 1-Diethylamino-1,3-dihydro- 3- (2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ : 0.87 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.
1Hz), 2.16-2.79 (8H, m),
2.86-3.16 (6H, m), 3.38-
3.69 (2H, m), 3.84 (3H,
s), 6.81-7.00 (3H, m), 7.0
1-7.38 (10H, m).

【０１１９】実施例９−１０ １，３−ジヒドロ−１−ビス（フェニルメチル）アミノ
−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジ
ノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン 参考例３９−３で得られた３−（２−ブロモエチル）−
１，３−ジヒドロ−１−ビス（フェニルメチル）アミノ
−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン（４．０
ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、４−フェニルピペ
リジン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（１．３ｇ）を
加え８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製
し、イソプロピルエーテル／ヘキサンより再結晶させ、
表題化合物（２．１ｇ）を得た。 融点：８０−８３℃Examples 9-10 1,3-Dihydro-1-bis (phenylmethyl) amino-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one 3- (2-bromoethyl)-obtained in Reference Example 39-3
1,3-dihydro-1-bis (phenylmethyl) amino-3-phenyl-2H-indol-2-one (4.0
g) was dissolved in DMF (40 ml), 4-phenylpiperidine (1.5 g) and potassium carbonate (1.3 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 24 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) and recrystallized from isopropyl ether / hexane.
The title compound (2.1 g) was obtained. Melting point: 80-83 ° C

【０１２０】実施例１０ 実施例７−１と同様にして以下の実施例１０−１〜１０
−７の化合物を得た。 実施例１０−１：２−メトキシメチル−３−オキソ−４
−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 融点：１１３−１１４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１０−２：４−（２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−２−メトキシメチル−３
−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン 融点：１６４−１６５℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１０−３：２−メトキシメチル−４−（２−（４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）−３−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン ２塩酸塩 融点：１７２−１７６℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１０−４：４−（２−（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−オキソ−
４−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン ２塩酸塩 融点：１５４−１５８℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１０−５：３−オキソ−４−フェニル−４−（２
−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン融点：１
１２−１１４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イソプロピ
ルエーテル） 実施例１０−６：４−（２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）エチル）−３−オキソ−４−フェニ
ル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン 融点：１７４−１７５℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／メ
タノール） 実施例１０−７：２−エチル−４−（２−（４−（３−
フルオロフェニル）ピペリジノ）エチル）−３−オキソ
−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t), 1.60-1.90 (3H,
m), 1.90-2.15 (3H, m), 2.22-2.60 (4H, m), 2.90-3.2
1 (3H, m), 3.38-3.57 (1H, m), 3.62-3.81 (1H, m),
4.24 (2H, s), 6.81-7.42 (13H, m)Example 10 The following Examples 10-1 to 10 were carried out in the same manner as in Example 7-1.
The compound of -7 was obtained. Example 10-1: 2-methoxymethyl-3-oxo-4
-Phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Melting point: 113-114 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 10- 2: 4- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -2-methoxymethyl-3
-Oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Melting point: 164-165 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 10-3: 2-methoxymethyl-4- (2- (4
-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinoline dihydrochloride Melting point: 172-176 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 10-4: 4- (2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-
4-phenyl-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride Melting point: 154-158 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 10-5: 3-oxo-4- Phenyl-4- (2
-(4-phenylpiperidino) ethyl) -2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline melting point: 1
12-114 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 10-6: 4- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-2 -Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Melting point: 174-175 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / methanol) Example 10-7: 2-ethyl-4- (2- (4- (3-
Fluorophenyl) piperidino) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.15 (3H, t), 1.60 -1.90 (3H,
m), 1.90-2.15 (3H, m), 2.22-2.60 (4H, m), 2.90-3.2
1 (3H, m), 3.38-3.57 (1H, m), 3.62-3.81 (1H, m),
4.24 (2H, s), 6.81-7.42 (13H, m)

【０１２１】実施例１１ 実施例１１−１ ３−（２−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−
３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン２塩酸塩 参考例４１で得られた１−エチル−１，３−ジヒドロ−
３−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エ
チル）−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ）をＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４−フルオロベンゾニトリ
ル（０．５５ｇ）および炭酸カリウム（０．４１ｇ）を
加え１５０℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、酢
酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水
（５０ｍｌ）で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１／
１）にて溶出し油状物を得た。油状物を４規定塩化水素
／酢酸エチル溶液にて処理し、得られた塩を酢酸エチル
／メタノールより結晶化し表題化合物（０．９５ｇ）を
得た。 融点：１３０−１３２℃Example 11 Example 11-1 3- (2- (4- (4-cyanophenyl) piperazine-
1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-
3-phenyl-2H-indol-2-one dihydrochloride 1-ethyl-1,3-dihydro- obtained in Reference Example 41
3-Phenyl-3- (2- (piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one (1.0 g) was converted to D
After dissolving in MF (10 ml), 4-fluorobenzonitrile (0.55 g) and potassium carbonate (0.41 g) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was washed three times with saturated saline (50 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to give hexane / ethyl acetate (1/1).
The product was eluted in 1) to obtain an oil. The oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate / methanol to obtain the title compound (0.95 g). Melting point: 130-132 ° C

【０１２２】実施例１１−１と同様に以下の実施例１１
−２〜１１−８の化合物を合成した。 実施例１１−２：３−（２−（４−（２−シアノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン 塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05-2.4
3 (5H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.64-2.83 (1H, m),
3.02-3.22 (4H, m), 3.60-3.97 (2H, m), 6.89-7.01 (3
H, m), 7.04-7.15 (1H, m), 7.20-7.57 (9H, m). 実施例１１−３：３−（２−（４−（２−アセチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 融点：１０８−１１０℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／ジ
エチルエーテル） 実施例１１−４：２−（４−（２−（１−エチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）安
息香酸メチル ２塩酸塩 融点：１４６−１５１℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１１−５：４−（４−（２−（１−エチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）安
息香酸エチル ２塩酸塩 融点：１１９−１２４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテル） 実施例１１−６：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２
−オン 塩酸塩 融点：１６０−１６１℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／メ
タノール） 実施例１１−７：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２
−オン ２塩酸塩 融点：１４２−１４４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル／メ
タノール） 実施例１１−８：１−エチル−１，３−ジヒドロ−３−
フェニル−３−（２−（４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン ２塩酸塩 融点：１３１−１３４℃（結晶化溶媒：酢酸エチル）The following Example 11 is similar to Example 11-1.
Compounds of 2-2 to 11-8 were synthesized. Example 11-2: 3- (2- (4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one hydrochloride Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.05-2.4
3 (5H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.64-2.83 (1H, m),
3.02-3.22 (4H, m), 3.60-3.97 (2H, m), 6.89-7.01 (3
H, m), 7.04-7.15 (1H, m), 7.20-7.57 (9H, m). Example 11-3: 3- (2- (4- (2-acetylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl ) -1-Ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride Melting point: 108-110 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / diethyl ether) Example 11-4: 2- (4- (2- (1-ethyl-2,
3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-1H-indol-3-yl) ethyl) piperazin-1-yl) methyl benzoate dihydrochloride Melting point: 146-151 ° C. (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 11-5: 4- (4- (2- (1-ethyl-2,
3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-1H-indol-3-yl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl benzoate dihydrochloride Melting point: 119-124 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / isopropyl ether) Example 11-6: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (2-nitrophenyl) piperazine-1-
Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2
-One hydrochloride Melting point: 160-161 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / methanol) Example 11-7: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
(2- (4- (4-nitrophenyl) piperazine-1-
Yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indole-2
-One dihydrochloride Melting point: 142-144 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate / methanol) Example 11-8: 1-ethyl-1,3-dihydro-3-
Phenyl-3- (2- (4- (4-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one dihydrochloride Melting point: 131-134 ° C (crystallization solvent: ethyl acetate )

【０１２３】実施例１２ 実施例１２−１ １−（２−（１−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル）−４−フェニルピペリジン １−オキシド 実施例６−１で得られた化合物のフリー体１，３−ジヒ
ドロ−１−ジメチルアミノ−３−フェニル−３−（２−
（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドー
ル−２−オン（０．２９ｇ）の酢酸エチル（６．０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下で７０％ ｍ−クロロ過安息香酸
（０．１７ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、表題
化合物（０．２０ｇ）を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.66-1.82 (2H, m), 2.56-2.84 (3
H, m), 2.85-3.24 (12H,m), 3.26-3.51 (2H, m), 7.02-
7.16 (2H, m), 7.18-7.45 (12H, m). 実施例１２−２ １−（２−（１−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン １−オキシド 実施例１２−１と同様にして、表題化合物を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:2.90-3.05 (8H, m), 3.05-3.22 (4
H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.36-3.53 (2H, m), 3.55-
3.77 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.84-7.17 (6H, m), 7.2
2-7.45 (7H, m).Example 12 Example 12-1 1- (2- (1-dimethylamino-2,3-dihydro-
2-oxo-3-phenyl-1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenylpiperidine 1-oxide Free form of the compound obtained in Example 6-1 1,3-dihydro-1-dimethylamino- 3-phenyl-3- (2-
(4-Phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one (0.29 g) in ethyl acetate (6.0 m)
l) 70% m-chloroperbenzoic acid (0.17 g) was added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain the title compound (0.20 g). Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.66-1.82 (2H, m), 2.56-2.84 (3
H, m), 2.85-3.24 (12H, m), 3.26-3.51 (2H, m), 7.02-
7.16 (2H, m), 7.18-7.45 (12H, m). Example 12-2 1- (2- (1-dimethylamino-2,3-dihydro-)
2-oxo-3-phenyl-1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine 1-oxide The title compound was obtained in the same manner as in Example 12-1. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.90-3.05 (8H, m), 3.05-3.22 (4
H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.36-3.53 (2H, m), 3.55-
3.77 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.84-7.17 (6H, m), 7.2
2-7.45 (7H, m).

【０１２４】実施例１３ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フ
ェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）イソキノリン 塩酸塩 参考例４６で得られた２−アセチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−４−（２−ヨードエチル）−４−フェニ
ルイソキノリン（１．３８ｇ）をＤＭＦ（７．０ｍｌ）
に溶解し、４−フェニルピペリジン（０．６０ｇ）、炭
酸カリウム（０．５２ｇ）を加え５０℃で８時間撹拌
し、その後室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４.０ｍｌ）の
混合物に溶解し、無水酢酸（０．３５ｇ）を氷冷下で加
え、そのまま室温で３８時間撹拌した。反応混合物に水
を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝
１０／１）で精製した。得られた油状物を４規定塩化水
素／酢酸エチル溶液で処理し、表題化合物（０．４２
ｇ）を得た。 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.73 and 2.15 (3H, s and s), 1.8
1-1.94 (4H, m), 2.36-2.94 (8H, m), 3.10-3.33 (2H,
m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.20-5.01 (2H, m), 7.04-7.3
8 (14H, m). 実施例１４ ３−オキソ−４−フェニル−４−（２−（４−フェニル
ピペリジノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン 実施例１０−１で得られた２−メトキシメチル−３−オ
キソ−４−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリ
ジノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（０．１２ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に塩
酸（０．５ｍｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流し
た。反応液中のメタノールを溜去した後、水で希釈し
た。混合物をアンモニア水で塩基性とした後、析出した
結晶をろ取した。得られた粗結晶をＤＭＦ／水から再結
晶し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。 融点：２５０−２５２℃Example 13 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) isoquinoline hydrochloride 2 obtained in Reference Example 46 -Acetyl-1,2,3,4-
Tetrahydro-4- (2-iodoethyl) -4-phenylisoquinoline (1.38 g) was added to DMF (7.0 ml).
And 4-phenylpiperidine (0.60 g) and potassium carbonate (0.52 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 8 hours and then at room temperature for another 48 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Remove the residue to THF (10m
l) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (4.0 ml) were dissolved in the mixture, acetic anhydride (0.35 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 38 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol =
10/1). The resulting oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give the title compound (0.42
g) was obtained. Amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.73 and 2.15 (3H, s and s), 1.8
1-1.94 (4H, m), 2.36-2.94 (8H, m), 3.10-3.33 (2H,
m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.20-5.01 (2H, m), 7.04-7.3
8 (14H, m). Example 14 3-oxo-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline In Example 10-1 The obtained 2-methoxymethyl-3-oxo-4-phenyl-4- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.12 g) in methanol ( Hydrochloric acid (0.5 ml) was added to the solution (5 ml) and the mixture was heated to reflux for 3 days. After distilling off methanol in the reaction solution, the reaction solution was diluted with water. After making the mixture basic with aqueous ammonia, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were recrystallized from DMF / water to give the title compound (90 mg). Melting point: 250-252 ° C

【０１２５】実施例１５ 実施例５−１と同様にして以下の実施例１５−１および
１５−２の化合物を合成した。 実施例１５−１：３−（４−（２−（１−エチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）安
息香酸エチル ２塩酸塩 融点：１７０−１７３℃ (再結晶溶媒：エタノール／イ
ソプロピルエーテル) 実施例１５−２：３−（２−（４−（３−アセチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エチル−
１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン ２塩酸塩 非晶状粉末¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.06-2.44
(5H, m), 2.45-2.56 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.
90 (1H, m), 3.02-3.22 (4H, m), 3.55-3.95 (2H, m),
6.91 (1H, d, J=7.6Hz), 7.04-7.16 (2H, m), 7.18-7.4
8 (10H, m)．Example 15 The following compounds of Examples 15-1 and 15-2 were synthesized in the same manner as in Example 5-1. Example 15-1: 3- (4- (2- (1-ethyl-2,
3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-1H-indol-3-yl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl benzoate dihydrochloride Melting point: 170-173 ° C (recrystallization solvent: ethanol / isopropyl ether) Example 15-2: 3- (2- (4- (3-acetylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one dihydrochloride amorphous powder ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06-2.44
(5H, m), 2.45-2.56 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.
90 (1H, m), 3.02-3.22 (4H, m), 3.55-3.95 (2H, m),
6.91 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.04-7.16 (2H, m), 7.18-7.4
8 (10H, m).

【０１２６】実施例１５−３ １−エチル−１，３−ジヒドロ−３−（２−（４−（３
−メチルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン ３
塩酸塩 実施例８−３５で得られた３−（２−（４−（３−アミ
ノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−エ
チル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インド
ール−２−オンのフリー体（０.６４ｇ）のアセトニト
リル（５.０ｍｌ）溶液にクロロ炭酸メチル（０.１５
ｇ）、トリエチルアミン（０.２２ｍｌ）を順に加え、
室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さを
ＴＨＦ（５.０ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリ
チウム（０.１２ｇ）を加え、反応混合物を６０℃で２
時間撹拌した。水を加え、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。得られた油
状物を４規定塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、得ら
れた塩を酢酸エチル／ジエチルエーテルより結晶化させ
表題化合物（０.１７ｇ）を得た。 融点：１７４−１７７℃ 実施例１５−４ １−エチル−１，３−ジヒドロ−３−（２−（４−（３
−ジメチルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン
３塩酸塩 実施例８−３５で得られた、３−（２−（４−（３−ア
ミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−
エチル−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オンのフリー体（０.６４ｇ）のアセトニ
トリル（５.０ｍｌ）溶液にホルマリン（０.９０ｍ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を
順に加えた。酢酸（０.１１ｍｌ）を反応混合物に滴下
し、室温で４時間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ）を加え、さらに１４時
間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）で精製した。得られた油状物を４規定塩化水素／
酢酸エチル溶液で処理し、得られた塩を酢酸エチル／ジ
エチルエーテルより結晶化させ表題化合物（０.４３
ｇ）を得た。 融点：１２３−１２６℃Example 15-3 1-ethyl-1,3-dihydro-3- (2- (4- (3
-Methylaminophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one 3
Hydrochloride 3- (2- (4- (3-aminophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H- obtained in Example 8-35. To a solution of the free form of indole-2-one (0.64 g) in acetonitrile (5.0 ml) was added methyl chlorocarbonate (0.15 g).
g) and triethylamine (0.22 ml) were added in order.
Stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (5.0 ml), lithium aluminum hydride (0.12 g) was added, and the reaction mixture was heated at 60 ° C. for 2 hours.
Stirred for hours. Water was added, the insolubles were filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1). The obtained oil was treated with a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (0.17 g). Melting point: 174-177 ° C. Example 15-4 1-ethyl-1,3-dihydro-3- (2- (4- (3
-Dimethylaminophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one
Trihydrochloride 3- (2- (4- (3-aminophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1- obtained in Example 8-35.
Formalin (0.90 m) was added to a solution of the free form of ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indol-2-one (0.64 g) in acetonitrile (5.0 ml).
1) and sodium cyanoborohydride (0.21 g) were added in that order. Acetic acid (0.11 ml) was added dropwise to the reaction mixture and stirred at room temperature for 4 hours. Sodium cyanoborohydride (0.21 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 14 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1).
/ 1). The obtained oil was washed with 4N hydrogen chloride /
The mixture was treated with an ethyl acetate solution, and the obtained salt was crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (0.43).
g) was obtained. Melting point: 123-126 ° C

【０１２７】実施例４〜実施例１５で得られた化合物の
化学構造式を以下に示す。The chemical structural formulas of the compounds obtained in Examples 4 to 15 are shown below.

【化６１】 Embedded image

【化６２】 Embedded image

【化６３】 Embedded image

【化６４】 Embedded image

【０１２８】[0128]

【化６５】 Embedded image

【化６６】 Embedded image

【化６７】 Embedded image

【化６８】 Embedded image

【０１２９】[0129]

【化６９】 Embedded image

【化７０】 Embedded image

【化７１】 Embedded image

【０１３０】 実施例１６ （1）実施例化合物７−１ ５０mg （2）ラクトース ３４mg （3）トウモロコシ澱粉 １０.６mg （4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５mg （5）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg （6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg 計 １２０mg 常法に従って、上記（1）〜（6）を混合し、錠剤機によ
り打錠し、錠剤を得た。 常法に従って、上記（1）〜（4）を混合し、ゼラチンカ
プセルに充填し、カプセル剤を得た。Example 16 (1) Example Compound 7-1 50 mg (2) Lactose 34 mg (3) Maize starch 10.6 mg (4) Maize starch (paste-like) 5 mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg (6 ) Calcium carboxymethylcellulose 20 mg Total 120 mg According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tabletted with a tablet machine to obtain tablets. According to a conventional method, the above (1) to (4) were mixed and filled in a gelatin capsule to obtain a capsule.

【０１３１】試験例１ ウレタン麻酔モルモットの律動性膀胱収縮に対する作用 一群５〜１０匹の雄性モルモット（体重２５０〜３００
ｇ）を、ウレタン（１.２ｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ.）麻酔し、
下腹部を正中切開し、尿道を結紮した。膀胱に、生理食
塩水注入のため、および膀胱内圧を測定するためのポリ
エチレンカニューレ（ＰＥ−９０）を刺入した。刺入部
位を瞬間接着剤（アロンアルファ（商品名））で接着固
定した。膀胱内圧は圧トランスデューサーを介しポリグ
ラフ上に描記した。膀胱に、３８℃に加温した一定量
（約３ml）の生理食塩水を注入し、安定した律動性膀胱
収縮が少なくとも３回認められるのを確認した後、化合
物を静脈内投与した。化合物投与後、律動性膀胱収縮は
比較的安定して少なくとも１時間は認められた。化合物
の律動性膀胱収縮の消失時間の測定の際、その最大観察
時間（cut off time）は３０分とした。溶媒のＤＭＳＯ
の静脈注入により、律動性膀胱収縮の周期がわずかに伸
びる例があるため、ＤＭＳＯ単独投与群と化合物投与群
とを Student's T-検定により検定した。化合物の律動
性膀胱収縮に対する最小有効量（ｐ＜０.０５）を〔表
１〕に示す。Test Example 1 Effect of Urethane-Anesthetized Guinea Pig on Rhythmic Bladder Contraction 5 to 10 male guinea pigs in a group (body weight 250 to 300)
g) was anesthetized with urethane (1.2 g / kg, ip)
A midline incision was made in the lower abdomen and the urethra was ligated. The bladder was pierced with a polyethylene cannula (PE-90) for saline injection and for measuring bladder pressure. The puncture site was adhesively fixed with an instant adhesive (Aron Alpha (trade name)). Bladder pressure was plotted on a polygraph via a pressure transducer. A certain amount (about 3 ml) of physiological saline heated to 38 ° C. was injected into the bladder, and after confirming that stable rhythmic bladder contraction was observed at least three times, the compound was intravenously administered. Following compound administration, rhythmic bladder contractions were relatively stable for at least one hour. When measuring the disappearance time of the rhythmic bladder contraction of the compound, the maximum cut off time was 30 minutes. Solvent DMSO
In some cases, the rhythmic bladder contraction cycle was slightly extended by intravenous infusion of DMSO. Therefore, the DMSO alone administration group and the compound administration group were tested by Student's T-test. The minimum effective dose of the compound for rhythmic bladder contraction (p <0.05) is shown in [Table 1].

【表１】 化合物 最小有効量（mg／kg，i.v.） 参考例化合物４−１ ０.３ 参考例化合物４−２ ０.０３ 参考例化合物４−５ ０.１ 参考例化合物４−８ ０.１ 実施例化合物５−４ ０.００３ 実施例化合物５−１３ ０.００１ 実施例化合物５−１６ ０.００３ 実施例化合物５−１９ ０.００３ 実施例化合物７−１ ０.０３ この結果より、化合物（Ｉ）、特に化合物（Ｉa）は優
れた排尿反射抑制作用を有することがわかる。Table 1 Compounds Minimum effective dose (mg / kg, iv) Reference example compound 4-1 0.3 Reference example compound 4-2 0.03 Reference example compound 4-5 0.1 Reference example compound 4-8 0.0 1 Example compound 5-4 0.003 Example compound 5-13 0.001 Example compound 5-16 0.003 Example compound 5-19 0.003 Example compound 7-1 0.03 From these results, It can be seen that compound (I), particularly compound (Ia), has an excellent micturition reflex inhibitory action.

【０１３２】[0132]

【発明の効果】化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）は、
優れた排尿反射抑制作用を有し、低毒性のため、排尿調
節剤として有用である。さらには、頻尿、尿失禁などの
下部尿路疾患の予防および治療剤として有効である。The compound (I) and the compound (Ia)
It has an excellent micturition reflex action and low toxicity, so it is useful as a micturition regulator. Furthermore, it is effective as an agent for preventing and treating lower urinary tract diseases such as pollakiuria and urinary incontinence.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ ２１１ ２１１ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ // Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ ２２３ ２２３ 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/535 A61K 31/535 31/55 31/55 C07D 217/24 C07D 217/24 401/06 209 401/06 209 211 211 211 401/12 209 401/12 209 401/14 209 401/14 209 // C07D 405/06 211 405/06 211 223 223 405/14 209 405/14 209

Claims (27)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし７員の同素ま
たは複素環、Ｃ環は置換基を有していてもよい含窒素複
素環、Ｘは炭素原子または窒素原子、Ｙは結合手または
オキソで置換されていてもよい低級アルキレン、Ａr¹お
よびＡr²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族
基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化
合物またはその塩を含有してなる排尿調節剤。(1) Formula (1) [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
Ring B is a 4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring which may have a substituent, ring C is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, X is a carbon atom or a nitrogen atom, and Y is A lower alkylene optionally substituted by a bond or oxo, Ar ¹ and Ar ² each represent an aromatic group optionally having a substituent, and m represents an integer of 1 to 3]. Or a urination regulator comprising a salt thereof. 【請求項２】Ａ環がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジ
オキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
ケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭
素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シ
クロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１ないし４個を有していても
よいベンゼン環；Ｂ環が、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
キニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子とし
て炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれる
ヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６
員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環
状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノおよびオキソから選ばれる置換基１ないし３個を有し
ていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
んでいてもよい４ないし７員の同素または複素環；Ｃ環
が、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選
ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい、炭素原
子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素原子、
窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよい４ないし７員含窒素複素環
（Ｃ環上の窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよ
い）；Ｙが結合手またはオキソで置換されていてもよい
Ｃ_1-4アルキレン；およびＡr¹およびＡr²がそれぞれ、
ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化され
ていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原
子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個
を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシ
ル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし３個をそれぞれ有していてもよい（i）
Ｃ_6-14アリールまたは（ii）炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を含む５ないし１４員芳香族複素環基である請
求項１記載の剤。2. A ring is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, halogen C _2-6 alkynyl which may be halogenated, which may be halogenated, and which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C _{7 A} benzene ring which may have 1 to 4 substituent (s) selected from _-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino; ring B is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano An optionally halogenated C _1-6 alkyl, an optionally halogenated C
_2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms 3 to 6
Membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6
Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino , Carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C _{7 -16} aralkylamino, to the substituents 1 are selected from di -C _7-16 aralkylamino and oxo may have three, nitrogen atom in addition to carbon atoms, to 1 selected from oxygen atom and sulfur atom 3 A 4- to 7-membered homo- or heterocyclic ring optionally containing one or more heteroatoms; the C-ring may be a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _{1-. 6} alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, a ring-constituting atom other than a carbon atom, an oxygen atom and a sulfur atom Choose from 3 which may contain one or two heteroatoms 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally halogenated which may be C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, Mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C
_6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy,
C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino optionally having 1 to 3 substituents, other than carbon atoms Containing at least one nitrogen atom, an oxygen atom,
A 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom (the nitrogen atom on the C ring may be N-oxidized); C _1-4 alkylene optionally substituted by a bond or oxo; and Ar ¹ and Ar ² are each
Halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and which may contain one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, _Optionally C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated Cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfur Substitution selected from amoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino (I) each of which may have 1 to 3 groups
C _6-14 aryl or (ii) a nitrogen atom other than a carbon atom,
The agent according to claim 1, which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom. 【請求項３】Ｂ環が式 【化２】 で表される環である請求項１記載の剤。(3) ring B is a compound of the formula The agent according to claim 1, which is a ring represented by the formula: 【請求項４】Ｃ環が置換基を有していてもよい５ないし
７員含窒素複素環である請求項１記載の剤。4. The agent according to claim 1, wherein the ring C is a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. 【請求項５】ｍが２である請求項１記載の剤。5. The agent according to claim 1, wherein m is 2. 【請求項６】下部尿路疾患予防治療剤である請求項１記
載の剤。6. The agent according to claim 1, which is a preventive or therapeutic agent for lower urinary tract disease. 【請求項７】下部尿路疾患が尿失禁または頻尿である請
求項６記載の剤。7. The agent according to claim 6, wherein the lower urinary tract disease is urinary incontinence or pollakiuria. 【請求項８】式 【化３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ'環は置換基を有していてもよい５ないし７員の同素
または複素環、Ｗは式：−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−ＣＯ
−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｎ＝Ｎ−、
−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−ＮＲ
^6a−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ⁶−
ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ^6aはそれぞれ水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシルまたは置換
基を有していてもよいアミノ、ｐは０ないし２の整数を
示す）で表される２価基、ｒは０ないし２の整数、Ｃ環
は置換基を有していてもよい含窒素複素環、Ｘは炭素原
子または窒素原子、Ｙは結合手またはオキソで置換され
ていてもよい低級アルキレン、Ａr¹およびＡr²はそれぞ
れ置換基を有していてもよい芳香族基、およびｍは１な
いし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩。8. A compound of the formula [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
Ring B 'homocyclic or heterocyclic 5- to 7-membered and may be substituted, W is _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH = C
H -, - CO-O - , - CO-NR 6 -, - NR 6 -CO
-, - N = CH -, - CH 2 -S (O) p -, - N = N-,
_{^{-NR 6 -SO 2 -, - SO}} 2 -NR 6 -, - NR 6 -NR
_{^{6a -, - CH 2 -NR 6}} -CO- or -CO-NR ⁶ -
CO- (wherein, R ⁶ and R ^6a are each a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl or an amino which may have a substituent, and p is an integer of 0 to 2. R is an integer of 0 to 2, C is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, X is a carbon atom or a nitrogen atom, Y is a bond or oxo. Lower alkylene which may be substituted, Ar ¹ and Ar ² each represent an aromatic group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3] or a salt thereof. 【請求項９】Ｒ⁶およびＲ^6aがそれぞれ、（i）水素原
子、（ii）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲン化さ
れていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２
個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、
（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
（9）ヒドロキシ、（10）アミノ、（11）モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、（12）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（1
3）３ないし７員飽和環状アミノ、（14）ホルミル、（1
5）アシル、（16）アシルアミノ、（17）カルボキシ、
（18）カルバモイル、（19）スルホ、（20）スルファモ
イル、（21）モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（2
2）ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（23）ハロゲン
原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていても
よく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んで
いてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシ
ルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルフ
ァモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ
_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ
−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノお
よびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１
ないし５個を有していてもよいＣ_6-10アリール、（24）
ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化され
ていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原
子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個
を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシ
ル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ、
(25）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選
ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい５ないし
１０員の芳香族複素環基、（26）アシルオキシ、（27）
ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化され
ていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原
子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個
を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシ
ル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよいフタルイミド、
（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、（29）モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび（30）ジ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノから選ばれる置換基１ないし５個をそれぞ
れ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、
Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル（該Ｃ_3-6シク
ロアルキルは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子１
または２個を含んでいてもよい）、Ｃ_6-14アリールまた
はＣ_7-16アラルキル、（iii）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ¹、−
(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ¹Ｒ²、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ¹、−(Ｃ＝Ｓ)
−ＮＨＲ¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹または−ＳＯ−Ｒ¹〔式中、Ｒ
¹が（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲン化されてい
てもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含
んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、（7）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（8）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（9）ヒド
ロキシ、（10）アミノ、（11）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、（12）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（13）３ない
し７員飽和環状アミノ、（14）ホルミル、（15）アシ
ル、（16）アシルアミノ、（17）カルボキシ、（18）カ
ルバモイル、（19）スルホ、（20）スルファモイル、
（21）モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（22）ジ
−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、（23）ハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよ
く、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでい
てもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３
ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシル
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファ
モイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10
アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ
_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し５個を有していてもよいＣ_6-10アリール、（24）ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化さ
れていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２
個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、ア
シル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよいＣ_6-10アリール
オキシ、（25）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケ
ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
５ないし１０員の芳香族複素環基、（26）アシルオキ
シ、（27）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、
ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハ
ロゲン化されていてもよく、環構成原子として炭素原子
以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
１または２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミ
ノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシル
オキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい
フタルイミド、（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキ
シ、（29）モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび（30）
ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ない
し５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ
_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキルまたは ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、
シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化さ
れていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２
個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミル、ア
シル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモ
イル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリ
ール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる
置換基１ないし５個を有していてもよい、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環基、
Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは
Ｒ¹とＲ²が隣接する窒素原子と共に５ないし７員含窒素
複素環を形成する〕で表されるアシル、（iv）（1）
ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、（3）
ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよく、
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原
子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいても
よい３ないし６員シクロアルキル、（7）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（8）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（9）ヒドロキシ、
（10）アミノ、（11）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（1
2）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（13）３ないし７員飽和
環状アミノ、（14）ホルミル、（15）アシル、（16）ア
シルアミノ、（17）カルボキシ、（18）カルバモイル、
（19）スルホ、（20）スルファモイル、（21）モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、（22）ジ−Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル、（23）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキ
ニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員
シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していても
よいＣ_6-10アリール、（24）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし
６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和
環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、
アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよいＣ_6-10アリールオキシ、（25）ハロゲン原子、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環
構成原子として炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１または２個を含んでいてもよ
い３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイ
ル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アル
コキシ、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基１ないし５個
を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基、
（26）アシルオキシ、（27）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルキニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし
６員シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和
環状アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−
Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、
アシルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モ
ノ−Ｃ_{7- 16}アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキ
ルアミノから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよいフタルイミド、（28）Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6ア
ルコキシ、（29）モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよび
（30）ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選ばれる置換基
１ないし５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキルおよ
びハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン
化されていてもよく、環構成原子として炭素原子以外に
酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１また
は２個を含んでいてもよい３ないし６員シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状アミノ、ホルミ
ル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、アシルオキシ、
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ−Ｃ_7-16アラ
ルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノから選
ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい、炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素
環基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよ
いアミノ、または（v）３ないし７員飽和環状アミノで
ある請求項８記載の化合物。9. R ⁶ and R ^6a each represent (i) a hydrogen atom, (ii) (1) a halogen atom, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, 5) C _1-6 alkyl which may be halogenated, (6) Hetero atom 1 or 2 which may be halogenated and is selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring constituent atoms
3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing
(7) C _1-6 alkoxy optionally halogenated,
(8) optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
(9) hydroxy, (10) amino, (11) mono-C _1-6 alkylamino, (12) di-C _1-6 alkylamino, (1
3) 3- to 7-membered saturated cyclic amino, (14) formyl, (1
5) acyl, (16) acylamino, (17) carboxy,
(18) carbamoyl, (19) sulfo, (20) sulfamoyl, (21) mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, (2)
2) di-C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated Good C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring constituent atoms 3 to 6-membered cycloalkyl optionally containing, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkyl Amino, di-C _1-6 alkylamino,
3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-
C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C
A substituent 1 selected from _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino
A C _6-10 aryl _optionally having 5 to 5, (24)
Halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and which may contain one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, _Optionally C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated Cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfur Substitution selected from amoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino C _6-10 aryloxy _optionally having 1 to 5 groups,
(25) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated A good C _2-6 alkynyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, Optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C
_6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy,
5- to 10-membered optionally substituted 1 to 5 substituents selected from C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino Aromatic heterocyclic group, (26) acyloxy, (27)
Halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _{2 -6} alkynyl, a 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and which may contain one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, _Optionally C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated Cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfur Substitution selected from amoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino Phthalimide optionally having 1 to 5 groups,
(28) each having 1 to 5 substituents selected from C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, (29) mono-C _7-16 aralkylamino and (30) di-C _7-16 aralkylamino; C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl which may be
C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl (C _3-6 cycloalkyl is a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a ring-constituting atom other than a carbon atom.
Or two may be included), C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl, (iii) Formula: — (C ＝ O) —R ¹ , —
(C = O) -NR ¹ R ² ,-(C = O) -OR ¹ ,-(C = S)
—NHR ¹ , —SO ₂ —R ¹ or —SO—R ¹ [wherein, R
¹ is (1) a halogen atom, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) halogenated A 3- to 6-membered cycloalkyl which may contain, as a ring-constituting atom, one or two heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and (7) halogenated Good C _1-6 alkoxy, (8) optionally halogenated C _1-6 alkylthio, (9) hydroxy, (10) amino, (11) mono-C _1-6 alkylamino, (12) di- C _1-6 alkylamino, (13) 3- to 7-membered saturated cyclic amino, (14) formyl, (15) acyl, (16) acylamino, (17) carboxy, (18) carbamoyl, (19) sulfo, (20) ) Sulfamoyl,
(21) mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, (22) di-C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, halogenated Optionally C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, and other than a carbon atom as a ring-constituting atom A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _{1 -6} alkylthio, hydroxy, amino, mono--C _1-6 alkylamino, di -C _1-6 alkylamino, 3
To 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C
_1-6 alkyl sulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10
Aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C
_A C _6-10 aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, (24) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl A heteroatom 1 or 2 selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, which may be halogenated;
A 3- to 6-membered cycloalkyl, which may include a C _1-6 alkoxy which may be halogenated, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy,
Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsul Famoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and C _6-10 aryloxy _optionally having 1 to 5 substituents selected from di-C _7-16 aralkylamino, (25) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, halogen C which may be
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl,
3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 aromatic heterocyclic group with no substituent 1 to 5 to may have five to 10-membered aralkyl amino, (26) acyloxy, (27) halogen Atom, C _1-3 alkylenedioxy,
Nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated A 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, halogen _Optionally substituted C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C
_7-16 aralkylamino and di -C _7-16 substituent 1 to may have five phthalimide selected from aralkylamino, (28) C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, (29) Mono-C _7-16 aralkylamino and (30)
C _1-6 alkyl _optionally having 1 to 5 substituents selected from di-C _7-16 aralkylamino,
_2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl or halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro,
Cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl,
C _2-6 alkenyl which may be halogenated, C _2-6 alkynyl which may be halogenated, which may be halogenated, wherein the ring-constituting atom is selected from an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom Heteroatom 1 or 2
A 3- to 6-membered cycloalkyl, which may include a C _1-6 alkoxy which may be halogenated, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy,
Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsul Famoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and Di-C _7-16 aralkylamino which may have 1 to 5 substituents and which contains 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms; A 10-membered heterocyclic group,
R ² is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, or R ¹ and R ² together with an adjacent nitrogen atom form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring], (iv) (1 )
Halogen atom, (2) C _1-3 alkylenedioxy, (3)
Nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated C _1-6 alkyl, (6) optionally halogenated,
3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, (7) optionally halogenated C _1-6 alkoxy (8) optionally halogenated C _1-6 alkylthio, (9) hydroxy,
(10) amino, (11) mono-C _1-6 alkylamino, (1
2) di-C _1-6 alkylamino, (13) 3- to 7-membered saturated cyclic amino, (14) formyl, (15) acyl, (16) acylamino, (17) carboxy, (18) carbamoyl,
(19) Sulfo, (20) Sulfamoyl, (21) Mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, (22) di -C _1-6 alkylsulfamoyl, (23) a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, good nitro, cyano, optionally halogenated C _{1- 6} alkyl, optionally halogenated C _2-6
Alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms Good 3 to 6 membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C ₇ C _6-10 aryl _optionally having 1 to 5 substituents selected from _-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino, (24) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro , Cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms, optionally halogenated C
_1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, Acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-
C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy,
C _6- which may have 1 to 5 substituent (s) selected from acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino ₁₀ aryloxy, (25) halogen atom, C
_1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, 3- to 6-membered cycloalkyl which may be halogenated and may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6
Alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _{1- 6} alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C
_7-16 5 to 10-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 5 substituents selected from aralkylamino,
(26) acyloxy, (27) halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, halogen C _2-6 alkynyl which may be halogenated, which may be halogenated, and which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered cycloalkyl, optionally halogenated C
_1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, Acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-
C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy,
Acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C _{7- 16} aralkyl and di -C _7-16 substituent 1 to may have five phthalimide selected from aralkylamino, ( 28) each having 1 to 5 substituents selected from C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, (29) mono-C _7-16 aralkylamino and (30) di-C _7-16 aralkylamino _Optionally C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl and halogen atom, C _1-3 alkylenedi Oxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6 alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, halogenated As a ring constituent atom 3 to 6-membered cycloalkyl optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur other than carbon, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated Good C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C
_6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy,
C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy, mono-C _7-16 aralkylamino and di-C _7-16 aralkylamino optionally having 1 to 5 substituents, other than carbon atoms An amino optionally having one or two substituents selected from a 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or (v) 3 9. The compound according to claim 8, which is a 7- to 7-membered saturated cyclic amino. 【請求項１０】Ｗが式：−ＮＲ⁶−ＣＯ−または−ＣＨ₂
−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶は請求項８記載と同意義を
示す）で表される２価基である請求項８記載の化合物。10. W is a compound of the formula: --NR ⁶ --CO-- or --CH _2.
-NR ⁶ -CO- (wherein, R ⁶ is as defined according to claim 8) The compound according to claim 8, wherein the divalent group represented by. 【請求項１１】ｒが０である請求項８記載の化合物。11. The compound according to claim 8, wherein r is 0. 【請求項１２】Ａ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基１ないし
３個を有していてもよいベンゼン環である請求項８記載
の化合物。12. The ring A has 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl and an optionally halogenated C _1-6 alkoxy. 9. The compound according to claim 8, which is an optionally substituted benzene ring. 【請求項１３】Ｃ環が、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルおよびカルボキシから選ばれる置換基１ないし３個を
有していてもよい、炭素原子以外に１または２個のオキ
シド化されていてもよい窒素原子を含む６員含窒素複素
環である請求項８記載の化合物。13. C ring is halogen atom, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, an optionally halogenated C _{1- 6} alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C
1 to 3 nitrogens which may have 1 to 3 substituents selected from _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl and carboxy, and which may be oxidized by 1 or 2 other than carbon atoms The compound according to claim 8, which is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing an atom. 【請求項１４】Ｙが結合手またはメチレンである請求項
８記載の化合物。14. The compound according to claim 8, wherein Y is a bond or methylene. 【請求項１５】Ａr¹が、ハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基１ないし
３個をそれぞれ有していてもよい（i）フェニルまたは
（ii）５または６員芳香族複素環基である請求項８記載
の化合物。15. Ar ¹ has 1 to 3 substituents each selected from a halogen atom, an optionally halogenated C _1-6 alkyl and an optionally halogenated C _1-6 alkoxy. 9. The compound according to claim 8, which is an optionally substituted (i) phenyl or (ii) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. 【請求項１６】Ａr²が、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキ
ニル、ハロゲン化されていてもよく、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子１または２個を含んでいてもよい３ないし６員
シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし７員飽和環状
アミノ、ホルミル、アシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルフ
ァモイル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、ア
シルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ、モノ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノおよびジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ有し
ていてもよい（i）フェニルまたは（ii）５または６員
芳香族複素環基である請求項８記載の化合物。16. Ar ² is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, optionally halogenated C _2-6
Alkenyl, optionally halogenated C _2-6 alkynyl, optionally halogenated, may contain one or two hetero atoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms Good 3 to 6 membered cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3- to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, acyl, acylamino, carboxy, carbamoyl, sulfo, sulfamoyl, mono-C
_1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, acyloxy, C _1-6 alkoxy -C _1-6 alkoxy, mono--C ₇ (I) phenyl or (ii) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from _-16 aralkylamino and di- _C7-16 aralkylamino. Item 10. The compound according to item 8, 【請求項１７】ｍが１または２である請求項８記載の化
合物。17. The compound according to claim 8, wherein m is 1 or 2. 【請求項１８】Ａ環がベンゼン環、Ｗが式：−ＮＲ⁶−
ＣＯ−または−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ−〔式中、Ｒ⁶がモ
ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、または３ないし
７員飽和環状アミノで置換されていてもよいＣ_1-6アル
キルである〕で表される２価基、ｒが０、Ｃ環が、ハロ
ゲン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルおよびカルボキシから選
ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい、炭素原
子以外に１または２個のオキシド化されていてもよい窒
素原子を含む６員含窒素複素環、Ｙが結合手、Ａr¹が、
１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていて
もよいフェニルまたはピリジル、Ａr²が、ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
モイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_1-6アル
キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニルアミノおよびＣ_1-6アルキルスルファモイルか
ら選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ有していても
よい（i）フェニルまたは（ii）５または６員芳香族複
素環基、ｍが１または２である請求項８記載の化合物。18. A ring is a benzene ring and W is a compound of the formula: --NR ^6-
CO- or -CH ₂ -NR ⁶ -CO- wherein, R ⁶ is mono- - or di -C _1-6 alkylamino or 3 to which may be substituted by 7-membered saturated cyclic amino C _1-6, An alkyl group], r is 0, and the C ring is a halogen atom, cyano, or an optionally halogenated C _1-6
Alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, optionally halogenated C _1-6 alkylthio,
Hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl,
A 6-membered nitrogen-containing nitrogen atom which may have 1 to 3 substituents selected from C _1-6 alkoxy-carbonyl and carboxy and contains 1 or 2 optionally oxidized nitrogen atoms other than carbon atoms A heterocyclic ring, Y is a bond, and Ar ¹ is
Phenyl or pyridyl, each optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, Ar ² is a halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C
_1-6 alkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6
Alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-6 Alkyl-carbonylamino,
(I) phenyl or (ii) each having 1 to 3 substituents selected from C _1-6 alkoxy-carbonylamino, C _1-6 alkylsulfonylamino and C _1-6 alkylsulfamoyl. The compound according to claim 8, wherein the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, m is 1 or 2. 【請求項１９】Ａ環がハロゲン原子を有していてもよい
ベンゼン環、Ｂ'環が式： 【化４】 〔式中、Ｒ⁶'が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、
シアノ、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１または２個を含ん
でいてもよい３ないし６員シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし
７員飽和環状アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、フタルイミドおよ
びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシから選ばれる置換
基１ないし５個をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_7-16アラルキル、（ii
i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、または（iv）モノ−ま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_7-16アラルキル
アミノまたは３ないし７員飽和環状アミノである〕で表
される環、Ｃ環が式： 【化５】 〔式中、Ｘ'は（i）窒素原子または（ii）式：＞Ｃ（Ｒ
⁵')−（式中、Ｒ⁵'は水素原子、シアノ、ヒドロキシま
たはＣ_1-6アルキルカルボニル、ｔは０または１を示
す）で表される基を示す〕で表される環、Ｙが結合手、
Ａr¹がフェニル、Ａr²がハロゲン原子、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルおよびＣ_１−６アルコキシ−
カルボニルから選ばれる置換基１ないし３個をそれぞれ
有していてもよいフェニルまたはピリジル、ｍが２であ
る請求項８記載の化合物。19. The benzene ring, wherein the ring A may have a halogen atom, and the ring B 'have the formula: [Wherein R ⁶ ′ is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom,
Cyano, a 3- to 6-membered cycloalkyl optionally containing one or two hetero atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, an optionally halogenated C _1-6 alkoxy, Hydroxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, 3-7 membered saturated cyclic amino, C _1-6 alkoxy-carbonyl,
C _1-6 alkyl - carbonyloxy, phthalimide and C _1-6 alkoxy -C no substituent 1 selected from _C1-6 alkoxy It may have five each C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl Or C _7-16 aralkyl, (ii
i) C _1-6 alkyl-carbonyl, or (iv) mono- or di-C _1-6 alkylamino, di-C _7-16 aralkylamino or 3- to 7-membered saturated cyclic amino] And the ring C has the formula: Wherein X ′ is (i) a nitrogen atom or (ii) a formula:> C (R
⁵ ′) — (wherein, R ⁵ ′ represents a group represented by hydrogen atom, cyano, hydroxy or C _1-6 alkylcarbonyl, and t represents 0 or 1); Join hands,
Ar ¹ is phenyl, Ar ² is a halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _1-6
Alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, mono-C _1-6 alkyl-carbonylamino, C
_1-6 alkyl-carbonyl and C _1-6 alkoxy-
9. The compound according to claim 8, wherein phenyl or pyridyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbonyl, and m is 2. 【請求項２０】１，３−ジヒドロ−１−エチル−３−フ
ェニル−３−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン、１,３−ジヒドロ
−１−エチル−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オン、２−メチル−３−オキソ−４−フェ
ニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）
−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１−エチ
ル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２−（４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ）エ
チル）−２Ｈ−インドール−２−オン、３−（２−（４
−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−１−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−
２Ｈ−インドール−２−オン、３−（２−（４−シアノ
−４−フェニルピペリジノ）エチル）−１−エチル−
１,３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−
２−オン、２−エチル−４−（２−（４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−オ
キソ−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン、１,３−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−３
−（２−（４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−３−フェニル−２Ｈ−インドール
−２−オン、１,３−ジヒドロ−１−（２−モルホリノ
エチル）−３−フェニル−３−（２−（４−フェニルピ
ペリジノ）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン、１
−エチル−１,３−ジヒドロ−３−フェニル−３−（２
−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
またはこれらの塩である請求項８記載の化合物。20. 1,3-dihydro-1-ethyl-3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -2H-indol-2-one, 1,3-dihydro-1 -Ethyl-3- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 2-methyl-3-oxo-4-phenyl-4- ( 2- (4-phenylpiperidino) ethyl)
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2- (4
-(3-trifluoromethylphenyl) piperidino) ethyl) -2H-indol-2-one, 3- (2- (4
-(3-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -1-ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-
2H-indol-2-one, 3- (2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl) -1-ethyl-
1,3-dihydro-3-phenyl-2H-indole-
2-one, 2-ethyl-4- (2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,3-dihydro-1-dimethylamino-3
-(2- (4- (o-methoxyphenyl) piperazine-
1-yl) ethyl) -3-phenyl-2H-indol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2-morpholinoethyl) -3-phenyl-3- (2- (4-phenylpiperidino) ) Ethyl) -2H-indol-2-one, 1
-Ethyl-1,3-dihydro-3-phenyl-3- (2
The compound according to claim 8, which is-(4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2H-indol-2-one or a salt thereof. 【請求項２１】（i）式： 【化６】 〔式中、Ｌは脱離基、その他の各記号は請求項８記載と
同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式： 【化７】 〔式中、各記号は請求項８記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させること、または
（ii）式： 【化８】 〔式中、各記号は請求項８記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴と
する請求項８記載の化合物の製造法。(21) Formula (i): [Wherein L is a leaving group, and other symbols are as defined in claim 8] or a salt thereof and a compound represented by the formula: Wherein each symbol is as defined in claim 8, or a salt thereof, or (ii) a compound represented by the formula: [Claim 9] The method for producing a compound according to claim 8, wherein the compound represented by the formula: or a salt thereof is subjected to a reduction reaction. 【請求項２２】式： 【化９】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ"環は置換基を有していてもよい５ないし７員の同素
または複素環、Ｗ'は式：−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝
ＣＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−Ｃ
Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶−
ＮＲ^6a−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶
−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−ＣＯ− ま
たは−ＣＯ−ＮＲ⁶−ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ^6aはそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノ、ｐ
は０ないし２の整数を示す）で表される２価基、ｒは０
ないし２の整数、Ａr¹は置換基を有していてもよい芳香
族基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表される
光学異性体またはその塩。22. The formula: [Wherein, the ring A is a benzene ring which may have a substituent,
B "ring homocyclic or heterocyclic ring of from 5 which may have a substituent group 7 membered, W 'has the _{formula: -CH 2 -CH 2 -, -} CH =
CH -, - CO-O - , - CO-NR 6 -, - NR 6 -C
O -, - N = CH - , - CH 2 -S (O) p -, - N = N
_{^{-, - NR 6 -SO 2 -}} , - SO 2 -NR 6 -, - NR 6 -
NR ^6a —, —CH ₂ —O—, —CH ₂ —NR ⁶ —, —NR ⁶
—CH ₂ —, —CH ＝ N—, —CH ₂ —NR ⁶ —CO— or —CO—NR ⁶ —CO— (wherein R ⁶ and R ^6a each have a hydrogen atom and a substituent A hydrocarbon group, an acyl or an amino optionally having a substituent, p
Is an integer of 0 to 2), and r is 0
And Ar ¹ represents an aromatic group which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 3.] or a salt thereof. 【請求項２３】式： 【化１０】 〔式中、各記号は請求項２２記載と同意義を示す〕で表
されるラセミ体と光学活性なアミンとの塩を形成させ、
次いで分別再結晶法に付すことを特徴とする請求項２２
記載の光学異性体またはその塩の製造法。23. A compound of the formula: Wherein each symbol is as defined in claim 22) to form a salt of a racemic compound and an optically active amine,
23. A fractionated recrystallization method.
A method for producing the optical isomer or a salt thereof described above. 【請求項２４】請求項８記載の化合物を含有してなる医
薬組成物。24. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 8. 【請求項２５】排尿調節剤である請求項２４記載の剤。(25) the agent according to the above (24), which is a urination regulating agent; 【請求項２６】下部尿路疾患予防治療剤である請求項２
４記載の剤。26. The method according to claim 2, which is an agent for preventing or treating lower urinary tract disease.
4. The agent according to 4. 【請求項２７】下部尿路疾患が尿失禁または頻尿である
請求項２６記載の剤。27. The method according to claim 26, wherein the lower urinary tract disease is urinary incontinence or pollakiuria.