JPH10330406A - 重合体親水性ナノ粒子の製造方法 - Google Patents

重合体親水性ナノ粒子の製造方法

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JPH10330406A JP9133971A JP13397197A JPH10330406A JP H10330406 A JPH10330406 A JP H10330406A JP 9133971 A JP9133971 A JP 9133971A JP 13397197 A JP13397197 A JP 13397197A JP H10330406 A JPH10330406 A JP H10330406A
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    • B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase

Abstract

(57)【要約】 【課題】 標的分子を有するかまたは有しない１００ｎ
ｍまでの寸法および高い単分散性を有する、高度に単分
散された重合体親水性ナノ粒子の製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明の方法は工程において、油中に界
面活性剤を溶解して逆ミセルを得；前記逆ミセルに単量
体または予め形成された重合体の水溶液、架橋剤、開始
剤および薬剤、必要に応じて標的物質を加え；前記混合
物を重合工程に付し；溶媒を除去して重合化反応生成物
を乾燥して乾燥ナノ粒子および界面活性剤を含んでなる
乾燥集合体を得；水性緩衝液中に前記乾燥集合体を分散
し；そしてそこから界面活性剤および他の毒性物質を分
離することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、封じこめられた
（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）標的分子を有するかまた
はそれを有しない、１００ｎｍまでの寸法および高い単
分散性を有する高度に単分散された重合体親水性ナノ粒
子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】生体系において薬剤の投与後、活性物質
はその生理化学的性質および分子構造の機能として体中
に分布される。その標的部位に到達する薬剤の最終の量
は投与された量のほんのごく少量である可能性がある。
非標的部位での薬剤の蓄積は有害な作用および望ましく
ない副反応を導く可能性がある。それ故に、体の特定部
位への薬剤の標的化が必要である。
【０００３】体中の薬剤の生体内分布（ｂｉｏｄｉｓｔ
ｒｉｂｕｔｉｏｎ）を修正する一つの方法は、超微細な
薬剤担体中にこれらを取り込むことである。これらの担
体としてはリポソーム、ナノ粒子および薬物体（ファー
マコソーム：ｐｈａｒｍａｃｏｓｏｍｅ）が広く研究さ
れてきた。薬剤標的化用剤としてリポソームは、主とし
て低い取り込み効率、薬剤不安定性、急速な薬剤漏れお
よび貧弱な貯蔵安定性を原因としてその使用が制限され
ていることが分かっている。これらの問題を克服するこ
とを目的として、重合体ナノ粒子の製造が最近２０年間
以来検討されてきた。ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃ
ｌｅｓ）は約１０ｎｍ〜１０００ｎｍの寸法範囲の固体
コロイド粒子として定義される。
【０００４】ナノ粒子カプセル化薬剤に関しての薬剤標
的化可能性および持続放出（徐放）作用における最近の
進歩について多数の研究が報告されてきた。細網内皮細
胞系（ＲＥＳ）に特に注目してインビボ研究がまた報告
された。経口および眼経路によるナノ粒子投与に関する
インビボ研究の幾つかが、生体内利用可能性がある改良
に関して文献にまた報告された。これらの重合体ナノ粒
子は非抗原性、生体適合性および生分解性であるべきで
ある。
【０００５】体の特定部位での標的化のために用いられ
る粒子の重要な特性は、２つの要因：即ち、（ｉ）ナノ
粒子の寸法および（ｉｉ）ナノ粒子の表面特性、により
主として影響されることが分かった。
【０００６】７μｍより小さい粒子および特にナノ粒子
は肺中で濾過されずそれらの生体内分布は、細網内皮細
胞系（ＲＥＳ）との相互作用により左右される。生分解
性ナノ粒子は肝臓中のクッパー細胞により主として吸収
され、一方これらの粒子の少量は脾臓および骨髄中のマ
クロファージにまで進行する。骨髄吸収および他の部位
での標的化は粒子寸法を減少させることにより劇的に修
正することが出来る。２００ｎｍおよびそれ以上の直径
のナノ粒子はＲＥＳとの相互作用に依存しての生体内分
布を有する。しかしながら、もし粒子寸法がずっと小さ
くされ（即ち１００ｎｍ以下）、そして粒子表面が親水
性にされるならば、その分布は逆転される可能性があ
る。例として、これらの粒子を３つの寸法範囲、−６０
ｎｍ、１５０ｎｍおよび２５０ｎｍに分離し、ポロキサ
マー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）タイプの界面活性剤を吸着
させて表面を親水性にすると、最大表面親水性を有する
小さい寸法の粒子はクッパー細胞以外の細胞によって添
付図面の図１に示されるようにほとんど吸収される。特
に図１は骨髄による、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅ
ｒ）界面活性剤で被覆されていないおよびそれで被覆さ
れた、ナノ粒子の寸法依存性吸収を示す。血液血清中の
これらの小さな粒子はオプソニン作用による血清蛋白質
を吸着せず結果として、血液中のそれらの循環時間はか
なり増大される。疎水性粒子はオプソニン作用に起因し
て非常に迅速に循環から除去される。親水性表面を有す
るナノメーター寸法の粒子は長時間血液中に残り、その
結果特定部位での標的化が容易にされる。
【０００７】現在、薬剤カプセル化のためのナノ粒子
は、所望の薬剤の存在下に、分散された単量体の重合か
またはエマルジョン中に予め形成された重合体の分散の
いずれかを包含する方法により調製される。ナノ粒子を
調製するための当業界において既知の方法は（ｉ）分散
重合方法、（ｉｉ）乳化重合方法、（ｉｉｉ）エマルジ
ョン中の合成重合体ナノ球（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ）
の分散および（ｉｖ）界面重合技術である。すべてのこ
れらの方法において水中油型のエマルジョンが使用さ
れ、重合体は油相中に形成されるかまたは溶解される。
【０００８】
【発明が解決しょうとする課題】結果として、重合体物
質はそれらが油中に可溶性であるべきなので常に疎水性
であり、エマルジョン液滴の平均寸法は殆ど１００ｎｍ
またはそれ以上の直径であるので、形成される粒子は大
きな寸法（即ち１００ｎｍ以上）のナノ粒子である。さ
らに、エマルジョン液滴が高度に多分散されるので、形
成されるナノ粒子は広い多様な寸法範囲を有し、これら
はまた高度に多分散される。したがってこのような公知
の方法においては、（ｉ）コロイド寸法以下の寸法のナ
ノ粒子を造ることが出来ない（ｉｉ）エマルジョン媒体
は重合体材料が疎水性であるべきことを要求する。した
がって、コロイド寸法以下の小さな寸法のナノ粒子であ
ってしかも親水性であり、高度に単分散されたナノ粒子
の製造方法の開発が望まれる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】発明の目的： この発明の目的は標的化された物質を有
するかまたは標的化された物質を有しない、高い単分散
性とともに１００ｎｍまでの寸法を有する高度に単分散
された重合体ナノ粒子の新規な製造方法を提供すること
である。
【００１０】この発明の別の目的は必要とする寸法に調
節することが出来る前記重合体ナノ粒子の製造方法を提
供することである。
【００１１】この発明の他の目的は標的化された物質を
有するかまたは標的化された物質を有しない、コロイド
以下の寸法の前記高度に単分散された重合体ナノ粒子の
製造方法を提供することである。この発明のなお他の目
的は前記親水性重合体ナノ粒子の製造方法を提供するこ
とである。
【００１２】この発明の別の目的は、水性緩衝液中に分
散され、何ら毒性物質を含有しない前記高度に単分散さ
れた薬剤を仕込んだ重合体ナノ粒子の製造方法を提供す
ることである。
【００１３】この発明のなお別の目的は、先行技術の粒
子に伴う不利な点を防ぐ親水性の種類の高度に単分散さ
れた薬剤を仕込んだ重合体ナノ粒子の製造方法を提案す
ることである。
【００１４】この発明のなお他の目的は、標的薬剤／標
的物質が細胞内の標的部位で曝されるまで、インビボで
または細胞培養インビトロで外部からの干渉（ｏｕｔｅ
ｒｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）から、前記標的薬剤／標
的物質を安全に保つために、標的薬剤／標的物質をナノ
粒子中に挿入しそして仕込むための方法を提案すること
である。
【００１５】発明の記載： この発明に従えば、工程に
おいて： （ｉ）界面活性剤を油中に溶解して逆ミセルを得、（ｉ
ｉ）前記逆ミセルに単量体または予め形成された重合体
の水溶液を加え、そして必要に応じて、架橋剤、開始剤
および薬剤または標的物質を加え、（ｉｉｉ）前記混合
物を重合工程に付し、（ｉｖ）溶媒を除去して重合化反
応生成物を乾燥して乾燥ナノ粒子および界面活性剤を含
んでなる乾燥集合体を得、（ｖ）水性緩衝液中に前記乾
燥集合体を分散させ、そして（ｖｉ）そこから界面活性
剤および他の毒性物質を分離する、ことを特徴とする高
い単分散性と共に１００ｎｍまでの寸法を有する、標的
化物質を有するかまたは標的化物質を有しない高度に単
分散された重合体親水性ナノ粒子の製造方法が提供され
る。
【００１６】この発明に従えば、逆ミセル液滴の水性コ
アはナノ粒子の製造のためのナノリアクター（ｎａｎｏ
ｒｅａｃｔｏｒ）として用いられる。そのような液滴の
水性コアの寸法は１ｎｍ〜１０ｎｍの範囲である。これ
らの液滴の内側に主として形成される粒子の寸法は液滴
の水性コアの寸法より大きい。さらに重合は水性媒体中
で起こるので、表面親水性の性質を有する重合体がこの
発明により得られる。それ故に、本発明の逆ミセル法を
用いて、親水性表面を有する非常に小さな寸法のナノ粒
子を造ることが可能であり、その結果、それらのオプソ
ニン作用ならびにＲＥＳによる吸収が実質的に最小にさ
れる。重合反応が行われる逆ミセル液滴が高度に単分散
性であるので、本粒子の高い単分散性が可能である。
【００１７】
【発明の実施の形態】水性相は、光学的に透明なミクロ
エマルジョン相中に全体の混合物を維持するような方法
で調節される。単量体、界面活性剤、あるいは油の極性
のような要因により左右されるので、水性相の範囲を規
定することはできず、ただ系が光学的に透明なミクロエ
マルジョン相中にあることがファクターとなる。本発明
に従えば、ナノ粒子は１００ｎｍまでの寸法範囲、好ま
しくは１０ｎｍ〜１００ｎｍまでの寸法を有する。
【００１８】本発明に従えば、逆ミセル液滴の水性コア
は超微細なナノ粒子を造るための、そして１００〜２０
０ｋダルトン蛋白質の寸法までの最大寸法の薬剤（通常
は水溶性化学物質）をカプセル化するための、ナノリア
クター（ｎａｎｏｒｅａｃｔｏｒ）として有効に使用さ
れる。本発明の方法により、非常に均一性のそして約１
０ｎｍまでにもなる直径の極度に小さな粒子が達成され
た。
【００１９】界面活性剤、ビスエチルヘキシルスルホ琥
珀酸ナトリウムまたはエーロゾルＯＴ（Ａｅｒｏｓｏｌ
ＯＴ）（即ち、ＡＯＴ）をｎ−ヘキサン中に溶解し
て、逆ミセルを造る。ヘキサン中のＡＯＴ溶液（通常ヘ
キサン中０．０３Ｍ〜０．１ＭのＡＯＴ）に、単量体ま
たは予め形成された重合体、架橋剤、開始剤および薬剤
の水溶液を加え、そして窒素ガスの存在下に重合を行
う。より大きな寸法のナノ粒子を得るために追加の量の
水が加えられてよい。逆ミセル中に溶解することが出来
る薬剤の最大量は薬剤ごとに変わりその量は透明なミク
ロエマルジョンが半透明な溶液に変換されるまで薬剤の
量を徐々に増大させることにより決定されなければなら
ない。すべての原液は燐酸塩緩衝液中で調製され、そし
てその内容物は溶液の透明性を確実するために激しく攪
拌される。反応混合物は窒素ガスでパージされる。重合
は窒素雰囲気下に行われる。次に低圧力下、例えば３５
℃の温度で回転蒸発器を用いて溶媒ｎ−ヘキサンを蒸発
させて、透明な乾燥集合体が得られる。乾燥集合体を水
中に分散しジエチルヘキシルスルホ琥珀酸のカルシウム
塩（ＡＯＴからのＣａ（ＤＥＨＳＳ）2 ）のすべてが沈
殿するまで、ＣａＣｌ2の溶液を滴下する。次にその混
合物を例えば１０分間１５，０００ｒｐｍで遠心分離に
付す。カプセル化された薬剤を含有するナノ粒子を含有
する上澄み液を傾瀉する。若干のナノ粒子が沈殿物のケ
ーキに吸収されて残る。沈殿したカルシウム（ＤＥＨＳ
Ｓ）2 からのナノ粒子の完全な回収のために、前者をｎ
−ヘキサン中に溶解しそして水を用いてナノ粒子を抽出
する。水性分散液は、例えば１２，０００カットオフ透
析膜を通過させて約１時間、直ちに透析しそして液体を
凍結乾燥して乾燥粉末にしさらに使用に供するまで低い
温度で貯蔵する。
【００２０】ミクロエマルジョンを用いるナノ粒子の製
造のための流れ図を例示する添付図面の図２を参照す
る。工程Ａは油中に界面活性剤を溶解することにより造
られた逆ミセル液滴Ａ１を示す。油中に界面活性剤が溶
解されるとき、疎水性成分のテール（ｔａｉｌｓ）Ａ２
は油と接触したまま残りそして内部コアＡ３は親水性成
分からなるだろう。水が逆ミセルＡ１含有溶液に加えら
れるとき、親水成分は水に可溶性であるので、水は親水
性領域またはコアＡ３にひきよせられる。単量体、架橋
剤、所望の薬剤および開始剤は逆ミセルＡ１に加えられ
る。上記成分は種類において親水性であるので、そのよ
うな成分はコアＡ３に進行する。窒素雰囲気下に重合が
行われて、工程Ｂにおいて示されるように重合体Ｂ１お
よびカプセル化薬剤を形成する。工程Ｂにおいて、溶媒
の除去のために低圧下蒸発が行われる。工程Ｃはナノ粒
子Ｃ１および界面活性剤Ｃ２から構成される乾燥集合体
を例示する。乾燥集合体は燐酸塩緩衝液に溶解され次に
工程Ｄで３０％ＣａＣｌ2 を加えてジエチルヘキシルス
ルホ琥珀酸（ＤＥＨＳＳ）カルシウムとして界面活性剤
を沈殿させる。工程Ｄはナノ粒子Ｃ１およびカルシウム
ＤＥＨＳＳを例示する。工程Ｄの溶液を工程Ｅで遠心分
離して緩衝液中に分散された透明なナノ粒子およびＣａ
（ＤＥＨＳＳ）2 の沈殿物を得る。
【００２１】Ｃａ（ＤＥＨＳＳ）2 のケーキは若干の吸
収されたナノ粒子を含有する可能性があり、これはヘキ
サン中にケーキを溶解しそして２、３回緩衝液によりナ
ノ粒子を浸出することにより回収されることが出来る。
侵出用溶液は溶液Ｅと一緒に集められる。ナノ粒子を含
有するそのような緩衝溶液は依然として或る種の未反応
物質または毒性物質を含有する可能性があり、これらは
２時間その溶液を透析することにより除去され次に凍結
乾燥される。
【００２２】通常、ｎ−ヘキサン中に０．０１〜０．１
ＭのＡＯＴを使用する。ビニルピロリドン（ＶＰ）また
はビニルピロリドンとポリエチレングリコールフマレー
ト（ＰＥＧＦ）との混合物は、それらが重合の際水溶性
ヒドロゲルを形成し高度に生体適合性であるので単量体
として使用される。使用される他の適当であるが、しか
し抗原性の重合体はウシ血清アルブミンである。他の適
当な水溶性ヒドロゲルおよび生体適合性物質がナノ粒子
の形成のために使用されることが出来る。ヒドロゲルの
場合は、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢ
Ａ）を用いて架橋が行われ、アルブミンはグルタルアル
デヒドにより架橋される。ＭＢＡで架橋されたポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）の場合において、使用される単
量体の量は、例えばＡＯＴの約５０重量％であり使用さ
れる架橋剤（ＭＢＡ）の量は重合体の１．２％ｗ／ｗで
ある。そのような組成物は最大の貯蔵寿命を有しこの組
成物のナノ粒子による薬剤の保持はまた最大である。薬
剤の仕込みはミセルシステム中の薬剤の溶解度にしたが
って重合体の１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗであるべきであ
るが逆ミセル中の薬剤の溶解度が高ければ、それはまた
増大させることが出来る。
【００２３】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示のために提供さ
れ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでな
い。
【００２４】実施例 １：抗原仕込みポリビニルピロリ
ドンナノ粒子の製造 アスペルギルス フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）からの抗原をカプセル化のた
めの薬剤として用いた。ヘキサン中の０．０３Ｍ ＡＯ
Ｔ溶液の４０ｍｌ中に、新しく蒸留した純粋なビニルピ
ロリドンの１４０μｌ、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリル
アミドの３５μｌ（０．４９ｍｇ／ｍｌ）、１％アンモ
ニウム硫酸第一鉄溶液の２０μｌ、テトラメチルエチレ
ンジアミン（ＴＭＥＤ）の１１．２％水溶液の４０μ
ｌ、開始剤としての５％過硫酸カリウムの１０μｌおよ
び抗原の１８０μｌ（抗原＝１６ｍｇ／ｍｌ）を加え
た。逆ミセル中に加えられるべき過剰の緩衝液の量は、
調製されるべきナノ粒子の所望の寸法により決定され
た。過剰の緩衝液の容量は、ゼロから、ミクロエマルジ
ョン形成が可能であり且つ相分離が起こらない最大量ま
で変化させることが出来る。溶液は均質であり且つ光学
的に透明であった。連続的にかき混ぜながら、恒温浴中
で３０℃で８時間Ｎ2 ガスの存在下に重合反応を行っ
た。カプセル化された薬剤を含有するポリビニルピロリ
ドンのナノ粒子が形成された。回転真空蒸発器中で溶媒
を蒸発させ乾燥集合体を５ｍｌの水中に再懸濁させた。
計算量の３０％ＣａＣｌ2 の溶液を滴下して加えてビス
エチルヘキシルスルホ琥珀酸カルシウム塩としてＡＯＴ
を沈殿させた。遠心分離した水溶液は均質で且つほとん
ど透明であるナノ粒子を含有する。遠心分離後のカルシ
ウムＤＥＨＳＳのケーキはそれに吸収された若干量のナ
ノ粒子を含有する。それを１０ｍｌのｎ−ヘキサンに溶
解し各回に１ｍｌの水を用いてヘキサン溶液を２〜３回
洗浄した。相分離した透明な水性相を排出させて且つも
との濾液とともに集めた。次に、ナノ粒子の合計水性分
散液を水に対して約２時間透析（１２，０００カットオ
フ膜）し透析された溶液を直ちに凍結乾燥して次の使用
のための乾燥粉末にした。サンプルはＡＯＴ、単量体、
架橋剤およびペルジサルフェートを含有すべきでない。
微量の未反応物質および界面活性剤はＨＰＬＣにより検
出することが出来た。ペルジサルフェートは澱粉沃素溶
液を用いて化学的に検出されＡＯＴの存在は次のとおり
に試験された。
【００２５】乾燥粉末の１ｍｇ／ｍｌの溶液にメチレン
ブルー染料の１滴を加えた。次に溶液を１ｍｌのｎ−ヘ
キサンと完全に混合し相分離させた。次にヘキサン層を
染料の存在下に５８０ｎｍで分光測光的に試験した。
【００２６】実施例 ２： ポリエチレングリコールフマレートからナノ粒子を次の
とおりにして調製した：温度計、還流コンデンサーおよ
び窒素入口を備えた１００ｍｌの３つ首フラスコ中でポ
リエチレングリコール６００の５ｇ、フマル酸の０．９
ｇおよびヒドロキノンの１．２２ｍｇを一緒に混合し７
〜８時間１９０℃で加熱した。生成物は室温で緑色がか
った黄色の粘稠な液体であった。
【００２７】０．０６ｍ ＡＯＴ ｎ−ヘキサンの４０
ｍｌ中に以下の成分を加えた。ポリエチレングリコール
フマレートの１００μｌ（０．１８６ｇ／ｍｌ）、新し
く蒸留されたビニルピロリドンの１０μｌ、Ｎ，Ｎ−メ
チレンビスアクリルアミドの１０μｌ（０．０４９ｇ／
ｍｌ）、０．５％アンモニウム硫酸第一鉄の１０μｌ、
１１．２％ＴＭＥＤの２０μｌそして場合により、モル
重量１６ＫＤ（１６０ｍｇ／ｍｌ）の蛍光イソチオシア
ネート−デキストラン（ＦＩＴＣ−デキストラン）の１
０μｌまたは２０μｌ。液滴の寸法に依存して緩衝液の
０〜２００μｌが加えられた。
【００２８】上記溶液中にＮ2 ガスを３０分間通過させ
次に激しく攪拌しながら、５％カリウムペルジサルフェ
ートの１０μｌを開始剤として加えた。その後に窒素ガ
スを３０℃でもう６時間溶液中に通過させた。
【００２９】ポリビニルピロリドン粒子の場合において
前記と同じ方法に従って、水溶液からナノ粒子を回収し
た。
【００３０】実施例 ３： ウシ血清アルブミン−グル
タルアルデヒドナノ粒子の製造： ｎ−ヘキサン中の０．０６ｍ ＡＯＴの４０ｍｌ中にウ
シ血清アルブミンの２００μｌ（１００ｍｇ／ｍｌ）お
よびミセル液滴の所望の寸法に依存して、０〜６００μ
ｌの水を加えた。透明なミクロエマルジョンが形成され
るまで混合物を室温で完全に攪拌した。十分に攪拌した
溶液に、５％グルタルアルデヒドの２０μｌを加えナノ
粒子形成後さらに３０分間攪拌した。上記ポリビニルピ
ロリドンの場合に記載されたとおりの方法に従って、Ａ
ＯＴ溶液からナノ粒子の水溶液を調製した。
【００３１】ナノ粒子は以下のとおりに特徴づけられ
た：ポリビニルピロリドンナノ粒子中のＦＩＴＣ−デキ
ストラン染料の取り込み効率を、次のとおりにして測定
した。繰り返された洗浄物を含む水性抽出液を集めそし
て１０ｍｌの容量までにした。１００ＫＤ膜フィルター
を通過させて５００μｌの溶液を濾過し２μｄの燐酸緩
衝液を加えた。溶液の吸光度を、４９３ｎｍで測定し
た。燐酸塩緩衝液中の遊離のＦＩＴＣの同じ濃度の吸光
度を測定した。吸光度における差から取り込み効率が計
算され表に示されるとおり、その値はナノ粒子の寸法と
は無関係に３９〜４４％範囲にあることが見出された。
【表１】 ＰＶＰ粒子の寸法（ｎｍ） 取り込み効率（％） ２１ ４０ ２６ ４４ ３１ ４２ ３４ ４０ ５２ ３９ ９６ ４０
【００３２】ナノ粒子の寸法はレーザー光散乱測定によ
り測定された。ナノ粒子の寸法を測定するための動的レ
ーザー光散乱測定はＢＩ２００ＳＭ角度計（ｇｏｎｉｏ
ｍｅｔｅｒ）を有するブルックヘブン９０００機を用い
て行った。アルゴンイオン空気冷却レーザーを光源とし
て４８８ｎｍで操作した。散乱された強度の強度自己相
関関数の時間依存性を１２８チャネルデジタルコリレー
ター（ｃｏｒｒｅｌａｔｏｒ）を用いることにより誘導
した。強度相関データーは累積率の方法（ｔｈｅ ｍｅ
ｔｈｏｄ ｏｆ ｃｕｍｕｌａｎｔｓ）を用いて処理し
た。水性緩衝液中に分散された粒子の並進（ｔｒａｎｓ
ｌａｔｉｏｎａｌ）拡散係数（σＴ）は崩壊方程式（ｄ
ｅｃａｙ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いる相関曲線の非線
形最小自乗フィット（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｌｅａｓ
ｔ ｓｑｕａｒｅ ｆｉｔ）から得た。並進（ｔｒａｎ
ｓｌａｔｉｏｎａｌ）拡散係数の値から散乱粒子の流体
力学直径（ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅ
ｒ）Ｄｈの平均がストークス−アインシュタィン関係に
より計算された。
【数１】 （但しｋはボルツメン定数であり、ηは絶対温度Ｔでの
溶媒の粘度である）。
【００３３】ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールフマレートおよびウシ血清アルブミンの薬剤仕込
みナノ粒子の寸法を測定した。各々のタイプについての
代表的なスペクトルを図３に示す。図３（ｉ〜ｉｉｉ）
は下記のナノ粒子について示す： （ｉ）ＦＩＴＣ−デキストランを含有するポリエチレン
グリコールフマレートから造られたナノ粒子、（ｉｉ）
ＦＩＴＣ−デキストランを含有するポリビニルピロリド
ンから造られたナノ粒子、（ｉｉｉ）グルタルアルデヒ
ドで架橋されたウシ血清アルブミンから造られたナノ粒
子。
【００３４】ミクロエマルジョン液滴の寸法の変化と粒
子寸法の変化については、興味あることには、ポリビニ
ルピロリドンナノ粒子の寸法は液滴寸法の増大とともに
指数的に（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌｌｙ）増大するが、
ウシ血清アルブミン−グルタルアルデヒドの場合におい
て、ナノ粒子の寸法はおおよそ一定のままである。
【００３５】インビトロ放出運動（ｋｉｎｅｔｉｃ）研
究：ＦＩＴＣ−デキストランをカプセル化している凍結
乾燥ナノ粒子の既知の量を５０ｍｌのポリプロピレンチ
ューブ中で燐酸塩緩衝液塩水の１０ｍｌ中に懸濁させ
た。チューブを３７℃に維持された水浴中に置いた。予
め定められた間隔で、各々のチューブから取り出した５
００μｌの容量を１００ＫＤフィルター（ミリポアＵＦ
Ｐ２ＴＨＫ２４）中に通過させた。フィルターはナノ粒
子を保持し遊離の染料は濾液中に現れた。濾液中の染料
濃度を分光測光的に測定した。
【００３６】図４は異なる種々の仕込みのポリエチレン
グリコールフマレート粒子からＦＩＴＣ−デキストラン
染料の放出を例示する。図４において、曲線Ｘ１は染料
の６．４％仕込みを示しＸ２は染料の３．２％仕込みを
示す。
【００３７】抗原カプセル化ナノ粒子を注射することに
よるマウスにおけるインビボ抗体応答：ＰＶＰナノ粒子
中に取り込まれたアスペルギルス フミガーツス（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）抗原の３０
０μｇを含有し、正塩水の１００μｌ中に懸濁されたＰ
ＶＰナノ粒子を７日の間隔で３回マウスに皮下注射し
た。各々のグループは５匹の動物を有し、そのうちの３
匹はナノ粒子に取り込まれた抗原を受容し、１匹は遊離
の抗原（３００μｇ）を受容しそして対照は正塩水に懸
濁された空のナノ粒子を受容した。予め定められた間隔
でマウスを出血させ、そしてマウス血清中のアスペルギ
ルス フミガーツス特異抗体の量を間接ＥＬＩＳＡ検定
を用いて検定した。特異抗体応答を例示する図５におい
て結果を示す。
【００３８】異なる種々の量の架橋剤を用いてのポリビ
ニルピロリドンナノ粒子中に取り込まれたアスペルギル
ス フミガーツスの抗原の特異抗体応答は、０％、０．
３％、０．６％および１．２％それぞれの架橋剤を有す
る、それぞれ曲線Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６で示され
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】骨髄による、ポロキサマー界面活性剤で被覆さ
れたまたはそれで被覆されていないナノ粒子の寸法依存
性吸収を示す棒グラフである。
【図２】本発明のナノ粒子の製造法を示す流れ図であ
る。
【図３】各タイプについてのナノ粒子の代表的なスペク
トルを示す棒グラフである。 （ｉ）はＦＩＴＣ−デキストランを含有するポリエチレ
ングリコールフマレートから造られたナノ粒子について
であり、（ｉｉ）はＦＩＴＣ−デキストランを含有する
ポリビニルピロリドンから造られたナノ粒子についてで
あり、そして（ｉｉｉ）はグルタルールデヒドで架橋さ
れたウシ血清アルブミンから造られたナノ粒子について
である。
【図４】異なる種々の仕込みのポリエチレングリコール
フマレート粒子からのＦＩＴＣ−デキストラン染料の放
出を示す線グラフである。
【図５】特異抗体応答を示す線グラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｌ 39/06 Ｃ０８Ｌ 39/06 (71)出願人 597071940 タパス ケイ ド インド国110 007 デリー，ユニバーシテ ィ マーグ，グイヤー ホール テイシー − 18 (71)出願人 597071951 サンジーブ クマール サホー インド国110 007デリー，ユニバーシティ オブ デリー，グイヤー ホール デイ シー − 14エイ (72)発明者 アマルナス マイトラ インド国110 007 デリー，キャバルリイ レーン ８，ユニバーシティ フラッツ ディ − ２ (72)発明者 ピー ケイ ゴシュ インド国110 058 ニユーデリー，ジヤナ クプリイ，フラット ５エイ，ブロック シー２ビー (72)発明者 タパス ケイ ド インド国110 007 デリー，ユニバーシテ ィ マーグ，グイヤー ホール テイシー − 18 (72)発明者 サンジーブ クマール サホー インド国110 007デリー，ユニバーシティ オブ デリー，グイヤー ホール デイ シー − 14エイ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 工程において、 （ｉ） 油中に界面活性剤を溶解して逆ミセルを得； （ｉｉ） 前記逆ミセルに単量体または予め形成された
    重合体の水溶液を加えそして必要に応じて、架橋剤、開
    始剤および薬剤または標的物質を加え； （ｉｉｉ） 前記混合物を重合工程に付し； （ｉｖ） 溶媒を除去して重合反応生成物を乾燥して乾
    燥ナノ粒子および界面活性剤を含んでなる乾燥集合体を
    得； （ｖ） 水性緩衝液に前記乾燥集合体を分散させ；そし
    て （ｖｉ） そこから界面活性剤および他の毒性物質を分
    離する、ことを特徴とする、高い単分散性とともに１０
    ０ｎｍまでの寸法を有する、標的物質を有するかまたは
    標的物質を有しない、高度に単分散された重合体親水性
    ナノ粒子の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記ナノ粒子が１０ｎｍ〜１００ｎｍの
    寸法を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記単量体および（または）予め形成さ
    れた重合体が生体適合性であり、ビニルピロリドン、ビ
    ニルピロリドンとポリエチレングリコールフマレートと
    の混合物あるいはポリビニルピロリドンまたはポリビニ
    ルピロリドンとポリエチレングリコールフマレートとの
    共重合体のようなそれらの重合体のような非抗原性物質
    である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記重合体が生体適合性でありウシ血清
    アルブミンのような抗原性である、請求項１に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 前記架橋剤がＮ，Ｎ−メチレン−ビスア
    クリルアミド（ＭＢＡ）またはグルタルアルデヒドであ
    る、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記開始剤がアンモニウムペルジサルフ
    ェートのような水溶性ペルジサルフェート塩であり、活
    性剤がテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）であ
    る、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 重合体物質の重量により１％〜１０％の
    標的物質が前記ナノ粒子中にカプセル化される、請求項
    １に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ビスエチルヘキシルスルホ琥珀酸ナトリ
    ウムのような界面活性剤の０．０１Ｍ〜０．１Ｍが逆ミ
    セルの製造のために使用される、請求項１に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記炭化水素がｎ−ヘキサンのようなア
    ルカンである、請求項１に記載の方法
  10. 【請求項１０】 炭化水素溶媒除去後に、乾燥ナノ粒子
    および界面活性剤を緩衝溶液に分散し次に塩化カルシウ
    ムで処理してナノ粒子から付着している界面活性剤を定
    量的に除去する、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 水性緩衝液中に分散されたナノ粒子
    が、緩衝液から未反応物質を除去するために透析され
    る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 透析後分散されたナノ粒子が凍結乾燥
    され且つ保存される、請求項１に記載の方法。
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