JPH1029980A - Production of 4-alkyl-3-aminopyrazole compound and intermediate for synthesizing the same - Google Patents
Production of 4-alkyl-3-aminopyrazole compound and intermediate for synthesizing the sameInfo
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- JPH1029980A JPH1029980A JP18644796A JP18644796A JPH1029980A JP H1029980 A JPH1029980 A JP H1029980A JP 18644796 A JP18644796 A JP 18644796A JP 18644796 A JP18644796 A JP 18644796A JP H1029980 A JPH1029980 A JP H1029980A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ハロゲン化銀写真
感光材料に用いられる化合物の合成中間体および医薬品
の合成中間体として有用な、４−アルキル−３−アミノ
ピラゾールの製造方法および新規な３−アシルアミノ−
４−アルキルピラゾール化合物、３−アミノ−４−（１
−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a process for producing 4-alkyl-3-aminopyrazoles useful as a synthetic intermediate of a compound used in a silver halide photographic light-sensitive material and a synthetic intermediate of a medicinal product, and a novel process for producing the same. -Acylamino-
4-alkylpyrazole compound, 3-amino-4- (1
-Hydroxyalkyl) pyrazolin compounds.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ハロゲン化銀写真感光材料に用いられる
有機素材のうち、マゼンタカプラーの骨格として有用な
１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ール化合物は、特開昭５９−１７１９５６号、同６１−
５３６４４号等に記載されているように、発色現像薬の
酸化体とのカップリング反応により得られる色素に副吸
収がなく、その特長により近年カラーネガおよびカラー
プリント系感材に多く実用化されている。このうち、７
−アルキル−１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾール化合物は、アルキル基に結合する置換
基の違いにもよるが、発色現像薬の酸化体とのカップリ
ング反応あるいは発色現像薬の酸化体をトラップするの
みで発色反応を行わない無呈色カプラーとしても有用で
ある。一方、ＷＯ９３／０５０４４号に記載のように、
７−アルキル−１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール化合物は、アンジオテンシンＩＩ
拮抗作用を有する血圧降下剤などの医薬品の合成中間体
としても有用であることが知られている。これらの化合
物の合成中間体として、４−アルキル−３−アミノピラ
ゾール化合物が有用である。2. Description of the Related Art Among organic materials used for silver halide photographic materials, 1H-pyrazolo [1,5-b] [1,2,4] triazole compounds useful as a skeleton of a magenta coupler are disclosed in 59-171956, 61-
As described in JP-A-53-644 and the like, a dye obtained by a coupling reaction with an oxidized form of a color developing agent has no side absorption, and due to its features, has recently been widely used in color negative and color print-based light-sensitive materials. . Of these, 7
-Alkyl-1H-pyrazolo [1,5-b] [1,2,
4] Although not depending on the substituents bonded to the alkyl group, the triazole compound has no coupling reaction with the oxidized form of the color developing agent or traps the oxidized form of the color developing agent and does not perform the color forming reaction. It is also useful as a color coupler. On the other hand, as described in WO 93/05044,
7-alkyl-1H-pyrazolo [1,5-b] [1,
2,4] triazole compounds are angiotensin II
It is known that it is also useful as a synthetic intermediate of pharmaceuticals such as antihypertensive agents having an antagonistic action. As a synthetic intermediate of these compounds, 4-alkyl-3-aminopyrazole compounds are useful.
【０００３】４−アルキル−３−アミノピラゾール化合
物の製造方法としては、ジャ−ナルオブ メデイ シナル
ケミストリー，Ｖｏｌ．２５，２３５（１９８２）お
よびＷＯ９３／０５０４４号に記載の方法が知られてい
る。すなわち、アルキルニトリル化合物を出発原料とし
て用い、強塩基の存在下、ギ酸エステル類を作用させて
アルキルニトリル化合物のシアノ基に結合しているアル
ファ位の炭素原子をホルミル化し、続いてヒドラジン水
和物と反応させて閉環反応を行うことにより４−アルキ
ル−３−アミノピラゾール化合物を合成する方法であ
る。このうち、ＷＯ９３／０５０４４号に記載の方法
は、極低温下で反応を行うことが記載されている。ま
た、薬学雑誌，８３，３１３（１９６２）には、３−ア
ミノ−４−メチルピラゾールの合成法が記載されてい
る。これは、３−エトキシ−２−メチルアクリロニトリ
ルとヒドラジン１水和物とを反応させることにより、該
化合物を合成する方法である。しかしながら、前述の方
法の内、前者の方法は、塩基としてナトリウム、ナトリ
ウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドのよう
な強塩基を使用するため安全性に問題があり、また反応
温度を極低温で行わなければならないため、製造を行う
上において低温での反応が可能な反応装置を必要とす
る。更に、この合成法におけるホルミル化反応工程は、
目的物の化合物の他に複数の副生成物の生成を伴うた
め、収率が低いことが問題であった。一方、後者の方法
は、アルコキシプロピオニトリル化合物にナトリウムア
ルコキサイドの存在下、ギ酸エステル類を作用させてホ
ルミル化する工程を反応ルートの最初に含むものの、前
者ほどの強力な塩基、極低温の反応条件は必要ないが、
３−アミノ−４−メチルピラゾールに誘導するまでの反
応工程数が多く、また合成できる化合物も３−アミノ−
４−メチルピラゾールに限られており汎用性がないのが
問題であった。A method for producing a 4-alkyl-3-aminopyrazole compound is described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, 235 (1982) and WO 93/05044 are known. That is, using an alkyl nitrile compound as a starting material, in the presence of a strong base, reacting formate esters to formylate the carbon atom at the alpha position bonded to the cyano group of the alkyl nitrile compound, followed by hydrazine hydrate And a ring-closing reaction is performed to synthesize a 4-alkyl-3-aminopyrazole compound. Among them, the method described in WO 93/05044 describes that the reaction is carried out at an extremely low temperature. Also, Pharmaceutical Magazine, 83, 313 (1962) describes a method for synthesizing 3-amino-4-methylpyrazole. This is a method of synthesizing 3-ethoxy-2-methylacrylonitrile by reacting hydrazine monohydrate with the compound. However, among the above-mentioned methods, the former method has a problem in safety because a strong base such as sodium, sodium amide and lithium diisopropylamide is used as a base, and the reaction temperature must be performed at an extremely low temperature. Therefore, a reaction apparatus capable of performing a reaction at a low temperature is required for the production. Furthermore, the formylation reaction step in this synthesis method comprises:
Since a plurality of by-products are produced in addition to the target compound, the problem is that the yield is low. On the other hand, the latter method includes a step of reacting formic esters with formic acid esters in the presence of sodium alkoxide on the alkoxypropionitrile compound at the beginning of the reaction route, but it has the same strong base and cryogenic temperature as the former. Reaction conditions are not required,
The number of reaction steps required to lead to 3-amino-4-methylpyrazole is large, and the compound that can be synthesized is 3-amino-
The problem is that it is limited to 4-methylpyrazole and is not versatile.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工程
が安全かつ簡略で、特別の反応装置を必要とせず、汎用
性があり、しかも収率の高い４−アルキル−３−アミノ
ピラゾール化合物の製造方法を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a 4-alkyl-3-aminopyrazole compound which is safe and simple in its process, does not require a special reaction apparatus, is versatile, and has a high yield. It is to provide a manufacturing method of.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、工程が安
全かつ簡略で、特別の反応装置を必要とせず、汎用性が
あり、しかも高収率で４−アルキル−３−アミノピラゾ
ール化合物を製造しうる方法を開発するため鋭意研究を
行った。その結果、これまでに知られていなかった新規
の化合物である、３−アミノ−４−（１−ヒドロキシア
ルキル）ピラゾリン化合物および３−アシルアミノ−４
−アルキルピラゾール化合物を合成中間体として経て、
４−アルキル−３−アミノピラゾールに誘導する方法を
見出し、本発明をなすに至った。すなわち本発明は、 （１）一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミノ−４
−アルキルピラゾール化合物を、脱アシル化することを
特徴とする一般式（Ｉ）で表される４−アルキル−３−
アミノピラゾール化合物の製造方法。 一般式（Ｉ）SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have found that the process is safe and simple, does not require a special reaction apparatus, is versatile, and has a high yield in a 4-alkyl-3-aminopyrazole compound. We have conducted intensive research to develop a method that can manufacture sapphire. As a result, a novel compound, a 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazoline compound and a 3-acylamino-4, which have not been known before, are obtained.
Via an alkylpyrazole compound as a synthetic intermediate,
The present inventors have found a method for deriving 4-alkyl-3-aminopyrazole, and have accomplished the present invention. That is, the present invention relates to (1) 3-acylamino-4 represented by the general formula (II)
Dealkylating an alkylpyrazole compound; 4-alkyl-3- represented by the general formula (I).
A method for producing an aminopyrazole compound. General formula (I)
【０００６】[0006]
【化５】 Embedded image
【０００７】（式中、Ｒ1 は、置換もしくは無置換のア
ルキル、アリールまたは芳香族ヘテロ環基を表す。ｍは
０ないし２の数を表し、Ｘ1 はプロトン酸の共役塩基を
表す。） 一般式（ＩＩ）(Wherein, R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aromatic heterocyclic group; m represents a number from 0 to 2; and X 1 represents a conjugate base of a protonic acid). General formula (II)
【０００８】[0008]
【化６】 Embedded image
【０００９】（式中、Ｒ1 は前記と同義であり、Ｒ2 は
置換もしくは無置換のアルキル、アリールまたはアルコ
キシ基を表す。） （２）一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−４−
（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物と一般式
（ＩＶ）で表される酸無水物又は一般式（Ｖ）で表され
る酸ハロゲン化物とを反応させる工程を含むことを特徴
とする一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミノ−４
−アルキルピラゾール化合物の製造方法。 一般式（ＩＩＩ）(Wherein R 1 has the same meaning as described above, and R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or alkoxy group.) (2) 3-amino-amino group represented by the general formula (III) 4-
A process of reacting a (1-hydroxyalkyl) pyrazoline compound with an acid anhydride represented by the general formula (IV) or an acid halide represented by the general formula (V), 3-acylamino-4 represented by the formula:
-A method for producing an alkylpyrazole compound. General formula (III)
【００１０】[0010]
【化７】 Embedded image
【００１１】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。ｎは０
ないし２の数を表し、Ｘ2 はプロトン酸の共役塩基を表
す。） 一般式（ＩＶ） （Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏ （式中、Ｒ2 は前記と同義である。） 一般式（Ｖ） Ｒ2 ＣＯＸ3 （式中、Ｒ2 は前記と同義である。Ｘ3 はハロゲン原子
を表す。） （３）一般式（ＶＩ）で表される２−（１−ヒドロキシ
アルキル）アクリロニトリル化合物とヒドラジンとを反
応させ、引き続き閉環させることを特徴とする一般式
（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−４−（１−ヒドロキ
シアルキル）ピラゾリン化合物の製造方法。 一般式（ＶＩ）Wherein R 1 is as defined above, and n is 0
And X 2 represents a conjugate base of a protonic acid. General formula (IV) (R 2 CO) 2 O (wherein R 2 has the same meaning as described above.) General formula (V) R 2 COX 3 (where R 2 has the same meaning as described above. X 3 represents a halogen atom.) (3) general formula (represented by VI) 2-(1-hydroxyalkyl) reacting the acrylonitrile compound with hydrazine, continuing the general formula, characterized in that ring closure (III) A method for producing a 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound represented by the formula: General formula (VI)
【００１２】[0012]
【化８】 Embedded image
【００１３】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。） （４）脱アシル化を、酸又はアルカリ条件下で加水分解
することを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表
される４−アルキル−３−アミノピラゾール化合物の製
造方法。 （５）酸無水物又は酸ハロゲン化物とを反応させた後、
塩基で処理することを特徴とする（２）記載の一般式
（ＩＩ）で表される３−アシルアミノ−４−アルキルピ
ラゾール化合物の製造方法。 （６）ヒドラジンと反応後、酸を用い閉環させることを
特徴とする（３）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される３
−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン
化合物の製造方法。 （７）一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミノ−４
−アルキルピラゾール化合物。 （８）一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−４−
（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物。 を提供するものである。(Wherein R 1 has the same meaning as described above.) (4) The compound of formula (I) according to claim 1 , wherein the deacylation is hydrolyzed under an acid or alkali condition. A method for producing the represented 4-alkyl-3-aminopyrazole compound. (5) After reacting with an acid anhydride or an acid halide,
A method for producing a 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II) according to (2), which is treated with a base. (6) The compound represented by the general formula (III) described in (3), wherein after the reaction with hydrazine, the ring is closed with an acid.
Production method of -amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound. (7) 3-acylamino-4 represented by the general formula (II)
-Alkylpyrazole compounds. (8) 3-amino-4- represented by the general formula (III)
(1-Hydroxyalkyl) pyrazolin compounds. Is provided.
【００１４】[0014]
【発明の実施の形態】本発明において、前記一般式
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）およ
び（ＶＩ）で表される化合物中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ1 、Ｘ
2 、Ｘ3 、ｍおよびｎについて詳しく述べる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, among the compounds represented by the aforementioned general formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI), R 1 , R 2 , X 1 , X
2 , X 3 , m and n will be described in detail.
【００１５】一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）およ
び（ＩＶ）中、Ｒ1 は水素原子または置換基を表す。そ
の置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１〜
２０の直鎖、または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、、テトラデシル、ヘ
キサデシル、オクタデシル）、シクロアルキル基（好ま
しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基で、例えば、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ア
リール基（好ましくは炭素数６〜２０のアリール基で、
例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、芳
香族複素環基（好ましくは炭素数１〜１０の、５ないし
８員環の芳香族複素環基で、例えば、４−ピリジル、２
−フリル、２−ピリミジニル、１−ピリジル、２−ベン
ゾチアゾリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル）等
が挙げられる。In the general formulas (I), (II), (III) and (IV), R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. As the substituent, an alkyl group (preferably having 1 to carbon atoms)
20 linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl), and cycloalkyl groups (preferably having 3 to 3 carbon atoms) 8 cycloalkyl groups, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), an aryl group (preferably an aryl group having 6 to 20 carbon atoms)
For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), an aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 10 carbon atoms, such as 4-pyridyl,
-Furyl, 2-pyrimidinyl, 1-pyridyl, 2-benzothiazolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl) and the like.
【００１６】Ｒ1 で表される基はさらに置換基を有して
いてもよく、２個以上の置換基を有する場合には同じで
あっても異なっていてもよい。好ましい置換基としては
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、アルキ
ル基（Ｒ1 で定義したアルキル基と同義の基を表す）、
シクロアルキル基（Ｒ1 で定義したアルキル基と同義の
基を表す）、アリール基（Ｒ1 で定義したアルキル基と
同義の基を表す）、アルコキシ基（好ましくは、炭素数
１〜１０のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、１−ヘキシルオキ
シ）、シクロアルキルオキシ基（好ましくは炭素数３〜
８のシクロアルキル基で、例えば、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（好ま
しくは炭素数６〜２０のアリールオキシ基で、例えば、
フェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−ニトロフェ
ノキシ、１−ナフトキシ）、芳香族複素環オキシ基（好
ましくは炭素数１〜１０の芳香族複素環オキシ基で、例
えば、２−フリルオキシ、１−フェニルテトラゾール−
５−オキシ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２
〜１６のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、
プロピオンアミド、オクタノイルアミド）、スルホンア
ミド基（炭素数１〜１５のスルホンアミド基で、例え
ば、メタンスルホンアミド、プロパンスルホンアミド、
ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）、ニ
トロ基などが挙げられる。The group represented by R 1 may further have a substituent, and when it has two or more substituents, they may be the same or different. Preferred substituents are a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine), an alkyl group (representing a group having the same meaning as the alkyl group defined for R 1 ),
A cycloalkyl group (representing a group having the same meaning as the alkyl group defined for R 1 ), an aryl group (representing a group having the same meaning as the alkyl group defined for R 1 ), an alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms) For example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, 1-butoxy, 1-hexyloxy), a cycloalkyloxy group (preferably having 3 to 3 carbon atoms)
8 cycloalkyl groups such as cyclopentyloxy and cyclohexyloxy), and aryloxy groups (preferably aryloxy groups having 6 to 20 carbon atoms, for example,
Phenoxy, 2-methoxyphenoxy, 4-nitrophenoxy, 1-naphthoxy), an aromatic heterocyclic oxy group (preferably an aromatic heterocyclic oxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, 2-furyloxy, 1-phenyl Tetrazole-
5-oxy), carbonamido group (preferably having 2 carbon atoms)
~ 16 carbonamide groups, for example, acetamido,
Propionamide, octanoylamide), sulfonamide group (sulfonamide group having 1 to 15 carbon atoms, for example, methanesulfonamide, propanesulfonamide,
Butanesulfonamide, benzenesulfonamide), nitro group and the like.
【００１７】一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）中、Ｘ1 お
よびＸ2 で表される基は、プロトン酸の共役塩基を表
し、好ましい具体例は、Ｃｌ- 、Ｂｒ- 、Ｉ- ，ＨＳＯ
4 - 、ＣＨ3 ＳＯ3 - 、ｐ−ＣＨ3 Ｃ6 Ｈ5 ＳＯ3 - 、
ＣＨ3 ＣＯＯ- 、ＣｌＣＨ2 ＣＯＯ- 、Ｃｌ3 ＣＯ
Ｏ- 、ＣＦ3 ＣＯＯ- 等が挙げられ、好ましいのはＣｌ
- 、Ｂｒ- 、ＨＳＯ4 - あり、最も好ましいのはＣｌ-
である。ｍおよびｎは０ないし２の数を表す。一般式
（Ｖ）中、Ｘ3 で表される基はハロゲン原子を表し、好
ましいのは塩素または臭素原子である。The group in the general formula (I) and (III), represented by X 1 and X 2 represents a conjugate base of a protic acid, preferred embodiments are, Cl -, Br -, I -, HSO
4 − , CH 3 SO 3 − , p-CH 3 C 6 H 5 SO 3 − ,
CH 3 COO − , ClCH 2 COO − , Cl 3 CO
O − , CF 3 COO − and the like, and preferred is Cl
-, Br -, HSO 4 - Yes, most preferably Cl -
It is. m and n represent a number from 0 to 2. In the general formula (V), the group represented by X 3 represents a halogen atom, and preferably a chlorine or bromine atom.
【００１８】一般式（ＩＩ）中、Ｒ2 で表される置換基
は、アルキル基（好ましくは炭素数１〜５の直鎖、また
は分岐のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル）、シクロア
ルキル基（好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基
で、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜１０の
アリール基で、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜５の
アルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、ブチルオキシ）等が挙げられる。Ｒ2 で表さ
れる基は更に置換基を有していてもよく、２個以上の置
換基を有する場合には同じであっても異なっていてもよ
い。好ましい置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、
塩素、臭素）、アルキル基（Ｒ2 で定義したのと同義の
基を表す）、アリール基（Ｒ2 で定義したのと同義の基
を表す）、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げられる。In the general formula (II), the substituent represented by R 2 is an alkyl group (preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, t-butyl), a cycloalkyl group (preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), an aryl group (preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms) For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-
Naphthyl), an alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy) and the like. The group represented by R 2 may further have a substituent, and when it has two or more substituents, they may be the same or different. Preferred substituents include a halogen atom (fluorine,
Chlorine, bromine, an alkyl group (having the same meaning as defined for R 2 ), an aryl group (having the same meaning as defining for R 2 ), a carboxyl group, a nitro group and the like.
【００１９】次に一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合
物の好ましい範囲について説明する。Ｒ1 で表される置
換基としては、炭素数が１ないし８の直鎖または分岐鎖
の置換または無置換のアルキル基、炭素数が６ないし１
２の置換または無置換のアリール基がより好ましい。Ｒ
2 で表される置換基としては、炭素数が１ないし５の直
鎖または分岐鎖の置換または無置換のアルキル基、炭素
数が６ないし１２の置換または無置換のアリール基がよ
り好ましい。Next, formulas (I), (II) and (II)
Preferred ranges of the compounds represented by I), (IV), (V) and (VI) will be described. Examples of the substituent represented by R 1 include a linear or branched substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted alkyl group having 6 to 1 carbon atoms.
Two substituted or unsubstituted aryl groups are more preferred. R
The substituent represented by 2 is more preferably a straight-chain or branched-chain substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
【００２０】前記一般式（Ｉ）で表される４−アルキル
−３−アミノピラゾール化合物の代表的具体例を以下に
示すが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。Typical examples of the 4-alkyl-3-aminopyrazole compound represented by the general formula (I) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
【００２１】[0021]
【化９】 Embedded image
【００２２】[0022]
【化１０】 Embedded image
【００２３】[0023]
【化１１】 Embedded image
【００２４】前記一般式（ＩＩ）で表される３−アシル
アミノ−４−アルキルピラゾール化合物の代表的具体例
を以下に示すが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。Typical examples of the 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
【００２５】[0025]
【化１２】 Embedded image
【００２６】[0026]
【化１３】 Embedded image
【００２７】前記一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミ
ノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物
の代表的具体例を以下に示すが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。Representative examples of the 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound represented by the general formula (III) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
【００２８】[0028]
【化１４】 Embedded image
【００２９】本発明の方法は、下記の反応工程式で表す
ことができる。 反応工程式The method of the present invention can be represented by the following reaction scheme. Reaction process formula
【００３０】[0030]
【化１５】 Embedded image
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｘ3 、
ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ。ａは０ないし２の
数を表す。） 上記反応工程式に従い本発明を詳細に説明する。Wherein R 1 , R 2 , X 1 , X 2 , X 3 ,
m and n have the same meaning as described above. a represents a number from 0 to 2. The present invention will be described in detail according to the above reaction scheme.
【００３２】一般式（ＶＩ）で表される２−（１−ヒド
ロキシアルキル）アクリロニトリル化合物はＵＳ３，７
４３，６６９、特開昭４７−１０２１９号に記載の方法
により合成することができる。すなわち、アクリロニト
リルと置換アルデヒド類とをトリエチレンジアミン〔ジ
アザビシクロ（２，２，２）−オクタン〕、キンクリジ
ン等の３個の環に共通して１個の窒素原子を有する環状
３級アミン触媒の存在下で反応させることにより合成す
ることができる。The 2- (1-hydroxyalkyl) acrylonitrile compound represented by the general formula (VI) is disclosed in US Pat.
43,669 and JP-A-47-10219. That is, acrylonitrile and substituted aldehydes are reacted in the presence of a cyclic tertiary amine catalyst having one nitrogen atom in common with three rings such as triethylenediamine [diazabicyclo (2,2,2) -octane] and quinclidine. And can be synthesized by reacting
【００３３】一般式（ＶＩ）で表される化合物とヒドラ
ジンまたはその水和物との反応を行った後、酸を作用さ
せることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミ
ノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物
を製造する工程において、一般式（ＶＩ）で表される化
合物に対するヒドラジンまたはその水和物のモル比は、
０．５〜１．５、好ましくは０．８〜１．２、最も好ま
しいのは０．９〜１．１の範囲である。本発明に用いる
酸としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化
水素、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、
酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等が挙げられる。塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸が
好ましく、最も好ましいのは塩化水素である。一般式
（ＩＶ）で表される化合物に対する上記の酸の使用量の
モル比は、好ましくは１．０〜３．０、最も好ましいの
は１．０〜２．２の範囲である。After reacting the compound represented by the general formula (VI) with hydrazine or a hydrate thereof, the compound is reacted with an acid to give a 3-amino-4- compound represented by the general formula (III). In the step of producing the (1-hydroxyalkyl) pyrazoline compound, the molar ratio of hydrazine or a hydrate thereof to the compound represented by the general formula (VI) is
The range is 0.5-1.5, preferably 0.8-1.2, most preferably 0.9-1.1. Examples of the acid used in the present invention include hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, sulfuric acid,
Acetic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be mentioned. Hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid are preferred, most preferred is hydrogen chloride. The molar ratio of the amount of the above-mentioned acid to the compound represented by the general formula (IV) is preferably in the range of 1.0 to 3.0, and most preferably in the range of 1.0 to 2.2.
【００３４】一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−
４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物を製
造する工程において、使用される溶媒としては低級アル
コール類が好ましく、より好ましいのはエタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールであり、その使用量は一
般式（ＶＩ）で表されるアクリロニトリル類１重量部当
り１〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部の範囲で
あり、化合物種により選択される。The 3-amino- represented by the general formula (III)
In the step of producing a 4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound, a lower alcohol is preferable as a solvent to be used, and ethanol, propanol and isopropanol are more preferable. The amount of use is represented by the general formula (VI). It is in the range of 1 to 50 parts by weight, preferably 3 to 30 parts by weight per 1 part by weight of the represented acrylonitriles, and is selected depending on the kind of the compound.
【００３５】一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−
４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物を製
造する工程において、ヒドラジンとの反応のおける好ま
しい反応温度は−３０〜１０℃、最も好ましいのは−２
０〜５℃の範囲であり、この反応における好ましい反応
時間は１０分〜３時間、より好ましくは１０分〜１時間
の範囲である。その後の酸との反応における好ましい反
応温度は０〜１２０℃、より好ましいのは２０〜１００
℃であり、この反応における好ましい反応時間は３０分
〜５時間、より好ましくは３０分〜３時間の範囲であ
る。The 3-amino- represented by the general formula (III)
In the process for producing a 4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound, the preferred reaction temperature in the reaction with hydrazine is -30 to 10C, most preferably -2.
The reaction time is in the range of 0 to 5 ° C, and the preferred reaction time in this reaction is in the range of 10 minutes to 3 hours, more preferably 10 minutes to 1 hour. A preferred reaction temperature in the subsequent reaction with an acid is 0 to 120 ° C, more preferably 20 to 100 ° C.
C., and the preferred reaction time in this reaction is in the range of 30 minutes to 5 hours, more preferably 30 minutes to 3 hours.
【００３６】一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−
４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物と一
般式（ＩＶ）で表される酸無水物又は一般式（Ｖ）で表
される酸ハロゲン化物との反応により、一般式（ＩＩ）
で表される３−アシルアミノ−４−アルキルピラゾール
化合物を製造する工程において、一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物との反応に用いる酸無水物又は酸ハロゲン
化物のモル比は２〜５０、好ましくは２〜３０、より好
ましいのは３〜１０の範囲であり、反応後過剰分は減圧
下で除去するのが好ましい。続いて塩基との処理を行う
が、用いることのできる好ましい塩基は、金属水素化物
（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、金属アルコ
キサイド（ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキ
サイド、ｔ− ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリ
ウム等）、金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カルシウム等）、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等である。使用する塩基の量
として、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対する好
ましいモル比は１〜２０、より好ましくは１〜１０の範
囲である。酸無水物又は酸ハロゲン化物を除去しなかっ
た場合は、それらを中和するのに必要な量を更に加える
必要がある。The 3-amino- represented by the general formula (III)
By reacting a 4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound with an acid anhydride represented by the general formula (IV) or an acid halide represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (II)
In the step of producing a 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the formula, the molar ratio of the acid anhydride or acid halide used for the reaction with the compound represented by the general formula (III) is preferably 2 to 50, and more preferably 2 to 50. Is in the range of 2 to 30, more preferably 3 to 10, and the excess after the reaction is preferably removed under reduced pressure. Subsequently, treatment with a base is performed. Preferred bases that can be used include metal hydrides (such as sodium hydride and potassium hydride) and metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, t-butoxide). Sodium hydroxide, metal hydroxides (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and calcium hydroxide), potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium acetate. With respect to the amount of the base to be used, a preferable molar ratio to the compound represented by the general formula (III) is in a range of 1 to 20, more preferably 1 to 10. If the acid anhydride or acid halide has not been removed, it is necessary to add more as needed to neutralize them.
【００３７】一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミ
ノ−４−アルキルピラゾール化合物の製造する工程にお
いて、使用される溶媒としては、芳香族炭化水素（ベン
ゼン、トルエン、キシレン等）、塩素系溶媒（塩化メチ
レン、クロロホルム等）、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル等が挙げられるが、酸無水物又は酸ハロゲン化
物を反応溶媒に兼ねることもできる。In the step of producing the 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II), the solvent used may be an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene, etc.), a chlorinated solvent. (Methylene chloride, chloroform, etc.), tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., and an acid anhydride or an acid halide can also serve as a reaction solvent.
【００３８】一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミ
ノ−４−アルキルピラゾール化合物の製造において、好
ましい反応温度は４０〜１８０℃であり、より好ましい
反応温度は４０〜１６０℃の範囲である。また、この反
応における好ましい反応時間は、１時間〜１０時間、よ
り好ましくは２〜８時間であるが、使用する反応溶媒お
よび用いる酸無水物又は酸ハロゲン化物により選択され
る。In the production of the 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II), the preferred reaction temperature is from 40 to 180 ° C, and the more preferred reaction temperature is from 40 to 160 ° C. The preferred reaction time in this reaction is 1 hour to 10 hours, more preferably 2 to 8 hours, and is selected depending on the reaction solvent used and the acid anhydride or acid halide used.
【００３９】一般式（ＩＩ）で表される４−アシルアミ
ノ−３−アルキルピラゾール化合物を脱アシル化するこ
とにより、一般式（Ｉ）で表される３−アルキル−４−
アミノピラゾール化合物を製造する工程において、好ま
しい方法は酸又はアルカリ条件下での加水分解である。
用いる酸としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
を製造するときに用いた酸を用いることができる。ま
た、アルカリ条件で加水分解する場合に用いる好ましい
塩基としては、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素
化カリウム等）、金属アルコキサイド（ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、ｔ−ブトキシカリ
ウム、ｔ−ブトキシナトリウム等）、金属水酸化物（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム
等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
等が挙げられる。酸を用いて加水分解する場合におい
て、一般式（ＩＩ）で表される４−アシルアミノ−３−
アルキルピラゾール化合物に対して、用いる酸のモル比
は１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜
１０の範囲である。塩基を用いて加水分解する場合にお
いて、一般式（ＩＩ）で表される４−アシルアミノ−３
−アルキルピラゾール化合物に対して、用いる塩基のモ
ル比は１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは
１〜１０の範囲である。The 4-acylamino-3-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II) is deacylated to give a 3-alkyl-4-alkyl group represented by the general formula (I).
In the step of producing the aminopyrazole compound, a preferred method is hydrolysis under acid or alkaline conditions.
The acid used when producing the compound represented by the general formula (III) can be used as the acid used. Preferred bases used for hydrolysis under alkaline conditions include metal hydrides (sodium hydride, potassium hydride, etc.) and metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide). Etc.), metal hydroxides (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium acetate and the like. When hydrolyzing using an acid, 4-acylamino-3- represented by the general formula (II) is used.
The molar ratio of the acid used to the alkylpyrazole compound is 1 to 50, preferably 1 to 20, more preferably 1 to
The range is 10. When hydrolyzing with a base, 4-acylamino-3 represented by the general formula (II)
The molar ratio of the base used to the alkylpyrazole compound is in the range of 1 to 50, preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10.
【００４０】一般式（Ｉ）で表される３−アルキル−４
−アミノピラゾール化合物を製造する工程において、使
用される溶媒としては低級アルコール、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられ、こ
れらの溶媒に加えて加水分解に必要な理論量以上の水を
添加するか、あるいは水を反応溶媒として用いてもよ
い。反応溶媒の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表さ
れる４−アシルアミノ−３−アルキルピラゾール化合物
１重量部当たり１〜５０、好ましくは１〜３０、より好
ましくは１〜２０の範囲である。3-alkyl-4 represented by the general formula (I)
In the step of producing the -aminopyrazole compound, the solvent used includes lower alcohol, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-diethylformamide, N, N-diethylacetamide and the like. More than the necessary theoretical amount of water may be added, or water may be used as the reaction solvent. The amount of the reaction solvent used is in the range of 1 to 50, preferably 1 to 30, more preferably 1 to 20, per part by weight of the 4-acylamino-3-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II). .
【００４１】一般式（Ｉ）で表される３−アルキル−４
−アミノピラゾール化合物を製造する工程において、酸
性条件の場合における好ましい反応温度は、１０〜１２
０℃、より好ましくは２０〜１００℃の範囲であり、ア
ルカリ条件の場合における好ましい反応温度は、２０〜
１５０℃、より好ましくは３０〜１２０℃の範囲であ
り、酸性およびアルカリ性条件下のいずれの場合にも反
応物の種類により選択される。またこの反応における好
ましい反応時間は、酸性およびアルカリ性条件下のいず
れの場合においても、３０分〜１０時間、好ましくは３
０分〜８時間であり、反応物の種類および用いる酸また
は塩基の濃度により選択される。3-alkyl-4 represented by the general formula (I)
In the step of producing the -aminopyrazole compound, the preferable reaction temperature in the case of acidic conditions is 10 to 12
0 ° C., more preferably in the range of 20 to 100 ° C .;
It is in the range of 150 ° C., more preferably in the range of 30 to 120 ° C., and is selected depending on the type of the reactant under any of the acidic and alkaline conditions. The preferable reaction time in this reaction is 30 minutes to 10 hours, preferably 3 hours, under any of acidic and alkaline conditions.
0 minutes to 8 hours, depending on the type of reactants and the concentration of acid or base used.
【００４２】[0042]
【実施例】次に、本発明の具体例を示すが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。 実施例１（例示化合物Ｐ−１の合成） ヒドラジン１水和物１６．５ｇ（０．３３モル）にイソ
プロピルアルコールを加え氷冷下で攪拌した。２−（１
−ヒドロキシエチル）アクリロニトリル３２ｇ（０．３
３モル）を内温を１０℃以下に保ちながら、１０分かけ
て滴下した。氷冷下で２時間攪拌した後、塩化水素ガス
２７．１ｇ（０．７４モル）を３０分かけて吹き込ん
だ。室温で１時間攪拌した後、加熱還流を２時間行っ
た。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し
て、５６ｇ（８４．０％）の例示化合物Ｐ−１を得た。
融点は１２８〜１３５℃であった。生成物の構造は 1Ｈ
−ＮＭＲ、マススペクトルおよび元素分析により理論値
と一致することを確認した。EXAMPLES Next, specific examples of the present invention will be shown, but the present invention is not limited by these examples. Example 1 (Synthesis of Exemplified Compound P-1) Isopropyl alcohol was added to 16.5 g (0.33 mol) of hydrazine monohydrate, and the mixture was stirred under ice-cooling. 2- (1
-Hydroxyethyl) acrylonitrile 32 g (0.3
(3 mol) was added dropwise over 10 minutes while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. After stirring for 2 hours under ice cooling, 27.1 g (0.74 mol) of hydrogen chloride gas was blown in over 30 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, heating and reflux were performed for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 56 g (84.0%) of Exemplified Compound P-1.
Melting point was 128-135 ° C. The structure of the product is 1 H
-It was confirmed by NMR, mass spectrum and elemental analysis that the measured values agreed with the theoretical values.
【００４３】実施例２（例示化合物Ｎ−１の合成） ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾリン
２塩酸塩２０．２ｇ（０．１モル）に無水酢酸７５ｍｌ
を加え、加熱還流を５時間行った後、無水酢酸および反
応で生成した酢酸を減圧下で留去した。メタノール２０
ｍｌを加え、攪拌溶解する。水冷下で攪拌しながらナト
リウムメトキサイド２８％含有メタノール溶液８０．４
ｍｌ（０．４モル）を滴下した後、室温で１時間攪拌し
た。加熱還流を４時間行った後、メタノールを減圧留去
した。残留物に酢酸エチル／水の混合溶液を加え、次に
塩酸で中和した。酢酸エチルで３回抽出した後、酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧下で留去した。カラムクロマトにより精製した
後、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンの混合溶液で晶析した。
析出した結晶を濾取して１０．５ｇ（６８．７％）の例
示化合物を得た。融点は１３６〜１３７℃であった。生
成物の構造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルにより
理論値と一致することを確認した。1H-NMR (DMSO-d6)σ
(ppm)(多重度,積分値) 9.53(s,1H),7.39(s,1H),2.30(q,
2H),2.00(s,3H),1.08(t,3H)Example 2 (Synthesis of Exemplified Compound N-1) 3-amino-4- (1-hydroxyethyl) pyrazoline dihydrochloride (20.2 g, 0.1 mol) was mixed with 75 ml of acetic anhydride.
After heating under reflux for 5 hours, acetic anhydride and acetic acid generated by the reaction were distilled off under reduced pressure. Methanol 20
Add and dissolve with stirring. 80.4 Methanol solution containing 28% sodium methoxide while stirring under water cooling
Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After heating to reflux for 4 hours, methanol was distilled off under reduced pressure. A mixed solution of ethyl acetate / water was added to the residue, and then neutralized with hydrochloric acid. After extracting three times with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. After purification by column chromatography, crystallization was performed with a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane.
The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 10.5 g (68.7%) of the exemplified compound. The melting point was 136-137 ° C. The structure of the product was confirmed to be consistent with the theoretical value by 1 H-NMR and mass spectrum. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) σ
(ppm) (multiplicity, integral value) 9.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.30 (q,
2H), 2.00 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)
【００４４】実施例３（例示化合物Ｎ−２の合成） ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾリン
２塩酸塩２０．２ｇ（０．１モル）に無水プロピオン酸
１０４ｇ（０．８モル）を加えた。加熱還流を５時間行
った後、過剰の無水プロピオン酸および反応で生成した
プロピオン酸を減圧下で留去した。メタノール３０ｍｌ
を加え、次にナトリウムメトキサイド２８％含有メタノ
ール溶液１２０ｍｌ（０．６モル）を滴下した。加熱還
流を６時間行った後、メタノールを減圧留去した。残留
物に酢酸エチル／水の混合溶液を加え、次に塩酸で中和
した。酢酸エチルで３回抽出した後、酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で
留去した。カラムクロマトにより精製した後、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサンの混合溶液で晶析し、析出した結晶を
濾取して１１．３ｇ（６７．３％）の例示化合物Ｎ−２
を得た。融点は１２８〜１２９℃であった。生成物の構
造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルにより理論値と
一致することを確認した。1H-NMR (CDCl3)σ(ppm)(多重
度, 積分値)7.98(s,1H),7.29(s,1H),2.51〜2.20(m,4H),
1.35 〜0.98(m,6H)Example 3 (Synthesis of Exemplified Compound N-2) To 20.2 g (0.1 mol) of 3-amino-4- (1-hydroxyethyl) pyrazoline dihydrochloride was added 104 g (0.8 mol) of propionic anhydride. ) Was added. After heating and refluxing for 5 hours, excess propionic anhydride and propionic acid generated in the reaction were distilled off under reduced pressure. 30 ml of methanol
Then, 120 ml (0.6 mol) of a methanol solution containing 28% of sodium methoxide was added dropwise. After heating to reflux for 6 hours, methanol was distilled off under reduced pressure. A mixed solution of ethyl acetate / water was added to the residue, and then neutralized with hydrochloric acid. After extracting three times with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. After purification by column chromatography, crystallization was carried out with a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane, and the precipitated crystals were collected by filtration and 11.3 g (67.3%) of Exemplified Compound N-2.
I got Melting point was 128-129 ° C. The structure of the product was confirmed to be consistent with the theoretical value by 1 H-NMR and mass spectrum. 1 H-NMR (CDCl 3 ) σ (ppm) (multiplicity, integrated value) 7.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.51 to 2.20 (m, 4H),
1.35 to 0.98 (m, 6H)
【００４５】実施例４（例示化合物Ｎ−３の合成） ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾリン
２塩酸塩２０．２ｇ（０．１モル）に無水酪酸 ４ｇ
（０．８モル）を加えた。加熱還流を５時間行った後、
過剰の無水酪酸および反応で生成した酪酸を減圧下で留
去した。メタノール３０ｍｌを加え、次にナトリウムメ
トキサイド２８％含有メタノール溶液１２０ｍｌを滴下
した。加熱還流を６時間行った後、メタノールを減圧留
去した。残留物に酢酸エチル／水の混合溶液を加え、次
に塩酸で中和した。酢酸エチルで３回抽出した後、酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧下で留去した。カラムクロマトにより精製した
後、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンの混合溶液で晶析した。
析出した結晶を濾取して１１．７（６４．８％）の例示
化合物Ｎ−３を得た。融点は１２５〜１２６℃であっ
た。生成物の構造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトル
により理論値と一致することを確認した。1H-NMR(CDC
l3)σ(ppm)(多重度, 積分値) 8.31(s,1H),7.24(s,1H),
2.51〜2.22(m,4H),1.86 〜1.55(m,2H),1.13(s,3H),0.98
9(s,3H)Example 4 (Synthesis of Exemplified Compound N-3) 3-amino-4- (1-hydroxyethyl) pyrazoline dihydrochloride (20.2 g, 0.1 mol) and butyric anhydride (4 g)
(0.8 mol) was added. After heating and refluxing for 5 hours,
Excess butyric anhydride and butyric acid formed in the reaction were distilled off under reduced pressure. 30 ml of methanol was added, and then 120 ml of a methanol solution containing 28% of sodium methoxide was added dropwise. After heating to reflux for 6 hours, methanol was distilled off under reduced pressure. A mixed solution of ethyl acetate / water was added to the residue, and then neutralized with hydrochloric acid. After extracting three times with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. After purification by column chromatography, crystallization was performed with a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane.
The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 11.7 (64.8%) of Exemplified Compound N-3. Melting point was 125-126 ° C. The structure of the product was confirmed to be consistent with the theoretical value by 1 H-NMR and mass spectrum. 1 H-NMR (CDC
l 3 ) σ (ppm) (multiplicity, integral value) 8.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H),
2.51 to 2.22 (m, 4H), 1.86 to 1.55 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.98
9 (s, 3H)
【００４６】実施例５（例示化合物Ｍ−３の合成） ３−アセチルアミノ−４−エチルピラール３０ｇ（０．
１９６モル）にメタノール１５０ｍｌを加え溶解した。
濃塩酸３７ｍｌ（０．４３モル）を加え、加熱還流を２
時間行った。溶媒を減圧下で留去し、アセトニトリルで
再結晶することにより、例示化合物Ｍ−２を２７．８ｇ
（９６％）得た。融点は１４５〜１４６℃であった。生
成物の構造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルにより
理論値と一致することを確認した。Example 5 (Synthesis of Exemplified Compound M-3) 30 g of 3-acetylamino-4-ethylpyral (0.
196 mol) and dissolved in 150 ml of methanol.
37 ml (0.43 mol) of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
Time went. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 27.8 g of Exemplified Compound M-2 was obtained by recrystallization from acetonitrile.
(96%). Melting point was 145-146 ° C. The structure of the product was confirmed to be consistent with the theoretical value by 1 H-NMR and mass spectrum.
【００４７】実施例６（例示化合物Ｍ−２の合成） ３−アセチルアミノ−４−エチルピラール２０ｇ（０．
１３１モル）にメタノール１００ｍｌを加え溶解した。
濃塩酸２８ｍｌ（０．３２６モル）を加え、加熱還流を
２時間行った。溶媒を減圧下で留去した後、酢酸エチル
／水を加え炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。酢酸
エチルで５回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下で留去することにより、例示化
合物Ｍ−２を１４．３ｇ（９５％）得た。取り出したＭ
−２は放置すると結晶となった。融点は４４〜４５℃で
あった。生成物の構造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペク
トルにより理論値と一致することを確認した。1H-NMR
(DMSO-d6)σ(ppm)(多重度, 積分値) 7.10(s,1H),2.23
(q,2H),1.07(t,3H)Example 6 (Synthesis of Exemplified Compound M-2) 3-Acetylamino-4-ethylpyral 20 g (0.1 g)
(131 mol) was added and dissolved in 100 ml of methanol.
28 ml (0.326 mol) of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate / water was added, and the mixture was neutralized by adding sodium hydrogen carbonate. The mixture was extracted five times with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 14.3 g (95%) of Exemplified Compound M-2. M taken out
-2 became a crystal on standing. Melting point was 44-45 ° C. The structure of the product was confirmed to be consistent with the theoretical value by 1 H-NMR and mass spectrum. 1 H-NMR
(DMSO-d 6 ) σ (ppm) (Multiplicity, integral value) 7.10 (s, 1H), 2.23
(q, 2H), 1.07 (t, 3H)
【００４８】実施例７（例示化合物Ｍ−２の合成） ３−アセチルアミノ−４−エチルピラール１５．３０
（０．１モル）にナトリウムメトキサイド２８％含有メ
タノール溶液６０ｍｌ（０．３モル）および水１０ｍｌ
を加え溶解した。加熱還流を３時間行った後、室温まで
冷却した。反応液に塩酸水溶液を滴下して中和した。メ
タノールおよび水を減圧下で留去した。残留物に酢酸エ
チル２００ｍｌを加え、不溶の食塩を除去した。酢酸エ
チルを減圧下で留去することにより、例示化合物Ｍ−２
を９．６ｇ（８６．５％）得た。融点は４４〜４５℃で
あった。生成物の構造は 1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペク
トルにより確認し、実施例６で合成したものと一致し
た。Example 7 (Synthesis of Exemplified Compound M-2) 3-acetylamino-4-ethylpyral 15.30
(0.1 mol) in 60 ml (0.3 mol) of a methanol solution containing 28% sodium methoxide and 10 ml of water
Was added and dissolved. After heating under reflux for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature. The reaction solution was neutralized by dropwise addition of an aqueous hydrochloric acid solution. Methanol and water were distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (200 ml) was added to the residue to remove insoluble salt. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to give Exemplified Compound M-2.
Was obtained in an amount of 9.6 g (86.5%). Melting point was 44-45 ° C. The structure of the product was confirmed by 1 H-NMR and mass spectrum, and was consistent with that synthesized in Example 6.
【００４９】[0049]
【発明の効果】本発明により、写真感光材料用あるいは
医薬品中間体の重要な合成中間体である４−アルキル−
３−アミノピラゾール化合物を製造するにあたり、新規
な化合物である３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアル
キル）ピラゾリン化合物および３−アシルアミノ−４−
アルキルピラゾール化合物を経るという全く新しい合成
方法を提供することができた。すなわち、これまでに知
られていた３−アミノ−４−アルキルピラゾール化合物
の合成法に比べて、安価な原料を使用し、工程が安全か
つ簡略で特別の反応装置を必要とせず、汎用性があり、
しかも高収率で目的物を得ることができる。According to the present invention, 4-alkyl-, which is an important synthetic intermediate for photographic light-sensitive materials or as a pharmaceutical intermediate, is produced.
In producing the 3-aminopyrazole compound, a novel compound, a 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound and a 3-acylamino-4- compound
An entirely new synthetic method, via an alkylpyrazole compound, could be provided. That is, compared to the conventionally known method for synthesizing 3-amino-4-alkylpyrazole compounds, inexpensive raw materials are used, the process is safe and simple, no special reactor is required, and versatility is achieved. Yes,
In addition, the desired product can be obtained in a high yield.
Claims (8)
ミノ−４−アルキルピラゾール化合物を、脱アシル化す
ることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される４−アルキ
ル−３−アミノピラゾール化合物の製造方法。 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、置換もしくは無置換のアルキル、アリ
ールまたは芳香族ヘテロ環基を表す。ｍは０ないし２の
数を表し、Ｘ1 はプロトン酸の共役塩基を表す。） 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1 は前記と同義であり、Ｒ2 は置換もしくは
無置換のアルキル、アリールまたはアルコキシ基を表
す。）1. A 4-alkyl-3-amino compound represented by the general formula (I), wherein a 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II) is deacylated. A method for producing a pyrazole compound. General formula (I) (In the formula, R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aromatic heterocyclic group; m represents a number of 0 to 2, and X 1 represents a conjugate base of a protonic acid.) II) (Wherein, R 1 has the same meaning as described above, and R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aryl, or alkoxy group.)
−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物と
一般式（ＩＶ）で表される酸無水物又は一般式（Ｖ）で
表される酸ハロゲン化物とを反応させる工程を含むこと
を特徴とする一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミ
ノ−４−アルキルピラゾール化合物の製造方法。 一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1 は前記と同義である。ｎは０ないし２の数
を表し、Ｘ2 はプロトン酸の共役塩基を表す。） 一般式（ＩＶ） （Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏ （式中、Ｒ2 は前記と同義である。） 一般式（Ｖ） Ｒ2 ＣＯＸ3 （式中、Ｒ2 は前記と同義である。Ｘ3 はハロゲン原子
を表す。）2. A 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazoline compound represented by the general formula (III) and an acid anhydride represented by the general formula (IV) or a compound represented by the general formula (V) A method for producing a 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II), comprising a step of reacting the compound with an acid halide. General formula (III) (Wherein, R 1 has the same meaning as described above; n represents a number from 0 to 2; and X 2 represents a conjugate base of a protonic acid.) Formula (IV) (R 2 CO) 2 O (wherein , R 2 are as defined above.) General formula (V) R 2 COX 3 (wherein, R 2 is as defined above, and X 3 represents a halogen atom.)
ドロキシアルキル）アクリロニトリル化合物とヒドラジ
ンとを反応させ、引き続き閉環させることを特徴とする
一般式（ＩＩＩ）で表される３−アミノ−４−（１−ヒ
ドロキシアルキル）ピラゾリン化合物の製造方法。 一般式（ＶＩ） 【化４】 （式中、Ｒ1 は前記と同義である。）3. A 3- (1-hydroxyalkyl) acrylonitrile compound represented by the general formula (VI) is reacted with hydrazine, followed by ring-closure, to form a 3-cyclic compound represented by the general formula (III). A method for producing an amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound. General formula (VI) (Wherein, R 1 has the same meaning as described above.)
加水分解することを特徴とする請求項１記載の一般式
（Ｉ）で表される４−アルキル−３−アミノピラゾール
化合物の製造方法。4. The method for producing a 4-alkyl-3-aminopyrazole compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein the deacylation is hydrolyzed under an acid or alkaline condition. .
せた後、塩基で処理することを特徴とする請求項２記載
の一般式（ＩＩ）で表される３−アシルアミノ−４−ア
ルキルピラゾール化合物の製造方法。5. The 3-acylamino-4-alkylpyrazole represented by the general formula (II) according to claim 2, wherein the compound is reacted with an acid anhydride or an acid halide and then treated with a base. A method for producing a compound.
ることを特徴とする請求項３記載の一般式（ＩＩＩ）で
表される３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）
ピラゾリン化合物の製造方法。6. The 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) represented by the general formula (III) according to claim 3, wherein the reaction with hydrazine is followed by ring closure using an acid.
A method for producing a pyrazoline compound.
ミノ−４−アルキルピラゾール化合物。7. A 3-acylamino-4-alkylpyrazole compound represented by the general formula (II).
−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物。8. A 3-amino-4- (1-hydroxyalkyl) pyrazolin compound represented by the general formula (III).
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